Генетический профиль гастроинтестинальных стромальных опухолей как предиктор эффективности сунитиниба во второй линии терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Королёва Александра Михайловна

• Королёва Александра Михайловна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Королёва Александра Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о ГИСО

1.2. Генетический профиль ГИСО и его клиническое значение

1.3. Адъювантная и неоадъювантная лекарственная терапия пациентов с операбельными ГИСО

1.4. Первая линия лекарственной терапии диссеминированных ГИСО

1.5. Вторая линия терапии диссеминированных ГИСО сунитинибом

1.6. Третья и последующие линии терапии диссеминированных ГИСО

1.7. Прогнозирование ответа ГИСО на вторую линию терапии сунитинибом

1.8. Действующий алгоритм терапии второй линии диссеминированных ГИСО .. 40 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Характеристика клинического материала

2.3. Программа обследования пациентов с диссеминированными ГИСО

2.4. Морфологическое исследование

2.5.Молекулярно-генетическое исследование.........,,

2.6. Оценка объективного ответа, токсичности терапии, выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости

2.7. Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Эффективность сунитиниба у больных диссеминированными ГИСО

3.2. Оценка нежелательных явлений сунитиниба

3.3. Оценка эффективности второй линии терапии диссеминированных ГИСО сунитинибом в зависимости от генетического профиля ГИСО

3.4. Эффективность сунитиниба в зависимости от клинических предикторных факторов

3.5. Эффективность сунитиниба в зависимости от митотического индекса ГИСО

3.6. Эффективность сунитиниба в зависимости от индекса К167 ГИСО

3.7. Эффективность сунитиниба в зависимости от развития артериальной гипертензии в течение первого цикла терапии

3.8. Многофакторный анализ эффективности второй линии терапии диссеминированных ГИСО сунитинибом, значимость комбинированных

предикторных маркеров

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетический профиль гастроинтестинальных стромальных опухолей как предиктор эффективности сунитиниба во второй линии терапии»

Актуальность темы исследования

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО, GIST - Gastrointestinal Stromal Tumors) являются редкими опухолями, «разновидностью сарком и составляют от 0,1% до 3% от всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)» «Заболеваемость ГИСО в США составляет 0,70 на 100 000 населения, в год в США выявляют около 4000 данных опухолей ЖКТ» [146, 163]. Забо -леваемость ГИСО в Европе несколько выше и «составляет 1,45-1,5 на 100 000, что соответствует 3000-4000 новых случаев в год» [160, 188]. «Заболеваемость ГИСО в России составляет около 1,0-1,5 человек на 100 000 населения в год» [12].

До 1983 года ГИСО описывались как лейомиомы или лейомиосаркомы в связи с наличием в опухоли гладкомышечных волокон. Термин ГИСО впервые «был предложен в 1983 г. Mazur M. и Clark H. для описания гастроинтестинальных неэпителиальных опухолей, которые отличаются ультраструктурными и иммуно-гистохимическими характеристикам от опухолей с истинной нейрогенной и глад -комышечной дифференцировкой» [142]. «ГИСО происходят из клеток Кахала, ко -торые являются пейсмеркерными клетками ЖКТ, регулирующими моторику пищеварительного тракта» [190]. ГИСО «наиболее часто развивается в стенке желудке (60%) и тонкой кишке (25%). Реже выявляют ГИСО толстой кишки (8%), прямой кишки (5%) и пищевода (2%)» [2, 7, 189]. В современной гистологической классификации ГИСО выявляют три основных гистологических варианта строения: веретеноклеточный тип (70%), реже эпителиоидный тип (20%) и смешанный тип (10%) [1, 2, 7, 117]. ГИСО является уникальной опухолью, для подтверждения которой кроме гистологического исследования необходимо обязательное проведение иммуногистохимического исследования. Для подтверждения ГИСО был выявлен и используется высокочувствительный маркер - рецептор c-kit (CD117), который экспрессируется в 95% всех ГИСО [177]. Исследования патогенеза ГИСО выявили мутации тации рецептора с-kit, приводящей к его безлигандной активации [57]. ГИСО возникают в различных отделах ЖКТ и вызваны мутациями в гене KIT

или в гене PDGFRA, приводящей к лиганднезависимой димеризации рецепторов c-kit и PDGFRa, что в свою очередь приводит к неконтролируемому клеточному росту [59, 103, 130].

«Мутации в гене KIT (9-й, 11-й, 13-й и 17-й экзоны) выявляются в 80-85% ГИСО, мутации в гене PDGFRA (12-й, 14-й и 18-й экзоны) выявляются в 10-15%» [3], около 5% ГИСО относятся к так называемому дикому типу (wild type, WT), то есть не несут мутации в данных генах [3, 204].

Для оценки потенциала агрессивного течения операбельных ГИСО «наибо -лее значимыми факторами являются размеры опухоли, ее локализация, митотиче-ский индекс, мутационный статус и отсутствие/наличие разрыва капсулы при проведении оперативного лечения» [13] (см. также [63, 71, 117, 119]).

Приблизительно у 30-50% пациентов, которым выполнили радикальное хирургическое вмешательство, в течение 5 лет развивается рецидив заболевания, что влечет за собой необходимость назначения лекарственной терапии [64, 169, 206].

«Иматиниб в настоящее время используется для проведения неоадъювант-ной, адъювантной терапии и первой линии химиотерапии распространенных и/или метастатических ГИСО» [81]. После прогрессирования на фоне терапии иматини-бом или при его непереносимости препаратом второй линии является сунитиниб. «Сунитиниб показал высокую эффективность у больных с ГИСО во второй линии лечения после иматиниба» [13].

Появление препарата третьей линии терапии ГИСО - регорафениба выявило новые требования к оценке эффективности второй линии терапии сунитинибом, позволяющие выявить больных с ранним прогрессированием и перевести этих пациентов на третью линию терапии.

Особый интерес представляет изучение сочетания предикторных клинических и генетических маркеров ГИСО. Представляется актуальным изучение суни-тиниба в второй линии терапии у больных ГИСО в зависимости от генетических и клинических характеристик опухоли.

Степень разработанности темы исследования

Изучение предикторных маркеров противоопухолевой эффективности сунитиниба

при диссеминированных ГИСО затруднено, с одной стороны, относительной редкостью ГИСО, а, с другой стороны, тем, что вторую линию терапии получают не более половины пациентов, получивших первую линию терапию [188].

Влияние сайта мутации генов KIT и PDGFRA для эффективности второй линии терапии диссеминированных ГИСО продолжает изучаться [9, 192, 199]. При второй линии терапии диссеминированных ГИСО сунитинибом выигрыш в ВБП и ОВ был получен у пациентов с мутацией в экзоне 9 гена KIT по сравнению с мутацией в экзоне 11 гена KIT [192].

Ряд исследователей связывает низкий уровень показателя пролиферации Ki67 c более высокими показателями выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) у больных диссеминированными ГИСО при терапии сунитинибом [215, 216].

Развитие артериальной гипертензии (АГ) во время терапии сунитинибом называется рядом исследователей положительным прогностическим биомаркером ответа на сунитиниб [91].

В связи с вышеизложенным, дальнейший поиск и изучение предикторов эффективности второй линии терапии диссеминированных ГИСО сунитинибом с позиции клинических характеристик, иммуногистохимического и молекулярно-гене-тического строения опухоли имеет большое значение для практического здравоохранения и определяет цель настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования: оптимизировать подход ко второй линии терапии дис-семинированных форм гастроинтестинальных стромальных опухолей за счет оценки генетического профиля опухоли.

Задачи исследования:

1. Изучить непосредственные и отдаленные результаты второй линии терапии диссеминированных ГИСО сунитинибом.

2. Выявить влияние статуса мутации генов KIT и PDGFRA в первичной опухоли на показатели контроля болезни, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости больных диссеминированными ГИСО, получающих вторую линию терапии сунитинибом.

3. Оценить показатели контроля болезни, выживаемости без прогрессирова-ния и общей выживаемости в зависимости от клинических предикторных факторов у больных диссеминированными ГИСО, получающих вторую линию терапии суни-тинибом.

4. Оценить показатели контроля болезни, выживаемости без прогрессирова-ния и общей выживаемости в зависимости от митотического индекса и индекса пролиферации Ю67 у больных, получающих вторую линию терапии сунитинибом.

5. Определить наиболее значимый предикторный маркер эффективности второй линии терапии диссеминированных ГИСО сунитинибом.

Научная новизна исследования

Впервые в Российской Федерации на статистически репрезентативном материале изучены непосредственные и отдаленные результаты второй линии терапии распространенных ГИСО сунитинибом в зависимости от клинических, гистологических, иммуногистохимических, молекулярно-генетических характеристик опухоли.

Впервые выявлены комбинированные маркеры, позволяющие предиктировать эффективность второй линии терапии диссеминированных ГИСО сунитинибом.

Теоретическая и практическая значимость

В процессе исследования на достаточном клиническом материале определена предикторная роль генетического статуса, индекса пролиферации Ю67, митотиче-ского индекса диссеминированных ГИСО для эффективности второй линии терапии сунитинибом. Продемонстрировано существование достоверной статистической взаимосвязи между развитием артериальной гипертензии (АГ) как осложнения терапии сунитинибом и эффективностью второй линии терапии диссеминиро-ванных ГИСО.

На основании многофакторного анализа выявлены комбинированные пре-дикторные маркеры эффективности второй линии терапии диссеминированных ГИСО сунитинибом. Разработан алгоритм, позволяющий оптимизировать вторую линии лекарственной терапии больных ГИСО сунитинибом.

Включение в стандартное исследование при диссеминированных ГИСО мо-лекулярно-генетического исследования позволят практикующему врачу оценить комбинированные предикторные маркеры, прогнозировать эффективность второй линии терапии сунитинибом и, соответственно, максимально персонифицировать лечение.

Методология и методы исследования

Методология данного исследования основана на принципах доказательной медицины и заключается в изучении и систематизации данных имеющейся литературы по вопросам прогнозирования и терапии диссеминированных ГИСО. На основании этого были сформулированы цель и задачи исследования, разработан план научной работы. Предметом настоящего исследования являлось изучение маркеров эффективности терапии диссеминированных ГИСО на основе анализа непосредственных и отдаленных результатов. Объект исследования - больные диссемини-рованными ГИСО. Для решения поставленных задач использовался комплексный подход с применением клинических, морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов исследования. Анализ непосредственных результатов проводился в рамках ретроспективного и проспективного изучения медицинской документации. Отдаленные результаты отслежены путем амбулаторного наблюдения. Статистическую обработку и анализ данных проводили с использованием статистической среды R (http://www.r-project.org) 4.2.1 и программной оболочки RStudio в версии 2022.07.0. Выводы сформулированы по результатам статистической обработки полученных данных в соответствии с правилами и принципами доказательной медицины.

Положения, выносимые на защиту:

1. При терапии второй линии диссеминированных ГИСО достижение контроля болезни (частичный ответ + стабилизация > 6 мес.) приводит к увеличению ВБП и ОВ.

2. Основным параметром, определяющим эффективность второй линии терапии сунитинибом диссеминированных ГИСО, является статус мутации генов KIT и PDGFRA.

3. Эффективность второй линии терапии диссеминированных ГИСО сунити-нибом зависит от возраста больных, наличия артериальной гипертензии как осложнения терапии, митотического индекса, индекса пролиферации Ki67, статуса мутации генов KIT и PDGFRA. Эффективность второй линии терапии диссеминирован-ных ГИСО сунитинибом не зависит от локализации первичной опухоли и числа зон метастазирования.

4. Использование комбинированных предикторных маркеров при планировании второй линии терапии диссеминированных ГИСО сунитинибом позволяет пре-диктировать группы больных с наилучшей и наихудшей ожидаемой эффективностью терапии.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов определяется применением достаточного объема современных методов исследований с использованием критериев доказательной медицины, корректным статистическим анализом полученных результатов. Все материалы диссертационного исследования проанализированы лично автором, которая принимала непосредственное участие во всех этапах проведенного исследования. Текст диссертации также написан лично автором. Статистическая обработка полученных результатов (непараметрический критерий Уилкоксона - Манна - Уитни), анализ межгрупповых различий (логарифмический ранговый критерий), предикторная ценность (однофакторный и многофакторный регрессионный анализ Кокса для ВБП и ОВ) подтверждает их обоснованность.

Основные положения диссертации были обсуждены и доложены: на Научно -практической онкологической конференции «Волжские огни IV» (Нижний Новго -род, 2021), на XIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Алматы, 2022), на XVII научно-практической конференции «Модниковские чтения» (Ульяновск, 2022); на Межрегиональной междисциплинарной научно-практической онкологической конференции «Волжские огни V» (Нижний Новгород, 2022), на Ежегодной межрегиональной научно-практической конференции с международ-ным участием «Новые технологии в онкологии» (Самара, 2022).

Апробация диссертации состоялась 15 марта 2023 года на совместном засе -дании секции «Хирургия» Учёного совета, отделения реаниматологии и кафедры анестезиологии и реанимации ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирско -го (Протокол № 7 от 15.03.2023 г).

По теме диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ, из которых 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации. В том числе получено 1 свидетельство о регистрации государственной программы для ЭВМ.

Личный вклад автора

Автором проведен анализ отечественной и зарубежной научной литературы, на основании чего были сформулированы цель и задачи исследования, определены планы и методы их решения. Автором был выполнен ретроспективно-проспективный анализ эффективности второй линии терапии 73 пациентов диссеминирован-ными ГИСО, проведена обработка результатов исследования и выполнена подготовка публикаций по теме работы.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области данной специальности, конкретно пункту 2 паспорта научной специальности «Исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.)». и пункту 10 «Оценка эффективности противоопухолевого лечения на основе анализа отдаленных результатов».

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу ГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер» (г. Балашиха), клинической базы ЧУОО ВО «Медицинский университет «Реавиз» Многопрофильная клиника «Реавиз» (г. Самара).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ, из которых 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации. В том числе получено 1 свидетельство о регистрации государственной программы для ЭВМ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о ГИСО

Мезенхимальные опухоли ЖКТ - это отдельная группа опухолей, которые «происходят из различных зачатков соединительной ткани, расположенных в стенке пищеварительной трубки» [11]. Мезенхимальные опухоли можно разделить на две группы. К первой группе относятся новообразования, у которых есть гистологически идентичные мягкотканные доброкачественные «двойники» (липомы, лейомиомы, гемангиомы и другие опухоли), а вторая группа опухолей - ГИСО.

До 1983 года ГИСО описывались как лейомиомы или лейомиосаркомы, так как «при морфологическом исследовании в опухоли выявлялись гладкомышечные волокна» [76]. «Термин ГИСО впервые был предложен в 1983 г. Mazur M. и Clark H., которые обнаружили схожесть клеток ГИСО с интерстициальными клетками Кахала, пейсмекерными клетками, обеспечивающими связь между гладкомышечными клетками ЖКТ и нервными окончаниями» [190]. Только в 1998 г. ГИСО были выделены в отдельную нозологическую и гистоморфологическую группу [101]. Было выявлено, что для данного вида сарком ЖКТ характерна экспрессия маркера CD117 (рецептор с-kit), определение которого и стало главным шагом в выделении ГИСО в отдельную группу опухолей. Рецептор к фактору роста стволовых клеток (SCF) был описан Yarden Y. с соавторами в 1987 г. как c-kit (CD117) рецептор тирозинкиназы III типа [209]. В норме «c-kit - тирозинкиназный рецептор активизируется в результате связывания внеклеточного домена рецептора с соответствующим лигандом - фактором роста стволовых клеток (stem cell factor, SCF)» [26], который является гемопоэтическим ростовым фактором. Это ведет к запуску каскада киназ MAPK (mitogen-activated protein kinase), в результате из мезенхимальных клеток-предшественников развиваются интерстициальные клетки Кахала [26, 209]. В патогенезе ГИСО ключевую роль играет лиганднезависимая активация рецептора c-kit, вызывающая передачу сигнала в клетке преимущественно по сигнальным путям RAS/MAPK и PI3K/AKT. S. Hirota с соавторами показали, что ГИСО экспрессируют протоонкоген KIT, который кодирует рецептор с-kit [101, 130]. «Рецептор c-kit экспрессируется как в ряде злокачественных

опухолей (глиомы, ангиосаркомы, дисгерминомы, меланомы, мелкоклеточный рак легких и др.) за счет амплификации гена KIT. Мутации гена KIT - характерная особенность именно ГИСО» [9, 130].

ГИСО может быть локализована в любом отделе ЖКТ, наиболее часто встречается ГИСО желудка (60%), реже встречаются ГИСО других локализаций: в тонкой кишке (30%;), в двенадцатиперстной кишке (4-5%), в прямой кишке (4%) в толстой кишке и аппендиксе (1-2%), в пищеводе (менее 1%) [147, 148, 150, 165].

Средний возраст больных в момент выявления опухоли составляет 55-60 лет. Клиническая картина ГИСО не имеет специфических симптомов. ГИСО может быть выявлена при проведении экстренных операций, связанных с перфорацией органа, кровотечением, непроходимостью. В наиболее крупном исследовании M. Mittinen с соавт. в момент выявления заболевания наиболее частым симптомом было кровотечение, оно было диагностировано у 56% больных c ГИСО желудка и у 41% больных с ГИСО тонкой кишки [149, 151].

Описаны «три макроскопические типа роста: эндофитный, экзофитный и смешанный. Наиболее часто встречается экзофитный тип роста ГИСО» [2]. При морфологическом исследовании ГИСО нередко выявляются некрозы и кровоизлияния. В современной классификации выявляют три основных гистологических варианта строения: веретеноклеточный (70%), эпителиоидно-клеточный (20%) и смешанный (10%) [2, 62, 146, 147]. Кроме основных гистологических вариантов выделяют редкие типы ГИСО: плеоморфный, перстневидно-клеточный, мезотелиомо-подобный и онкоцитарный [1, 7, 145, 148].

«Иммуногистохимическое исследование является строго необходимым для дифференциальной диагностики ГИСО и других мезенхимальных опухолей ЖКТ» [107]. В 90-х годах XX века был открыт маркер гемопоэтических стволовых клеток CD34, который экспрессируется в 70% ГИСО различных локализаций [20]. Позднее был обнаружен более чувствительный маркер - рецептор с-kit (CD117), который экспрессируется в 95% всех ГИСО, именно этот маркер в настоящее время является главным иммуногистохимическим маркером ГИСО [1, 4, 7, 103]. Кроме CD117 и

CD34 имуногистохимическими маркерами ГИСО являются гладкомышечный актин (положительный в 30-40% случаев), протеинкиназа тэта (80%), а также актин гладкомышечных клеток (30-40%), белок S-100 (5%), десмин (1-2%) и кератин (12%) [1, 38,145]. В 2004 году был выявлен новый маркер ГИСО - «DOG1 («Discovered on GIST 1» - «открывающий ГИСО 1»), который определяется в 98% случаев ГИСО, в том числе при отрицательной реакции на рецептор c-kit (CD117)» [204].

1.2. Генетический профиль ГИСО и его клиническое значение

«Мутации гена KIT - характерная особенность ГИСО» [147, 148]. «В ГИСО описаны 301 мутация гена KIT» [118]. «78,5% ГИСО имеют мутации гена KIT согласно данным C. L. Corless c соавторами, полученным при исследовании более 2000 пациентов» [57]. «В российском исследовании мутация гена KIT была выявлена у 73,1% больных ГИСО» [8, 16]. «Н. Н. Мазуренко и соавт. (2022) исследовали генетический статус 244 больных ГИСО, при этом мутации гена KIT была выявлена у 68,9% больных» [9].

«В 2003 г. 2 группы исследователей независимо друг от друга установили, что 5-7% ГИСО несущих геном KIT дикого типа (wild type, WT), то есть не несущих мутации, содержат мутацию в гомологичном гене PDGFRA, кодирующем альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста PDGFRa» [97, 102]. «Частота мутаций PDGFRA в ГИСО варьирует от 1% на Тайване» [207] до «16,4% в Германии» [129] до «9-12,7% ГИСО в России» [3, 8, 9, 16]. Мутации генов KIT и гена PDGFRA являются взаимоисключающими. Для практического здравоохранения это означает, что «при выявлении мутации гена KIT дальнейший поиск мутации гена PDGFRA не нужен» [207].

«В 10-15% ГИСО содержатся гены KIT и PDGFRA дикого типа, т.е. с отсутствием мутации гена KIT и гена PDGFRA» [3]. Не выявлено макроскопических и микроскопических различий между опухоли с диким типом гена KIT и PDGFRA и опухолями с мутациями [3, 8, 16, 131].

При диком типе ГИСО, тем ни менее, могут быть выявлены мутации 15V600E гена BRAF, их частота составляет < 1% [21, 29]. Мутация BRAF является предиктором эффективности терапии анти-BRAF препаратами, и в настоящее время данный вид терапии вошел в рекомендации ESMO [43].

Также при диком типе ГИСО может быть обнаружена редкая мутация в генах, кодирующих протеиновую сукцинатдегидрогеназу (SDH) локализуется на субъединицах B, C и D [29, 30, 38, 84, 110]. Частота обнаружения мутации в генах SDH составляет 10-15% ГИСО «дикого типа» у взрослых и в 90% случаев ГИСО «дикого типа» у детей при одновременном отсутствии BRAF мутаций [3, 22, 30, 84]. «Патогенез развития стромальных опухолей желудка в составе триады Карнея (Carney triad) и синдрома Карнея - Стратакиса (Carney-Stratakis syndrom) связан с дефицитом фермента сукцинатдегидрогеназы (SDH)» [42]. Полная триада Карнея -редкий синдром, который характеризуется возникновением множественных синхронных или метахронных опухолей: ГИСО желудка, параганглиомы и хондромы легких [42, 216].

Гены NTRK1, NTRK2 и NTRK3 кодируют 3 основных рецептора семейства тропомиозинкиназ (Trk): TrkA (Нейротрофная рецепторная тирозинкиназа 1 (NTRK1), TrkB и TrkC. Эти рецепторные тирозинкиназы экспрессируются в нервной ткани и играют важную роль в функционировании нервной системы. В злокачественных новообразованиях транслокации NTRK приводят к изменению тропо-миозинкиназ, активирующих сигнальный путь MAPK. Частота транслокации NTRK в ГИСО составляет 0,56% [203].

Наличие мутации NTRK при дисссеминированной опухоли любой локализации, в том числе и ГИСО, является показанием к назначению ингибиторов NTRK -ларотректиниба или энтерктиниба [43, 77, 209].

Мутации генов KIT и PDGFRA меняют свойства тирозинкиназных рецепторов c-kit и PDGFRa. В норме «лиганд фактор роста стволовых клеток, связываясь с молекулой рецептора c-kit, приводит к его димеризации и последующей активации за счет аутофосфорилирования по остаткам тирозина Y568 и Y570 в регуляторном

домене. Далее происходит фосфорилирование других остатков тирозина во внутриклеточном участке рецептора c-kit с передачей фосфата на различные субстратные молекулы, участвующие в передаче сигнала» [174].

«Гены KIT и PDGFRA высокогомологичны, расположены на хромосоме 4q12, состоят из 21 и 22 экзонов соответственно и кодируют рецепторные тирзин-киназы 3-го типа, которые отличаются наличием 2 тирозинкиназных доменов (TK1 и TK2). Первые 9 экзонов гена KIT кодируют 5 иммуноглобулин-подобных доменов, отвечающих за связывание с лигандом и димеризацию рецептора, экзон 10 кодирует трансмембранный участок рецептора, экзон 11 - регуляторный подмем-бранный домен, экзон 13 и экзон 14 - ТК1, связывающий аденозинтрифосфат, затем идет так называемая киназная вставка (экзон 15 и экзон 16), экзон 17 и экзон 18 кодируют ТК2, обладающий ТК-активностью» [174] . Мутации вызывают лиганд-независимую активацию рецепторов c-kit или PDGFR-a, активацию сигнальных путей RAS/MAPK, PI3K/AKT и JAK/STAT, что проводит к усилению пролиферации и подавлении апоптоза [174]. Разные экзоны гена KIT и гена PDGFRA кодируют разные участки соответствующих рецепторов, мутации в разных экзонах приводят к изменению разных доменов рецепторов, что, в свою очередь, приводит к различным изменениям свойств опухоли.

В спорадических ГИСО мутация гена KIT «может наблюдаться в экзонах 9, 11, 13 или 17, кодирующих внеклеточный или внутриклеточный домены рецептора» [202]. Из всех мутаций гена KIT наиболее часто мутация имеет место в экзоне 11 (65-67%), который «кодирует регуляторный подмембранный домен и экзоне 9 (10%), кодирующем внеклеточный домен рецептора» [202]. «Мутация гена KIT и мутация гена KIT в экзоне 17 (1%), кодирующего TK2, существенно реже выявляются в экзоне 13 (1-3%), кодирующего активирующую петлю» [202]. «При этом возможны различные типы мутаций: делеция, вставки, замены, комбинации. Деле-ции ассоциируются с худшим прогнозом по сравнению с другими видами мутаций» [23, 141]. Мутации гена KIT в экзоне 11 встречаются в ГИСО различной локализации и различного гистологического типа [58, 134, 8, 16]. Мутации гена KIT в экзоне

9 встречаются значительно чаще при ГИСО тонкой и толстой кишки чаще верете-ноклеточного гистологического типа и с агрессивным течением [8, 16, 58].

Вторичные мутации гена KIT, локализующиеся в экзонах 13, 14, 17 и 18, выявляются при повторных биопсиях опухоли после терапии иматинибом, при развитии резистентности к иматинибу. «Мутации в гене PDGFRA первоначально описаны в 5-8% ГИСО» [97, 102, 134, 201]. «Наиболее распространены мутации в эк-зоне 18 гена PDGFRA, кодирующем ТК-домен рецептора» [3, 131, 134]. Наиболее частая мутация 18D842V устойчивость к терапии иматинибом [131]. В таблице 1 приведены данные по частоте встречаемости мутаций при ГИСО. Таблица 1 - Частота и локализация мутаций при ГИСО

KIT мутации (около 85%) PDGFRA мутации (около 5%) Дикий тип (около 20%)

BRAF мутации (< 1% ГИСО «дикого типа») SDH-дефицитные (1015% ГИСО «дикого типа» у взрослых, 90% ГИСО «дикого типа» у детей) NF 1мутации (< 1% ГИСО «дикого типа») Транслокации NTRK (< 0,6% ГИСО)

Экзон 11 (около 70%) Экзон 18 (около 5%) Экзон 15 V600E Субъединицы B, C, D 17q11.2 1q21-q22

Экзон 9 (10-15%) Экзон 12 (1%)

Экзон 13 (1-3%) Экзон 14 (< 0,5%)

Экзон 17 (1%) Экзон 18 D824V (около 0%)

Существуют «варианты молекулярной классификации ГИСО, в основе которых лежит статус мутации генов KIT, PDGFRA или наличие дикого типа» [58].

1.3. Адъювантная и неоадьювантная лекарственная терапия пациентов с операбельными ГИСО

«Макроскопически полная хирургическая резекция ГИСО (R0/R1) остается основным лечебным подходом при отсутствии признаков диссеминации процесса» [10]. Получение микроскопически позитивных краев резекции (R1) обычно не является показанием для релапаротомии» [63, 123, 128].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Королёва Александра Михайловна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анурова, О. А. Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика гастроинтестинальных опухолей ЖКТ / О. А. Анурова // Современная онкология. - 2007. - Экстра выпуск. - С. 79-99.

2. Анурова, О. А. Морфологические характеристики стромальных опухолей ЖКТ / О. А. Анурова, П. В. Снигур, Н. А. Филиппова, В. Ю. Сельчук // Архив патол. - 2006. - Т. 268, № 1, - С. 10-13.

3. Беляков, И. С. Мутации генов с-kit и PDGFRA и клинико-морфологи-ческие особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта / И. С. Беляков // Вопр. Онкол. - 2007. - Т. 53, № 6, - С. 677-681.

4. Братанчук, С. Ю. Гастроинтестинальная стромальная опухоль пищевода / С. Ю. Братанчук, Д. Е. Мацко, Е. Н. Имянитов [и др.] // Арх. Патол. - 2007. -Т. 69, № 1. - С. 47-48.

5. Вашакмадзе, Л. А. Современные подходы к лечению больных стро-мальными опухолями желудочно-кишечного тракта / Л. А. Вашакмадзе, В. М. Хомяков, И. В. Колобаев // Современная онкология. - 2011. - № 1. - С. 1-4.

6. Глузман, М. И. Оптимизация хирургического и лекарственного лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей на основе клинико-морфологи-ческих факторов прогноза : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.17 / Глузман Марк Игоревич. - СПб., 2019. - 27 с.

7. Казанцева, И. А. Морфологические особенности ГИСО / И. А. Казанцева // Современная онкология. -2007. - Экстра выпуск. - С. 50-79.

8. Мазуренко, Н. Н., Значение молекулярно-генетических маркеров для прогноза и лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта / Н. Н. Мазуренко, И. С. Беляков, И. В. Цыганова [и др.] // Достижения и перспективы лекарственного лечения злокачественных опухолей. Этюды химиотерапии III. - М. : Фармарус Принт Медиа, 2011. - C. 111-126.

9. Мазуренко, Н. Н. Молекулярная гетерогенность и анализ отдаленной выживаемости пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями / Н.

Н. Мазуренко, В. В. Югай, И. В. Цыганова [и др.] // Успехи молекулярной онкологии - 2022. - № 2 (9). - C. 43-57.

10. Мальков П.Г., Франк Г.А., Пальцев М.А. Стандартные технологические процедуры при проведении патолого-анатомических исследований: клинические рекомендации: RPS1.1 (2016) / П.Г. Мальков, Г.А.Франк, М.А.Пальцев; Российское общество патологоанатомов. — Москва: Практическая медицина, 2017. — 135 с.

11. Никулин, М. П. Практические рекомендации по лекарственному лечению гастроинтестинальных стромальных опухолей / М. П. Никулин, П. П. Архири, Л. Ю. Владимирова [и др.] // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. - 2021. - Т. 11, № 29.

12. Никулин, М. П. Эпидемиология гастроинтестинальных стромальных опухолей / М. П. Никулин, И. С Стилиди. // Современная онкология. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 50-53.

13. Никулин, М. П. Гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эпидемиология, диагностика, современные подходы к лечению / М. П. Никулин, И. С. Стилиди // Современная онкология. - 2007. - Экстра выпуск. Т. 9. - С. 3-50.

14. Серяков, А. П. Гастроинтестинальные стромальные опухоли / А. П. Се-ряков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2010. - № 4 (20). - С. 49-57.

15. Цыганова, И. В. Морфологические особенности и критерии прогноза стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта / И. В. Цыганова, О. А. Ану-рова, Н. Н. Мазуренко // Архив патологии. - 2011. - № 6 (73). - С. 37-42.

16. Цыганова, И. В. Прогностическое значение мутаций KIT и PDGFRA в гастроинтестинальных стромальных опухолях / И. В. Цыганова, И. С. Беляков, О. А. Анурова, Н. Н. Мазуренко // Молекулярная медицина. - 2015. - № 2. - С. 64-70.

17. Филоненко, Д. А. Гливек при метастатических гастроинтестинальных стромальных опухолях: факторы прогноза и эффективность лечения : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.12 / Филоненко Дарья Александровна. - M., 2014. - 22 с.

18. Иммуногистохимические методы: руководство / ed. By George L. Kumar, Lars Rudbeck.: DAKO / пер. с англ., под ред. Г. А. Франка и П. Г. Малькова.

- М., 2011. - 224 с.

19. Adenis, A. Masitinib in advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) after failure of imatinib: a randomized controlled open-label trial / A. Adenis, J. Y. Blay, B. Bui-Nguyren [et al.] // Ann. Oncol. - 2014. - № 9 (25). - P. 762-769.

20. Agaimy, A. Gastrointestinal stromal tumors (GIST) from risk stratification systems to the new TNM proposal: more questions than answers? A Review emphasizing the need for a standardized GIST reporting / A. Agaimy // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2010.

- № 3 (5). - P. 461-471.

21. Agaimy, A. V600E BRAF mutations are alternative early molecular events in a subset of KIT/PDGFRA wild-typegastrointestinalstromal tumors / A. Agaimy, L. M. Terracciano, S. Dimhofer [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2009. - № 62. - P. 613-616.

22. Alders, A. P. Gene of month: SDH / A. P. Alders, D. Govender // J. Clin. Pathol. - 2018. - № 2 (71). - P. 95-97.

23. Andersson, J. Gastrointestinal stromal tumors with KIT exon 11 deletions are associated with poor prognosis / J. Andersson, P. Bumming, J. M. Meis-Kindblom [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - № 6 (130). - P. 1573-1581.

24. Andtbacka, R. H. Surgical resection of gastrointestinal stromal tumors after treatment with imatinib / R. H. Andtbacka, C. S. Ng, C. L. Scaife [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2007. - № 14. - P. 14-24.

25. Antman, K. An intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas / K. Antman , J. Crowley, S. Balcerzak [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1993. - № 7 (11). - P. 1276-1285.

26. Arber, D. A. Paraffin section detection of the c-kit gene product (CD117) in human tissues: value in the diagnosis of mast cell disorders / D. A. Arber, R. Tamayo, L. M. Weiss // Hum. Pathology. 1998. - № 28. - P. 498-504.

27. Artigiani, N. R. Ki-67 expression score correlates to survival rate in gastrointestinal stromal tumors (GIST) / N. R. Artigiani, A. F. Logullo, J. N. Stavale, L. G. Lourenfo // Acta. Cir. Bras. - 2012 May. - № 5 (27). - P. 315-321.

28. Balachandran, V. P. Imatinib potentiates antitumor T cell responses in gastrointestinal stromal tumor through the inhibition of Ido. / V. P. Balachandran, M. J. Cav-nar, S. Zeng [et al.] // Nat Med. - 2011. - № 9 (17). - P. 1094-1100.

29. Bannol, A. E. Using molecular diagnostic testing to personalize the treatment of patients with gastrointestinal stromal tumors / A. E. Bannol, L. R. Klug, C. L. Corless [et al.] // Expert Rev. Mol. Diagn. - 2017. - № 5 (17). - P. 445-447.

30. Belinsky, M. G. Succinate dehydrogenase deficiency in a PDGFRA mutated GIST / M. G. Belinsky, K. Q. Cai, Y. Zhou [et al.] // BMC Cancer. - 2017. - № 1 (17). -P. 512.

31. Bhatt, N. R. Prognosis and management of adult wild type gastrointestinal stromal tumor (GISTs): a pooled analysis and Review of literature / N. R. Bhatt, D. Collins, P. Crotty [et al.] // Surg. Oncol. - 2016. - № 3 (25). - P. 152-157.

32. Blanke, C. D. Biomarkers in GIST: partly ready for prime-time use / C. D. Blanke // Clin. Cancer Res. - 2009. - № 15 (18). - P. 5603-5605.

33. Blanke, C. D. Long-term results from randomized phase II trial of standard-versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unrespectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT / C. D. Blanke, C. D. Demetri, M. von Mehren [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - № 4 (26). - P. 620-625.

34. Blanke, C. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033 / C. Blanke, C. Rankin, G. D. Demetri [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - № 26. - P. 626-632.

35. Blay, J. Y. A decade of tyrosine kinase inhibitor therapy: Historical and current perspectives on targeted therapy for GIST / J. Y. Blay // Cancer Treat Rev. - 2011. -№ 5 (37). - P. 373-384.

36. Blay, J. Y. Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors comparing interruption versus

continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group / J. Y. Blay, A. Le Cesne, I. Ray-Coquard [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007 Mar 20. - № 9 (25). - P. 11071113.

37. Blay, J. Y. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial / J. Y. Blay, C. Serrano, M. C. Heinrich [et al.] // Lancet Oncol. - 2020. - № 7 (21). - P. 923934.

38. Boikos, S. A. Molecular subtypes of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumor: a report from the National Institutes of Health Gastrointestinal Stromal Tumor Clinic / S. A. Boikos, A. S. Pappo, J. K. Killian [et al.] // JAMA Oncol. - 2016. -№ 2 (7). - P. 922-928.

39. Bonvalot, S. Impact of surgery on advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) in the imatinib era / S. Bonvalot, H. Eldweny, C. L. Pechoux [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2006. - № 12 (13). - P. 1596-1603.

40. Bracarda, S. Sunitinib administered on 2/1 schedule in patients with metastatic renal cell carcinoma: the RAINBOW analysis / S. Bracarda, R. Iacovelli, L. Boni [et al.] // Ann. Oncol. - 2015. - № 10 (26). - P. 2107-2113.

41. Bracci, R. Transient sunitinib resistance in gastrointestinal stromal tumors / R. Bracci, E. Maccaroni, S. Cascinu // N. Engl. J. Med. - 2013. - № 21 (368). - P. 20422043.

42. Carney, J. A. Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma, and extra-adrenal paraganglioma (Carney triad): natural history, adrenocortical component, and possible familial occurrence / J. A. Carney // Mayo Clin. Proc. - 1999. - № 74. - P. 543552.

43. Casali, P. G. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO - EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / P. G. Casali, J. Y. Blay, N. Abecassis [et al.] // Ann. Oncol. - 2018. - № 29 (suppl. 4). - P. iv68-iv78.

44. Casali, P. G. Final analysis of the randomized trial on imatinib as an adjuvant in localized gastrointestinal stromal tumors (GIST) from the EORTC Soft Tissue and

Bone Sarcoma Group (STBSG), the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG), UNICANCER, French Sarcoma Group (FSG), Italian Sarcoma Group (ISG), and Spanish Group for Research on Sarcomas (GEIS) / P. G. Casali, A. Le Cesne, A. P. Velasco [et al.] // Ann. Oncol. - 2021. - № 4 (32). - P. 533-541.

45. Cassier, P. A. Outcome of patients with platelet-derived growth factor receptor alpha-mutated gastrointestinal stromal tumors in the tyrosine kinase inhibitor era / P. A. Cassier, E. Fumagalli, P. Rutkowski [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2012. - № 16 (18).

- p. 4458-4464.

46. Cerski, M. R. Exon 11 mutations, Ki67, and p16(INK4A) as predictors of prognosis in patients with GIST / M. R. Cerski, F. Pereira, U. S. Matte [et al.] // Pathol. Res. Pract. - 2011. - № 11 (207). - P. 701-706.

47. Chen, H. X. Adverse effects of anticancer agents that target the VEGF pathway / H. X. Chen, J. N. Cleck // Nat Rev. Clin. Oncol. - 2009. - № 6. - P. 465-477.

48. Chen, J. L. A multicenter phase II study of nivolumab +/- ipilimumab for patients with metastatic sarcoma (Alliance A091401): Results of expansion cohorts / J. L. Chen, M. R. Mahoney, S. George [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2020. - № 38 (15 suppl.).

- P. 11511.

49. Chen, Y.-Y. Sunitinib for Taiwanese patients with gastrointestinal stromal tumor after imatinib treatment failure or intolerance / Y.-Y. Chen, C.-N. Yeh, C.-T. Cheng [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2011. - № 16 (17). - P. 2113-2119.

50. Chi, P. A phase II study of MEK162 (binimetinib [BINI]) in combination with imatinib in patients with untreated advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) / P. Chi, L. X. Qin, B. Nguyen [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2020. - № 38 (15 suppl.). - P. 11508.

51. Choi, H. CT evaluation of the response of gastrointestinal stromal tumors after imatinib mesylate treatment: a quantitative analysis correlated with FDG PET findings / H. Choi, C. Charnsangavej, S. de Castro Faria [et al.] // AJR Am. J. Roentgenol. -2004. - № 6 (183). - P. 1619-1628.

52. Choi, H. Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria / H. Choi, C. Charnsangavej, S. C. Faria [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - № 13 (25). - P. 1753-1759.

53. Chu, T. F. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib / T. F. Chu, M. A. Rupnick, R. Kerkela [et al.] // Lancet. - 2007. - № 370 (9604). - P. 2011-2019.

54. Chu, D. Risk of hand-foot skin reaction with the multitargeted kinase inhibitor sunitinib in patients with renal cell and non-renal cell carcinoma: a meta-analysis / D. Chu, M. E. Lacouture, E. Weiner, S. Wu // Clin. Genitourin. Cancer. - 2009. - № 1 (7). - P. 11-19.

55. ClinicalTrials.gov. - URL: https://clinicaltrials.gov (дата обращения: 01.06.2022).

56. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) / US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute. - Version 5. - Published: November 27. - URL: https://ctep.cancer.gov.

57. Corless, C. L. Biology of gastrointestinal stromal tumors / C. L. Corless, J. A. Fletcher, M. C. Heinrich // J. Clin. Oncol. - 2004. - № 18 (22). - P. 3813-3825.

58. Corless, C. L. Molecular pathobiology of gastrointestinal stromal sarcomas / C. L. Corless, M. C. Heinrich // Annu. Rev. Pathol. - 2008. - № 3. - P. 557-586.

59. Corless, C. L. KIT gene deletion at the intron 10-exon 11 boundry in GI stromal tumors / C. L. Corless, L. McGreevey, A. Town [et al.] // J. Mol. Diag. - 2004. -№ 6. - P. 366-370.

60. D'Angelo, S. P. Combined KIT and CTLA-4 blockade in patients with refractory GIST and other advanced sarcomas: a phase Ib study of dasatinib plus ipili-mumab / S. P. D'Angelo, A. N. Shoushtari, M. L. Keohan [et al.] // Clin. Cancer Res. -2017. - № 12 (23). - P. 2972-2980.

61. Debiec-Rychter, M. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours / M. Debiec-Rychter, R. Sciot, A.

Le Cesne [et al.] ; EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group; Italian Sarcoma Group; Australasian GastroIntestinal Trials Group // Eur. J. Cancer. - 2006. - № 8 (42). - P. 1093-1103.

62. De Matteo, R. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / R. De Matteo, K. Ballman, C. Antonescu [et al.] // Lancet. - 2009. - № 373. - P. 10971104.

63. De Matteo, R. Tumor mitotic rate, size, and location independently predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumor (GIST) / R. De Matteo, J. Gold, L. Saran [et al.] // Cancer. - 2008. - № 112. - P. 608-615.

64. De Matteo, R. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival / R. De Matteo, J. J. Lewis, D. Leung [et al.] // Ann. Surg. - 2000. - № 231. - P. 51-58.

65. Demetri, G. D. SU11248, a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor, can overcome imatinib (IM) resistance caused by diverse genomic mechanisms in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor (GIST) / G. D. Demetri, J. Desai, J. A. Fletcher [et al.] // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2004. - № 22. - P. 3001.

66. Demetri, G. D. Molecular target modulation, imaging, and clinical evaluation of gastrointestinal stromal tumor patients treated with sunitinib malate after imatinib failure / G. D. Demetri, M. C. Heinrich, J. A. Fletcher [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2009. - № 15 (18). - P. 5902-5909.

67. Demetri, G. D. Novel statistical analysis of long-term survival to ac-count for crossover in a phase III trial of sunitinib (SU) vs placebo (PL) in advanced GIST after imatinib (IM) failure / G. D. Demetri, X. Huang, C. R. Garrett [et al.] // J. Clin. Oncol. -2008. - № 26 (15S). - P. 559s.

68. Demetri, G. D. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, mul-ticentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial / G. D. Demetri, P. Reichardt, Y. K. Kang [et al.] ; GRID study investigators // Lancet. - 2013. - № 381. - P. 295-302.

69. Demetri, G. D. Final overall survival (OS) analysis with modeling of crossover impact in the phase III GRID trial of regorafenib vs placebo in advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) / G. Demetri, P. Reichardt, Y.-K. Kang // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - № 34 (Suppl. 4). - P. 156-156.

70. Demetri, G. D. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after failure of imatinib: a randomized controlled trial / G. D. Demetri, A. T. van Oosterom, C. R. Garrett [et al.] // Lancet. - 2006. - № 368. - P. 1329-1338.

71. Demetri, G. D. NCCN Task Force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors / G. D. Demetri, M. von Mehren, C. Antonescu [et al.] // J. Natl. Compr. Canc. Netw. - 2010. - № 8 (Suppl. 2). - P. 1-41.

72. Demetri, G. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumours / G. Demetri, M. von Mehren, C. Blanke [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. - № 347. - P. 472-480.

73. Deprimo, S. E., Circulating levels of soluble KIT serve as a biomarker for clinical outcome in gastrointestinal stromal tumor patients receiving sunitinib following imatinib failure / S. E. Deprimo, X. Huang, M. E. Blackstein [et al.] // Clin. Cancer Res.

- 2009. - № 15(18). - P. 5869-5877.

74. de Wit, D. Effect of gastrointestinal resection on sunitinib exposure in patients with GIST / D. de Wit, N. P. van Erp, R. Khosravan [et al.] // BMC Cancer. - 2014.

- № 1 (14). - P. 575.

75. Di Vizio, D. Skp2 expression is associated with high risk and elevated Ki67 expression in gastrointestinal stromal tumours / D. Di Vizio, F. Demichelis, S. Simonetti [et al.] // BMC Cancer. - 2008. - № 8. - P. 134.

76. Dougherty, M. J. Sarcomas of the gastrointestinal tract. Separation into favorable and unfavorable prognostic groups by mitotic count / M. J. Dougherty, C. Comp-ton, M. Talbert, W. C. Wood // Ann. Surg. 1991. - № 5 (214). - P. 569-574.

77. Drilon, A. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children / A. Drilon, T. W. Laetsch, S. Kummar [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2018. -№ 8 (378). - P. 731-739.

78. Dudeck, O. Comparison of RECIST and Choi criteria for computed tomo-graphic response evaluation in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor treated with sunitinib / O. Dudeck, M. Zeile, P. Reichardt, D. Pink. // Ann. Oncol. - 2011.

- № 8 (22). - P. 1828-1833.

79. Duffaud, F. Clinical experience with sunitinib (SU) in patients over age 65 with metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST): a retrospective study from the French Sarcoma Group (FSG) / F. Duffaud, I. Ray-Coquard, F. Marchal [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2013. - № 31 (suppl.). - P. abstr 10546.

80. Eisenhauer, E. A. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) / E. A. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2009. - № 2 (45). - P. 228-247.

81. El-Menyar, A. Diagnosis and management of the gastrointestinal stromal tumors: An up-to date literature Review / A. El-Menyar, A. Mekkodathil, H. Al-Thaui // J. Cancer Res. Ther. - 2017. - № 6 (13). - P. 889-900.

82. FDA approves Gleevec for expanded use in patients with rare gastrointestinal stromal tumor // FDA News Release online. - 2012-01-31. - URL: http://www.fda. gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm289760.htm.

83. Fletcher, C. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach / C. Fletcher, J. Berman, C. Corless [et al.] // Human. Pathol. - 2002. - № 5 (33).

- p. 459-465.

84. Gaal, J. SDHB immunochemistry: a useful tool in the diagnosis of Carney-Stratakis and Carney triad gastrointestinal stromal tumors / J. Gaal, C. A. Stratakin, J. A. Carney [et al.] // Mod. Pathol. - 2011. - № 24. - P. 147-151.

85. Gajiwala, K. S. KIT kinase mutants show unique mechanisms of drug resistance to imatinib and sunitinib in gastrointestinal stromal tumor patients / K. S. Gajiwala, J. C. Wu, J. Christensen [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - № 5 (106).

- P. 1542-1547.

86. Ganjoo, K. N. A multicenter phase II study of pazopanib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) following failure of at least imatinib and

sunitinib / K. N. Ganjoo, V. M. Villalobos, A. Kamaya [et al.] // Ann. Oncol. - 2014. -№ 1 (25). - P. 236-240.

87. Gao, J. Secondary mutations of c-KIT contribute to acquired resistance to imatinib and decrease efficacy of sunitinib in Chinese patients with gastrointestinal stromal tumors / J. Gao, Y. Tian, J. Li [et al.] // Med. Oncol. - 2013. - № 30. - P. 522.

88. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients / // J. Clin. Oncol. - 2010. - № 28. - P. 1247-1253.

89. George, S. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors after imatinib failure / S. George, J. Y. Blay, P. G. Casali [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2009. - № 11 (45). - P. 1959-1968.

90. George, S. Prolonged survival and disease control in the academic phase II trial of regorafenib in GIST: response based on genotype / S. George, Y. Feng, M. von Mehren [et al.] // ASCO Meet. - 2013. - № 31. - P. 10511.

91. George, S. Hypertension as a potential biomarker of efficacy in patients with gastrointestinal stromal tumor treated with sunitinib / S. George, P. Reichardt, T. Lechner [et al.] // Ann. Oncol. - 2012. - № 12 (23). - P. 3180-3187.

92. George, S. Phase II Study of Ponatinib in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: Efficacy, Safety, and Impact of Liquid Biopsy and Other Biomarkers / S. George, M. von Mehren, J. A. Fletcher [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2022. - № 7 (28). -P. 1268-1276.

93. George, S. Efficacy and safety of regorafenib in patients with metastatic and/or unrectable GI stromal tumor after failure of imatinib a multicenter phase II trial / S. George, Q. Wang, M. C. Heinrich [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - № 19 (30). - P. 2401-2407.

94. Gramza, A. W. Resistance to tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors / A. W. Gramza, C. L. Corless, M. C. Heinrich // Clin. Cancer Res. - 2009. - № 15 (24). - P. 7510-7518.

95. Guo T., Mechanisms of sunitinib resistance in gastrointestinal stromal tumors harboring KITAY502-3ins mutation: an in vitro mutagenesis screen for drug resistance / T. Guo, M. Hajdu, N. P. Agaram [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2009. - № 15 (22). - P. 6862-6870.

96. Heinrich, M. C. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor / M. C. Heinrich, C. L. Corless, G. D. Demetri // J. Clin. Oncol. - 2003. - № 21. - P. 4342-4349.

97. Heinrich, M. C. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors / // Science. - 2003. - № 299. - P. 708-710.

98. Heinrich, M. C. Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI-571 a selective tyrosine kinase inhibitor / M. C. Heinrich, D. J. Grifith, B. J. Druker [et al.] // Blood. - 2000. - № 3 (96). - P. 925-932.

99. Heinrich, M. C. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial / M. C. Heinrich, R. L. Jones, M. von Mehren // Lancet Oncol. - 2020. - № 7 (21). - P. 935-946.

100. Heinrich, M. C. Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor / M. C. Heinrich, R. G. Maki, C. L. Corless [et al.] // J. Clin. Oncol. 2008. - № 26 (33). - P. 5352-5359.

101. Hirota, S. Gain-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors / S. Hirota, K. Isozaki, Y. Moriyama [et al.] // Science. 1998. - № 279. - P. 577580.

102. Hirota, S. Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors / S. Hirota, A. Ohashi, T. Nishida [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - № 3 (25). - P. 660-667.

103. Hirota, S. Gain-of-function mutation at the extracellular domain of KIT in gastrointestinal stromal tumours / S. Hirota, T. Nishida, K. Isozaki // J. Pathol. - 2001. -№ 193. - P. 505-510.

104. Hislop, J. Systematic Review of escalated imatinib doses compared with sunitinib or best supportive care, for the treatment of people with unresectable/metastatic

gastrointestinal stromal tumours whose disease has progressed on the standard imatinib dose / J. Hislop, G. Mowatt, P. Sharma [et al.] // J. Gastrointest. Cancer. - 2012. - № 2 (43). - P. 168-176.

105. Hohenberger, P. Neoadjuvant treatment of locally advanced GIST: Results of APOLLON, a prospective, open label phase II study in KIT- or PDGFRA-positive tumors / P. Hohenberger, C. Langer, C. Wendtner [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - № 30 (suppl.). - P. Abstr 10031.

106. Hohenberger, P. Analysis of the quality of reporting surgical procedures in patients undergoing resection for primary gastrointestinal stromal tumors: a reporting tool derived from the EORTC-STBSG 62024 trial / P. Hohenberger, P. Rutkowski, S. Bonva-lot [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - № 30 (Suppl. 15). - P. 10096.

107. Holden, J. High-resolution melting amplicon analysis as a method to detect c-kit and platelet-derived growth factor receptor a activating mutations in gastrointestinal stromal tumors / J. Holden, C. Willmore-Payne, D. Coppola // Am. J. Clin. Pathol. - 2007. - № 128. - P. 230-238.

108. Houk, B. E. Relationship between exposure to sunitinib and efficacy and tolerability endpoints in patients with cancer: results of a pharmacokinetic/pharmacodynamic meta-analysis / B. E. Houk, C. L. Bello, B. Poland [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2010. - № 2 (66). - P. 357-371.

109. Hsu, C. C. Imatinib escalation or sunitinib treatment after first-line imatinib in metastatic gastrointestinal stromal tumor patients / C. C. Hsu, C. E. Wu, J. S. Chen [et al.] // Anticancer. Res. - 2014. - № 9 (34). - P. 5029-5036.

110. Huss, S. Classification of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumors: implications for therapy / S. Huss, S. Elges, M. Trautmann [et al.] // Expert. Rev. Anticancer. Ther. - 2015. - № 15. - P. 623-628.

111. Ishikawa, T. Neoadjuvant therapy for gastrointestinal stromal tumor / T. Ishikawa, T. Kanda, H. Kameyama [et al.] // Transl Gastroenterol Hepatol - 2018. - № 3. - P. 3.

112. Izzedine, H. Sunitinib malate / H. Izzedine, I. Buhaescu, O. Rixe, G. Deray // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2007. - № 3 (60). - P. 357-364.

113. Janeway, K. A. Sunitinib treatment in pediatric patients with advanced GIST following failure of imatinib / K. A. Janeway, K. H. Albritton, A. D. Van Den Abbeele [et al.] // Pediatr. Blood Cancer. - 2009. - № 7 (52). - P. 767-771.

114. Janku, F. Switch Control Inhibition of KIT and PDGFRA in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor: A Phase I Study of Ripretinib / F. Janku, A. R. Abdul Razak, P. Chi [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2020. - № 28 (38). - P. 3294-3303.

115. Jiang, Z. X. Rectal gastrointestinal stromal tumors: Imaging features with clinical and pathological correlation / Z. X. Jiang, S. J. Zhang, W. J. Peng [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2013. - № 19 (20). - P. 3108-3116.

116. Joensuu, H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor / H. Joensuu // Human Pathology. - 2008. - № 10 (39). - P. 1411-1419.

117. Joensuu H. Gastrointestinal stromal tumour / H. Joensuu, P. Hohenberger, C. L. Corless // Lancet. - 2013. - № 382 (9896). - P. 973-983.

118. Joensuu, H. KIT and PDGFRA mutations and the risk of GI stromal tumor recurrence / H. Joensuu, P. Rutkowski, T. Nishida [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2015. - № 6 (33). - P. 634-642.

119. Joensuu, H. Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumor after surgery: an analysis of pooled population-based cohort / H. Joensuu, A. Vehtari, J. Riihimaki [et al.] // Lancet Oncol. - 2012. - № 3 (13). - P. 265-274.

120. Jones, R. L. A phase I open-label trial evaluating the cardiovascular safety of regorafenib in patients with advanced cancer / R. L. Jones, J. C. Bendell, D. C. Smith [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2015. - № 4 (76). - P. 777-784.

121. Judson, I. R. Prognosis, imatinib dose, and benefit of sunitinib in GIST: knowing the genotype / I. R. Judson // J. Clin. Oncol. - 2008. - № 26 (33). - P. 53225325.

122. Kadado, K. J. Gastrointestinal Stromal Tumor and Ki-67 as a Prognostic Indicator / K. J. Kadado, O. L. Abernathy, W. J. Salyers, K. J. Kallail // Cureus. - 2022. -№ 1 (14). - P. e20868.

123. Kameyama, H. Management of rectal gastrointestinal stromal tumor / H. Kameyama, T. Kanda, Y. Tajinia [et al.] // Transl. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. -№ 3. - P. 8.

124. Kaneko, M. Neoadjuvant imatinib therapy in rectal gastrointestinal stromal tumors / M. Kaneko, S. Emoto, K. Murono [et al.] // Surg. Today. - 2018. - № 5 (31). -P. 138-145.

125. Keung, E. Z. Management of gastrointestinal stromal tumors / E. Z. Keung, C. P. Raut // Surg. Clin. North. Am. - 2017. - № 2 (97). - P. 437-452.

126. Khoo, C. Y. Systemic Rev. iew of current prognostication systems of primary gastrointestinal stromal tumors / C. Y. Khoo, X. Chai, R. Queck [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. - 2018. - № 4 (44). - P. 388-394.

127. Khosravan, R. Population Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of sunitinib by dosing schedule in patients with advanced renal cell carcinoma or gastrointestinal stromal tumor / R. Khosravan, R. J. Motzer, E. Fumagalli, B. I. Rini // Clin. Phar-macokinet. - 2016. - № 10 (55). - P. 1251-1269.

128. Kim, S. G. Interpretation of pathologic margin after endoscopic resection of gastrointestinal stromal tumor / S. G. Kim // Clin. Endosc. - 2016. - № 3 (49). - P. 229231.

129. Kindler, H. L. Sorafenib (SOR) in patients (pts) with imatinib (IM) and sunitinib (SU)-resistant (RES) gastrointestinal stromal tumors (GIST): final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial. / H. L. Kindler, N. P. Campbell, K. Wroblewski [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - № 15 (29).

130. Kitamura, Y. Kit as a human oncogenic tyrosine kinase / Y. Kitamura, S. Hirotab // Cell. Mol. Life Sci. - 2004. - № 61. - P. 2924-2931.

131. Kunstlinger, H. High-resolution melting analysis is a sensitive diagnostic tool to detect imatinib- resistant and imatinib-sensitive PDGFRA exon 18 mutations in gastrointestinal stromal tumors / H. Kunstlinger, E. Binot, S. Merkelbach-Bruse [et al.] // Hum. Pathol. - 2014. - № 3 (45). - P. 573-582.

132. Kurokawa, Y. Phase II study of neoadjuvant imatinib in large gastrointestinal stromal tumors of the stomach / Y. Kurokawa, H. K Yang, H. Cho [et al.] // Br. J. Cancer. - 2017. - № 1 (117). - P. 25-32.

133. Langer, C. Prognostic factors influencing surgical management and outcome of gastrointestinal stromal tumors / C. Langer, B. Gunawan, P. Schuler [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. - № 7 (347). - P. 472-480.

134. Lasota, J. KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (GISTs) / J. Lasota, M. Miettinen // Semin. Diagn. Pathol. - 2006. - № 2 (23). - P. 91102.

135. Le Cesne, A. Discontinuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors after 3 years of treatment: an open-label multicenter randomized phase 3 trial / A. Le Cesne, I. Ray-Coquard, B. N. Bui [et al.] // Lancet Oncol. - 2010. -№ 10 (11). - P. 942-949.

136. Lévy, B. I. Blood pressure as a potential biomarker of the efficacy angiogen-esis inhibitor / Lévy B. I. // Ann. Oncol. - 2009. - № 2 (20). - P. 200-203.

137. Liang, Y. M. Prognostic significance of PTEN, Ki-67 and CD44s expression patterns in gastrointestinal stromal tumors / Y. M. Liang, X. H. Li, W. M. Li, Y. Y. Lu // World J. Gastroenterol. - 2012. - № 14 (18). - P. 1664-1671.

138. Liegl, B. Heterogeneity of kinase inhibitor resistance mechanisms in GIST / B. Liegl, I. Kepten, C. Le, M. Zhu [et al.] // J. Pathol. - 2008. - № 216 (1). - P. 64-74.

139. Li, J. Efficacy and safety of sunitinib in Chinese patients with imatinib-re-sistant or -intolerant gastrointestinal stromal tumors / J. Li, J. Gao, J. Hong, L Shen // Future Oncol. - 2012. - № 5 (8). - P. 617-624.

140. Li, J. Ki67 for evaluating the prognosis of gastrointestinal stromal tumors: A systematic Review and meta-analysis / J. Li, A-R. Wang, X-D. Chen [et al.] // Oncol. Lett. - 2022. - № 6 (23). - P. 189.

141. Liu, X. H. Prognostic value of KIT mutation in gastrointestinal stromal tumors / X. H. Liu, C. G. Bai, Q. Xie [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2005. - № 11 (25). - P. 3948-3952.

142. Mazur, M. T. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis / M. T. Mazur, H. B. Clark // Am. J. Surg. Pathol. 1983. - № 7. - P. 507-519.

143. Mendel, D. B. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship / D. B. del Men, A. D. Laird, X. Xin [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2003. - № 1 (9). - P. 327-337.

144. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas and leiomyosarcomas in the duodenum - a clinicopathologic, immunohistochemical and molecular genetic study of 167 cases / M. Miettinen, J. Kopczynski, H. R. Maklouf // Am. J. Surg. Pathol. - 2003. - № 27. - P. 625-641.

145. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors-definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis / M. Miettinen, J. Lasota // Virchows. Arch. - 2001. - № 438. - P. 1-12.

146. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors: Review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis / M. Miettinen, J. Lasota // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2006. - № 130. - P. 1466-1478.

147. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors: Pathology and prognosis at different sites / M. Miettinen, J. Lasota // Semin. Diagn. Pathol. - 2006. - № 23. - P. 7083.

148. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors: Review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis / M. Miettinen, J. Lasota // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2006. - № 130. - P. 1466-78.

149. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochmical, and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up / M. Miettinen, H. Makhlouf, L. Sobin [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2006. - № 30. - P. 477-489.

150. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors/smooth muscle tumors (GISTs) primary in the omentum andmesentery: Clinicopathologic and immunohistochemical study of 26 cases / M. Miettinen, J. M. Monihan, M. Sarlomo-Rikala [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. 1999. - № 23. - P. 1109-1118.

151. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopath-ologic, immunohistochmical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up / M. Miettinen, L. Sobin, J. Lasota // Am. J. Surg. Pathol. - 2005. - № 29. - P. 52-68.

152. Mir, O. Pazopanib plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced gastrointestinal stromal tumors resistant to imatinib and sunitinib (PAZOGIST): a randomized, multicenter, open-label phase 2 trial / O. Mir, C. Cropes, M. Toulmonde [et al.] // Lancet Oncol. - 2016. - № 5 (17). - P. 632-641.

153. Mohammadi, M. Systemic therapy of advanced/metastatic gastrointestinal stromal tumors: an update on progress beyond imatinib, sunitinib, and regorafenib / M. Mohammadi, H. Gelderblom // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2021. - № 2 (30). P. 143-152.

154. Mol, C. D. Structure of a c-kit product complex Reveals the basis for kinase transactivation / C. D. Mol, K. B. Lim, V. Sridhar [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - № 34 (278). - P. 31461-31464.

155. Montemurro, M. Sorafenib as third- or fourth-line treatment of advanced gastrointestinal stromal tumour and pretreatment including both imatinib and sunitinib, and nilotinib: a retrospective analysis / M. Montemurro, H. Gelderblom, U. Bitz [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2013. - № 5 (49). - P. 1027-1031.

156. Montemurro, M. Nilotinib in the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumours resistant to both imatinib and sunitinib / M. Montemurro, P. Schoffski, P. Reichardt [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2009. - № 13 (45). - P. 2293-2297.

157. Morgan, J. A. Patients with imatinib mesylate-resistant GIST exhibit durable responses to sunitinib malate (SU11248) / J. A. Morgan, G. D. Demetri, J. A. Fletcher [et al.] // European Cancer Conference (ECCO 13), Paris, France, 30 October - 3 November - 2005 // Eur. J. Cancer Suppl. - 2005. - № 3. - P. 421, Abstract 1456.

158. Mross, K. A phase I dose-escalation study of regorafenib (BAY 73-4506), an inhibitor of oncogenic, angiogenic, and stromal kinases, in patients with advanced solid tumors / K. Mross, A. Frost, S. Steinbild [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2012. - № 18. - P. 2658-2667.

159. Mulet-Margalef, N. Sunitinib in the treatment of gastrointestinal stromal tumor: patients selection and perspectives / N. Mulet-Margalef., X. Garcia-Del-Muro // Onco. Target Ther. - 2016. - № 9 (15). - P. 7573-7582.

160. Nilsson, B. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era - a population-based study in western Sweden / B. Nilsson, P. Bumming, J. M. Meis-Kindblom [et al.] // Cancer. - 2005. - № 103. - P. 821-829.

161. Nishida, T. Sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors harbor cis-mutations in the activation loop of the KIT gene / T. Nishida, T. Takahashi, A. Nishitani [et al.] // Int. J. Clin. Oncol. - 2009. - № 2 (14). - P. 143-149.

162. Park, S. H. Sorafenib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors who failed two or more prior tyrosine kinase inhibitors: a phase II study of Korean gastrointestinal stromal tumors study group / S. H. Park, M. H. Ryu, B. Y. Ryoo [et al.] // Invest New Drugs. - 2012. - № 6 (30). - P. 2377-2383.

163. Patel, N. Incidence of Gastrointestinal Stromal Tumors in the United States from - 2001-2015. - P. A United States Cancer Statistics Analysis of 50 States / N. Patel, B. Benipal // Cureus. - 2019. - № 2 (11). - P. e4120.

164. Penzel, R. The location of KIT and PDGFRA gene mutations in gastrointestinal stromal tumors is site and phenotype associated / R. Penzel, S. Aulmann, M. Moock // J. Clin. Pathol. - 2005. - № 58. - P. 634-639.

165. Polkowski, M. Submucosal lesions / M. Polkowski, E. Butruk // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. - 2005. - № 15. - P. 33-54.

166. Prior, J. O. Early prediction of response to sunitinib after imatinib failure by 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with gastrointestinal stromal tumor / J. O. Prior, M. Montemurro, M.-V. Orcurto [et al.] // J. Clin. Oncol. -2009. - № 3 (27). - P. 439-445.

167. Ran, L. Combined inhibition of MAP kinase and KIT signaling synergisti-cally destabilized ETV1 and suppresses GIST tumor growth / L. Ran, I. Sirota, Z. Cao [et al.] // Cancer Discov. - 2015. - № 3 (5). - P. 304-315.

168. Raut, C. P. Cytoreductive surgery in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated with sunitinib malate / C. P. Raut, Q. Wang, J. Manola [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2010. - № 2 (17). - P. 407-415.

169. Reichardt, P. Adjuvant therapy in primary GIST: state-of-theart / P. Reich-ardt, J. Y. Blay, I. Boukovinas [et al.] // Ann. Oncol. - 2012. - № 11 (23). - P. 27762781.

170. Reichandt, P. Phase III study of nilotinib versus best supportive care with or without a TKI in patients with gastrointestinal stromal tumors resistant to or intolerant of imatinib and sunitinib / P. Reichandt, J. Y. Blay, H. Gelderblom [et al.] // Ann. Oncol. -2012. - № 7 (23). - P. 1680-1687.

171. Reichardt, P. Detailed analysis of survival and safety with sunitinib (SU) in a worldwide treatment-use trial of patients with advanced GIST / P. Reichardt, Y. Kang, W. Ruka [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - № 26 (15S). - P. 565.

172. Reichardt, P. Clinical outcomes of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors: safety and efficacy in a worldwide treatment-use trial of sunitinib / P. Reichardt, Y.-K. Kang, P. Rutkowski [et al.] // Cancer. - 2015. - № 9 (121). - P. 14051413.

173. Rini, B. I. Hypertension as a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib / B. I. Rini, D. P. Cohen, D. R. Lu [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2011. - № 9 (103). - P. 763-773.

174. Ronnstrand, L. Signal transduction via the stem cell factor receptor/c-Kit / L. Ronnstrand // Cell. Mol. Life Sci. - 2004. - № 19-2 (61). - P. 2535-2548.

175. Rutkowski, P. Combined therapy of gastrointestinal stromal tumors / P. Rutkowski, D. Hompers // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2016. - № 4 (25). - P. 735-759.

176. Sakurai, S. C-kit gene abnormalities in gastrointestinal stromal tumors / S. Sakurai, T. Fukasawa, J. Chong [et al.] // Jpn. J. Cancer Res. - 1999. - № 90. - P. 13211328.

177. Sarlomo-Rikala, M. CD117: a sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34 / M. Sarlomo-Rikala, A. J. Kovatich, A. Baruse-vicius, M. Miettinen // Mod. Pathol. - 1998. - № 8 (11). - P. 728-734.

178. Sawaki, A. Phase 2 study of nilotinib as third-line therapy for patients with gastrointestinal stromal tumor / A. Sawaki, T. Nishida, T. Doi [et al.] // Cancer. - 2011.

- № 20 (117). - P. 4633-4641.

179. Schoffski, P. Activity and safety of the multitarget tyrosine kinase inhibitor cabozantinib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumour after treatment with imatiniband sunitinib: European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase II trial 1317 'CaboGIST' / P. Schoffski, O. Mir, B. Kasper [et al.] // Eur. J. Cancer.

- 2020. - № 134. - P. 62-74.

180. Shen, L. Sunitinib in Chinese patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) / L. Shen, S. Qin, Y. Sun [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2015. - № 33 (suppl.).

- P. e15208.

181. Shirao, K. Phase I/II study of sunitinib malate in Japanese patients with gastrointestinal stromal tumor after failure of prior treatment with imatinib mesylate / K. Shirao, T. Nishida, T. Doi [et al.] // Invest. New Drugs. - 2010. - № 6 (28). - P. 866-875.

182. Shu, M. Hypothyroidism side effect in patients treated with sunitinib or so-rafenib: clinical and structural analyses / M. Shu, X. Zai, B. Zhang [et al.] // PLoS One. -2016. - № 1 (11). - P. e0147048.

183. Schramm, N. Tumor response and clinical outcome in metastatic gastrointestinal stromal tumors under sunitinib therapy: comparison of RECIST, Choi and volumetric criteria / N. Schramm, E. Englhart, M. Schlemmer [et al.] // Eur. J. Radiol. - 2013.

- № 6 (82). - P. 951-958.

184. Singh, A. S. A randomized phase II study of nivolumab monotherapy versus nivolumab combined with ipilimumab in advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) / A. S. Singh, J. R. Hecht, L. Rosen [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2019. - № 37 (15 suppl.).

- P. 11017.

185. Soreide, K. Global epidemiology of gastrointestinal stromal tumors (GIST): A systematic Review of population-based cohort studies / K. Soreide, O. M. Sandvick, J. A. Soreide [et al.] // Cabner. Epidemiol. - 2016. - № 40. - P. 39-46.

186. Soria, J. C. Phase I dose-escalation study of oral tyrosine kinase inhibitor masatinib in advanced and/or metastatic solid cancer / J. C. Soria, C. Massard, N. Magne [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2009. - № 13 (45). - P. 2333-2341.

187. Sorour, M. A. Gastrointestinal stromal tumors (GIST) related emergencies / M. A. Sorour, M. I. Kassem, Ael-H. Ghazal [et al.] // Int. J. Surg. - 2014. - № 12. - P. 269-280.

188. Starczewska Amelio, J. M. Prevalence of gastrointestinal stromal tumour (GIST) in the United Kingdom at different therapeutic lines: an epidemiologic model / J. M. Starczewska Amelio, J. Cid Ruzafa, K. Desai [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - № 14. - P. 364.

189. Szues, Z. Molecular subtypes of gastrointestinal stromal tumors and their prognostic and therapeutic implications / Z. Szues, K. Thway, C. Fisher [et al.] // Future Oncol. - 2017. - № 2 (13). - P. 93-107.

190. Takayama, I. The interstitial cells of Cajal and a gastroenteric pacemaker system / I. Takayama, K. Horiguchi, Y. Daigo [et al.] // Arch. Histol. Cytol. - 2002. - № 65. - P. 1-26.

191. Takahashi, T. Regorafenib as second-line therapy for imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor (GIST) / T. Takahashi, T. Nishida, T. Kudo [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2020. - № 38 (suppl. 4). - P. 823.

192. Tan, S. Genomic Sub-types of GISTs for Stratifying Patient Response to Sunitinib following Imatinib Resistance: A Pooled Analysis and Systematic Review / S. Tan, P. Chen, J. Ji [et al.] // Dis. Markers. - 2018. - № 2018. - P. 1368617.

193. Tielen, R. Surgery after treatment with imatinib and/or sunitinib in patients with metastasized gastrointestinal stromal tumors: is it worth-while? / R. Tielen, C. Verhoef, F. van Coevorden [et al.] // World J. Surg. Oncol. - 2012. - № 10. - P. 111.

194. Trent, J. C. A phase II study of dasatinib for patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor (GIST) / J. C. Trent, K. Wathen, M. von Mehren [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - № 29 (suppl. 15). - P. 10006.

195. Van den Abbeele, A. D. The lessons of GIST-PET and PET/CT: A new paradigm for imaging / A. D. Van den Abbeele // The Oncologist. - 2008. - № 13 (suppl. 2).

- P. 8-13.

196. Van de Rij, M. CD34 expression by gastrointestinal tract stromal tumors / M. Van de Rij, M. R. Hendrickson, R. V. Rouse // Hum. Pathol. 1994. - № 25. - P. 766771.

197. Van Oosterom, A. T. Update of phase I study of imatinib (STI 571) in advanced soft tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumors: a report of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group / A. T. Van Oosterom, I. R. Judson, J. Verweij [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2002. - № 38 (suppl. 5). - P. 83-87.

198. Van Osterom, A. T. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumors: a phase I study / A. T. Van Osterom, I. Judson, J. Verweij [et al.] // Lancet. - 2001. - № 358 (9291). - P. 1421-1423.

199. Vincenzi, B. Imatinib dose escalation versus sunitinib as a second line treatment in KIT exon 11 mutated GIST: a retrospective analysis / B. Vincenzi, M. Nannini, E. Fumagalli [et al.] // Oncotarget. - 2016. - № 7 (43). - P. 69412-69419.

200. Wang, D. Phase II trial of neoadjuvant /adjuvant imatinib mesylate for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumors: long-term follow-up results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 / D. Wang, Q. Zhang, C. D. Blanke [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2012. - № 4 (19). - P. 1074-1080.

201. Wardelmann, E. Association of platelet-derived growth factor receptor alpha mutations with gastric primary site and epithelioid or mixed cell morphology in gastrointestinal stromal tumors / E. Wardelmann, A. Hrychyk, S. Merkelbach-Bruse [et al.] // J. Mol. Diagn. - 2004. - № 3 (6). - P. 197-204.

202. Wasag, B. Differential expression of KIT / PDGFRA mutant isoforms in epithelioid and mixed variants of gastrointestinal stromal tumors depends predominantly on the tumor site / B. Wasag, M. Debiec-Rychter, P. Pauwels // Mod. Pathol. - 2004. - № 17.

- P. 889-894.

203. Westphalen, C. B. Author Correction: Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population / C. B. Westphalen, M. G. Krebs, C. Le Tourneau [et al.] // NPJ Precis. Oncol. - 2021. - № 1 (5). - P. 86.

204. West, R. B. The novel marker, DOG1, is expressed ubiquitously in gastrointestinal stromal tumors irrespective of KIT or PDGFRA mutation status / R. B. West, C. L. Corless, X. Chen [et al.] // Am. J. Pathol. - 2004. - № 1 (165). - P. 107-113.

205. Wozniack, A. New targets and therapies for gastrointestinal stromal tumors / A. Wozniack, Y. K. Gebreyohannes, M. Debiec-Rychter [et al.] // Expert Rev. Anticancer. Ther. - 2017. - № 12 (17). - P. 1117-1129.

206. Wu, P. C. Surgical treatment of gastrointestinal stromal tumors in the imatinib (STI-571) era / P. C. Wu, A. Langerman, C. W. Ryan [et al.] // Surgery. - 2003. - № 134. - P. 656-665.

207. Yang, J. Genetic aberrations of gastrointestinal stromal tumors / J. Yang, X. Du, A. J. Lazar [et al.] // Cancer. - 2008. - № 7 (113). - P. 1532-1543.

208. Yang, J. Long-term exposure of gastrointestinal stromal tumor cells to sunitinib induces epigenetic silencing of the PTEN gene / J. Yang, T. Ikezoe, C. Nishioka [et al.] // Int. J. Cancer. - 2012. - № 4 (130). - P. 959-966.

209. Yarden, Y. Human proto-oncogene c-kit: a new cell surface receptor tyrosine kinase for an unidentified ligand / Y. Yarden, W. J. Kuang, T. Yang-Feng [et al.] // EMBO J. - 1987. - № 6 (11). - P. 3341-3351.

210. Yeh, C. N. A phase II trial of regorafenib in patients with metastatic and/or a unresectable gastrointestinal stromal tumor harboring secondary mutations of exon 17 / C. N. Yeh, M. H. Chen, Y. Y. Chen [et al.] // Oncotarget. - 2017. - № 8 (27). - P. 4412144130.

211. Yoshino, T. JSCO-ESMO-ASCO-JSMO-TOS: international expert consensus recommendations for tumor-agnostic treatments in patients with solid tumors with microsatellite instability or NTRK fusions / T. Yoshino, G. Pentheroudakis, S. Mishima [et al.] // Ann. Oncol. - 2020. - № 7 (31). - P. 861-872.

212. Zalcberg, J. R. Outcome of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg / J.

R. Zalcberg, J. Verweij, P. G. Casali [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2005. - № 41. - P. 17511757

213. Zalcberg, J. R. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg / J. R. Zalcberg, J. Verweij, P. G. Casali [et al.] ; EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, the Italian Sarcoma Group. Australasian Gastrointestinal Trials Group // Eur. J. Cancer. - 2005. - № 12 (41). - P. 1751-1757.

214. Zalupski, M. Phase III comparison of doxorubicin and dacarbazine given by bolus vs infusion in patients with soft tissue sarcomas SWOG study / M. Zalupski, B. Metch, S. Balcerzak [et al.] // Jour. Nath. Cancer Inst. 1991. - № 83. - P. 926-932.

215. Zhang, L. Gastric stromal tumors in Carney triad are different clinically, pathologically, and behaviorally from sporadic gastric gastrointestinal stromal tumors: findings in 104 cases / L. Zhang, T. C. Smyrk, W. F. Young Jr. [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. 2010. - № 1 (34). - P. 53-64.

216. Zhao, W. Y. Prognostic value of Ki67 index in gastrointestinal stromal tumors / W. Y. Zhao, J. Xu, M. Wang // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2014. - № 5 (7). - P. 2298-2304.

217. Zhu, X. Risk of hypertension and renal dysfunction with an angiogenesis inhibitor sunitinib: systematic Review and meta-analysis / X. Zhu, K. Stergiopoulos, S. Wu // Acta. Oncol. - 2009. - № 1 (48). - P. 9-17.