Геометрические задачи моделирования генных сетей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.01.02, кандидат физико-математических наук Гайдов, Юрий Александрович

• Гайдов, Юрий Александрович
• кандидат физико-математических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Гайдов, Юрий Александрович

Введение

1. Математическая модель

1.1. Основной случай.

1.2. Унимодальные правые части.

1.3. Смешанные унимодальные системы.16"

1.4. Замечание о гладкости решений.

1.5. Численный метод

2. Существование цикла

2.1. Неподвижные точки.

2.2. Инвариантная область.

2.2.1. Инвариантная область из параллелепипедов.

2.2.2. Инвариантная область из треугольных призм

2.2.3. Инвариантная область из криволинейных областей.

2.3. Существование цикла.

2.3.1. Отображение Пуанкаре.

2.3.2. Линеаризация в окрестности неподвижной точки.

3. Устойчивость цикла

3.1. Теорема Борга.

3.2. Теорема Смита.

4. Унимодальные системы

4.1. Смешанные унимодальные динамические системы первого типа

4.2. Смешанные унимодальные динамические системы второго типа . . 48 4.2.1. Первая неподвижная точка.

4.2.2. Третья неподвижная точка.

4.3. Унимодальные динамические системы.

4.3.1. Неподвижные точки систем с унимодальными правыми частями

4.3.2. Инвариантная область моделей с унимодальными правыми частями

4.3.3. Циклы в системах с унимодальными правыми частями

4.3.4. Инвариантные области и циклы около отдельных неподвижных точек.

А. Генная сеть, исправляющая повреждения ДНК

А.1. Модель.

А.2. Поведение траекторий.

А.З. Инвариантная область.

Б. Бифуркации Андронова—Хопфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Геометрические задачи моделирования генных сетей»

Актуальность темы

Основными долговременными целями исследований являются математическое обоснование и объяснение проводимых в рамках сотрудничества Новосибирского государственного университета, Новосибирского государственного педагогического университета, Института математики им. С. Л. Соболева, Института цитологии и генетики и других институтов СО РАН больших серий численных экспериментов с моделями генных сетей, регуляция в которых подчинена, в основном, отрицательными обратными связями [36]. Модели, близкие нашим (как с математической, так и с биологической точек зрения), широко изучаются и описываются в многочисленных публикациях последних лет. Например, в работах [16, 18, 27, 37, 41] описаны математические модели биохимических процессов, которые могут служить основой для проектирования «биологических компьютеров». В частности, обсуждается возможность построения логических элементов, из которых возможно конструировать ячейки памяти и блоки выполнения арифметических и логических операций. В [27] приводится схема генной сети, в которой происходит сложение двоичных чисел. В работе [11], в частности, описываются компьютерные симуляции функционирования простейших организмов. Работы [17, 22, 32] включают в себя сопоставление результатов моделирования генных сетей с реальными экспериментальными данными о функционировании живых организмов. Различные математические подходы к моделированию генных сетей, создание баз данных генных сетей и работа с ними описаны в [11, 12, 15, 36]. Основные принципы построения математических моделей генных сетей и биохимических процессов, происходящих в живых организмах, подробно изложены в [11, 12, 15, 18, 22, 36, 38, 40, 41]. Вопросы существования стационарных точек, периодических траекторий и их устойчивости для динамических систем, моделирующих генные сети, исследуются в [3, 4, 5, 7, 21, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 33].

В рассматриваемых нами нелинейных динамических системах неотрицательные переменные величины соотнесены концентрациям некоторых веществ (обычно белков). Аналогичные динамические системы, отвечающие моделям с отрицательной обратной связью, встречаются в самых разнообразных областях науки и техники. Конкретные правые части динамических систем отвечают различным' механизмам регуляции. Вообще говоря, эти механизмы различны для различных веществ, рассматриваемых в модели. В настоящей работе рассматриваются в первую очередь такие виды зависимостей, в которых на скорость изменения количества одного вещества влияет его собственная концентрация (отрицательная обратная связь) и концентрация ещё одного вещества (в основном случае тоже отрицательная обратная связь). Причём в рассматриваемых случаях все участвующие в реакции вещества можно так упорядочить, что каждое из них будет влиять на синтез только предыдущего по упорядочению вещества помимо самого себя. Другими авторами также рассматривался случай с влиянием на синтез нескольких предыдущих веществ (см., например, [11]). Особо выделяются так называемые симметричные генные сети, то есть такие, в которых следующее уравнение соответствующей динамической системы получается из предыдущего циклической заменой переменных. Для таких моделей исследования ведутся проще, а результаты часто можно обобщить и на их несимметричный аналоги.

Подобные рассматриваемым нами модели генных сетей изучаются с различных точек зрения. Так, например, в некоторых случаях (в частности, при больших степенях 7 в функциях Хилла /(и) — а/(1 + и7)) поведение динамических систем типа (1.1) таково, что траектория быстро перемещается из окрестности одной точки в окрестность другой, что, пренебрегая самим процессом перемещения, позволяет рассматривать дискретную модель происходящего процесса. В частности, при этом может быть построен конечный автомат.

Другим подходом (или модификацией непрерывного) может служить использование стохастических элементов в динамической системе (см., например, [17]). Стохастический подход может применяться и в связке с дискретным, когда некоторые параметры или (воздействия среды точно не известны, путём построения дискретных случайных процессов (например, цепей Маркова).

Наш подход к изучению генных сетей относится к так называемым непрерывным. Более точно, он основан на системах обыкновенных дифференциальных уравнений химической кинетики.

В настоящей работе мы изучаем неподвижные точки динамических систем описанных видов — они соответствуют положениям равновесия моделируемой системы веществ. Относительно этих положений равновесия изучается вопрос их устойчивости. Также в работе приведён способ нахождения инвариантных областей рассматриваемых динамических систем, то есть таких областей изменения переменных, в которых поведение системы можно изучать автономно, независимо от её поведения вне инвариантной области. Нам удаётся описать поведение динамической системы внутри инвариантных областей, разбивая их на меньшие области, такие, что мы можем гарантировать факт перемещения траектории из одной такой меньшей области в другую. Это даёт ещё одну возможность (пренебрегая конкретным видом траектории внутри этих меньших областей) рассмотрения дискретных моделей. Нами были найдены случаи возникновения периодических режимов функционирования моделей. Они представляют большой интерес, поскольку позволяют обнаруживать цикличное поведение моделей, что, в частности, позволяет обсуждать такие научные идеи, как биологический компьютер [16, 37], так как такие режимы (и переходы из одного периодического состояния в другое) являют собой прообраз элементарных его элементов. Несомненна важность изучения периодичности функционирования любых биологических систем и сама по себе, она многократно изучалась и вопрос её изучения продолжает оставаться актуальным, как в биологии, так и в смежных науках. В представляемой работе доказана теорема существования циклических траекторий, а также, для некоторых случаев, доказано наличие устойчивой циклической траектории. Изучение неподвижных точек и циклических траекторий даёт полное описание предельного (асимптотического) поведения динамической системы при достаточно больших временах от начала её функционирования.

Биологическая интерпретация полученных и подобных им результатов и их связи с периодическими режимами функционирования природных генных сетей (репрессия конечного продукта синтеза мРНК, циркадные ритмы, митотические осцилляции, клеточный цикл, продуцирование клеток крови и т. д.) обсуждается в [12, 16, 18, 37]. Разграничение областей регулярного и хаотического поведения траекторий изучаемых динамических систем является важной проблемой моделирования генных сетей, актуальной в биоинформатике, генной инженерии и гемодинамике. В некоторых многомерных моделях генных сетей уже наблюдалось хаотическое поведение траекторий [30], было оно обнаружено и в природных генных сетях [22], и потому изучение условий регулярности поведения траекторий является одной из главных наших задач.

Цель работы

Цель работы состоит в математическом исследовании некоторых биологических и генетических моделей: изучение таких их свойств, как диссипативность, устойчивость, отыскание положений равновесия, периодических траекторий и устойчивых периодических траекторий.

Методы исследования

В работе используются методы обыкновенных дифференциальных уравнений, в частности теория бифуркаций и теория устойчивости, методы численного моделирования, методы дифференциальной топологии.

Основные результаты

На защиту выносятся следующие результаты:

1) Доказано существование циклов в системах с только отрицательной обратной связью, в системах с одной, двумя унимодальными функциями и тремя унимодальными функциями. Указано возможное количество неподвижных точек.

2) Для всех рассматриваемых систем доказано существование устойчивых периодических траекторий (при выполнении условия равномерной ограниченности в области цикла производных правых частей семикратным интервалом изменения).

3) Для систем, описывающих поведение белков р53 и Mdm2, приведено описание фазового портрета, показана связь топологического индекса «трёхмерной неподвижной точки» с уровнем разрушения ДНК.

Апробация работы

Результаты, вошедшие в диссертацию, докладывались и обсуждались на конференциях:

• международные конференции „Human & Computers", Айдзу-Вакамацу, Япония, 2005, 2006,

• международные конференции „Bioinformaticsof Genome Regulation and Structure", Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, 2006, 2008, 2010,

• международная конференция „Обратные и некорректные задачи математической физики", Институт математики СО РАН, Новосибирск, 2007,

• международная конференция „Дифференциальные уравнения, теория функций и их приложения", Новосибирский государственный университет, 2007,

• всероссийская конференция „Математика в современном мире", Институт математики СО РАН, Новосибирск, 2007,

• всероссийская конференция „Математика в приложениях", Институт математики СО РАН, Новосибирск, 2009.

Результаты диссертации докладывались также на пяти научных семинарах институтов СО РАН и на заседании кафедры алгебры Новосибирского государственного педагогического университета.

Научная новизна, теоретическая и практическая ценность

Результаты являются новыми. Работа носит теоретический характер, её результаты могут быть полезны при изучении и построении моделей биологических и прочих процессов.

Краткое содержание работы

В первой главе перечислены основные модели генных сетей, изученных в диссертации, приводятся соответствующие нелинейные динамические системы химической кинетики и их простейшие биологические интерпретации. Перечислены некоторые конкретные виды правых частей динамических систем. В биологических приложениях рассматриваются случаи, в которых нелинейные слагаемые правых частей имеют весьма специальный вид, обычно это рациональные функции с положительными коэффициентами. Такие функции мы преимущественно и использовали в иллюстративных численных экспериментах. Однако в нашей работе существенны только качественные характеристики правых частей: монотонность, унимодальность, и некоторые оценки на их производные, а не их конкретный вид. Именно при условиях подобного типа и получены основных результаты: о существовании циклов и о существовании устойчивых циклов.

Также в первой главе делаются замечания о гладкости правых частей уравнений и описываются численные методы построения иллюстраций.

А именно, рассматриваются системы

1 = АЫ ~ х19г(хз), N ¿2 = /2(371) - х29г{х\), ¿3 = /3О2) -^3^3(^2),

V. в которых либо /г = с^ > 0 постоянны, а ф — положительные возрастающие функции с нормировкой £¿(0) = 1, либо —имеющий несколько иную биологическую интерпретацию случай — д^и) = 1, а функции /г, будучи положительными (неотрицательными) и ограниченными, убывают. Функции полагаются кусочно-гладкими и непрерывными, а переменные положительными. В некоторых рассмотрениях можно оставить описанного вида общность для обеих функций (/ и д), либо даже несколько расширить её.

Во второй главе рассматриваются трёхмерные динамические системы с монотонно убывающей правой частью, моделирующие регуляцию генных сетей посредством отрицательных обратных связей. Трёхмерность рассматриваемых моделей качественно, в частности топологически, отличает их от двумерных.

Более подробно, в первом параграфе описываются неподвижные точки систем с монотонными правыми частями. Здесь установлено, что каждая из систем указанного вида имеет в положительном октанте единственную неподвижную точку, а также замечено, что этот результат распространяется на другие (не только трёхмерные) нечётномерные аналоги рассматриваемых систем. Во втором параграфе приводятся способы построения положительно инвариантных областей: от более грубых прямоугольных параллелепипедов, до более точных треугольных призм или более сложно устроенных криволинейных областей. В третьем параграфе строится отображение Пуанкаре (или отображение последования) с помощью разбиения построенной ранее инвариантной области плоскостями, проходящими через неподвижную точку, и отслеживания направления векторного поля на таких плоскостях. Также в третьем параграфе приводится исследование линеаризации систем в неподвижной точке.

Итогом главы является теорема о существовании цикла.

Теорема (1). Для рассматриваемой системы существует периодическая траектория в инвариантной области, если вещественные части комплексно сопряжённых собственных значений матрицы Якоби линеаризации системы в неподвижной точке положительны.

Доказательство основано на построенной ранее в этой же главе инвариантной области, не содержащей неподвижных точек, и применению к ней принципа тора (или, что тоже, топологической теоремы Брауэра о неподвижной точке, см., например, [13, § 59]).

Результаты второй главы опубликованы в статьях [5, 23, 24, 28, 30], а также тезисах шести международных конференций.

Третья глава диссертации посвящена исследованию устойчивости траекторий рассматриваемых динамических систем (в данной главе несколько более узкого класса систем, чем был указан в предыдущей главе). Приведены теоремы Борга и Р. Смита. Условия теоремы Борга в применении к нашим моделям генных сетей оказываются довольно ограничительными. Для указанных динамических систем найдены оценки норм переходных матриц и с помощью подхода, разработанного Расселом Смитом, [44], получены достаточные условия существования устойчивых циклов.

А именно, для систем вида

1 = Л(яз) - хъ

2 = /2(жх) - х2>

3 = /з(®2) - Яз справедлива

Теорема (2). Если в дополнение к условиям теоремы 1, в инвариантной области для некоторого г) > 0 выполнены неравенства —7т] < ^(х^г) < —г) для всех функций /г, то в данной инвариантной области существует устойчивая периодическая траектория.

Этот результат опубликован в [7].

В четвёртой главе результаты второй и третьей глав аналогичными приведённым там методами обобщаются на более сложные нелинейные динамические системы. Именно, в четвёртой главе рассматриваются комбинации положительных и отрицательных обратных связей, которые описываются унимодальными функциями, то есть функциями, имеющими ровно один максимум на рассматриваемой положительной области изменения аргумента; мы будем обозначать такие функции буквой к, а системы записывать следующим образом:

1 = Нх (ж3) - хг,

X2 = Н2(х1) - х2,

3 = /г3(ж2) - х3

В биологических исследования чаще всего встречаются следующие функции в правых частях уравнений: функция Гласса—Макки к (и) = /?и/(1 + и1), функция логистического дифференциального уравнения К(и) = ги(1 — и/К), функция Риккера Н{и) = адехр(г(1 — и/К)) (они описаны в первой главе).

Подобные комбинации обратных связей наблюдаются во многих природных и искусственных генных сетях, см., в частности, [18], где было отмечено, что наличие положительных обратных связей ухудшает устойчивость поведения траекторий соответствующих динамических систем. Данные механизмы регуляции описывают случаи, когда концентрация некоторого регулирующего полимера до некоторого порогового значения способствует ускорению синтеза регулируемого полимера, а при превышении этой пороговой концентрации, скорость синтеза начинает убывать. Более подробно биологические интерпретации таких моделей описаны, например, в [12, 40].

Были рассмотрены три случая: в правой части одного уравнения стоит унимодальная функция, в правых частях двух уравнений стоят унимодальные функции, и во всех трёх уравнениях правые части содержат унимодальную функцию: х{ = /2.(3^—1) х{.

Во всех трёх случаях в достаточно общих ситуациях исследованы стационарные точки этих динамических систем и соответствующие линеаризации. Также предложен способ построения инвариантных областей, содержащих лишь по одной неподвижной точке.

В частности, во втором случае (две унимодальные правые части, одна монотонно убывающая) установлено, что одна неподвижная точка оказывается притягивающей (устойчивой), а около остальных неподвижных точек с топологическим индексом —1 построены инвариантные области, в каждой из которых, можно применить аналоги теорем 1 и 2.

Подобным образом получены аналоги теорем 1 и 2 для каждого из перечисленных типов моделей генных сетей с унимодальными функциями.

Результаты четвёртой главы публиковались в [6].

Первое приложение посвящено применению разработанных методов к системе более общего вида, являющейся реальной моделью процессов, происходящих в повреждённой клетке. Изучаются проекции четырёхмерного векторного поля скоростей на одну трёхмерную координатную плоскость. Установлена взаимосвязь топологического индекса такой проекции и уровня повреждений (одной из переменных динамической системы).

Результаты этого раздела опубликованы в биологическом журнале [31] и в тезисах математической конференции. •

Во втором приложении описывается возможность применения теории бифуркаций Андронова—Хопфа к системам, рассматриваемым во второй и третьей главах (с монотонной правой частью). Приведены условия на параметры конкретных правых частей динамических систем, при которых условия теоремы Андронова—Хопфа выполнены.

Результаты второго приложения публиковались в [23, 24, 25, 28, 30].

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Гайдов, Юрий Александрович, 2011 год

1. Ахмеров Р. Р. Численные методы решения обыкновенных дифференциальных уравнений. — Новосибирск: Новосибирский государственный университет, 1994.

2. Бахвалов Н. С., Жидков Н. П., Кобельков Г. М. Численные методы. — М.: Наука, 1987.

3. Волокитин Е. П. О предельных циклах в простейшей модели гипотетической генной сети // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2004. — Т. 7, № 3. — С. 57-65.

4. Волокитин Е. П., Тресков С. А. Бифуркация Андронова—Хопфа в модели гипотетических генных сетей // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2005.-Т. 8, № 1. — С. 30-40.

5. Гайдов Ю. А. Об устойчивости периодических траекторий в некоторых моделях генных сетей // Сибирский журнал индустриальной математики. — Новосибирск, 2008.-Т. 11, №. 1.-С. 57-62.

6. Голубятников В. П., Клещёв А. Г., Клещёва К. А., Кудрявцева А. В. Исследование фазовых портретов трёхмерных моделей генных сетей // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2006. — Т. 9, № 1. —С. 75—84.

7. Леонов Г. А. Об устойчивости фазовых систем // Сибирский математический журнал. — 1974. — Т. 15, № 1.-С. 49-60.

8. Лихошвай В. А., Голубятников В. П., Демиденко Г. В., Фадеев С. И., Евдокимов А. А. Теория генных сетей // Системная компьютерная биология. Интеграционные проекты. — Новосибирск: Издательство СО РАН, 2008. — Вып. 14 —С. 397— 480.

9. Лихошвай В. А., Матушкин Ю. Г., Фадеев С. И. Задачи теории функционирования генных сетей // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2003. — Т. 6, № 2. С. 64-80.

10. Петровский И. Г. Лекции по теории обыкновенных дифференциальных уравнений. — М.: Издательство МГУ, 1984.

11. Плисс В. А. Нелокальные проблемы теории колебаний. — M.;JI.: Наука, 1964.

12. Фадеев С. И., Лихошвай В. А. О гипотетических генных сетях // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2003. — Т. 6, № 3. —С. 134—154.

13. Benensoti, V., Gil, В., Ben-Dor, V., Ador, R., Shapiro, E. An Autonomous Molecular Computer for Logical Control of Gene Expression // Nature. — 2004. — Vol. 429. — P. 423-429.

14. Chickarmane, V., Ray, A., Sauro, H. M., Nadirn A. A Model for p53 Dynamics Triggered by Damage // SIAM J. Applied Dynamical Systems. — 2007. — Vol. 6, No. l.-P. 61-78.

15. Elowiiz, M. В., Leibler, S. A Synthetic Oscillatory Network of Transcription Regulators 11 Nature. 2000. - Vol. 403. - P. 335-338.

16. Gaidov, Yu. A.,Golubyatnikov, V. P., Kleshchev, A. G.,Volokitin, E. P. Modeling of Asymmetric Gene Networks Functioning with Different Types of Regulation // Biophysics.-2006.-Suppl. l.-P. 61-65.

17. Gardner; T. S., Cantor, C. R., Collins, J. J. Construction of a Genetic Toggle Switch in Escherichia Coli // Nature. 2000. - Vol. 403. - P. 339—342.

18. Golubyatnikov, V. P., Gaidov, Yu. A., Kleshchev, A. G. Asymmetric Models of the Gene Networks // Proc. 5th international conf. «Bioinformatics of Genome Regulation and Structure».-Novosibirsk, 2006.-Vol. 3. —P. 56—59.

19. Golubyatnikov, V. P., Gaidov, Yu. A., Kleshchev, A. G. Mathematical Modeling of Asymmetric Gene Networks with Different Types of Regulation Mechanisms // Proc. 9th international conf. «Human and Computers». — Japan: University of Aizu, 2006.— P. 1-6.

20. Golubyatnikov, V. P., Gaidov, Yu. A. On Stability of Cycles in Gene Networks Models // Abstracts 6th international conf. «Bioinformatics of Genome Regulation and Structure». Novosibirsk, 2008. — P. 88:

21. Golubyatnikov, V. P., Likhoshvai, V. A., Gaidov, Yu. A., Kleshchev, A. G., Lashina, E. A. Regular and Chaotic Dynamics in the Gene Networks Modeling\

22. Proc. 8th international conf. «Human and Computers—2005».— Japan: University of Aizu, 2005.-P. 7-12.

23. Golubyatnikov, V. P., Likhoshvai, V. A., Ratushny, A. V. Existence of Closed Trajectories in 3-D Gene Networks 11 Journ. of Three Dimensional Images. 3-D Forum. — 2004.-Vol. 18, no. 4.-P. 96-101.

24. Golubyatnikov, V. P., Mjolsness, E., Gaidov, Yu. A. Topological Index of the p53-Mdm2 Circuit // Информационный вестник ВОГиС. — 2009. — Т. 13, № 1,— С. 160-162.

25. Gonze, D., Leloup, J.—С., Goldbeter, A. Theoretical Models for Circadian Rhythms in Neurospora and Drosophila // C. R. Acad. Sci. Paris, Science de la vie.— 2000.— Vol. 323. P. 57-67.

26. Hastings, S., Tyson, J., Webster, D. Existence of Periodic Solutions for Negative Feedback Cellular Control Systems // Journ. of Differential Equations. — 1977. — Vol. 25. — P. 39-64.

27. Kuznetzov, Yu. A. Elements of Applied Bifurcation Theory.— 2nd ed. — New-York etc.: Springer—Verlag, 1995.

28. Li, Bingxi Periodic Orbits of Autonomous Ordinary Differential Equations: Theory and Applications // Nonlin. Anal., Theory, Methods & Appl. — Great Britain, 1981.— Vol. 5, № 9. P. 938-958.

29. Likhoshvai, V. A., Matushkin, Yu. G., Fadeev, S. /. The Global Operation Modes of Gene Networks Determined by the Structure of Negative Feedbacks // Bioinformatics of Genome Regulation and Structure. — Kluwer Academic Press: Boston, 2004. — P. 319-329.

30. Liu, J.—Q., Shimomara, K. Emerging Nanoorganisms by Simulated Moleware: A Bridge at the Boundary of Artificial Life and Nano-Computing // Proc. 4th international conf. «Human and Computers—2005». — Japan: University of Aizu, 2001, —P. 168— 173.

31. Mackey, M. C., Glass, L. Oscillation and Chaos in Physiological Control Systems // Science. 1977. - Vol. 15. - P. 287-289.

32. Moulay, M. S., Berboucha, A. Sur les solutions périodiques d'un système différentiel de R3 // Bulletin de la Société Royale des Sciences de Liège. — Belgium, 2005. — Vol. 74, (4-5).-P. 239-248.

33. Murray, J. D. Mathematical Biology. I. An Introduction. — 3rd ed.— New—York etc.: Springer—Verlag, 2002.

34. Smale, S. A Mathematical Model of Two Cells via Turing's Equation // AMS Proc. on Pure and Appl. Math. 1974. - Vol. 6. - P. 15-26.

35. Smith, Russel A. Absolute Stability of Certain Differential Equations // Journ. of London Math. Soc. 1973. - Vol. 2, № 7. - P. 203-210.

36. Smith, Russel A. Massera's Convergence Theorem for Periodic Nonlinear Differential Equations // Journ. of Math. Analysis and Appl. — 1986. — Vol. 120. — P. 679-708.

37. Smith, Russel A. Orbital Stability for Ordinary Differential Equations 11 Journ. of Differential Equations. 1987. — Vol. 69. - P. 265-287.

38. Zhang, T., Brazhnik, P., Tyson, John. J. Exploring Mechanisms of the DNA-Damage Response: p53 Pulses and their Possible Relevance to Apoptosis 11 Cell Cycle. — 2007. V. 6, № 1. - P. 85-94.