Механизмы чувствительности клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей к ингибиторам ДНК-топоизомеразы II типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Галембикова Айгуль Рафиковна

• Галембикова Айгуль Рафиковна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Галембикова Айгуль Рафиковна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Происхождение гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО)

1.2 Принципы терапии ГИСО

1.2 Механизмы резистентности ГИСО к иматинибу

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект и предмет исследования

2.2. Хранение, культивирование и пассирование клеточных культур

2.3. Анализ экспрессии белков методом вестерн-блоттинг (иммуноблоттинг)

2.4. Оценка жизнеспособности клеток с помощью МTS-теста

2.5 Оценка эффективности гомологичной рекомбинации с помощью проточной цитофлюореметрии

2.6 Многопараметрический анализ клеточных культур в режиме реального времени с помощью системы RTCA iCELLigence

2.7 Анализ экспрессии генов с помощью количественной полимеразной цепной

реакции в реальном времени

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Состояние систем репарации повреждений ДНК в клетках ГИСО

3.2 Чувствительность клеток ГИСО к ингибиторам ДНК-топоизомеразы II типа

3.3 Изучение иматиниб-индуцированной сенситизации клеток ГИСО к ингибиторам ДНК-топоизомеразы II типа

3.4 Механизмы чувствительности иматиниб-резистентных клеток ГИСО к ингибиторам ДНК-топоизомеразы II типа

3.4.1 Роль АВС-транспортеров в химиорезистентности клеток ГИСО

3.4.2 Изменение уровня экспрессии генов, репарирующих повреждения ДНК, при

развитии химиорезистентности клеток ГИСО

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИМЕЧАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы чувствительности клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей к ингибиторам ДНК-топоизомеразы II типа»

Актуальность темы и степень ее разработанности

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются наиболее часто диагностируемыми мезенхимальными новообразованиями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Исторически термин «гастроинтестинальная стромальная опухоль» использовался для описания опухолей ЖКТ, классифицируемых световой микроскопией как лейомиома, лейомиосаркома или лейомиобластома. Эти опухоли демонстрировали ультраструктурные и иммуногистохимические особенности, которые давали возможность определять их негладкомышечное происхождение [230, 257]. Затем в 1998 году иммуногистохимически было обнаружено, что практически все эти опухоли были положительными по тирозинкиназному рецептору KIT (CD117) и имели мутации KIT, приводящие к лиганд-независимой активации этой киназы [149, 166]. В дальнейшем эти мутации стали определяющими как с точки зрения патогенеза, так и терапии больных с ГИСО. Наиболее часто встречающимися мутациями KIT являются мутации в 9 и 11 экзонах (70-85% случаев), около 5% мутаций приходится на ген, кодирующий тирозинкиназный рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) [156, 168]. После открытия в ГИСО активирующих мутаций KIT термин «ГИСО» используется для описания мезенхимальных желудочно-кишечных новообразований, являющихся KIT-позитивными и имеющих активирующие мутации KIT или PDGFR. Хотя имеется незначительная часть ГИСО (до 10%), у которых обнаруживается KIT и PDFR "дикого типа".

Заболеваемость ГИСО варьируется от 2,1 до 19,7 случаев на 1 млн. населения [37, 23, 37, 38, 68]. ГИСО, по-видимому, несколько чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Средний возраст пациентов с ГИСО приходится на 60 лет [12, 87, 95, 108]. С клинической точки зрения, ГИСО являются чрезвычайно гетерогенными новообразованиями как с точки зрения мутационного статуса (см. выше), так и с точки зрения локализации опухоли, которая может встречаться

практически во всех отделах желудочно-кишечного тракта начиная от нижней части пищевода и заканчивая прямой кишкой [112, 113, 116, 134, 135, 137]. Общеизвестно, что наиболее часто встречающейся локализацией ГИСО является желудок (60-70% случаев), за которым следует тонкая кишка (25-35%) и толстый кишечник (5%) [184, 206, 231, 244, 246, 255]. В менее 10% случаев ГИСО локализуется в сальнике, брыжейке тонкой или толстой кишки, пищеводе, забрюшинном пространстве и нетипичных органах, таких как, предстательная железа, матка, поджелудочная железа [13, 16]. К факторам риска летальных исходов у больных с ГИСО в настоящее время относят пожилой возраст при постановке диагноза, принадлежность к негроидной расе, а также наличие региональных и отдаленных метастазов.

До момента открытия активирующей мутации KIT в ГИСО, больных с данными новообразованиями получали химиотерапию. Тем не менее, ее эффективность была крайне низкой и выживаемость больных с данными злокачественными новообразованиями зависела исключительно от степени распространенности и радикальности оперативного удаления опухоли. Поэтому долгое время данные новообразования считались химио- и радиорезистентными, а прогноз пациентов с диссеминированными, метастатическими и рецидивирующими ГИСО был крайне плохим. В 2001 г. для лечения больной с диссеминированной формой ГИСО был впервые применен таргетный препарат иматиниб мезилат (ИМ, Гливек), который оказался весьма эффективным и практически сразу после данного клинического случая был рекомендован в качестве препарата выбора в виде монотерапии для больных с данными новообразованиями [151]. Молекулярно-генетические исследования последующих лет позволили выявить определенные корреляции между особенностями мутационного статуса KIT и чувствительности ГИСО к данному таргетному препарату. Например, было показано, что высокая чувствительность к ИМ достигается при мутации KIT в 11 экзоне, а первичная резистентность - при «диком типе» KIT и PDGFRA. Тем не менее, несмотря на высокую эффективность

данного таргетного препарата в отношении ГИСО, после 2-х лет непрерывной таргетной терапии более чем у 50% пациентов развивалась вторичная лекарственная устойчивость к данному препарату [121, 212]. В настоящее время для пациентов с первичной или вторичной резистентностью к ИМ препаратами выбора являются таргетные препараты второй и третьей линии терапии является сунитиниб (Сутент) и регорафениб ^тривага) [82]. Сунитиниб, также, как и ИМ, относится к ингибиторам тирозинкиназ с эффективностью в отношении KIT и около 80 других тирозинкиназных рецепторов, в частности PDGFR, рецептора сосудистого фактора роста (VEGFR), рецептора макрофагального колониестимулирующего фактора (CSF-1R). Большей чувствительностью к сунитинибу обладают пациенты с первичной мутацией KIT в 9 экзоне и «диким типом» по сравнению с пациентами, имеющими мутацию в 11-м экзоне [97]. В настоящее время различные таргетные препараты проходят исследования второй и третьей фазы, в качестве потенциальных препаратов третьей линии в виде монотерапии (например, сорафениб) [78, 227] и комбинированной с ИМ терапии (например, бевацизумаб) [182]. Клиническая гетерогенность ГИСО и неизбежное развитие устойчивости к таргетной терапии затрудняют создание универсальных алгоритмов лечения, и диктует необходимость поиска новых молекулярных мишеней для создания новых эффективных способов терапии больных с ГИСО.

Как упоминалось ранее, в настоящее время существует мнение о химиорезистентности ГИСО (степень эффективности химиопрепаратов различных групп, по данным разных авторов, варьирует от 0 до 27%) [55]. При этом, важно отметить, что эти данные были получены задолго до внедрения в практическую онкологию основного диагностического критерия ГИСО (CD 117), позволяющего дифференцировать ГИСО от других гладкомышечных и нейрогенных новообразований, таких как, лейомиосаркома, лейомиома и шваннома. Установлено, что данные типы опухолей обладают устойчивостью к большинству современных химиопрепаратов. Принимая во внимание тот факт, что до 80% всех мезенхимальных гастроинтестинальных опухолей приходится на

долю ГИСО, поученные ранее данные клинических испытаний по эффективности химиотерапии в отношении ГИСО могли быть ошибочными, вследствие гетерогенности пациентов, принимавших участие в данных исследованиях, и могли привести к формированию ошибочного мнения о химиорезистентности ГИСО.

Таким образом, изучение химиочувствительности опухолевых клеток ГИСО является актуальным и перспективным направлением фундаментальной и практической онкологии.

Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования по изучению механизмов чувствительности клеток ГИСО к ингибиторам ДНК-топоизомеразы II типа.

Цель исследования

Изучить механизмы чувствительности клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей к ингибиторам ДНК-топоизомеразы II типа.

В соответствии с целью диссертационного исследования определены следующие задачи:

1. Исследовать состояние систем репарации повреждений ДНК в клетках гастроинтестинальных стромальных опухолей.

2. Оценить чувствительность клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей к ингибиторам ДНК-топоизомеразы II типа.

3. Изучить механизмы иматиниб-индуцированной сенситизации клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей к ингибиторам ДНК-топоизомеразы II типа.

4. Выявить механизмы чувствительности иматиниб-резистентных клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей к ингибиторам ДНК-топоизомеразы II типа

Методы и методология исследования

В работе использовался ряд современных методов молекулярной биологии, биохимии и генетики: культивирование клеточных линий, вестерн-блоттинг, спектрофотометрия, проточная цитофлюорометрия, полимеразная цепная реакция.

Научная новизна исследования

В рамках диссертационного исследования впервые было изучено состояние систем репарации повреждений ДНК в клетках ГИСО и лейомиосарком. Были обнаружены нарушения процессов репарации двунитевых разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации. Кроме того, в клетках ГИСО была выявлен факт гиперэкспрессия топоизомеразы II типа. Впервые были получены данные о чувствительности клеток ГИСО к ингибиторам ДНК-топоизомеразы II типа in vitro. Примечательно, что цитотоксический эффект химиопрепаратов (доксорубицин и этопозид) был выявлен как в отношении ИМ-чувствительных, так и ИМ-резистентных клеточных линиях ГИСО, что свидетельствует об ошибочности существовавшей ранее точки зрения о химиорезистентности ГИСО.

Впервые были получены данные о способности таргетного препарата ИМ ингибировать процессы репарации повреждений ДНК посредством гомологичной рекомбинации. Эти данные не только дополнили современные представления о молекулярном механизме действия данного таргетного препарата, но и открыли перспективы для его сочетанного применения с ингибиторами ДНК-топоизомеразы II типа, в том числе, у пациентов с развившейся устойчивостью к ИМ на фоне проводимой таргетной терапии.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты иллюстрируют важность изучения состояния систем репарации повреждений ДНК в опухолевых клетках, так как эта область

исследования позволяет обнаружить новые мишени для терапии злокачественных новообразований.

Экспериментальные данные свидетельствуют о чувствительности ГИСО к ингибиторам ДНК-топоизомеразы II типа. Данные результаты имеют большое практическое значение и открывают перспективы для проведения химиотерапии больным с ГИСО, особенно после развившейся устойчивости опухоли к ИМ.

Результаты проведенного диссертационного исследования позволяют углубить современные представления о молекулярном механизме действия ИМ и открывают новые стратегии в противоопухолевой терапии ГИСО, в частности комбинированного использования ИМ и ингибиторов ДНК-топоизомеразы II типа.

Материалы диссертации могут быть использованы в медицинских ВУЗах в учебном процессе для преподавания разделов: «Патофизиология опухолевого роста», «Медицинские биотехнологии», а также в научно-исследовательской работе для дальнейшего изучения механизмов чувствительности и резистентности опухолевых клеток к различных противоопухолевым агентам.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Гастроинтестинальные стромальные опухоли являются чувствительными к действию химиопрепаратов - ингибиторов ДНК-топоизомеразы II типа.

2. Иматиниб повышает чувствительность клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей к ингибиторам ДНК-топоизомеразы II типа посредством ингибирования процессов репарации двунитевых разрывов ДНК по механизму гомологичной рекомбинации ДНК.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством экспериментов, современными методами

исследования, соответствующими поставленным целям и задачам. Положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, подкреплены фактическими данными, наглядно представленными в приведенных рисунках и таблицах. Статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: Всероссийской конференции «Петровские чтения - 2014» (Санкт-Петербург, 2014 г.), «Молекулярная онкология: итоги и перспективы» (Москва, 2015), Всероссийском научном медицинском форуме студентов и молодых ученых с международным участием «Белые цветы» (Казань, 2016, 2017), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2016, 2017).

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры общей патологии для преподавания раздела «Патогенез опухолевого роста» и курса «Медицинские биотехнологии» Казанского государственного медицинского университета и в научно-исследовательской работе лаборатории при кафедре общей патологии для дальнейшего изучения механизмов чувствительности и резистентности опухолевых клеток к различных противоопухолевым препаратам.

Эксперименты, выполненные в рамках настоящей диссертационной работы, проводились при финансовой поддержке грантов:

1. Грант РНФ 14-15-00342 «Механизмы репарации повреждений ДНК в патогенезе и терапии гастроинтестинальных опухолей (ГИСТ)» (2014-2019).

2. Грант РФФИ 17-04-00158 А «Молекулярные механизмы иматиниб-индуцированной сенситизации гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) к ингибиторам топоизомеразы II типа» (2017-2019).

3. Грант РФФИ 16-34-01005 мол_а «Молекулярные механизмы гибели опухолевых клеток под влиянием 4-пивалоил-2-пирролонов» (2016-2017).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Происхождение гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО)

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) представляют собой мезенхимальные опухоли, которые могут обнаруживаться по всему желудочно-кишечному тракту (ЖКТ) [13, 16]. Первые данные о мезенхимальных опухолях ЖКТ были опубликованы в 1960 году в статье Джозефа Мартина (Martin J.F.) и соавторов о шести случаях «интрамуральных миоидных опухолей» желудка, где было описано их гладкомышечное происхождение [149, 257]. В 1962 году Стаутом (Stout A.P.) был введен термин «лейомиобластома» для описания группы причудливых опухолей гладкой мускулатуры желудка [149, 230]. С тех пор для описания таких веретеноклеточных и эпителиоидных опухолей, возникающих на всем протяжении ЖКТ, а также в сальнике и брыжейке, использовалось огромное количество названий, таких как гастроинтестинальные саркомы, гастроинтестинальные лейомиомы, лейомиосаркомы, лейомиобластомы, плексосаркомы и злокачественные гистиоцитомы.

В 1980-х годах детальное гистологическое исследование опухолей стенки желудка выявило существенную вариабельность в иммуногистохимического окрашивания данных новообразований [166, 169]. В то время как типичные лейомиомы выражали традиционные маркеры гладких мышечных клеток, таких как десмин и гладкомышечный актин, а шванномы имели тенденцию экспрессировать маркер S100 протеин, группа опухолей (впоследствии определенная как ГИСО) редко экспрессировала десмин, тогда как экспрессия актина сильно варьировала. Существенная гетерогенность новообразований поставила под сомнение единое происхождение данных опухолей, и указывала на возможность того, что данный тип новообразований являет собой, во всей видимости, отдельную нозологическую группу. Для описания данного вида опухолей Мазуром (Mazur M.T.) и Кларком (Clark H.B.) в 1983 году был введен

термин «gastrointestinal stromal tumor» (GIST) (гастроинтестинальная стромальная опухоль, ГИСО) [8, 149, 166, 169].

До 1990 года дифференциальная диагностика неэпителиальных опухолей ЖКТ была весьма затруднительной, вследствие чего, ГИСО довольно часто классифицировали как лейомиомы, лейомиосаркомы, нейрофибромы и шванномы, которые также могли содержать признаки гладкомышечной и нейрогенной дифференцировки [166, 169]. С развитием иммунологии, открылись возможности иммунофенотипирования опухолевых клеток по представленным на клеточных мембранах молекулам - CD-маркёрам (англ. cluster of differentiation, cluster designation; сокращённо CD). Данная система была предложена еще в 1982 году для идентификации и исследования поверхностных мембранных белков лейкоцитов [51]. В 1995 году Миттененом (Miettinen) и его коллегами было обнаружено, что до 70% ГИСО окрашивались положительно по CD34, являющемуся, как известно, маркером миелоидных клеток-предшественников, эндотелиальных клеток и фибробластов [76, 170]. Это позволило дифференцировать ГИСО от истинных лейомиом и шванном, которые являются CD34-негативными. Выявляемость CD34 у ГИСО составляет от 46 до 100%, в зависимости от места возникновения опухоли [170, 173]. Наименьшая экспрессия CD34 была выявлена у ГИСО тонкого кишечника [170]. Несмотря на важность открытия данного иммуногистохимического маркера ГИСО, позволившего в ряде случаев дифференцировать данный тип новообразований, существовала достаточно большая группа ГИСО (до 40% случаев), не экспрессировавшая данный маркер.

Революционный прорыв в понимании патогенеза ГИСО был осуществлен в 1998 году. Хирота (Hirota S) с соавторами опубликовали статью «Доминантно-негативные мутации c-kit при гастроинтестинальных стромальных опухолях у человека» [76, 105]. Авторами было обнаружено несколько важных особенностей, которые позволили выяснить происхождение ГИСО, а также

существенным образом изменить методы диагностики и терапии больных с ГИСО.

Во-первых, среди 58 исследованных опухолей мезенхимального происхождения в 49 случаях было обнаружено положительное иммуногистохимическое окрашивание по маркеру CD117. В то же время, в лейомиомах и шванномах экспрессия CD117 не выявлялась. Кроме того, в 78% случаях в "потенциальных ГИСО" был выявлен факт ко-экспрессии CD117 и CD34. В это же время Сарломо-Рикали (Sarlomo-Rikali) и его коллеги также обнаружили, что около 95% ГИСО окрашивались на маркер CD117 [52]. Другие значимые иммуногистохимические маркеры для ГИСО включали CD34 (70%), гладкомышечный актин (35%), S-100 протеин (10%) и редко десмин (5%) [64]. В 2004 г. Вестом (West RB) и его коллегами был обнаружен новый маркер - DOG-1, который является трансмембранным белком, обеспечивающим кальций-зависимый транспорт ионов хлора [174, 248]. Иммуноокрашивание на белок DOG1 составляет 97,8 % всех ГИСО, он более чувствительный и специфичный, чем CD117, и выявляется также в CD117-негативных опухолях с мутацией PDGFRA [24, 73, 248]. Из всех случаев, окрашенных на CD117 и DOG-1, 98,4% были положительными по меньшей мере для одного из этих маркеров, предполагая, что сочетание иммуноокрашивания на CD117 и DOG1 является достаточным для подтверждения гистологического диагноза ГИСО [77]. Кроме того, DOG-1 экспрессирован в 36% случаев CD117-отрицательных опухолей ГИСО, что дает возможность для правильной идентификации редких подгрупп ГИСО [72, 174]. В настоящее время известен также и другой маркер -протеинкиназа C theta (PKC-theta), который также выявляется при CD117-отрицательных опухолях, что позволяет верифицировать ГИСО среди других мезенхимальных новообразований ЖКТ [86, 214]. Тем не менее, данный маркёр имеет меньшую специфичность по сравнению с DOG1.

Во-вторых, при сравнительной оценке экспрессии маркеров CD117 и CD34 в клетках ГИСО и интерстициальных клетках Кахала (ИКК) (the interstitial cells of

Cajal (ICCs)) было обнаружено, что эти клетки имеют общий фенотип (CD117 и CD34) и морфологическое сходство. ИКК - это пейсмекерные клетки, расположенные в циркулярном мышечном слое ЖКТ. Эти клетки открыты в 1911 г. испанским патологом С. Р. Кахалем, лауреатом Нобелевской премии 1906 г. [144]. Хёйзинг (Huizinga J.D) и соавторы в 1995 году показали, что у мышей с мутацией KIT имеются признаки нарушений развития сети интерстициальных клеток Кахаля, которая связана с Ауэрбаховским нервным сплетением [42, 103]. Данный факт указывал на то, что ИКК экспрессируют тирозинкиназный рецептор KIT. ИКК задают нормальный ритм спонтанной перистальтики в различных отделах ЖКТ путем передачи медленных электрических потенциалов на гладкую мышечную ткань. Именно через ИКК происходит регуляция перистальтики кишечника вегетативной нервной системой. Результаты сравнительного иммуногистохимического анализа позволили предположить, что ГИСО развивается из ИКК или их плюрипотентных клеток-предшественников [12]. Так как именно активация KIT-сигнального пути клеточной пролиферации определяет дальнейшую дифференцировку мезенхимальных клеток-предшественников в направлении ИКК [41]. KIT экспрессируется не только клетками ГИСО и ИКК, но и нормальными клетками, такими как мастоциты, меланоциты, клетки Лейдига, сперматогонии, гемопоэтические стволовые клетки, и играет важную роль в меланогенезе, сперматогенезе и гемопоэзе [207]. Кроме того, экспрессия данного маркера наблюдается при мелкоклеточном раке легкого, ангиосаркоме, семиноме/дисгерминоме, саркоме Юинга, меланоме, глиоме, остром миелобластном лейкозе, раке яичников, нейробластоме за счет амплификации KIT. Однако эти опухоли редко приходится дифференцировать с ГИСО, так как они обладают достаточно специфичными гистологическими особенностями [17]. Кайндблум (Kindblom) и его коллеги также обнаружили, что 100% всех ГИСО были положительными на CD117 и предположили, что ГИСО могут возникать из стволовых клеток, которые дифференцируются в последующем в ИКК [107]. Они предложили изменить название со стромальных опухолей на опухоли клеток

пейсмекеров ЖКТ (gastrointestinal pacemaker cell tumors, GIPACT), чтобы отразить их предполагаемое происхождение, однако это название не прижилось. Авторами также было обнаружено, что «истинные» лейомиомы и шванномы не экспрессируют CD117.

В-третьих, Хирота и его коллеги выявили, что 5 из 6 образцов опухолей ГИСО имеют мутации в протоонкогене c-kit, которые приводят к лиганд-независимой, конститутивной активации тиразинкиназного рецептора KIT [76, 105].

Протоонкоген c-kit (KIT) представляет собой клеточный гомолог v-kit онкогена острого трансформирующего ретровируса кошачьей саркомы Харди-Цукермана-4 (Hardy-Zuckerman-4, сокращенно HZ4-FeSV), который был выделен в 1986 году из ассоциированного с вирусом FeLV (feline leukemia virus, ретровирус, вызывающий лимфоидную лейкемию у кошек и собак) фибросаркомы кошки [185, 239, 251]. Продуктом онкогена HZ4-FeSV оказалась полипептидная цепь, содержащая 370 аминокислот, которая проявляет свойства рецепторной тирозиновой протеинкиназы, названная KIT. Клетки, трансформированные HZ4-FeSV, экспрессируют белок молекулярным весом в 80 кДа, также обладающие тирозинкиназной активностью [162, 251]. Комплементарная KIT была выделена с помощью комплементарной ДНК (молекула ДНК, синтезированная на матрице РНК с участием РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратной транскриптазы)) геномной библиотеки человека и мыши. Протоонкоген KIT кодирует рецепторную тирозинкиназу подсемейства рецептора фактора роста тромбоцитов PDGF (platelet-derived growth factor), который включает также рецептор колониестимулирующего фактора макрофагов M-CSF или CSF-1 (macrophage colony-stimulating factor, colony-stimulating factor-1, CD 115) и рецептор цитокина Fl [161, 249, 250].

KIT-тирозинкиназный рецептор - это белковый продукт протоонкогена KIT, имеет внеклеточный домен, содержащий сигнальный пептид и пять иммуноглобулиновых повторов; трансмембранный домен; регуляторный

подмембранный домен и внутриклеточный домен, состоящий из АТФ-связывающего поддомена ТК1, содержащий COOH-терминальный сегмент, киназной вставки и киназного поддомена ТК2 [162, 209]. KIT рецептор при иммуногистохимическом окрашивании обнаруживается как CD117, который является экстрацеллюлярным доменом KIT рецептора [188]. Белок KIT содержит N- и О-связанные углеводные модификации, поэтому молекулярная масса белка KIT может меняться в разных типах клеток в результате дифференциальных посттрансляционных модификаций [22].

Лигандом KIT-рецептора является KIT-лиганд (kit ligand, KL), продукт гена мышиной стали (the murine steel gen), поэтому другое название этого лиганда стальной фактор (steel ligand factor, SLF) [100, 209]. KIT-лиганд также именуется как фактор стволовых клеток (stem cell factor, SCF) так как имеет важную роль в развитии основных клеток крови и иммунных клеток, стимулируя стволовые клетки костного мозга дифференцироваться в жизненно важные элементы крови и иммунной системы [131]. Таким образом, система сигнализации SCF работает в костном мозге, зародышевых клетках, тучных клетках, пигментных клетках. К тому же было установлено, что взаимодействие между SCF и KIT приводит к активации системы внутриклеточной сигнализации, ответственных за пролиферацию стволовых клеток и дифференцировку ИКК [176].

В нормальных условиях KIT-тирозинкиназный рецептор активизируется в результате связывания внеклеточного домена рецептора с соответствующим лигандом SCF. В дальнейшем происходит гомодимеризация рецептора, активация его внутриклеточных TK1 и TK2 поддоменов с последующим фосфорилированием тирозиновых остатков целого ряда внутриклеточных сигнальных белков, передающих импульс к ядру клетки. В результате инициируется клеточная пролиферация, дифференцировка и включаются механизмы, регулирующие апоптоз.

Хирота и его коллеги исследовали мутационный статус KIT в ГИСО и обнаружили, что данные опухоли в 92% случаев содержат активирующие

мутации этого гена [105, 211]. Результатом этих мутаций является повышение ферментативной активности KIT-тирозинкиназы. Лиганд-независимая аутофосфорилазная активность KIT ведет к бесконтрольной пролиферации клеток из-за перманентной стимуляции сигнальных путей этого рецептора. К тому же было обнаружено, что прививание KIT-мутантных клеток голым мышам привела к образованию опухоли, тогда как прививание клеток с диким типом KIT к этому не привели. Исходя из этих экспериментов, теперь установлено, что ГИСО возникает из ИКК, а активирующие мутации KIT приводят к активации KIT-рецептора, что приводит к образованию опухолей [105, 242].

В 2003 г. две исследовательские группы независимо друг от друга выявили, что 5-7 % ГИСО, не имеющих мутаций KIT, содержат мутацию в гомологичном гене PDGFRA, кодирующем альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста [106, 189]. В 10-15 % случаев не удается выявить мутации KIT и PDGFRA, таким образом, речь идет о диком типе этих генов (Wild type, WT) [65, 150, 156, 168]. При исследовании более широких профилей генов выявлено, что дикий тип ГИСО является разнородной группой с активирующими мутациями BRAF, RAS, SDH, NF1 и другие [7, 56, 64, 117, 156].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Галембикова Айгуль Рафиковна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ биохимических и транспортных свойств белка множественной лекарственной устойчивости MRP7 (ABCC10) на примере клеток CaCo2 / Е. В. Малофеева [и др.] // Ученые записки Казанского университета. - 2013. - Т. 155, № 1. - С. 9-18.

2. Бережная Н. М. Система интерлейкинов и рак / Н. М. Бережная, В. Ф. Чехун. - Киев, 2000. - 224 с.

3. Блохин Д. Ю. Механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолевых клеток / Д. Ю. Блохин // Клиническая онкогематология. - 2009. - Т. 2, № 1. - С. 167-175.

4. Ващенко В. И. Ингибиторы топоизомераз как лекарственные средства, механизм их действия / В. И. Ващенко // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 2-14.

5. Гиляров Д. А. ДНК-топоизомеразы и их функции в клетке / Д. А. Гиляров, И. С. Шкундина // Молекулярная биология. - 2012. - Т. 46, № 1. - С. 5263.

6. Значение молекулярно-генетических маркеров для прогноза и лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта / Н. Н. Мазуренко [и др.] // Достижения и перспективы лекарственного лечения злокачественных опухолей. Этюды химиотерапии III. - Москва: Фармарус Принт Медиа, 2011. - C. 111-126.

7. Клиническое и прогностическое значение мутационного статуса у больных гастроинтестинальными стромальными опухолями / П. П. Архири [и др.] // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2013. - № 1. - С. - 42-46.

8. Колесник Е. А. Лечение стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) / Е. А. Колесник // Онкология. - 2009. - Т. 11, № 4. - С. 289-292.

9. Мазуренко Н. Н. Молекулярно-генетические особенности и маркеры гастроинтестинальных стромальных опухолей / Н. Н. Мазуренко, И. В. Цыганова // Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - № 2. - С. 29-40.

10. Мечетнер Е. Б. Новые подходы к оценке экспрессии и функциональной активности Р-гликопротеина / Е. Б. Мечетнер // Биологические мембраны. - 2003. - Т. 20, № 3. - С. 213-224.

11. Мутации генов с-KIT и PDGFRA и клинико-морфологические особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта / П. В. Снигур [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - Т. 53, № 6. - С. 677-681.

12. Никулин М. П. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) / М. П. Никулин, И. С. Стилиди // Эпидемиология, диагностика, современные подходы к лечению. Современная онкология. Экстра выпуск. - 2007. - С. 3-50.

13. Никулин М. П. Стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта / М. П. Никулин // Онкология, гематология и радиология. - 2012. - № 3. - С. 12-20.

14. Прогностическое значение мутаций KIT и PDGFRA в гастроинтестинальных стромальных опухолях / И. В. Цыганова [и др.] // Молекулярная медицина. - 2015. - № 2. - С. 64-70.

15. Свирновский А. И. Молекулярные основы феномена химио- и радиорезистентности при опухолевых процессах / А. И. Свирновский, В. В. Пасюков // Медицинские новости. - 2007. - № 11. - С. 7-19.

16. Серяков А. П. Гастроинтестинальные стромальные опухоли - А. П. Серяков // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2010. - № 4. - С. 49-57.

17. Ставровская А. А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток / А. А. Ставровская // Биохимия. - 2000. - Т. 65, № 1. - С. 112-126.

18. Формирование лекарственной резистентности в опухолевых клетках (экспериментально-теоретический анализ) / А. И. Свирновский [и др.] // Вестник фонда фундаментальных исследований. - 2000. - № 4. - С. 19-49.

19. Хуснутдинов Р. Р. Роль белков О6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы и р53 в ответе клеток нейробластомы на воздействие

алкилирующего агента темозоломида / Р. Р. Хуснутдинов, С. В. Бойчук // Казанский медицинский журнал. - 2018. - Т. 99, № 1. - С. 47-53.

20. Чехун В. Ф. Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей / В. Ф. Чехун, Ю. В Шишова // Онкология.

- 2000. - Т. 2, № 1-2. - С. 11-15.

21. A missense mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors / L. L. Chen [et al.] // Cancer Res. - 2004.

- Vol. 64, № 17. - P. 5913-5919.

22. A multicenter phase II study of pazopanib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) following failure of at least imatinib and sunitinib / K. N. Ganjoo [et al.] // Ann Oncol. - 2014. - Vol. 25, № 1. - P. 236-240.

23. A novel germline KIT mutation (p.L576P) in a family presenting with juvenile onset of multiple gastrointestinal stromal tumors, skin hyperpigmentations, and esophageal stenosis / T. M. Neuhann [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2013. - Vol. 37, № 6. - P. 898-905.

24. A novel monoclonal antibody against DOG1 is a sensitive and specific marker for gastrointestinal stromal tumors / I. Espinosa [et al.] // Am J Surg Pathol. -2008. - Vol. 32, № 2. - P. 210-218.

25. A novel receptor tyrosine kinase switch promotes gastrointestinal stromal tumor drug resistance [Электронный ресурс] / S. Boichuk [et al.] // Molecules. - 2017.

- Vol. 22, № 12. - 2152. - Режим доступа: https://www.mdpi.com/1420-3049/22/12/2152

26. A novel tyrosine kinase switch is a mechanism of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors / D. Mahadevan [et al.] // Oncogene. - 2007. - Vol. 26.

- P. 3909-3919.

27. A Phase 3 Study to Evaluate Efficacy and Safety of Masitinib in Comparison to Sunitinib in Patients With Gastrointestinal Stromal Tumor After Progression With Imatinib [Электронный ресурс] // ClinicalTrials.gov: NCT01694277. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01694277

28. A phase I study of single-agent nilotinib or in combination with imatinib in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors / G. D. Demetri [et al.] // Clin Cancer Res. - 2009. - Vol. 15, № 18. - P. 5910-5916.

29. A phase II and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with gastrointestinal stromal tumors / D. P. Ryan [et al.] // Oncologist. - 2002. - Vol. 7, № 6.

- P. 531-538.

30. A phase II study of dasatinib for patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor (GIST) / J. C. Trent [et al.] // J Clin Oncol (ASCO Annual meeting proceedings (post-meeting edition). - 2011. - Vol. 29. - P. 10006.

31. A phase II trial of paclitaxel in patients with advanced soft tissue sarcomas. A Southwest Oncology Group study / S. P. Balcerzak [et al.] // Cancer. - 1995. - Vol. 76. - P. 2248-2252.

32. A randomized phase II study of docetaxel versus doxorubicin in first and second line chemotherapy for locally advanced or metastatic soft tissue sarcomas in adults: a study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group / J. Verweij [et al.] // J Clin Oncol. - 2000. - Vol. 18.

- P. 2081-2086.

33. A two-arm phase II study of temozolomide in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors and other soft tissue sarcomas / J. C. Trent [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 98, № 12. - P. 2693-2699.

34. Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutation / C. R. Antonescu [et al.] // Clin Cancer Res. - 2005.

- Vol. 11, № 11. - P. 4182-4190.

35. Activity of dasatinib, a dual SRC/ABL kinase inhibitor, and IPI-504, a heat shock protein 90 inhibitor, against gastrointestinal stromal tumor-associated PDGFRAD842V mutation / B. Dewaele [et al.] // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, № 18. - P. 5749-5758.

36. Adjuvant radiotherapy for gastrointestinal stromal tumor of the rectum / J. Pollack [et al.] // Dig Dis Sci. - 2001. - Vol. 46. - P. 268-272.

37. Agaimy A. Hereditary and non-hereditary syndromic gastointestinal stromal tumors / A. Agaimy, A. Hartmann // Pathologe. - 2010. - Vol. 31, № 6. - P. 430-437.

38. Ahmed I. Gastrointestinal stromal tumors (GIST) - 17 years experience from Mid Trent Region (United Kingdom) / I. Ahmed, N. T. Welch, S. L. Parsons / Eur J Surg Oncol. - 2008. - Vol. 34, № 4. - P. 445-449.

39. An anti-apoptotic role for the p53 family member, p73, during developmental neuron death / C. D. Pozniak [et al.] // Science. - 2000. - Vol. 289, № 5477. - P. 304-306.

40. An intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas / K. Antman [et al.] // J Clin Oncol. - 1993. - № 11. - P. 1276-1285.

41. Asian Consensus Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastrointestinal Stromal Tumor / D. H. Koo [et al.] // Cancer Res Treat. - 2016. - Vol. 48, № 4. - P. 1155-1166.

42. Association of W / KIT gene, interstitial Cajal cells and intestinal pacemaker activity / J. D. Huizinga [et al.] // Nature. - 1995. - Vol. 373. - P. 347-349.

43. ATP- and glutathione-dependent transport of chemotherapeutic drugs by the multidrug resistance protein MRP1 / J. Renes [et al.] // Br J Pharmacol. - 1999. -Vol. 126. - P. 681-688.

44. ATP-dependent 17 beta- estradiol 17-(beta-D-glucuronide) transport by multidrug resistance protein (MRP). Inhibition by cholestatic steroids / D. W. Loe [et al.] // J Biol Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 9683-9689.

45. ATP-dependent transport of glutathione S-conjugates by the multidrug resistance-associated protein / G. Jedlitschky [et al.] // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54. -P. 4833-4836.

46. Base excision and DNA binding activities of human alkyladenine DNA glycosylase are sensitive to the base paired with a lesion / CW Abner [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276, № 16. - P. 13379-13387.

47. Biomarkers of Response and Resistance to DNA Repair Targeted Therapies / E. H. Stover [et al.] // Clin Cancer Res. - 2016. - Vol. 22, № 23. - P. 56515660.

48. BRAF mutation status in gastrointestinal stromal tumors / I. Hostein [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. - 2010. - Vol. 133, № 1. - P 141-148.

49. Burger H. Pharmacokinetic resistance to imatinib mesylate: role of the ABC drug pumps ABCG2 (BCRP) and ABCB1 (MDR1) in the oral bioavailability of imatinib / H. Burger, K. Nooter // Cell Cycle. - 2004. - Vol. 3, № 12. - P. 1502-1505.

50. Bustin S. A. Absolute quantification of mRNA using real-time reverse transcription polymerase chain reaction assays / S. A. Bustin // Journal of Molecular Endocrinology - 2000. - Vol. 25. - P. 69-193.

51. CD molecules 2006-human cell differentiation molecules / H. Zola [et al] // J. Immunol. Methods. - 2007. - Vol. 319, № 1-2. - P. 1-5.

52. CD117: a sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34 / M. Sarlomo-Rikala [et al.] // Mod Pathol. - 1998. - Vol. 11, № 8. - P. 728-734.

53. Chun J. Rad51 paralog complexes BCDX2 and CX3 act at different stages in the BRCA1-BRCA2-dependent homologous recombination pathway / J. Chun, E. S. Buechelmaier, S. N. Powell // Mol. Cell. Biol. - 2013. - Vol. 33, № 2. - P. 387-395.

54. Classification of gastrointestinal stromal tumor syndromes / P. Gopie [et al.] // Endocrine-Related Cancer. - 2018. - Vol. 25, № 2. - P. R49-R58.

55. Clinical management of gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571 / R. P. Dematteo [et al.] // Hum Pathol. - 2002. - Vol. 33, № 5. - P. 466-477.

56. Clinical significance of mutational status in gastrointestinal stromal tumors (GIST) / P. Arhiri [et al.] // J Clin Oncol. - 2012. - suppl; abstr 20501.

57. Clinicopathologic profile of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) with primary KIT exon 13 or exon 17 mutations: a multicenter study on 54 cases / J. Lasota [et al.] // Mod Pathol. - 2008. - Vol. 21, № 4. - P. 476-484.

58. Cloning and expression in Escherichia coli of a human cDNA encoding the

DNA repair protein N-methylpurine-DNA glycosylase / D. Chakravarti [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - Vol. 266, № 24. - P. 15710-15715.

59. Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity / M. I. Davis [et al.] // Nat Biotechnol. - 2011. - Vol. 29, № 11. - P. 1046-1051.

60. Considering the role of radiation therapy for gastrointestinal stromal tumor / K. S. Corbin [et al.] // Onco Targets Ther. - 2014. - № 7. - P. 713-718.

61. Contrast of response to dacarbazine, mitomycin, doxorubicin, and cisplatin (DMAP) plus GM-CSF between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas / J. Edmondson [et al.] // Cancer Invest. - 2002. - Vol. 20, № 5-6. - P. 605-612.

62. Contrast of response to D-MAP + sargramostim between patients with advance malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other leiomyosarcomas / J. Edmondson [et al.] // Proc ASCO. - 1999. - Vol. 18. - P. 541a.

63. Conventionaland molecular cytogenetic characterization of a newhuman cell line, GIST-T1, established from gastrointestinal stromal tumor / T. Taguchi [et al.] // Lab. Invest. - 2002. - Vol. 82, № 5. - P. 663-665.

64. Corless C. L. Gastrointestinal stromal tumors: Origin and molecular oncology / C. L. Corless, C. M. Barnett, M. C. Heinrich // Nature Reviews Cancer. -2011. - Vol. 11, № 12. - P. 865-878.

65. Corless C. L. Molecular pathobiology of gastrointestinal stromal sarcomas / C. L. Corless, M. C. Heinrich // Annu Rev Pathol. - 2008. - № 3. - P. 557-586.

66. Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American intergroup phase III trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor : CALGB 150105 study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group / M. C. Heinrich [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26, № 33. - P. 5360-5367.

67. Correlation of KIT and platelet-derived growth factor receptor alpha mutations with gene activation and expression profiles in gastrointestinal stromal tumors / H. J. Kang [et al.] // Oncogene. - 2005. - Vol. 24, № 6. - P 1066-1074.

68. Current incidence and outcomes of gastrointestinal mesenchymal tumors including gastrointestinal stromal tumors / E. A. Perez [et al.] // J Am Coll Surg. - 2006. - Vol. 202, № 4. - P. 623-629.

69. Cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in sarcomatosis from gastrointestinal stromal tumor / M. L. Bryan [et al.] // Am Surg. -2014. - Vol. 80, № 9. - P. 890-895.

70. Defective repair of cisplatin-induced DNA damage caused by reduced XPA protein in testicular germ cell tumors / B. Koberle [et al.] // Curr Biol. - 1999. - № 9. -P. 273-276.

71. Defects in succinate dehydrogenase in gastrointestinal stromal tumors lacking KIT and PDGFRA mutations / K. A. Janeway [et al.] // Proc. Natl Acad. Sci. -2011. - Vol. 108, № 1. - P 314-318.

72. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach / C. Fletcher [et al.] // Human Pathology. - 2002. - Vol. 33, № 5. - P. 459-465.

73. Diagnostic significance of DOG-1 and PKC-0 expression and c-Kit/PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors / C. Wang. [et al.] // Scand J Gastroenterol. - 2013. - Vol. 48, № 9. - P. 1055-1065.

74. Differential activation of MAPK and PI3K/AKT/mTOR pathways and IGF1R expression in gastrointestinal stromal tumors / M. J. Ríos-Moreno [et al.] // Anticancer Research. - 2011. - Vol. 31, № 9. - P. 3019-3025.

75. Differential and common DNA repair pathways for topoisomerase I- and II-targeted drugs in a genetic DT40 repair cell screen panel / Y. Maede [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2014. - Vol. 13. - P. 214-220.

76. Din O. S. Treatment of gastrointestinal stromal tumor: focus on imatinib mesylate / O. S. Din, P. J. Woll // Ther Clin Risk Manag. - 2008. - Vol. 4, № 1. - P. 149-162.

77. DOG1 and CD117 are the antibodies of choice in the diagnosis of gastrointestinal stromal tumors / M. Novelli [et al.] // Histopathology. - 2010. - Vol. 57, № 2. - P. 259-270.

78. Durable response with a combination of imatinib and sorafenib in KIT exon 17 mutant gastrointestinal stromal tumor / B. Singeltary [et al.] // J Gastrointest Oncol. -2014. - Vol. 5, № 1. - P. 27-29.

79. DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 / E. Rogakou [et al.] // J Biol Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 5858-5868.

80. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor / H. Joensuu [et al.] // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 334, № 14. - P. 1052-1056.

81. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors / G. D. Demetri [et al.] // N Engl J Med. - 2002. - Vol. 347, № 7. - P. 472-480.

82. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after failure of imatinib: a randomised controlled trial / G. D. Demetri [et al.] // Lancet. - 2006. - Vol. 368, № 9544. - P. 1329-1338.

83. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumors after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial / G. Demetri [et al.] // Lancet. - 2013. Vol. 381. - P. 295-302.

84. Eisenberg B. L. Surgery and imatinib in the management of GIST: emerging approaches to adjuvant and neoadjuvant therapy / B. L. Eisenberg, I. Judson // Ann Surg Oncol. - 2004. - Vol. 11, № 5. - P. 465-475.

85. Elias A. Response to mesna, doxorubicin, ifosfamide, and dacarbazine in 108 patients with metastatic or unresectable sarcoma and no prior chemotherapy / A. Elias // J Clin Oncol. - 1989. - № 7. - P. 1208-1216.

86. El-Menyar A. Diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumors: An up-to-date literature review / A. El-Menyar, A. Mekkodathil, H. Al-Thani // J Can Res Ther. - 2017. - Vol. 13, № 6. - P. 889-900.

87. Epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in the era of histology codes: results of a population-based study / G. L. Ma [et al.] // Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev. - 2015. - Vol. 24, № 1. - P. 298-302.

88. Epidemiology, survival and costs of localized gastrointestinal stromal tumors / J. L. Rubin [et al.] // Int J Gen Med. - 2011. - Vol. 4. - P. 121-130.

89. Ethyl-2-amino-pyrrole-3-carboxylates are novel potent anticancer agents that affect tubulin polymerization, induce G2/M cell-cycle arrest, and effectively inhibit soft tissue cancer cell growth in vitro / S. Boichuk [et al.] // Anticancer Drugs. - 2016. -Vol. 27, № 7. - P. 620 - 634.

90. Evidence that the multidrug resistance protein (MRP) functions as a co-transporter of glutathione and natural product toxins / G. Rappa [et al.] // Cancer Res. -1997. - Vol. 57. - P. 5232-5237.

91. Expression and functional analyses of breast cancer resistance protein in lung cancer / S. Kawabata [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2003. - Vol. 9, № 8. - P. 30523057.

92. Expression of c-kit gene products in known cellular targets of ^-mutations in normal and W-mutant mice-evidence for impaired c-kit kinase in mutant mice / K. Nocka [et al.] // Genes Dev. - 1989. - Vol. 3. - P. 816-826.

93. External beam radiation therapy for locally advanced and metastatic gastrointestinal stromal tumors / J. J. Cuaron [et al.] // Radiat Oncol. - 2013. - № 8. - P. 274.

94. Fairweather M. Surgical management of GIST and intra-abdominal visceral leiomyosarcomas / M. Fairweather, C. P. Raut // J Surg Oncol. - 2015. - Vol. 111. - P. 562-569.

95. Familial gastrointestinal stromal tumor with germ line mutation of the juxtamembrane domain of the KIT gene observed in relatively young women / N. Kuroda [et al.] // Ann Diagn Pathol. - 2011. - Vol. 15, № 5. - P. 358-361.

96. Familial gastrointestinal stromal tumors with germline mutation of the KIT gene / S. Hirota [et al.] // Nat. Genet. - 1998. - Vol. 19. - P. 323-324.

97. Ferraro D. Regorafenib in gastrointestinal stromal tumors: clinical evidence and place in therapy / D. Ferraro, J. Zalcberg // Ther Adv Med Oncol. - 2014. - Vol. 6,

№ 5. - P. 222-228.

98. First-line treatment of metastatic or locally advanced unresectable soft tissue sarcomas with conatumumab in combination with doxorubicin or doxorubicin alone: a phase I/II open-label and double-blind study / G. D. Demetri [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2012. - Vol. 48, № 4. - P. 547-563.

99. Five year adjuvant imatinib mesylate (Gleevec®) in Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST). - 2015. - Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00867113

100. Flanagan, J. G. The kit ligand: A cell surface molecule altered in steel mutant fibroblasts / J. G. Flanagan, P. Ledcr // Cell. - 1990. - Vol. 63, № 1. - P. 185194.

101. Follow up results after 9 years (yrs) of the ongoing, phase II B2222 trial of imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with metastatic or unresectable kit + gastrointestinal stromal tumors (GIST) / M. von Mehren [et al.] // J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 10016.

102. Food and Drug Administration drug approval summary: sunitinib malate for the treatment of gastrointestinal stromal tumor and advanced renal cell carcinoma / E. Rock [et al.] // Oncologist. - 2007. - Vol. 12. - P. 107-113.

103. Frequent c-KIT gene mutations not only in gastrointestinal stromal tumors but also in interstitial cells of Cajal in surrounding normal mucosa / N. Ogasawara [et al.] // Cancer Lett. - 2005. - Vol. 230, № 2. - P. 199-210.

104. Functional analyses and molecular modeling of two c-Kit mutations responsible for imatinib secondary resistance in GIST patients / E. Tamborini [et al.] // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - P. 6140-6146.

105. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors / S. Hirota [et al.] // Science. - 1998. - Vol. 279. - P. 577-580.

106. Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors / S. Hirota [et al.] // Gastroenterology. - 2003. -Vol. 25, № 3. - P. 660-667.

107. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal / L. G. Kindblom, [et al.] // Am J Pathol. - 1998. - Vol. 152. - P. 1259-1269.

108. Gastrointestinal stromal tumor and other primary metachronous or synchronous neoplasms as a suspicion criterion for syndromic setting / G. Ponti [et al.] // Oncol Rep. - 2010. - Vol. 23, № 2. - P. 437-444.

109. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST), Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients / J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28, № 7. - P. 1247-1253.

110. Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs) Guidelines [Электронный ресурс] / Michael A Choti [et al.] // MedScape. Drugs & Diseases. Oncology. - 2016. -Sep 28. - Режим доступа: https://emedicine.medscape.com/article/278845-guidelines

111. Gastrointestinal stromal tumors II: medical oncology and tumor response assessment / R. S. Benjamin [et al.] // Semin Oncol. - 2009. - Vol. 36, № 4. - P. 302311.

112. Gastrointestinal stromal tumors in a cohort of Chinese patients in Hong Kong / K. H. Chan [et al.] // World J Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12, № 14. - P. 22232228.

113. Gastrointestinal stromal tumors in Iceland, 1990-2003: the icelandic GIST study, a population-based incidence and pathologic risk stratification study / G. Tryggvason [et al.] // Int J Cancer J Int du Cancer. - 2005. - Vol. 117, № 2. - P. 289293.

114. Gastrointestinal stromal tumors with KIT exon 11 deletions are associated with poor prognosis / J. Andersson [et al.] // Gastroenterology. - 2006. Vol. 130, № 6. -P 1573-1581.

115. Gastrointestinal stromal tumors with KIT exon 9 mutations: Update on genotype-phenotype correlation and validation of a high-resolution melting assay for mutational testing / H. Künstlinger [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2013. - Vol. 37, № 11.

- P. 1648-1659.

116. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era-a population- based study in western Sweden / B. Nilsson [et al.] // Cancer. - 2005. - Vol. 103, № 4. - P. 821-829.

117. Gastrointestinal stromal tumors: origin and molecular oncology / L. Christopher [et al.] // Nature Reviews Cancer. - 2011. - № 11. - P. 865-878.

118. Gene expression in gastrointestinal stromal tumors is distinguished by KIT genotype and anatomic site / C. R. Antonescu [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10, № 10. - P. 3282-3290.

119. Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas / K. P. Pennington [et al.] // Clin Cancer Res. - 2014. - Vol. 20. - P. 764775.

120. Goss G. Clinical and pathological characteristics of gastrointestinal stromal tumors / G. Goss // Proc ASCO. - 2000 - Vol. 19. - P. 2203.

121. Gramza A. W. Resistance to tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors / A. W. Gramza, C. L. Corless, M. C. Heinrich // Clin. Cancer Res. -2009. - № 15. - P. 7510—7518.

122. Guillotin D. Exploiting DNA mismatch repair deficiency as a therapeutic strategy / D. Guillotin, S. A. Martin // Exp Cell Res. - 2014. - Vol. 329, Iss. 1. - P. 110-115.

123. Heat shock protein 90 inhibition in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor / S. Bauer [et al.] // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, № 18. - P. 91539161.

124. Hedglin M. Human alkyladenine DNA glycosylase employs a processive search for DNA damage / M. Hedglin, P. J. O'Brien // Biochemistry. - № 47. - P. 11434-11445.

125. Heterogeneity of kinase inhibitor resistance mechanisms in GIST / B. Liegl [et al.] // J Pathol. - 2008. - Vol. 216, № 1. - P. 64-74.

126. High levels of BAX, low levels of MRP-1, and high platelets are independent predictors of response to imatinib in myeloid blast crisis of CML / T. Lange [et al.] // Blood. - 2003. - Vol. 101, № 6. - P. 2152-2155.

127. Histone H2AX is a mediator of gastrointestinal stromal tumor cell apoptosis following treatment with imatinib mesylate / Y. Liu [et al.] // Cancer Res. -2007. - Vol. 67, № 6. - P. 2685-2692.

128. Hopper-Borge E. Kruh Analysis of the Drug Resistance Profile of Multidrug Resistance Protein 7 (ABCC10) : Resistance to Docetaxel / E. Hopper-Borge [et al.] // Cancer research. - 2004. - Vol. 64. - P. 4927-4930.

129. Hyperthermic intraperitoneal intraoperative chemotherapy after cytoreductive surgery for the treatment of abdominal sarcomatosis / C. R. Rossi [et al.] // Cancer. - 2004. - Vol. 100, № 9. - P. 1943-1950.

130. Identification of a ligand for the c-kit protooncogene / D. E. Williams [et al.] // Cell. - 1990. - Vol. 63. - P. 167-174.

131. Ifosfamide and etoposide in the treatment of advanced soft tissue sarcomas / S. C. Blair [et al.] // Am J Clin Oncol. - 1994. - Vol. 17. - P. 480-448.

132. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / S. G. O'Brien [et al.] // N Engl J Med. -2003. - Vol. 348, № 11. - P. 994-1004.

133. Incidence and clinicopathologic features of gastrointestinal stromal tumors. A population-based study / C. Mucciarini [et al.] // BMC cancer. -2007. - Vol. 7. - P. 230.

134. Incidence of gastrointestinal stromal tumor: a retrospective study based on immunohistochemical and mutational analyses / C. Y. Tzen [et al.] // Dig Dis Sci. -2007. - Vol. 52. - P. 792-797.

135. Incidence of gastrointestinal stromal tumors is underestimated: results of a nation-wide study. / W. G. Goettsch [et al.] // Eur J Cancer. - 2005. - Vol. 41, № 18. -P. 2868-2872. \96

136. Increased risk of additional cancers among patients with gastrointestinal

stromal tumors: a population-based study / J. D. Murphy [et al.] // Cancer. - 2015. -Vol. 121, № 17. - P. 2960-2967.

137. Increased sensitivity to anticancer drugs and decreased inflammatory response in mice lacking the multidrug resistance-associated protein / J. Wijnholds [et al.] // Nat Med. - 1997. - Vol. 3. - P. 1275-1279.

138. Influence of imatinib interruption and rechallenge on the residual disease in patients with advanced GIST: results of the BFR14 prospective French Sarcoma Group randomised, phase III trial / A. Patrikidou [et al.] // Ann Oncol. - 2013. - Vol. 24, № 4. - P. 1087-1093.

139. Insulin-like growth factor (IGF) 1 and 2 help to predict disease outcome in GIST patients. / C. Braconi [et al.] // Annals of Oncology. - 2008. - Vol. 19. - P. 12931298.

140. Insulin-like growth factor 1 receptor expression in wild-type GISTs: A potential novel therapeutic target / M. A. Pantaleo [et al.] // Int J Cancer. - 2009. - Vol. 125, № 12. - P. 2991-2994.

141. Intensity modulated radiotherapy of upper abdominal malignancies: dosimetric comparison with 3D conformal radiotherapy and acute toxicity / A. A. Nour [et al.] // Radiat Oncol. - 2013. - Vol. 8, № 1. - P. 207.

142. Interaction of tyrosine kinase inhibitors with the human multidrug transporter proteins, MDR1 and MRP1 / T. Hegedus [et al.] // Biochim Biophys Acta. -2002. - Vol. 1587, № 2-3. - P. 318-325.

143. Interstitial cells of Cajal as precursors of gastrointestinal stromal tumors / K. Sircar [et al.] // Am J Surg Pathol. - 1999. - Vol. 23, № 4. - P. 377-379.

144. Is there a role for surgery in patients with "unresectable" c-KIT+ gastrointestinal stromal tumors treated with imatinib mesylate? / C. L. Scaife [et al.] // Am J Surg. - 2003. - Vol. 186. - P. 665-669.

145. Jackson S. P. The DNA-damage response: new molecular insights and new approaches to cancer therapy / S. P. Jackson // Biochem Soc Trans. - 2009. - Vol. 37, Pt. 3. - P. 483-494.

146. Jackson S. P. The DNA-damage response in human biology and disease / S. P. Jackson, J. Bartek // Nature. - 2009. - Vol. 461. - P. 1071-1078.

147. Jacobsen C. Cisplatin resistance in germ cell tumors: models and mechanisms / C. Jacobsen, F. Honecker // Andrology. - 2015. - № 3. - P. 111-121.

148. Joel K. G. Gastrointestinal Stromal Tumors and Other Mesenchymal Lesions of the Gut / K. G. Joel // Mod Pathol. - 2003. - Vol. 16, № 4. - P. 366-375.

149. Joensuu H. Gastrointestinal stromal tumor / H. Joensuu, P. Hohenberger, C. L. Corless // Lancet. - 2013. - Vol. 382, № 9896. - P. 973-983.

150. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor / M. C. Heinrich [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21, № 23. - P 4342-4349.

151. KIT and PDGFRA mutations and the risk of GI stromal tumor recurrence / H. Joensuu [et al.] // J Clin Oncol. - 2015. - Vol. 33, № 6. - P. 634-642.

152. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors / M. Debiec-Rychter [et al.] // Eur J Cancer. - 2006. -Vol. 42, № 8. - P. 1093-1103.

153. KIT oncogenic signaling mechanisms in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor: PI3-kinase/AKT is a crucial survival pathway / S. Bauer [et al.] // Oncogene. - 2007. - Vol. 26, № 54. - P. 7560-7568.

154. Kruh G. D. The MRP family of drug efflux pumps / G. D. Kruh, M. G. Belinsky // Oncogene. - 2003. - № 22. - P. 7537-7552.

155. Lasota J. KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (GISTs) / J. Lasota, M. Miettinen // Semin. Diagn. Pathol. - 2006. - Vol. 23, № 2. - P. 91-102.

156. Late resistance to imatinib therapy in a metastatic gastrointestinal stromal tumor is associated with a second KIT mutation / T. Wakai [et al.] // Br J Cancer. -2004. - Vol. 90, № 11. - P. 2059-2061.

157. Lisandro F. L. Imatinib treatment for gastrointestinal stromal tumor (GIST) / F. L. Lisandro, E. B. Carlos // J. Cell. Mol. Med. - 2010. - Vol. 14, № 1-2. - P. 42-

158. Loe D. W. Characterization of vincristine transport by the M (r) 190 000 multidrug resistance protein (MRP): evidence for cotransport with reduced glutathione / D. W. Loe, R. G. Deeley, S. P. Cole // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 5130-5136.

159. Long-term control for a retroperitoneal metastasis of malignant gastrointestinal stromal tumor after chemoradiotherapy and immunotherapy / Y. Shioyama [et al.] // Acta Oncol. - 2001. - Vol. 40. - P. 102-104.

160. Lyman S. D. Colony stimulating factor-1 induced growth stimulation of v-fms transformed fibroblasts / S. D. Lyman, L. Park, L. R. Rohrschneider // Oncogene. -1988. - Vol. 3. - P. 391-395.

161. Majumder S. Tyrosine protein kinase activity of the HZ-4-feline sarcoma virus P8O-transforming protein / S. Majumder, P. Ray, P. Besmer // Oncogene research. - 1990. - Vol. 5. - P. 329-335.

162. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database / J. A. Crosby [et al.] // Ann Surg Oncol. -2001. - Vol. 8, № 1. - P. 50-59.

163. Masitinib (AB1010), a potent and selective tyrosine kinase inhibitor targeting KIT / P. Dubreuil [et al.] // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, № 9. - P. e7258.

164. Masitinib in advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) after failure of imatinib: a randomized controlled open-label trial / A. Adenis [et al.] // Ann Oncol. -2014. - Vol. 25, № 9. - P. 1762-1769.

165. Mazur M. T. Gastric stromal tumors: reappraisal of histogenesis / M. T. Mazur, H. B. Clark // Am J Surg Pathol. - 1983. - Vol. 7. - P. 507-519.

166. Metastatic gastrointestinal stromal tumor with long-term response after treatment with concomitant radiotherapy and imatinib mesylate / C. Boruban [et al.] // Anticancer Drugs. - 2007. - Vol. 18. - P. 969-972.

167. Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular genetics / M. Miettinen, J. Lasota // Pol. J. Pathol. - 2003. - Vol. 54. - P. 3-24.

168. Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors. An immunohistochemical study of cellular differentiation / M. Miettinen // Am J Clin Pathol. - 1988. - Vol. 89, № 5. - P. 601-610.

169. Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors-value of CD34 antigen in their identification and separation from true leiomyomas and schwannomas / M. Miettinen, M. Virolainen, M. Sarlomo-Rikala // Am J Surg Pathol. - 1995. - Vol. 19.

- P. 207-216.

170. Molecular correlates of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors / M. C. Heinrich [et al.] // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24, № 29. - P. 47644774.

171. Molecularly targeted therapy and radiotherapy in the management of localized gastrointestinal stromal tumor (GIST) of the rectum: a case report / M. Ciresa [et al.] // Tumori. - 2009. - Vol. 95. - P. 236-239.

172. Monihan J. M. CD34 immunoexpression in stromal tumors of the gastrointestinal tract and in mesenteric fibromatoses / J. M. Monihan, N. J. Carr, L. H. Sobin // Histopathology. - 1994. - Vol. 25. - P. 469-473.

173. Monoclonal antibody DOG1.1 shows higher sensitivity than KIT in the diagnosis of gastrointestinal stromal tumors, including unusual subtypes / B. Liegl [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2009. - Vol. 33, № 3. - P. 437-446.

174. Multidrug resistance protein (MRP)-mediated transport of leukotriene C4 and chemotherapeutic agents in membrane vesicles. Demonstration of glutathione-dependent vincristine transport / D. W. Loe [et al.] // J Biol Chem. - 1996. - Vol. 271. -P. 9675-9682.

175. Mutations in the kinase domain of the KIT gene in hereditary forms of gastrointestinal stromal tumors / K. Isozaki [et al.] // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 157.

- P. 1581-1585.

176. NCCN Task Force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors / G. D. Demetri [et al.] // J Natl Compr Canc. - 2012. -№ 2. - P. 41-44.

177. New findings of kinase switching in gastrointestinal stromal tumor under imatinib using phosphoproteomic analysis / T. Takahashi [et al.] // Int. J. Cancer. -2013. - Vol. 133. - P. 2737-2743.

178. Nielsen D. L. Mechanisms and functional aspects of multidrug resistance in Ehrlich ascites tumor cells / D. L. Nielsen // Dan. Med. Bull. - 2004. - V. 51, № 4. - P. 393-414.

179. Norbury C. J. DNA damage-induced apoptosis / C. J. Norbury, B. Zhivotovsky // Oncogene. - 2004. - Vol. 23, № 16. - P. 2797-2808.

180. Novel mechanism of lapatinib resistance in HER2-positive breast tumor cells: activation of AXL / L. Liu [et al.] // Cancer research. - 2009. - Vol. 69, № 17. -P. 6871-6878.

181. Novel receptor tyrosine kinase targeted combination therapies for imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST) / D. Mahadevan [et al.] // Oncotarget. -2015. - Vol. 6, № 4. - P. 1954-1966.

182. Novel V600E BRAF mutations in imatinib-naive and imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors / N. P. Agaram [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. -2008. - № 47. - P. 853-359.

183. Occurrence of other malignancies in patients with gastrointestinal stromal tumors / A. Agaimy [et al.] // Semin Diagn Pathol. - 2006 - Vol. 23, № 9. - P. 120-129.

184. Origin and biological properties of a new feline sarcoma virus / S. Rashecd [et al.] // Virology. - 1982. - Vol. 117. - P. 238.

185. Overexpression of glutathione S-transferase II and multidrug resistance transport proteins is associated with acquired tolerance to inorganic arsenic / J. Liu [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 60, № 2. - P. 302-309.

186. Pardanani A. Imatinib targets other than bcr/abl and their clinical relevance in myeloid disorders / A. Pardanani, A. Tefferi // Blood. - 2004. - Vol. 104, № 7. - P. 193-199.

187. Pawson T. Regulation and targets of receptor tyrosine kinases / T. Pawson // Eur. J. Cancer. - 2002. - Vol. 38 (suppl. 5). - P. 3-10.

188. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors / M. C. Heinrich [et al.] // Science. - 2003. - Vol. 299, № 5607. - P. 708-710.

189. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib / C. L. Corless [et al.] // J Clin Oncol. -2005. - № 23. - P. 5357-5364.

190. Peritoneal Sarcomatosis: is there a subset of patients who may benefit from cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy? / D. Baratti [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2010. - Vol. 17, № 12. - P. 3220-3228.

191. P-glycoprotein-mediated drug efflux is a resistance mechanism of chronic myelogenous leukemia cells to treatment with imatinib mesylate / T. Illmer [et al.] // Leukemia. - 2004. - Vol. 18, № 3. - P. 401-418.

192. Pharmacological inhibition of KIT activates MET signaling in gastrointestinal stromal tumors / N. A. Cohen [et al.] // Cancer Res. - 2015. - Vol. 75, № 10. - P. 2061-2070.

193. Phase 1 dose-escalation study of oral tyrosine kinase inhibitor masitinib in advanced and/or metastatic solid cancers / J. C. Soria [et al.] // Eur J Cancer. - 2009. -Vol. 45, № 13. - P. 2333-2341.

194. Phase 1 study of concurrent sunitinib and image-guided radiotherapy followed by maintenance sunitinib for patients with oligo metastases: acute toxicity and preliminary response / J. Kao [et al.] // Cancer. - 2009. - Vol. 115. - P. 3571-3580.

195. Phase 2 study of combined sorafenib and radiation therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma / S. W. Chen [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2014. - Vol. 88. - P. 1041-1047.

196. Phase 2 study of nilotinib as third-line therapy for patients with gastrointestinal stromal tumor / A. Sawaki [et al.] // Cancer. - 2011. - Vol. 117, № 20. -P. 4633-4641.

197. Phase II clinical investigation of gemcitabine in advanced soft tissue sarcomas and window evaluation of dose rate on gemcitabine triphosphate accumulation / S. R. Patel [et al.] // J Clin Oncol. - 2001. - Vol. 19. - P. 3483-3489.

198. Phase II trial of concurrent sunitinib and image-guided radiotherapy for oligometastases / C. C. Tong [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - P. e36979.

199. Phase III comparison of doxorubicin and dacarbazine given by bolus versus infusion in patients with soft-tissue sarcomas: a Southwest Oncology Group study / M. Zalupski [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 1991. - Vol. 83. - P. 926-932.

200. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the KIT receptor tyrosine kinase : S0033 / C. D. Blanke [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26, № 4. - P. 626-632.

201. Phase III study of nilotinib versus best supportive care with or without a TKI in patients with gastrointestinal stromal tumors resistant to or intolerant of imatinib and sunitinib / P. Reichardt [et al.] // Ann Oncol. - 2012. - Vol. 23, № 7. - P. 16801687.

202. Pleomorphic phenotypes of gastrointestinal stromal tumors at metastatic sites with or without imatinib treatment / K. Sakamoto [et al.] // Cancer Sci. - 2010. -Vol. 101, № 5. - P. 1270-1278.

203. Polo S. E. Dynamics of DNA damage response proteins at DNA breaks: a focus on protein modifications/ S. E. Polo, S. P. Jackson // Genes Dev. - 2011. - Vol. 25, № 5. - P. 409-433.

204. Polyclonal resistance in gastrointestinal stromal tumor treated with sequential kinase inhibitors / M. B. Loughrey [et al.] // Clin Cancer Res. - 2006. - Vol. 12, № 20. - P. 6205-6207.

205. Population-Based Epidemiology and Mortality of Small Malignant Gastrointestinal Stromal Tumors in the USA / T. M. Coe [et al.] // Journal of Gastrointestinal Surgery. - 2016. - Vol. 20, № 6. - P. 1132-1140.

206. Preferential localization of c-kit product in tissue mast cells, basal cell of skins, epithelial cells of breast, small cell lung carcinoma, and seminoma/dysgerminoma in humans: immunohistochemical study of formalin-fixed, paraffin-embedded tissues / Y. Tsuura [et al.] // Virchows Arch. - 1994. - Vol. 424. - P. 135-141.

207. Presence of homozygous KIT exon 11 mutations is strongly associated with malignant clinical behavior in gastrointestinal stromal tumors / J. Lasota [et al.] // Lab Invest. - 2007. - Vol. 87, № 10. - P. 1029-1041.

208. Primary structure of c-kit: Relationship with the CSF-l/PDGF receptor kinase family- oncogenic activation of v-kit involves deletion of extracellular domain and C terminus / F. Qiu [et al.] // EMBO Journal. - 1988. - Vol. 7. - P. 1003-1111.

209. Prognostic value of KIT mutation in gastrointestinal stromal tumors / X. H. Liu [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11, № 25. - P. 3948-3952.

210. Prognostic value of kit mutation type, mitotic activity, and histological subtype in gastrointestinal stromal tumors / S. Singer [et al.] // J of Clin Oncol. - 2002. - Vol. 20, № 18. - P. 3898-3905.

211. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumors with high-dose imatinib: randomised trial / J. Verweij [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol. 364, № 9440. -P. 1127-1134.

212. Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors comparing interruption versus continuation of treatment beyond 1 year : the French Sarcoma Group / J. Y. Blay [et al.] // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25, № 9. - P. 1107-1113.

213. Protein kinase C theta (PKCtheta) expression and constitutive activation in gastrointestinal stromal tumors (GISTs) / A. Duensing [et al.] // Cancer Res. - 2004. -Vol. 64, № 15. - P. 5127-5131.

214. Radiotherapy for GIST progressing during or after tyrosine kinase inhibitor therapy: a prospective study / H. Joensuu [et al.] // Radiother Oncol. - 2015. - Vol. 116, № 2. - P. 233-238.

215. Radiotherapy in the treatment of gastrointestinal stromal tumor / C. Knowlton [et al.] // Rare Tumors. - 2011. - Vol. 3, № 4. - P. e35.

216. Randomized phase III study comparing conventional-dose doxorubicin plus ifosfamide versus high-dose doxorubicin plus ifosfamide plus recombinant human granulocyte- macrophage colony-stimulating factor in advanced soft tissue sarcomas. A

trial of European Organization Research and Treatment of Cancer/ / A. Le Cesne [et al.]; Soft Tissue and Bone Sarcoma Group // J Clin Oncol. - 2000. - № 18. - P. 26762684.

217. Randomized trial of cytoreduction followed by intraperitoneal chemotherapy versus cytoreduction alone in patients with peritoneal sarcomatosis / S. Bonvalot [et al.] // Eur J Surg Oncol. - 2005. - Vol. 31, № 8. - P. 917-923.

218. Regulation by glutathione of drug transport in multidrug resistant human lung tumor cell lines overexpressing multidrug resistance-associated protein / C. H. Versantvoort [et al.] // Br J Cancer. - 1995. - Vol. 72. - P. 82-89.

219. Resection of residual disease in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors responding to treatment with imatinib / S. Bauer [et al.] // Int J Cancer Journal international du cancer. - 2005. - № 117. - P. 316-325.

220. Roeder M. W. Cytochrome P450 enzymes and genotype-guided drug therapy / M. W. Roeder // Cur Mol. Ther. - 2009. - Vol. 11, № 1. - P. 632-640.

221. Role of glutathione in the export of compounds from cells by the multidrug resistance-associated protein / G. J. Zaman [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1995. - Vol. 92. - P. 7690-7694.

222. Rönnstrand L. Signal transduction via the stem cell factor receptor c-Kit / L. Rönnstrand // Cell Mol Life Sci. - 2004. - Vol. 61, № 19-20. - P. 2535-2548.

223. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumors: a phase I study / A. T. van Oosterom [et al.] // Lancet. - 2001. - Vol. 358, № 9291. - P. 1421-1423.

224. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinical implications / D. A. Tuveson [et al.] // Oncogene. -2001. - Vol. 20, № 36. - P. 5054-5058.

225. Somatic ERCC2 mutations correlate with cisplatin sensitivity in muscle-invasive urothelial carcinoma / E. M. Van Allen [et al.] // Cancer Discov. - 2014. - Vol. 4. - P. 1140-1153.

226. Sorafenib (SOR) in patients (pts) with imatinib (IM) and sunitinib (SU)-

resistant (RES) gastrointestinal stromal tumor (GIST): final results of a University of Chicago Phase II consortium trial / H. L. Kindler [et al.] // J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 29, Suppl 15. - Abstr. 10009.

227. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinical implications / D. A. Tuveson [et al.] // Oncogene. -2001. - Vol. 20, № 36. - P. 5054-5058.

228. Stojic L. Mismatch repair and DNA damage signalling / L. Stojic, R. Brun, J. Jiricny // DNA Repair. - 2004. - Vol. 3, № 8-9. - P. 1091-1101.

229. Stout A. P. Bizarre smooth muscle tumors of the stomach / A. P. Stout // Cancer. - 1962. - Vol. 15. - P. 400-409.

230. Stratakis C. A. The triad of paragangliomas, gastric stromal tumors and pulmonary chondromas (Carney triad), and the dyad of paragangliomas and gastric stromal sarcomas (Carney-Stratakis syndrome): molecular genetics and clinical implications / C. A. Stratakis, J. A. Carney // J Intern Med. - 2009. - Vol. 266, № 1. -P. 43-52.

231. Stratton M. R. A comprehensive overview of cancer-predisposing mutations and advances in cancer genetics / M. R. Stratton, P. J. Campbell, P. A. Futreal // Nature. - 2009. - Vol. 458. - P.719-724.

232. Strong expression of IGF1R in pediatric gastrointestinal stromal tumors without IGF1R genomic amplification / K. A. Janeway [et al.] // Int J Cancer. - 2010. -Vol. 127, № 11. - P. 2718-2722.

233. Structure of a c-kit product complex reveals the basis for kinase transactivation / C. D. Mol [et al.] // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278, № 34. - P. 31461-31464.

234. Svirnovski A. I. Attemps to influence the drug resistance of tumor cells in experimental system / A. I. Svirnovski, V. Pasiukov // Exp. Oncol. - 2005. - Vol. 27, № 1. - P. 43-46.

235. Targeting homologous recombination using imatinib results in enhanced tumor cell chemosensitivity and radiosensitivity / A. Choudhury [et al.] // Mol Cancer

Ther. - 2009. - Vol. 8, № 1. - P. 203-213.

236. Targeting of FGF-signaling re-sensitizes gastrointestinal stromal tumors (GIST) to imatinib in vitro and in vivo [Электронный ресурс] / S. Boichuk [et al.] // Molecules. - 2018. - Vol. 23, № 10. -P. 2643. - Режим доступа: https://www.mdpi.com/1420-3049/23/10/2643

237. Taxotere resistance in SUIT Taxotere resistance in pancreatic carcinoma cell line SUIT 2 and its sublines / B. Liu [et al.] // World J Gastroenterol. - 2001. - Vol. 7. - P. 855-859.

238. Teoh. E. S. Medicinal Orchids of Asia / E. S. Teoh. - Springer, 2016. - 752

p.

239. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma // Nature. - 2014. - Vol. 507. - P. 315322.

240. The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma / D. Bell [et al.] // Nature. - 2011. - Vol. 474. - 609-615.

241. The dominant W4* phenotype results from a missense mutation in the c-kit receptor kinase / J. C. Tan [et al.] // Science. - 1990. - Vol. 247. - P. 209-212.

242. The effect of Bcrp1 (Abcg2) on the in vivo pharmacokinetics and brain penetration of imatinib mesylate (Gleevec): implications for the use of breast cancer resistance protein and P-glycoprotein inhibitors to enable the brain penetration of imatinib in patients / P. Breedveld [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65, № 7. - P. 2577-2582.

243. The epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in Taiwan, 1998-2008: a nation-wide cancer registry-based study [Электронный ресурс] / N. J. Chiang [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14, № 102. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3932802/pdf/1471-2407-14-102.pdf

244. The establishment of two paclitaxel-resistant prostate cancer cell lines and the mechanisms of paclitaxel resistance with two cell lines [Электронный ресурс] / M. Takeda [et al.] // The Prostate. - 2007. - Vol. 67. - P. 955-967. - Режим доступа:

http://www.biomedsearch.com/nih/establishment-two-paclitaxel-resistant-prostate/17440963.html

245. The estimated incidence of gastrointestinal stromal tumors in France. Results of PROGIST study conducted among pathologists / G. Monges [et al.] // Bull Cancer. - 2010. - Vol. 97, № 3. - P. 16-22.

246. The MRP gene encodes an ATP-dependent export pump for leukotriene C4 and structurally related conjugates / I. Leier [et al.] // J Biol Chem. - 1994. - Vol. 269. -P. 27807-27810.

247. The novel marker, DOG1, is expressed ubiquitously in gastrointestinal stromal tumors irrespective of KIT or PDGFRA mutation status / R. B. West [et al.] // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol. 165, № 1. - P 107-113.

248. The proto-oncogene c-kit encodes a tyrosine kinase receptor and fixed in absolute acetone for 10 min // Cell. - 1988. - Vol. 55. - P. 185-192.

249. The proto-oncogene c-kit encoding a transmembrane tyrosine kinase receptor maps to the mouse W locus / B. Chabot [et al.] // Nature. - 1986. - Vol. 335. -P. 88-89.

250. The Retroviridae. The Viruses / ed. A. Jay, Q. R. Levy. - Springer Science & Business Media, 2013. - 446 p.

251. The role of radiotherapy in metastatic gastrointestinal stromal tumor (GIST). Proceedings of the Connective Tissue / J. Hurwitz [et al.] // Oncology Society. - 2008. - Abstract 35023.

252. Therapeutic consequences from molecular biology for gastrointestinal stromal tumor patients affected by neurofibromatosis type 1 / C. Mussi [et al.] // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, № 14. - P. 4550-4555.

253. Tischkowitz M. D. Fanconi anaemia / M. D. Tischkowitz, S. V. Hodgson // J. Med. Genet. - 2003. - Vol. 40, № 1. - P. 1-10.

254. Tran T. The epidemiology of malignant gastrointestinal stromal tumors: an analysis of 1,458 cases from 1992 to 2000 / T. Tran, J. A. Davila, H. B. El-Serag // Am J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, № 1. - P. 162-168.

255. Transport of glutathione, glucuronate, and sulfate conjugates by the MRP gene-encoded conjugate export pump / G. Jedlitschky [et al.] // Cancer Res. - 1996. -Vol. 56. - P. 988-994.

256. Tumeurs myoides intra-murales de l'estomac; consideration microscopiques a propos de 6 cas / J. F. Martin [et al.] // Ann Anat Pathol. - 1960. -Vol. 5. - P. 484-497.

257. Tumori stromali gastrointestinali (GIST) a localiz-zazione rettale. Un nuovo caso e revisione della letteratura / L. Ricca [et al.] // Chir Ital. - 2002. - Vol. 54. - P. 709-716.

258. Uchiyama-Kokubu N. Establishment and characterization of adriamycin-resistant human colorectal adenocarcinoma HCT-15 cell lines with multidrug resistance / N. Uchiyama-Kokubu, T. Watanabe // Anticancer Drugs. - 2001. - Vol. 12, № 9. - P. 769-779.

259. Upper abdominal malignancies: intensity-modulated radiation therapy / M. Taremi [et al.] // Front Radiat Ther Oncol. - 2007. - Vol. 40. - P. 272-288.

260. V600E BRAF mutations are alternative early molecular events in a subset of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumors / A. Agaimy [et al.] // Journal of Clinical Pathology. - 2009. - Vol. 62, № 7. - P. 613-616.

261. Whole-genome characterization of chemoresistant ovarian cancer / A. M. Patch [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 521. - P. 489-494.

262. Zhou B. B. The DNA damage response: putting checkpoints in perspective / B. B. Zhou, S. J. Elledge // Nature. - 2000. - Vol. 408, № 6811. - P. 433-439.

ПРИМЕЧАНИЕ

Автор работы выражает искреннюю благодарность научному руководителю д.м.н., заведующему кафедрой общей патологии Казанского государственного медицинского университета, профессору С.В. Бойчуку; проректору по научной и инновационной работе Казанского государственного медицинского университета д.м.н., профессору И.Г. Мустафину; сотрудникам кафедры общей патологии Казанского государственного медицинского университета (зав. каф., д.м.н., профессор С.В. Бойчук), сотрудникам Центральной научно-исследовательской лаборатории (руководитель ЦНИЛ И.И. Семина), к.м.н. П.Д. Дунаеву, м.н.с. Е.В. Валеевой и аспиранту кафедры общей патологии Казанского государственного медицинского университета Р.Р. Хуснутдинову за моральную поддержку и техническую помощь в выполнении работы.