Геномный полиморфизм Streptococcus pyogenes различных emm-генотипов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат биологических наук Полякова, Екатерина Михайловна

• Полякова, Екатерина Михайловна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Полякова, Екатерина Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ стр. 2 ОГЛАВЛЕНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ РОДА STREPTOCOCCUS

2.1.1 Общие сведения

2.1.2 Классификация представителей рода Streptococcus

2.2 ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О СТРЕПТОКОККАХ СЕРОГРУПЫ А

2.2.1 Идентификация S. pyogenes

2.2.2 Классификация S. pyogenes

2.2.3 Заболевания, вызываемые S. pyogenes, их лечение и

профилактика

2.3 ОСОБЕННОСТИ ГЕНОМА S. pyogenes

2.3.1 IS элементы S. pyogenes

2.3.2 Транспозоны и интегрированные коньюгативные

элементы S. pyogenes

2.3.3 Бактериофаги S. pyogenes

2.3.3.1 Влияние умеренных бактериофагов на мутационный процесс у

S. pyogenes

2.3.3.2 Генетический полиморфизм S. pyogenes, опосредованный умеренными бактериофагами

2.3.3.3 Бактериофаги и антибиотикоустойчивость S. pyogenes

2.4 ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ ПАТОГЕННОСТИ S. pyogenes 32 2.4.1 Факторы патогенности, кодируемые хромосомными генами

2.4.1.1 Гиалуроновая капсула

2.4.1.2 Поверхностные белки S. pyogenes 32 2.4.1.2.1 Белок М

2.4.1.2.2 С5а-пептидаза

2.4.1.2.3 Фибронектинсвязывающие белки и Fc-рецепторы

2.4.1.3 Экстрацеллюлярные продукты

2.4.2 Факторы патогенности, кодируемые фаговыми генами

2.5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ОБЗОРА ЛИТЕРАТУРЫ

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1 Объекты исследования

3.2 Условия культивирования бактерий

3.3 Выделение хромосомной ДНК

3.4 Полимеразная цепная реакция

3.5 ПЦР со «случайной» затравкой

3.6 Электрофорез в пульсирующем электрическом поле

3.6.1 Приготовление препаратов ДНК в агарозных блоках

3.6.2 Рестрикция хромосомной ДНК эндонуклеазой Smal

3.6.3 Параметры электрофореза

3.7 Выделение фрагментов ДНК из агарозных гелей

3.8 Секвенирование

3.9 Рестрикция и лигирование ДНК

3.10 Оценка антибиотикочувствительности штаммов

3.11 Построение кривой роста штаммов

3.12 Прямой бактерицидный тест

3.13 Сравнение адгезивной способности штаммов S. pyogenes

по отношению к клеткам эпителия человека

3.14 Оценка вирулентности штаммов

3.15 Компьютерный анализ ДНК и статистическая обработка данных

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

4.1 Геномный полиморфизм S. pyogenes,

обусловленный умеренными бактериофагами

4.1.1 Распространенность генов бактериофагов

в геноме штаммов S. pyogenes

4.1.2 Сравнительный анализ штаммов по профилям фаговых генов

4.1.3 Локализация генов бактериофагов в геноме штаммов S. pyogenes

4.2 Влияние умеренного бактериофага NZ131.2 на

биологические свойства S. pyogenes

4.2.1 Получение лабораторного варианта штамма

S. pyogenes NZ131, не содержащего профаг NZ131.2

4.2.2 Установление генетического родства штаммов S. pyogenes

NZ131 и S. pyogenes NZ131 var

4.2.2.1 етт-генотигшрование

4.2.2.2 Наличие фаговых генов

4.2.2.3 Аллели гена гесР

4.2.2.4 Паттерны RAPD

4.2.2.5 Smal рестрикционные паттерны

4.2.3 Сравнительный анализ биологических свойств штаммов NZ131

и NZ131var

4.2.3.1 Рост штаммов в жидкой питательной среде

4.2.3.2 Адгезивность штаммов

4.2.3.3 Вирулентность штаммов

4.2.3.4 Выживаемость штаммов в человеческой крови

4.3 Анализ рестрикционного полиморфизма геномной ДНК штаммов

S. pyogenes методом пульс-электрофореза

4.4 Сравнительный анализ штаммов S. pyogenes методом RAPD

4.4.1 Стандартизация метода RAPD

4.4.2 Гетерогенность паттернов RAPD штаммов S. pyogenes

4.5 Обнаружение и характеристика нового транспозона S. pyogenes

4.5.1 Обнаружение генов транспозона

4.5.2 Определение локализации транспозона

4.5.3 Наличие у S. pyogenes гена устойчивости к тетрациклину

tetM и его принадлежность транспозону

4.5.4 Устойчивость штаммов S. pyogenes к тетрациклину

5. ОБСУЖДЕНИЕ

5.1 Умеренные бактериофаги - основная причина генетического разнообразия штаммов S. pyogenes

5.1.1 Взаимосвязь между наличием фаговых генов, етт генотипом

и географическим регионом выделения штаммов

5.1.2 Ассоциированность генов вирулентности и генов интеграз

5.1.3 Локализация профагов в геноме S. pyogenes

5.1.4 Влияние умеренных бактериофагов на свойства

бактериальных штаммов

5.2 Комплексный анализ генетической неоднородности штаммов

5.3 Ранее не обнаруженный транспозон S. pyogenes

5.3.1 Значимость метода RAPD для обнаружения

мобильных генетических элементов

5.3.2 Транспозон как возможная причина устойчивости к

тетрациклину

6.ВЫВ ОДЫ 108 БЛАГОДАРНОСТИ 109 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 110 ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Геномный полиморфизм Streptococcus pyogenes различных emm-генотипов»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Streptococcus pyogenes - патогенный для человека микроорганизм, вызывающий различные формы гнойно-септической инфекции, тонзиллит, рожистое воспаление, скарлатину, синдром токсического шока и др. (2, 78, 81, 94, 95, 123). После перенесенных инфекций, вызванных S. pyogenes, возможно развитие таких осложнений, как сепсис, пневмония, менингит (86, 87, 91, 115, 129, 154, 156), ревматизм и гломерулонефрит, способных привести к летальному исходу или инвалидизации пациентов (1, 5, 44,107, 155).

Все штаммы S. pyogenes разделяют на М-серотипы или егат-генотипы, в зависимости от антигенной специфичности белка M или нуклеотидной последовательности 5'-конца кодирующего его гена етт соответственно (53). Определенные М-серотипы (или егат-генотипы) S. pyogenes нередко ассоциируются с развитием того или иного осложнения, в зависимости от характера которого штаммы S. pyogenes подразделяют на ревматогенные и нефритогенные. Так, развитие ревматизма часто связано с инфицированием человека штаммами серотипов М5, Мб и Ml8, а развитие гломерулонефрита -штаммами серотипов Ml, М2, М4, М12, М25, М42, М49, М56, М57 и М60 (53).

Геномы штаммов S. pyogenes содержат большое количество мобильных генетических элементов, различия в составе и последовательностях которых в значительной мере обуславливают генетическое разнообразие вида. Так, суммарный размер ДНК умеренных бактериофагов может достигать 12% от общего размера генома S. pyogenes. Мобильные генетические элементы, в частности, профаги и транспозоны, могут содержать гены вирулентности и устойчивости к антимикробным препаратам (29, 40, 59, 66, 114). Приобретение таких мобильных генетических элементов штаммами-возбудителями может привести к изменению их фенотипических свойств и, как следствие, к осложнению течения заболевания и/или снижению эффективности антибиотикотерапии. В последние годы наблюдается увеличение числа

штаммов S. pyogenes, в том числе, штаммов генотипов emml и етт12, устойчивых к действию практически всех групп антибиотиков, за исключением бета-лактамных (13, 46, 71, 108, 133). Поэтому, важными задачами современной микробиологии являются изучение механизмов возникновения и быстрого распространения антибиотикоустойчивых штаммов S. pyogenes в микробной популяции и изучение роли горизонтального переноса мобильных генетических элементов в изменчивости S. pyogenes.

Таким образом, актуальным является изучение геномного полиморфизма S. pyogenes, в частности, опосредованного мобильными генетическими элементами.

Изложенное выше определило цель и задачи исследования.

Цель исследования:

Изучить генетическое разнообразие штаммов Streptococcus pyogenes, выделенных в различных географических регионах.

Задачи работы:

1. Изучение геномного полиморфизма S. pyogenes, обусловленного умеренными бактериофагами, и его влияния на фенотипические свойства S. pyogenes',

2. Изучение рестрикционного полиморфизма геномной ДНК штаммов S. pyogenes методом PFGE;

3. Сравнительный анализ штаммов S. pyogenes методом RAPD;

4. Выявление мобильных генетических элементов у штаммов S. pyogenes.

Научная новизна:

- впервые выявлено выраженное генетическое разнообразие штаммов S. pyogenes генотипов emml и етт12, выделенных в Санкт-Петербурге (Россия) и в Пекине (КНР), обусловленное умеренными бактериофагами;

- показано, что среди штаммов S. pyogenes генотипов emml и етт12 наиболее распространенными являются гены бактериофагов speA, speH, speC, ssa, кодирующие токсины, и гены int4 и int7, кодирующие интегразы бактериофагов;

- предложен комплексный подход к анализу генетической неоднородности штаммов S. pyogenes на основании сравнения профилей фаговых генов, паттернов RAPD и PFGE;

- показана возможность применения стандартизованного метода RAPD для обнаружения мобильных генетических элементов S. pyogenes;

- у штаммов S. pyogenes выявлен ранее не обнаруженный транспозон, содержащий ген устойчивости к тетрациклину tetM, и установлена его геномная локализация;

- доказано, что наличие профага NZ131.2 в геноме S. pyogenes NZ131 влияет на культуральные свойства штамма.

Научно-теоретическая и практическая значимость исследования:

Полученные в диссертационной работе данные расширяют представления о генетическом разнообразии штаммов S. pyogenes, циркулирующих в разных географических регионах, таких как Санкт-Петербург и Пекин, и могут быть использованы для дальнейших исследований с целью оценки эпидемиологической ситуации по стрептококковой заболеваемости и для прогнозирования ее развития в Санкт-Петербурге. Показана возможность применения метода RAPD в целях изучения генетической неоднородности и обнаружения мобильных генетических элементов штаммов S. pyogenes. Разработанный комплексный подход к исследованию геномного полиморфизма может быть использован для дальнейших исследований штаммов S. pyogenes с целью их эффективной дифференциации. Данные по транспозону, впервые обнаруженному у S. pyogenes и содержащему ген устойчивости к тетрациклину, могут послужить основой для дальнейших исследований, направленных на оценку эффективности и целесообразности применения данного антибиотика

при лечении стрептококковой инфекции. Нуклеотидные последовательности ДНК, определенные в настоящей работе, депонированы в базу данных вепВапк под номерами Ж799842, Ж799843, Ж799844 и 10001862, и могут быть использованы для дальнейших научных исследований.

Апробация работы:

Материалы диссертации опубликованы в 10 научных работах (из них 4 статьи и 6 тезисов). По материалам диссертации был сделан постерный доклад на международном симпозиуме по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям (Греция, 2008 г.). Материалы работы докладывались на заседаниях отдела молекулярной микробиологии ФГБУ «НИИЭМ» СЗО РАМН (2009, 2010 гг.) и на семинаре лаборатории микробиологии и иммунологии Пекинского детского госпиталя (2010 г.).

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 133 страницах машинописного текста, включающего в себя введение, 4 главы обзора литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, список литературы и приложения. Работа проиллюстрирована 18 таблицами и 30 рисунками, указатель литературы содержит 158 источников, в том числе 10 отечественных и 148 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Полякова, Екатерина Михайловна

ВЫВОДЫ:

1. Штаммы S. pyogenes генотипов emml и етт12, выделенные в Санкт-Петербурге (РФ) и Пекине (КНР), гетерогенны по набору генов вирулентности и генов интеграз, входящих в состав умеренных бактериофагов.

2. На основании комплексного анализа паттернов RAPD, паттернов PFGE и профилей фаговых генов штаммов S. pyogenes установлено большее генетическое разнообразие штаммов, выделенных в Пекине по сравнению со штаммами, выделенными в Санкт-Петербурге.

3. Утрата профага NZ131.2 штаммом S. pyogenes NZ131 приводит к изменению характера роста штамма, но не оказывает влияние на его адгезивность, вирулентность и выживаемость в цельной человеческой крови.

4. Стандартизованный метод RAPD позволяет выявлять новые генетические элементы S. pyogenes. В геноме ряда штаммов S. pyogenes генотипов emml и етт!2, присутствует ранее не обнаруженный транспозон, содержащий ген устойчивости к тетрациклину tetM и локализованный между хромосомными генами Spy0237 и Spy0238.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю благодарность моему научному руководителю Дмитриеву Александру Валентиновичу за ценные советы и чуткое руководство в процессе работы. Благодарю академика РАМН Тотоляна Артема Акоповича и профессора Суворова Александра Николаевича за важные комментарии и внимательное отношение.

Благодарю моих иностранных коллег Prof. Yonghong Yang и Dr. Gao Wei (Пекинский детский госпиталь, Китайская Народная Республика) за предоставленные штаммы и возможность проведения ряда экспериментов в Пекинском детском госпитале.

Выражаю благодарность всем коллегам отдела молекулярной микробиологии ФГБУ «НИИЭМ» СЗО РАМН за доброжелательное отношение и создание в коллективе творческой атмосферы. Особую благодарность выражаю Буровой Ларисе Александровне за предоставленную коллекцию штаммов, Грабовской Корнелии Борисовне - за помощь в освоении методики исследования адгезивной способности штаммов и Юльясову Юрию Юрьевичу - за помощь при работе с лабораторными животными.

Настоящее исследование было поддержано грантами для студентов и аспирантов правительства Санкт-Петербурга (2008 и 2010 годов).

2.5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ОБЗОРА ЛИТЕРАТУРЫ

Резюмируя данные, приведенные в обзоре литературы, следует отметить, что бактерии вида S. pyogenes обладают широким спектром генов, кодирующих разнообразные факторы патогенности, экспрессия которых позволяет данному микроорганизму успешно колонизировать ткани и органы человека. Это приводит к возникновению и развитию стрептококковой инфекции, имеющей различные клинические проявления, в том числе тяжелые генерализованные формы, в ряде случаев с летальным исходом. Кроме того, в геноме S. pyogenes в большинстве случаев присутствуют гены устойчивости к антибактериальным препаратам, что осложняет антибиотикотерапию заболеваний, вызванных этим микроорганизмом.

В этой связи немаловажным является тот факт, что значительная часть генов вирулентности и антибиотикоустойчивости входит в состав мобильных генетических элементов, в первую очередь, профагов и транспозонов. Более того, именно эти генетические элементы в значительной степени обуславливают геномный полиморфизм S. pyogenes.

Несмотря на обилие иностранных публикаций в отношении генетических особенностей штаммов S. pyogenes, их факторов патогенности, мониторинга стрептококковых заболеваний и возможностей профилактики и лечения стрептококковой инфекции, в России случаи заболеваний, вызванных S. pyogenes, зачастую остаются незарегистрированными и нераспознанными.

Все вышеизложенное обусловило актуальность настоящего исследования, целью которого является изучение геномной неоднородности штаммов S. pyogenes, в том числе опосредованной мобильными генетическими элементами.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 3.1 Объекты исследования

В работе использовали клинические изоляты Streptococcus pyogenes генотипов emml и етт12, выделенные в Санкт-Петербурге (РФ) и Пекине (КНР) от носителей и больных с заболеваниями стрептококковой этиологии, и 2 штамма S. pyogenes генотипа етт49 (штамм NZ131, выделенный в Новой Зеландии от больного с острым гломерулонефритом, и его лабораторный вариант - NZ131var) (табл. 1). Кроме того, для отработки одного из методов исследования использовали 38 штаммов генотипа етт49, выделенных в различных географических регионах (табл. 1). Штаммы хранили в музее отдела молекулярной микробиологии ФГБУ «НИИЭМ» СЗО РАМН при температуре -70°С.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Полякова, Екатерина Михайловна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белов Б.С. Острая ревматическая лихорадка: проблемы и перспективы // Вести. РАМН. 2003 №7. С. 39-41.

2. Белькова Ю.А. Пиодермии в амбулаторной практике // Клин, микроб, и антимик. хемиотер. 2005. Т.7. №3. С. 255-270.

3. Берджи. Краткий определитель бактерий Берджи. Под ред. Хоулта. Д., Крита. Н., Снита. П., Стейли. Д., Уильямса С. М.: Мир. 1980. С. 269-280.

4. Козлов P.C., Сивая О.В., Шпыне К.В., Агапова Е.Д., Розанова С.М., Гугуцидзе E.H., Гудкова Л.В., Ильина В.Н., Катосова Л.К., Марусина Н.Е., Мултых И.Г., Молчанова И.В., Нехаева Г.И., Нуртдинова Н.М., Палютин Ш.Х., Фурлетова Н.М., Ценева Г.Я., Щетинин Е.В., Страчунский Л.С. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового прспективного исследования ПеГАС-I. и др. // Клин, микроб, и антимик. хемиотер. 2005. Т.7. №2. С. 154-166.

5. Наумова В.И., Саркисян A.A., Бобкова В.П., Сенцова Т.Б., Шелия Н.ТТТ. Стрептококковая инфекция и хронический гломерулонефрит у детей // Тер. арх. 1996. Т.64. №.6. С. 54-56.

6. Ряпис Л.А., Брико Н.И., Дмитриева Н.Ф., Ещина A.C., Пронский A.B., Соболев В.И., Филатов H.H., Салова Н.Я., Сизых Е.В. Пульс-электрофорез стрептококков группы А, изолированных в Москве // Журн. Микробиол. 2006. №7. С. 33-37.

7. Тотолян A.A., Бойцов A.C., Коль Х.Л., Голубков В.И. Сравнительная характеристика вирулентных трансдуцирующих стрептококковых фагов А25 и CAI //Молекулярная биология. 1981. Т.15. №4. С. 894-899.

8. Тотолян A.A., Бурова Л.А.. Критический анализ предполагаемых механизмов патогенеза постстрептококкового гломерулонефрита // Клин, микроб, и антимик. химиотер. 2001. Т.З. №4. С. 316-323.

9. Тотолян A.A., Л. А. Бурова, В. А. Нагорнев, П. В. Пигаревский. Анализ механизмов развития иммунопатологического острого постстрептококкового гломерулонефрита (AGN) // Тер. арх. 2008. Т.80. №6. С. 90-95.

10. Шпынев K.B., Кречикова О.И., Кречиков В.А., Козлов Р.С. Streptococcus pyogenes: характеристика микроорганизма, выделение, идентификация и определение чувствительности к антибактериальным препаратам // Клин, микроб, и антмик. химиотер. 2007. Т.9. №2. С. 104-120.

11. Alfaresi MS. Group A streptococcal genotypes from throat and skin isolates in the United Arab Emirates // BMC Res Notes. 2010. V.3. №94. P. 1-5.

12. Allignet J, el Solh N. Diversity among the gram-positive acetyltransferases inactivating streptogramin A and structurally related compounds and characterization of a new staphylococcal determinant, vatB // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. V.39. №9. P. 2027-2036.

13. Ardanuy C, Domenech A, Rolo D, Calatayud L, Tubau F, Ayats J, Martin R, Linares J. Molecular characterization of macrolide- and multidrug-resistant Streptococcus pyogenes isolated from adult patients in Barcelona, Spain (19932008) // J. Antimicrob. Chemother. 2010. V.65. №4. P. 634-643.

14. Aziz RK, Edwards RA, Taylor WW, Low DE, McGeer A, Kotb M. Mosaic prophages with horizontally acquired genes account for the emergence and diversification of the globally disseminated M1T1 clone of Streptococcus pyogenes //J. Bacteriol. 2005. V.187. №10. P. 3311-3318.

15. Bae T, Baba T, Hiramatsu K, Schneewind O. Prophages of Staphylococcus aureus Newman and their contribution to virulence // Mol. Microbiol. 2006. V.62. №4. P. 1035-1047.

16. Bajaj AP, Castellino FJ. Activation of human plasminogen by equimolar levels of streptokinase // J. Biol. Chem. 1977. V.252. №2. P. 492-498.

17. Banks DJ, Porcella SF, Barbian KD, Martin JM, Musser JM. Structure and distribution of an unusual chimeric genetic element encoding macrolide resistance in phylogenetically diverse clones of group A Streptococcus // J. Infect. Dis. 2003. V.188 №12. P. 1898-1908.

18. Banks DJ, Porcella SF, Barbian KD, Beres SB, Philips LE, Voyich JM, DeLeo FR, Martin JM, Somerville GA, Musser JM. Progress toward characterization of the group A Streptococcus metagenome: complete genome

sequence of a macrolide-resistant serotype M6 strain // J. Infect. Dis. 2004. V.190. №4. P. 727-738.

19. Baron E.J., Chang R.S., Howard D.H., Miller J.N., Turner J.A. Medical microbiology A short course // New York: A John Willey a Sons, INC. 1994. P. 31057.

20. Bencivenga JF, Johnson DR, Kaplan EL. Determination of group a streptococcal anti-M type-specific antibody in sera of rheumatic fever patients after 45 years // Clin. Infect. Dis. 2009. V.49. №8. P. 1237-1239.

21. Beres SB, Sylva GL, Barbian KD, Lei B, Hoff JS, Mammarella ND, Liu MY, Smoot JC, Porcella SF, Parkins LD, Campbell DS, Smith TM, McCormick JK, Leung DY, Schlievert PM, Musser JM. Genome sequence of a serotype M3 strain of group A Streptococcus: Phage-encoded toxins, the high-virulence phenotype, and clone emergence // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2002. V.99. №15. P.10078-10083.

22. Beres SB, Richter EW, Nagiec MJ, Sumby P, Porcella SF, DeLeo FR, Musser JM. Molecular genetic anatomy of inter- and intraserotype variation in the human bacterial pathogen group A Streptococcus // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2006. V.103. №18. P. 7059-7064.

23. Beres SB, Musser JM. Contribution of exogenous genetic elements to the group A Streptococcus metagenome // PLoS One. 2007. V.2. №8. e800.

24. Berge A, Rasmussen M, Björck L. Identification of an insertion sequence located in a region encoding virulence factors of Streptococcus pyogenes // Infect. Immun. 1998. V.66. №7. P. 3449-3453.

25. Betschel SD, Borgia SM, Barg NL, Low DE, De Azavedo JC. Reduced virulence of group A streptococcal Tn916 mutants that do not produce streptolysin S // Infect. Immun. 1998. V.66. №4. P. 1671-1679.

26. Bisno AL, Stevens DL. Streptococcal Infections of Skin and Soft Tissues // N. Engl. J. Med. 1996. V.334. ;4. P. 240-245.

27. Bober M, Mörgelin M, Olin AI, von Pawel-Rammingen U, Collin M. The membrane bound LRR lipoprotein Sir, and the cell wall-anchored Ml protein from

Streptococcus pyogenes both interact with type I collagen // PLoS One. 2011. V.6. №5. e20345.

28. Brahmadathan KN, Gladstone P. Microbiological diagnosis of streptococcal pharyngitis: lacunae and their implications // Indian J. Med. Microbiol. 2006. V. 24. №2. P. 92-96.

29. Brenciani A, Ojo KK, Monachetti A, Menzo S, Roberts MC, Varaldo PE, Giovanetti E. Distribution and molecular analysis of mef(A)-containing elements in tetracycline-susceptible and -resistant Streptococcus pyogenes clinical isolates with efflux-mediated erythromycin resistance // J. Antimicrob. Chemother. 2004. V.54. №6. P. 991-998.

30. Brenciani A, Bacciaglia A, Vignaroli C, Pugnaloni A, Varaldo PE, Giovanetti E. <J>m46.1, the main Streptococcus pyogenes element carrying mef(A) and tet(O) genes. Antimicrob // Agents Chemother. 2010. Y.54. №1. P. 221-229.

31. Brock T.D. Milestones in microbiology 1546 to 1940 // ASM Press. 1999. P. 266.

32. Brack I, Goodman MF, O'Donnell M. The essential C family DnaE polymerase is error-prone and efficient at lesion bypass // J. Biol. Chem. 2003. V.278. №45. P. 44361-44368.

33. Briissow H, Canchaya C, Hardt WD. Phages and the evolution of bacterial pathogens: from genomic rearrangements to lysogenic conversion // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2004. V.68. №3. P. 560-602.

34. Burdett V. 7ei(MJ-promoted release of tetracycline from ribosomes is GTP dependent//J. Bacteriol. 1996. V.178. №11. P. 3246-3251.

35. Burova L, Thern A, Pigarevsky P, Gladilina M, Seliverstova V, Gavrilova E, Nagornev V, Schalén C, Totolian A. Role of group A streptococcal IgG-binding proteins in triggering experimental glomerulonephritis in the rabbit // APMIS. 2003. V.lll. №10. P. 955-962.

36. Campbell A, Berg DE, Botstein D, Lederberg EM, Novick RP, Starlinger P, Szybalski W. Nomenclature of transposable elements in prokaryotes // Gene. 1979. V.5. №3. P. 197-206.

37. Canchaya C, Desiere F, McShan WM, Ferretti JJ, Parkhill J, Briissow H. Genome analysis of an inducible prophage and prophage remnants integrated in the Streptococcus pyogenes strain SF370 // Virology. 2002. V.302. №2. P. 245-258.

38. Chopra J., Roberts M. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2001. V.65. №2. P. 232-260.

39. Cleary PP, Matsuka YV, Huynh T, Lam H, Olmsted SB. Immunization with C5a peptidase from either group A or B streptococci enhances clearance of group A streptococci from intranasally infected mice // Vaccine. 2004. V.22. №31-32. P. 4332-4341.

40. Clermont D, Chesneau O, De Cespedes G, Horaud T. New tetracycline resistance determinants coding for ribosomal protection in streptococci and nucleotide sequence of tet(T) isolated from Streptococcus pyogenes A498 // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. V.41. №1. P. 112-116.

41. Clewell D. B., S. E. Flannagan, Jaworski D. D. Unconstrained bacterial promiscuity: the Tn916-Tnl545 family of conjugative transposons // Trends Microbiol. 1995. V.3. №6. P. 229-236.

42. Coleman DC, Sullivan DJ, Russell RJ, Arbuthnott JP, Carey BF, Pomeroy HM. Staphylococcus aureus bacteriophages mediating the simultaneous lysogenic conversion of beta-lysin, staphylokinase and enterotoxin A: molecular mechanism of triple conversion // J. Gen. Microbiol. 1989. V.135. №6. P. 1679-1697.

43. Cresti S, Lattanzi M, Zanchi A, Montagnani F, Pollini S, Cellesi C, Rossolini GM. Resistance determinants and clonal diversity in group A streptococci collected during a period of increasing macrolide resistance. Antimicrob // Agents Chemother. 2002. V.46. №6. P. 1816-1822.

44. Cunningham M. W. Pathogenesis of Group A Streptococcal diseases // Clin. Microb. Rev. 2000. V.13. №3. P. 470-511.

45. Cywes C, Stamenkovic I, Wessels MR. CD44 as a receptor for colonization of the pharynx by group A Streptococcus // J. Clin. Invest. 2000. V.106. №8. P. 995-1002.

46. Del Grosso M, Camilli R, Barbabella G, Blackman Northwood J, Farrell DJ, Pantosti A. Genetic resistance elements carrying mef subclasses other than mef(A) in Streptococcus pyogenes II Antimicrob. Agents Chemother. 2011. V.55. №7. 3226-3230.

47. Desai M, Tanna A, Efstratiou A, George R, Clewley J, Stanley J. Extensive genetic diversity among clinical isolates of Streptococcus pyogenes serotype M5 // Microbiology. 1998. V.144. P. 629-637.

48. Di Luca MC, D'Ercole S, Petrelli D, Prenna M, Ripa S, Vitali LA. Lysogenic transfer of mef(A) and tet(O) genes carried by Phim46.1 among group A streptococci // Antimicrob. Agents Chemother. 2010. V.54. №10. P. 4464-4466.

49. Dopazo J., Mendoza A., Herrero J, Caldara F, Humbert Y, Friedli L, Guerrier M, Grand-Schenk E, Gandin C, de Francesco M, Polissi A, Buell G, Feger G, García E, Peitsch M, García-Bustos JF. Annotated draft genomic sequence from a Streptococcus pneumoniae type 19F clinical isolate // Microb. Drug. Resist. 2001. V.7. №2. P. 99-125.

50. Ekelund K, Skinh0j P, Madsen J, Konradsen HB. Reemergence of emml and a changed superantigen profile for group A streptococci causing invasive infections: results from a nationwide study // J. Clin. Microbiol. 2005 V.43. №4. P. 1789-1796.

51. Enright MC, Spratt BG, Kalia A, Cross JH, Bessen DE. Multilocus sequence typing of Streptococcus pyogenes and the relationships between emm type and clone // Infect. Immun. 2001. V.69. №4. P. 2416-2427.

52. Facklam R, Beall B, Efstratiou A, Fischetti V, Johnson D, Kaplan E, Kriz P, Lovgren M, Martin D, Schwartz B, Totolian A, Bessen D, Hollingshead S, Rubin F, Scott J, Tyrrell G. emm typing and validation of provisional M types for group A streptococci // Emerg. Infect. Dis. 1999. V.5. №2. P. 247-253.

53. Facklam RF, Martin DR, Lovgren M, Johnson DR, Efstratiou A, Thompson TA, Go wan S, Kriz P, Tyrrell GJ, Kaplan E, Beall B. Extension of the Lancefield classification for group A streptococci by addition of 22 new M protein gene

sequence types from clinical isolates: emml03 to emml24 II Clin. Infect. Dis. 2002. V.34. №1. P. 28-38.

54. Ferretti J.J, McShan WM, Ajdic D, Savic D J, Savic G. Complete genome sequence of an Ml strain of Streptococcus pyogenes II Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2001. V.98. №8. P. 4658^-663.

55. Ferretti JJ, Ajdic D, McShan WM. Comparative genomics of streptococcal species // Indian J. Med. Res. 2004. V.l 19 (Suppl). P. 1-6.

56. Fischetti VA, Pancholi V, Schneewind O. Conservation of a hexapeptide sequence in the anchor region of surface proteins from gram-positive cocci // Mol Microbiol. 1990. Y.4. №9. P. 1603-1605.

57. Fogg GC, Gibson CM, Caparon MG. The identification of rofA, a positive-acting regulatory component of prtF expression: use of an m gamma delta-based shuttle mutagenesis strategy in Streptococcus pyogenes II Mol. Microbiol. 1994. V.ll. №4. P. 671-684.

58. Giovanetti E, Brenciani A, Lupidi R, Roberts MC, Varaldo PE. Presence of the tet(O) gene in erythromycin- and tetracycline-resistant strains of Streptococcus pyogenes and linkage with either the mef(A) or the erm(A) gene // Antimicrob. Agents Chemother. 2003. V.47. №9. P. 2844-2849.

59. Giovanetti E, Brenciani A, Vecchi M, Manzin A, Varaldo PE. Prophage association of mef(A) elements encoding efflux-mediated erythromycin resistance in Streptococcus pyogenes II J. Antimicrob. Chemother. 2005. V.55. №4. P. 445451.

60. Green NM, Zhang S, Porcella SF, Nagiec MJ, Barbian KD, Beres SB, LeFebvre RB, Musser JM. Genome sequence of a serotype M28 strain of group a streptococcus: potential new insights into puerperal sepsis and bacterial disease specificity // J. Infect. Dis. 2005. V.192. №5. P. 760-770.

61. Guzman CA, Talay SR, Molinari G, Medina E, Chhatwal GS. Protective immune response against Streptococcus pyogenes in mice after intranasal vaccination with the fibronectin-binding protein Sfbl //J. Infect. Dis. 1999. V.179. №4. P. 901-906.

62. Gyles CL. Shiga toxin-producing Escherichia coli: an overview // J. Anim. Sci. 2007. V.85. S.13. E45-62.

63. Haanes-Fritz E, Kraus W, Burdett V, Dale JB, Beachey EH, Cleary P. Comparison of the leader sequences of four group A streptococcal M protein genes // Nucleic. Acids Res. 1988. V.16. №10. P. 4667-4677.

64. Hackett SP, Stevens DL. Streptococcal toxic shock syndrome: synthesis of tumor necrosis factor and interleukin-1 by monocytes stimulated with pyrogenic exotoxin A and streptolysin O // J. Infect. Dis. 1992. V.165. №5. P. 879-885.

65. Hahn RG, Knox LM, Forman TA. // Am. Fam. Physician. 2005. V.71. №10. P. 1949-1954.

66. Hammerum AM, Nielsen HU, Agers0 Y, Ekelund K, Frimodt-Moller N. Detection of tet(M), tet(O) and tet(S) in tetracycline/minocycline-resistant Streptococcus pyogenes bacteraemia isolates // J. Antimicrob. Chemother. 2003. V.53. №1. P. 118-119.

67. Hendrix RW, Lawrence JG, Hatfull GF, Casjens S. The origins and ongoing evolution of viruses // Trends Microbiol. 2000. V.8. №11. P. 504-508.

68. Holden MT, Scott A, Cherevach I, Chillingworth T, Churcher C. Complete genome of acute rheumatic fever-associated serotype M5 Streptococcus pyogenes strain manfredo //J. Bacteriol. 2007. V.189. №4. P. 1473-1477.

69. Horstmann RD, Sievertsen HJ, Knobloch J, Fischetti VA. Antiphagocytic activity of streptococcal M protein: selective binding of complement control protein factor H // Proc Natl. Acad Sci USA. 1988. V.85. №5. P. 1657-1661.

70. Hraoui M, Boutiba-Ben Boubaker I, Doloy A, Ben Redjeb S, Bouvet A. Molecular mechanisms of tetracycline and macrolide resistance and emm characterization of Streptococcus pyogenes isolates in Tunisia // Microb. Drug. Resist. 2011. V.17. №33. P. 377-382.

71. Ikebe T, Wada A, Oguro Y, Ogata K, Katsukawa C, Isobe J, Shima T, Suzuki R, Ohya H, Tominaga K, Okuno R, Uchitani Y, Watanabe H; Working Group for Beta-hemolytic Streptococci in Japan. Emergence of clindamycin-

resistant Streptococcus pyogenes isolates obtained from patients with severe invasive infections in Japan // Jpn. J. Infect. Dis. 2010. V.64. №4. P. 304-305.

72. Jalava J, Vaara M, Huovinen P. Mutation at the position 2058 of the 23S rRNA as a cause of macrolide resistance in Streptococcus pyogenes II Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. 2004. V.3. №5. P. 1-6.

73. Ji Y, Carlson B, Kondagunta A, Cleary PP. Intranasal immunization with C5a peptidase prevents nasopharyngeal colonization of mice by the group A Streptococcus // Infect. Immun. 1997. V.65. №6. P. 2080-2087.

74. Jing HB, Ning BA, Hao HJ, Zheng YL. Epidemiological analysis of group A streptococci recovered from patients in China // J. Med. Microbiol. 2006. V.55. №8. P. 1101-1107.

75. Johansson L, Thulin P, Low DE, Norrby-Teglund A. Getting under the skin: the immunopathogenesis of Streptococcus pyogenes deep tissue infections // Clin. Infect. Dis. 2010. V.51. №1. P. 58-65.

76. Johnston KH, Zabriskie JB. Purification and partial characterization of the nephritis strain-associated protein from Streptococcus pyogenes, group A // J. Exp. Med. 1986. V.163. №3. P. 697-712.

77. Johnston K. H., Chaiban J. E., Wheeler R. C. Analysis of the variable domain of the streptokinase gene from streptococci associated with acute post streptococcal glomerulonephritis // New perspectives on streptococci and streptococcal infections, ed Orefici G. 1992. P. 339-342.

78. Kao CH, Chen PY, Huang FL, Chen CW, Chi CS, Lin YH, Shih CY, Hu BS, Li CR, Ma JS, Lau YJ, Lu KC, Yu HW. Clinical and genetic analysis of invasive and non-invasive group A streptococcal infections in central Taiwan. J. Microbiol//Immunol. Infect. 2005. V.38. №2. P. 105-111.

79. Kazmi SU, Kansal R, Aziz RK, Hooshdaran M, Norrby-Teglund A, Low DE, Halim AB, Kotb M. Reciprocal, temporal expression of SpeA and SpeB by invasive M1T1 group a streptococcal isolates in vivo // Infect Immun. 2001. V. 69. №8. P. 4988-4995.

80. Kjems E. Studies on streptococcal bacteriophages. 2. Adsorption, lysogenization, and one-step growth experiments // Acta. Pathol. Microbiol. Scand. 1958. V.42.№1. P. 56-66.

81. Kumar R, Vohra H, Chakraborty A, Sharma YP, Bandhopadhya S, Dhanda V, Sagar V, Sharma M, Shah B, Ganguly NK. Epidemiology of group A streptococcal pharyngitis & impetigo: a cross-sectional & follow up study in a rural community of northern India // Indian J. Med. Res. 2009. V.130. №6. P. 765771.

82. Kuzdan C, Soysal A, Altinkanat G, Aksu B, Soyletir G, Bakir M. Recurrent fatal necrotizing fasciitis due to Streptococcus pyogenes in a child with hereditary sensory and automic neuropathy type IV // Jpn. J. Infect. Dis. 2011. V.64. №2. P. 147-149.

83. Lancefield R.C. The antigenic complex of Streptococcus hemolyticus. I. Demonstration of a type-specific substance in extracts of Streptococcus hemolyticus II J. Exp. Med. 1928. V.47. №1. P. 9-10.

84. Manning SE, Lee E, Bambino M, Ackelsberg J, Weiss D, Sathyakumar C, Kornblum J, Barbot O, Johnson D, Kaplan EL, Layton M. Invasive group A streptococcal infection in high school football players, New York City 2003 // Emerg. Infect. Dis. 2005. V. 11. №1. P. 146-149.

85. Maripuu L, Eriksson A, Norgren M. Superantigen gene profile diversity among clinical group A streptococcal isolates // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2008. V.54. №2. P. 236-244.

86. Martic J, Mijac V, Jankovic B, Sekulovic LK, Vasiljevic Z, Vuksanovic J. Neonatal cellulitis and sepsis caused by group A streptococcus // Pediatr. Dermatol. 2010. V.27. №5. P. 528-530.

87. Mascini EM, Jansze M, Schellekens JF, Musser JM, Faber JA, Verhoef-Verhage LA, Schouls L, van Leeuwen WJ, Verhoef J, van Dijk H. Invasive group A streptococcal disease in the Netherlands: evidence for a protective role of anti-exotoxin A antibodies // J. Infect. Dis. 2000. V.181. №2. P. 631-638.

88. Matthews RC.: PCR fingerprinting microbes by random amplification of polymorphic DNA // J. Med. Microbiol. 1993. V.39. №3. P. 161-162.

89. McMillan DJ, Sriprakash KS, Chhatwal GS. Genetic variation in group A streptococci // Int. J. Med. Microbiol. 2007. V.297. №7-8. P. 525-532.

90. McShan WM, Ferretti JJ, Karasawa T, Suvorov AN, Lin S, Qin B, Jia H, Kenton S, Najar F, Wu H, Scott J, Roe BA, Savic DJ. Genome sequence of a nephritogenic and highly transformable M49 strain of Streptococcus pyogenes II J. Bacteriol. 2008. V.190. №3. P. 7773-7785.

91. Mehta S, McGeer A, Low DE, Hallett D. Morbidity and mortality of patients with invasive group A streptococcal infections admitted to the ICU // Chest. 2006. V.130. №6. P. 1679-1686.

92. Meisal R, Andreasson IK, H0iby EA, Aaberge IS, Michaelsen TE, Caugant DA. Streptococcus pyogenes isolates causing severe infections in Norway in 2006 to 2007: emm types, multilocus sequence types, and superantigen profiles // J. Clin. Microbiol. 2010. V.48. №3. P. 842-851.

93. Minola E, Arosio M, Rizzo G, Passerini Tosi C, Suter F, Goglio A. Clinical and laboratory features of acute rheumatic fever: a 18-year experience // Infez. Med. 2005.V.13. №1. P. 28-32.

94. Montes M, Ardanuy C, Tamayo E, Domenech A, Linares J, Perez-Trallero E. Epidemiological and molecular analysis of Streptococcus pyogenes isolates causing invasive disease in Spain (1998-2009): comparison with non-invasive isolates // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011. V.30. №10. P. 1295-1302.

95. Mulla ZD, Leaverton PE, Wiersma ST. Invasive group A streptococcal infections in Florida // South. Med. J. 2003. V.96. №10. P. 968-973.

96. Murphy E. Nucleotide sequence of ermA, a macrolide-lincosamide-streptogramin B determinant in Staphylococcus aureus II J. Bacteriol. 1985. V.162. №2. P. 633-640.

97. Nakagawa I, Kurokawa K, Yamashita A, Nakata M, Tomiyasu Y, Okahashi N, Kawabata S, Yamazaki K, Shiba T, Yasunaga T, Hayashi H, Hattori M, Hamada S. Genome sequence of an M3 strain of Streptococcus pyogenes reveals a

large-scale genomic rearrangement in invasive strains and new insights into phage evolution // Genome Res. 2003. V.13. №6A. P. 1042-1055.

98. Nandi S, Ganguly NK, Kumar R, Bakshi DK, Vivek Sagar VS, Chakraborti A. Genotyping of group A streptococcus by various molecular methods // Indian J. Med. Res. 2008. V.127. №1. P. 71-77.

99. Nelson D, Loomis L, Fischetti VA. Prevention and elimination of upper respiratory colonization of mice by group A streptococci by using a bacteriophage lytic enzyme // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V.98. №7. P. 4107-4112.

100. O'Brien KL, Beall B, Barrett NL, Cieslak PR, Reingold A, Farley MM, Danila R, Zell ER, Facklam R, Schwartz B, Schuchat A. Epidemiology of invasive group A streptococcus disease in the United States, 1995-1999 // Clin. Infect. Dis. 2002. V.35. №3. P. 268-276.

101. O'Connor SP, Cleary PP. Localization of the streptococcal C5a peptidase to the surface of group A streptococci // Infect Immun. 1986. V.53. №2. P. 432-434.

102. Okabe T, Takeda S, Hida M, Narisada T. Study of T serotypes and emm genotypes of Streptococcus pyogenes in children with pharyngitis and tonsillitis // J. Nihon. Med. Sch. 2011. V.78. №3. P. 174-177.

103. Olive C, Hsien K, Horvath A, Clair T, Yarwood P, Toth I, Good MF. Protection against group A streptococcal infection by vaccination with self-adjuvanting lipid core M protein peptides // Vaccine. 2005. V.23. №17-18. P. 2298-2303.

104. Olive C, Schulze K, Sun HK, Ebensen T, Horvath A, Toth I, Guzman CA. Enhanced protection against Streptococcus pyogenes infection by intranasal vaccination with a dual antigen component M protein/Sfbl lipid core peptide vaccine formulation // Vaccine. 2007. V.25. №10. P. 1789-1797.

105. Park HS, Cleary PP. Active and passive intranasal immunizations with streptococcal surface protein C5a peptidase prevent infection of murine nasal mucosa-associated lymphoid tissue, a functional homologue of human tonsils // Infect. Immun. 2005. V.73. №12. P. 7878-7886.

106. Patti JM, Jonsson H, Guss B, Switalski LM, Wiberg K, Lindberg M, Hook M. Molecular characterization and expression of a gene encoding a Staphylococcus aureus collagen adhesion // J. Biol. Chem. 1992. V.267. №7. P. 4766-4772.

107. Paula JS, Velasco e Cruz AA, Akaishi PM, Burman T. Acute hypocomplementemic post-infectious glomerulonephritis as a complication of sinus-related orbital cellulitis: case report // Arq. Bras. Oftalmol. 2008. V.71. №4. P. 579-580.

108. Pavlovic L, Grego E, Sipetic-Grujicic S. Prevalence of macrolide resistance in Streptococcus pyogenes collected in Serbia // Jpn. J. Infect. Dis. 2010. V.63. №4. P. 275-276.

109. Penfound TA, Chiang EY, Ahmed EA, Dale JB. Protective efficacy of group A streptococcal vaccines containing type-specific and conserved M protein epitopes // Vaccine. 2010. V.28. №31. P. 5017-5022.

110. Perez-Trallero E, Montes M, Orden B, Tamayo E, Garcia-Arenzana JM, Marimon JM. Phenotypic and genotypic characterization of Streptococcus pyogenes isolates displaying the MLSB phenotype of macrolide resistance in Spain, 1999 to 2005 // Antimicrob. Agents Chemother. 2007. V.51. №4. P. 12281233.

111. Phillips GN Jr, Flicker PF, Cohen C, Manjula BN, Fischetti VA. Streptococcal M protein: alpha-helical coiled-coil structure and arrangement on the cell surface // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. V.78. №8. P. 4689-4693.

112. Pires R, Ardanuy C, Rolo D, Morais A, Brito-Avo A, Gon?alo-Marques J, Linares J, Santos-Sanches I. Emergence of ciprofloxacin-nonsusceptible Streptococcus pyogenes isolates from healthy children and pediatric patients in Portugal. Antimicrob // Agents Chemother. 2010. V.54. №6. P. 2677-2680.

113. Pomrenke ME, Ferretti JJ. Physical maps of the streptococcal bacteriophage A25 and CI genomes // J. Basic Microbiol. 1989. V.29. №6. P. 395-398.

114. Pozzi G, Iannelli F, Oggioni MR, Santagati M, Stefani S. Genetic elements carrying macrolide efflux genes in streptococci // Curr. Drug Targets Infect. Disord. 2004. V.4. №3. P. 203-206.

115. Rainbow J, Jewell B, Danila RN, Boxrud D, Beall B, Van Beneden C, Lynfield R. Invasive group a streptococcal disease in nursing homes, Minnesota, 1995-2006 // Emerg. Infect. Dis. 2008. V.14. №5. P. 772-777.

116. Read SE, Reed RW.: Electron microscopy of the replicative events of A25 bacteriophages in group A streptococci // Can. J. Microbiol. 1972. V.18. №1. P. 93-96.

117. Reda KB, Kapur V, Mollick JA, Lamphear JG, Musser JM, Rich RR. Molecular characterization and phylogenetic distribution of the streptococcal superantigen gene (ssa) from Streptococcus pyogenes II Infect. Immun. 1994. V.62. №5. P. 1867-1874.

118. Rezcallah MS, Boyle MD, Sledjeski DD. Mouse skin passage of Streptococcus pyogenes results in increased streptokinase expression and activity // Microbiology. 2004. V.150. №2. P. 365-371.

119. Rogers S, Commons R, Danchin MH, Selvaraj G, Kelpie L, Curtis N, Robins-Browne R, Carapetis JR. Strain prevalence, rather than innate virulence potential, is the major factor responsible for an increase in serious group A streptococcus infections //J. Infect. Dis. 2007. V.195. №11. P. 1625-1633.

120. Saeki A, Yoneda M, Degawa M, Arima T, Hamasaki K, Nakao K, Kato Y, Nakata K, Hirakata Y, Eguchi K. Toxic shock-like syndrome caused by T serotype B3264 streptococcus // Intern. Med. 2000. V.39. №3. P. 266-269.

121. Sakaguchi Y, Hayashi T, Kurokawa K, Nakayama K, Oshima K, Fujinaga Y, Ohnishi M, Ohtsubo E, Hattori M, Oguma K. The genome sequence of Clostridium botulinum type C neurotoxin-converting phage and the molecular mechanisms of unstable lysogeny // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V.102. №48. P. 17472-17477.

122. Santagati M, Iannelli F, Cascone C, Campanile F, Oggioni MR, Stefani S, Pozzi G. The novel conjugative transposon tnl207.3 carries the macrolide efflux gene mef(A) in Streptococcus pyogenes II Microb. Drug Resist. 2003. V.9. №3. P. 243-247.

123. Scaber J, Saeed S, Ihekweazu C, Efstratiou A, McCarthy N, O'Moore E. Group A streptococcal infections during the seasonal influenza outbreak 2010/11 in South East England // Euro Surveill. 2011. V.16. №5. pii: 19780.

124. Schmitz FJ, Beyer A, E. Charpentier, B. Henriques. Toxin Gene Profile Heterogeneity among Endemic Invasive European Group A Streptococcal Isolates //J. Infect. Dis. 2003. V.188. №10. P. 1578-86

125. Schräger HM, Alberti S, Cywes C, Dougherty GJ, Wessels MR. Hyaluronic acid capsule modulates M protein-mediated adherence and acts as a ligand for attachment of group A Streptococcus to CD44 on human keratinocytes // J. Clin. Invest. 1998. V.101. №8. P. 1708-1716.

126. Schulze К, Medina E, Chhatwal GS, Guzman CA. Stimulation of long-lasting protection against Streptococcus pyogenes after intranasal vaccination with non adjuvanted fibronectin-binding domain of the Sfbl protein // Vaccine. 2003. V.21. №17-18. P. 1958-1964.

127. Scott JR, Pulliam WM, Hollingshead SK, Fischetti VA. Relationship of M protein genes in group A streptococci // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1985. V.82. №6. P. 1822-1826.

128. Seppälä H, He Q, Osterblad M, Huovinen P. Typing of group A streptococci by random amplified polymorphic DNA analysis // J. Clin. Microbiol. 1994. V.32. №8. P. 1945-1948.

129. Sharkawy A, Low DE, Saginur R, Gregson D, Schwartz B, Jessamine P, Green K, McGeer A; Ontario Group A Streptococcal Study Group. Severe group A streptococcal soft tissue infections in Ontario: 1992-1996 // Clin. Infect. Dis. 2002. V.34. №4. P. 454^160.

130. Shet A, Kaplan EL, Johnson DR, Cleary PP. Immune response to group A streptococcal C5a peptidase in children: implications for vaccine development // J. Infect. Dis. 2003. V.188. №6. P. 809-817.

131. Scott J, Thompson-Mayberry P, Lahmamsi S, King CJ, McShan WM. Phage-associated mutator phenotype in group A streptococcus // J. Bacteriol. 2008. V.190, №19. P. 6290-6301.

132. Sierig G, Cywes C, Wessels MR, Ashbaugh CD. Cytotoxic effects of streptolysin o and streptolysin s enhance the virulence of poorly encapsulated group a streptococci // Infect. Immun. 2003. V.71. №1. P. 446-455.

133. Smeesters PR, Cadar S, Dreze PA, Campos D, Van Melderen L. Polyclonal dissemination of tetracycline resistance among Streptococcus pyogenes paediatric isolates from Brazil//J. Infect. Dev. Ctries. 2010. V.4. №11. P. 704-711.

134. Smoot JC, Barbian KD, Van Gompel JJ, Smoot LM, Chaussee MS, Sylva GL, Sturdevant DE, Ricklefs SM, Porcella SF, Parkins LD, Beres SB, Campbell DS, Smith TM, Zhang Q, Kapur V, Daly JA, Veasy LG, Musser JM. Genome sequence and comparative microarray analysis of serotype Ml8 group A Streptococcus strains associated with acute rheumatic fever outbreaks // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V.99. №7. P. 4668-4673

135. Stanley J, Linton D, Desai M, Efstratiou A, George R. Molecular subtyping of prevalent M serotypes of Streptococcus pyogenes causing invasive disease // J. Clin. Microbiol. 1995. V.33. №11. P. 2850-2855.

136. Stevens DL. Invasive group A streptococcal infections: the past, present and future. Pediatr. Infect. Dis. J. 1994. V.13. №6. P. 561-566.

137. Stevens D.L. Streptococcal toxic-shock syndrome: spectrum of disease, pathogenesis, and new concepts in treatment // Emerg. Infect. Dis. 1995. V.l. №3. P. 69-78.

138. Stevens D.L. Group A bete-haemolytic streptococci: virulence factors, pathogenesis and spectrum of clinical infections. In: Stevens D.L., Kaplan E.L., editors. Streptococcal infections: clinical aspects, microbiology and molecular pathogenesis // Oxford university press. 2000. P. 19-36.

139. Sumby P, Waldor MK. Transcription of the toxin genes present within the Staphylococcal phage phiSa3ms is intimately linked with the phage's life cycle // J. Bacteriol. 2003. V.185. №23. P. 6841-6851.

140. Sumby P, Porcella SF, Madrigal AG, Barbian KD, Virtaneva K, Ricklefs SM, Sturdevant DE, Graham MR, Vuopio-Varkila J, Hoe NP, Musser JM. Evolutionary origin and emergence of a highly successful clone of serotype Ml

group a Streptococcus involved multiple horizontal gene transfer events // J. Infect. Dis. 2005. V.192. №5. P. 771-782.

141. Sumby P, Tart AH, Musser JM. A non-human primate model of acute group a Streptococcus pharyngitis // Methods Mol. Biol. 2008. V.431. P. 255-267.

142. Szczypa K, Sadowy E, Izdebski R, Hryniewicz W. A rapid increase in macrolide resistance in Streptococcus pyogenes isolated in Poland during 1996200211 J. Antimicrob. Chemother. 2004. V.54. №4. P. 828-831.

143. Taylor D. E., A. Chau. Tetracycline resistance mediated by ribosomal protection//Antimicrob. Agents Chemother. 1996. V.40. №1. P. 1-5.

144. Taylor DE, Trieber CA, Trescher G, Bekkering M. Host mutations (miaA and rpsL) reduce tetracycline resistance mediated by Tet(O) and Tet(M). Antimicrob // Agents Chemother. 1998. V.42. №1. P. 59-64.

145. Tewodros W, Kronvall G. M protein gene (emm type) analysis of group A beta-hemolytic streptococci from Ethiopia reveals unique patterns // J. Clin. Microbiol. 2005. V. 43. №9. P. 4369-4376.

146. Timmer AM, Timmer JC, Pence MA, Hsu LC, Ghochani M, Frey TG, Karin M, Salvesen GS, Nizet V. Streptolysin O promotes group A Streptococcus immune evasion by accelerated macrophage apoptosis // J. Biol. Chem. 2009. V.284. №2. P. 862-871.

147. Upton M, Carter PE, Orange G, Pennington TH. Genetic heterogeneity of M type 3 group A streptococci causing severe infections in Tayside, Scotland // J. Clin. Microbiol. 1996. V.34. №1. P. 196-198.

148. Ventura M, Foley S, Bruttin A, Chennoufi SC, Canchaya C, Brussow H. Transcription mapping as a tool in phage genomics: the case of the temperate Streptococcus thermophilus phage Sfi21 // Virology. 2002. V.296. №!. P. 62-76.

149. Vitali LA, D'Ercole S, Petrelli D, Di Luca MC, Rombini S, Prenna M, Ripa S. Distribution of phage-associated virulence genes in pharyngeal group a streptococcal strains isolated in Italy // J. Clin. Microbiol. 2009. V.47. №5. P. 1575-1577.

150. Wagner PL., Waldor MK. Bacteriophage control of bacterial virulence // Infect. Immun. 2002. V.70. №8. P. 3985-3993.

151. Weeks CR, Ferretti JJ. Nucleotide sequence of the type A streptococcal exotoxin (erythrogenic toxin) gene from Streptococcus pyogenes bacteriophage T12 // Infect. Immun. 1986. V.52. №1. P. 144-150.

152. Wexler DE, Chenoweth DE, Cleary PP. Mechanism of action of the group A streptococcal C5a inactivator // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V.82. №23. P. 8144-8148.

153. Whitnack E., Beachey EH. Inhibition of complement-mediated opsonization and phagocytosis of Streptococcus pyogenes by D fragments of fibrinogen and fibrin bound to cell surface M protein // J. Exp. Med. 1985. V.162. №6. P. 19831997.

154. Zakikhany K, Degail MA, Lamagni T, Waight P, Guy R, Zhao H, Efstratiou A, Pebody R, George R, Ramsay M. Increase in invasive Streptococcus pyogenes and Streptococcus pneumoniae infections in England, December 2010 to January 2011 //Euro Surveill. 2011. V.16. №5. pii: 19785.

155. Zheng MH, Jiao ZQ, Zhang LJ, Yu SJ, Tang GP, Yan XM, He LH, Meng FL, Zhao F, Zhang MJ, Xiao D, Yang YH, Nie W, Zhang JZ, Wang ZJ. Genetic analysis of group A streptococcus isolates recovered during acute glomerulonephritis outbreaks in Guizhou Province of China // J. Clin. Microbiol. 2009. V.47. №3. P. 715-720.

156. Zurawski CA, Bardsley M, Beall B, Elliott JA, Facklam R, Schwartz B, Farley MM. Invasive group A streptococcal disease in metropolitan Atlanta: a population-based assessment// Clin. Infect. Dis. 1998. V.27. №1. P. 150-157.

157. http://www.cdc.gov/ncidod/biotech/ strep/strains .html

158. http://www.genome.jp/kegg/catalog/org_list.html

ПРИЛОЖЕНИЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ДНК, СЕКВЕНИРОВАННЫЕ В НАСТОЯЩЕМ ИССЛЕДОВАНИИ Приложение №1

НАЗВАНИЕ ген етт белка М Streptococcus pyogenes (штамм NZ131var) ОРГАНИЗМ Streptococcus pyogenes ХАРАКТЕРИСТИКА н.п. 1..1158

тип ДНК геномная штамм NZ131var

область комплемент (1..1158)

етт ген кодирующая область 1.. 115 8 продукт белок М

транслируемый белок

MARKDTNKQYSLRKLKTGTASVAVAVAVLGAGFANQTEVKAVEKKVEAAENNVSSV

ARREKELYDQIADLTDKNGEYLERIGELEERQKNLEKLEHQSQVAADKHYQEQAKKHQ

EYKQEQEERQKNQEQLERKYQREVEKRYQEQLQKQQQLETEKQISEASRKSLSRDLEAS

REAKKKVEADLAALTAEHQKLKEEKQISDASRQGLSRDLEASREAKKKVEADLAALTA

EHQKLKEEKQISDASRQGLSRDLEASREAKKKVEADLAEANSKLQALEKLNKELEEGK

KLSEKEKAELQARLEAEAKALKEQLAKQAEELAKLKGNQTPNAKVAPQANRSRSAMT

QQKRTLPSTGETANPFFTAAAATYMVSAGMLALKRKEEN

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ДНК

1 ttagttttct tctttgcgtt ttagagcaag catacctgca gataccatca ctgttgcagc 61 tgctgctgta aagaatgggt tagctgtttc gcctgttgac ggtaacgttc tcttttgttg 121 cgtcattgct gatcttgaac ggttagcttg tggggctact ttagcgtttg gtgtttggtt 181 gccttttagt ttagcaagtt cttcagcttg tttagccaat tgctctttaa gagcttttgc 241 ttcagcttct agtcttgctt gtaactcagc tttttctttt tctgataatt tcttaccttc 301 ttcaagctct ttgtttagtt tttcaagggc ttgaagtttg ctatttgctt ctgctaagtc 361 tgcttctact tttttcttag cttcgcgaga cgcttcaagg tcacggctta ggccttgacg 421 gcttgcgtct gagatttgtt tttcctcttt gagtttttgg tgctcagcag taagagcagc 481 tagatctgct tctacttttt tcttagcttc gcgagacgct tcaaggtcac ggcttaggcc 541 ttgacggctt gcgtctgaga tttgtttttc ctctttgagt ttttggtgct cagcagtaag 601 agcagctaga tctgcttcta cttttttctt agcttcgcga gacgcttcaa ggtcacggct 661 taggctctta cgactagctt ctgagatttg cttttctgtt tctaattgtt gttgtttttg 721 gagttgttct tgatagcgtt tttctacttc tcgttggtat ttacgttcta attgttcttg 781 atttttttga cgttcttctt gttcttgttt atactcttga tgtttttttg cctgctcttg 841 ataatgttta tctgctgcta cttgagattg atgttctagc ttttctagat ttttttgtcg 901 ctcttccagt tctcctattc tttctagata ttctccgttt ttatctgtaa gatcggcgat 961 ttggtcgtat agctcttttt ctcttcttgc aacgctagac acgttattct ccgcagcctc 1021 aacttttttt tcaacagcct taacttctgt ttggtttgca aagcctgctc ctaaaacagc 1081 cacagcgacc gctacggatg ctgtacctgt ttttaatttt ctaagcgaat actgtttatt

1141 cgtatctttt ctagccat