Генетические маркеры человека, ассоциированные с патологическими изменениями состава кишечной микробиоты и развитием воспалительных заболеваний кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Маркелова Мария Ивановна

• Маркелова Мария Ивановна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Маркелова Мария Ивановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Воспалительные заболевания кишечника в России и мире

1.2 Факторы развития воспалительных заболеваний кишечника

1.2.1 Генетика воспалительных заболеваний кишечника

1.2.2 Микробиота как фактор развития воспалительных заболеваний кишечника

1.2.3 Окружающая среда как фактор развития воспалительных заболеваний кишечника

1.3 Взаимосвязь факторов развития воспалительных заболеваний кишечника

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Участники исследования

2.2 Определение однонуклеотдных вариантов

2.2.1 Выбор однонуклеотидных вариантов

2.2.2 Выделение ДНК из крови

2.2.3 Генотипирование

2.3 Анализ микробиоты кишечника

2.3.1 Выделение ДНК из образцов кала

2.3.2 Подготовка библиотек ампликонов гена 16S рРНК и секвенирование

2.3.3 Биоинформатическая обработка данных секвенирования

2.4 Определение концентрации короткоцепочечных жирных кислот

2.5 Статистическая обработка результатов

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Генотипирование однонуклеотидных вариантов пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и здоровых добровольцев

3.1.1. Выбор однонуклеотидных вариантов, ассоциированных с повышенным риском развития воспалительных заболеваний кишечника

3.1.2 Сравнение частот встречаемости аллелей однонуклеотидных вариантов в группах пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника по сравнению со здоровыми добровольцами

3.1.3 Оценка полигенного риска возникновения воспалительных заболеваний

кишечника

3.2 Микробиота пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и здоровых добровольцев

3.2.1 Альфа-разнообразие микробиоты кишечника

3.2.2 Таксономический состав микробиоты кишечника

3.3 Содержание короткоцепочечных жирных кислот у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и здоровых добровольцев

3.4 Определение типов сообщества микробиоты кишечника

3.4.1 Применение метода машинного обучения для выявления типов сообщества микробиоты кишечника

3.4.2 Сравнение частот встречаемости аллелей однонуклеотидных вариантов у пациентов с болезнью Крона с разными типами микробиоты кишечника

3.4.3 Оценка полигенного риска возникновения ВЗК у пациентов с болезнью Крона с разными типами микробиоты кишечника

3.4.4 Характеристика таксономического состава выявленных типов сообщества микробиоты кишечника пациентов с болезнью Крона

3.4.5 Содержание короткоцепочечных жирных кислот в кале пациентов с болезнью Крона с разными типами микробиоты кишечника

3.4.6 Клинические характеристики пациентов с болезнью Крона с разными типами микробиоты кишечника

3.5 Взаимосвязь исследуемых параметров и клинических характеристик болезни Крона

3.5.1 Взаимосвязь однонуклеотидных вариантов, состава микробиоты и короткоцепочечных жирных кислот при болезни Крона

3.5.2 Взаимосвязь клинических характеристик пациентов с болезнью Крона с составом микробиоты кишечника, короткоцепочечными жирными кислотами и однонуклеотидными вариантами

3.5.3 Обобщение взаимосвязей между исследуемыми характеристиками

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

БК

ВЗК

ДИ

ДНК

ЖКТ

ИМТ

КЖК

МКИ

ОНВ

ОТЕ

ОШ

ПНП

ПЦР

РНК

рРНК

ТФМ

ФНО-а

ЯК

ATG16L1

BSN

CDAI

CDKAL1

CNTNAP2

DSS

EGR2

GWAS

IBD5 IKZF1

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Болезнь Крона

Воспалительные заболевания кишечника Доверительный интервал Дезоксирибонуклеиновая кислота Желудочно-кишечный тракт Индекс массы тела Короткоцепочечные жирные кислоты Межквартильный интервал Однонуклеотидный вариант Операционная таксономическая единица Отношение шансов Пробиотики нового поколения Полимеразная цепная реакция Рибонуклеиновая кислота Рибосомная рибонуклеиновая кислота Трансплантация фекальных масс Фактор некроза опухоли а Язвенный колит

Autophagy related 16 like 1 (белок 16, ассоциированный с аутофагией)

Bassoon Presynaptic Cytomatrix Protein (пресинаптический цитоматриксный белок Bassoon)

Crohn's Disease Activity Index (Индекс активности болезни Крона)

Cdk5 regulatory associated protein 1 -like 1 (белок 1, ассоциированный с регуляторной субъединицей CDK5)

Contactin associated protein 2 (контактин-ассоциированный белок 2)

Dextran sodium sulfate (декстран сульфат натрия)

Early Growth Response 2 (белок реакции раннего роста 2)

Genome-wide association studies (полногеномные исследования ассоциаций)

Inflammatory Bowel Disease 5 (локус 5, ассоциированный с воспалительными заболеваниями кишечника)

IKAROS family zinc finger 1 (семейство белков IKAROS 1,

IL-10 IL23R

IRF1-AS1

IRGM ITLN1 KLF6

NELL1

PSMG1 PTGER4

RSPH6A

SLC22A5

STAT3

TNFAIP3

TNFSF16

содержащих мотив цинковый палец)

Interleukin-10 (интерлейкин-10)

Interleukin-23 receptor (рецептор интерлейкина-23)

Interferon regulatory factor 1 antisense RNA 1 (антисмысловая РНК 1 к регуляторному фактору 1 интерферона)

Immunity-related GTPase family M protein (белок М семейства ГТФаз, связанный с иммунитетом)

Intelectin-1 (интелектин-1)

Kruppel-like transcription factor 6 (Круппель-подобный фактор транскрипции 6)

Neural epidermal growth factor like 1 (нейрально-эпидермальный фактор роста 1)

Proteasome assembly chaperone 1 (шаперон 1 сборки протеасомы)

Prostaglandin E receptor 4 (4 простагландина Е)

Radial spoke head 6 homolog A (гомолог А радиальной спицевой головки 6)

Solute carrier family 22 member 5 (белок 5 семейства транспортеров 22)

Signal transducer and activator of transcription преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3)

Tumor necrosis factor, alpha-induced protein индуцированный белок 3 фактора некроза опухоли)

Tumor necrosis factor superfamily 16 (Рецептор фактора некроза опухоли)

3

3

(белок-(альфа-

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) объединяют два заболевания — болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), которые являются хроническими, характеризуются периодами ремиссии и рецидивирования. При ЯК воспаляется только стенка толстой кишки, и воспаление не распространяется на тонкий кишечник, тогда как при БК могут поражаться все отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с преобладанием воспаления в тонкой и толстой кишке. ВЗК в основном поражают людей в возрасте 18-35 лет, зачастую приводя к инвалидизации [Ивашкин с соавт., 2015; Ивашкин с соавт., 2017].

Первые упоминания о болезнях, схожих по описанию с ВЗК, появляются в конце 1700-х гг. [Kaplan, Ng, 2016]. И спустя век был введен термин «язвенный колит», объединяющий под собой уникальные неинфекционные заболевания ЖКТ [White, 1909]. С ростом осведомленности о ЯК начали отмечать и рост заболеваемости [Mulder et al, 2014], и стали отдельно выделять состояние, характеризующее воспаление за пределами толстой кишки, которое впоследствии назвали болезнью Крона в честь ученого, принципиально определившего клинические отличия БК от ЯК [Crohn et al., 1932]. В течение всего 20-го века в Западной Европе и Северной Америке отмечался рост заболеваемости ВЗК, и в начале 21-го века она стабилизировалась, однако неуклонно растет распространенность. Так, заболеваемость в странах западного мира достигает 6-15 случаев ЯК и 6-11 случаев БК в год на 100 тыс. населения, а распространенность — до 322 и 505 случаев на 100 тыс. населения для БК и ЯК, соответственно [Ng et al., 2017; Kaplan, Windsor, 2021]. В России крупномасштабных эпидемиологических исследований ВЗК не проводилось, но региональные исследования утверждают, что заболеваемость ЯК в России по разным оценкам в последнее десятилетие составляет 4,1-4,46 случая на 100 тыс. населения в год, БК — 0,8-1,49 случаев, и 5,1 случай ВЗК суммарно [Burisch et

al., 2014; Князев с соавт., 2017; Безденежных с соавт., 2019]. Распространенность ВЗК в Москве составляет 58 пациентов на 100 тыс. населения, а в Татарстане — 40 [Безденежных с соавт., 2019]. Особенностью эпидемиологии ВЗК в России является преобладание тяжелых форм протекания заболевания с относительно высокой летальностью, что может быть следствием поздней диагностики [Князев с соавт., 2020]. Лечение требует больших затрат государства, и учитывая опыт западных стран, в России ожидается значительный рост заболеваемости и распространенности ВЗК, что на порядок увеличит расходы бюджета. В одном Татарстане в 2018 году на лечение пациентов с ВЗК было затрачено около 140 млн. рублей и прогноз на 2022 год составлял двукратное увеличение расходов [Безденежных с соавт., 2019]. Кроме того, экономические потери включают в себя не только затраты на лечение, но и недополученный вклад в экономику из-за того, что ВЗК поражает лиц трудоспособного возраста.

ВЗК являются многофакторными заболеваниями, и считается, что это аномальный ответ иммунной системы генетически предрасположенного к ВЗК человека на собственную микробиоту кишечника из-за воздействия внешних факторов, однако точная этиология данных заболеваний пока неизвестна. Роль генетической предрасположенности в развитии ВЗК доказана исследованиями моно- и дизиготных близнецов, семейного анамнеза пациентов и отдельных этнических групп [Niv et al, 1999; Orholm et al., 2000; Jess et al, 2005; Spehlmann et al., 2008; Ek et al., 2014]. Несмотря на выявленные закономерности, очевидно, что ВЗК — это не моногенные менделевские расстройства, тип наследования данных заболеваний более сложен и ассоциирован с действием множества генов и негенетических факторов. Важнейшим шагом в исследовании генетической структуры ВЗК стали полногеномные исследования ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS), которые появились благодаря развитию и удешевлению технологии секвенирования человеческих геномов и генотипирования на микрочипах.

Различные GWAS и их мета-анализы позволили выявить несколько сотен однонуклеотидных вариантов (ОНВ), ассоциированных с риском развития ВЗК [Jostins et al, 2012; Liu et al., 2015; De Lange et al, 2017; Luo et al, 2017].

Многие исследования выявляют дисбиотические изменения микробиоты кишечника у пациентов с ВЗК, которые характеризуются снижением разнообразия и богатства сообщества [Manichanh. et al., 2006; Sartor et al, 2012; Wright et al., 2015; Casen et al., 2015; Mosca et al., 2016; Lo Presti et al., 2019]. Наиболее часто встречающаяся картина дисбиоза при ВЗК — снижение комменсальных бактерий фил Firmicutes и Bacteriodetes, и увеличение представителей филы Proteobacteria и семейства Enterobacteriaceae, в частности [Hedin et al, 2014; Li et al, 2015; Sartor et al., 2017; Данилова с соавт., 2019; Vester-Andersen et al, 2019; Knox et al., 2019; Lo Sasso et al, 2021; Сухина с соавт., 2022]. Известно, что не только таксономический состав микробиоты кишечника, но и ее метаболиты влияют на патогенез ВЗК. Наибольшее внимание уделяют короткоцепочечным жирным кислотам (КЖК), которые включают в себя жирные кислоты с длиной углеродной цепи от 2 до 6. Наиболее представленными в кишечнике КЖК являются уксусная кислота, которая служит источником энергии для клеток человека, пропионовая — участвует в синтезе холестерина, и масляная, которая выполняет множество различных функций [Scheppach, 1994]. Бутират является главным энергетическим субстратом для колоноцитов и оказывает противовоспалительное действие [Saemann et al., 2000; Segain et al, 2000; Luhrs et al., 2002]. При ВЗК часто обнаруживают изменения в содержании КЖК в кале, что является следствием дисбиоза микробиоты кишечника [Treem, et al., 1994; Kumari et al., 2013; James et al., 2015, Laserna-Mendieta et al., 2018].

Близнецовые исследования позволили выявить не только наследуемость ВЗК, но и наследуемость микробиоты кишечника. Известно, что монозиготные близнецы имеют более похожую микробиоту, чем дизиготные, а микробиота дизиготных близнецов, в свою очередь, более схожа, чем у совместно

проживающих неродственных индивидов [Yatsunenko et al., 2012]. Данный факт подчеркивает роль наследственности в формировании микробиоты кишечника. Также предпринимаются попытки выявить взаимосвязь ОНВ, ассоциированных с ВЗК, с составом микробиоты кишечника. Так, выявлено, что повышенный генетический риск развития ВЗК ассоциирован со снижением относительной представленности родов Roseburia и Faecalibacterium, и увеличением семейств Enterobacteriaceae, Bacteroidaceae и Fusobacteriaceae [Knights et al, 2014; Sadabad et al, 2015; Bonder et al., 2016; Imhann et al, 2018; Turpin et al., 2018]. Исследования влияния ОНВ на микробиоту кишечника пациентов с ВЗК немногочисленны, их результаты свидетельствуют о сложности такого взаимодействия. Продолжение исследований важно для более глубокого понимания механизмов заболевания и разработки подходов для персонализированной терапии ВЗК.

Цель и задачи исследования

Цель исследования — выявление генетических маркеров, ассоциированных с составом кишечной микробиоты и продуцируемыми ею короткоцепочечными жирными кислотами, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1) Выбрать по данным литературы генетические варианты, ассоциированные с развитием воспалительных заболеваний кишечника. Сравнить частоты встречаемости аллелей данных вариантов в группах пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и здоровыми добровольцами;

2) Охарактеризовать таксономический состав микробиоты кишечника пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника по сравнению со здоровыми добровольцами на основе данных секвенирования гена 16S рРНК;

3) Провести сравнительный анализ содержания короткоцепочечных жирных кислот в кале пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

и здоровых добровольцев;

4) Выявить и охарактеризовать специфические типы микробиоты кишечника у пациентов с болезнью Крона;

5) Выявить взаимосвязь генетических вариантов, состава микробиоты и содержания короткоцепочечных жирных кислот, которые ассоциированы с клиническими проявлениями болезни Крона.

Научная новизна полученных результатов

Выявлены отличия частот встречаемости аллелей 8 однонуклеотидных вариантов (rs1004819, rs11209026, rs2241880, rs4958847, rs1992662, rs2274910, rs6601764 и rs7807258) у пациентов с болезнью Крона по сравнению с группой здоровых добровольцев, тогда как у пациентов с язвенным колитом отличались частоты 2 однонуклеотидных вариантов (rs10489629 и rs4958847).

Впервые были выявлены 2 типа сообщества микробиоты кишечника у российских пациентов с болезнью Крона. I тип схож с микробиотой здоровых добровольцев, а II тип характеризуется дисбиотическими изменениями, выраженными в снижении разнообразия и богатства сообщества, сокращении доли мутуалистических бактерий семейств Bacteroidaceae, Ruminococcaceae, Lachnospiraceae и других, а также в увеличении доли условно-патогенных Enterococcaceae, Streptococcaceae и Enterobacteriaceae.

Впервые обнаружено, что частоты встречаемости аллелей 3 однонуклеотидных вариантов (rs9858542 (BSN), rs1793004 (NELL1) и rs3816769 (STAT3)) различаются у пациентов с болезнью Крона с разными типами микробиоты кишечника. Методом газовой хроматографии было выявлено снижение концентрации масляной, изовалериановой, валериановой, изокапроновой и капроновой кислот у пациентов с болезнью Крона со II дисбиотическим типом микробиоты по сравнению с I типом.

Впервые был проведен анализ ассоциаций однонуклеотидных вариантов человека с микробиотой кишечника, микробными короткоцепочечными жирными кислотами и клинической картиной для пациентов с болезнью Крона

в России. Было обнаружено, что rs4958847 в гене IRGM ассоциирован с фистулизирующим фенотипом БК, а также со сниженной представленностью семейства Bifidobacteriaceae и опосредованно через данный таксон с более обширной площадью локализации воспаления. Было выявлено, что патогенный вариант rs3816769 в гене STAT3 ассоциирован с более низкой представленностью семейства Bacteroidaceae в микробиоте, и опосредованно через данный таксон с более высокой активностью заболевания. Также впервые было обнаружено, что патогенный вариант rs1793004 в гене NELL1 ассоциирован со снижением представленности семейства Ruminococcaceae в микробиоте и опосредованно через него со снижением содержания ряда КЖК в кале, а также с увеличением доли семейства Enterococcaceae, снижением концентрации бутирата и увеличением активности болезни Крона.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в ходе работы результаты расширяют представление о структуре сообщества микробиоты кишечника и частотах аллелей однонуклеотидных вариантов пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, а также здоровых добровольцев. Выявление двух типов микробиоты кишечника у пациентов с болезнью Крона имеет важное практическое значение для обоснования целесообразности и выбора способа коррекции микробиоты. Кроме того, полученные результаты представляют собой методическую и фундаментальную базу, необходимую для выявления генетических факторов человека и маркеров микробиоты, ассоциированных с тяжестью протекания болезни Крона. Обнаруженные ассоциации однонуклеотидных вариантов, таксономического состава микробиоты и ее метаболитов расширяют понимание сложных механизмов патогенеза болезни Крона как многофакторного заболевания. Кроме того, выявленные маркеры могут стать базой для разработки тест-системы на основе генотипирования и анализа микробиоты для прогнозирования течения заболевания и персонализированного подбора терапевтических средств. В целом, использованный в работе комплексный

подход демонстрирует сложность и многофакторность механизмов развития и протекания воспалительных заболеваний кишечника.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В группе пациентов с болезнью Крона со вторым дисбиотическим типом микробиоты по сравнению с первым типом выше частоты встречаемости аллелей rs9858542A в гене BSN, rs1793004C в гене NELL1 и rs3816769T в гене STAT3, ассоциированных с повышенным риском развития болезни Крона, а также снижены концентрации масляной, изовалериановой, валериановой, изокапроновой и капроновой кислот в кале.

2) Вариант rs4958847 в гене IRGM ассоциирован со снижением представленности семейства Bifidobacteriaceae и увеличением площади поражения, а также с фистулизирующим фенотипом болезни Крона. Вариант rs3816769 в гене STAT3 ассоциирован со сниженной представленностью семейства Bacteroidaceae и с более высокой активностью болезни Крона. Вариант rs1793004 в гене NELL1 ассоциирован со снижением представленности семейства Ruminococcaceae и содержанием масляной, валериановой, изовалериановой и капроновой кислот в кале, а также с увеличением доли семейства Enterococcaceae, активности болезни Крона и снижением концентрации масляной кислоты в кале.

Связь работы с научными программами

Работа выполнена при финансовой поддержке Программы стратегического академического лидерства Казанского федерального университета (ПРИОРИТЕТ-2030) и субсидиям, выделенным Казанскому федеральному университету на государственное задание в сфере научной деятельности 0671-2020-0058 «Мульти-омиксный подход к пониманию функционирования, адаптации и регенерации живых систем в норме и патологии» (исполнитель) и FZSM-2023-0013 «Мультиомиксные технологии в диагностике и подборе персонифицированной коррекции дисбиотических состояний, ассоциированных с нарушениями в системе хозяин-микробиота» (исполнитель).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические маркеры человека, ассоциированные с патологическими изменениями состава кишечной микробиоты и развитием воспалительных заболеваний кишечника»

Апробация работы

Материалы диссертационной работы представлены на 10 международных и российских конференциях: 27-я Международная конференция «United European Gastroenterology (UEG) Week» (Барселона, 2019), 28-я Международная конференция «United European Gastroenterology (UEG) Week» (онлайн, 2020), Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology (BGRS/SB-2020): The Twelfth International Multiconference (Novosibirsk, 2020), VIII Международная научно-практическая конференция молодых ученых: биофизиков, биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов-2021 (Новосибирск, 2021), 30-я Международная конференция «United European Gastroenterology (UEG) Week» (онлайн, 2022), IX Международная конференция молодых ученых: вирусологов, биотехнологов, биофизиков, молекулярных биологов и биоинформатиков (Новосибирск, 2022), VIII молодежная школа-конференция по молекулярной биологии и генетическим технологиям института цитологии РАН (Санкт-Петербург, 2022), II Всероссийская школа-конференция «Сохранение и преумножение генетических ресурсов микроорганизмов» (Санкт-Петербург, 2023), Всероссийская школа-конференция «Генетические технологии в исследованиях припродных соединений» (Владивосток, 2023), 47th FEBS Congress (Тур, 2023).

Публикация результатов исследования

По материалам диссертационной работы опубликовано 16 работ, в том числе 5 научных статей в международных журналах, индексируемых в базах данных Scopus и WoS, среди них 2 статьи в отечественных рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК, 1 патент на изобретение РФ в соавторстве, и 10 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях и конгрессах.

Место выполнения работы и личный вклад автора

Работа выполнена на кафедре генетики Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета.

Диссертантом совместно с научным руководителем разработаны основные направления научного исследования, сформулирована цель, поставлены задачи исследовательской работы. Представленные в работе экспериментальные данные получены лично диссертантом, либо при его непосредственном участии. Автором проанализированы данные литературы, освоены методы работы, проведены статистический и биоинформатический анализ полученных результатов, сформулированы выводы. Обсуждение и подготовка статей к публикации проводились совместно с соавторами.

Клинический материал был предоставлен к.м.н., зав. каф. фундаментальных основ клинической медицины Института фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» Абдулхаковым С.Р. и к.б.н., зав. лаб. молекулярной патофизиологии ФГБУ ФНКЦ физико-химической медицины им ак. Ю. М. Лопухина Захаржевской Н.Б. Определение концентрации короткоцепочечных жирных кислот и секвенирование ампликонов гена 16S рРНК проведено сотрудниками Междисциплинарного центра коллективного пользования Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета с использованием оборудования центра. Генотипирование произведено с использованием оборудования лаборатории молекулярной патофизиологии ФГБУ ФНКЦ физико-химической медицины им ак. Ю. М. Лопухина.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Текст изложен на 150 страницах, проиллюстрирован 18 рисунками, включает 18 таблиц, список литературы содержит 354 библиографических источника, среди которых 15 отечественных и 339 зарубежных источника.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Воспалительные заболевания кишечника в России и мире

Воспалительные заболевания кишечника включают в себя два подтипа — болезнь Крона и язвенный колит, которые обычно возникают в раннем взрослом возрасте. Данные заболевания являются хроническими, характеризуются периодами ремиссии и рецидивирования. ЯК характеризуется воспалением только толстой кишки и никогда не распространяется на тонкий кишечник, тогда как при БК могут поражаться все отделы ЖКТ с преобладанием воспаления в дистальном отделе тонкой кишки и толстой кишке. Кроме того, если ЯК поражает только верхние слои слизистой оболочки толстого кишечника, при БК поражаются все слои кишечной стенки, что может приводить к образованию свищей [Ивашкин с соавт., 2015; Ивашкин с соавт., 2017]. Несмотря на научные открытия последних десятилетий, этиология ВЗК остается неизвестной.

Изначально считалось, что ВЗК — это болезни людей западноевропейского происхождения, однако к концу XX века они были выявлены на всех заселенных континентах [Molodecky et al., 2012]. В настоящее время ВЗК являются глобальными заболеваниями, история развития которых в разных странах может быть разделена на четыре этапа: возникновение, рост заболеваемости, рост распространенности и равновесие [Kaplan, Windsor, 2021]. Первый этап — возникновение — начался в конце 1700-х гг. в Западной Европе и в Северной Америке с началом индустриальной революции, которая привела к урбанизации, развитию транспорта и кардинальным переменам в сельском хозяйстве. В этой среде и стали появляться публикации, описывающие заболевания ЖКТ, которые, как теперь считают, были первым описанием ВЗК [Kaplan, Ng, 2016]. И спустя век, в начале 1900-х был введен термин «язвенный колит», объединяющий под собой уникальные неинфекционные заболевания ЖКТ [White, 1909]. Тогда же с

ростом осведомленности о ЯК начали отмечать рост заболеваемости [Mulder et al., 2014], и стали отдельно выделять заболевание, при котором воспаление не ограничивается пределами толстой кишки, и которое впоследствии назвали болезнью Крона. Клинические отличия БК от ЯК были впервые описаны американским гастроэнтерологом Баррилом Бернардом Кроном (1884—1983) [Crohn et al., 1932]. В развивающихся странах того времени практически нет упоминаний о ВЗК, хотя есть описание случаев ЯК в Калькутте (Индия) в 1939 году [Chopra, Ray, 1939].

C 1950-х годов в странах Западной Европы и Северной Америки начался второй этап — рост заболеваемости ВЗК, тогда как в Китае в это время был описан первый случай ЯК [Jiang, Cui, 2002], т. е. развивающиеся страны только вступали в первый этап. Параллельно с ростом населения в западном мире отмечался значительный рост заболеваемости как ЯК, так и БК, что подтверждалось рядом эпидемиологических исследований [Molodecky et al., 2012; Kaplan, Windsor, 2021]. Так, в 1930-х гг. отмечалось 0,27 случаев на 100 000 населения в год, в 1950-х — 0,98-4,0 случая, в 1970-х — 5,2-9,3 случая, в 1980-х — 9,1-10,2 случая [Loftus et al, 2000; Gunesh et al., 2008, Shivashankar et al., 2017]. К концу XX — началу XXI века рост заболеваемости ВЗК в странах западного мира замедлился и составляет по разным оценкам 12-26 случая на 100 000 населения в год суммарно, 6-11 случаев для БК, и 6-15 случаев для ЯК [Ng et al., 2017; Kaplan, Windsor, 2021]. В начале XXI века страны западного мира вступили в третий эпидемиологический этап развития ВЗК — рост распространенности со стабилизацией заболеваемости. Страны Азии и Латинской Америки в этот момент только перешли на второй этап — рост заболеваемости. Так, например, западные значения заболеваемости были достигнуты в Бахрейне к 2014 году (12/100 000) [Abdulla et al., 2017], в Бразилии к 2015 году (13,3/100 000) [Gasparini et al., 2018], в Китае и Индии к 2013 — до 11/100 000 [Kedia, Ahuja, 2017; Ng et al., 2019]. Рост заболеваемости в развивающихся странах может быть связан как с ростом осведомленности о

ВЗК и повышением доступности медицинской помощи, так и истинным ростом заболеваемости из-за вестернизации образа жизни. Интересно, что в странах с низким уровнем дохода чаще выявляют ЯК, чем БК, из-за отсутствия доступа к более дорогостоящему диагностическому оборудованию для илеоколоноскопии, но при последующем экономическом росте пропорция смещается, и иногда заболеваемость БК превышает таковую для ЯК [Kotze et al., 2020]. Истинный рост заболеваемости ВЗК наибольший в регионах с максимальной плотностью населения, где на людей с генетической предрасположенностью влияют экологические факторы, провоцирующие развитие ВЗК [Kaplan, Ng, 2016].

Переход к третьему эпидемиологическому этапу обусловлен тем, что рост численности популяции западных стран и влияние экологических факторов стабилизируется, что останавливает рост заболеваемости и приводит к росту распространенности ВЗК. Распространенность заболевания — это произведение заболеваемости и средней продолжительности болезни [Freeman, Hutchison, 1980]. Данная формула плохо описывает распространенность ВЗК, т. к. они возникают в молодом возрасте (преимущественно 18-35 лет), неизлечимы, имеют низкую смертность даже без лечения, а при лечении пациенты с ВЗК живут столь долго, как и люди без ВЗК [Molodecky et al., 2012; Bitton et al., 2016]. Следовательно, оценка средней продолжительности заболевания в течение жизни при ВЗК невозможна. Т.е. при хроническом неизлечимом заболевании, поражающем молодое население, пока заболеваемость превышает смертность, распространенность ВЗК будет неуклонно расти. Так, распространенность ЯК и БК в Европе достигает 505 случаев на 100 000 населения в Норвегии и 322/100 000 в Германии. В Америке распространенность ЯК достигает 286 случаев на 100 000 населения в США, а БК — 319/100 000 в Канаде [Ng et al, 2017].

Четвертый эпидемиологический этап — равновесие распространенности — гипотетический, ни одна страна мира на сегодняшний момент его не

достигла. Предполагается, что такое равновесие начнет устанавливаться в развитых странах после 2030 года из-за глобального старения популяции, т. к. в послевоенное время в середине XX века рождаемость была выше, чем в последующие годы [Knickman, Snell, 2002]. Стареет и популяция пациентов с ВЗК [Nguyenet al., 2019]. После 2030 года люди послевоенного поколения будут в преклонном возрасте, и, учитывая, что их доля среди пациентов с ВЗК велика, произойдет уравнивание заболеваемости и смертности.

В итоге, в настоящее время на первом эпидемиологическом этапе развития ВЗК (единичные репорты) находятся страны Африки, на втором (рост заболеваемости) — Латинская Америка, ЮАР, Индия, Китай, страны Восточной Европы, на третьем (рост заболеваемости) — США, Канада, страны Западной Европы и Австралия [Kaplan, Windsor, 2021].

Место России на данной шкале — второй эпидемиологический этап роста заболеваемости ВЗК [Kaplan, Windsor, 2021]. Крупномасштабных эпидемиологических исследований ВЗК не проводилось, но региональные исследования утверждают, что заболеваемость ЯК в России по разным оценкам в последнее десятилетие составляет 4,1-4,46 случая на 100 000 населения в год, для БК — 0,8-1,49 случаев и 5,1 случай ВЗК суммарно [Burisch et al, 2014; Князев с соавт., 2017; Безденежных с соавт., 2019]. Распространенность ВЗК в Москве составляет 58 случаев на 100 000 населения, в Татарстане — 40, в Новосибирской области — 49, в регионах без единого регистра ВЗК — 5-12 случаев [Безденежных с соавт., 2019]. Более раннее исследование выявило, что мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, а также у городских жителей Московской области в 3 раза чаще выявляют ВЗК, чем у сельских жителей [Никулина с соавт., 1997]. Таким образом, в настоящее время в России заболеваемость и распространенность ВЗК на порядок ниже, чем в странах Западной Европы и Северной Америки.

Особенностью эпидемиологии ВЗК в России является преобладание тяжелых форм протекания ВЗК с относительно высокой летальностью [Князев

с соавт., 2020]. Вероятно, это может быть связано с поздней диагностикой данных заболеваний. Так, среднее время установления диагноза в Москве и Татарстане для ЯК составляет 0,7-1,5 года, для БК — 1,5-2,5 года [Валуйских с соавт., 2008; Безденежных с соавт., 2019].

В настоящее время лечение ВЗК требует значительных затрат государства, и учитывая опыт западных стран, в России ожидается значительный рост заболеваемости и распространенности, что на порядок увеличит расходы бюджета. Известно, что на 2018 год в США тратится на диагностику и лечение пациентов с ВЗК около 7 млрд. долларов, что соответствует 5 месту среди всех заболеваний [Реегу е1 а1., 2018]. В одном Татарстане в 2018 году на всех пациентов с ВЗК было затрачено около 140 млн. рублей и прогноз на 2022 год составлял 230 млн. рублей [Безденежных с соавт., 2019]. Таким образом, необходимо развивать методы ранней диагностики и выбора оптимальной терапии ВЗК как для повышения качества и продолжительности жизни пациентов, так и для снижения расходов государства.

1.2 Факторы развития воспалительных заболеваний кишечника

ВЗК являются многофакторными заболеваниями, и в настоящее время считается, что это аномальный ответ иммунной системы генетически предрасположенного к ВЗК человека на собственную микробиоту кишечника из-за воздействия внешних факторов. Так, основными факторами развития ВЗК являются генетическая предрасположенность, состав микробиоты кишечника и влияние внешней среды. Такое сочетание делает ВЗК подходящей моделью для изучения взаимодействия организма хозяина и его микробиома [Huttenhoweг е1 а1., 2014], в то же время сложность механизмов возникновения ВЗК делает невозможным выявить конкретную причину заболевания у каждого отдельного пациента.

1.2.1 Генетика воспалительных заболеваний кишечника

Первые доказательства вклада генетической предрасположенности в развитие ВЗК были основаны на исследовании семейного анамнеза пациентов. Так, известно, что 5-23% пациентов с ВЗК имеют родственников первой степени с таким же диагнозом [Ek et al., 2014]. Причем обычно в семьях встречается либо ЯК, либо БК, но в У семей встречаются оба диагноза [Binder, 1999]. Данный факт объясняется тем, что одни и те же генетические варианты ассоциированы как с ЯК, так и БК, а на фенотип заболевания оказывают влияние факторы окружающей среды [Jostins et al., 2012]. Риск возникновения ВЗК значительно увеличивается для индивида, если он имеет прямых родственников с данными заболеваниями. Так, абсолютный риск развития БК у индивида с сиблингом, у которого уже имеется БК, составляет 4,8-5,2%, для ЯК цифры немного ниже — 1,6% [Peeters et al., 1996; Ahmad et al., 2001]. Наибольший риск развития (33-52%) имеют потомки, чьи оба родителя страдали ВЗК [Laharie et al., 2001].

Близнецовые исследования подтвердили роль генетической предрасположенности к ВЗК. Так, еще в 1988 году было показано, что монозиготные пары близнецов чаще показывают конкордантность, чем дизиготные пары — 58% и 4% при БК, соответственно [Tysk et al., 1988]. С тех пор подобные исследования были проведены в разных странах Европы, и все они подтверждали первоначальные наблюдения. Интересно, что если при БК конкордантность для монозиготных и дизиготных близнецов составляет 52,463,6% и 0-6,7%, соответственно, то для ЯК значения ниже — 6,6-27,3% и 04,5%, соответственно [Orholm et al, 2000; Jess et al., 2005; Spehlmann et al., 2008]. Также известно, что конкордантность ВЗК у дизиготных близнецов выше, чем у сиблингов, что может указывать на влияние внутриутробных факторов и условий внешней среды в детстве. Также известно, что высока конкордантность и клинических характеристик БК (возраст манифестации, локализация воспаления) у монозиготных близнецов [Halfvarson et al., 2003;

НаИУатеоп а1., 2007]. Однако нельзя исключить, что фенотипическое сходство внутри монозиготных пар близнецов, конкордантных по БК, обусловлено общими внутриутробными факторами и/или общим внешним окружением в детстве, а не генетической предрасположенностью.

Наибольшая распространенность ВЗК характерна для стран Западной Европы и Северной Америки, однако было отмечено значительное увеличение (в 3-8 раз) распространенности БК и ЯК в популяции ашкеназских евреев ^а^ е1 а1., 1993; Му е1 а1., 1999]. Данная популяция в настоящее время является достаточно большой, но происхождение ведет от малочисленной замкнутой этнической группы, где из-за эффекта бутылочного горлышка и дрейфа генов высоки частоты вариантов, ассоциированных с ВЗК. Это является еще одним доказательством генетического фактора развития ВЗК.

Несмотря на выявленные закономерности на основе семейных и близнецовых исследований, очевидно, что ВЗК — это не моногенные менделевские расстройства, их тип наследования более сложен и ассоциирован с действием множества генов и негенетических факторов. Развитие молекулярно-генетических методов позволило выявить целый ряд генетических маркеров. Первые попытки выявить регионы, ассоциированные с ЯК были предприняты еще в 1980-х годах, однако не привели к значительному успеху [Asakuгa е1 а1., 1982]. В 2001 году две независимые группы исследователей впервые обнаружили ген, ассоциированный с БК — NOD2 [Hugot et а1., 2001; Oguгa et а1., 2001]. Кроме того, стало известно, что наличие двух копий рискового варианта 3020^С (гомозигота) повышает риск развития БК в 20-40 раз от среднего по популяции, тогда как гетерозигота — в 2-4 раза [Ек et а1., 2014]. Частота встречаемости данного варианта различается в разных странах, достигая максимума в США, где до 40% с БК являются носителями данной мутации, тогда так в странах Азии данный вариант практически отсутствует [Есопотои et а1., 2004; Кузнецова с соавт., 2016]. Известно, что в России

частота аллеля 3020insC среди пациентов с БК составляет 9,1% [Насыхова, 2012; Кузнецова с соавт., 2016].

Следующим шагом в исследовании генетической структуры ВЗК стали полногеномные исследования ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS). Появившись благодаря развитию и удешевлению технологии секвенирования человеческих геномов и генотипирования на микрочипах, GWAS успешно используется для обнаружения локусов со слабым влиянием на развитие заболевания за счет сравнения когорт неродственных пациентов с контрольной группой. Т.к. эффект каждого локуса мал, то для получения статистически достоверных результатов необходимо использовать выборки размером в несколько тысяч участников. Различные GWAS и их мета-анализы позволили выявить несколько сотен однонуклеотидных вариантов (ОНВ), ассоциированных с риском развития ВЗК [Jostins et al., 2012; Liu et al, 2015; De Lange et al., 2017; Luo et al., 2017]. Также имеются работы, которые оценивают полигенный риск развития ВЗК на основе более чем 6,9 млн. ОНВ [Khera et al., 2018]. Выявление ОНВ, ассоциированных с ВЗК, не столько позволяет улучшить диагностику заболеваний, как помогает пролить свет на патогенез заболеваний. Так, большинство ОНВ, ассоциированных с ВЗК с помощью GWAS, можно отнести к нескольким механизмам патогенеза заболевания: дефекты распознавания патогенов и аутофагии, дефекты иммунного ответа и нарушение эпителиального барьера. Гены NOD2, ATG16L1, IRGM, LRRK2, PTPN2, ОНВ в которых ассоциированы с ВЗК, влияют на процесс распознавания патогенов и аутофагии. Аутофагия играет важную роль в элиминации внутриклеточных патогенов, и, вероятно, при ВЗК нарушается регуляция данного процесса. Изучение аутофагии в результате привело к попыткам регулирования данного процесса с помощью фармакологии. Исследования показали, что рапамицин, который модулирует аутофагию, может снижать воспаление кишечника у модельных мышей [Macias-Ceja et al., 2017] и пациентов с БК [Massey et al, 2008]. С помощью GWAS было выявлено

несколько вариантов в гене IL23R, ассоциированных с ВЗК. Также было показано, что интерлейкин-23 участвует в развитии и регуляции важных клеток слизистой оболочки — TH17, которые активируются при БК [Kleinschek et al., 2009]. Кроме IL23, на активацию TH17 клеток могут влиять продукты генов RORC, IL12B, TYK2, JAK2, STAT3, CCR6 и ICOSLG, ОНВ в которых были ассоциированы с БК [Verstockt et al., 2018], однако функциональные последствия данных мутаций и механизм влияния на ось интерлейкин-17/интерлейкин-23 до конца не изучены. Еще один механизм патогенеза ВЗК — это нарушение подавления аберрантных иммунных реакций, которые ошибочно возникают на непатогенные микроорганизмы. Так, гены IL10, IL10RB, STAT3 и TYK2, ОНВ в которых ассоциированы с ВЗК с помощью GWAS, влияют на путь передачи сигналов интерлейкина-10 [Jostins et al., 2012]. Интерлейкин-10 — это противовоспалительный цитокин, делеция гена которого приводит в развитию колита у модельных организмов [Rennick et al., 1995]. Среди генов, ассоциированных с нарушением эпителиального барьера стенки кишечника, выделяют CDH1, кодирующий Е-кадгерин, участвующий в формировании плотных межклеточных контактов [Muise et al., 2009].

Помимо выявления путей, которые могут иметь важное значение в патогенезе ВЗК, GWAS также помогли понять, как генетическая структура ВЗК связана со структурой других аутоиммунных заболеваний. Так, механизмы развития ВЗК схожи с таковыми для анкилозирующего спондилита, псориаза и рассеянного склероза (ассоциированы ОНВ в генах IL23R, IL12B, TYK2 и STAT3) [Parkes et al, 2013].

1.2.2 Микробиота как фактор развития воспалительных заболеваний

кишечника

Микробиом кишечника человека представляет собой сложный консорциум бактерий, архей, вирусов и грибов, суммарное количество генов которых более чем в 100 раз превышает число генов хозяина [Bäckhed, 2011].

Плотность биомассы бактерий варьирует на протяжении ЖКТ, достигая своего максимума в толстом кишечнике, где они выполняют ряд фундаментальных функций: переваривание пищи, защита от патогенов и модуляция иммунитета хозяина [O'Hara, Shanahan, 2006; Sartor, 2008]. Также бактерии кишечника способны синтезировать ряд метаболитов, например, короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), которые обладают противовоспалительной функцией [Cummings et al, 1987].

В настоящее время бактериальное разнообразие кишечника человека определяется c помощью анализа содержимого просвета (кала) и биопсии слизистой оболочки. Ряд исследований обнаруживает отличия пристеночной и просветной микробиоты [Chen et al, 2014; Altomare et al, 2019], другие же подчеркивают их схожесть [Midtvedt et al., 2013]. Образцы ткани рекомендуется использовать для выявления сложных механизмов патогенеза ВЗК, тогда как образцы фекалий эффективно используются для обнаружения ключевых биомаркеров заболевания. Кроме того, использование образцов кала не только удешевляет исследование, но и является неинвазивным вмешательством, а также непредвзятым методом в отличие от биопсии, где конкретный участок ткани выбирает врач, что может являться искажающим фактором в исследовании [Aldars-Garcia et al., 2021].

Роль микробиоты кишечника в развитии ВЗК доказана во множестве исследований, как на модельных организмах, так и на выборках пациентов. Наиболее популярной моделью ЯК является колит у мышей, вызванный декстран-сульфатом натрия (DSS), который при постоянном добавлении в воду вызывает хроническое воспаление кишечника за счет связывания с жирными кислотами и нарушение эпителиального барьера стенки толстого кишечника [Laroui et al., 2012]. Такое индуцированное повреждение стенки кишечника позволяет активировать иммунный ответ ТЫ-типа в ответ на взаимодействие комменсальной микробиоты с иммунными клетками хозяина для устранения патогенов и заживления эпителия. Как и при ЯК у человека, в патогенезе DSS-

индуцированного колита мышей участвуют клетки эпителия кишечника, CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, регуляторные Т-клетки, нейтрофилы и макрофаги. Последние активируются для фагоцитоза компонентами бактериальной клеточной стенки и другими метаболитами [Gkouskou et al., 2014]. На другой модели мышей, генетически предрасположенной к колиту, было показано, что воспаление кишечника происходит только при наличии бактерий в нем [Veltkamp et al., 2001]. Также известно, что микробиота пациентов с ВЗК, перенесенная в кишечник мышей, индуцирует воспаление кишечника или его обострение за счет активации иммунного ответа [Schaubeck et al., 2016; Britton et al, 2019].

Одним из доказательств роли микробиоты в возникновении и развитии ВЗК является факт, что обычно воспаление затрагивает те отделы ЖКТ, где микробная масса достигает максимума — это толстая кишка и терминальный отдел тонкой кишки. Кроме того, отведение фекалий с помощью стомы при БК является эффективным способом установления ремиссии в нижележащих отделах кишечника [Janowitz et al., 1998]. Также при некоторых фенотипах ВЗК (перианальной БК) и для профилактики послеоперационных рецидивов применяется антибиотикотерапия (ципрофлоксацин и метронидазол) [Thia et al., 2009; Glick et al., 2019]. С развитием методов секвенирования метагеномов выявили ряд микроорганизмов, ассоциированных с развитием ВЗК. В когортных исследованиях было установлено, что микробиота как пациентов с ВЗК, так и здоровых людей представлена четырьмя основными филами бактерий — Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria [Frank et al., 2007; Qin et al, 2010; Jandhyala et al., 2015; Lo Sasso G. et al, 2021; Markelova et al., 2023]. В то же время, микробиота кишечника человека характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельностью и внутрииндивидуальной стабильностью [Koboziev et al., 2014; Olsson et al., 2022]. Учитывая разнообразные функции кишечной микробиоты, поддержание богатого микробного сообщества имеет важное значение для гомеостаза

кишечника и здоровья человека. Более века назад Илья Мечников ввел термин «дисбиоз» для описания нарушенного симбиотического сообщества и предположил, что здоровье человека можно улучшить, внедрив полезные бактерии, содержащиеся в йогурте. Любое изменение в стабильном сообществе микробиоты кишечника приводит к дисбиозу и может быть ассоциировано с различными патологиями [Butto, Haller, 2016]. Многие исследования выявляют дисбиотические изменения микробиоты кишечника у пациентов с ВЗК, которые характеризуются снижением разнообразия и богатства сообщества [Manichanh. et al, 2006; Sartor et al., 2012; Wright et al., 2015; Casen et al, 2015; Mosca et al., 2016; Lo Presti et al, 2019]. Наиболее часто встречающийся паттерн дисбиоза при ВЗК — снижение комменсальных бактерий фил Firmicutes и Bacteriodetes, и увеличение представителей филы Proteobacteria и семейства Enterobacteriaceae, в частности [Hedin et al., 2014; Li et al., 2015; Sartor et al., 2017; Данилова с соавт., 2019; Vester-Andersen et al., 2019; Knox et al, 2019; Lo Sasso et al., 2021; Сухина с соавт., 2022]. Также часто обнаруживают снижение относительной представленности вида Faecalibacterium prausnitzii — одного из наиболее эффективных продуцентов противовоспалительных КЖК [Sokol et al., 2008; Rehman et al. 2016; Halfvarson et al., 2017]. Кроме того, выявляют снижение доли других комменсальных представителей — родов Clostridium, Bacteroides, Ruminococcus, Roseburia, Bifidobacterium, а также увеличение доли условных патогенов — Pasteurellaceae, Fusobacterium, Ruminococcus gnavus, Streptococcus и др. [Pedamallu et al, 2016; Santoru et al, 2017; Данилова с соавт., 2019; Borren et al., 2020; Park et al., 2020; Lo Sasso et al., 2021].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маркелова Мария Ивановна, 2024 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Ардатская, М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта: автореф. дис. д-ра мед. наук / М. Д. Ардатская. - Москва. - 2003.

2. Безденежных, Т.П. Экономическая оценка оптимизации оказания медицинской помощи пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника на примере Республики Татарстан / Т.П. Безденежных, Д.В. Федяев, Г.Р. Хачатрян, Г.Г. Арутюнов, К.В. Герасимова // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2019. - Т. 12, №. 1. - С. 14-26.

3. Валуйских, Е.Ю. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника / Е.Ю. Валуйских, И.О. Светлова, С.А. Курилович, М.Ф. Осипенко, В.Н. Максимов, М.И. Воевода // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2008. - Т. 18(6) - С. 6874.

4. Гапонов, А.М. Особенности микробиома толстой кишки у пациентов с ожирением при его различных фенотипах (оригинальная статья) / А.М. Гапонов, Н.И. Волкова, Л.А. Ганенко, Ю.Л. Набока, М.И. Маркелова, М.Н. Синягина, А.М. Харченко, Д.Р. Хуснутдинова, С.А. Румянцев, А.В. Тутельян, В.В. Макаров,С.М. Юдин, А.В. Шестопалов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2021, №. 2. - С. 144-155.

5. Данилова, Н.А. Маркеры дисбиоза у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона / Н.А. Данилова, С.Р. Абдулхаков, Т.В. Григорьева, М.И. Маркелова, И.Ю. Васильев, Е.А. Булыгина, М.Д. Ардатская, А.В. Тяхт, А.Х. Одинцова, Р.А. Абдулхаков // Терапевтический архив. - 2019. -91, №. 4. -С. 13-20.

6. Денисова, М.Ф. Новые возможности в лечении хронических неспецифических заболеваний кишечника у детей / М.Ф. Денисова, Н.В. Чернега, Ю.В. Беба // Современная педиатрия. - 2012. - Т. 4. - С. 153-155.

7. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению болезни Крона / В.Т. Ивашкин, Ю.А. Шелыгин, И.Л. Халиф, Е.А. Белоусова, О.С. Шифрин, Д.И. Абдулганиева, Р.А. Абдулхаков, О.П. Алексеева, С.А. Алексеенко // Колопроктология. - 2017. - Т.2. - С.7-29

8. Ивашкин, В.Т. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом / В.Т. Ивашкин, Ю.А. Шелыгин, Д.И. Абдулганиева, Р.А. Абдулхаков, О.П. Алексеева, С.И. Ачкасов, О.Б. Щукина, // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - Т. 25, №. 1. - С. 48-65.

9. Князев, О.В. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника. Современное состояние проблемы (обзор литературы) / О.В. Князев, Т.В. Шкурко, А.В. Каграманова, А.В. Веселов, Е.Л. Никонов // Доказательная гастроэнтерология. - 2020. - Т.9. - С.66-73.

10. Князев, О.В. Эпидемиология хронических воспалительных заболеваний кишечника. Вчера, сегодня, завтра / О.В. Князев, Т.В. Шкурко, Н.А. Фадеева, И.Г. Бакулин, Д.С. Бордин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - Т. 3, № 139. - С. 4-12.

11. Кузнецова, Д. А. Популяционные особенности распространенности и клинико-диагностической значимости полиморфизмов гена NOD2, ассоциированных с болезнью Крона / Д.А. Кузнецова, М.В. Мерзляков, Г.В. Вавин, А.С. Разумов, В.Л. Эмануэль // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - Т. 26, №. 4. - С. 116-123.

12. Насыхова, Ю.А. Молекулярно-генетические аспекты развития воспалительных заболеваний кишечника: болезни Крона и язвенного колита: автореф. дис. канд. биол. наук / Ю.А. Насыхова - Санкт-Петербург. - 2012.

13. Никулина, И.В. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области / И.В.

Никулина, А.Р. Златкина, Е.А. Белоусова, В.Г. Румянцев, М.Ю. Юрков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997. - Т. 2. - С. 67-71.

14. Синягина, М.Н. Физиолого-биохимическая и генетическая характеристика конкурентных свойств штаммов Escherichia coli в кишечной микрофлоре пациентов с болезнью Крона и здоровых добровольцев / М.Н. Синягина, А.В. Лайков, М.И. Маркелова, Е.А. Булыгина, Д.Р. Хуснутдинова, С.Р. Абдулхаков, Т.В. Григорьева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2022, №. 6. - С. 669-681.

15. Сухина, М.А. Особенности микробиоты у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (проспективное исследование) / М.А. Сухина, С.М. Юдин, А.В. Загайнова, В.В. Макаров, А.В. Веселов, И.С. Аносов, И.А. Лягина, Д.А. Чистякова, А.Л. Сафин, Ю.А. Шелыгин // Вестник РАМН. - 2022. - Т. 77, № 3. - С. 165-171.

16. Abdulla, M. Inflammatory bowel disease in Bahrain: single-center experience / M. Abdulla, M. Al Saeed, R.H. Fardan, H.F. Alalwan, Z.S. Ali Almosawi, A.F. Almahroos, J. Al Qamish // Clinical and Experimental Gastroenterology. - 2017. - V. 10. - P. 133-145.

17. Agrawal, M. Early life exposures and the risk of inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analyses / M. Agrawal, J. Sabino, C. Frias-Gomes, C.M. Hillenbrand, C. Soudant, J.E. Axelrad, S.C. Shahh, F. Ribeiro-Mourao, T. Lambinm, I. Peterd, J. Colombela, N. Narula, J. Torres, // EClinicalMedicine. -2021. - V. 36. - P. 100884.

18. Ahmad, T. The genetics of inflammatory bowel disease / T. Ahmad, J. Satsangi, D. McGovern, M. Bunce, D.P. Jewell // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2001. - V. 15, №. 6. - P. 731-748.

19. Aldars-Garcia, L. Systematic review: the gut microbiome and its potential clinical application in inflammatory bowel disease / L. Aldars-Garcia, M. Chaparro, J.P. Gisbert // Microorganisms. - 2021. - V. 9, №. 05. - P. 977.

20. Altomare, A. Gut mucosal-associated microbiota better discloses inflammatory bowel disease differential patterns than faecal microbiota / A. Altomare, L. Putignani, F. Del Chierico, S. Cocca, S. Angeletti, M. Ciccozzi, C. Tripiciano, B.D. Piccola, M. Cicala, M.P.L. Guarino // Digestive and Liver Disease. -2019. - V. 51, №. 5. - P. 648-656.

21. Ananthakrishnan, A. N. Gut microbiome function predicts response to anti-integrin biologic therapy in inflammatory bowel diseases / A.N. Ananthakrishnan, C. Luo, V. Yajnik, H. Khalili, J.J. Garber, B.W. Stevens, T. Cleland, R.J. Xavier // Cell host & microbe. - 2017. - V. 21, №. 5. - P. 603-610.

22. Anderson, C.A. Investigation of Crohn's disease risk loci in ulcerative colitis further defines their molecular relationship / C.A. Anderson, D.C.O. Massey, J.C. Barrett, N.J. Prescott, M. Tremelling, S.A. Fisher, R. Gwilliam, J. Jacob, E.R. Nimmo, H. Drummond, C.W. Lees, C.M. Onnie, C. Hanson, K. Blaszczyk, R. Ravindrarajah, S. Hunt, D. Varma, N. Hammond, G. Lewis, H. Attlesey, N. Watkins, W. Ouwehand, D. Strachan, W. McArdle, C.M. Lewis, The Wellcome Trust Case Control Consortium, A. Lobo, J. Sanderson, D.P. Jewell, P. Deloukas, J.C. Mansfield, C.G. Mathew, J. Satsangi, M. Parkes // Gastroenterology. - 2009. - V. 136, №. 2. - P. 523-529.

23. Anderson, J.L. Systematic review: faecal microbiota transplantation in the management of inflammatory bowel disease / J.L. Anderson, R.J. Edney, K. Whelan // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2012. - V. 36, №. 6. - P. 503516.

24. Andoh, A. Physiological and anti-inflammatory roles of dietary fiber and butyrate in intestinal functions / A. Andoh, T. Bamba, M. Sasaki // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. - 1999. - V. 23. - P. S70-S73.

25. Arifuzzaman, M. Inulin fibre promotes microbiota-derived bile acids and type 2 inflammation / M. Arifuzzaman, T.H. Won, T. Li, H. Yano, S. Digumarthi, A.F. Heras, W. Zhang, C.N. Parkhurst, S. Kashyap, W. Jin, G.G. Putzel, A.M. Tsou, C. Chu, Q. Wei, A. Grier, JRI IBD Live Cell Bank Consortium, S.

Worgall, C. Guo, F.C. Schroeder, D. Artis // Nature. - 2022. - V. 611, №. 7936. - P. 578-584.

26. Arumugam, M. Enterotypes of the human gut microbiome / M. Arumugam, J. Raes, E. Pelletier, D. Le Paslier, T. Yamada, D.R. Mende, G.R. Fernandes, J. Tap, T. Bruls, J.M. Batto, M. Bertalan, N. Borruel, F. Casellas, L. Fernandez, L. Gautier, T. Hansen, M. Hattori, T. Hayashi, M. Kleerebezem, P. Bork // Nature. - 2011. - V. 473. - P. 174-180.

27. Asakura, H. Association of the human lymphocyte-DR2 antigen with Japanese ulcerative colitis / H. Asakura, M. Tsuchiya, S. Aiso, M. Watanabe, K. Kobayashi, T. Hibi, K. Ando, H. Takata, S. Sekiguchi // Gastroenterology. - 1982. -V. 82, №. 3. - P. 413-418.

28. Axelrad, J.E. The role of gastrointestinal pathogens in inflammatory bowel disease: a systematic review / J.E. Axelrad, K.H. Cadwell, J.F. Colombel, S.C. Shah // Therapeutic Advances in Gastroenterology. - 2021. - V. 14. - P. 17562848211004493.

29. Backhed, F. Programming of host metabolism by the gut microbiota / F. Bâckhed // Annals of Nutrition and Metabolism. - 2011. - V. 58, №. Suppl. 2. - P. 44-52.

30. Baldelli, V. The role of Enterobacteriaceae in gut microbiota dysbiosis in inflammatory bowel diseases / V. Baldelli, F. Scaldaferri, L. Putignani, F. Del Chierico // Microorganisms. - 2021. - V. 9, №. 4. - P. 697.

31. Balish, E. Enterococcus faecalis induces inflammatory bowel disease in interleukin-10 knockout mice / E. Balish, T. Warner // The American journal of pathology. - 2002. - V. 160, №. 6. - P. 2253-2257.

32. Barron, M.R. Intestinal inflammation reversibly alters the microbiota to drive susceptibility to Clostridioides difficile colonization in a mouse model of colitis / M.R. Barron, K.L. Sovacool, L. Abernathy-Close, K.C. Vendrov, A.K. Standke, I.L. Bergin, P.D. Schloss, V.B. Young // Mbio. - 2022. - V. 13, №. 4. - P. E01904-22.

33. Baxter, M. Fatal aspiration pneumonia as a complication of fecal microbiota transplant / M. Baxter, T. Ahmad, A. Colville, R. Sheridan // Clinical Infectious Diseases. - 2015. - V.61. - P.136-137.

34. Bellono, N.W. Enterochromaffin cells are gut chemosensors that couple to sensory neural pathways / N.W. Bellono, J.R. Bayrer, D.B. Leitch, J. Castro, C. Zhang, T.A. O'Donnell, S.M. Brierley, H.A. Ingraham, D. Julius // Cell. - 2017. - V. 170, №. 1. - P. 185-198.

35. Benchimol, E.I. Rural and urban residence during early life is associated with risk of inflammatory bowel disease: a population-based inception and birth cohort study / E.I. Benchimol, G.G. Kaplan, A.R. Otley, G.C. Nguyen, F.E. Underwood, A. Guttmann, J.L. Jones, B.K. Potter, C.A. Catley, Z.J. Nugent, Y. Cui, D. Tanyingoh, N. Mojaverian, A. Bitton, M.W. Carroll, J. deBruyn, T.J.B. Dummer, W. El-Matary, A.M. Griffiths, K. Jacobson, E. Kuenzig, D. Leddin, L.M. Lix, D.R. Mack, S.K. Murthy, J. Nicolás Peña Sánchez, H. Singh, L.E. Targownik, M. Vutcovici, C.N. Bernstein // The American journal of gastroenterology. - 2017. - V. 112, №. 9. - P. 1412.

36. Bengmark, S. Pre-, pro-and synbiotics / S. Bengmark // Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. - 2001. - V. 4, №. 6. - P. 571-579.

37. Bennet, J.D. Treatment of ulcerative colitis by implantation of normal colonic flora / J. D. Bennet, M. Brinkman // The Lancet. - 1989. - V. 333, №. 8630. - P. 164.

38. Biagioli, M. Metabolic variability of a multispecies probiotic preparation impacts on the anti-inflammatory activity / M. Biagioli, L. Laghi, A. Carino, S. Cipriani, E. Distrutti, S. Marchiano, C. Parolin, P. Scarpelli, B. Vitali, S. Fiorucci // Frontiers in pharmacology. - 2017. - V. 8. - P. 505.

39. Bian, X. Administration of Akkermansia muciniphila ameliorates dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis in mice / X. Bian, W. Wu, L. Yang, L. Lv, Q. Wang, Y. Li, J. Ye, D. Fang, J. Wu, X. Jiang, D. Shi, L. Li // Frontiers in microbiology. - 2019. - V. 10. - P. 2259.

40. Binder, V. Genetic epidemiology in inflammatory bowel disease / V. Binder // Digestive Diseases. - 1999. - V. 16, №. 6. - P. 351-355.

41. Bisgaard, H. Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age / H. Bisgaard, N. Li, K. Bonnelykke, B.L.K. Chawes, T. Skov, G. Paludan-Müller, J. Stokholm, B. Smith, K.A. Krogfelt // Journal of Allergy and Clinical Immunology. -2011. - V. 128, №. 3. - P. 646-652.

42. Bitton, A. Mortality trends in Crohn's disease and ulcerative colitis: a population-based study in Quebec, Canada / A. Bitton, M. Vutcovici, M. Sewitch, S. Suissa, P. Brassard // Inflammatory Bowel Diseases. - 2016. - V. 22, №. 2. - P. 416423.

43. Bjerrum, J.T. Metabonomics of human fecal extracts characterize ulcerative colitis, Crohn's disease and healthy individuals / J.T. Bjerrum, Y. Wang, F. Hao, M. Coskun, C. Ludwig, U. Günther, O.H. Nielsen // Metabolomics. - 2015. - V. 11. - P. 122-133.

44. Blekhman, R. Host genetic variation impacts microbiome composition across human body sites / R. Blekhman, J.K. Goodrich, K. Huang, Q. Sun, R. Bukowski, J.T. Bell, T.D. Spector, A. Keinan, R.E. Ley, D. Gevers, A.G. Clark // Genome biology. - 2015. - V. 16. - P. 1-12.

45. Bonder, M.J. The effect of host genetics on the gut microbiome / M.J. Bonder, A. Kurilshikov, E.F. Tigchelaar, Z. Mujagic, F. Imhann, A. Vich Vila, P. Deelen, T. Vatanen, M. Schirmer, S.P. Smeekens, D.V. Zhernakova, S.A. Jankipersadsing, M. Jaeger, M. Oosting, M.C. Cenit, A.A.M. Masclee, M.A. Swertz, Y. Li, V. Kumar, L. Joosten, H. Harmsen, R.K. Weersma, L. Franke, M.H. Hofker, A. Zhernakova // Nature genetics. - 2016. - V. 48, №. 11. - P. 1407-1412.

46. Bogachev, M.I. The impact of Grey Heron (Ardea cinerea L.) colony on soil biogeochemistry and vegetation: a natural long-term in situ experiment in a planted pine forest / M.I. Bogachev, D.V. Tishin, A.M. Gafurov, B.I. Gareev, R.G. Imaev, D.I. Kaplun, M.I. Markelova, N.S. Pyko, S.A. Pyko, V.A. Romanova, A.N.

Safonova, A.M. Sinitca, B.M. Usmanov, A.R. Kayumov // Frontiers in Environmental Science. - 2023. - V. 11. - P. 1197657.

47. Borren, N.Z. Multi—omics" profiling in patients with quiescent inflammatory bowel disease identifies biomarkers predicting relapse / N.Z. Borren, D. Plichta, A.D. Joshi, G. Bonilla, R. Sadreyev, H. Vlamakis, R.J. Xavier, A.N. Ananthakrishnan // Inflammatory Bowel Diseases. - 2020. - V. 26, №. 10. - P. 15241532.

48. Braun, T. Individualized dynamics in the gut microbiota precede Crohn's disease flares / T. Braun, A. Di Segni, M. BenShoshan, S. Neuman, N. Levhar, M. Bubis, Y. Haberman // Official journal of the American College of Gastroenterology! ACG. - 2019. - V. 114, №. 7. - P. 1142-1151.

49. Brighton, C.A. Bile acids trigger GLP-1 release predominantly by accessing basolaterally located G protein-coupled bile acid receptors / C.A. Brighton, J. Rievaj, R.E. Kuhre, L.L. Glass, K. Schoonjans, J.J. Holst, F.M. Gribble, F. Reimann // Endocrinology. - 2015. - V. 156, №. 11. - P. 3961-3970.

50. Britton, G.J. Microbiotas from humans with inflammatory bowel disease alter the balance of gut Th17 and RORyt+ regulatory T cells and exacerbate colitis in mice / G.J. Britton, E.J. Contijoch, I. Mogno, O.H. Vennaro, S.R. Llewellyn, R. Ng, Z. Li, A. Mortha, M. Merad, A. Das, D. Gevers, D.P.B. McGovern, N. Singh, J. Braun, J.P. Jacobs, J.C. Clemente, A. Grinspan, B.E. Sands, J. Colombel, M.C. Dubinsky, J.J. Faith // Immunity. - 2019. - V. 50, №. 1. - P. 212224.

51. Buffington, S.A. Dissecting the contribution of host genetics and the microbiome in complex behaviors / S.A. Buffington, S.W. Dooling, M. Sgritta, C. Noecker, O.D. Murillo, D.F. Felice, P.J. Turnbaugh, M. Costa-Mattioli // Cell. -2021. - V. 184, №. 7. - P. 1740-1756. e16.

52. Burisch, J. East-West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception cohort / J.,Burisch, N.,Pedersen, S.

Cukovic-Cavka, M. Brinar, I. Kaimakliotis, D. Duricova, P. Munkholm, // Gut. -2014. - V. 63, №. 4. - P. 588-597.

53. Buttó, L.F. Dysbiosis in intestinal inflammation: cause or consequence / L.F. Buttó, D. Haller // International Journal of Medical Microbiology. - 2016. - V. 306, №. 5. - P. 302-309.

54. Cagliani, R. Crohn's disease loci are common targets of protozoa-driven selection / R. Cagliani, U. Pozzoli, D. Forni, A. Cassinotti, M. Fumagalli, M. Giani, M. Fichera, M. Lombardini, S. Ardizzone, R. Asselta, R. de Franchis, S. Riva, M. Biasin, G.P. Comi, N. Bresolin, M. Clerici, M. Sironi // Molecular biology and evolution. - 2013. - V. 30, №. 5. - P. 1077-1087.

55. Can, G. Investigation of IL23R, JAK2, and STAT3 gene polymorphisms and gene-gene interactions in Crohn's disease and ulcerative colitis in a Turkish population / G. Can, A. Tezel, H. Gürkan, H. Tozkir, G. Ünsal, A.R. Soylu, H.C. Ümit // Turk J Gastroenterol. - 2016. - V. 27, №. 6. - P. 525-536.

56. Canani, R.B. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases / R.B. Canani, M. Di Costanzo, L. Leone, M. Pedata, R. Meli, A. Calignano // World journal of gastroenterology: WJG. - 2011. - V. 17, №. 12. - P. 1519.

57. Caporaso, J.G. QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data / J.G. Caporaso, J. Kuczynski, J. Stombaugh, K. Bittinger, F.D. Bushman, E.K. Costello, N. Fierer, A. Gonzalez Peña, J.K. Goodrich, J.I. Gordon, G.A. Huttley, S.T. Kelley, D. Knights, J.E. Koenig, R.E. Ley, C.A. Lozupone, D. McDonald, B.D. Muegge, M. Pirrung, J. Reeder, J.R. Sevinsky, P.J. Turnbaugh, W.A. Walters, J. Widmann, T. Yatsunenko, J. Zaneveld, R. Knight // Nature methods. - 2010. - V. 7, №. 5. - P. 335-336.

58. Casen, C. Deviations in human gut microbiota: a novel diagnostic test for determining dysbiosis in patients with IBS or IBD / C. Casén, H.C. Veb0, M. Sekelja, F.T. Hegge, M.K. Karlsson, E. Ciemniejewska, S. Dzankovic, C. Fr0yland, R. Nestestog, L. Engstrand, P. Munkholm, O.H. Nielsen, G. Rogler, M. Simrén, L.

Öhman, M.H. Vatn, K. Rudi // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2015. -V. 42, №. 1. - P. 71-83.

59. Chae, J.M. Effects of orally-administered Bifidobacterium animalis subsp. lactis strain BB12 on dextran sodium sulfate-induced colitis in mice / J.M. Chae, W. Heo, H.T. Cho, D.H. Lee, J.H. Kim, M.S. Rhee, Y. Kim // The Journal of Microbiology and Biotechnology. - 2018. - V. 28, №. 11. - P. 1800-1805.

60. Chen, J. Butyrate in inflammatory bowel disease therapy / J. Chen, L. Vitetta // Gastroenterology. - 2020. - V. 158, №. 5. - P. 1511.

61. Chen, Z. Preliminary study on relationship between gene polymorphisms of interleukin-23 receptor and inflammatory bowel disease / Z. Chen, F. Zhi, J. Zhi, G. Yao, Y. Lin, J. Guan, B. Jiang // Chinese Journal of Digestion. -2008. - V. 12. - P. 369-372.

62. Chen. L. Characteristics of fecal and mucosa-associated microbiota in Chinese patients with inflammatory bowel disease / L. Chen, W. Wang, R. Zhou, S.C. Ng, J. Li, M. Huang, F. Zhou, X. Wang, B. Shen, M.A. Kamm, K. Wu, B. Xia // Medicine. - 2014. - V. 93, №. 8. - P. e51.

63. Cheng, X. NELL-1 in Genome-Wide Association Studies across Human Diseases / X. Cheng, J. Shi, Z. Jia, P. Ha, C. Soo, K. Ting, A.W. James, B. Shi, X. Zhang // The American Journal of Pathology. - 2022. - V. 192, №. 3. - P. 395-405.

64. Chimerel, C. Bacterial metabolite indole modulates incretin secretion from intestinal enteroendocrine L cells / C. Chimerel, E. Emery, D.K. Summers, U. Keyser, F.M. Gribble, F. Reimann // Cell reports. - 2014. - V. 9, №. 4. - P. 12021208.

65. Chirouze, C. Enterococcal endocarditis in the beginning of the 21st century: analysis from the International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study / C. Chirouze, E. Athan, F. Alla, V.H. Chu, G. Ralph Corey, C. Selton-Suty, M.L. Erpelding, J.M. Miro, L. Olaison, B. Hoen // Clinical microbiology and infection. - 2013. - V. 19, №. 12. - P. 1140-1147.

66. Cholapranee, A. Environmental hygiene and risk of inflammatory bowel diseases: a systematic review and meta-analysis / A. Cholapranee, A.N. Ananthakrishnan // Inflammatory bowel diseases. - 2016. - V. 22, №. 9. - P. 21912199.

67. Chopra, R.N. Chronic ulcerative colitis / R.N. Chopra, P.N. Ray // The Indian Medical Gazette. - 1939. - V. 74, №. 2. - P. 65.

68. Connelly, T.M. Ulcerative colitis neoplasia is not associated with common inflammatory bowel disease single-nucleotide polymorphisms / T.M. Connelly, A.S. Berg, L.R. Harris, D.L. Brinton, J.P. Hegarty, S.M. Deiling, D.B. Stewart, W.A. Koltun // Surgery. - 2014. - V. 156, №. 2. - P. 253-262.

69. Correa-Oliveira, R. Regulation of immune cell function by short-chain fatty acids / R. Correa-Oliveira, J.L. Fachi, A. Vieira, F.T. Sato, M.A.R. Vinolo // Clinical & translational immunology. - 2016. - V. 5, №. 4. - P. e73.

70. Couto, M.R. Microbiota-derived butyrate regulates intestinal inflammation: Focus on inflammatory bowel disease / M.R. Couto, P. Gonfalves, F. Magro, F. Martel // Pharmacological Research. - 2020. - V. 159. - P. 104947.

71. Crohn, B.B. Regional ileitis: a pathologic and clinical entity / B.B. Crohn, L. Ginzburg, G.D. Oppenheimer // Journal of the American Medical Association. - 1932. - V. 99, №. 16. - P. 1323-1329.

72. Cruz-Romero, C. Novel Associations Between Genome-Wide Single Nucleotide Polymorphisms and MR Enterography Features in Crohn's Disease Patients / C. Cruz-Romero, A. Guo, W.F. Bradley, J.R. Vicentini, V. Yajnik, M.S. Gee // Journal of Magnetic Resonance Imaging. - 2021. - V. 53, №. 1. - P. 132-138.

73. Csöngei, V. Interaction of the major inflammatory bowel disease susceptibility alleles in Crohn's disease patients / V. Csöngei, L. Jaromi, E. Safrany, C. Sipeky, L. Magyari, B. Farago, J. Bene, N. Polgar, L. Lakner, P. Sarlos, M. Varga, B. Melegh // World journal of gastroenterology: WJG. - 2010. - V. 16, №. 2. - P. 176.

74. Cui, B. Fecal microbiota transplantation through mid-gut for refractory Crohn's disease: Safety, feasibility, and efficacy trial results / B. Cui, Q. Feng, H. Wang, M. Wang, Z. Peng, P. Li, G. Huang, Z. Liu, P. Wu, Z. Fan, G. Ji, X. Wang, K. Wu, D. Fan, F. Zhang // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2015. - V. 30, №. 1. - P. 51-58.

75. Cummings, F.J.R. Confirmation of the role of ATG16L1 as a Crohn's disease susceptibility gene / F.J.R. Cummings, R. Cooney, S. Pathan, C.A. Anderson, J.C. Barrett, J. Beckly, A. Geremia, L. Hancock, C. Guo, T. Ahmad, L.R. Cardon, D.P. Jewell // Inflammatory bowel diseases. - 2007. - V. 13, №. 8. - P. 941-946.

76. Cummings, J.H. Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood / J.H. Cummings, E.W. Pomare, W.J. Branch, C.P. Naylor, G. MacFarlane // Gut. - 1987. - V. 28, №. 10. - P. 1221-1227.

77. Cummings, J.H. The effect of meat protein and dietary fiber on colonic function and metabolism II. Bacterial metabolites in feces and urine / J.H. Cummings, M.J. Hill, E.S. Bone, W.J. Branch, D.J. Jenkins // The American Journal of Clinical Nutrition. - 1979. - V. 32, №. 10. - P. 2094-2101.

78. Damaskos, D. Probiotics and prebiotics in inflammatory bowel disease: microflora =on the scope' / D. Damaskos, G. Kolios // British journal of clinical pharmacology. - 2008. - V. 65, №. 4. - P. 453-467.

79. Davenport, E.R. Genome-wide association studies of the human gut microbiota / E.R. Davenport, D.A. Cusanovich, K. Michelini, L.B. Barreiro, C. Ober, Y. Gilad // PloS one. - 2015. - V. 10, №. 11. - P. e0140301.

80. De Lange, K.M. Genome-wide association study implicates immune activation of multiple integrin genes in inflammatory bowel disease / K.M. de Lange, L. Moutsianas, J.C. Lee, C.A. Lamb, Y. Luo, N.A. Kennedy, L. Jostins, D.L. Rice, J. Gutierrez-Achury, S. Ji, G. Heap, E.R. Nimmo, C. Edwards, P. Henderson, C. Mowat, J. Sanderson, J. Satsangi, A. Simmons, D.C. Wilson, M. Tremelling, A. Hart, C.G. Mathew, W.G. Newman, M. Parkes, C.W. Lees, H. Uhlig, C. Hawkey, N.J.

Prescott, T. Ahmad, J.C. Mansfield, C.A. Anderson, J.C. Barrett // Nature genetics. -2017. - V. 49, №. 2. - P. 256-261.

81. De Preter, V. Metabolic profiling of the impact of oligofructose-enriched inulin in Crohn's disease patients: a double-blinded randomized controlled trial / V. De Preter, M. Joossens, V. Ballet, Z. Shkedy, P. Rutgeerts, S. Vermeire, K. Verbeke // Clinical and translational gastroenterology. - 2013. - V. 4, №. 1. - P. e30.

82. DeFilipp, Z. Drug-resistant E. coli bacteremia transmitted by fecal microbiota transplant / Z. DeFilipp, P.P. Bloom, M. Torres Soto, M.K. Mansour, M.R. Sater, M.H. Huntley, S. Turbett, R.T. Chung, Y.B. Chen, E.L. Hohmann // The New England Journal of Medicine - 2019. - V.381. - P.2043-2050.

83. Deng, P. Meta-analysis of the association between appendiceal orifice inflammation and appendectomy and ulcerative colitis / P. Deng, J. Wu // Revista Espanola de Enfermedades Digestivas. - 2016. - V. 108, №. 7. - P. 401-410.

84. Dinis, M. The innate immune response elicited by Group A Streptococcus is highly variable among clinical isolates and correlates with the emm type / M. Dinis, C. Plainvert, P. Kovarik, M. Longo, A. Fouet, C. Poyart // PloS one. - 2014. - V. 9, №. 7. - P. e101464

85. Ditrich, F. Genetic risk factors predict disease progression in Crohn's disease patients of the Swiss inflammatory bowel disease cohort / F. Ditrich, S. Blümel, L. Biedermann, N. Fournier, J.B. Rossel, D. Ellinghaus, Swiss IBD Cohort Study Group // Therapeutic Advances in Gastroenterology. - 2020. - V. 13. - P. 1756284820959252.

86. Dunn, K.A. Early changes in microbial community structure are associated with sustained remission after nutritional treatment of pediatric Crohn's disease / K.A. Dunn, J. Moore-Connors, B. MacIntyre, A.W. Stadnyk, N.A. Thomas, A. Noble, G. Mahdi, M. Rashid, A.R. Otley, J.P. Bielawski, J. Van Limbergen // Inflammatory bowel diseases. - 2016. - V. 22, №. 12. - P. 2853-2862.

87. Duraes, C. Phenotype-genotype profiles in Crohn's disease predicted by genetic markers in autophagy-related genes (GOIA study II) / C. Duraes, J.C.

Machado, F. Portela, S. Rodrigues, P. Lago, M. Cravo, P. Ministro, M. Marques, I. Cremers, J. Freitas, J. Cotter, L. Tavares, L. Matos, I. Medeiros, R. Sousa, J. Ramos, J. Deus, P. Caldeira, C. Chagas, M.A. Duarte, R. Gonfalves, R. Loureiro, L. Barros, I. Bastos, E. Cancela, M.C. Moraes, M.J. Moreira, A.I. Vieira, F. Magro // Inflammatory bowel diseases. - 2012.

88. Duranti, S. Elucidating the gut microbiome of ulcerative colitis: bifidobacteria as novel microbial biomarkers / S. Duranti, F. Gaiani, L. Mancabelli, C. Milani, A. Grandi, A. Bolchi, A. Santoni, G. Lugli, C. Ferrario, M.Mangifesta, A. Viappiani, S. Bertoni, V. Vivo, F. Serafini, M. Barbaro, A. Fugazza, G. Barbara, L. Gioiosa, P. Palanza, A. Cantoni, G. de'Angelis, E. Barocelli, N. de'Angelis, D. van Sinderen, M. Ventura, F. Turroni // FEMS microbiology ecology. - 2016. - V. 92, №. 12. - P. fiw191.

89. Economou, M. Differential effects of NOD2 variants on Crohn's disease risk and phenotype in diverse populations: a metaanalysis / M. Economou, T.A. Trikalinos, K.T. Loizou, E.V. Tsianos, J.P. Ioannidis, // Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG. - 2004. - V. 99, №. 12. - P. 23932404.

90. Ek, W.E. The history of genetics in inflammatory bowel disease / W.E. Ek, M. D'Amato, J. Halfvarson // Annals of gastroenterology: quarterly publication of the Hellenic Society of Gastroenterology. - 2014. - V. 27, №. 4. - P. 294.

91. Esquivel-Elizondo, S. Insights into butyrate production in a controlled fermentation system via gene predictions / S. Esquivel-Elizondo, Z.E. Ilhan, E.I. Garcia-Pena, R. Krajmalnik-Brown // MSystems. - 2017. - V. 2, №. 4. - P. 1-13.

92. Everard, A. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity / A. Everard, C. Belzer, L. Geurts, J.P. Ouwerkerk, C. Druart, L.B. Bindels, Y. Guiot, M. Derrien, G.G. Muccioli, N.M. Delzenne, W.M. de Vos, P.D. Cani // Proceedings of the national academy of sciences. - 2013. - V. 110, №. 22. - P. 9066-9071.

93. Feng, H. Interferon regulatory factor 1 (IRF1) and anti-pathogen innate immune responses /H. Feng, Y.B. Zhang, J.F. Gui, S.M. Lemon, D. Yamane // PLoS pathogens. - 2021. - V. 17, №. 1. - P. e1009220.

94. Ferguson, L.R. Genetic factors in chronic inflammation: single nucleotide polymorphisms in the STAT-JAK pathway, susceptibility to DNA damage and Crohn's disease in a New Zealand population / L.R. Ferguson, D.Y. Han, A.G. Fraser, C. Huebner, W.J. Lam, A.R. Morgan, H. Duan, N. Karunasinghe // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 2010. - V. 690, №. 1-2. - P. 108-115.

95. Ferguson, L.R. Nutrigenomics in the whole-genome scanning era: Crohn's disease as example / L.R. Ferguson, M. Philpott, P. Dryland // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2007. - V. 64. - P. 3105-3118.

96. Fischer, A. Association of inflammatory bowel disease risk loci with sarcoidosis, and its acute and chronic subphenotypes / A. Fischer, M. Nothnagel, A. Franke, G. Jacobs, H.R. Saadati, K.I. Gaede, S. Hofmann // European Respiratory Journal. - 2011. - V. 37, №. 3. - P. 610-616.

97. Fite, A. Longitudinal analyses of gut mucosal microbiotas in ulcerative colitis in relation to patient age and disease severity and duration / A. Fite, S. Macfarlane, E. Furrie, B. Bahrami, J.H. Cummings, D.T. Steinke, G.T. Macfarlane // Journal of clinical microbiology. - 2013. - V. 51, №. 3. - P. 849-856.

98. Frank, D.N. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases / D.N. Frank, A.L. St. Amand, R.A. Feldman, E.C. Boedeker, N. Harpaz, N.R. Pace // Proceedings of the national academy of sciences. - 2007. - V. 104, №. 34. - P. 13780-13785.

99. Franke, A. Systematic association mapping identifies NELL1 as a novel IBD disease gene / A. Franke, J. Hampe, P. Rosenstiel, C. Becker, F. Wagner, R. Häsler, R.D. Little, K. Huse, A. Ruether, T.s Balschun, M. Wittig, A. ElSharawy, G. Mayr, M. Albrecht, N.J. Prescott, C.M. Onnie, H. Fournier, T. Keith, U. Radelof, M.

Platzer, C.G. Mathew, M. Stoll, M. Krawczak, P. Nürnberg, S. Schreiber // PloS one. - 2007. - V. 2, №. 8. - P. e691.

100. Freeman, J. Prevalence, incidence and duration / J. Freeman, G.B. Hutchison // American Journal of Epidemiology. - 1980. - V. 112, №. 5. - P. 707723.

101. Fritz, T. Crohn's disease: NOD2, autophagy and ER stress converge / T. Fritz, L. Niederreiter, T. Adolph, R.S. Blumberg, A. Kaser // Gut. - 2011. - V. 60, №. 11. - P. 1580-1588.

102. Frolova, L. Expression of Toll-like receptor 2 (TLR2), TLR4, and CD14 in biopsy samples of patients with inflammatory bowel diseases: upregulated expression of TLR2 in terminal ileum of patients with ulcerative colitis / L. Frolova, P. Drastich, P. Rossmann, K. Klimesova, H. Tlaskalova-Hogenova // Journal of Histochemistry & Cytochemistry. - 2008. - V. 56, №. 3. - P. 267-274.

103. Garcia Vilela, E. Influence of Saccharomyces boulardii on the intestinal permeability of patients with Crohn's disease in remission / E. Garcia Vilela, M. De Lourdes De Abreu Ferrari, H. Oswaldo Da Gama Torres, A. Guerra Pinto, A. Carolina Carneiro Aguirre, F. Paiva Martins, A. Sales Da Cunha // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2008. - V. 43, №. 7. - P. 842-848.

104. Garcia-Carbonell, R. Dysregulation of intestinal epithelial cell RIPK pathways promotes chronic inflammation in the IBD gut / R. Garcia-Carbonell, S.J. Yao, S. Das, M. Guma // Frontiers in Immunology. - 2019. - V. 10. - P. 1094.

105. Gasparini, R.G. Inflammatory bowel disease epidemiology in Sao Paulo state, Brazil / R.G. Gasparini, L.Y. Sassaki, R. Saad-Hossne // Clinical and experimental gastroenterology. - 2018. - P. 423-429.

106. Gevers, D. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn's disease / D. Gevers, S. Kugathasan, L.A. Denson, Y. Vazquez-Baeza, W. Van Treuren, B. Ren, E. Schwager, D. Knights, S. Song, M. Yassour, X.C. Morgan, A.D. Kostic, C. Luo, A. Gonzalez, D. McDonald, Y. Haberman, T. Walters, S. Baker, J. Rosh, M. Stephens, M. Heyman, J. Markowitz, R. Baldassano, A. Griffiths, F.

Sylvester, D. Mack, S. Kim, W. Crandall, J. Hyams, C. Huttenhower, R. Knight, R.J. Xavier // Cell host & microbe. - 2014. - V. 15, №. 3. - P. 382-392.

107. Ghavami, S.B. Alterations of the human gut Methanobrevibacter smithii as a biomarker for inflammatory bowel diseases / S.B. Ghavami, E. Rostami, A.A. Sephay, S. Shahrokh, H. Balaii, H.A. Aghdaei, M.R. Zali // Microbial pathogenesis. -2018. - V. 117. - P. 285-289.

108. Gkouskou, K.K. The gut microbiota in mouse models of inflammatory bowel disease / K.K. Gkouskou, C, Deligianni, C. Tsatsanis, A.G. Eliopoulos // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2014. - V. 4. - P. 28.

109. Glas, J. rs1004819 is the main disease-associated IL23R variant in German Crohn's disease patients: combined analysis of IL23R, CARD15, and OCTN1/2 variants / J. Glas, J. Seiderer, M. Wetzke, A. Konrad, H.P. Török, S. Schmechel, S. Brand // PloS one. - 2007. - V. 2, №. 9. - P. e819.

110. Glas, J. rs224136 on chromosome 10q21. 1 and variants in PHOX2B, NCF4, and FAM92B are not major genetic risk factors for susceptibility to Crohn's disease in the German population / J. Glas, J. Seiderer, G. Pasciuto, C. Tillack, J. Diegelmann, S. Pfennig, S. Brand // Official journal of the American College of Gastroenterology! ACG. - 2009. - V. 104, №. 3. - P. 665-672.

111. Glas, J. The ATG16L1 gene variants rs2241879 and rs2241880 (T300A) are strongly associated with susceptibility to Crohn's disease in the German population / J. Glas, A. Konrad, S. Schmechel, J. Dambacher, J. Seiderer, F. Schroff, S. Brand // Official journal of the American College of Gastroenterology! ACG. -2008. - V. 103, №. 3. - P. 682-691.

112. Glick, L.R. Low-dose metronidazole is associated with a decreased rate of endoscopic recurrence of Crohn's disease after ileal resection: a retrospective cohort study / L.R. Glick, P.H. Sossenheimer, J.E. Ollech, R.D. Cohen, N.H. Hyman, R.D. Hurst, D.T. Rubin // Journal of Crohn's and Colitis. - 2019. - V. 13, №. 9. - P. 1158-1162.

113. Golinska, E. Virulence factors of Enterococcus strains isolated from patients with inflammatory bowel disease / E. Golinska, A. Tomusiak, T. Gosiewski, G. Wi?cek, A. Machul, D. Mikolajczyk, M. Bulanda, P.B. Heczko, M. Strus // World journal of gastroenterology: WJG. - 2013. - V. 19, №. 23. - P. 3562.

114. Goodrich, J.K. Cross-species comparisons of host genetic associations with the microbiome / J.K. Goodrich, E.R. Davenport, J.L. Waters, A.G. Clark, R.E. Ley // Science. - 2016. - V. 352, №. 6285. - P. 532-535.

115. Goodrich, J.K. Genetic determinants of the gut microbiome in UK twins / J.K. Goodrich, E.R. Davenport, M. Beaumont, M.A. Jackson, R. Knight, C. Ober, T.D. Spector, J.T. Bell, A.G. Clark, R.E. Ley // Cell host & microbe. - 2016. -V. 19, №. 5. - P. 731-743.

116. Goodrich, J.K. Human genetics shape the gut microbiome / J.K. Goodrich, J.L. Waters, A.C. Poole, J.L. Sutter, O. Koren, R. Blekhman, R.E. Ley // Cell. - 2014. - V. 159, №. 4. - P. 789-799.

117. Gribble, F.M. Function and mechanisms of enteroendocrine cells and gut hormones in metabolism / F.M. Gribble, F. Reimann // Nature Reviews Endocrinology. - 2019. - V. 15, №. 4. - P. 226-237.

118. Grivennikov, S. IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer / S. Grivennikov, E. Karin, J. Terzic, D. Mucida, G. Yu, S. Vallabhapurapu, J. Scheller, S. Rose-John, H. Cheroutre, L. Eckmann, M. Karin // Cancer cell. - 2009. - V. 15, №. 2. - P. 103-113.

119. Groeger, D. Bifidobacterium infantis 35624 modulates host inflammatory processes beyond the gut / D. Groeger, L. O'Mahony, E.F. Murphy, J.F. Bourke, T.G. Dinan, B. Kiely, E.M. Quigley // Gut microbes. - 2013. - V. 4, №. 4. - P. 325-339.

120. Gunesh, S. The incidence of Crohn's disease in Cardiff over the last 75 years: an update for 1996-2005 / S. Gunesh, G.A.O. Thomas, G.T. Williams, A. Roberts, A.B. Hawthorne // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2008. - V. 27, №. 3. - P. 211-219.

121. Gutiérrez, A. Genetic susceptibility to increased bacterial translocation influences the response to biological therapy in patients with Crohn's disease / A. Gutiérrez, M. Schar, L. Sempere, E. Holler, P. Zapater, I. Almenta, J.M. González-Navajas, J. Such, R. Wiest, G. Rogler, R. Francés // Gut. - 2014. - V. 63, №. 2. - P. 272-280.

122. Haber, A.L. A single-cell survey of the small intestinal epithelium / A.L. Haber, M. Biton, N. Rogel, R.H. Herbst, K. Shekhar, C. Smillie, G. Burgin, T.M. Delorey, M.R. Howitt, Y. Katz, I. Tirosh, S. Beyaz, D. Dionne, M. Zhang, R. Raychowdhury, W.S. Garrett, O. Rozenblatt-Rosen, H. Ning Shi, O. Yilmaz, R.J. Xavier, A. Regev // Nature. - 2017. - V. 551, №. 7680. - P. 333-339.

123. Halfvarson, J. Dynamics of the human gut microbiome in inflammatory bowel disease / J. Halfvarson, C.J. Brislawn, R.a Lamendella, Y. Vázquez-Baeza, W.A. Walters, L.M. Bramer, M. D'Amato, F. Bonfiglio, D. McDonald, A. Gonzalez, E.E. McClure, M.F. Dunklebarger, R. Knight, J.K. Jansson // Nature microbiology. -2017. - V. 2, №. 5. - P. 1-7.

124. Halfvarson, J. Inflammatory bowel disease in a Swedish twin cohort: a long-term follow-up of concordance and clinical characteristics / J. Halfvarson, L. Bodin, C. Tysk, E.V.A. Lindberg, G. Järnerot // Gastroenterology. - 2003. - V. 124, №. 7. - P. 1767-1773.

125. Halfvarson, J. Longitudinal concordance for clinical characteristics in a Swedish-Danish twin population with inflammatory bowel disease / J. Halfvarson, T. Jess, L.,Bodin, G. Järnerot, P. Munkholm, V. Binder, C. Tysk // Inflammatory bowel diseases. - 2007. - V. 13, №. 12. - P. 1536-1544.

126. Hayashi, A. A single strain of Clostridium butyricum induces intestinal IL-10-producing macrophages to suppress acute experimental colitis in mice / A. Hayashi, T. Sato, N. Kamada, Y. Mikami, K. Matsuoka, T. Hisamatsu, T. Hibi, A. Roers, H. Yagita, T. Ohteki, A. Yoshimura, T. Kanai // Cell host & microbe. - 2013. - V. 13, №. 6. - P. 711-722.

127. Hedin, C.R. Altered intestinal microbiota and blood T cell phenotype are shared by patients with Crohn's disease and their unaffected siblings / C.R. Hedin, N.E. McCarthy, P. Louis, F.M. Farquharson, S. McCartney, K. Taylor, N.J. Prescott, T. Murrells, A.J. Stagg, K. Whelan, J.O. Lindsay // Gut. - 2014. - V. 63, №. 10. - P. 1578-1586.

128. Heidarian, F. Relative abundance of streptococcus spp. and its association with disease activity in inflammatory bowel disease patients compared with controls / F. Heidarian, Z. Noormohammadi, H.A. Aghdaei, M. Alebouyeh // Archives of Clinical Infectious Diseases. - 2017. - V. 12, №. 2. - P. e57291.

129. Ho, P. Evidence for common genetic control in pathways of inflammation for Crohn's disease and psoriatic arthritis / P. Ho, I.N. Bruce, A. Silman, D. Symmons, B. Newman, H. Young, C.E.M. Griffiths, S. John, J. Worthington, A. Barton // Arthritis & Rheumatism. - 2005. - V. 52, №. 11. - P. 3596-3602.

130. Holmes, I. Dirichlet multinomial mixtures: generative models for microbial metagenomics / I. Holmes, K. Harris, C. Quince // PloS one. - 2012. - V. 7., №. 2. - P. e30126.

131. Hong, J. Association of IL23R variants with Crohn's disease in Korean children / J. Hong, H.R. Yang, J.S. Moon, J.Y. Chang, J.S. Ko // Frontiers in Pediatrics. - 2019. - V. 7. - P. 472.

132. Hradsky. O. Two independent genetic factors responsible for the associations of the IBD5 locus with Crohn's disease in the Czech population / O. Hradsky, P. Dusatkova, M. Lenicek, J. Bronsky, D. Duricova, J. Nevoral, L. Vitek, M. Lukas, O. Cinek // Inflammatory Bowel Diseases. - 2011. - V. 17, №. 7. - P. 1523-1529.

133. Hugot, J.P. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease / J.P. Hugot, M.s Chamaillard, H. Zouali, S. Lesage, J.P. Cézard, J. Belaiche, S. Almer, C. Tysk, C.A. O'Morain, M. Gassull, V. Binder, Y. Finkel, A. Cortot, R. Modigliani, P. Laurent-Puig, C. Gower-Rousseau, J. Macry,

J.F. Colombel, M. Sahbatou, G. Thomas // Nature. - 2001. - V. 411, №. 6837. - P. 599-603.

134. Huttenhower, C. Inflammatory bowel disease as a model for translating the microbiome / C.Huttenhower, A.D. Kostic, R.J. Xavier // Immunity. - 2014. - V. 40, №. 6. - P. 843-854.

135. Imhann, F. Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease / F. Imhann, A. Vich Vila, M. Jan Bonder, J. Fu, D. Gevers, M. C Visschedijk, L.M. Spekhorst, R. Alberts, L. Franke, H.M. van Dullemen, R.W.F. Ter Steege, C. Huttenhower, G. Dijkstra, R.J. Xavier, E.A.M. Festen, C. Wijmenga, A. Zhernakova, R.K. Weersma // Gut. - 2018. - V. 67, №. 1. - P. 108-119.

136. James, S.L. Abnormal fibre usage in UC in remission / S.L. James, C.T. Christophersen, A.R. Bird, M.A. Conlon, O. Rosella, P.R. Gibson, J.G. Muir // Gut. -2015. - V. 64, №. 4. - P. 562-570.

137. Jandhyala, S.M. Role of the normal gut microbiota / S.M. Jandhyala, R. Talukdar, C. Subramanyam, H. Vuyyuru, M. Sasikala, D.N. Reddy // World journal of gastroenterology: WJG. - 2015. - V. 21, №. 29. - P. 8787.

138. Janowitz, H.D. The role of the fecal stream in Crohn's disease: an historical and analytic review / H.D. Janowitz, E.C. Croen, D.B Sachar // Inflammatory bowel diseases. - 1998. - V. 4, №. 1. - P. 29-39.

139. Javed, N.H. Oral feeding of probiotic Bifidobacterium infantis: colonic morphological changes in rat model of TNBS-induced colitis / N.H. Javed, M.B. Alsahly, J. Khubchandani // Scientifica. - 2016. - V. 2016.

140. Jess, T. Disease concordance, zygosity, and NOD2/CARD15 status: follow-up of a population-based cohort of Danish twins with inflammatory bowel disease / T. Jess, L. Riis, C. Jespersgaard, L. Hougs, P.S. Andersen, M.K. Orholm, V. Binder, P. Munkholm // Official journal of the American College of Gastroenterology! ACG. - 2005. - V. 100, №. 11. - P. 2486-2492.

141. Jiang, X.L. An analysis of 10218 ulcerative colitis cases in China / X.L. Jiang, H.F. Cui // World Journal of Gastroenterology. - 2002. - V. 8, №. 1. - P. 158.

142. Joossens, M. Effect of oligofructose-enriched inulin (OF-IN) on bacterial composition and disease activity of patients with Crohn's disease: results from a double-blinded randomised controlled trial / M. Joossens, V. De Preter, V. Ballet, K. Verbeke, P. Rutgeerts, S. Vermeire // Gut. - 2012. - V. 61, №. 6. - P. 958958.

143. Jostins, L. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease / L. Jostins, S. Ripke, R.K. Weersma, R.H. Duerr, D.P. McGovern, K.Y. Hui, J.H. Cho // Nature. - 2012. - V. 491, №. 7422. - P. 119-124.

144. Kakuta, Y. A genome-wide association study identifying RAP1A as a novel susceptibility gene for Crohn's disease in Japanese individuals / Y. Kakuta, Y. Kawai, T. Naito, A. Hirano, J. Umeno, Y. Fuyuno, Z. Liu, D. Li, T. Nakano, Y. Izumiyama, R. Ichikawa, D. Okamoto, H. Nagai, S. Matsumoto, K. Yamamoto, N. Yokoyama, H. Chiba, Y. Shimoyama, M. Onodera, R. Moroi, M. Kuroha, Y. Kanazawa, T. Kimura, H. Shiga, K. Endo, K. Negoro, J. Yasuda, M. Esaki, K. Tokunaga, M. Nakamura, T. Matsumoto, D.P.B. McGovern, M. Nagasaki, Y. Kinouchi, T. Shimosegawa, A. Masamune // Journal of Crohn's and Colitis. - 2019. -V. 13, №. 5. - P. 648-658.

145. Kaplan, G.G. Globalisation of inflammatory bowel disease: perspectives from the evolution of inflammatory bowel disease in the UK and China / G.G. Kaplan, S.C. Ng // The lancet Gastroenterology & hepatology. - 2016. - V. 1, №. 4. - P. 307-316.

146. Kaplan, G.G. The four epidemiological stages in the global evolution of inflammatory bowel disease / G.G. Kaplan, J.W. Windsor // Nature reviews Gastroenterology & hepatology. - 2021. - V. 18, №. 1. - P. 56-66.

147. Kaplan, G.G. The risk of developing Crohn's disease after an appendectomy: a population-based cohort study in Sweden and Denmark / G.G.

Kaplan, B.V. Pedersen, R.E. Andersson, B.E. Sands, J. Korzenik, M. Frisch // Gut. -2007. - V. 56, №. 10. - P. 1387-1392.

148. Kaplan, G.G. Understanding and preventing the global increase of inflammatory bowel disease / G.G. Kaplan, S.C. Ng // Gastroenterology. - 2017. - V. 152, №. 2. - P. 313-321.

149. Kara, S. Identification of novel susceptibility genes associated with seven autoimmune disorders using whole genome molecular interaction networks / S. Kara, G.A.,Pirela-Morillo, C.T. Gilliam, G.D. Wilson // Journal of autoimmunity. -2019. - V. 97. - P. 48-58.

150. Kedia, S. Epidemiology of inflammatory bowel disease in India: the great shift east / S. Kedia, V. Ahuja // Inflammatory intestinal diseases. - 2017. - V. 2, №. 2. - P. 102-115.

151. Kee, B.P. Genetic polymorphisms of ATG16L1 and IRGM genes in Malaysian patients with Crohn's disease / B.P. Kee, J.G. Ng, C.C. Ng, I. Hilmi, K.L. Goh, K.H. Chua, // Journal of digestive diseases. - 2020. - V. 21, №. 1. - P. 29-37.

152. Kennedy, R.J. Probiotic therapy fails to improve gut permeability in a hapten model of colitis / R.J. Kennedy, M. Hoper, K. Deodhar, S.J. Kirk, K.R. Gardiner // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2000. - V. 35, №. 12. - P. 1266-1271.

153. Khanum, I. Enterococcal meningitis/ventriculitis: A tertiary care experience / I. Khanum, S. Anwar, A. Farooque // Asian Journal of Neurosurgery. -2019. - V. 14, №. 1. - P. 102

154. Khera, A.V. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations / A.V. Khera, M. Chaffin, K.G. Aragam, M.E. Haas, C. Roselli, S.H. Choi, P. Natarajan, E.S. Lander, S.A. Lubitz, P.T. Ellinor, S. Kathiresan // Nature genetics. - 2018. - V. 50, №. 9. - P. 1219-1224.

155. Khorsand, B. Overrepresentation of Enterobacteriaceae and Escherichia coli is the major gut microbiome signature in Crohn's disease and ulcerative colitis; a

comprehensive metagenomic analysis of IBDMDB datasets / B. Khorsand, H. Asadzadeh Aghdaei, E. Nazemalhosseini-Mojarad, B. Nadalian, B. Nadalian, H. Houri // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2022. - V. 12. - P. 1015890.

156. Kim, Y.S. Dietary modulation of colon cancer risk / Y.S. Kim, J.A. Milner // The Journal of nutrition. - 2007. - V. 137, №. 11. - P. 2576S-2579S.

157. Kleinschek, M.A. Circulating and gut-resident human Th17 cells express CD161 and promote intestinal inflammation / M.A., Kleinschek, K., Boniface, S., Sadekova, J., Grein, E.E. Murphy, S.P. Turner, L. Raskin, B. Desai, W.A. Faubion, R. de Waal Malefyt, R.H. Pierce // Journal of Experimental Medicine. - 2009. - V. 206, №. 3. - P. 525-534.

158. Kline, B.P. Clinical and genetic factors associated with complications after crohn's ileocolectomy / B.P. Kline, T. Weaver, D.L. Brinton Jr, S. Deiling, G.S. Yochum, A.S. Berg, W.A Koltun // Diseases of the Colon & Rectum. - 2020. - V. 63, №. 3. - P. 357-364.

159. Knickman, J.R. The 2030 problem: caring for aging baby boomers / J. R. Knickman, E.K. Snell // Health services research. - 2002. - V. 37, №. 4. - P. 849884.

160. Knights, D. Complex host genetics influence the microbiome in inflammatory bowel disease / D. Knights, M.S. Silverberg, R.K. Weersma, D. Gevers, G. Dijkstra, H. Huang, A.D. Tyler, S. van Sommeren, F. Imhann, J.M. Stempak, H. Huang, P. Vangay, G.A. Al-Ghalith, C. Russell, J. Sauk, J. Knight, M.J. Daly, C. Huttenhower, R.J. Xavier // Genome medicine. - 2014. - V. 6. - P. 1-11.

161. Knox, N.C. The gut microbiome in inflammatory bowel disease: lessons learned from other immune-mediated inflammatory diseases / N.C. Knox, J.D. Forbes, C.L. Peterson, G. Van Domselaar, C.N. Bernstein // Official journal of the American College of Gastroenterology! ACG. - 2019. - V. 114, №. 7. - P. 10511070.

162. Koboziev, I. Role of the enteric microbiota in intestinal homeostasis and inflammation / I. Koboziev, C.R. Webb, K.L. Furr, M.B. Grisham // Free Radical Biology and Medicine. - 2014. - V. 68. - P. 122-133.

163. Kotze, P.G. Progression of inflammatory bowel diseases throughout Latin America and the Caribbean: a systematic review / P.G. Kotze, F.E. Underwood, A.O.M.C. Damiao, J.G.P. Ferraz, R. Saad-Hossne, M. Toro, B. Iade, F. Bosques-Padilla, F.V. Teixeira, F. Juliao-Banos, D. Simian, S. Ghosh, R. Panaccione, S.C. Ng, G.G. Kaplan // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2020. - V. 18, №. 2. - P. 304-312.

164. Kropp, C. The Keystone commensal bacterium Christensenella minuta DSM 22607 displays anti-inflammatory properties both in vitro and in vivo / C. Kropp, K. Le Corf, K. Relizani, K. Tambosco, C. Martinez, F. Chain, G. Rawadi, P. Langella, S.P. Claus, R. Martin // Scientific Reports. - 2021. - V. 11, №. 1. - P. 11494.

165. Kruis, W. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine / W. Kruis, P. Fric, J. Pokrotnieks, M. Lukás, B. Fixa, M. Kascák, M.A. Kamm, J. Weismueller, C. Beglinger, M. Stolte, C. Wolff, J. Schulze // Gut. - 2004. - V. 53, №. 11. - P. 16171623.

166. Kugathasan, S. Loci on 20q13 and 21q22 are associated with pediatric-onset inflammatory bowel disease / S. Kugathasan, R.N. Baldassano, J.P. Bradfield, P.M.A. Sleiman, M. Imielinski, S.L. Guthery, S. Cucchiara, C.E. Kim, E.C. Frackelton, K. Annaiah, J.T. Glessner, E. Santa, T. Willson, A.W. Eckert, E. Bonkowski, J.L. Shaner, R.M. Smith, F.G. Otieno, N. Peterson, D.J. Abrams, R.M. Chiavacci, R. Grundmeier, P. Mamula, G. Tomer, D.A. Piccoli, D.S. Monos, V. Annese, L.A. Denson, S.F.A. Grant, H. Hakonarson // Nature genetics. - 2008. - V. 40, №. 10. - P. 1211-1215.

167. Kumar, C.S.V.S. Immunomodulatory effects of Bifidobacterium bifidum 231 on trinitrobenzenesulfonic acid-induced ulcerative colitis in rats /

C.S.V.S. Kumar, K.K. Reddy, G. Boobalan, A.G. Reddya, C.H.S.R. Chowdharyc, A. Vinothd, K. Jayakantha, G.S. Rao // Research in veterinary science. - 2017. - V. 110. - P. 40-46.

168. Kumari, R. Fluctuations in butyrate-producing bacteria in ulcerative colitis patients of North India / R. Kumari, V. Ahuja, J. Paul // World journal of gastroenterology: WJG. - 2013. - V. 19, №. 22. - P. 3404.

169. Kunde, S. Safety, tolerability, and clinical response after fecal transplantation in children and young adults with ulcerative colitis / S. Kunde, A. Pham, S. Bonczyk, T. Crumb, M. Duba, H. Conrad Jr, S. Kugathasan // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2013. - V. 56, №. 6. - P. 597-601.

170. Kushkevych, I. Possible synergy effect of hydrogen sulfide and acetate produced by sulfate-reducing bacteria on inflammatory bowel disease development / I. Kushkevych, D. Dordevic, M. Vitezova // Journal of Advanced Research. - 2021. -V. 27. - P. 71-78.

171. Kusumo, P.D. Probiotic Lactobacillus plantarum IS 10506 supplementation increase SCFA of women with functional constipation / P.D. Kusumo, H. Maulahela, A.P. Utari, I.S. Surono, A. Soebandrio, M. Abdullah // Iranian Journal of Microbiology. - 2019. - V. 11, №. 5. - P. 389.

172. Labbe, A. Bacterial bile metabolising gene abundance in Crohn's, ulcerative colitis and type 2 diabetes metagenomes / A. Labbe, J.G. Ganopolsky, C.J. Martoni, S. Prakash, M.L. Jones // PloS one. - 2014. - V. 9, №. 12. - P. e115175.

173. Laharie, D. Inflammatory bowel disease in spouses and their offspring /

D. Laharie, S. Debeugny, M. Peeters, A. Van Gossum, C. Gower-Rousseau, J. Belaiche, J.F. Colombel // Gastroenterology. - 2001. - V. 120, №. 4. - P. 816-819.

174. Laing, B. Candidate genes involved in beneficial or adverse responses to commonly eaten brassica vegetables in a New Zealand Crohn's disease cohort / B. Laing, D.Y. Han, L.R. Ferguson // Nutrients. - 2013. - V. 5, №. 12. - P. 5046-5064.

175. Lakatos, P.L. ATG16L1 and IL23 receptor (IL23R) genes are associated with disease susceptibility in Hungarian CD patients / P.L. Lakatos, T.

Szamosi, A. Szilvasi, E. Molnar, L. Lakatos, A.Kovacs,T. Molnar, I. Altorjay, M.Papp, Z. Tulassay, P. Miheller,J.Papp, A. Tordai, H. Andrikovic // Digestive and liver disease. - 2008. - V. 40, №. 11. - P. 867-873.

176. Laroui, H. Dextran sodium sulfate (DSS) induces colitis in mice by forming nano-lipocomplexes with medium-chain-length fatty acids in the colon / H. Laroui, S.A. Ingersoll, H.C. Liu, M.T. Baker, S. Ayyadurai, M.A. Charania // PloS one. - 2012. - V. 7, №. 3. - P. e32084.

177. Laserna-Mendieta, E.J. Determinants of reduced genetic capacity for butyrate synthesis by the gut microbiome in Crohn's disease and ulcerative colitis / E.J. Laserna-Mendieta, A.G. Clooney, J.F. Carretero-Gomez, C. Moran, D. Sheehan, J.A. Nolan, C. Hill, C.G.M. Gahan, S.A. Joyce, F. Shanahan // Journal of Crohn's and Colitis. - 2018. - V. 12, №. 2. - P. 204-216.

178. Laserna-Mendieta, E.J. Single nucleotide polymorphisms in ADAM17, IL23R and SLCO1C1 genes protect against infliximab failure in adults with Crohn's disease / E.J. Laserna-Mendieta, S. Salvador-Martín, A. Arias, B. López-Cauce, I. Marín-Jiménez, L.A. Menchén, L. Marín-Rubio, J. Ontañón Rodríguez, L.A. López-Fernández, A.J. Lucendo // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2023. - V. 159. - P. 114225.

179. Latiano, A. Investigation of multiple susceptibility loci for inflammatory bowel disease in an Italian cohort of patients / A. Latiano, O. Palmieri, T. Latiano, G. Corritore, F. Bossa, G. Martino, G. Biscaglia, D. Scimeca, M.R. Valvano, M. Pastore, A. Marseglia, R. D'Incá, A. Andriulli, V. Annese // PloS one. -2011. - V. 6, №. 7. - P. E22688.

180. Latiano, A. Polymorphism of theIRGMGene Might Predispose to Fistulizing Behavior in Crohn's Disease / A. Latiano, O. Palmieri, S. Cucchiara, M. Castro, R. D'Incá, G. Guariso, B. Dallapiccola, M.R. Valvano, T. Latiano, A. Andriulli, V. Annese // Official journal of the American College of Gastroenterology! ACG. - 2009. - V. 104, №. 1. - P. 110-116.

181. Latiano, A. Variants at the 3p21 locus influence susceptibility and phenotype both in adults and early-onset patients with inflammatory bowel disease / A. Latiano, O. Palmieri, G. Corritore, M.R. Valvano, F. Bossa, S. Cucchiara, M. Castro, G. Riegler, D. De Venuto, R. D'Inca, A. Andriulli, V. Annese // Inflammatory bowel diseases. - 2010. - V. 16, №. 7. - P. 1108-1117.,

182. Lavoie, S. The Crohn's disease polymorphism, ATG16L1 T300A, alters the gut microbiota and enhances the local Th1/Th17 response / S. Lavoie, K.L. Conway, K.G. Lassen, H.B. Jijon, H. Pan, E. Chun, M. Michaud, J.K. Lang, C.A. Gallini Comeau, J.M. Dreyfuss, J.N. Glickman, H. Vlamakis, A. Ananthakrishnan, A. Kostic, W.S. Garrett, R.J. Xavier // Elife. - 2019. - V. 8. - P. E39982.

183. LeBlanc, J.G. Beneficial effects on host energy metabolism of short-chain fatty acids and vitamins produced by commensal and probiotic bacteria / J.G. LeBlanc, F. Chain, R. Martin, L.G. Bermudez-Humaran, S. Courau, P. Langella, // Microbial cell factories. - 2017. - V. 16, №. 1. - P. 1-10.

184. Lebrun, L.J. Enteroendocrine L cells sense LPS after gut barrier injury to enhance GLP-1 secretion / L.J. Lebrun, K. Lenaerts, D. Kiers, J.P. Pais de Barros, N. Le Guern, J. Plesnik, C. Thomas, T. Bourgeois, C.H.C. Dejong, M. Kox, I.H.R. Hundscheid, N.A. Khan, S. Mandard, V. Deckert, P. Pickkers, D.J. Drucker, L. Lagrost, J. Grobe // Cell reports. - 2017. - V. 21, №. 5. - P. 1160-1168.

185. Lee, T. Oral versus intravenous iron replacement therapy distinctly alters the gut microbiota and metabolome in patients with IBD / T. Lee, T. Clavel, K. Smirnov, A. Schmidt, I. Lagkouvardos, A. Walker, D. Haller // Gut. - 2017. - V. 66, №. 5. - P. 863-871.

186. Lewis, J.D. Inflammation, antibiotics, and diet as environmental stressors of the gut microbiome in pediatric Crohn's disease / J.D. Lewis, E.Z. Chen, R.N. Baldassano, A.R. Otley, A.M. Griffiths, D. Lee, K. Bittinger, A. Bailey, E.S. Friedman, C. Hoffmann, L. Albenberg, R.i Sinha, C. Compher, E. Gilroy, L. Nessel, A. Grant, C. Chehoud, H. Li, G.D. Wu, F.D. Bushman // Cell host & microbe. -2015. - V. 18, №. 4. - P. 489-500.

187. Li, J. Functional impacts of the intestinal microbiome in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / J.Li, J. Butcher, D. Mack, A. Stintzi // Inflammatory bowel diseases. - 2015. - V. 21, №. 1. - P. 139-153.

188. Li, M. Pro-and anti-inflammatory effects of short chain fatty acids on immune and endothelial cells / M. Li, B.C. van Esch, G.T. Wagenaar, J. Garssen, G. Folkerts, P. A. Henricks // European journal of pharmacology. - 2018. - V. 831. - P. 52-59.

189. Li, S. Ikaros inhibits group 3 innate lymphoid cell development and function by suppressing the aryl hydrocarbon receptor pathway / S. Li, J.J. Heller, J.W. Bostick, A. Lee, H. Schjerven, P. Kastner, S. Chan, Z.E. Chen, L. Zhou // Immunity. - 2016. - V. 45, №. 1. - P. 185-197.

190. Li, W.B. VSL# 3 can prevent ulcerative colitis-associated carcinogenesis in mice / W.B. Li, H.Y. Wang, Y.M. Ma, X.H. Zhao, H. Yang, J.M. Qian, J.N. Li // World Journal of Gastroenterology. - 2018. - V. 24, №. 37. - P. 4254.

191. Liu, J.Z. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations / J.Z. Liu, S. van Sommeren, H. Huang, S.C. Ng, R. Alberts, A. Takahashi, S. Ripke, J.C. Lee, L. Jostins, T. Shah, S. Abedian, J.H. Cheon, J. Cho, N.E. Daryani, L. Franke, Y. Fuyuno, A. Hart, R.C. Juyal, G. Juyal, W.H. Kim, A.P. Morris, H. Poustchi, W.G. Newman, V. Midha, T.R. Orchard, H. Vahedi, A. Sood, J.J.Y. Sung, R. Malekzadeh, H.J. Westra, K. Yamazaki, S.K. Yang, J.C. Barrett, A. Franke, B.Z. Alizadeh, M. Parkes, M.J. Daly, M. Kubo, C.A. Anderson, R.K. Weersma // Nature genetics. - 2015. - V. 47, №. 9. - P. 979-986.

192. Lo Presti, A. Fecal and mucosal microbiota profiling in irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease / A. Lo Presti, F. Zorzi, F. Del Chierico, A. Altomare, S. Cocca, A. Avola, F. De Biasio, A. Russo, E. Cella, S. Reddel, E. Calabrese, L. Biancone, G. Monteleone, M. Cicala, S. Angeletti, M. Ciccozzi, L. Putignani, M.P.L. Guarino // Frontiers in microbiology. - 2019. - V. 10. - P. 1655.

193. Lo Sasso, G. Inflammatory bowel disease-associated changes in the gut: focus on Kazan patients / G. Lo Sasso, L. Khachatryan, A. Kondylis, J.N.D. Battey, N. Sierro, N.A. Danilova, T.V. Grigoryeva, M.I. Markelova, D.R. Khusnutdinova, A.V. Laikov, I.I. Salafutdinov, Y.D. Romanova, M.N. Siniagina, I.Yu. Vasiliev, E.A. Boulygina, V.V. Solovyeva, E.E. Garanina, K.V. Kitaeva, K.Y. Ivanov, D.S. Chulpanova, K.S. Kletenkov, A.R. Valeeva, A.Kh. Odintsova, M.D. Ardatskaya, R.A. Abdulkhakov, N.V. Ivanov, M.C. Peitsch, J. Hoeng, S.R. Abdulkhakov // Inflammatory bowel diseases. - 2021. - V. 27, №. 3. - P. 418-433.

194. Lo, C.H. Ultra-processed foods and risk of Crohn's disease and ulcerative colitis: a prospective cohort study / C.H. Lo, N. Khandpur, S.L. Rossato, P. Lochhead, E.W. Lopes, K.E. Burke, A.N. Ananthakrishnan // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2022. - V. 20, №. 6. - P. e1323-e1337.

195. Loftus, E.V. Ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 19401993: incidence, prevalence, and survival / E.V. Loftus, M.D. Silverstein, W.J. Sandborn, W.J. Tremaine, W.S. Harmsen, A.R. Zinsmeister // Gut. - 2000. - V. 46, №. 3. - P. 336-343.

196. Lopetuso, L.R. The first international Rome consensus conference on gut microbiota and faecal microbiota transplantation in inflammatory bowel disease / L.R. Lopetuso, S. Deleu, L. Godny, V. Petito, P. Puca, F. Facciotti, H. Sokol, G. Ianiro, L. Masucci, M. Abreu, I. Dotan, S.P. Costello, A. Hart, T.H. Iqbal, S. Paramsothy, M. Sanguinetti, S. Danese, H. Tilg, F. Cominelli, T.T. Pizarro, A. Armuzzi, G. Cammarota, A. Gasbarrini, S. Vermeire, F. Scaldaferri // Gut. - 2023.

197. Lopez-Siles, M. Faecalibacterium prausnitzii: from microbiology to diagnostics and prognostics / M. Lopez-Siles, S.H. Duncan, L.J. Garcia-Gil, M. Martinez-Medina // The ISME journal. - 2017. - V. 11, №. 4. - P. 841-852.

198. Lu, X.C. Association between variants of the autophagy related gene-IRGM and susceptibility to Crohn's disease and ulcerative colitis: a meta-analysis / X.C. Lu, Y. Tao, C. Wu, P.L. Zhao, K. Li, J.Y. Zheng, L.X. Li // PloS one. - 2013. -V. 8, №. 11. - P. E80602.

199. Lu, Y. IRGM rs13361189 polymorphism may contribute to susceptibility to Crohn's disease: A meta-analysis / Y. Lu, C.Y. Li, S.S. Lin, P. Yuan // Experimental and therapeutic medicine. - 2014. - V. 8, №. 2. - P. 607-613.

200. Lührs, H. Butyrate inhibits NF-kB activation in lamina propria macrophages of patients with ulcerative colitis / H. Lührs, T. Gerke, J. G. Müller, R. Melcher, J. Schauber, F. Boxberger, W. Scheppach, T. Menzel // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2002. - V. 37, №. 4. - P. 458-466.

201. Luo, Y. Exploring the genetic architecture of inflammatory bowel disease by whole-genome sequencing identifies association at ADCY7 / Y. Luo, K.M. de Lange, L. Jostins, L. Moutsianas, J. Randall, N.A. Kennedy, C.A. Lamb, S. McCarthy, T. Ahmad, C. Edwards, E. Goncalves Serra, A. Hart, C. Hawkey, J.C. Mansfield, C. Mowat, W.G. Newman, S. Nichols, M. Pollard, J. Satsangi, A. Simmons, M. Tremelling, H. Uhlig, D.C. Wilson, J.C. Lee, N.J. Prescott, C.W. Lees, C.G. Mathew, M. Parkes, J.C. Barrett, C.A. Anderson // Nature genetics. - 2017. - V. 49, №. 2. - P. 186-192.

202. Macfarlane, G.T. Carbohydrate fermentation, energy transduction and gas metabolism in the human large intestine / G.T. Macfarlane, G.R. Gibson // Gastrointestinal Microbiology: Volume 1 Gastrointestinal Ecosystems and Fermentations. - 1997. - V.1. - P. 269-318.

203. Macias-Ceja, D.C. Stimulation of autophagy prevents intestinal mucosal inflammation and ameliorates murine colitis / D.C. Macias-Ceja, J. Cosín-Roger, D. Ortiz-Masiá, P. Salvador, C. Hernández, J.V. Esplugues, S. Calatayud, M.D. Barrachina // British Journal of Pharmacology. - 2017. - V. 174, №. 15. - P. 2501-2511.

204. Manichanh, C. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn's disease revealed by a metagenomic approach / C. Manichanh, L. Rigottier-Gois, E. Bonnaud, K. Gloux, E. Pelletier, L. Frangeul, J. Dore // Gut. - 2006. - V. 55, №. 2. -P. 205-211.

205. Marchesi, J.R. Rapid and noninvasive metabonomic characterization of inflammatory bowel disease / J.R. Marchesi, E. Holmes, F. Khan, S. Kochhar, P. Scanlan, F. Shanahan, I.D. Wilson, Y. Wang // Journal of proteome research. - 2007.

- V. 6, №. 2. - P. 546-551.

206. Markelova, M. Association between Taxonomic Composition of Gut Microbiota and Host Single Nucleotide Polymorphisms in Crohn's Disease Patients from Russia / M. Markelova, A. Senina, D. Khusnutdinova, M. Siniagina, E. Kupriyanova, G. Shakirova, A. Odintsova, R. Abdulkhakov, I. Kolesnikova, O. Shagaleeva, S. Lyamina, S. Abdulkhakov, N. Zakharzhevskaya, T. Grigoryeva // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - V. 24, №. 9. - P. 7998.

207. Márquez, A. Effect of BSN-MST1 locus on inflammatory bowel disease and multiple sclerosis susceptibility / A. Márquez, M.C. Cénit, C. Núñez, J.L. Mendoza, C. Taxonera, M. Díaz-Rubio, M. Bartolomé, R. Arroyo, M. Fernández-Arquero, E.G de la Concha, E. Urcelay // Genes & Immunity. - 2009. - V. 10, №. 7.

- P. 631-635.

208. Martín, R. Faecalibacterium prausnitzii prevents physiological damages in a chronic low-grade inflammation murine model / R. Martín, S. Miquel, F. Chain, J.M. Natividad, J. Jury, J. Lu, H. Sokol, V. Theodorou, P. Bercik, E.F. Verdu, P. Langella, L.G. Bermúdez-Humarán // BMC microbiology. - 2015. - V. 15, №. 1. - P. 1-12.

209. Martín, R. The commensal bacterium Faecalibacterium prausnitzii is protective in DNBS-induced chronic moderate and severe colitis models / R. Martín, F. Chain, S. Miquel, J. Lu, J.J. Gratadoux, H. Sokol, E.F. Verdu, P. Bercik, L.G. Bermúdez-Humarán, P. Langella // Inflammatory bowel diseases. - 2014. - V. 20, №. 3. - p. 417-430.

210. Massey, D.C.O. Use of sirolimus (rapamycin) to treat refractory Crohn's disease / D.C.O. Massey, F. Bredin, M. Parkes // Gut. - 2008. - V. 57, №. 9.

- P. 1294-1296.

211. Matsuoka, K. Efficacy of Bifidobacterium breve fermented milk in maintaining remission of ulcerative colitis / K. Matsuoka, Y. Uemura, T. Kanai, R. Kunisaki, Y. Suzuki, K. Yokoyama, N. Yoshimura, T. Hibi // Digestive diseases and sciences. - 2018. - V. 63. - P. 1910-1919.

212. Maukonen, J. Altered fecal microbiota in paediatric inflammatory bowel disease /J. Maukonen, K. L. Kolho, M. Paasela, J. Honkanen, P. Klemetti, O. Vaarala, M. Saarela // Journal of Crohn's and Colitis. - 2015. - V. 9, №. 12. - P. 1088-1095.

213. Mazmanian, S.K. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease / S.K. Mazmanian, J.L. Round, D.L. Kasper // Nature. - 2008. - V. 453, №. 7195. - P. 620-625.

214. McDonald, B.D. IL-23 monoclonal antibodies for IBD: So many, So different? /B.D. McDonald, E.C. Dyer, D.T. Rubin // Journal of Crohn's and Colitis. -2022. - V. 16, №. Supplement_2. - P. ii42-ii53.

215. McMahon, C.M. Stereoelectronic effects impact glycan recognition / C.M. McMahon, C.R. Isabella, I.W. Windsor, P. Kosma, R.T. Raines, L.L. Kiessling. // Journal of the American Chemical Society. - 2020. - V. 142, №. 5. - P. 2386-2395.

216. McOrist, A.L. Bacterial population dynamics and faecal short-chain fatty acid (SCFA) concentrations in healthy humans / A.L. McOrist, G.C.J. Abell, C. Cooke, K. Nyland // British Journal of Nutrition - 2008. - V. 100. - P. 138-146.

217. Mehto, S. The Crohn's disease risk factor IRGM limits NLRP3 inflammasome activation by impeding its assembly and by mediating its selective autophagy / S. Mehto, K.K. Jena, P. Nath, S. Chauhan, S.P. Kolapalli, S.K. Das, P.K. Sahoo, A. Jain, G.A. Taylor, S. Chauhan // Molecular cell. - 2019. - V. 73, №. 3. - P. 429-445.

218. Midtvedt, T. Increase of faecal tryptic activity relates to changes in the intestinal microbiome: analysis of Crohn's disease with a multidisciplinary platform / T. Midtvedt, E. Zabarovsky, E. Norin, J. Bark, R. Gizatullin, V. Kashuba, O.

Ljungqvist, V. Zabarovska, R. Möllby, I. Ernberg // PLoS One. - 2013. - V. 8, №. 6. - P. e66074.

219. Mieth, B. DeepCOMBI: explainable artificial intelligence for the analysis and discovery in genome-wide association studies / B. Mieth, A. Rozier, J.A. Rodriguez, M.M. Höhne, N. Görnitz, K. R. Müller // NAR genomics and bioinformatics. - 2021. - V. 3, №. 3. - P. Lqab065.

220. Mitev, K. Association between the gut microbiota and obesity/ K. Mitev, V. Taleski // Open access Macedonian journal of medical sciences. - 2019. -V. 7, №. 12. - P. 2050.

221. Moayyedi, P. Fecal microbiota transplantation induces remission in patients with active ulcerative colitis in a randomized controlled trial / P. Moayyedi, M.G. Surette, P.T. Kim, J. Libertucci, M. Wolfe, C. Onischi, C.H. Lee // Gastroenterology. - 2015. - V. 149, №. 1. - P. 102-109.

222. Molodecky, N.A. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review /N.A. Molodecky, S. Soon, D.M. Rabi, W.A. Ghali, M. Ferris, G. Chernoff, G.G. Kaplan // Gastroenterology. - 2012. - V. 142, №. 1. - P. 46-54.

223. Moon, C.M. Associations between genetic variants in the IRGM gene and inflammatory bowel diseases in the Korean population/ C.M. Moon, D.J. Shin, S.W. Kim, N.H. Son, A. Park, B. Park, E.S. Jung, E.S. Kim, S.P. Hong, T.I. Kim, W.H. Kim, J.H. Cheon // Inflammatory Bowel Diseases. - 2013. - V. 19, №. 1. - P. 106-114.

224. Mosca, A. Gut microbiota diversity and human diseases: should we reintroduce key predators in our ecosystem? / A. Mosca, M. Leclerc, J.P. Hugot // Frontiers in Microbiology. - 2016. - V. 7. - P. 455.

225. Muise, A.M. Polymorphisms in E-cadherin (CDH1) result in a mis-localised cytoplasmic protein that is associated with Crohn's disease / A.M. Muise, T.D. Walters, W.K. Glowacka, A.M. Griffiths, B.Y. Ngan, H. Lan, W. Xu, M.S. Silverberg, D. Rotin // Gut. - 2009. - V. 58, №. 8. - P. 1121-1127.

226. Mulder, D.J. A tale of two diseases: the history of inflammatory bowel disease / D.J. Mulder, A.J. Noble, C.J. Justinich, J.M. Duffin // Journal of Crohn's and Colitis. - 2014. - V. 8, №. 5. - P. 341-348.

227. Muniz Pedrogo, D.A. An increased abundance of clostridiaceae characterizes arthritis in inflammatory bowel disease and rheumatoid arthritis: a cross-sectional study / D.A. Muniz Pedrogo, J. Chen, B. Hillmann, P. Jeraldo, G. Al-Ghalith, V. Taneja, J.M. Davis, D. Knights, H. Nelson, W.A. Faubion, L. Raffals, P.C. Kashyap // Inflammatory bowel diseases. - 2019. - V. 25, №. 5. - P. 902-913.

228. Murphy, S.F. Intestinal epithelial expression of TNFAIP3 results in microbial invasion of the inner mucus layer and induces colitis in IL-10-deficient mice / S.F. Murphy, L. Rhee, W.A. Grimm, C.R. Weber, J.S. Messer, J.P. Lodolce, J.E. Chang, S.J. Bartulis //American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2014. - V. 307, №. 9. - P. G871-G882.

229. Nakamura, N. Mechanisms of microbial hydrogen disposal in the human colon and implications for health and disease / N. Nakamura, H.C. Lin, C.S. McSweeney, R.I. Mackie, H.R. Gaskins // Annual Review of Food Science and Technology. - 2010. - V. 1. - P. 363-395.

230. Narula, N. Systematic review and meta-analysis: fecal microbiota transplantation for treatment of active ulcerative colitis / N. Narula, Z. Kassam, Y. Yuan, J.F. Colombel, C. Ponsioen, W. Reinisch, P. Moayyedi // Inflammatory bowel diseases. - 2017. - V. 23, №. 10. - P. 1702-1709.

231. Netz, U. Genetic polymorphisms predict response to anti-tumor necrosis factor treatment in Crohn's disease / U. Netz, J.V. Carter, M.R. Eichenberger, G.W. Dryden, J. Pan, S.N. Rai, S. Galandiuk // World journal of gastroenterology. - 2017. - V. 23, №. 27. - P. 4958.

232. Neuman, M.G. Single-nucleotide polymorphisms in inflammatory bowel disease / M.G. Neuman, R.M. Nanau // Translational Research. - 2012. - V. 160, №. 1. - P. 45-64.

233. Ng, S.C. Population density and risk of inflammatory bowel disease: a prospective population-based study in 13 countries or regions in Asia-Pacific / S.C. Ng, G.G. Kaplan, W. Tang, R. Banerjee, B. Adigopula, F.E. Underwood, D. Tanyingoh, J.J. Sung // Official journal of the American College of Gastroenterology! ACG. - 2019. - V. 114, №. 1. - P. 107-115.

234. Ng, S.C. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies / S.C. Ng, H.Y. Shi, N. Hamidi, F.E. Underwood, W. Tang, E.I. Benchimol, R. Panaccione, S. Ghosh, G.G. Kaplan // The Lancet. - 2017. - V. 390, №. 10114. - P. 2769-2778.

235. Nguyen, G.C. The impact of inflammatory bowel disease in Canada 2018: IBD in seniors / G.C. Nguyen, L.E. Targownik, H. Singh, E.I. Benchimol, A. Bitton, S.K. Murthy, C.N. Bernstein, K. Lee, J. Cooke-Lauder, G.G. Kaplan // Journal of the Canadian Association of Gastroenterology. - 2019. - V. 2, №. Supplement_1. - P. S68-S72.

236. Niewiadomski, O. Influence of food and lifestyle on the risk of developing inflammatory bowel disease / O. Niewiadomski, C. Studd, J. Wilson, J. Williams, C. Hair, R. Knight, E. Prewett, P. Dabkowski, S. Alexander, B. Allen, D. Dowling, W. Connell, P. Desmond, S. Bell // Internal medicine journal. - 2016. - V. 46, №. 6. - P. 669-676.

237. Niv, Y. Epidemiology of Crohn's disease in Israel: a survey of Israeli kibbutz settlements / Y. Niv, G. Abuksis, G.M. Fraser // The American journal of gastroenterology. - 1999. - V. 94, №. 10. - P. 2961-2965.

238. Nonnecke, E.B. Human intelectin-1 (ITLN1) genetic variation and intestinal expression / E.B. Nonnecke, P.A. Castillo, A.E. Dugan, F. Almalki, M.A. Underwood, C.A. De La Motte, W. Yuan, W. Lu, B. Shen, M.E.V. Johansson, L.L. Kiessling, E.J. Hollox, B. Lönnerdal, C.L. Bevins // Scientific reports. - 2021. - V. 11, №. 1. - P. 12889.

239. O'Toole, P.W. Next-generation probiotics: the spectrum from probiotics to live biotherapeutics / P.W. O'Toole, J.R. Marchesi, C. Hill // Nature microbiology. - 2017. - V. 2, №. 5. - P. 1-6.

240. O'Grady, E. Manipulation of host Kruppel-like factor (KLF) function by exotoxins from diverse bacterial pathogens /E. O'Grady, H. Mulcahy, C. Adams, J.P. Morrissey, F. O'Gara // Nature Reviews Microbiology. - 2007. - V. 5, №. 5. - P. 337-341.

241. Ogura, Y. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease / Y. Ogura, D.K. Bonen, N. Inohara, D.L. Nicolae, F.F. Chen, R. Ramos, H. Britton, T. Moran, R. Karaliuskas, R.H. Duerr, J.P. Achkar, S.R. Brant, T.M. Bayless, B.S. Kirschner, S.B. Hanauer, G. Nuñez, J.H. Cho // Nature. - 2001. - V. 411, №. 6837. - P. 603-606.

242. O'Hara, A.M. The gut flora as a forgotten organ / A.M. O'Hara, F. Shanahan // EMBO reports. - 2006. - V. 7, №. 7. - P. 688-693.

243. Olekhnovich, E.I. Shifts in the human gut microbiota structure caused by quadruple Helicobacter pylori eradication therapy / E.I. Olekhnovich, A.I. Manolov, A.E. Samoilov, N.A. Prianichnikov, M.V. Malakhova, A.V. Tyakht, A.V. Pavlenko, V.V. Babenko, A.K. Larin, B.A. Kovarsky, E.V. Starikova, O.E. Glushchenko, D.D. Safina, M.I. Markelova, E.A. Boulygina, D.R. Khusnutdinova, S.Y. Malanin, S.R. Abdulkhakov, R.A. Abdulkhakov, T.V. Grigoryeva, E.S. Kostryukova, V.M. Govorun1 E.N. Ilina // Frontiers in microbiology. - 2019. - V. 10. - P. 1902.

244. Oliver, J. Replication of an association between IL23R gene polymorphism with inflammatory bowel disease / J. Oliver, B. Rueda, M.A. López-Nevot, M. Gómez-García, J. Martín // Clinical Gastroenterology and Hepatology. -2007. - V. 5, №. 8. - P. 977-981.

245. Olsson, L.M. Dynamics of the normal gut microbiota: A longitudinal one-year population study in Sweden / L.M. Olsson, F. Boulund, S. Nilsson, M.T.

Khan, A. Gummesson, L. Fagerberg, L. Engstrand, F. Bäckhed // Cell Host & Microbe. - 2022. - V. 30, №. 5. - P. 726-739.

246. Orholm, M. Concordance of inflammatory bowel disease among Danish twins: results of a nationwide study / M. Orholm, V. Binder, T.I.A. S0rensen, L.P. Rasmussen, K.O. Kyvik // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2000. - V. 35, №. 10. - P. 1075-1081.

247. Ortizo, R. Exposure to oral contraceptives increases the risk for development of inflammatory bowel disease: a meta-analysis of case-controlled and cohort studies / R. Ortizo, S.Y. Lee, E.T. Nguyen, M.M. Jamal, M.M. Bechtold, D.L. Nguyen // European journal of gastroenterology & hepatology. - 2017. - V. 29, №. 9. - P. 1064-1070.

248. Ota, S. Uptake and Advanced Therapy of Butyrate in Inflammatory Bowel Disease / Ota S., Sakuraba H. // Immuno. - 2022. - V. 2, №. 4. - P. 692-702.

249. Ott, S.J. Efficacy of sterile fecal filtrate transfer for treating patients with Clostridium difficile infection / S.J. Ott, G.H. Waetzig, A. Rehman, J. Moltzau-Anderson, R. Bharti, J.A. Grasis, L. Cassidy, A. Tholey, H. Fickenscher, D. Seegert, P. Rosenstiel, S. Schreiber // Gastroenterology. - 2017. - V. 152, №. 4. - P. 799-811.

250. Ottman, N. Genome-scale model and omics analysis of metabolic capacities of Akkermansia muciniphila reveal a preferential mucin-degrading lifestyle / N. Ottman, M. Davids, M. Suarez-Diez, S. Boeren, P.J. Schaap, V.A.P. Martins dos Santos, H. Smidt, C. Belzer, W.M. de Vos // Applied and environmental microbiology. - 2017. - V. 83, №. 18. - P. e01014-17.

251. Park, S. Differentially abundant bacterial taxa associated with prognostic variables of Crohn's disease: results from the IMPACT Study / S. Park, H. Kim, C.H. Choi, J.P. Im, J.M. Cha, C.S. Eun, T. Kim, S. Kang, K. Bang, H.G. Kim, Y. Jung, H. Yoon, D. Han, C. Lee, K. Ahn, H. Kim, D.I. Park // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - V. 9, №. 6. - P. 1748.

252. Park, Y.M. Host genetic and gut microbial signatures in familial inflammatory bowel disease / Y.M. Park, E. Ha, K.N. Gu, G.Y. Shin, C.K. Lee, K.

Kim, H.J. Kim // Clinical and Translational Gastroenterology. - 2020. - V. 11, №. 7. - P. 1.

253. Parkes, M. Genetic insights into common pathways and complex relationships among immune-mediated diseases / M. Parkes, A. Cortes, D.A. Van Heel, M.A. Brown // Nature Reviews Genetics. - 2013. - V. 14, №. 9. - P. 661-673.

254. Pedamallu C.S. Metagenomic characterization of microbial communities in situ within the deeper layers of the ileum in Crohn's disease / C.S. Pedamallu, A.S. Bhatt, S. Bullman, S. Fowler, S.S. Freeman, J. Durand, J. Jung, F. Duke, V. Manzo, D. Cai, A. Ananthakrishnan, A.I. Ojesina, A. Ramachandran, D. Gevers, R.J. Xavier, A.K. Bhan, M. Meyerson, V. Yajnik // Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. - 2016. - V. 2, №. 5. - P. 563-566.

255. Peery, A.F. Burden and cost of gastrointestinal, liver, and pancreatic diseases in the United States: update 2018 / A.F. Peery, S.D. Crockett, C.C. Murphy, J.L. Lund, E.S. Dellon, J.L. Williams, E.T. Jensen, N.J. Shaheen, A.S. Barritt, S.R. Lieber, B. Kochar, E.L. Barnes, Y.C. Fan, V. Pate, J. Galanko, T.H. Baron, R.S. Sandler // Gastroenterology. - 2019. - V. 156, №. 1. - P. 254-272.

256. Peeters, M. Familial aggregation in Crohn's disease: increased age-adjusted risk and concordance in clinical characteristics / M. Peeters, H. Nevens, F. Baert, M. Hiele, A.M.D. Meyer, R. Vlietinck, P. Rutgeerts // Gastroenterology-Orlando. - 1996. - V. 111, №. 3. - P. 597-603.

257. Piovani, D. Ethnic differences in the smoking-related risk of inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis / D. Piovani, C. Pansieri, S.R.R. Kotha, A.C. Piazza, C.L. Comberg, L. Peyrin-Biroulet, S. Danese, S. Bonovas // Journal of Crohn's and Colitis. - 2021. - V. 15, №. 10. - P. 1658-1678.

258. Pittayanon, R. Differences in gut microbiota in patients with vs without inflammatory bowel diseases: a systematic review / R. Pittayanon, J.T. Lau, G.I. Leontiadis, F. Tse, Y. Yuan, M. Surette, P. Moayyedi // Gastroenterology. - 2020. -V. 158, №. 4. - P. 930-946. e1.

259. Png, C.W. Mucolytic bacteria with increased prevalence in IBD mucosa augmentin vitroutilization of mucin by other bacteria / C.W. Png, S.K. Lindén, K.S. Gilshenan, E.G. Zoetendal, C.S. McSweeney, L.I. Sly, M.A. McGuckin, T.H. Florin // Official journal of the American College of Gastroenterology|ACG. - 2010. - V. 105, №. 11. - P. 2420-2428.

260. Qin, J.A. human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing / J. Qin, R. Li, J. Raes, M. Arumugam, K.S. Burgdorf, C. Manichanh, T. Nielsen, N. Pons, F. Levenez, T. Yamada, D.R. Mende, J. Li, J. Xu, S. Li, D. Li, J. Cao, B. Wang, H. Liang, H. Zheng, Y. Xie, J. Tap, P. Lepage, M. Bertalan, J. Batto, T. Hansen, D. Le Paslier, A. Linneberg, H.B. Nielsen, E. Pelletier, P. Renault, T. Sicheritz-Ponten, K. Turner, H. Zhu, C. Yu, S. Li, M. Jian, Y. Zhou, Y. Li, X. Zhang, S. Li, N. Qin, H. Yang, J. Wang, S. Brunak, J. Doré, F. Guarner, K. Kristiansen, O. Pedersen, J. Parkhill, J. Weissenbach, P. Bork, S.D. Ehrlich, J. Wang // Nature. - 2010. - V. 464, №. 7285. - P. 59-65.

261. Quaranta, M. Differential contribution of CDKAL1 variants to psoriasis, Crohn's disease and type II diabetes / M. Quaranta, A.D. Burden, C.E.M. Griffiths, J. Worthington, J.N. Barker, R.C. Trembath, F. Capon // Genes & Immunity. - 2009. - V. 10, №. 7. - P. 654-658.

262. Quast, C. The SILVA ribosomal RNA gene database project: improved data processing and web-based tools / C. Quast, E. Pruesse, P. Yilmaz, J. Gerken, T. Schweer, P. Yarza, J. Peplies, F.O. Glöckner // Nucleic acids research. - 2012. - V. 41, №. D1. - P. D590-D596.

263. Racine, A. Dietary patterns and risk of inflammatory bowel disease in Europe: results from the EPIC study / A. Racine, F. Carbonnel, S.S.M. Chan, A.R. Hart, H.B. Bueno-de-Mesquita, B. Oldenburg // Inflammatory bowel diseases. -2016. - V. 22, №. 2. - P. 345-354.

264. Rehman, A. Geographical patterns of the standing and active human gut microbiome in health and IBD / A. Rehman, P. Rausch, J. Wang, J. Skieceviciene, G.

Kiudelis, K. Bhagalia, D. Amarapurkar, S. Ott // Gut. - 2016. - V. 65, №. 2. - P. 238-248.

265. Rennick, D. Interleukin-10 gene knock-out mice: a model of chronic inflammation / D. Rennick, N. Davidson, D. Berg // Clinical immunology and immunopathology. - 1995. - V. 76, №. 3. - P. S174-S178.

266. Rioux, J.D. Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis / J.D. Rioux, R.J. Xavier, K.D. Taylor, M.S. Silverberg, P. Goyette, A. Huett, T. Green, P. Kuballa, M.M. Barmada, L.W. Datta, Y.Y. Shugart, A.M. Griffiths, S.R. Targan, A.F. Ippoliti, E.J. Bernard, L. Mei, D.L Nicolae, M. Regueiro, L.P. Schumm, A.H. Steinhart, J.I. Rotter, R.H. Duerr, J.H. Cho, M.J. Daly, S.R. Brant //Nature genetics.

- 2007. - V. 39, №. 5. - P. 596-604.

267. Roberts, R.L. IL23R R381Q and ATG16L1 T300A are strongly associated with Crohn's disease in a study of New Zealand Caucasians with inflammatory bowel disease / R.L. Roberts, R.B. Gearry, J.E. Hollis-Moffatt, A.L. Miller, J. Reid, V. Abkevich, K.M. Timms, A. Gutin, M.A. Kennedy // Official journal of the American College of Gastroenterology! ACG. - 2007. - V. 102, №. 12.

- P. 2754-2761.

268. Robinson, P. Genetic and Small-Molecule Modulation of Stat3 in a Mouse Model of Crohn's Disease / P. Robinson, E. Magness, K. Montoya, N. Engineer, T.K. Eckols, E. Rodriguez, D.J. Tweardy // Journal of Clinical Medicine. -2022. - V. 11, №. 23. - P. 7020.

269. Rossen, N.G. Findings from a randomized controlled trial of fecal transplantation for patients with ulcerative colitis / N.G. Rossen, S. Fuentes, M.J. van der Spek, J.G. Tijssen, J.H.A. Hartman, A. Duflou, M. Löwenberg, G.R. van den Brink, E.M.H. Mathus-Vliegen, W.M. de Vos, E.G. Zoetendal, G.R. D'Haens, C.Y. Ponsioen // Gastroenterology. - 2015. - V. 149, №. 1. - P. 110-118.

270. Roux, E. The genomic basis of the Streptococcus thermophilus health-promoting properties / E. Roux, A. Nicolas, F. Valence, G. Siekaniec, V. Chuat, J. Nicolas, Y. Le Loir, E. Guedon // BMC genomics. - 2022. - V. 23, №. 1. - P. 210.

271. Sadabad, M.S. The ATG16L1-T300A allele impairs clearance of pathosymbionts in the inflamed ileal mucosa of Crohn's disease patients / M.S. Sadabad, A. Regeling, M.C. de Goffau, T. Blokzijl, R.K. Weersma, J. Penders, K.N. Faber, H.J.M. Harmsen, G. Dijkstra // Gut. - 2015. - V. 64, №. 10. - P. 1546-1552.

272. Säemann, M.D. Anti-inflammatory effects of sodium butyrate on human monocytes: potent inhibition of IL-12 and up-regulation of IL-10 production / M.D. Säemann, G.A. Böhmig, C.H. Österreicher, H. Burtscher, O. Parolini, C. Diakos, J. Stöckl, W.H. Hörl, G.J. Zlabinger // The FASEB Journal. - 2000. - V. 14, №. 15. - P. 2380-2382.

273. Santoru, M.L. Cross sectional evaluation of the gut-microbiome metabolome axis in an Italian cohort of IBD patients / M.L. Santoru, C. Piras, A. Murgia, V. Palmas, T. Camboni, S. Liggi, I. Ibba, M.A. Lai, S. Orru, S. Blois, A.L. Loizedda, J.L. Griffin, P. Usai, P. Caboni, L. Atzori, A. Manzin // Scientific reports.

- 2017. - V. 7, №. 1. - P. 9523.

274. Sarlos, P. Susceptibility to ulcerative colitis in Hungarian patients determined by gene-gene interactions / P. Sarlos, D. Varszegi, V. Csongei, L. Magyari, L. Jaromi, L. Nagy, B. Melegh // World Journal of Gastroenterology: WJG.

- 2014. - V. 20, №. 1. - P. 219.

275. Sartor, R.B. Intestinal microbes in inflammatory bowel diseases / R.B. Sartor, S.K. Mazmanian // The American journal of gastroenterology supplements. -2012. - V. 1, №. 1. - P. 15.

276. Sartor, R.B. Microbial influences in inflammatory bowel diseases / R.B. Sartor // Gastroenterology. - 2008. - V. 134, №. 2. - P. 577-594.

277. Sartor, R.B. Roles for intestinal bacteria, viruses, and fungi in pathogenesis of inflammatory bowel diseases and therapeutic approaches / R.B. Sartor, G.D. Wu // Gastroenterology. - 2017. - V. 152, №. 2. - P. 327-339.

278. Scaldaferri, F. Gut Microbiota Signatures Are Associated With Psychopathological Profiles in Patients With Ulcerative Colitis: Results From an Italian Tertiary IBD Center / F. Scaldaferri, A.M. D'Onofrio, R. Calia, F. Di Vincenzo, G.F. Ferrajoli, V. Petito, E. Maggio, P.C. Pafundi, D. Napolitano, L. Masi, E. Schiavoni, C. Fanali, P. Puca, L. Turchini, L.R. Lopetuso, F. Del Chierico, L. Putignani, A. Gasbarrini, G. Camardese // Inflammatory Bowel Diseases. - 2023. - P. izad091.

279. Scarpa, M. Relationship between mucosa-associated microbiota and inflammatory parameters in the ileal pouch after restorative proctocolectomy for ulcerative colitis / M. Scarpa, A. Grillo, D. Faggian, C. Ruffolo, E. Bonello, R. D'Inca, M. Scarpa, I. Castagliuolo, I. Angriman // Surgery. - 2011. - V. 150, №. 1. -P. 56-67.

280. Schaubeck, M. Dysbiotic gut microbiota causes transmissible Crohn's disease-like ileitis independent of failure in antimicrobial defence / M. Schaubeck, T. Clavel, J. Calasan, I. Lagkouvardos, S.B. Haange, N. Jehmlich, M. Basic // Gut. -2016. - V. 65, №. 2. - P. 225-237.

281. Scheppach, W. Effects of short chain fatty acids on gut morphology and function / W. Scheppach // Gut. - 1994. - V. 35, №. 1 Suppl. - P. S35-S38.

282. Scheppach, W. Treatment of distal ulcerative colitis with short-chain fatty acid enemas a placebo-controlled trial / W. Scheppach, German-Austrian SCFA Study Group. // Digestive diseases and sciences. - 1996. - V. 41. - P. 2254-2259.

283. Segain, J.P. Butyrate inhibits inflammatory responses through NFkB inhibition: implications for Crohn's disease / J.P. Segain, D.R. De La Bletiere, A. Bourreille, V. Leray, N. Gervois, C. Rosales, L. Ferrier, C. Bonnet, H.M. Blottiere, J.P. Galmiche // Gut. - 2000. - V. 47, №. 3. - P. 397-403.

284. Shiga, H. Changes of faecal microbiota in patients with Crohn's disease treated with an elemental diet and total parenteral nutrition / H. Shiga, T. Kajiura, J. Shinozaki, S. Takagi, Y. Kinouchi, S. Takahashi, K. Negoro, K. Endo, Y. Kakuta, M.

Suzuki, T. Shimosegawa // Digestive and Liver Disease. - 2012. - V. 44, №. 9. - P. 736-742.

285. Shivashankar, R. Incidence and prevalence of Crohn's disease and ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota from 1970 through 2010 / R. Shivashankar, W.J. Tremaine, W.S. Harmsen, E.V. Loftus Jr. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2017. - V. 15, №. 6. - P. 857-863.

286. Singh, N. Environmental risk factors for inflammatory bowel disease / N. Singh, C.N. Bernstein // United European Gastroenterology Journal. - 2022. - V. 10, №. 10. - P. 1047-1053.

287. Siniagina, M.N. Diversity and Adaptations of Escherichia coli Strains: Exploring the Intestinal Community in Crohn's Disease Patients and Healthy Individuals / M.N. Siniagina, M.I. Markelova, E.A. Boulygina, A.V. Laikov, D.R. Khusnutdinova, S.R. Abdulkhakov, N.A. Danilova, A.H. Odintsova, R.A. Abdulkhakov, T.V. Grigoryeva // Microorganisms. - 2021. - V. 9, №. 6. - P. 1299.

288. Sokol, H. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients / H. Sokol, B. Pigneur, L. Watterlot, O. Lakhdari, L.G. Bermudez-Humaran, J.J. Gratadoux, P. Langella // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2008. - V. 105, №. 43. - P. 16731-16736.

289. Solari, P.R. Tempered enthusiasm for fecal transplant / P.R. Solari, P.G. Fairchild, L.J. Noa, M.R. Wallace // Clinical Infectious Diseases. - 2014. - V.59. -P.319

290. Soon, I.S. The relationship between urban environment and the inflammatory bowel diseases: a systematic review and meta-analysis / I.S. Soon, N.A. Molodecky, D.M. Rabi, W.A. Ghali, H.W. Barkema, G.G. Kaplan // BMC gastroenterology. - 2012. - V. 12, №. 1. - P. 1-14.

291. Spehlmann, M. E. Epidemiology of inflammatory bowel disease in a German twin cohort: results of a nationwide study / M.E. Spehlmann, A.Z. Begun, J.

Burghardt, P. Lepage, A. Raedler, S. Schreiber // Inflammatory bowel diseases. -2008. - V. 14, №. 7. - P. 968-976.

292. Steinhart, A.H. Treatment of left-sided ulcerative colitis with butyrate enemas: a controlled trial / A.H. Steinhart, T. Hiruki, A. Brzezinski, J.P. Baker // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 1996. - V. 10, №. 5. - P. 729-736.

293. Stoeva, M.K. Butyrate-producing human gut symbiont, Clostridium butyricum, and its role in health and disease / M.K. Stoeva, J. Garcia-So, N. Justice, J. Myers, S. Tyagi, M. Nemchek, P.J. McMurdie, O. Kolterman, J. Eid // Gut microbes. - 2021. - V. 13, №. 1. - P. 1907272.

294. Sun, M.F. Neuroprotective effects of fecal microbiota transplantation on MPTP-induced Parkinson's disease mice: Gut microbiota, glial reaction and TLR4/TNF-a signaling pathway / M.F. Sun, Y.L. Zhu, Z.L. Zhou, X.B. Jia, Y.D. Xu, Q. Yang, C. Cui, Y.Q. Shen // Brain, behavior, and immunity. - 2018. - V. 70. - P. 48-60.

295. Sun, R. IL23 promotes antimicrobial pathways in human macrophages, which are reduced with the IBD-protective IL23R R381Q variant / R. Sun, C. Abraham // Cellular and molecular gastroenterology and hepatology. - 2020. - V. 10, №. 4. - P. 673-697.

296. Takeda, K. Stat3 activation is responsible for IL-6-dependent T cell proliferation through preventing apoptosis: generation and characterization of T cell-specific Stat3-deficient mice / K. Takeda, T. Kaisho, N. Yoshida, J. Takeda, T. Kishimoto, S. Akira // The Journal of Immunology. - 1998. - V. 161, №. 9. - P. 4652-4660.

297. Tamaki, H. Efficacy of probiotic treatment with Bifidobacterium longum 536 for induction of remission in active ulcerative colitis: a randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial / H. Tamaki, H. Nakase, S. Inoue, C. Kawanami, T. Itani, M. Ohana, T. Kusaka, S. Uose, H. Hisatsune, M. Tojo, T. Noda, S. Arasawa, M. Izuta, A. Kubo, C. Ogawa, T. Matsunaka, M. Shibatouge // Digestive Endoscopy. - 2016. - V. 28, №. 1. - P. 67-74.

298. Tang, Q. Characterization of a bacterial strain Lactobacillus paracasei LP10266 recovered from an endocarditis patient in Shandong, China / Q. Tang, Y. Hao, L. Wang, C. Lu, M. Li, Z. Si, X. Wu, Z. Lu // BMC microbiology. - 2021. - V. 21, №. 1. - P. 1-14.

299. Thia, K.T. Ciprofloxacin or metronidazole for the treatment of perianal fistulas in patients with Crohn's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study / K.T. Thia, U. Mahadevan, B.G. Feagan, C. Wong, A. Cockeram, A. Bitton, C.N. Bernstein, W.J. Sandburn // Inflammatory bowel diseases. - 2009. - V. 15, №. 1. - P. 17-24.

300. Thomas, F. Environmental and gut bacteroidetes: the food connection / F. Thomas, J.H. Hehemann, E. Rebuffet, M. Czjzek, G. Michel // Frontiers in microbiology. - 2011. - V. 2. - P. 93.

301. Tolhurst, G. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2 / G. Tolhurst, H. Heffron, Y.S. Lam, H.E. Parker, A.M. Habib, E. Diakogiannaki, J. Cameron, F.M. Gribble // Diabetes. - 2012. - V. 61, №. 2. - P. 364-371.

302. Tong, M. A modular organization of the human intestinal mucosal microbiota and its association with inflammatory bowel disease / M. Tong, X. Li, L. Wegener Parfrey, B. Roth, A. Ippoliti, B. Wei, J. Borneman, D.P.B. McGovern, D.N. Frank, E. Li, S. Horvath, R. Knight, J. Braun // PloS one. - 2013. - V. 8, №. 11. - P. e80702.

303. Tong, M. Reprograming of gut microbiome energy metabolism by the FUT2 Crohn's disease risk polymorphism / M. Tong, I. McHardy, P. Ruegger, M. Goudarzi, P.C. Kashyap, T. Haritunians, X. Li, T.G. Graeber, E. Schwager, C. Huttenhower, A.J. Fornace Jr, J.L. Sonnenburg, D.P.B. McGovern, J. Borneman, J. Braun // The ISME journal. - 2014. - V. 8, №. 11. - P. 2193-2206.

304. Topping, D.L. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides / D.L. Topping, P.M. Clifton // Physiological reviews. - 2001. - V. 81, №. 3. - P. 1031-1064.

305. Treem, W.R. Fecal short-chain fatty acids in children with inflammatory bowel disease / W.R. Treem, N. Ahsan, M. Shoup, J.S. Hyams // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 1994. - V. 18, №. 2. - P. 159164.

306. Trubiano, J.A. Faecal microbiota transplantation for severe Clostridium difficile infection in the intensive care unit / J.A. Trubiano, B. Gardiner, J.C. Kwong, P. Ward, A.G. Testro, P.G. Charles // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2013. - V.25. - P.255-257.

307. Tsianos, V.E. Study of the Genetic Polymorphisms of IBD in NW Greece: Ph.D. Thesis / V.E. Tsianos. - Ioannina. - 2019.

308. Turpin, W. Association of host genome with intestinal microbial composition in a large healthy cohort / W. Turpin, O. Espin-Garcia, W. Xu, M.S. Silverberg, D. Kevans, M.I. Smith, D.S. Guttman, A. Griffiths, R. Panaccione, A. Otley, L. Xu, K. Shestopaloff, G. Moreno-Hagelsieb, A.D. Paterson, K. Croitoru // Nature genetics. - 2016. - V. 48, №. 11. - P. 1413-1417.

309. Turpin, W. Determinants of IBD heritability: genes, bugs, and more / W. Turpin, A. Goethel, L. Bedrani, K. Croitoru // Inflammatory bowel diseases. -2018. - V. 24, №. 6. - P. 1133-1148.

310. Tursi, A. Treatment of relapsing mild-to-moderate ulcerative colitis with the probiotic VSL# 3 as adjunctive to a standard pharmaceutical treatment: a double-blind, randomized, placebo-controlled study / A. Tursi, G. Brandimarte, A. Papa, A. Giglio, W. Elisei, G.M. Giorgetti, G. Forti, S. Morini, C. Hassan, M. Pistoia, M. Modeo, S. Rodino', T. D'Amico, L. Sebkova, N. Sacca', E. Di Giulio, F. Luzza, M. Imeneo, T. Larussa,. S. Di Rosa,V. Annese, S. Danese, A. Gasbarrini // The American journal of gastroenterology. - 2010. - V. 105, №. 10. - P. 2218.

311. Tysk, C. Ulcerative colitis and Crohn's disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heritability and the influence of smoking / C. Tysk, E. Lindberg, G. Järnerot, B. Floderus-Myrhed // Gut. - 1988. - V. 29, №. 7. - P. 990-996.

312. Umeno, J. Meta-analysis of published studies identified eight additional common susceptibility loci for Crohn's disease and ulcerative colitis / J. Umeno, K. Asano, T. Matsushita, T. Matsumoto, Y. Kiyohara, M. Iida, Y. Nakamura, N. Kamatani, M. Kubo // Inflammatory bowel diseases. - 2011. - V. 17, №. 12. - P. 2407-2415.

313. Valcheva R. Inulin-type fructans improve active ulcerative colitis associated with microbiota changes and increased short-chain fatty acids levels / R. Valcheva, P. Koleva, I. Martinez, J. Walter, M.G. Gänzle, L.A. Dieleman // Gut Microbes. - 2019. - V. 10, №. 3. - P. 334-357.

314. van der Beek, C.M. Role of short-chain fatty acids in colonic inflammation, carcinogenesis, and mucosal protection and healing / C.M. van der Beek, C.H.C. Dejong, F.J. Troost, A.A.M. Masclee, K. Lenaerts // Nutrition reviews. - 2017. - V. 75, №. 4. - P. 286-305.

315. Van Nood, E. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile / E. Van Nood, A. Vrieze, M. Nieuwdorp, S. Fuentes, E.G. Zoetendal, W.M. de Vos, C.E. Visser, E.J. Kuijper, J.F.W.M. Bartelsman, J.G.P. Tijssen, P. Speelman, M.G.W. Dijkgraaf // New England Journal of Medicine. -2013. - V. 368, №. 5. - P. 407-415.

316. Varela, E. Colonisation by Faecalibacterium prausnitzii and maintenance of clinical remission in patients with ulcerative colitis / E. Varela, C. Manichanh, M. Gallart, A. Torrejon, N. Borruel, F. Casellas, F. Guarner, M. Antolin // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2013. - V. 38, №. 2. - P. 151-161.

317. Veltkamp, C. Continuous stimulation by normal luminal bacteria is essential for the development and perpetuation of colitis in Tge26 mice / C. Veltkamp, S.L. Tonkonogy, Y.P. De Jong, C. Albright, W.B. Grenther, E. Balish, C. Terhorst, R.B. Sartor // Gastroenterology. - 2001. - V. 120, №. 4. - P. 900-913.

318. Ventin-Holmberg, R. Bacterial and fungal profiles as markers of infliximab drug response in inflammatory bowel disease / R. Ventin-Holmberg, A.

Eberl, S. Saqib, K. Korpela, S. Virtanen, T. Sipponen, A. Salonen, P. Saavalainen, E. Nissilä // Journal of Crohn's and Colitis. - 2021. - V. 15, №. 6. - P. 1019-1031.

319. Verstockt, B. Genome-wide association studies in Crohn's disease: past, present and future / B. Verstockt, K.G.C. Smith, J.C. Lee // Clinical & translational immunology. - 2018. - V. 7, №. 1. - P. e1001.

320. Vester-Andersen, M.K. Increased abundance of proteobacteria in aggressive Crohn's disease seven years after diagnosis / M.K. Vester-Andersen, H.C. Mirsepasi-Lauridsen, M.V. Prosberg, C.O. Mortensen, C. Träger, K. Skovsen, T. Thorkilgaard, C. N0jgaard, I. Vind, K.A. Krogfelt, N. S0rensen, F. Bendtsen, A.M. Petersen // Scientific reports. - 2019. - V. 9, №. 1. - P. 13473.

321. Vich Vila, A. Gut microbiota composition and functional changes in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome / A. Vich Vila, F. Imhann, V. Collij, S.A. Jankipersadsing, T. Gurry, Z. Mujagic, A. Kurilshikov, R.K. Weersma // Science translational medicine. - 2018. - V. 10, №. 472. - P. eaap8914.

322. Vieira-Silva, S. Quantitative microbiome profiling disentangles inflammation-and bile duct obstruction-associated microbiota alterations across PSC/IBD diagnoses / S. Vieira-Silva, J. Sabino, M. Valles-Colomer, G. Falony, G. Kathagen, C. Caenepeel, I. Cleynen, S. van der Merwe, S. Vermeire, J. Raes // Nature microbiology. - 2019. - V. 4, №. 11. - P. 1826-1831.

323. Wagner, J. Pseudomonas infection in children with early-onset Crohn's disease: an association with a mutation close to PSMG1 / J. Wagner, A.G. Catto-Smith, D.J.S. Cameron, C.D. Kirkwood //Inflammatory bowel diseases. - 2013. - V. 19, №. 4. - P. E58-E59.

324. Wang, B. Excessive dietary L-tryptophan regulated amino acids metabolism and serotonin signaling in the colon of weaning piglets with acetate-induced gut inflammation / B. Wang, L. Cui, Q. Song, M. Liu, J. Kou, S. Sun, H. Chen, Y. Shi, Z. Wu, Z. Dai // Amino Acids. - 2023. - V. 55, №. 3. - P. 403-412.

325. Wang, L. Effect of oral consumption of probiotic Lactobacillus planatarum P-8 on fecal microbiota, SIgA, SCFAs, and TBAs of adults of different

ages / L. Wang, J. Zhang, Z. Guo, L. Kwok, C. Ma, W. Zhang, Q. Lv, W. Huang, H. Zhang // Nutrition. - 2014. - V. 30, №. 7-8. - P. 776-783.

326. Wang, M. Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants with atopic eczema / M. Wang, C. Karlsson, C. Olsson, I. Adlerberth, A.E. Wold, D.P. Strachan, P.M. Martricardi, N. Aberg, M.R. Perkin, S. Tripodi, A.R. Coates, B. Hesselmar, R. Saalman MD, G. Molin, S. Ahrne // Journal of allergy and clinical immunology. - 2008. - V. 121, №. 1. - P. 129-134.

327. Wang, S. Biodiversity and ecosystem stability across scales in metacommunities / S. Wang, M. Loreau // Ecology letters. - 2016. - V. 19, №. 5. - P. 510-518.

328. Wang, X. Cross-generational effects of maternal exposure to imazalil on anaerobic components and carnitine absorption associated with OCTN2 expression in mice / X. Wang, L. Hu, C. Wang, B. He, Z. Fu, C. Jin, Y. Jin // Chemosphere. -2022. - V. 308. - P. 136542.

329. Wang, W. Increased proportions of Bifidobacterium and the Lactobacillus group and loss of butyrate-producing bacteria in inflammatory bowel disease / W. Wang, L. Chen, R. Zhou, X. Wang, L. Song, S. Huang, G. Wang, B. Xia // Journal of clinical microbiology. - 2014. - V. 52, №. 2. - P. 398-406.

330. Wang, Y. Characteristics of faecal microbiota in paediatric Crohn's disease and their dynamic changes during infliximab therapy / Y. Wang, X. Gao, A. Ghozlane, H. Hu, X. Li, Y. Xiao, D. Li, G. Yu, T. Zhang // Journal of Crohn's and Colitis. - 2018. - V. 12, №. 3. - P. 337-346.

331. Waterman, M. Distinct and overlapping genetic loci in Crohn's disease and ulcerative colitis: correlations with pathogenesis / M. Waterman, W. Xu, J.M. Stempak, R. Milgrom, C.N. Bernstein, A.M. Griffiths, G.R. Greenberg, H.A. Steinhart, M.S. Silverberg // Inflammatory bowel diseases. - 2011. - V. 17, №. 9. -P. 1936-1942.

332. Weersma, R.K. An increase in the number of risk-alleles is associated with an increased risk for Crohn's disease and a more severe disease course / R.K.

Weersma, P.C.F. Stokkers, A.A. van Bodegraven, R.A. van Hogezand, H.W. Verspaget, D.J.de Jong, J. van der Woude, B. Oldenburg, R.K. Linskens, G. van der Steege, D.W. Hommes, J.B. Crusius, C. Wijmenga, I.M. Nolte, G. Dijkstra // GENETIC SUSCEPTIBILITY FOR INFLAMMATORY BOWEL DISEASES. -2007. - P. 99.

333. Weersma, R.K. Molecular prediction of disease risk and severity in a large Dutch Crohn's disease cohort / R.K. Weersma, P.C.F. Stokkers, A.A. van Bodegraven, R.A. van Hogezand, H.W. Verspaget, D.J. de Jon5, C.J. van der Woude, B. Oldenburg, R.K. Linskens, E.A.M. Festen, G. van der Steege, D.W. Hommes, J.B.A. Crusius, C. Wijmenga, I.M. Nolte, G. Dijkstra // Gut. - 2009. - V. 58, №. 3. -P. 388-395.

334. White, H. A Discussion on -Ulcerative Colitis." Introductroy Address / H. White // Proceedings of the Royal Society of Medicine. - 1909. - V. 2, №. Med Sect. - P. 79.

335. Wildt, S. A randomised double-blind placebo-controlled trial with Lactobacillus acidophilus La-5 and Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 for maintenance of remission in ulcerative colitis / S. Wildt, I. Nordgaard, U. Hansen, E. Brockmann, J.J. Rumessen // Journal of Crohn's and Colitis. - 2011. - V. 5, №. 2. -P. 115-121.

336. Wlodarska, M. Phytonutrient diet supplementation promotes beneficial Clostridia species and intestinal mucus secretion resulting in protection against enteric infection / M. Wlodarska, B.P. Willing, D.M. Bravo, B.B. Finlay // Scientific reports. - 2015. - V. 5, №. 1. - P. 9253.

337. Wright, E.K. Recent advances in characterizing the gastrointestinal microbiome in Crohn's disease: a systematic review / E.K. Wright, M.A. Kamm, S.M. Teo, M. Inouye, J. Wagner, C.D. Kirkwood // Inflammatory bowel diseases. -2015. - V. 21, №. 6. - P. 1219-1228.

338. Wu, W. Microbiota metabolite short-chain fatty acid acetate promotes intestinal IgA response to microbiota which is mediated by GPR43 / W. Wu, M. Sun,

F. Chen, A.T. Cao, H. Liu, Y. Zhao, X. Huang, Y. Xiao, S. Yao, Q. Zhao, Z. Liu, Y. Cong // Mucosal immunology. - 2017. - V. 10, №. 4. - P. 946-956.

339. Xavier, R.J. Autophagy as an important process in gut homeostasis and Crohn's disease pathogenesis / R.J. Xavier, A. Huett, J.D. Rioux // Gut. - 2008. - V. 57, №. 6. - P. 717-720.

340. Xie, J. Short-Chain Fatty Acids Produced by Ruminococcaceae Mediate a-Linolenic Acid Promote Intestinal Stem Cells Proliferation / J. Xie, L. Li, T. Dai, X. Qi, Y. Wang, T. Zheng, X. Gao, Y. Zhang, Y. Ai, L. Ma, S. Chang, F. Luo, Y. Tian, J. Sheng // Molecular Nutrition & Food Research. - 2022. - V. 66, №. 1. - P. 2100408.

341. Xu, L. Systematic review with meta-analysis: breastfeeding and the risk of Crohn's disease and ulcerative colitis / L. Xu, P. Lochhead, Y. Ko, B. Claggett, R.W. Leong, A.N. Ananthakrishnan // Alimentary pharmacology & therapeutics. -2017. - V. 46, №. 9. - P. 780-789.

342. Yang, H. Familial empirical risks for inflammatory bowel disease: differences between Jews and non-Jews / H. Yang, C. McElree, M.P. Roth, F. Shanahan, S.R. Targan, J.I. Rotter // Gut. - 1993. - V. 34, №. 4. - P. 517-524.

343. Yang, R. Coprococcus eutactus, a Potent Probiotic, Alleviates Colitis via Acetate-Mediated IgA Response and Microbiota Restoration / R. Yang, S. Shan, J. Shi, H. Li, N. An, S. Li, K. Cui, H. Guo, Z. Li // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2023. - V. 71, №. 7. - P. 3273-3284.

344. Yatsunenko, T. Human gut microbiome viewed across age and geography / T. Yatsunenko, F.E. Rey, M.J. Manary, I. Trehan, M.G. Dominguez-Bello, M. Contreras, M. Magris, G. Hidalgo, R.N. Baldassano, A.P. Anokhin, A.C. Heath, B. Warner, J. Reeder, J. Kuczynski, J.G. Caporaso, C.A. Lozupone, C. Lauber, J.C. Clemente, D. Knights, R. Knight, J.I. Gordon // nature. - 2012. - V. 486, №. 7402. - P. 222-227.

345. Yuan, F. Genome-wide association study data reveal genetic susceptibility to chronic inflammatory intestinal diseases and pancreatic ductal

adenocarcinoma risk / F. Yuan, R.J. Hung, N. Walsh, H. Zhang, E.A. Platz, W. Wheeler, L. Song, A.A. Arslan, R. Stolzenberg-Solomon // Cancer research. - 2020. - V. 80, №. 18. - P. 4004-4013.

346. Zapata-Cobo, P. Polymorphisms indicating risk of inflammatory bowel disease or antigenicity to anti-TNF drugs as biomarkers of response in children /P. Zapata-Cobo, S. Salvador-Martín, M. Velasco, L.M. Palomino, S. Clemente, O. Segarra, A. Moreno-Álvarez, A. Fernández-Lorenzo, B. Pérez-Moneo, M. Montraveta, C. Sánchez, M. Tolín, I. Loverdo, M.J. Fobelo, V.M. Navas-López, L. Magallares, R. García-Romero, J.G. Sánchez-Hernández, A. Rodríguez, F. Bossacoma , L.A. López-Fernández // Pharmacological Research. - 2023. - V. 194. -P. 106859.

347. Zeng, L. Macronutrient intake and risk of Crohn's disease: systematic review and dose-response meta-analysis of epidemiological studies / L. Zeng, S. Hu, P. Chen, W. Wei, Y. Tan // Nutrients. - 2017. - V. 9, №. 5. - P. 500.

348. Zhang, J. Correlation between intestinal flora and serum inflammatory factors in patients with Crohn's disease / J. Zhang, S.L. Chen, L.B. Li // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2017. - V. 21, №. 21. - P. 4913-4917.

349. Zhang, T. Akkermansia muciniphila is a promising probiotic / T. Zhang, Q. Li, L. Cheng, H. Buch, F. Zhang // Microbial biotechnology. - 2019. - V. 12, №. 6. - P. 1109-1125.

350. Zhang, X. Human gut microbiota changes reveal the progression of glucose intolerance / X. Zhang, D. Shen, Z. Fang, Z. Jie, X. Qiu, C. Zhang, Y. Chen, L. Ji // PloS one. - 2013. - V. 8, №. 8. - P. e71108.

351. Zhao, X.D. Association of interleukin-23 receptor gene polymorphisms with susceptibility and phenotypes of inflammatory bowel diseases in Jiangsu Han population / X.D. Zhao, F.C. Shen, H.J. Zhang, X.Y. Shen, Y.M. Wang, X.Z. Yang, H.M. Tu, Y.H. Tai, R.H. Shi // Zhonghua nei ke za zhi. - 2011. - V. 50, №. 11. - P. 935-941.

352. Zheng, L.M. Association of IRGM and ATG16L1 gene polymorphisms with Crohn's disease in the Chinese Han population / L.M. Zheng, Z. Pang // Chin J Gastroenterol Hepatol. - 2012. - V. 21. - P. 437-440.

353. Zhou, Y. F. prausnitzii and its supernatant increase SCFAs-producing bacteria to restore gut dysbiosis in TNBS-induced colitis / Y. Zhou, H. Xu, J. Xu, X. Guo, H. Zhao, Y. Chen, Y. Zhou, Y. Nie // AMB express. - 2021. - V. 11. - P. 1-10.

354. Zhu, Y. Genetic association between IL23R rs11209026 and rs10889677 polymorphisms and risk of Crohn's disease and ulcerative colitis: Evidence from 41 studies / Y. Zhu, H.G. Jiang, Z.H. Chen, B.H. Lu, J. Li, X.N. Shen // Inflammation Research. - 2020. - V. 69. - P. 87-103.