Клиническое значение изменений состава микробиоты кишечника у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Данилова Наталья Александровна
Данилова Наталья Александровна
кандидат наук
2022
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 166
Оглавление диссертации кандидат наук Данилова Наталья Александровна
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Микробиота кишечника в норме
1.2. Факторы патогенеза воспалительных заболеваний кишечника
1.3. Роль кишечной микробиоты в патогенезе воспалительных заболеваний
кишечника и методы оценки ее изменений
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика обследуемых пациентов
2.2. Общая характеристика методов исследования
2.3. Специальные методы исследования
2.3.1. Полногеномное секвенирование образцов кала
2.3.2. Водородный дыхательный тест (определение синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке)
2.3.3. Определение короткоцепочечных жирных кислот (С2-С6) в кале
2.4. Статистическая обработка результатов исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Таксономический состав микробиоты кишечника пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона
3.2. Оценка функциональных характеристик кишечной микробиоты у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника
3.3. Взаимосвязь клинической картины и изменений состава микробиоты кишечника пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника
3.3.1. Взаимосвязь клинической картины и таксономического состава микробиоты кишечника у пациентов с язвенным колитом
3.3.2. Взаимосвязь клинической картины и таксономического состава микробиоты кишечника у пациентов с болезнью Крона
3.3.3. Лекарственная терапия и состав микробиоты кишечника у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона
3.4. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке у пациентов с
язвенным колитом и болезнью Крона
ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА
ПРИЛОЖЕНИЕ № 1 - Анкета по питанию пациента
ВВЕДЕНИЕ
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Биохимические и генетические маркеры штаммов Escherichia coli, ассоциированные с болезнью Крона2023 год, кандидат наук Синягина Мария Николаевна
Нарушение микробиоты кишечника и её коррекция у пациентов с неосложненной инфекцией мочевыводящих путей2023 год, кандидат наук Жуков Владимир Андреевич
Синдром избыточного бактериального роста у бальных с бронхиальной астмой2019 год, кандидат наук Поцхверашвили Нино Димитровна
Влияние регуляции метаболической активности кишечного микробиома с помощью антибиотиков и пробиотиков на показатели сердечно-сосудистого риска у пациентов с ишемической болезнью сердца2020 год, кандидат наук Кашух Екатерина Андреевна
Биоинформационное исследование таксономического состава микробиоты кишечника человека2015 год, кандидат наук ПОПЕНКО Анна Сергеевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение изменений состава микробиоты кишечника у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника»
Актуальность проблемы
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) - язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) - иммунопатологические, многофакторные заболевания, характеризующиеся хроническим прогрессирующим, рецидивирующим воспалением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), требующим пожизненного фармакологического лечения или хирургического вмешательства [18, 29, 64]. На сегодняшний день в мире ВЗК страдает около 5 миллионов человек, в Европе - 2,2 миллиона человек, в Северной Америке 1,5 миллиона человек [64, 125, 131, 192]. По данным региональных регистров, распространенность ВЗК составляет в Московской области 58 случаев на 100 000 населения, в Новосибирской области -49 на 100 000, в республике Татарстан - 40 на 100 000, а в регионах, где нет единого регистра по ВЗК, от 5 до 12 случаев на 100 000 населения [38]. В России, по данным исследования ESCAPE, дебют ЯК приходится преимущественно на возраст 21-40 лет, при БК начало заболевания отмечено в трех возрастных группах: <20, 21-30 и 31-40 лет [37].
Продолжающийся в XXI веке рост заболеваемости ВЗК во всем мире связывают, в том числе, с изменением образа жизни: улучшением гигиенических условий, вакцинацией, изменением типа питания и т.д. - факторами, приводящими к модификации состава микробиоты кишечника. Наряду с другими причинами (генетические факторы, состояние иммунной системы, стресс), нарушение состава кишечной микробиоты и снижение разнообразия ее представителей обсуждаются в качестве возможных причин активации иммунного воспаления при ВЗК [11, 20, 25, 121, 147], так как баланс клеток Th17 и Treg, которые характеризуются «провоспалительными» и «противовоспалительными» цитокинами, имеет важное значение для поддержания гомеостаза в кишечнике «хозяина», также на поддержание данного баланса влияет состав кишечной микробиоты [49]. Нарушение состава кишечной микробиоты сопровождается повышением проницаемости слизисто-эпителиального барьера, которая ведет к чрезмерной
бактериальной транслокации, что, в свою очередь, вызывает ответные иммунные реакции и способствует системному воспалительному ответу [34]. Большое количество исследований связаны с разработкой новых лечебных подходов у пациентов с ВЗК, в том числе направленных на коррекцию нарушенного состава кишечной микробиоты, которая рассматривается в качестве одной из перспективных терапевтических мишеней. Вместе с тем, недостаточные результаты проведенных к настоящему времени исследований и сложность взаимосвязи микробиоты и организма «хозяина» не позволяют ответить на ряд вопросов: в литературе существуют достаточно противоречивые данные относительно характерных изменений состава микробиоты кишечника и уровня короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) у пациентов с ВЗК; практически не освещено влияние изменений состава кишечной микробиоты на формирование клинических симптомов ЯК и БК.
Цель исследования
Оценить таксономические и функциональные характеристики микробиоты кишечника и их связь с клинико-лабораторными параметрами у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника для определения роли ее изменений в течении заболеваний.
Задачи исследования
1. Изучить таксономический состав микробиоты кишечника у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона.
2. Оценить функциональные характеристики микробиоты кишечника у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона.
3. Проанализировать взаимосвязь клинических симптомов, лабораторных показателей активности воспаления и характера течения язвенного колита и болезни Крона с таксономическим составом микробиоты кишечника.
4. Изучить частоту синдрома избыточного бактериального роста у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона и динамику клинических симптомов на фоне лечения рифаксимином- а.
Научная новизна
Впервые на основании анализа результатов полногеномного секвенирования, содержания и спектра КЖК и водородного дыхательного теста определены таксономические и функциональные маркеры дисбиоза кишечника у пациентов с ВЗК. В результате исследования выявлено увеличение относительной представленности «провоспалительных» бактерий филума Proteobacteria на фоне снижения относительной представленности «противовоспалительных» бактерий филума Firmicutes и архей филума Euryarchaeota; снижение индекса альфа-разнообразия. У пациентов с ЯК и БК наблюдается снижение относительной представленности бутират-продуцирующей и водород-утилизирующей групп микроорганизмов, а также уменьшение абсолютного содержания уксусной и масляной КЖК.
Впервые охарактеризована взаимосвязь клинических и лабораторных показателей и состава микробиоты кишечника. У пациентов с ЯК с увеличением индекса Мейо увеличивается относительная представленность условно-патогенных бактерий (УПБ) Enterococcus faecalis, Streptococcus infantis. С увеличением частоты стула, индекса Мейо, протяженности поражения (от проктита до тотального колита) при ЯК уменьшается относительная представленность КЖК-продуцирующих, муцин-утилизирующих бактерий вида Akkermansia muciniphila. У пациентов с БК выявлена более высокая относительная представленность бактерий вида Escherichia coli в стадии обострения по сравнению с ремиссией заболевания и контрольной группой. Впервые продемонстрировано, что частота рецидивов при БК отрицательно коррелирует с относительной представленностью бутират-продуцирующих бактерий вида Faecalibacterium prausnitzii и положительно - с относительной представленностью бактерий вида Escherichia coli.
Теоретическая и практическая значимость работы
1. На основании проведенного комплексного анализа микробиоты кишечника определены маркеры дисбиоза у пациентов с ВЗК.
2. Выявленные изменения состава кишечной микробиоты в виде снижения уровня короткоцепочечных жирных кислот, представленности отдельных функциональных групп и видов бактерий могут быть использованы при разработке новых пробиотических препаратов, а также формируют основу для применения препаратов-метабиотиков, в частности, содержащих масляную кислоту, в лечении пациентов с ВЗК.
3. Полученные данные по изменению состава микробиоты кишечника у пациентов с ВЗК могут лечь в основу создания диагностической панели для выявления нарушений состава кишечной микробиоты и разработки в дальнейшем подходов к ее персонифицированной коррекции.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У пациентов с ЯК и БК наблюдаются статистически значимые изменения таксономического состава и функциональных характеристик микробиоты кишечника.
2. Для клинических характеристик ЯК (большая протяженность поражения, значение индекса Мейо, частота стула) характерно снижение относительной представленности бактерий вида Akkermansia muciniphila. Тяжесть атаки ЯК характеризуется увеличением относительной представленности условно-патогенных бактерий Enterococcus faecalis, Streptococcus infantis.
3. Клинические характеристики БК (стадия обострения и течение с частыми рецидивами) характеризуются повышением относительной представленности бактерий вида Escherichia coli и снижением относительной представленности бутират-продуцирующих бактерий вида Faecalibacterium prausnitzii.
4. Высокая распространенность СИБР у пациентов с ЯК и БК определяет необходимость оценки избыточного роста бактерий с помощью водородного дыхательного теста и его лечения для уменьшения выраженности клинических симптомов.
Личное участие
Автором самостоятельно проведен анализ литературы в российских и зарубежных источниках по теме диссертационной работы, определены цель и задачи, разработан дизайн, определены основные критерии включения и невключения в исследование пациентов и здоровых добровольцев. Клинические наблюдения и специальные методы исследования были выполнены при непосредственном личном участии диссертанта. Самостоятельно проведены анализ полученных результатов, статистическая обработка и интерпретация полученных данных. Выводы, практические рекомендации, положения, выносимые на защиту сформулированы лично диссертантом.
Внедрение полученных результатов
Полученные результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, кафедры внутренних болезней Института фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», в практическую работу терапевтического отделения Медико-санитарной части ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», гастроэнтерологического отделения ГАУЗ «РКБ МЗ РТ».
Апробация и степень достоверности работы
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на VII Латвийском гастроэнтерологическом конгрессе с международным участием (Рига, 2015); XXI Объединённой Российской гастроэнтерологический неделе (Москва, 2015); 12-м конгрессе Европейской организации по изучению болезни Крона и язвенного колита (Барселона, 2017); XXIII Объединённой Российской гастроэнтерологический неделе (Москва, 2017); XXX международном семинаре «Helicobacter & Microbiota in Inflammation & Cancer» (Бордо, 2017); международном симпозиуме «ВЗК 2017: терапевтические и биологические барьеры» (Берлин, 2017); 13-м конгрессе Европейской организации по изучению
болезни Крона и язвенного колита (Вена, 2018); международном симпозиуме «Персонифицированная терапия ВЗК: взгляд в будущее» (Милан, 2018); 26-й Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (Вена, 2018, премия за лучшую научно-исследовательскую работу среди молодых ученых «National Scholar Award»); 45-й научной сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии «Вопросы онкологии в практике гастроэнтеролога» (Москва, 2019, работа удостоена первой премии в конкурсе на лучшую научную работу среди молодых ученых по гастроэнтерологии); международном симпозиуме «ВЗК: от диагноза к терапии» (Санкт-Петербург, 2019); 27-й Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (Барселона, 2019).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 4 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, в том числе 3 статьи - в журналах, входящих в международную базу цитирования Scopus; кроме того, 2 статьи опубликованы в англоязычных изданиях, входящих в международную базу цитирования Scopus.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 166 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 рисунками и 24 таблицами; состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, клинических случаев, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения. Список литературы содержит 194 литературных источников, из которых 38 - отечественных, 156- зарубежных.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Микробиота кишечника в норме
Пищеварительная система человека представляет собой сложную и разнообразную систему сообществ микроорганизмов, число и состав которых меняется в зависимости от отдела ЖКТ. Более 70% всех микроорганизмов находятся в толстой кишке; микробиота кишечника состоит из 100 триллионов (1014) бактерий, квадриллиона вирусов, грибков, паразитов, архей [45, 177], среди которых наиболее распространенными являются бактерии, представленные от 500 до 1000 видами с соотношением анаэробов к аэробам 1000:1 [65, 159]. Более 90% видов бактерий в составе микробиоты кишечника принадлежат к четырем основным филумам: Firmicutes (49%-76%) и Bacteroidetes (16%-23%), которые обычно доминируют у здоровых людей, и, в меньшей степени, Proteobacteria, Actinobacteria [45, 126, 137, 174]. Совокупность генов всех представителей микробиоты - метагеном представлен, в основном, бактериальными генами и оценивается в 3-9 миллионов генов, превышая в 150 раз геном человека, что свидетельствует о потенциальной функциональной активности микробиоты [10, 45]. Микробиом кишечника - это совокупность микроорганизмов, их генных продуктов и соответствующих физиологических функций в ЖКТ человека [139].
На рубеже XX-XXI веков ученые стали считать микробиоту «метаболическим органом», который выполняет в организме человека определенные функции [159]. Так, нормальная микробиота кишечника - это качественное и количественное соотношение микроорганизмов, которое обеспечивает колонизационную резистентность, осуществляет метаболическую, иммуномодулирующую, детоксикационную функции, участвует в ферментации нерасщепленных компонентов пищи, главным образом, углеводов; кроме того, доказана антимутагенная и антиканцерогенная роль кишечной микробиоты, связанная со способностью бактерий синтезировать КЖК [150].
На протяжении всей жизни у здорового человека в кишечнике преобладают анаэробные виды бактерий (90-95% всего состава) родов Bifidobacterium, Bacteroides, Lactobacillus, Fusobacteriales, Veillonella, Peptostreptococcus, Clostridium, которые являются основными представителями аутохтонной микробиоты. От 5 до 10% микробиоты толстой кишки составляют аэробные бактерии: Escherichia, Enterococcus, Staphylococcus, различные виды УПБ семейства Enterobacteriaceae (Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Serratia и др.), неферментирующие бактерии (Pseudomonas, Acinetobacter), дрожжеподобные грибы рода Candida и др., входящие в состав факультативной микробиоты; 0,5% составляет транзиторная микробиота [65, 123].
По данным Eckburg P.B. et al. (2005), пристеночная и просветная микрофлора включает 395 филогенетических групп микроорганизмов, среди них 80% относятся к микроорганизмам, некультивируемым на питательных средах как в аэробных, так и в анаэробных условиях [81]. Однако развитие молекулярно-генетических методов, в частности, секвенирования генома, и биоинформатики помогает ученым в изучении этих микроорганизмов и их функций, а также в определении особенностей взаимодействия микробиома и организма «хозяина» как в норме, так и при различных заболеваниях [140].
Согласно исследованиям по изучению таксономического разнообразия микробиоты кишечника, в европейской популяции принято выделять три энтеротипа [87]. Доминирующий энтеротип 1 (с преобладанием бактерий рода Bacteroides) отличается активностью в отношении разложения углеводов, а также способствует выработке витаминов C, B2, B5 и H; энтеротип 2 характеризуется преобладанием в составе кишечной микробиоты бактерий рода Prevotella, которые в процессе жизнедеятельности разрушают гликопротеины муцина слизи кишечника; для лиц с энтеротипом 3 (с преобладанием бактерий рода Ruminococcus) характерно повышенное всасывание углеводов и более высокий уровень глюкозы в крови, более активный синтез фолиевой кислоты и витамина B1.
Таким образом, предполагается, что каждый энтеротип характеризуется устойчивостью и постоянством микробного состава, что может указывать на
особенности обмена веществ и предрасположенность к тем или иным заболеваниям [77]. Однако в настоящее время существуют противоречивые данные по поводу такого деления, так как в большинстве случаев может наблюдаться промежуточный между энтеротипами вариант с преобладанием, в частности, бактерий родов Bacteroides и Prevotella, изменяющийся в зависимости от внешних факторов, прежде всего, от характера питания [44, 70].
Основная ниша обитания кишечной микробиоты - слизистый (мукозный) слой кишечника - обычно представлен двумя слоями: внутренним (практически стерильным) и внешним, который заселен большим количеством комменсальных микробов. Таким образом, слизистый слой и микробиота кишечника образуют экосистему, сочетающую в себе эпителий, иммунные клетки, примерно 100 триллионов симбиотических микробных клеток и более, чем 9000 ферментов [8, 34, 167]. В толстой кишке слизистый слой существенно толще, чем в тонкой кишке, и действует как физико-химический барьер, поддерживающий симбиоз бактерий с хозяином и предотвращающий бактериальную инфильтрацию в эпителий.
Бактерии являются неотъемлемой частью раннего развития кишечника, в том числе, мукозной иммунной системы. Основными функциональными компонентами мукозного слоя являются муцины: слизистая оболочка кишечника состоит из высоко гликолизированного муцина, в аминокислотном составе которого превалируют серин, треонин и полин, соединенные посредством o-гликозилирования с полисахарами из гексоза и гексозаминов. Нарушение эпителиальной барьерной функции кишечника способствует развитию в нем воспаления, так как нарушается равновесие между ответом на патогены и толерантностью к комменсальным микроорганизмам просвете кишечника [185]. Поэтому изменение структуры и состава слизистого слоя стенки кишечника, а также структурные и функциональные изменения бокаловидных клеток рассматривают в качестве одного из возможных механизмов развития воспаления при ВЗК [23]. Стабильность слизистого слоя имеет решающее значение для гомеостаза кишечника и определяется в том числе секрецией муцинов. На эту секрецию могут влиять цитокины, микробные продукты, активные формы
кислорода и другие факторы. Микробиота кишечника также влияет на состав слизистого слоя. В частности, углекислый газ (CO2), образующийся в результате Р-окисления КЖК в колоноцитах, превращается посредством карбоангидразы в бикарбонат (HCOз-), который, в свою очередь, определяет формирование слизистого слоя. Также деградация муцинового слоя кишечными микроорганизмами является важнейшим фактором, нарушающим формирование микробных сообществ на слизистых ЖКТ [31]. Примером такой бактерии, играющей важную роль в поддержании нормального слоя слизи в кишечнике человека и ассоциированной с ее продукцией и вязкостью, является Akkermansia muciniphila (Л. muciniphila). У здоровых людей доля A. muciniphila составляет 1-5% всей микробиоты толстой кишки [60]. Таким образом, состав слизистого слоя может оказывать влияние на микробиоту кишечника, однако, и сама микробиота также может определять свойства слизистого геля [167].
Другой, не менее важной функцией кишечной микробиоты, является образование микробных метаболитов [96], что позволяет делать выводы об их функциональной активности [23, 165]. В качестве наиболее важных продуктов метаболизма сахаролитических и протеолитических бактерий, связанных с ферментацией пищевых волокон, рассматриваются КЖК, основными из которых являются уксусная (С2), пропионовая (С3) и масляная (С4) кислоты. По данным Hamer H.M. et а1. (2008), соотношение основных КЖК может варьироваться у здоровых людей от 48:29:23 до 70:15:15 и в среднем составляет 60:20:20 [161]. Около 30% белков в кишечнике преобразуются в изомеры КЖК: изомасляную (1С4), изовалериановую (1С5), валериановую (С5), изокапроновую (1С6) и капроновую (С6) кислоты. КЖК играют важную роль в поддержании гомеостаза толстой кишки: участвуют в энергообеспечении эпителия, регулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток и двигательную функцию кишечника за счет влияния на выработку серотонина, мотилина и соматостатина, оказывают влияние на местный иммунитет за счет продукции секреторного 1§А, обеспечивают оптимальный уровень кислотности в просвете кишечника, являются регуляторным фактором выработки эпителием
антимикробных белков - бета-дефенсинов и также могут участвовать в патогенезе различных желудочно-кишечных заболеваний [71, 135].
Для определения метаболического потенциала кишечной микробиоты, представителей микробиоты толстой кишки группируют по принципу их функциональной активности (таблица 1.1); выделенные группы формируют так называемое «филометаболическое ядро» кишечной микробиоты [36].
Таблица 1.1 - Основные функциональные группы микроорганизмов [36]
Функциональные группы Основные роды/ виды микроорганизмов (типичные представители)
Бутират-продуцирующие бактерии*: Подгруппа 1: Eubacterium rectale, Roseburia spp. (R. faecis, R. hominis, R. intestinalis, R. inulinivorans) Подгруппа 2: Eubacterium hallii, Anaerostipes spp. (A. caccae, A. hadrus, A. rhamnosivorans), Clostridium sp. SS2/I (Anaerostipes coli SS2/I) Подгруппа 3: Faecalibacterium prausnitzii Подгруппа 4: Anaerotruncus colihominis, Butyrivibrio crossotus, Coprococcus spp. (C. eutactus, C. comes), Subdoligranulum variabile
Пропионат-продуцирующие бактерии Сукцинатный путь: Bacteroides spp. (B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus), Veillonella spp. (V. parvula), Dialister succinatiphilus, Phascolarctobacterium succinatutens, Akkermansia muciniphila
Акрилатный путь: Coprococcus catus, Megasphaera elsdenii, Clostridium lactatifermentans Пропандиоловый путь: Roseburia inulinivorans, Ruminococcus spp. (Ruminococcus torques, Ruminococcus gnavus), Blautia obeum
Ацетат-продуцирующие бактерии (ацетогены) Bacteroides spp. (Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus и др.), Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Collinsella aerofaciens, Lactobacillus spp., Veillonella spp.
Водород-утилизирующие микроорганизмы (гидрогенотрофы) Метаногены: Methanobrevibacter smithii Редуктивные ацетогены: Ruminococcus spp. (R. bromii), Clostridium spp., Blautia hydrogenotrophica (R. hydrogenotrophicus), Blautia hansenii, Marvinbryantia formatexigens Сульфат-редуцирующие лактат-утилизирующие бактерии: Desulfovibrio piger
Продолжение таблицы 1.1
Функциональные группы Основные роды/ виды микроорганизмов (типичные представители)
Оксалат-утилизирующие бактерии Oxalobacter formigenes
Бактерии, метаболизирующие белки и аминокислоты Bacteroides spp., Clostridium spp., Lactobacillus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Streptococcus spp.
Бактерии, метаболизирующие желчные кислоты (деконъюгация, окисление, эпимеризация, 7а-дегидроксилирование, эстерификация, десульфатация) Alistipes spp., Bacteroides spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Escherichia spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Peptostreptococcus spp., Ruminococcus spp.
Лактат-продуцирующие бактерии Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Collinsella aerofaciens, Eubacterium rectale, Roseburia spp., Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides spp.
Бактерии, участвующие в биосинтезе витаминов Bacteroides spp. (B. thetaiotaomicron, B. vulgatus), Bifidobacterium spp. (B. longum)
Примечания: * - бутират-продуцирующие бактерии, относящиеся к подгруппам 1-3, используют
путь бутирил-КоА: ацетат-КоА-трансферазы. В подгруппу 4 входят бутират-продуцирующие бактерии, использующие в основном путь бутираткиназы.
В последние годы большое внимание уделяется бутират-продуцирующим бактериям, к которым относятся, в основном, бактерии филума Firmicutes, в частности, Eubacterium rectale (E. rectale), Roseburia spp., Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) и др. [122, 137]. Бактерии вида F. prausnitzii рассматриваются в качестве одного из основных микробных компонентов здоровой кишечной микробиоты человека, составляющих от 2% до 15% общей бактериальной популяции [134] и входящих в состав, так называемого, «филометаболического ядра» микробиоты [36, 134]. Бутират является основным источником энергии для эпителиальных клеток толстой кишки, подавляет активность ядерного фактора (NF)-kB, который контролирует экспрессию генов иммунного ответа, и регулирует продукцию цитокинов, приводя к снижению секреции «провоспалительных» цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-12 и фактора некроза опухоли (ФНО)-а. Доказано, что бутират подавляет пролиферацию и активность Т-клеток, обладает противоопухолевым действием, повышает устойчивость слизистой оболочки кишечника, индуцируя выработку муцина и антимикробных пептидов, и поддерживает целостность эпителиального барьера, увеличивая экспрессию белков плотных контактов [64, 115]. Поэтому,
считается, что уменьшение представленности КЖК-продуцирующих бактерий и сниженная концентрация бутирата у пациентов с ВЗК [120, 166] связаны с заметным увеличением количества «провоспалительных» иммунных клеток в слизистой оболочке кишечника [182].
Существуют 4 основных пути синтеза бутирата бактериями: один путь деградации углеводов (ацетил-КоА) и три пути деградации аминокислот (лизиновый, 4-аминобутиратный/сукцинатный и глутаратный). Производство бутирата катализируется соответствующими ферментами: бутирил-КоА: ацетат-КоА трансфераза, бутираткиназа, бутирил-КоА: ацетоацетат-КоА трансфераза, бутирил-КоА: 4-гидроксибутират-КоА трансфераза - каждый фермент кодируется соответствующим геном [75, 153]. Бутирил-КоА: ацетат-КоА-трансфераза является основным ферментом для продукции бутирата по ацетил-КоА пути, который наиболее распространен у бактерий филума Е1тт1сШв8. Однако кроме комменсальных бактерий, продуцирующих масляную кислоту в кишечнике, некоторые кишечные патогены также обладают бутирогенными путями [54]. Если все кишечные комменсалы ферментируют углеводы в бутират по ацетил-КоА пути, то в случае патогенных бактерий масляная кислота в основном продуцируется по 4-аминобутиратному и лизиновому путям, в которых не участвует фермент бутирил-КоА: ацетат-КоА трансфераза.
Таким образом, микробиота кишечника выполняет большое количество функций, одной из наиболее важных является синтез метаболитов, в частности, КЖК. В связи с этим принято считать, что баланс кишечной микробиоты способствует поддержанию нормального функционирования кишечника и оптимального состояния здоровья человека в целом [178].
1.2. Факторы патогенеза воспалительных заболеваний кишечника
ВЗК - гетерогенное заболевание, которое может быть связано с иммунными и генетическими нарушениями, факторами окружающей среды и особенностями кишечной микробиоты, и включает ЯК и БК [18, 64, 156]. ЯК вызывает
непрерывное негранулематозное иммунное воспаление слизистой оболочки толстой кишки на различном ее протяжении [7, 16, 186]. БК - неспецифическое гранулематозное трансмуральное воспаление с сегментарным поражением любого отдела ЖКТ и развитием внекишечных и системных осложнений [15, 21]. Несмотря на гетерогенность заболеваний, дифференцировать ЯК и БК в большинстве случаев позволяет только совокупность клинических, эндоскопических и гистологических особенностей [85, 94, 121, 149]. В XXI веке заболеваемость ВЗК растет во всем мире; одной из причин этого считают то, что общество стало более «западным»: наблюдается изменение образа жизни, в том числе улучшение гигиенических условий, вакцинация и изменение типа питания (диета с преобладанием большого количества животного белка, рафинированных продуктов, дефицит пищевых волокон, использование дезинфектантов, антибиотиков и пестицидов в сельском хозяйстве). Заболеваемость ВЗК растет параллельно с увеличением количества людей с избыточной массой тела и ожирением: около 15-40% лиц с ожирением болеют ВЗК, а около 20-40% пациентов с ВЗК имеют избыточный вес [157]. Значительных различий в заболеваемости между мужчинами и женщинами не выявлено, однако, отмечается, что у женщин заболеваемость БК на 20-30% выше, чем у мужчин; при ЯК, наоборот, наблюдается небольшое преобладание пациентов мужского пола [130].
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Генетические маркеры человека, ассоциированные с патологическими изменениями состава кишечной микробиоты и развитием воспалительных заболеваний кишечника2024 год, кандидат наук Маркелова Мария Ивановна
Влияние кишечной микробиоты на особенности развития сахарного диабета 2 типа и персонализацию сахароснижающей терапии2022 год, кандидат наук Лобанова Кристина Геннадьевна
Биологические свойства микроорганизмов в ассоциациях облигатно-анаэробных бактерий кишечника человека2018 год, кандидат наук Бекпергенова, Анастасия Владимировна
Состояние биотопов кишечника и клинико-гормональные особенности при ожирении у детей и подростков2023 год, кандидат наук Саган Елена Викторовна
Микробиота кишечника и дыхательных путей как патогенетическое звено бронхиальной астмы2020 год, доктор наук Зольникова Оксана Юрьевна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Данилова Наталья Александровна, 2022 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ардатская, М. Д. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция / М. Д. Ардатская, С. В. Бельмер, В. П. Добрица // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 5 (117). - С. 13-50.
2. Ардатская М. Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.05 / Ардатская Мария Дмитриевна. - Москва, 2003. - 48 с.
3. Ардатская, М. Д. Синдром избыточного бактериального роста / М. Д. Ардатская. - Москва : Форте принт, 2011. - 56 с.
4. Барсук, А. Л. Практическое обоснование низкой диагностической ценности микробиологического исследования кала на дисбактериоз / А. Л. Барсук, А. В. Сумина // Вопросы диагностики педиатрии. - 2009. - № 2. - С. 7-11.
5. Белоусова, Е. А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке в свете общей концепции о дисбактериозе кишечника. Взгляд на проблему / Е. А. Белоусова // Фарматека. - 2009. - № 2. - С. 8-16.
6. Внедрение нового неинвазивного метода для верификации синдрома избыточного бактериального роста у больных с воспалительными заболеваниями кишечника / Н. А. Данилова, Р. А. Абдулхаков, А. Х. Одинцова, С. Р. Абдулхаков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2015. - Т. XXV, № 5. - С. 42.
7. Воробьев, Г. И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Г. И. Воробьев, И. Л. Халиф. - Москва : Миклош, 2008. - 400 с.
8. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, патофизиология и вопросы терапии / Э. П. Яковенко, И. З. Гиоева, А. В. Яковенко [и др.] // Лечащий врач. - 2015. - № 9. - С. 2-3.
9. Изменения состава микробиоты кишечника у пациентов с язвенным колитом / Н. А. Данилова, С. Р. Абдулхаков, Т. В. Григорьева [и др.] //
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - №2 6 (142). - С. 54-60.
10. Каштанова, Д. А. Участие микробиоты кишечника человека в процессах хронического системного воспаления / Д. А. Каштанова, Л. В. Егшатян, О. Н. Ткачева // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2015. - Т. 17, № 4 - С. 310-317.
11. Клиника и микробиота кишечника у пациентов с болезнью крона / Е. Б. Авалуева, М. А. Шевяков, С. И. Ситкин [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15, № 4. - С. 40-44.
12. Клинические рекомендации Болезнь Крона 2020. Возрастная категория: Взрослые. Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2020. -URL: https://sudact.ru/law/klinicheskie-rekomendatsii-bolezn-krona-utv-minzdravom-rossii/ (дата обращения 28.05.2022).
13.Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом. - 2013. - 22 с. - URL: https://www.gnck.ru/rec/recommendation yk v16.pdf (дата обращения 28.05.2022).
14. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона. - Москва, 2013. - URL: http://gastro.ru/userfiles/Recom BK.pdf (дата обращения 28.05.2022).
15. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению болезни Крона / В. Т. Ивашкин, Ю. А. Шелыгин, Е. А. Белоусова [и др.] // Колопроктология. - 2017. - № 2. - С. 7-29.
16. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита / В. Т. Ивашкин, Ю. А. Шелыгин, Е. А. Белоусова [и др.] // Колопроктология. - 2017. - № 1. - С. 6-30.
17.Клинические рекомендации Язвенный колит 2020 Возрастная категория: Взрослые. Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2020. -
URL: https://sudact.ru/law/klinicheskie-rekomendatsii-iazvennyi-kolit-utv-
minzdravom-rossii/ (дата обращения 28.05.2022).
18.Корниенко, Е. А. Воспалительные заболевания кишечника у детей / Е. А. Корниенко. - Москва : Прима Принт, 2014. - 208 с.
19.Корниенко, Е. А. Воспалительные заболевания кишечника у детей / Е. А. Корниенко. - Москва : Прима Принт, 2019. - 228 с.
20.Лазебник, Л. Б. Новое понимание роли микробиоты в патогенезе метаболического синдрома / Л. Б. Лазебник, Ю. В. Конев // Consilium Medicum.
- 2014. - Т. 16, № 8. - С. 77-82.
21.Маев, И. В. Новые подходы к диагностике и лечению болезни Крона / И. В. Маев, Д. Н. Андреев // Терапевтический архив. - 2014. - № 86 (8). - С. 4-12.
22. Маркеры дисбиоза у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона / Н. А. Данилова, С. Р. Абдулхаков, Т. В. Григорьева [и др.] // Терапевтический архив.
- 2019. - № 4. - С. 13-20.
23.Метаболическая активность кишечной микрофлоры у детей на фоне применения синбиотика, содержащего Bifidobacterium bb-12, Lactobacillus acidophilus la-5 и фруктооли-госахарид / И. Н. Захарова, М. Д. Ардатская, В. И. Свинцицкая [и др.] // Педиатрия. - 2011. - № 3. - С. 118-124.
24.Мечников, И. И. Этюды оптимизма / И. И. Мечников. - Москва : Наука, 1964.
- 128 с.
25.Микробиота кишечника при язвенном колите и целиакии / С. И. Ситкин, Т. Я. Вахитов, Е. И. Ткаченко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 1 (137). - С. 8-30.
26. Особенности состава кишечной микробиоты у пациентов с язвенным колитом / Н. А. Данилова, С. Р. Абдулхаков, Т. В. Григорьева [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2017. - Т. 27, № 5. - С. 36.
27. Перетц, Л. Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека / Л. Г. Перетц. - Москва : Медгиз, 1995. - 436 с.
28. Пристеночная микрофлора кишечника / И. Д. Лоранская, М. Н. Болдырева, О.
A. Лаврентьева, Э. В. Мулухова. - Москва : Прима принт, 2015. - 100 с.
29. Реальная практика лекарственной терапии среднетяжелых и тяжелых форм воспалительных заболеваний кишечника в России, Республике Беларусь и Республике Казахстан. Промежуточные результаты исследования INTENT / О.
B. Князев, Е. А. Белоусова, Д. И. Абдулганиева [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2021. - Т. 49, № 7. - С. 443-454.
30. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом / В. Т. Ивашкин, Ю. А. Шелыгин, Д. И. Абдулганиева [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2015. - Т. 25, № 1. - С. 48-65.
31.Роль комменсальной кишечной микробиоты в этиопатогенезе хронических воспалительных заболеваний: Akkermansia muciniphila / Б. А. Шендеров, С. М. Юдин, А. В. Загайнова, М. П. Шевырева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - № 11. - С. 4-13.
32.Роль микробиоты в формировании аутоиммунного воспаления при воспалительных заболеваниях кишечника / Н. А. Данилова, А. Р. Валеева, С. Р. Абдулхаков [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2017. - № 7 (143). - С. 121-125.
33. Синдром избыточного бактериального роста у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника / Н. А. Данилова, Р. А. Абдулхаков, С. Р. Абдулхаков [и др.] // Практическая медицина. - 2015. - № 6 (91). - С. 122-126.
34. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус / В. И. Симаненков, И. В. Маев, О. Н. Ткачева [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2021. - № 20 (1). - С. 121-278. - https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2758
35.Ситкин, С. И. Микробиом, дисбиоз толстой кишки и воспалительные заболевания кишечника: когда функция важнее таксономии / С. И. Ситкин, Т.
Я. Вахитов, Е. В. Демьянова // Альманах клинической медицины. - 2018. - № 46 (5). - С. 396-425.
36.Ситкин, С. И. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника / С. И. Ситкин, Е. И. Ткаченко, Т. Я. Вахитов //Альманах клинической медицины. -2015. - № 40. - С. 12-34. - doi:10.18786/2072-0505-2015-40-12-3.
37. Социально-демографическая характеристика, особенности течения и варианты лечения воспалительных заболеваний кишечника в России. Результаты двух многоцентровых исследований / Е. А. Белоусова, Д. И. Абдулганиева, О. П. Алексеева [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2018. - Т. 46, № 5. - С. 445-463. - doi: 10.18786/2072- 0505-2018-46-5-445-463
38. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника. Современное состояние проблемы (обзор литературы) / О. В. Князев, Т. В. Шкурко, А. В. Каграманова [и др.] // Доказательная гастроэнтерология. - 2020. - Т. 9, № 2. -С. 66-73. - DOI 10.17116/dokgastro2020902166.
39.Abundance of key intestinal dysbiosis markers in gut metagenomes of patients with ulcerative colitis and Crohn's disease / N. A. Danilova, M. Markelova, E. Boulygina [et al.] // Helicobacter. - 2017. - Vol. 22, № S1. - Pp. 124.
40.ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth / M. Pimentel, R. J. Saad, M. D. Long, S. S. C. Rao // Am J Gastroenterol. - 2020. - № 115 (2). - Pp. 165-178. - doi: 10.14309/ajg.0000000000000501.
41.A decrease of the butyrate-producingspecies Roseburia hominis and Faecalibacterium prausnitzii definesdysbiosis in patients with ulcerative colitis / K. Machiels, M. Joossens, J. Sabino [et al.] // Gut. - 2013. - № 63. - Pp. 1275-1283. -doi: 10.1136/gutjnl-2013-304833.
42.Administration of Akkermansia muciniphila Ameliorates Dextran Sulfate Sodium-Induced Ulcerative Colitis in Mice / X. Bian, W. Wu, L.Yang [et al.] // Front Microbiol. - 2019. - № 10. - Pp. 2259. - doi: 10.3389/fmicb.2019.02259.
43. A gene-targeted approach to investigate the intestinal butyrate-producing bacterial community / M. Vital, C.R. Penton, Q. Wang [et al.] // Microbiome. - 2013. - Vol. 1. - № 1. - Pp. 8. - doi: 10.1186/2049-2618-1-8.
44. A guide to enterotypes across the human body: meta-analysis of microbial community structures in human microbiome datasets / O. Koren, D. Knights, A. Gonzalez [et al.] // PLoS Comput Biol. - 2013. - № 9 (1). - Pp. e1002863. - doi: 10.1371/journal.pcbi.1002863.
45.A human gut microbial gene catalog established by metagenomic sequencing / J. Qin, R. Li, J. Raes [et al.] // Nature. - 2010. - № 464 (7285). - Pp. 59-65.
46. A human stool-derived Bilophila wadsworthia strain caused systemic inflammation in specific-pathogen-free mice / Z. Feng, W. Long, B. Hao // Gut Pathog. - 2017. -№ 9. - Pp. 59. - doi: 10.1186/s13099-017-0208-7.
47.Aldars-Garcia, L. Systematic Review: The Gut Microbiome and Its Potential Clinical Application in Inflammatory Bowel Disease / L. Aldars-Garcia, M. Chaparro, J. P. Gisbert // Microorganisms. - 2021. - № 9 (5). - Pp. 977. - doi: 10.3390/microorganisms9050977.
48.Alterations in the mucosa-associated fungal microbiota in patients with ulcerative colitis / X. Qiu, J. Ma, C. Jiao [et al.] // Oncotarget. - 2017. - № 8. - Pp. 107577107588. - doi: 10.18632/oncotarget.22534.
49. Alteration of Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease (IBD): Cause or Consequence? IBD Treatment Targeting the Gut Microbiome / I. Khan, N. llah, L. Zha [et al.] // Pathogens. - 2019. - Vol. 8, № 3. - Pp. 126. - doi: 10.3390/pathogens8030126
50.Alterations of intestinal microbiota in ulcerative colitis / N. Danilova, S. Abdulkhakov, T. Grigoryeva [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2017. - Vol. 11, № S1. - Pp. S486.
51.Altered intestinal microbiota-host mitochondria crosstalk in new onset Crohn's disease / W. Mottawea, C. K. Chiang, M. Mühlbauer [et al.] // Nat Commun. - 2016. - № 7. - Pp. 13419. - doi: 10.1038/ncomms13419.
52.A microbial signature for Crohn's disease / V. Pascal, M. Pozuelo, N. Borruel [et al.] // Gut. - 2017. - № 66 (5). - Pp. 813-822. - doi: 10.1136/gutjnl-2016-313235.
53. Analysis of endoscopic brush samples identified mucosa-associated dysbiosis in inflammatory bowel disease / K. Nishino, A. Nishida, R. Inoue [et al.] // J
Gastroenterol. - 2018. - Vol. 53. - № 1. - Pp. 95-106. - doi: 10.1007/s00535-017-1384-4.
54.Anand, S. Comparative in silico analysis of butyrate production pathways in gut commensals and pathogens / S. Anand, H. Kaur, S. S. Mande // Front Microbiol. -2016. - № 7. - Pp. 1-12.
55.A novel Ruminococcus gnavus clade enriched in inflammatory bowel disease patients / A. B. Hall, M. Yassour, J. Sauk [et al.] // Genome Med. - 2017. - № 9 (1). - Pp. 103. - doi: 10.1186/s13073-017-0490-5.
56. A pilot study of fecal bile acid and microbiota profiles in inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis / B. P. Vaughn, T. Kaiser, C. Staley [et al.] // Clin Exp Gastroenterol. - 2019. - № 12. - Pp. 9-19. -doi:10.2147/ceg.S186097.
57. Association between Fecal Short-Chain Fatty Acid Levels, Diet, and Body Mass Index in Patients with Inflammatory Bowel Disease / A. D^bek-Drobny, O. Kaczmarczyk, M. Wozniakiewicz [et al.] // Biology (Basel). - 2022. - № 11 (1). -Pp. 108. - doi: 10.3390/biology11010108.
58.Bacteriome and Mycobiome Interactions Underscore Microbial Dysbiosis in Familial Crohn's Disease / G. Hoarau, P. K. Mukherjee, C. Gower-Rousseau [et al.] // mBio. - 2016. - № 7 (5). - Pp. e01250-16. - doi: 10.1128/mBio.01250-16.
59.Bäumer, A. J. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut / A. J. Bäumer, V. Sperandio // Nature. - 2016. - № 535 (7610). - Pp. 85-93. -doi: 10.1038/nature18849.
60.Belzer, C. Microbes inside--from diversity to function: the case of Akkermansia / C. Belzer, W. M. de Vos // ISME J. - 2012. - № 6 (8). - Pp. 1449-1458. - doi: 10.1038/ismej.2012.6.
61.Bernstein, C. N. Gut Microbiome in Inflammatory Bowel Disease and Other Chronic Immune-Mediated Inflammatory Diseases / C. N. Bernstein, J. D. Forbes // Inflamm Intest Dis. - 2017. - № 2 (2). - Pp. 116-123.
62.Beyond Gene Discovery in Inflammatory Bowel Disease: The Emerging Role of Epigenetics / N. T. Ventham, N. A. Kennedy, E. R. Nimmo [et al.] // Gastroenterology. - 2013. - №. 145 (2). - Pp. 293-308.
63.Blautia-a new functional genus with potential probiotic properties? / X. Liu, B. Mao, J. Gu [et al.] // Gut Microbes. - 2021. - Vol. 13. - № 1. - Pp. 1-21. -doi: 10.1080/19490976.2021.1875796.
64.Blood-Derived DNA Methylation Signatures of Crohn's Disease and Severity of Intestinal Inflammation / H. K. Somineni, S. Venkateswaran, V. Kilaru [et al.] // Gastroenterology. - 2019. - № 156 (8). - Pp. 2254-2265.
65.Bull, M. J. Part 1: The Human Gut Microbiome in Health and Disease / M. J. Bull, N. T. Plummer // Integr. Med. (Encinitas). - 2014. - № 13 (6). - Pp. 17-22.
66.Caspary Simple and rapid method for determination of short-chain fatty acids in biological materials by high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection / J. Stein, J. Kulemeier, B. Lembcke, W.F. Caspary // J Chromatogr. - 1992. - № 576. - Pp. 53-61.
67. Chaddock, R. E. Principles and Methods of Statistics / R. E. Chaddock. - Boston : Houghton Mifflin Company, 1925. - 471 p.
68.Changes in the bacterial flora of the neoterminal ileum after ileocolonic resection for Crohn's disease / C. Neut, P. Bulois, P. Desreumaux [et al.] //Am J Gastroenterol. -2002. - № 97 (4). - Pp. 939-946. - doi: 10.1111/j.1572-0241.2002.05613.x.
69. Chelakkot, C. Mechanisms Regulating Intestinal Barrier Integrity and its Pathological Implications / C. Chelakkot, J. Ghim, S. H. Ryu // Exp. Mol. Med. -2018. - Vol. 50, № 8. - Pp. 1-9. - doi: 10.1038/s12276-018-0126-x.
70.Cheng, M. Stereotypes About Enterotype: the Old and New Ideas / M. Cheng, K. Ning // Genomics Proteomics Bioinformatics. - 2019. - № 17 (1). - Pp. 4-12. - doi: 10.1016/j.gpb.2018.02.004.
71.Colonic health: fermentation and short chain fatty acids / J. M. Wong, R. de Souza, C. W. Kendall [et al.] // J Clin Gastroenterol. - 2006. - № 40 (3). - Pp. 235-243. -doi: 10.1097/00004836-200603000-00015.
72.Colonisation by Faecalibacterium prausnitzii and maintenance of clinical remission in patients with ulcerative colitis / E. Varela, C. Manichanh, M. Gallart [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2013. - № 38 (2). - Pp. 151-161. - doi: 10.1111/apt.12365.
73. Colonisation of the colonic mucus gel layer with butyrogenic and hydrogenotropic bacteria in health and ulcerative colitis / H. Earley, G. Lennon, J. C. Coffey [et al.] // Sci Rep. - 2021. - № 11. - Pp. 7262.
74.Comparison of intestinal microbiota composition in patients with inflammatory bowel diseases depending on the place of residence (urban or rural) / M. Markelova, N. Danilova, S. Abdulkhakov [et al.] // United European Gastroenterology Journal.
- 2018. - Vol. 6, № 8S. - Pp. A133.
75.Corrigendum: Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-mediated gut epithelial and immune regulation and its relevance for inflammatory bowel diseases / D. Parada Venegas, M. K. De la Fuente, G. Landskron [et al.] // Front Immunol. - 2019. - № 10. - Pp. 1486. - doi: 10.3389/fimmu.2019.01486.
76.Cross Talk between Gut Microbiota and Intestinal Mucosal Immunity in the Development of Ulcerative Colitis / J. Zou, C. Liu, S. Jiang [et al.] // Infect Immun.
- 2021. - № 89 (9). - Pp. e0001421. - doi: 10.1128/IAI.00014-21.
77.Culture independent analysis ofileal mucosa reveals a selective increase in invasive Escherichia coli ofnovel phylogeny relative to depletion of Clostridiales in Crohn's diseaseinvolving the ileum / M. Baumgart, B. Dogan, M. Rishniw [et al.] // ISME J.
- 2007. - № 1. - Pp. 403-418.
78.Decreased abundance of Faecalibacterium prausnitzii in the gut microbiota of Crohn's disease / T. Fujimoto, H. Imaeda, K. Takahashi [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. - 2013. - № 28 (4). - Pp. 613-619. - doi: 10.1111/jgh.12073.
79.Development and validation of a new, simplified endoscopic activity score for Crohn's disease: the SES-CD / M. Daperno, G. D'Haens, G. Van Assche [et al.] // Gastrointestinal endoscopy. - 2004. - Vol. 60, № 4. - Pp. 505-512. - doi: 10.1016/s0016-5107(04)01878-4.
80.Diversity and Adaptations of Escherichia coli Strains: Exploring the Intestinal Community in Crohn's Disease Patients and Healthy Individuals / M. Siniagina, M. Markelova, N. Danilova [et al.] // Microorganisms. - 2021. - Vol. 9, №№ 6. - Pp. 1299.
- URL: https://doi.org/10.3390/microorganisms9061299 (accessed 28.05.2022).
81.Diversity of the human intestinal microbial flora / P. B. Eckburg, E. M. Bik, C. N. Bernstein [et al.] // Science. - 2005. - № 308 (5728). - Pp. 1635-1638. -doi: 10.1126/science.1110591.
82.Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota / C. A. Lozupone, J. I. Stombaugh, J. I. Gordon [et al.] // Nature. - 2012. - № 489 (7415). - Pp. 220-230.
- doi: 10.1038/nature11550.
83.Donaldson, G. P. Gut biogeography of the bacterial microbiota / G. P. Donaldson, S. M. Lee, S. K. Mazmanian // Nat Rev Microbiol. - 2016. - № 14 (1). - Pp. 20-32. -doi: 10.1038/nrmicro3552.
84.Dynamics of the human gut microbiome in inflammatory bowel disease / J. Halfvarson, C. J. Brislawn, R. Lamendella [et al.] // Nat Microbiol. - 2017. - № 2. -Pp. 17004. - doi: 10.1038/nmicrobiol.2017.4.
85.Dysbiosis of fecal microbiota and high frequency of Citrobacter, Klebsiella spp., and Actinomycetes in patients with irritable bowel syndrome and gastroenteritis / L. Ganji, M. Alebouyeh, M. H. Shirazi [et al.] // Gastroenterol Hepatol Bed Bench. -2016. - № 9 (4). - Pp. 325-330.
86.Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment / X. C. Morgan, T. L. Tickle, H. Sokol [et al.] // Genome Biol. - 2012. -№ 13 (9). - Pp. R79. - doi: 10.1186/gb-2012-13-9-r79.
87.Enterotypes of the human gut microbiome / M. Arumugam, J. Raes, E. Pelletier [et al.] // Nature. - 2011. - № 473 (7346). - Pp. 174-180. - doi: 10.1038/nature09944.
88. Escherichia coli as one of the possible causes of ulcerative colitis and Crohn's disease / N. Danilova, M. Markelova, E. Boulygina [et al.] // Abstracts of the Falk Symposium 209 IBD 2017 - Therapeutic and Biological Barriers. - Berlin, 2017. -Pp. 25.
89.Exploring the genetic architecture of inflammatory bowel disease by whole-genome sequencing identifies association at ADCY7 / Y. Luo, K. M. de Lange, L. Jostins [et al.] // Nat Genet. - 2017. - № 49. - Pp. 186-192. - doi: 10.1038/ng.3761.
90.Faecalibacterium prausnitzii: from microbiology to diagnostics and prognostics / M. Lopez-Siles, S. H. Duncan, L. J. Garcia-Gil, M. Martinez-Medina // ISME J. - 2017.
- № 11 (4). - Pp. 841-852. - doi: 10.1038/ismej.2016.176.
91.Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients / H. Sokol, B. Pigneur, L.Watterlot [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - № 105. - Pp. 16731-16736.
- doi: 10.1073/pnas.0804812105.
92.Features of gut dysbiosis in ulcerative colitis patients / N. Danilova, M. Markelova, S. Abdulkhakov [et al.] // Abstracts of the Falk Symposium 215 From Diagnosis to Therapy. - St. Petersburg, 2019. - Pp. 15.
93.Fecal Microbiota in Pediatric Inflammatory Bowel Disease and Its Relation to Inflammation / K. L. Kolho, K. Korpela, T. Jaakkola [et al.] // Am. J. Gastroenterol.
- 2015. - № 110. - Pp. 921-930.
94.Fecal microbiota in pouchitis and ulcerative colitis / K. Y. Li, J. P. Wei, S. Y. Gao [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2016. - № 22 (40). - Pp. 8929-8939.
95.Fecal short-chain fatty acids in inflammatory bowel diseases patients / N. Danilova, S. Abdulkhakov, T. Grigoryeva [et al.] // United European Gastroenterology Journal.
- 2019. - Vol. 7, № S8. - Pp. 895.
96.From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites / A. Koh, F. De Vadder, P. Kovatcheva-Datchary, F. Bäckhed // Cell. -2016. - № 165 (6). - Pp. 1332-1345. - doi: 10.1016/j.cell.2016.05.041.
97.Fungal Dysbiosis in Mucosa-associated Microbiota of Crohn's Disease Patients / G. Liguori, B. Lamas, M. L. Richard [et al.] // J Crohns Colitis. - 2016. - № 10 (3). -Pp. 296-305. - doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv209.
98.Fungal microbiota dysbiosis in IBD / H. Sokol, V. Leducq, H. Aschard [et al.] // Gut. - 2016. - № 66. - Pp. 1039-1048. - doi: 10.1136/gutjnl-2015-310746.
99.Fungi and inflammatory bowel diseases: Alterations of composition and diversity / S. J. Ott, T. Kuhbacher, M. Musfeldt [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2008. - № 43. - Pp. 831-841. - doi: 10.1080/00365520801935434.
100. Galvez, J. Role of Th17 cells in the Pathogenesis of Human IBD / J. Galvez // ISRN Inflammation. - 2014. - № 3. - Pp. 14.
101. Gatta, L. Systematic review with meta-analysis: Rifaximin is effective and safe for the treatment of small intestine bacterial overgrowth / L. Gatta, C. Scarpignato // Aliment Pharmacol Ther. - 2017. - № 45. - Pp. 604-616.
102. Genetic diversity of Escherichia coli in gut microbiota of patients with Crohn's disease discovered using metagenomic and genomic analyses / A. V. Tyakht, A. I. Manolov, A. V. Kanygina [et al.] // BMC Genomics. - 2018. - № 19. - Pp. 968. -https://doi.org/10.1186/s12864-018-5306-5.
103. Ghoshal, U. C. Small Intestinal Bacterial Overgrowth and Irritable Bowel Syndrome: A Bridge between Functional Organic Dichotomy / U. C. Ghoshal, R. Shukla, U. Ghoshal // Gut Liver. - 2017. - № 11 (2). - Pp. 196-208. - doi: 10.5009/gnl16126.
104. Glassner, K. L. The microbiome and inflammatory bowel disease / K. L. Glassner, B. P. Abraham, E. M. M. Quigley // J Allergy Clin Immunol. - 2020. - № 145 (1). -Pp. 16-27. - doi: 10.1016/j.jaci.2019.11.003.
105. Goncalves, P. A Cross-Talk Between Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids and the Host Mucosal Immune System Regulates Intestinal Homeostasis and Inflammatory Bowel Disease / P. Goncalves, J. R. Araujo, J. P. Di Santo // Inflammation Bowel Dis. - 2018. - Vol. 24. - № 3. - Pp. 558-572. - doi: 10.1093/ibd/izx029.
106. Gut microbes from the phylogenetically diverse genus Eubacterium and their various contributions to gut health / A. Mukherjee, C. Lordan, R. P. Ross [et al.] // Gut Microbes. - 2020. - Vol. 12. - № 1. - Pp. 28. - doi: 10.1080/19490976.2020.1802866.
107. Gut microbiome structure and metabolic activity in inflammatory bowel disease / E. A. Franzosa, A. Sirota-Madi, J. Avila-Pacheco [et al.] // Nat Microbiol. - 2019. -№ 4 (2). - Pp. 293-305. - doi: 10.1038/s41564-018-0306-4.
108. Gut Microbiota Composition and Functional Changes in Inflammatory Bowel Disease and Irritable Bowel Syndrome / A. Vich Vila, F. Imhann, V. Collij [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2018. - Vol. 10. - № 472. - doi: 10.1126 / scitranslmed.aap8914.
109. Human gut microbiota and healthy aging: Recent developments and future prospective / M. Kumar, P. Babaei, B. Ji, J. Nielsen // Nutr Healthy Aging. - 2016.
- № 4 (1). - Pp. 3-16. - doi: 10.3233/NHA-150002.
110. Human gut microbiota community structures in urban and rural populations in Russia / A. V. Tyakht, E. S. Kostryukova, A. S. Popenko [et al.] // Nat Commun. -2013. - № 4. - Pp. 2469. - doi: 10.1038/ncomms3469.
111. Human Intestinal Lumen and Mucosa-Associated Microbiota in Patients with Colorectal Cancer / W. Chen, F. Liu, Z. Ling [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7.
- № 6. - Pp. e39743. - doi: 10.1371/journal.pone.0039743.
112. Hydrogen and Methane-Based Breath Testing in Gastrointestinal Disorders: The North American Consensus / A. Rezaie, M. Buresi, A. Lembo [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2017. - № 112 (5). - Pp. 775-784. - doi: 10.1038/ajg.2017.46.
113. Imbalance in intestinal microflora constitution could be involved in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / H. Takaishi, T. Matsuki, A. Nakazawa [et al.] // Int. J. Med. Microbiol. - 2008. - № 298. - Pp. 463-472.
114. Immunological Consequences of Intestinal Fungal Dysbiosis / M. L. Wheeler, J. J. Limon, A. S. Bar [et al.] // Cell Host Microbe. - 2016. - № 19 (6). - Pp. 865-873. -doi: 10.1016/j.chom.2016.05.003.
115. Impact of diet-modulated butyrate production on intestinal barrier function and inflammation / K. E. B. Knudsen, H. N. Lœrke, M. S. Hedemann [et al.] // Nutrients. - 2018. - № 10. - Pp. 1499. - doi: 10.3390/nu10101499.
116. Increased Enterococcus faecalis infection is associated with clinically active Crohn disease / Y. Zhou, H. Chen, H. He [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2016. - Vol. 95.
- № 39. - Pp. e5019.
117. Increased prevalence of Methanosphaera stadtmanae in inflammatory bowel diseases / P. Blais Lecours, D. Marsolais, Y. Cormier [et al.] // PLoS One. - 2014. -№ 9 (2). - Pp. e87734. - doi: 10.1371/journal.pone.0087734.
118. Inflammation-Induced Downregulation of Butyrate Uptake and Oxidation Is Not Caused by a Reduced Gene Expression / L. Boesmans, M. Ramakers, I. Arijs [et al.] // J Cell Physiol. - 2015. - № 230 (2). - Pp. 418-426. - doi: 10.1002/ jcp. 24725.
119. Inflammatory Bowel Disease-Associated Changes in the Gut: Focus on Kazan Patients / G. Lo Sasso, L. Khachatryan, N.A. Danilova [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2021. - Vol. 27, №. 3. - Pp. 418-433.
120. Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease / F. Imhann, V. A. Vich, M. J. Bonder [et al.] // Gut. - 2018. - № 67. - Pp. 108-119. - doi: 10.1136/gutjnl-2016-312135.
121. Intestinal Bacteria Composition and Translocation of Bacteria in Inflammatory Bowel Disease / S. Vrakas, K. C. Mountzouris, G. Michalopoulos [et al.] // PLoS One. - 2017. - № 12 (1). - Pp. e0170034. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170034 (accessed 28.05.2022).
122. Intestinal microbiota changes in urban and rural patients with inflammatory bowel diseases / N. Danilova, M. Markelova, S. Abdulkhakov [et al.] // Abstracts of the Falk Symposium 213 Tailored Therapies for IBD: A Look into the Future. - Milan, 2018. - Pp. 25.
123. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report / M. Simrén, G. Barbara, H. J. Flint [et al.] // Gut. - 2013. - № 62 (1). - Pp. 159-176. -doi: 10.1136/gutjnl-2012-302167.
124. Intestinal microbiota: The explosive mixture at the origin of inflammatory bowel disease? / R. Bringiotti, E. Lerardi, R. Lovero [et al.] // World J Gastrointest. Pathophysiol. - 2014. - № 5 (4). - Pp. 550-559. - doi: 10.4291/wjgp.v5.i4.550.
125. Jairath, V. Global burden of inflammatory bowel disease / V. Jairath, B. G. Feagan // Lancet Gastroenterol Hepatol. - 2020. - № 5 (1). - Pp. 2-3. - doi: 10.1016/S2468-1253(19)30358-9.
126. Kaplan, G. G. The global burden of IBD: from 2015 to 2025 / G. G. Kaplan // Nat. Rev. Gastro. Hepat. - 2015. - № 12. - Pp. 720-727.
127. Khor, B. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease / B. Khor, A. Gardet, R. J. Xavier // Nature. - 2011. - № 474 (7351). - Pp. 307-317. - doi: 10.1038/nature10209.
128. Langmead, B. Fast gapped-read alignment with Bowtie 2 / B. Langmead, S.L. Salzberg // Nat Methods. - 2012. - № 9 (4). - Pp. 357-359. - doi: 10.1038/nmeth.1923.
129. Larsen, J. M. The immune response to Prevotella bacteria in chronic inflammatory disease / J. M. Larsen // Immunology. - 2017. - №151(4). - Pp. 363-374. - doi: 10.1111/imm.12760.
130. Legaki, E. Influence of environmental factors in the development of inflammatory bowel diseases / E. Legaki, M. Gazouli // World J. Gastrointest. Pharmacol. Ther. -2016. - № 7 (1). - Pp. 112-125.
131. Loddo, I. Inflammatory Bowel Disease: Genetics, Epigenetics, and Pathogenesis / I. Loddo, C. Romano // Front Immunol. - 2015. - № 6. - Pp. 551. - doi: 10.3389/fimmu.2015.00551.
132. Loftus Jr., E. V. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences / E. V. Loftus Jr. // Gastroenterology. -2004. - № 126 (6). - Pp. 1504-1517. - doi: 10.1053/j.gastro.2004.01.063.
133. Long-term efficacy and safety of monotherapy with a single fresh fecal microbiota transplant for recurrent active ulcerative colitis: a prospective randomized pilot study / H. Fang, L. Fu, X. Li [et al.] // Microb Cell Fact. - 2021. - № 20 (1). - Pp. 18. -doi: 10.1186/s12934-021-01513-6.
134. Louis, P. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine / P. Louis, H. J. Flint // FEMS Microbiol Lett. - 2009. - № 294 (1). - Pp. 1-8. - doi: 10.1111/j.1574-6968.2009.01514.x.
135. Louis, P. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer / P. Louis, G. L. Hold, H. J. Flint // Nat Rev Microbiol. - 2014. - № 12 (10). - Pp. 661-672. -doi: 10.1038/nrmicro3344.
136. Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in colitis microbiota / H. Sokol, P. Seksik, J. P. Furet [et al.] // Inflamm Bowel Dis. - 2009. - № 15 (8). - Pp. 11831189. - doi: 10.1002/ibd.20903.
137. Matsuoka, K. The gut microbiota and inflammatory bowel disease / K. Matsuoka, T. Kanai // Semin. Immunopathol. - 2015. - № 37 - Pp. 47-55.
138. Metabolic reconstruction for metagenomic data and its application to the human microbiome / S. Abubucker, N. Segata, J. Goll [et al.] // PLoS Comput Biol. - 2012. - № 8 (6). - Pp. e1002358. - doi: 10.1371/journal.pcbi. 1002358.
139. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome / S. R. Gill, M. Pop, R. T. Deboy [et al.] // Science. - 2006. - № 5778. - Pp. 1355-1359.
140. Metagenomic approaches for defining the pathogenesis of inflammatory bowel diseases / D. A . Peterson, D. N. Frank, N. R. Pace [et al.] // Cell Host Microbe. -2008. - № 3. - Pp. 417-427.
141. MetaPhlAn2 for enhanced metagenomic taxonomic profiling / D. T. Truong, E. A. Franzosa, T. L. Tickle [et al.] // Nat Methods. - 2015. - № 12 (10). - Pp. 902-903. -doi: 10.1038/nmeth.3589.
142. Methane on breath testing is associated with constipation: a systematic review and meta-analysis / D. Kunkel, R. J. Basseri, M. D. Makhani [et al.] // Dig Dis Sci. -2011. - № 56 (6). - Pp. 1612-1618. - doi: 10.1007/s10620-011-1590-5.
143. Methane positive small intestinal bacterial overgrowth in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis / A. Gandhi, A. Shah, M. P. Jones [et al.] // Gut Microbes. - 2021. - № 13 (1). - Pp. 1933313. - doi: 10.1080/19490976.2021.1933313.
144. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference / A. Gasbarrini, G. R. Corazza, G. Gasbarrini [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2009. - № 29 (S1). - Pp. 1-49. - doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.03951.x.
145. Microbial Metabolic Networks at the Mucus Layer Lead to Diet-Independent Butyrate and Vitamin B12 Production by Intestinal Symbionts / C. Belzer, L. W.
Chia, S. Aalvink [et al.] // mBio. - 2017. - № 8 (5). - Pp. e00770-17. - doi: 10.1128/mBio.00770-17.
146. Microbial shifts and signatures of long-term remission in ulcerative colitis after faecal microbiota transplantation / S. Fuentes, N. G. Rossen, M. J. van der Spek [et al.] // ISME J. - 2017. - № 11 (8). - Pp. 1877-1889. - doi: 10.1038/ismej.2017.44.
147. Microbiota-Immune Interactions in Ulcerative Colitis and Colitis Associated Cancer and Emerging Microbiota-Based Therapies / J. Popov, V. Caputi, N. Nandeesha [et al.] // Int J Mol Sci. - 2021. - № 22 (21). - Pp. 11365. - doi: 10.3390/ijms222111365.
148. Microbiota insights in Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease / C. Rodriguez, E. Romero, L. Garrido-Sanchez [et al.] // Gut Microbes. -2020. - № 12 (1). - Pp. 1725220. - doi: 10.1080/19490976.2020.1725220.
149. Modulation of microbiota as treatment for intestinal inflammatory disorders: An uptodate / A. Gallo, G. Passaro, A. Gasbarrini [et al.] // World J Gastroenterol. -2016. - № 22 (32). - Pp. 7186-7202.
150. Morrison, D. J. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism / D. J. Morrison, T. Preston // Gut Microbes. - 2016. - № 7 (3). - Pp. 189-200. - doi: 10.1080/19490976.2015.1134082.
151. Mucolytic bacteria with increased prevalence in IBD mucosa augment in vitro utilization of mucin by other bacteria / C. W. Png, S. K. Lindén, K. S. Gilshenan [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2010. - № 105 (11). - Pp. 2420-2428. - doi: 10.1038/ajg.2010.281.
152. Multicenter analysis of fecal microbiota profiles in Japanese patients with Crohn's disease / A. Andoh, H. Kuzuoka, T. Tsujikawa [et al.] // J Gastroenterol. - 2012. -№ 47 (12). - Pp. 1298-1307. - doi: 10.1007/s00535-012-0605-0.
153. Next-generation sequencing-based evidence for a decrease of gut microbiota butyrate production capability in Crohn's disease / M. Markelova, N. Danilova, E. Boulygina [et al.] // United European Gastroenterology Journal. - 2019. - Vol. 7, № 8S. - Pp. 592.
154. Nissle, A. Explanations of the significance of colonic dysbacteria & the mechanism of action of E. coli therapy (mutaflor) / A. Nissle // Medizinische. - 1959. - №2 4 (21). - Pp. 1017-1022.
155. Not All Fibers Are Born Equal; Variable Response to Dietary Fiber Subtypes in IBD / H. Armstrong, I. Mander, Z. Zhang [et al.] // Front. Pediatr. - 2021. - № 8. -Pp. 1-15. - doi: 10.3389/fped.2020.620189.
156. Nutrition, IBD and Gut Microbiota: A Review / M. C. Mentella, F. Scaldaferri, M. Pizzoferrato [et al.] // Nutrients. - 2020. - № 12 (4). - Pp. 944. - doi: 10.3390/nu12040944.
157. Obesity in IBD: epidemiology, pathogenesis, disease course and treatment outcomes / S. Singh, P. S. Dulai, A. Zarrinpar [et al.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2017. - № 14 (2). - Pp. 110-121.
158. Ohkusa, T. Fusobacterium varium localized in the colonic mucosa of patients with ulcerative colitis stimulates species-specific antibody / T. Ohkusa // J Gastroenterol Hepatol. - 2002. - № 17 (8). - Pp. 849-853.
159. Quigley, E. M. M. Gut Bacteria in Health and Disease / E. M. M. Quigley // GastroenterolHepatol (NY). - 2013. - № 9 (9). - Pp. 560-569.
160. Reduced Abundance of Butyrate-Producing Bacteria Species in the Fecal Microbial Community in Crohn's Disease / K. Takahashi, A. Nishida, T. Fujimoto [et al.] // Digestion. - 2016. - № 93 (1). - Pp. 59-65. - doi: 10.1159/000441768.
161. Review article: the role of butyrate on colonic function / H. M. Hamer, D. Jonkers, K. Venema [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2008. - № 27 (2). - Pp. 104-119. -doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03562.x.
162. Rigottier-Gois, L. Dysbiosis in inflammatory bowel diseases: the oxygen hypothesis / L. Rigottier-Gois // ISME J. - 2013. - № 7 (7). - Pp. 1256-1261. - doi: 10.1038/ismej.2013.80.
163. Sartor, R. B. Roles for Intestinal Bacteria, Viruses, and Fungi in Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases and Therapeutic Approaches / R. B. Sartor, G. D. Wu // Gastroenterology. - 2017. - № 152 (2). - Pp. 327-339.e4. - doi: 10.1053/j.gastro.2016.10.012.
164. Schroeder, K. W. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study / K. W. Schroeder, W. J. Tremaine, D. M. Ilstrup // N. Engl. J. Med. - 1987. - № 317 (26). - Pp. 1625-1629. - doi: 10.1056/NEJM198712243172603.
165. Short chain fatty acids and its producing organisms: An overlooked therapy for IBD? / S. Deleu, K. Machiels, J. Raes [et al.] // EBioMedicine. - 2021. - № 66. - Pp. 103293. - doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103293.
166. Short-chain fatty acids as a marker of intestinal dysbiosis in patients with inflammatory bowel diseases / N. Danilova, S. Abdulkhakov, T. Grigoryeva [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2018. - Vol. 12, № S1. - Pp. S552.
167. Slimy partners: the mucus barrier and gut microbiome in ulcerative colitis / J. Fang, H. Wang, Y. Zhou [et al.] // Exp Mol Med. - 2021. - № 53 (5). - Pp. 772-787. - doi: 10.1038/s12276-021 -00617-8.
168. Small intestinal bacterial overgrowth: diagnosis and treatment / A. Gasbarrini, E.
C. Lauritano, M. Gabrielli [et al.] // Dig. Dis. - 2007. - № 25 (3). - Pp. 237-240. -doi: 10.1159/000103892.
169. Steroid-resistance and steroid-dependence in inflammatory bowel disease can be linked with gut microbiota composition changes / N. Danilova, R. Abdulkhakov, S. Abdulkhakov [et al.] // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 154, № 1S. - Pp. S56-S57.
170. Stool microbiome and metabolome differences between colorectal cancer patients and healthy adults / T. L. Weir, D. K. Manter, A. M. Sheflin [et al.] // PLoS One. -2013. - № 8 (8). - Pp. e70803. - doi: 10.1371/journal.pone.0070803.
171. Structure of the gut microbiome following colonization with human feces determines colonic tumor burden / N. T. Baxter, J. P. Zackular, G. Y. Chen, P.
D. Schloss // Microbiome. - 2014. - № 2. - Pp. 20. - doi: 10.1186/2049-2618-220.
172. Systematic review with meta-analysis: the prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in inflammatory bowel disease / A. Shah, M. Morrison, D. Burger [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2019. - № 49 (6). - Pp. 624-635.
173. The Bacteroides fragilis toxin binds to a specific intestinal epithelial cell receptor / S. Wu, J. Shin, G. Zhang [et al.] // Infect. Immun. - 2006. - № 74. - Pp. 53825390.
174. The Controversial Role of Human Gut Lachnospiraceae / M. Vacca, G. Celano, F. Maria Calabrese [et al.] // Microorganisms. - 2020. - № 8 (4). - Pp. 573. - doi: 10.3390/microorganisms8040573.
175. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age / D. Mariat, O. Firmesse, F. Levenez [et al.] // BMC Microbiol. - 2009. - № 9. - Pp. 123. - doi: 10.1186/1471-2180-9-123.
176. The Gut Microbiota in Collagenous Colitis Shares Characteristics With Inflammatory Bowel Disease-Associated Dysbiosis / A. Carstens, J. Dicksved, R. Nelson [et al.] // Clin Transl Gastroenterol. - 2019. - № 10 (7). - Pp. e00065. - doi: 10.14309/ctg.0000000000000065.
177. The human gut microbiome and its dysfunctions / S. Mondot, T. de Wouters, J. Doré [et al.] // Dig Dis. - 2013. - № 31. - Pp. 278-285.
178. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view / J. C. Clemente, L. K. Ursell, L. W. Parfrey, R. Knight // Cell. - 2012. - № 148 (6). - Pp. 1258-1270. - doi: 10.1016/j.cell.2012.01.035.
179. The impact of the level of the in-testinal short chain Fatty acids in inflammatory bowel disease patientsversus healthy subjects / N. Huda-Faujan, A. S. Abdulamir, A. B. Fatimah [et al.] // Open Biochem J. - 2010. - № 4. - Pp. 53-58. -doi:10.2174/1874091X01004010053.
180. The Interplay between Immune System and Microbiota in Inflammatory Bowel Disease: A Narrative Review / L. Aldars-García, A. C. Marin, M. Chaparro, J. P. Gisbert // Int J Mol Sci. - 2021. - № 22 (6). - Pp. 3076. - doi: 10.3390/ijms22063076.
181. The KEGG databases at GenomeNet / M. Kanehisa, S. Goto, S. Kawashima, A. Nakaya // Nucleic Acids Res. - 2002. - № 30 (1). - Pp. 42-46. - doi: 10.1093/nar/30.1.42.
182. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic treg cell homeostasis / P. M. Smith, M. R. Howitt, N. Panikov [et al.] // Science. - 2013. - № 341. - Pp. 569-573. - doi: 10.1126/science.1241165.
183. The prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in patients with inflammatory bowel diseases / N. Danilova, R. Abdulkhakov, S. Abdulkhakov, A. Odintsova // Abstracts of the VII Latvian Gastroenterology Congress with International participation. - Riga (Latvia), 2015. - Pp. 34.
184. The role of gut microbiota in the formation of steroid resistance and dependence in patients with ulcerative colitis and Crohn's disease / N. Danilova, S. Abdulkhakov, T. Grigoryeva [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2018. - Vol. 12, № S1. -Pp. S555-S556.
185. The role of probiotic lactic acid bacteria and bifidobacteria in the prevention and treatment of inflammatory bowel disease and other related diseases: a systematic review of randomized human clinical trials / M. J. Saez-Lara, C. Gomez-Llorente, J. Plaza-Diaz, A. Gil // Biomed Res Int. - 2015. - № 2015. - Pp. 505878. - doi: 10.1155/2015/505878.
186. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders / F. Magro, P. Gionchetti, R. Eliakim [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - Vol. 11, № 6. -Pp. 649-670. - URL: https://doi.org/10.1093/ecco-icc/iix008 (accessed 28.05.2022).
187. Unique Differences in Breath Test Gas Patterns in Inflammatory Bowel Disease (IBD) Compared to Non-IBD Patients: A Large-Scale Database Linkage Analysis / P. Gu, D. Patel, K. Lakhoo [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2018. - № 113. - Pp. 381-382.
188. Unstable composition of the fecal microbiota in ulcerative colitis during clinical remission / C. Martinez, M. Antolin, J. Santos [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2008. - № 103 (3). - Pp. 643-648. - doi: 10.1111/j.1572-0241.2007.01592.x.
189. Utilization of Host and Microbiome Features in Determination of Biological Aging / K. Ratiner, S. K. Abdeen, K. Goldenberg [et al.] // Microorganisms. - 2022. - Vol. 10. - № 3. - Pp. 668. - doi: 10.3390/microorganisms10030668.
190. VFDB 2012 update: toward the genetic diversity and molecular evolution of bacterial virulence factors / L. Chen, Z. Xiong, L. Sun [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2012. - Vol. 40(Database issue). - Pp. D641-5. -DOI: 10.1093/nar/gkr989.
191. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. - Geneva: WHO. - 1997.
192. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies / S. C. Ng, H. Y. Shi, N. Hamidi [et al.] // Lancet. - 2017. - № 390 (10114). - Pp. 2769-2778. - doi: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0.
193. Zheng, L. Gut microbiota and inflammatory bowel disease: The status and perspectives / L. Zheng, X. L. Wen // World J Clin Cases. - 2021. - № 9 (2). - Pp. 321-333. - doi: 10.12998/wjcc.v9.i2.321.
194. Zhou, Y. Lower Level of Bacteroides in the Gut Microbiota Is Associated with Inflammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis / Y. Zhou, F. Zhi // Biomed Res Int. - 2016. - № 2016. - Pp. 5828959. - doi: 10.1155/2016/5828959.
СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА
Таблица 1.1 - Основные функциональные группы микроорганизмов........14
Таблица 2.1 - Клиническая характеристика пациентов, включенных в
исследование......................................................................................28
Таблица 2.2 - Клиническая характеристика пациентов с ЯК...................30
Таблица 2.3 - Клиническая характеристика пациентов с БК....................30
Таблица 2.4 - Распределение пациентов с ВЗК по видам получаемой
терапии.............................................................................................31
Таблица 2.5 - Сравнительная характеристика пациентов с ВЗК и лиц
контрольной группы, включенных в метагеномный анализ.............................32
Таблица 2.6 - Сравнительная характеристика пациентов с ВЗК и лиц
контрольной группы, включенных в анализ уровня КЖК...............................32
Рисунок 2.1 - Общая схема этапов исследования пациентов с ВЗК...........34
Рисунок 2.2 - Алгоритм обработки метагеномных данных.......................37
Рисунок 2.3 - Водородный дыхательный тест: (А) - норма, (Б) - при наличии
СИБР в тонкой кишке...........................................................................39
Рисунок 3.1 - Содержание ДНК человека в образцах кала пациентов с ВЗК и
лиц контрольной группы.......................................................................42
Рисунок 3.2 - Анализ метода главных компонент микробиоты пациентов с
ЯК, БК и лиц контрольной группы.........................................................43
Рисунок 3.3 - Относительная представленность филумов микроорганизмов в
образцах кала пациентов с ЯК, БК и лиц контрольной группы.......................44
Рисунок 3.4 - Индекс альфа-разнообразия (индекса Шеннона) в группах
пациентов с ЯК, БК и лиц контрольной группы..........................................46
Рисунок 3.5 - Сравнительный анализ наиболее представленных родов микроорганизмов в образцах кала пациентов с ВЗК и лиц контрольной группы (р<0,05)............................................................................................47
Рисунок 3.6 - Сравнительный анализ наиболее представленных родов микроорганизмов в образцах кала пациентов с ЯК, БК и лиц контрольной
группы..............................................................................................49
Рисунок 3.7 - Сравнительный анализ наиболее представленных родов микроорганизмов в образцах кала пациентов с ЯК (обострение) и лиц контрольной
группы (ЯК (обострение) / контроль, р<0,05).............................................50
Рисунок 3.8 - Сравнительный анализ наиболее представленных родов микроорганизмов в образцах кала пациентов с ЯК (ремиссия) и лиц контрольной
группы (ЯК (ремиссия)/контроль, р<0,05)..................................................51
Таблица 3.1 - Метагеномный анализ микробиоты кишечника у пациентов с
БК (обострение/ремиссия) и лиц контрольной группы..................................53
Рисунок 3.9 - Сравнительный анализ наиболее представленных видов
бактерий в образцах кала пациентов с ВЗК и лиц контрольной группы, р<0,05.....55
Рисунок 3.10 - Сравнительный анализ наиболее представленных видов бактерий в образцах кала пациентов с ЯК, БК и лиц контрольной группы
(ЯК/контроль, р<0,05; БК/контроль, р<0,05)................................................56
Рисунок 3.11 - Относительная представленность архей вида M. smithii в
образцах пациентов с ЯК, БК и лиц контрольной группы..............................57
Рисунок 3.12 - Представленность бутират-продуцирующих бактерий в
образцах кала пациентов с ЯК, БК и лиц контрольной группы..........................59
Рисунок 3.13 Представленность водород-утилизирующих бактерий в
образцах пациентов с ЯК, БК и контрольной группе.......................................59
Рисунок 3.14 - Относительная представленность гена бактерий бутирил-КоА: ацетат-СоА-трансферазы в кишечной микробиоте пациентов с БК, ЯК и лиц
контрольной группы ( ЯК/ контроль, р>0,05; БК/ контроль, р<0,05)..................61
Таблица 3.2 - Содержание основных КЖК у пациентов с ЯК, БК и лиц
контрольной группы.............................................................................63
Рисунок 3.15 - Взаимосвязь клинических симптомов и таксономического состава микробиоты кишечника у пациентов с ЯК.......................................68
Рисунок 3.16 - Взаимосвязь клинико-лабораторных показателей и
таксономического состава микробиоты кишечника у пациентов с ЯК...............69
Рисунок 3.17 - Корреляционный анализ между показателями характера течения ЯК и относительной представленностью бактерий вида A. muciniphila ...71 Рисунок 3.18 - Взаимосвязь между клиническими симптомами и
таксономическим составом микробиоты кишечника у пациентов с БК...............73
Рисунок 3.19 - Взаимосвязь уровня кальпротектина и индекса Беста с
таксономическим составом кишечной микробиоты у пациентов с БК................74
Рисунок 3.20 - Взаимосвязь клинико-лабораторных показателей и
таксономического состава микробиоты кишечника у пациентов с БК................76
Таблица 3.3 - Результаты биохимического исследования метаболической
активности кишечной микрофлоры пациента Я...........................................80
Таблица 3.4 - Относительная представленность видов бактерий и архей в
образце кала у пациента М. и лиц контрольной группы.................................84
Таблица 3.5 - Результаты водородного дыхательного теста пациента М.. ..85 Таблица 3.6 - Результаты биохимического исследования метаболической
активности кишечной микрофлоры у пациента М.........................................85
Таблица 3.7 - Результаты водородного дыхательного теста пациента М.
(контроль после лечения).......................................................................86
Таблица 3.8 - Относительная представленность видов бактерий у пациентов
с ЯК, получавших 5-АСК и комбинированную терапию (ГКС+5-АСК).............88
Рисунок 3.21 - Относительная представленность родов бактерий в образцах кала пациентов с ВЗК с гормональной зависимостью и без гормональной
зависимости, р<0,05.............................................................................90
Рисунок 3.22 - Относительная представленность родов бактерий в образцах кала пациентов с ВЗК с гормональной резистентностью и без гормональной
резистентности, р <0,05.........................................................................91
Таблица 3.9 - Характеристика пациентов с ЯК, п=42.............................93
Таблица 3.10 - Сравнительная характеристика пациентов с ЯК с наличием СИБР и без СИБР в тонкой кишке............................................................93
Таблица 3.11 - Характеристика пациентов с ЯК в зависимости от наличия
СИБР в тонкой кишке...........................................................................94
Рисунок 3.23 - Интенсивность вздутия живота в зависимости от наличия
СИБР в тонкой кишке у пациентов с ЯК...................................................95
Рисунок 3.24 - Интенсивность боли в животе в зависимости от наличия СИБР
в тонкой кишке у пациентов с ЯК............................................................95
Рисунок 3.25 - Анализ зависимости наличия СИБР в тонкой кишке от
продолжительности заболевания у пациентов с ЯК......................................96
Рисунок 3.26 - Анализ наличия СИБР в тонкой кишке в зависимости от пола
у пациентов с ЯК.................................................................................97
Таблица 3.12 - Анализ наличия СИБР в тонкой кишке в зависимости от
протяженности поражения ЯК.................................................................97
Рисунок 3.27 - Анализ наличия СИБР в тонкой кишке в зависимости от
степени тяжести ЯК.............................................................................98
Рисунок 3.28 - Анализ наличия СИБР в тонкой кишке в зависимости от
частоты стула у пациентов с ЯК (до лечения).............................................98
Таблица 3.13 - Показатели интенсивности вздутия и боли в животе до и после
лечения у пациентов с наличием СИБР в тонкой кишке (п=15).........................99
Рисунок 3.29 - Анализ динамики интенсивности вздутия живота до и после
лечения у пациентов с ЯК с наличием СИБР в тонкой кишке............................99
Рисунок 3.30 - Анализ динамики интенсивности боли в животе до и после
лечения у пациентов с ЯК с наличием СИБР в тонкой кишке..........................100
Таблица 3.14 - Анализ динамики частоты стула до и после лечения у
пациентов с ЯК с наличием СИБР в тонкой кишке.......................................100
Рисунок 3.31 - Показатели динамики частоты стула до и после лечения у
пациентов с ЯК с наличием СИБР в тонкой кишке.......................................101
Таблица 3.15 - Характеристика пациентов с болезнью Крона, п=18........101
Таблица 3.16 - Характеристика пациентов с болезнью Крона в зависимости от наличия СИБР..............................................................................102
Рисунок 3.32 - Интенсивность вздутия живота в зависимости от наличия
СИБР в тонкой кишке у пациентов с БК...................................................103
Таблица 3.17 - Сравнительная характеристика пациентов с болезнью Крона
с наличием СИБР и без СИБР в тонкой кишке............................................104
Рисунок 3.33 - Анализ наличия СИБР в тонкой кишке в зависимости от
тяжести атаки БК (индекс Беста).............................................................105
Рисунок 3.34 - Анализ динамики интенсивности вздутия живота до и после
лечения у пациентов с БК с наличием СИБР в тонкой кишке..........................106
Рисунок 3.35 - Анализ динамики интенсивности боли в животе до и после
лечения у пациентов с БК с наличием СИБР в тонкой кишке...........................106
Таблица 3.18 - Анализ динамики частоты стула у пациентов с БК с наличием СИБР в тонкой кишке..........................................................................107
ПРИЛОЖЕНИЕ № 1- Анкета по питанию пациента
(Укажите количество порций употребляемых продуктов из предложенного списка по дням. Если продукт не употреблялся, оставьте графу пустой. В графе «Другое» укажите продукт, если его нет в списке)
Фамилия Имя Отчество_
возраст_пол_рост_вес_
Идентификационный кодовый номер_
Дата заполнения
Список продуктов Обычно употребляемые порции Количество потребления продуктов и блюд по дням
День 1 День 2 День 3 День 4 День 5 День 6 День 7
Размер порций (Р)
ХЛЕБОБУЛОЧНЫЕ ИЗДЕЛИЯ
1. Булка сдобная шт., 50 г
2. Блины шт., 50 г
3. Пирожки любые шт., 80 г
4. Сушки, баранки шт., 12 г
5. Печенье, пряники шт., 15 г
6. Хлеб белый кус., 25г
7. Хлеб черный кус., 40г
8. Другое
9. Безглютеновые изделия
КАШ НИ, МАКАРОНЫ
10. Макароны отварные (гарнир, блюда) тарелка, 150 г
11. Крупы (каши без молока, гарнир) тарелка, 150 г
12. Каши или супы из круп молочные (с молоком растительного или животного происхождения) тарелка, 250 г
13. Другое
ОВС >ЩИ
14. Картофель отварное пюре порция, 100 г
15. Картофель жарен. тар.,150 г
16. Лук репчатый шт., 60 г
17. Огурцы свежие шт., 120 г
18. Капуста свежая (сырая, тушеная) порц., 100г
19. Капуста квашеная порц, 150г
20. Борщи, щи, овощные супы тар., 300 г
21. Морковь шт., 120 г
22. Свекла, винегрет порц., 120г
23. Редька, репа, редис порц., 120г
24. Кабачки, патиссоны, тыква порц., 100 г
25. Помидоры свежие шт., 150 г
26. Петрушка, укроп, др.зелень пуч., 10 г
27. Бобовые в любом виде (фасоль, горох, соя) порц., 20 г
28. Соленые и маринованные овощи порц., 150 г
29. Авокадо порц., 100 г
30. Другое
ФРУКТЫ
31. Яблоки свежие шт., 150 г
32. Ягоды (смородина, земляника, черника) стак, 140 г
33. Вишня, черешня, слива, абрикосы стак, 140 г
34. Апельсины, манда-рины, грейпфруты шт., 150 г
35. Компоты стак, 200 г
36. Сок стак, 200 г
37. Орехи любые стак, 50 г
38. Другое
Список продуктов Обычно употреб ляемые порции Частота потребления продуктов и блюд за неделю
День 1 День 2 День 3 День 4 День 5 День 6 День 7
Размер порций (Р)
КОНДИТЕРСКИЕ ИЗДЕЛИЯ
39. Варенье, повидло, джем, мед ст.л, 40г
40. Конфеты карамель шт., 6 г
41. Шоколад, конфеты шоколадные шт., 12 г
42. Пирожные, торты шт., 80 г
43. Другое
МАС ^ЛА, ЖИРЫ (видимые столовые жиры в салатах, буте рбродах, заправка каш)
44. Масло растительное (оливковое, подсолнечное, льняное, др.) ст.л, 17г
45. Майонез ст.л, 15г
46. Маргарин ст.л, 15г
47. Масло сливочное ст.л, 10г
Сало свиное кус., 10г
48. Другое
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.