Генетические аспекты нарушения репродуктивной функции у мужчин с патоспермией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Альхеджой Хасан Мохаммад Хасан

• Альхеджой Хасан Мохаммад Хасан
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Альхеджой Хасан Мохаммад Хасан

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные причины мужского бесплодия

1.2. Распространённость бесплодия и его причины

1.3. Механизмы сперматогенеза

1.4. Генетические нарушения сперматогенеза

1.5. Эпигенетические расстройства и бесплодие

1.6. Генетические полиморфизмы и мужское бесплодие

1.7. Генетические аспекты полиморфизмов генов фолатного цикла у мужчин с патоспермией

1.8. Ассоциация полиморфизмов генов, кодирующих антиоксидантные ферменты, с мужским бесплодием

1.9. Антиоксидантные генетические вариации, связанные с мужским бесплодием. Роль каталазы (САТ) и глутанион-Б-трансферазы (GSTP1) в патогенезе мужского бесплодия

1.10. Полиморфизм G/A гена фосфодиэстеразы PDE7B как фактор риска мужского бесплодия

1.11.Роль полиморфизма G-105A гена селенопротеина SEPS1 при мужском бесплодии

1.11.1. Структура гена SEPS1 (SEPS 1)

12. Общая биологическая активность SEPS1

12.1.SEPS1 и воспаление

12.3. Селенопротеин S1 и стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР)

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИИ

2.1 Обследованные Лица

2.1.1 Критерии включения и исключения

2.2 Дизайн исследавания

2.3 Молекулярно-генетические исследования

2.3.1 Получение ДНК из клеток периферической крови

2.3.2 Детекция полиморфного локуса G-105A гена SEPS1

2.3.3 Обработка ДНК эндонуклеазой рестрикции MscI (Mox 20 I)

2.3.4 Электрофоретический анализ продуктов рестрикции

2.3.5 Генотипирование по полиморфизмам генов ферментов фолатного цикла, антиоксидантной защиты и фосфодиэстеразы

2.4 Методы статистического анализа

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Исследование ассоциации полиморфизмов генов фолатного цикла с патоспермией

3.1.1. Анализ и оценка достоверности распределения генотипов и аллельных вариантов по полиморфизмам генов MTHFR C677T, A1298C, MTR A2756G и MTRR A66G у пациентов с патоспермией и фертильных мужчин

3.2. Изучение ассоциации полиморфизмов генов, кодирующих синтез антиоксидантных ферментов, CAT и GSTP1 и полимофизма гена фосфодиэстеразы PDE7b с риском патоспермии у мужчин с бесплодием

3.2.1 Анализ и оценка достоверности различий аллельного распределения генов (CAT, GSTP1 и PDE7b) у больных с

патоспермией

3.3 Изучение ассоциации полиморфизма G-105A гена БЕРБ! с патоспермией

3.3.1. Анализ и оценка достоверности различий аллельного распределения гена SEPS1 у больных с патоспермией

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Список сокращений и условных обозначений

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические аспекты нарушения репродуктивной функции у мужчин с патоспермией»

ВВЕДЕНИЕ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Бесплодие является одной из наиболее важных проблем в области медицины, демографии и экономики. Частота бесплодных браков составляет от 8% до 29% супружеских пар во всем мире, при этом в Российской федерации частота бесплодных браков колеблется в диапазоне от 8 до 17,5% [11, 322, 71, 162].

Нарушение репродуктивной функции отмечаются у 5-7 % мужчин во всем мире, при этом в 50-60% случаев бесплодия в браке диагностируется снижение количественных или качественных показателей спермы [4, 5, 21, 156]. Согласно статистическим данным с 2000 по 2018 годв в РФ количество зарегистрированных мужчин с бесплодием увеличилось в 2,1 раза, при этом качество спермы у мужчин во всем мире последнее время снизилось на 50% [38, 15].Характер нарушений параметров спермограммы у мужчин с бесплодием варьирует в диапазоне от снижения количества сперматозоидов (олигоспермия) в эякуляте до их полного отсутствия (азооспермия). Также различают снижение подвижности сперматозоидов (астенозооспермия) и нарушения их морфологии (тератозооспермия).

Анализ степени изученности проблемы бесплодия у мужчин показывает недостаточный уровень исследований генетических причин патоспермии [12]. В настоящее время генетически доказанными причинами мужского бесплодия, связанного с патоспермией, являются синдром Клайнфельтера, хромосомные мутации, микроделеции хромосомы Y в локусе AZF (Azoospermia Factor, фактор азооспермии), мутации и полиморфизм IVS8-Tn гена муковисцидоза (CFTR), увеличение количества CAG-повторов в первом экзоне гена рецептора андрогенов

(AR/HUMARA)[8, 41, 76, 158]. Эти генетические факторы определяют 30% всех случаев мужского бесплодия [62, 180], этиология остальных случаев мужского бесплодия остается неизвестной и определяется как идиопатическое [7, 176]. Предполагается, что в остальных случаях факторы среды в сочетании с полиморфизмами во многих генах оказывают влияние на репродуктивную функцию мужчин, вызывая нарушение сперматогенеза, снижение качества спермы и развития патоспермии у мужчин с бесплодием [16,42, 44,148, 272,44].

К настоящему времени известно, что более 2 300 генов человека вовлечены в процессы регуляции гормонального гомеостаза, пролиферации и дифференцировки половых клеток [43,158177, 62, 108]. В первую очередь к ним относятся гены, продукты которых участвуют в клеточном метаболизме и защитных механизмах половых клеток [125].Повреждение половых клеток вызывают нарушения сложной системы генетической регуляции сперматогенеза, а также такие внутриклеточные факторы как воспаление, оксидативный стресс, профиль метилирования и эпигенетические изменения ДНК.

Нарушения параметров спермограммы, вероятно, определяются полиморфизмами многих генов, участвующих в сперматогенезе [8, 174, 257]. Полиморфные варианты генов оксидативного стресса (каталаза CAT, глутанион S-трансфераза GSTP1), селенопротеина S1 (SEPS1) , фосфодиэстеразы (PDE7B) и фолатного цикла (MTHFR,MTR и MTRR), вовлеченные в регуляцию сперматогенеза, играют ключевую роль в изучении мужского бесплодия и риска патоспермии.

Генетические вариации в генах, кодирующих синтез ферментов фолатного обмена, селенопротеинов и антиоксидантных систем могут приводить к снижению или нарушению регуляции внутриклеточной ферментативной активности и нарушать детоксикацию активных форм

кислорода и, как следствие, способствовать повышению уровня цитокинов, которые вызывают повреждение половых клеток [12]. С этой точки зрения, анализ ассоциации генетических полиморфизмов генов метаболических и антиоксидантных систем в настоящее время является наиболее эффективным направлением изучения идиопатического мужского бесплодия [18].

В настоящее время в литературе имеются сведения об ассоциации генов антиоксидантной защиты [248, 222, 124] и фолатного обмена [127, 311, 137, 210, http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci агйех1&р1ё=81415-

47572015000100042 - В07292] с мужским бесплодием, однако представленные данные недостаточны и противоречивы [13, 213, 206, 104]. Эти противоречия, возможно, обусловлены этногеографическими различиями популяций, критериями отбора лиц для исследования, а также аддитивым действием многих полиморфных локусов в генотипе пациента [3, 233]. Анализ литературных источников показал, что исследования, направленные на изучения полиморфизмов генов, ассоциированных с развитием мужского бесплодия на фоне патоспермии, среди мужчин Московского региона не проводились.

С появлением молекулярно-генетического тестирования открылась

перспектива уточнения генеза бесплодия, обусловленного тяжелыми

нарушениями сперматогенеза, причины которого ранее оставались

неизвестными [14, 184, 252], и появилась возможность разработки

современных методов вспомогательных репродуктивных технологий

(ВРТ), нивелирующих передачу дефектных генов потомству [7,276,254,

209].Несмотря на значительные успехи современной медицины в области

ВРТ, 3-4% супружеских пар остаются бездетными, а мужское бесплодие

по-прежнему остается серьезной клинической и медикосоциальной

проблемой. Поэтому выявление генов, полиморфизмы которых оказывают

влияние на качество спермы и репродуктивную функцию мужчин,

7

является весьма актуальным направлением в плане преодоления бесплодия и улучшении репродуктивного здоровья мужчин.

Цель исследования: изучить ассоциацию полиморфизмов генов фолатного обмена, антиоксидантой защиты, фосфодиэстеразы PDE7B и селенопротеинаБ1 с развитием патоспермии среди русских мужчин Московского региона с нарушением фертильной функции.

Задачи исследования

1. Изучить распределение полиморфизмов С677Т (rs 1801133) и А1298С (rs 1801131) гена MTHFR, A66G гена MTRR (rs 1801394) и A2756G гена MTR (rs 1805087) среди бесплодных и фертильных мужчини выявить возможную ассоциацию этих полиморфизмов с риском развития патоспермиии.

2. Выявить возможную ассоциацию полиморфизмов -262 С>Т гена каталазы CAT(rs 1001179) и G/A гена фосфодиэстеразы PDE7B(rs 7774640)с риском патоспермии у бесплодных мужчин.

3. Провести сравнительный анализ частот полиморфных вариантов гена GSTP1 (Ile/Val) (A313G; rs1695) и GSTP1 (Ala/Val) (C341T; rs1138272) в подгруппах бесплодных мужчин с разными формами патоспермии и фертильных мужчин.

4. Изучить возможную ассоциацию полиморфизма G-105Aгена селенопротеина S1 SEPS1 (rs28665122) с риском развития патоспермии у русских мужчин с нарушением фертильной функции.

5. Провести сравнительный анализ частот аллелей и генотипов полиморфных локусов изучаемых генов в подгруппах бесплодных мужчин с разными формами патоспермии.

6. Оценить прогностическую значимость полиморфизмов изучаемых генов в развитии разных форм патоспермии у мужчин с нарушением репродуктивной функции Научная новизна

Впервые в мире была изучена ассоциация локуса G-105A гена SEPS1 и локуса А/G гена PDE7B с риском развития патоспермии среди русских мужчин с нарушением фертильной функции. Впервые проанализирована ассоциация локусов MTHFR С677Т, MTHFR А1298С, MTR A2756G и MTRRA66Gс нарушением репродуктивной функции у мужчин с разными формами патоспермии.

Впервые была изучена ассоциация локусов C262T гена САТ,105 Ile/Val (AG) и 114Ala/Val (CT) GSTP1 с разными формами патоспермии среди бесплодных мужчин московского региона.

Теоретическая и практическая значимость исследования Результаты, полученные в настоящем исследовании, вносят вклад в изучение ассоциации аллельных вариантов генов антиоксидантной защиты (CAT, GSTP1), селенопротеина S1 (SEPS1) , фосфодиэстеразы (PDE7B) и генов фолатного цикла (MTHFR, MTR и MTRR) с нарушениями параметров спермограммы, а также в понимание молекулярно-генетических основ нарушения сперматогенеза и развития патоспермии у мужчин с нарушением фертильной функции. Дальнейшее изучение роли полиморфизмов генов антиоксидантной защиты, фолатного обмена, а также селенопротеина S1 в этиологии патоспермии будет определять внедрение молекулярно-генетических методов исследований в практическую медицину, а также способствовать развитию индивидуального подхода к профилактике и лечению мужского бесплодия. Полученные результаты изучения ассоциации полиморфных вариантов генов селенопротеина, фолатного цикла и генов оксидативного стресса с нарушением репродуктивной функции у мужчин с патоспермией

можно будет использовать для заключения о репродуктивном потенциале пациента и выбора соответствующей тактики преодоления бесплодия. Результаты исследования указывают на возможность изучения аддитивного эффекта полиморфизма многих генов в развитии идиопатического бесплодия у мужчин спатоспермией для выбора индивидуального подхода к лечению. Данные о частотах аллелей и генотипов по полиморфным локусам изучаемых генов среди русских мужчин московского региона, полученные в настоящем исследовании, вносят вклад в изучение генетических особенностей жителей данного региона.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Частота аллелей G-105Ллокуса SEPS1(rs28665122) у русских мужчин с патоспермией статистически значимо отличаются от частот соответствующих аллелей в контрольной группе фертильных мужчинжителей московского региона и в европейских популяциях (MAF). Полиморфизм G-105Лгена SEPSможно рассматривать как новый генетический фактор прогноза среди мужчин с нарушением репродуктивной функции.

2. Частоты аллелей полиморфного локуса А/G гена PDE7B(rs 7774640) значимо не отличаются от частот соответствующих аллелй в популяциях европеоидного происхождения и среди фертильных и бесплодных русских мужчин московского региона.

3. Генетические полиморфизмы А1298С MTHFR(rs 1801131) и A2756GMTR(rs 1805087) ассоциированы с риском развития астенозооспермии и тератозооспермии у мужчин с бесплодием.

4. Генетические полиморфизмы гена GSTP1(A313G; rs1695) (C341T; rs1138272) определяют риск развития тератозооспермии и астенозооспермии среди бесплодных мужчин.

Степень достоверности

Научные положения и выводы обоснованы достаточным объемом проведенных исследований, применением современных технологий генотипирования и использованием методов статистической обработки данных, полностью соответствующих поставленным задачам.

Апробация результатов:

Материалы диссертации доложены на научных конференциях: «Конгресс Профессиональной Ассоциации Андрологов России» (Сочи, 2017 г.), «Всероссийский симпозиум "Эколого-физиологические проблемы адаптации"» (г. Рязань, 2017 г.), «XX Международный конгресс "Здоровье и образование в XXI веке" (г. Москва, 2018 г.), 43-й Международный конгресс FEBS (Прага, 2018 г.) и на заседании кафедры биологии и общей генетики медицинского института РУДН (2020 г.).

Внедрение результатов в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс при изучении дисциплин «Биология», «Биология с основами медицинской генетики» на кафедре биологии и общей генетики медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов».

Личный вклад автора. Лично автором были проведены все этапы работы, включая выделение геномной ДНК из лейкоцитов периферической крови, выполнение всех молекулярно-генетических исследований, статистическую обработку и анализ полученных результатов, а также анализ литературных данных по изучаемой проблеме. Соискателем самостоятельно были подготовлены основные публикации по результатам работы, а также написана рукопись диссертации.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в числе которых 2 статьи в журналах, входящих в Перечень РУДН, и 5 статей в журналах, цитируемых в международных базах данных (WOS, Scopus).

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, включая 23 таблицы и 14 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, главы результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 335 литературных источников, в том числе 30 отечественных и 305 зарубежных авторов.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные причины мужского бесплодия

Мужское бесплодие привлекает в настоящее время большое внимание клиницистов и репродуктологов из-за признаков снижения качества спермы молодых здоровых мужчин во всем мире, которое является следствием патологических процессов в организме, а также внешних воздействий на репродуктивную систему, способствующих развитию патоспермии [225]. Мужское бесплодие обычно связано с недостатками в качестве спермы [203]. На его долю приходится около 3040% общих случаев бесплодия, и это затрагивает примерно 7% всех мужчин во всем мире [197].

Снижение мужской фертильности может быть результатом врождённых или приобретенных аномалий, таких как урогенитальные аномалии, инфекции половых путей, варикоцеле, эндокринные, генетические и иммунологические нарушения. Тем не менее, в 60-75% случаев этиология мужского бесплодия остается неизвестной и определяется как «идиопатическое мужское бесплодие». В большинстве случаев генетическая предрасположенность в сочетании с факторами окружающей среды оказывают влияние на репродуктивную функцию мужчин, вызывая нарушение сперматогенеза, снижение качества спермы и развития патоспермии у мужчин с бесплодием [35,263]. Снижение мужской фертильности сопровождается количественными (азооспермия, криптозоосперми и олигоастенозооспермия) и / или качественными (астеноспермия, тератозооспермия и некроспермия) нарушениями параметров спермограммы [109]. Согласно этим вышеизложенным причинам, снижение мужской фертильности можно разделить на пять основных диагностических категорий: (I) расстройства, связанные с подвижностью или функцией сперматозоидов. (II) нарушения, связанные с

обструктивными поражениями. (III) нарушения, связанные со сперматогенной недостаточностью. (IV) нарушения сексуальной дисфункции, эрекция и эякуляция. (V) эндокринная дисфункция.

Для оценки бесплодия у мужчин проводится физический осмотр, включая анализ спермы. По результатам спермограммы можно установить следующие виды патоспермии:

• Олигозооспермия - снижение количества сперматозоидов;

• Азооспермия - диагностируется в случае полного отсутствия спермиев в семенной жидкости;

• Астенозооспермия - сперматозоиды при таком отклонении отличаются недостаточной подвижностью;

• Тетратозооспермия - диагностируют в случаях, когда эякулят содержит большое количество аномальных спермиев;

Когда эти аномалии встречаются вместе в анализе спермы, это состояние называется синдромом олиго-астено-тератозооспермии [27,157].

Нарушения параметров спермограммы включают нарушения качества или количества производимой спермы и эякуляции спермы. Более 90% случаев мужского бесплодия вызваны низким количеством сперматозоидов и / или плохим качеством спермы [138].

Существуют и другие причины мужского бесплодия, которые представлены на рис.1 [268]. Нужно отметить, что мужское бесплодие известной этиологии имеет значительный успех в лечении, однако терапия мужского бесплодия неустановленной этиологии часто носит эмпирический характер [154,84].

35,00% 30,00% 25,00%% 20,00°% 15,00%% 10,00% 5,00% 0,00%

Рис. 1 Различные другие причины мужского бесплодия

32,6%

с* ^

ко« 0ъ

0% 1,5% 1,4% 0,7% 0,2% 1,2% 0,4% 1,1%

Г

л

/

у

/ & л*

^ л

У ^

к*'

Согласно Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с 2010 года установлены контрольные значения характеристики спермы для определения диагноза и лечения (таб.1) [308, 307]. Многие факторы отрицательно влияют на качество спермы. Первичная тестикулярная недостаточность является наиболее частой причиной мужского бесплодия [129]. Другие причины включают системные заболевания, инфекции, хромосомные мутации, травмы, врождённые дефекты, курение,[331] ожирение,[37] и возраст [81]. Все эти факторы могут способствовать снижению количества сперматозоидов в эякуляте, нарушению их морфологии и функции, а также нарушениям потенции [129].

Причина нарушения параметров спермограммы остается

неизвестной у 26% бесплодных мужчин [44]. Согласно оценкам

большинства авторов более 10-15% случаев нарушений спермограммы

объясняется генетическими факторами [107,175].В настоящее время

имеются многочисленные литературные данные относительно роли

генетических причин мужского бесплодия [107,100,100,74, 128, 236, 256].

Например, хорошо известно, что в комплексной регуляции сперматогенеза

участвуют как аутосомные, так и гены половых хромосом, мутации в

15

которых могут сопровождаться нарушениями параметров спермограммы и развитием патоспермии [100, 269,135]. Нарушения в окрашивании сегментов хромосом у мужчин, отрицательно влияют на частоту оплодотворения и частоту клинической беременности, в тоже время как такие нарушения структуры аутосом у женщин не имели никакого влияния на частоту оплодотворения [190] и результаты экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [269, 135, Ошибка! Источник ссылки не найден.]. Кроме того полиморфные варианты гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) по отцовской или материнской линии ассоциированы с периодической потерей беременности [294, 230]. В связи с быстрыми технологиями секвенирования ДНК, предполагается, что широкомасштабные исследования генома могут выявить генетические полиморфизмы, лежащие в основе мужского бесплодия [100].

Таблица 1.

Стандартные значения параметров спермограммы в динамике, согласно

руководствам ВОЗ [308].

Параметры ВОЗ, 1992 ВОЗ,1999 ВОЗ, 2010

Объем (мл) > 2 > 2 1.5

Концентрация сперматозоидов, 106/мл > 20х106/мл > 20х106/мл 15х106/мл

Общее количество сперматозоидов (106 в 1 мил) >40x106 > 40х106/мл 39х106/мл

Общая подвижность % > 50% > 50% 40%

Прогрессивная подвижность, (оценка А,Б) > 25% (а) > 25% (а) 32% (а+б)

Жизнеспособность (живые сперматозоиды,%) > 75% > 75% 58%

Морфология сперматозоидов (нормальные формы,%) > 30% > 14% 1 4% 2

Количество лейкоцитов, 106/мл < 1.0х106/мл <1.0х106/мл <1.0х106/мл

1 Нет фактического значения, но многоцентровые исследования отсылают к > 14% (строгие критерии) для оплодотворения invitro (ЭКО). 2 Сперматозоиды с нормальной морфологией в соответствии с жесткими критериями Тигерберга (Крюгера).

Среди причин, вызывающих нарушение функций сперматозоидов, повреждение структуры ядерной ДНК является наиболее изученным фактором [20, 38]. На основании результатов оценки целостности ДНК сперматозоидов можно выявить возможность порядка 40% выкидышей [20, 118, 244]. Мета-анализы имеющихся литературных данных, показали, что «риск спонтанных абортов и нарушения развития плода увеличиваются при повышении фрагментации ДНК сперматозоидов при норме - 15-30%, в том числе после ЭКО и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ)» [37, 236]. «Известно, что увеличение фрагментации ДНК сперматозоидов может также наблюдаться у мужчин с (нормозооспермией)»[20, 49].

Увеличение уровня фрагментации ДНК сперматозоидов может быть генетически обусловленной, что связано с нарушением процесса протаминации, недостаточной активностью топоизомераз и шаперонов. На этот процесс могут оказывать влияние такие факторы, как курение, инфекционные и воспалительные процессы в репродуктивных органах, перегревание яичек, варикоцеле, влияние антиспермальных антител (АСАТ), диабета и других [20, 59, 118, 244, 123, 60]. Ведущим патогенетическим механизмом фрагментации ДНК сперматозоидов является гиперпродукция активных форм кислорода (АФК) - озона, перекиси водорода, оксида азота, что приводит к оксидативному стрессу (ОС) в половых клетках [20, 38,4849, 59, 247].

1.2. Распространённость бесплодия и его причины

Бесплодие становится проблемой общественного здравоохранения, когда его частота превышает 10,5% в соответствии с ВОЗ [306]. В глобальном масштабе ожидается, что около 50-80 миллионов человек (812% пар) испытывают проблему бесплодия в своей жизни [306]. Существуют большие различия в распространённости бесплодия между странами, которые могут быть связаны с различиями в оправлениях и эпидемиологических разработках [252].

Опрос, проведённый в 1992 году в США, показал, что 8,5% супружеских пар бесплодны [299], и эта частота схожа с показателем бесплодных пар в Северной Швеции [312], хотя в Западной Сибири этот показатель был намного выше - 16,7% пар считались бесплодными [235]. Исследование в Соединенном Королевстве, показало, что частота бесплодия среди пар составляла 9% [303],

В Испании 257 мужчин были изучены в связи с причиной их бесплодия: эндокринные причины были обнаружены в 3,5% случаев, 30% случаев были идиопатическими, в 17,9% случаев имело место варикоцеле, 12,6% случаев были связаны с крипторхизмом, 8,9% обусловлены синдромом Клайнфельтера и 6,6% мужчин были подвержены воздействию токсических веществ [90],

Этиология мужского бесплодия изучалась в Кении в 2005 году на 43 мужчинах: 23% выявлены с признаками гипогонадизма, 35% - с признаками боли и отека из-за острого воспаления яичка, 9% имели пролактинемию, 5% мужчин имели признаками гонадотропина, еще 5% имели варикоцеле, а в 23% случаев имело место идиопатическое бесплодие [217].

В Иордании были проведены многочисленные исследования по вопросам репродуктивного здоровья. Одно из этих исследований касалось распространенности некоторых нарушений в мужской репродуктивной системе. Исследование показало, что распространенность паховой грыжи и крипторхизма составляет 3% и 0,5%, соответственно [130]. В другом исследовании при сравнении мужчин, которые подверглись воздействию рентгеновских лучей с другой группой, которая не подвергалась, была обнаружена значимая связь между воздействием радиации и мужского бесплодия [261].

По данным ВОЗ частота бесплодных браков составляет 10-15%. При этом в отдельных регионах России этот показатель приближается к 20%, то есть к критическому уровню, который отрицательно влияет на демографические показатели [10, 9].

Таблица 2.

Частота различных форм мужского бесплодия согласно имеющимся литературным данным

Причина бесплодия ВОЗ 2000[308] E. Nieschlag, H.M. Behre,Eds., 2010 [38] Божедомова В. и др., 2012 [62]

Сексуальные расстройства 1,7 2,4 0,3

Инфекционные и воспалительные заболевания 6,6 9,3 19,1

Врожденные аномалии развития репродуктивных органов 2,1 11,2 5,2

Внешние факторы 2,6 — 4,0

Варикоцеле 12,3 14,8 30,3

Эндокринные нарушения 0,6 10,1 5,5

Иммунологические нарушения 3,1 3,9 12,3

Другие причины 3,0 8,5 5,0

Причина бесплодия 75,1 30,0 33,8

1.3. Механизмы сперматогенеза

Сперматогенез - это высокоорганизованная серия событий, посредством которых незрелая диплоидная клетка сперматогония развивается в зрелые гаплоидные сперматозоиды в течение продолжительного периода времени. Процесс сперматогенеза не активируется до наступления половой зрелости, а затем поддерживается у мужчин до конца жизни. Сперматогенез происходит в зародышевом эпителии семенных канальцев, где половые клетки последовательно организованы в несколько слоев от базовой мембраны к просвету. Каждая стадия отличается морфологически и идентифицируется в соответствии с клеточными ассоциациями, наблюдаемыми в поперечном сечении трубы. У людей весь процесс сперматогенеза от самой ранней стадии производства до эякуляции сперматозоидов, по оценкам, занимает в среднем 64 дня. Во время этого процесса мужские зародышевые клетки должны проходить строго регулируемые сложные клеточные процессы, включая митотические деления (предмиотическая фаза), мейотические деления (мейотическая фаза) и обширные морфологические трансформации (постмейотическая фаза). На каждой фазе сперматогенеза человека могут быть идентифицированы различные подтипы зародышевых клеток, основанные на микроскопическом появлении и стадиях семенного эпителия [35].

Во время эмбрионального развития первичные половые клетки

переносятся в яичко и превращаются в незрелые половые клетки,

называемые сперматогониями. В период полового созревания

сперматогония подвергается ряду митотических делений для обновления

20

стволовых клеток и мейотических делений для производства сперматозоидов. У мужчин были определены два основных типа сперматогоний: тип А включает популяцию стволовых клеток и В сперматогонии [245]. Сперматогонии В в конечном итоге делятся на прелептотеновые сперматоциты [87], которые проходят последний раунд репликации ДНК до мейотических делений. Тип А является наиболее рудиментарным и подразделяется на бледный тип А и темную сперматогонию типа А.

После профазы I, сперматоциты развиваются через два последовательных мейотических деления, образующих гаплоидные круглые сперматиды [147]. В постмиотической фазе круглые гаплоидные сперматиды, полученные из второго мейотического деления, подвергаются критическим трансформациям развития, приводящим к образованию дифференцированных удлиненных сперматид и сперматозоидов. Эти изменения включают появление акросомной гранулы в тесном контакте с ядерной мембраной, которая впоследствии сплющивается и покрывает около 1/3 передней поверхности ядра. Ядро также становится уплощенным и дополнительно удлиняется с повышенным состоянием конденсации хроматина. Во время фазы созревания большая часть цитоплазмы экструдируется в виде остаточных тел. Другим важным событием является формирование митохондриальной оболочки и плотных наружных волокон, которые составляют жгутик. Удлиненные сперматозоиды остаются связанными с клетками Сертоли до момента спермирования - процесса, посредством которого зрелые сперматиды высвобождаются из клеток Сертоли в просвет семенных канальцев до их прохождения в эпидидимис. Остаточные тела, оставшиеся в незрелом сперматозоиде, в конечном итоге подвергаются фагоцитозу клетками Сертоли в процессе спермиации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Альхеджой Хасан Мохаммад Хасан, 2021 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Баранов В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. - СПб.: Н-Л, 2009. -527 с.

2. Спицин В.А. Экологическая генетика человека. - М.: Наука, 2008. - 503 с.

3. Безруков Е.А., Проскура А.В. Влияние факторов окружающей среды и образа жизни на репродуктивный потенциал мужчины . Проблемы репродукции. 2016; 22( 5): 133-140.

4. Божедомов В.А., Андрологические аспекты организации помощи бездетным парам. 2015; С.28.

5. Божедомов В.А., Громенко Д.С., Ушакова И.В., Торопцева М.В., Галимов Ш.Н., Е. Л. Голубева Е.Л. и др. Причины оксидативного стресса сперматозоидов. Проблемы репродукции. 2008; 6: 67-73.

6. Быкова М.В. Нарушение редокс-баланса сперматозоидов и семенной плазмы мужчин при патоспермии: автореф. дис. канд. биол. наук. - Красноярск, 2008. - 24 с.

7. Гамидов С.И., Овчинников Р.И. , Попова А.Ю., Наумов Н.П., Гасанов Н.Г. Роль мужского фактора бесплодия в программе вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы)//Андрология и генитальная хирургия. - 2017;(18,№ 3):28 -36.

8. Гончарова Н.Н., Мартышкина Е.Ю., Казначеева Т.В., Арсланян К.Н., Адамян Л.В., Курило Л.Ф., Сорокина Т.М., Черных

B.Б. Медико-генетические аспекты бесплодия. Акуш гин и репрод 2013; 2: 35-40.

9. Доклад о состоянии и тенденциях демографического развития Российской Федерации. М. 2003.

10. Концепция охраны репродуктивного здоровья населения России на 2000-2004 гг. М., 2000. 26 с.

11. Корнеева И.Е. Общая концепция диагностики и классификации форм бесплодия. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению: руководство / под. ред. Г.Т. Сухих, Т.А. Назаренко. 2-е изд. испр. и доп. М .: ГЭОТ АР-Медиа, 2010. С. 21-52.

12. Кульченко Н.Г., Мяндина Г.И., Альхеджой Х. Клинический опыт выявления полиморфизма гена SEPS1 при мужском бесплодии // Трудный пациент. Т.16, №6. (Гастроэнтерология. Ревматология. Неврология. Урология). 2018.

C.65 - 66.

13. Курашова Н.А. Закономерности изменения компонентов системы глутатиона, ассоциированных с полиморфизмами генов биотрансформации, при окислительном стрессе у мужчин разных этнических групп с бесплодием. Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук. 2017.

14. Курило Л.Ф., Сорокина Т.М., Черных В.Б. и др. Структура генетически обусловленных заболеваний органов репродуктивной системы // Андрология и генит. хирургия. 2011; (3): 17-26.

15. Лебедев Г.С., Голубев Н.А. Шадеркин И.А., Шадеркина В.А., Аполихин О.И., Сивков А.В., Комарова В.А. Мужское бесплодие в Российской Федерации: статистические данные за 2000-

2018 годы. Экспериментальная и клиническая урология 2019;(4):4-12

16. Сафина Н.Ю., Яманди Т.А., Черных В.Б., Акуленко Л.В.,Боголюбов С.В., Витязева ИИ., Рыжкова О.П., Степанова А.А., Адян Т.А., Близнец, Е.А., Поляков А.В. Генетические факторы мужского бесплодия, их сочетания и спермиологическая характеристика мужчин с нарушением фертильности. Андрологияигенитальнаяхирургия. - 2018.- №2, Т.19. С 41-49.

17. Сутурина, Л.В. Эпидемиология бесплодия и перспективы развития ВРТ в Иркутской области /Л.В. Сутурина, Н.В. Протопопова, Е.Т. Кузьменко //Репродуктивные технологии сегодня и завтра: Тез., 6-8 сентября 2007. - С. 10-11.

18. Черных В.Б., Яманди Т.А., Сафина Н.Ю. Новые молекулярные технологии в диагностике генетических причин мужского бесплодия. Андрология и генитальная хирургия. 2017;18(1): 10-22.

19. A. Nenicu, G. H. Luers, W. Kovacs, M. Bergmann, and E. Baumgart-Vogt. Peroxisomes in human and mouse testis: differential expression of peroxisomal proteins in germ cells and distinct somatic cell types of the testis.Biology of Reproduction.2007; 77( 6): 1060-1072.

20. A. Zini, A. Agarwal (Ed.). Sperm chromatin: biological and clinical application in male infertility and assisted reproduction / 2011, Springer, P.512.

21. Agarwal A, Mulgund A, Hamada A, Chyatte MR. A unique view on male infertility around the globe. Reprod Biol Endocrinol. 2015 Apr 26;13:37. DOI: 10.1186/s12958-015-0032-1.

22.Agarwal A, Saleh RA, Bedaiwy MA. Role of reactive oxygen species in the pathophysiology of human reproduction. Fertil Steril. 2003; 79: 829-843.

23. Agarwal A., Makker K., Sharma, R. Clinical relevance of oxidative stress in male factor infertility: An update. American journal of Reproductive Immunol. 2008; (59): 2-11.

24. Agarwal A, Roychoudhury S, Sharma R, Gupta S, Majzoub A, Sabanegh E. (2017). Diagnostic application of oxidation-reduction potential assay for measurement of oxidative stress: clinical utility in male factor infertility. Reprod Biomed Online, 34 (1), 48-57.

25. Agarwal, A., Virk, G., Ong, C., & du Plessis, S.S. (). Effect of oxidative stress on male reproduction. The World Journal of Men's Health.2014;(32); 1-17.

26. Ahmadi S, Bashiri R, Ghadiri-Anari A, Nadjarzadeh A. Antioxidant supplements and evidence based review. Int. J. Reprod. Biomed. (Yazd). 2016; 14 (12): 729-736.

27. Ahmed SDH, Karira KA, Ahsan JS. Role of L-carnitine in male infertility. Journal of Pakistan Medical Association.2011; (61):732-736

28. Aitken RJ, Baker MA. Oxidative stress, sperm survival and fertility control. Mol Cell Enocrinol. 2006; (250): 66-69.

29. Aitken RJ, Gibb Z, Baker MA, Drevet J, Gharagozloo P. Causes and consequences of oxidative stress in spermatozoa. Reprod Fertil Dev. 2016;(28):1-10.

30. Aitken RJ, Smith TB, Jobling MS, Baker MA, De Iuliis GN. Oxidative stress and male reproductive health. Asian J Androl. 2014;(16):31-38.

31. Aitken, R. J.; De Iuliis, G. N.; McLachlan, R. I. Biological and clinical significance of DNA damage in the male germ line. Int. J. Androl. 2009;(32):46-56.

32. Alexandra S. Weiner. et al.Polymorphisms in folate-metabolizing genes and risk of idiopathic male infertility: a study on a

Russian population and a meta-analysis. Fertility and Sterility®, Published by Elsevier Inc. 2014; 101(1):87-93.

33. Ali S.K et al. Effect of methionine synthase A2756G and methionine synthase reductase A66G gene polymorphisms in male infertility. Turkish Journal of Urology. 2011;37(1):38-42.

34. Allamaneni, S.S., Naughton, C.K., Sharma, R.K., Thomas, A.J., JR. & AGarwal, A. Increased seminal reactive oxygen species levels but not with testis size. Fertil Steril. 2004; (82) 1684-1686.

35. Amann R. P. The cycle of the seminiferous epithelium in humans: a need to revisit? J. Androl. 2008;(29): 469-487.

36. Anaís García Rodríguez et al. Association of polymorphisms in genes coding for antioxidant enzymes and human male infertility. Ann Hum Genet. 2019;83(1)63.

37. Andersen JM, Herning H, Aschim EL, Hjelmesaeth J, Mala T, Hanevik HI, Bungum M, Haugen TB, Witczak O. Body Mass Index Is Associated with Impaired Semen Characteristics and Reduced Levels of Anti-Mullerian Hormone across a Wide Weight Range. PLoS One. 2015;10(6):e0130210.

38. Andrology: Male Reproductive Health and Disfunction. 3rd. E. Nieschlag, H.M. Behre, S. Nieschlag (Ed.). 2010;629.

39. Ariel M, Cedar H, McCarrey J. Developmental changes in methylation of spermatogenesis-specific genes include reprogramming in the epididymis. Nat Genet 1994;(7):59-63.

40. Arner ES. Selenoproteins-What unique properties can arise with selenocysteine in place of cysteine? Exp Cell Res. 2010;316(8):1296-303.

41. Aston KI, Conrad DF. A review of genome-wide approaches to study the genetic basis for spermatogenic defects.Methods Mol Biol. 2013; 927:397-410.

42. Aston KI, Punj V, Liu L, Carrell DT. Genome-wide sperm deoxyribonucleic acid methylation is altered in some men with abnormal chromatin packaging or poor in vitro fertilization embryogenesis. Fertil Steril. 2012;97:285-92.

43. Aston KI. Genetic susceptibility to male infertility: news from genome-wide association studies. Andrology. 2014;2(3):315- 321. DOI: 10.1111/j.2047-2927.2014.00188.x

44. Avi Harlev.,Smoking and Male Infertility: An Evidence-Based Review. World J Mens Health. 2015; 33(3): 143-160.

45. B. Chance, H. Sies, and A. Boveris. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. Physiological Reviews. 1979; 59(3): 527-605.

46. Bailey JA, Gu Z, Clark RA, Reinert K, Samonte RV, Schwartz S, et al. Recent segmental duplications in the human genome. Science. 2002;297:1003-1007.

47. Bansal AK, Bilaspuri GS. Impacts of oxidative stress and antioxidants on semen functions. Vet Med Int. 2011; 2011: 686137. 2-3.

48. Barratt, C. L.; Aitken, R. J.; Bjorndahl, L.; Carrell, D. T.; de Boer, P.; Kvist, U.; Lewis, S. E.; Perreault, S. D.; Perry, M. J.; Ramos, L.; Robaire, B.; Ward, S.; Zini, A. Sperm DNA: organization, protection and vulnerability: from basic science to clinical applications—a position report. Hum. Reprod. 2010;(25):824-838.

49. Belloc S., Benkhalifa M., Cohen-Bacrie M., Dalleac A., Amar E., Zini A. Sperm deoxyribonucleic acid damage in normozoospermic men is related to age and sperm progressive motility. Fertil Steril. 2014; 101(6): 1588-1593.

50. Bentivoglio G, Melica F, Cristoforoni P. Folinic acid in the treatment of human male infertility. Fertil Steril. 1993;60:698-701.

51. Bezold G, Lange M and Peter RU. Homozygous methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation and male infertility. N Engl J Med. 2001; 344:1172-1173.

52. Bisht S, Faiq M, Tolahunase M, Dada R. Oxidative stress and male infertility. Nat. Rev. Urol. 2017; 14 (8): 470-485.

53. Blount BC, Ames BN. DNA damage in folate deficiency. Baillieres Clin Haematol 1995;8:461-78.

54. Bolan Yu and Zhaofeng Huang. Variations in Antioxidant Genes and Male Infertility Hindawi Publishing Corporation. BioMed Research International. Volume 2015, Article ID 513196, 10 pages.

55. Borini, A.; Tarozzi, N.; Bizzaro, D.; Bonu, M. A.; Fava, L.; Flamigni, C.; Coticchio, G. Sperm DNA fragmentation: paternal effect on early post-implantation embryo development in ART. Hum. Reprod. 2006;(21):2876-2881;.

56. Bos SD, Kloppenburg M, Suchiman E, van Beelen E, Slagboom PE, Meulenbelt I. The role of plasma cytokine levels, CRP and selenoprotein S gene variation in OA. Osteoarthr Cartil OARS, Osteoarthr Res Soc. 2009;17(5):621-6.

57. Bousnane, N., May, S., Yahia, M., & Abu Alhaija, A. Association of CAT-262C / T with the concentration of catalase in ALgeria. Syst.Biol.Rep.Med, 2017;(3) 1-8.

58. Boxmeer JC, Smit M, Utomo E, Romijn JC, Eijkemans MJ, Lindemans J, et al. Low folate in seminal plasma is associated with increased sperm DNA damage. Fertil Steril. 2009;92(2):548-56.

59. Bozhedomov V.A., Gromenko D.S., Ushakova I.V., Toroptseva M.V., Galimov Sh.N., Aleksandrova L.A., Teodorovich O.V., Sukhikh G.T. Oxidative stress of sperm in the pathogenesis of male infertility. Urologiia. 2009; 2: 51-56.

60. Bozhedomov V.A., Nikolaeva M.A., Ushakova I.V., Lipatova N.A., Bozhedomova G.E., Sukhikh G.T. Functional deficit of sperm and fertility impairment in men with antisperm antibodies. Journal of Reproductive Immunology. 2015;112:95-101.

61. Bozhedomov VA, Ushakova IV, Sporish EA, Rokhlikov IM, Lipatova NA. The role of overproduction of reactive oxygen species in male infertility and the pos-sibility of antioxidant therapy (review of literature) [Rol' giperproduktsii aktivnykh form kisloroda v muzhskom besplodii i vozmozhnosti antioksidantnoy terapii (obzor literatury)]. Consilium Medicum, 2012;14 (7): 51-56.

62. Bozhedomov VA. The male factor in childless marriage -problemsolving strategies. Urology. 2016;S1:28-34. (In Russian).

63. Brackett NL, Ferrell SM, AballaTC, Amador MJ, Lynne CM: Semen quality in spinal cord injured men: does it progressively decline post-injury? Arch Phys Med Rehabil. 1998;(79):625-628.

64. Brackett NL, Lynne CM, Weizman MS, etal. Scrotal and oral temperatures are not related to semen quality of serum gonadotropin levels in spinal cord-injured men. J Androl. 1994;15:614-619. uht. no: Male fertility following spinal cord injury: facts and fiction / NL Brackett, MS Nash, and CM Lynne // Physical Therapy Vol. 76, No. 11, November 1996, pp. 1221-1231.

65. Brahem S, Elghezal H, Ghedir H, Landolsi H, Amara A. Cytogenetic and molecular aspects of absolute teratozoospermia: comparison between polymorphic and monomorphic forms. Urology. 2011; 78(6):1313-9. DOI: 10.1016/j.urology.2011.08.064

66. Bubenik JL, Miniard AC, Driscoll DM. Alternative transcripts and 3'UTR elements govern the incorporation of selenocysteine into selenoprotein S. PLoS ONE. 2013;8(4):e62102.

67. Camprubi C, Pladevall M, Grossmann M, Garrido N, Pons MC and Blanco JJ. Lack of association of MTHFR rs1801133 polymorphism and CTCFL mutations with sperm methylation errors in infertile patients. J Assist Reprod Genet 2013;(30): 1125-1131.

68. Carrell DT, Emery BR, Hammoud S. Altered protamine expression and diminished spermatogenesis: What is the link? Hum Reprod Update. 2007;13:313-27.

69. Carrell DT. Epigenetics of the male gamete. Fertil Steril 2012;97:267-74.

70. Carrell, D. T.; Liu, L.; Peterson, C. M.; Jones, K. P.; Hatasaka, H. H.; Erickson, L.; Campbell, B. Sperm DNA fragmentation is increased in couples with unexplained recurrent pregnancy loss. Arch. Androl. 2003; 49:49-55;.

71. Chalyi ME, Akhvlediani ND, Kharchilava RR. Male infertility. Urology. 2016;S1:2-17. (In Russian).

72. Chao Huang. et al. Is male infertility associated with increased oxidative stress in seminal plasma? A-meta analysis. Oncotarget. 2018;V. 9, (36): 24494-24513.

73. Charagozloo P., Aitken R.J. The role of sperm oxidative stress in male infertility and significance of oral antioxidant therapy.Hum. Reprod.2011;(26): 1628-1640.

74. Chen XY, Chen P, Xu C, Zhang XH. Association of DAZL A260G and A386G polymorphisms with oligozoospermia- or azoospermia-induced male infertility: A meta-analysis. Zhonghua Nan Ke Xue. 2015;21(4):345-356.

75. Chen, J., Stampfer, M. J., Ma, J., Selhub, J., Malinow, M. R., Hennekens, C. H., and Hunter, D. J. Influence of a methionine synthase (D919G) polymorphism on plasma homocysteine and folate levels and

relation to risk of myocardial infarction. Atherosclerosis. 2001; 154(3):667-672.

76. Chernykh V.B., Bliznetz E.A., Chukhrova A.L., Ryzhkova O.P., Kurilo L.F., Polyakov A.V. X chromosome inactivation in Klinefelter syndrome and 46,XX testicular DSD. Europ. J. Hum. Genet. 2013; 21 (S.2): 597

77. Chistiakov DA, Sobenin IA, Orekhov AN, Bobryshev YV. Role of endoplasmic reticulum stress in atherosclerosis and diabetic macrovascular complications. Biomed Res Int. 2014:610140.

78. Cho C, Jung-Ha H, Willis WD, Goulding EH, Stein P, Xu Z, et al. Protamine 2 deficiency leads to sperm DNA damage and embryo death in mice. Biol Reprod. 2003;69:211-7.

79. Christensen LC, Jensen NW, Vala A, Kamarauskaite J, Johansson L, Winther JR, Hofmann K, Teilum K, Ellgaard L. The human selenoprotein VCP-interacting membrane protein (VIMP) is non-globular and harbors a reductase function in an intrinsically disordered region. J Biol Chem. 2012;287(31):26388-99.

80. Crider KS, Yang TP, Berry RJ, Bailey LB. Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate's role. Adv Nutr. 2012;3(1):21-38.

81. Crosnoe LE, Kim ED. Impact of age on male fertility. Curr Opin Obstet Gynecol. 2013;25(3):181-185.

82. Curran JE, Jowett JB, Elliott KS, Gao Y, Gluschenko K, Wang J, Abel Azim DM, Cai G, Mahaney MC, Comuzzie AG, et al. Genetic variation in selenoprotein S influences inflammatory response. Nat Genet. 2005;37(11):1234-41.

83. D. K. Xiong, H. Chen, X. Ding, S. Zhang, and J. Zhang, Association of polymorphisms in glutathione S-transferase genes

(GSTM1, GSTT1, GSTP1) with idiopathic azoospermia or oligospermia in Sichuan, China. Asian Journal of Andrology. 2015; 17( 3):481-486.

84. Dabaja AA, Schlegel PN. Medical treatment of male infertility. Transl Androl Urol. 2014; 3(1):9-16.

85. D. T. Carrell and K. I. Aston, "The search for SNPs, CNVs, and epigenetic variants associated with the complex disease of male infertility. Systems Biology in Reproductive Medicine. 2011; 57 (1-2):17-26.

86. De Lamirande, E.; Gagnon, C. Human sperm hyperactivation and capacitation as parts of an oxidative process. Free Radic. Biol. Med. 1993; (14): 157-166.

87. De Rooij D. G. and Russell L. D. All you wanted to know about spermatogonia but were afraid to ask. J. Androl. 2000; (21):776-798. [PubMed: 11105904]

88. Deisseroth, A., & Dounce, A. L., Catalase: Physical and chemical properties, mechanism of catalysis, and physiological role. Physiol.Rev. 1970; 50: 319-375.

89. Denise Christofolini et al. Polymorphisms in Folate-Related Enzyme Genes in Idiopathic Infertile Brazilian Men. J. Reproductive Sciences.2015; 18(12): 1267-1272.

90. Devoto E, Madariaga M, Lioi X. Causes of male infertility. The contribution of the endocrine factor. Rev Med Chil. 2000; 128 (2): 184-92.

91. Dhillon VS, Shahid M and Husain SA () Associations of MTHFR DNMT3b 4977 bp deletion in mtDNA and GSTM1 deletion, and aberrant CpG island hypermethylation of GSTM1 in non-obstructive infertility in Indian men. Mol Hum Reprod. 2007; 13:213-222.

92. Donath MY, Shoelson SE. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nat Rev Immunol. 2011;11(2):98-107.

93. Donovan J, Copeland PR. Threading the needle: getting selenocysteine into proteins. Antioxid Redox Signal. 2010;12(7):881-92.

94. Driscoll DM, Copeland PR. Mechanism and regulation of selenoprotein synthesis. Annu Rev Nutr. 2003;23:17-40.

95. Du JL, An LJ, Sun CK, Men LL, Zhang XJ, Li CC. Overexpressing SelS may protect human umbilical vein endothelial cells from injuring by H2O2. Prog Biochem Biophys. 2007;34(4):425-30.

96. Du S, Liu H, Huang K. Influence of SelS gene silence on beta-mercaptoethanol-mediated endoplasmic reticulum stress and cell apoptosis in HepG2 cells. Biochem Biophys Acta. 2010;1800(5):511-7.

97. Duthie SJ, Hawdon A. DNA instability (strand breakage, uracil misincorporation, and defective repair) is increased by folic acid depletion in human lymphocytes in vitro. FASEB J. 1998;12:1491-7.

98. Duthie SJ, Narayanan S, Blum S, Pirie L, Brand GM. Folate deficiency in vitro induces uracil misincorporation and DNA hypomethylation and inhibits DNA excision repair in immortalized normal human colon epithelial cells. Nutr Cancer. 2013;37:37-41.

99. Ebisch IMW, Van Heerde WL, Thomas CMG, Van der Put N, Wong WY and Steegers-Theunissen RPM. C677T methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism interferes with the effects of folic acid and zinc sulfate on sperm concentration. Fertil Steril 2003;80:1190-1194.

100. El Inati E, Muller J, Viville S. Autosomal mutations and human spermatogenic failure. Biochim Biophys Acta. 2012;1822(12):1873-1879.

101. Elchaninova SA, Popovtseva AV, Zolovkina AG, Aliev RT, Nozdrachov NA, Krainichenko SV, Neimark AI. Features of semen and parameters of metabolism of reactive oxygen species in the ejaculate of

patients with chronic abacterial prostatitis. Clinical laboratory diagnostics. 2009; 7: 21-22.

102. Eloualid, A., Abidi, O., Charif, M., El Houate, B., Benrahma, H., Louanjli, N., Chadli, E., Ajjemami, M., Barakat, A., Bashamboo, A., McElreavey, K., Rhaissi, H., and Rouba, H. Association of the MTHFR A1298C variant with unexplained severe male infertility. PloS one. -2012; 7( 3): e34111.

103. Emery BR, Carrell DT. The effect of epigenetic sperm abnormalities on early embryogenesis. Asian J Androl. 2006;8:131-42.

104. Ershova O.A. et al. Oxidative Stress and Catalase Gene. Byulleten' Eksperimental'noi Biologii i Meditsiny.2016; 161(3): 378381.

105. F. Dimitriadis .et.al. Effects of phosphodiesterase 5 inhibitors on sperm parameters and fertilizing capacity. Asian J Androl. 2008; 10 (1): 115-133.

106. Fatma Atig. et al. Effects of reduced seminal enzymatic antioxidants on sperm DNA fragmentation and semen quality of Tunisian infertile men. J Assist Reprod Genet. 2017; 34:373-38.

107. Ferlin A, Foresta C. New genetic markers for male infertility. Curr Opin Obstet Gynecol. 2014;26(3):193-198. 18

108. Ferlin A, Raicu F, Gatta V, Zuccarello D, Palka G, Foresta C. Male infertility: Role of genetic background. Reprod Biomed Online. 2007 Jun;14(6):734-45.

109. FerlinA, Arredi B, Speltra E, Cazzadore C, Selice R, Garolla A et al. Molecular and clinical characterization of Y chromosome microdeletions in infertile men: a 10-year experience in Italy. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2007;92:762-70.

110. Forbes JM, Cooper ME. Mechanisms of diabetic complications. Physiol Rev. 2013;93(1):137-88.

111. Forsberg L., Lyrenas L., de Faire U., Morgenstern R. A common functional C-T substitution polymorphism in promoter region of human catalase gene influences transcription factor binding, reporter gene transcription and is correlate to blood catalase levels// Free Radical Biology and medicine. 2001;30(5): 500-505.

112. Fowler B. Homocysteine: overview of biochemistry, molecular biology, and role in disease processes. Semin Vasc Med. 2005;5(2):77- 86.

113. Fradejas N, Pastor MD, Mora-Lee S, Tranque P, Calvo S. SEPS1 gene is activated during astrocyte ischemia and shows prominent antiapoptotic effects. J Mol Neurosci MN. 2008;35(3):259-65.

114. Fradejas N, Serrano-Perez Mdel C, Tranque P, Calvo S. Selenoprotein S expression in reactive astrocytes following brain injury. Glia. 2011;59(6):959-72.

115. Fredriksen, A., Meyer, K., Ueland, P. M., Vollset, S. E., Grotmol, T., and Schneede, J. Large-scale population-based metabolic phenotyping of thirteen genetic polymorphisms related to one-carbon metabolism. Human mutation. 2007; 28(9): 856-65.

116. G. H. Luers, S. Thiele, A. Schad, A. Volkl, S. Yokota, and J. Seitz. Peroxisomes are present in murine spermatogonia and disappear during the course of spermatogenesis.Histochemistry and Cell Biology. 2006;125( 6): 693-703.

117. Gan F, Hu Z, Huang Y, Xue H, Huang D, Qian G, Hu J, Chen X, Wang T, Huang K. Overexpression of pig selenoprotein S blocks OTA-induced promotion of PCV2 replication by inhibiting oxidative stress and p38 phosphorylation in PK15 cells. Oncotarget. 2016;7:20469.

118. Gannon J.R., Emery B.R., Jenkins T.G., Carrell D.T. The sperm epigenome: implications for the embryo. Adv Exp Med Biol. 2013;791:53-66.

119. Gao Y, Feng HC, Walder K, Bolton K, Sunderland T, Bishara N, Quick M, Kantham L, Collier GR. Regulation of the selenoprotein SelS by glucose deprivation and endoplasmic reticulum stress—SelS is a novel glucose-regulated protein. FEBS Lett. 2004;563(1-3):185-90.

120. Gao Y, Hannan NR, Wanyonyi S, Konstantopolous N, Pagnon J, Feng HC, et al. Activation of the selenoprotein SEPS1 gene expression by pro-inflammatory cytokines in HepG2 cells. Cytokine. 2006;33(5):246-51.

121. Gao Y, Pagnon J, Feng HC, Konstantopolous N, Jowett JB, Walder K, Collier GR. Secretion of the glucose-regulated selenoprotein SEPS1 from hepatoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 2007;356(3):636-41.

122. Gao Y, Walder K, Sunderland T, Kantham L, Feng HC, Quick M, Bishara N, de Silva A, Augert G, Tenne-Brown J, et al. Elevation in Tanis expression alters glucose metabolism and insulin sensitivity in H4IIE cells. Diabetes. 2003;52(4):929-34.

123. Garcia-Peiro A., Martinez-Heredia J., Oliver-Bonet M., Abad C., Amengual M.J., Navarro J., Jones C., Coward K., Gosalvez J., Benet J. Protamine 1 to protamine 2 ratio correlates with dynamic aspects of DNA fragmentation in human sperm. Fertil Steril. 2011; 95(1):105-109.

124. Garcia-Rodriguez A. et al. CAT-262CT Genotype shows higher catalase activity in seminal plasma and lower risk of male infertility. Mgene 2018; (7): 16-22. doi:10.1016/j.mgene.2018.07.011.

125. Garsia Rodriges A., de la Casa M., Johnston S., Cosalves J., Roy R. Association of polymorphisms in genes coding for antioxidant enzymes and human male infertility.Ann Hum Genet. 2018; (3): 1-10.

126. Gaughan DJ, Kluijtmans LA, Barbaux S, McMaster D, Young IS, Yarnell JW, et al. The methionine synthase reductase (MTRR) A66G

polymorphism is a novel genetic determinant of plasma homocysteine concentrations. Atherosclerosis. 2001;157(2):451-6.

127. Gava MM, Chagas Ede O, Bianco B, Christofolini DM, Pompeo AC, Glina and Barbosa CP. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms are related to male infertility in Brazilian men. Genet Test Mol Biomarkers. 2011; 15:153-157.

128. Ge SQ, Grifin J, Liu LH, Aston KI, Simon L, Jenkins TG, Emery BR, Carrell DT. Associations of single nucleotide polymorphisms in the Pygo2 coding sequence with idiopathic oligospermia and azoospermia. Genet Mol Res. 2015;14(3):9053-9061.

129. Gelbaya TA, Potdar N, Jeve YB, Nardo LG. Definition and epidemiology of unexplained infertility. Obstet Gynecol Surv. 2014;69(2):109-115.

130. Ghazzal AM. Inguinal hernias and genital abnormalities in young Jordanian males. East Mediterr Health J. 2006 May-Jul; 12 (3-4):483-488.

131. Gladyshev VN, Arner ES, Berry MJ, Brigelius-Flohe R, Bruford EA, Burk RF, Carlson BA, Castellano S, Chavatte L, Conrad M, et al. Selenoprotein gene nomenclature. J Biol Chem. 2016;291(46):24036-40.

132. Glybochko PV, Alyaev Yu G, Demidko Yu L, Myannik SA The use of herbal medicines in the treatment of chronic prostatitis. Effective pharmacotherapy. 2012; 43: 26-31.

133. Godmann M, Lambrot R, Kimmins S. The dynamic epigenetic program in male germ cells: Its role in spermatogenesis, testis cancer, and its response to the environment. Microsc Res Tech. 2009;72:603-19.

134. Goyette P, Pai A, Milos R, Frosst P, Tran P, Chen Z, et al. Gene structure of human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase

(MTHFR). Mamm Genome Off J Int Mamm Genome Soc. 1998;9(8):652-6.

135. Guo T, Qin Y, Gao X, Chen H, Li G, Ma J, Chen ZJ. The role of male chromosomal polymorphism played in spermatogenesis and the outcome of IVF/ICSI-ET treatment. Int J Androl. 2012;35(6):802-809.

136. Gupta N, Gupta S, Dama M, David A, Khanna G, Khanna A and Rajender S. Strong association of 677C>T substitution in the MTHFR gene with male infertility - A study on an Indian population and a meta-analysis. PLoS One 2011;(6): 1-14.

137. Gupta R,Poonam S, Devendra P and Rama K. Male infertility: causes and contributors.Singh et al., IJPSR, 2014; 5(6): 20952112.

138. Gurkan H., Aydin F., Kadioglu A. and Palanduz S. Investigation of mutations in the synaptonemal complex protein 3 (SYCP3) gene among azoospermic infertile male patients in the Turkish population. Andrologia 2013; 45: 92-100.

139. Hamada A, Esteves SC, Agarwal A. Genetics and male infertility. In: Dubey AK, editor. Infertility, Diagnosis, Management and IVF. 1st ed. New Delhi: Jaypee Medical Publishers Inc; 2012. pp. 11357.

140. Hammoud SS, Purwar J, Pflueger C, Cairns BR, Carrell DT. Alterations in sperm DNA methylation patterns at imprinted loci in two classes of infertility. Fertil Steril. 2010;94:1728-33.

141. Hao S, Hu J, Song S, Huang D, Xu H, Qian G, Gan F, Huang K. Selenium alleviates aflatoxin B1-induced immune toxicity through improving glutathione peroxidase 1 and selenoprotein S expression in primary porcine splenocytes. J Agric Food Chem. 2016;64(6):1385-93.

142. Hargreave TB. Genetic basis of male fertility. Br Med Bull. 2000;56:650-71.

143. Harmon, D. L., Shields, D. C, Woodside, J. V, McMaster, D., Yarnell, J. W., Young, I. S., Peng, K., Shane, B., Evans, a E., and Whitehead, a S. Methionine synthase D919G polymorphism is a significant but modest determinant of circulating homocysteine concentrations. Genetic epidemiology. 1999; 17( 4): 298-309.

144. Hatfield DL, Carlson BA, Xu XM, Mix H, Gladyshev VN. Selenocysteine incorporation machinery and the role of selenoproteins in development and health. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 2006;81:97-142.View ArticlePubMedGoogle Scholar

145. Hemann MT, Rudolph KL, Strong MA, DePinho RA, Chin L, Greider CW. Telomere dysfunction triggers developmentally regulated germ cell apoptosis. Mol Biol Cell. 2001;12:2023-30.

146. Herrero MB, De Lamirande E, Gagnon C. Nitric oxide is a signaling molecule in spermatozoa. Curr Pharm Des. 2003;9:419-25.

147. Holstein A. F., Schütte B., Becker H. and Hartmann M. Morphology of normal and malignant germ cells. Int. J. Androl. 1987;10: 1-18. 10.1111/j.1365-2605.1987.tb00160.x

148. Hotaling, J., Carell D. Genetics of male infertility.Urol. Clin.

North Am. 2014; 41 (1): 1-17.

149. Houshdaran S, Cortessis VK, Siegmund K, Yang A, Laird PW, Sokol RZ. Widespread epigenetic abnormalities suggest a broad DNA methylation erasure defect in abnormal human sperm. PloS ONE 2007;2:e1289.P. 1-7.

150. Ilyin VP, Kolesnikova LI, Suturina LV, Labygina AV, Sholokhov LF, Kurashova NA. Features of hormone-metabolic disorders in women with hypothalamic syndrome depending on the body mass index. Bulletin ESSC SB RAMS. 2004; 2-1: 117-121.

151. Irvine DS, Twigg JP, Gordon EL, Fulton N, Milne PA, Aitken RJ. DNA integrity in human spermatozoa: relationships with semen quality. J Androl. 2000;21:33-44.

152. Ishii T, MatsuseT, Teramoto S. Glutathione S-transferase P1 (GSTP1) polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1999; (54): 693-696.

153. Jacob RA, Gretz DM, Taylor PC, James SJ, Pogribny IP, Miller BJ, et al. Moderate folate depletion increases plasma homocysteine and decreases lymphocyte DNA methylation in postmenopausal women. J Nutr. 1998; 128:1204-12.

154. Jarow JP, Zirkin BR . The androgen microenvironment of the human testis and hormonal control of spermatogenesis. Ann N YAcad Sci 2005;1061:208-220.

155. Jeulin, C., Soufir, J.C., Weber, P., Laval-Martin, D., & Calvayrac, R. Catalase activity in human spermatozoa and seminal plasma. Gamete Res. 1989; 24: 185-196.

156. Jodar M. Sperm proteomics and male infertile. Journal of Proteomics 2017;162:125-134.

157. Jungwirth A, Giwercman A, Tournaye H, Diemer T, Kopa Z, Dohle G, Krausz C.European Association of Urology working group on male infertility. Eur Urol 2012;62(2):324-332.

158. K. I. Aston.Genetic susceptibility to male infertility: news from genome-wide association studies. Andrology. 2014;(2): 315-321.

159. K. Tang, W. Xue, Y. Xing et al. Genetic polymorphisms of glutathione S-transferase M1, T1, and P1, and the assessment of oxidative damage in infertile men with varicoceles from northwestern China. Journal of Andrology. 2012; 33(2): 257-263.

160. Kang Liu et al. Role of genetic mutations in folate-related enzyme genes on Male Infertility. J. Scientific Reports. 2015: 5:1554-8.

161. Kao SH, Chao HT, Chen HW, Hwang TI, Liao TL, Wei YH. Increase of sperm with lower motility. Fertil Steril. 2008; 89: 1183-1190.

162. Kaprin AD, Kruglov DP, Kostin AA, Semin AV. Infektsionnye aspekty besplodiya. Andrology and Genital Surgery. 2009;2: 101-102. (In Russian).

163. Kelly E, Greene CM, Carroll TP, McElvaney NG, O'Neill SJ. Selenoprotein S/SEPS1 modifies endoplasmic reticulum stress in Z variant alpha1-antitrypsin deficiency. J Biol Chem. 2009;284(25):1689-17.

164. Kelly TL, Neaga OR, Schwahn BC, Rozen R, Trasler JM. Infertility in 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)-deficient male mice is partially alleviated by lifetime dietary betaine supplementation. Biol Reprod. 2005;72(3):66-7.

165. Kemal Duru, N., Morshedi, M., & Oehninger, S. Effects of hydrogen peroxide on DNA and plasma membrane integrity of human spermatozoa. Fertil.Steril. 2000; 74: 1200-1207.

166. Kim CY, Kim KH. Dexamethasone-induced selenoprotein S degradation is required for adipogenesis. J Lipid Res. 2013;54(8):2069-82.

167. Kim KH, Gao Y, Walder K, Collier GR, Skelton J, Kissebah AH. SEPS1 protects RAW264.7 cells from pharmacological ER stress agent-induced apoptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2007;354(1): 127-32.

168. Kim YI, Pogribny IP, Basnakian AG, Miller JW, Selhub J, James SJ, et al. Folate deficiency in rats induces DNA strand breaks and hypomethylation within the p53 tumor suppressor gene. Am J Clin Nutr 1997;65:46-52.

169. Kim, O. J., Hong, S. P., Ahn, J. Y., Hong, S. H., Hwang, T. S., Kim, S. O., Yoo, W., Oh, D., and Kim, N. K. Influence of combined

methionine synthase (MTR 2756A > G) and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR 677C > T) polymorphisms to plasma homocysteine levels in Korean patients with ischemic stroke. Yonsei medical journal. 2007; 48(2): 201-209.

170. Kirkman, H. N., & Gaetani, G. F. Mammalian catalase: a venerable enzyme with new mysteries. Trends Biochem.Sci. 2007; 32: 44-50.

171. Kirkman, H. N., Rolfo, M., Ferraris, A. M., & Gaetani, G. F., Mechanisms of Protection of Catalase by NADPH. J.Biol.Chem. 1999; 274: 1390-8.

172. Kodydkova, J., Vavrova, L., Kocik, M., & Zak, A. Human Catalase, Its Polymorphisms, Regulation and Changes. Folia Biol. 2014;60:153-167.

173. Kolesnikova LI, Kolesnikov SI, Kurashova NA, Bairova TA. Causes and risk factors of male infertility [Prichiny i faktory riska muzhskoy infertil'nosti]. Vestnik RAMN, 2015;70 (5): 579-584.

174. Kosova G., Hotaling J.M., Ohlander S., Nirderberger C., Prins G.S., Ober C. variants in DPF3 and DSCAML1 are associated with spermmorhology.J assist reprod Genet. 2014;31: 131-137.

175. Krausz C, Escamilla AR, Chianese C. Genetics of male infertility: from research to clinic. Reproduction. 2015;150(5):159-174.

176. Krausz C. Maleinfertility: pathogenesisandclinicaldiagnosis. Bestpractice&researchClinical endocrinology&metabolism. 2011; 25: 271-285.

177. Kruglov DP, Kostin AA, Kaprin AD, Semin AV. Sotsial'nye aspekty idiopaticheskogo besplodiya. Andrology and Genital Surgery. 2009;2:171-3. (In Russian).

178. Kryukov GV, Castellano S, Novoselov SV, Lobanov AV, Zehtab O, Guigo R, Gladyshev VN. Characterization of mammalian selenoproteomes. Science. 2003;300(5624):1439-43.

179. Kulchenko N.G. Osnovnie vidi antioxidative therapy for pathospermia.Vestnik of medical institute "Reaviz". 2018;(1): 41-48.

180. Kurilo LF. Chromosomal diseases of the reproductive organs. The Journal Of Clinical And Experimental Morphology. 2015;1(13):48-59. (In Russian).

181. Labunskyy VM, Hatfield DL, Gladyshev VN. Selenoproteins: molecular pathways and physiological roles. Physiol Rev. 2014;94(3):739-77.

182. Lampiao, F., Opperman, C.J., Agarwal, A., du Plessis, S.S. Oxidative Stress, in: Anonymous, 2012; 2012th ed. Springer New York, New York, NY, pp. 225-235.

183. Le Leu RK, Young GP, McIntosh GH. Folate deficiency diminishes the occurrence of aberrant crypt foci in the rat colon but does not alter global DNA methylation status. J Gastroenterology Hepatol. 2000;15:1158-64.

184. Lee HC, Jeong YM, Lee SH, Cha KY, Song SH, Kim NK, et al. Association study of four polymorphisms in three folate-related enzyme genes with non-obstructive male infertility. Hum Reprod. 2006;21(12):3162-70.

185. Lee HC, Jeong YM, Lee SH, Cha KY, Song SH, Kim NK, Lee KW and Lee S. Association study of four polymorphisms in three folate-related enzyme genes with non-obstructive male infertility. Hum Reprod.2006; 21:3162-3170.

186. Lee JH, Kwon JH, Jeon YH, Ko KY, Lee SR, Kim IY. Pro178 and Pro183 of selenoprotein S are essential residues for interaction with

p97(VCP) during endoplasmic reticulum-associated degradation. J Biol Chem. 2014;289(20):13758-68.

187. Lee JH, Park KJ, Jang JK, Jeon YH, Ko KY, Kwon JH, Lee SR, Kim IY. Selenoprotein S-dependent selenoprotein K binding to p97(VCP) protein is essential for endoplasmic reticulum-associated degradation. J Biol Chem. 2015;290(50):29941-52.

188. Lewis SEM, Aitken RJ. DNA damage to spermatozoa has impacts on fertilization and pregnancy. Cell Tissue Res. 2005;322:33-41.

189. Lewis, S. E. , Aitken RJ. et.al. The impact of sperm DNA damage in assisted conception and beyond: recent advances in diagnosis and treatment. Reprod Biomed Online 2013 .Oct;27(4):325-37. doi: 10.1016/j.rbmo.2013.06.014. Epub 2013 Jul 11.

190. LiangJ, Zhang Y, Yu Y, Sun W, Jing J, Liu R. Effect of chromosomal polymorphisms of different genders on fertilization rate of fresh IVF-ICSI embryo transfer cycles. Reprod Biomed Online. 2014;29(4):436-444.

191. Lin HC, Ho SC, Chen YY, Khoo KH, Hsu PH, Yen HC. SELENOPROTEINS. CRL2 aids elimination of truncated selenoproteins produced by failed UGA/Sec decoding. Science. 2015;349(6243):91-5.

192. Liu J, Li F, Rozovsky S. The intrinsically disordered membrane protein selenoprotein S is a reductase in vitro. Biochemistry. 2013;52(18):3051-61.

193. Liu L, Blasco M, Trimarchi J, Keefe D. An essential role for functional telomeres in mouse germ cells during fertilization and early development. Dev Biol. 2002;249:74-84.

194. Liu LX, Zhou XY, Li CS, Liu LQ, Huang SY, Zhou SN. Selenoprotein S expression in the rat brain following focal cerebral ischemia. Neurol Sci Offi J Ital Neurol Soc Ital Soc Clin Neurophysiol. 2013;34(9):1671-1671.

195. Li-wen et al. Association between MTHFR A1298C Polymorphism and Male Infertility: A Meta-analysis. J. Huazhong Univ Sci Technol. 2017; 37(2):153-160.

196. Lopes S, Jurisicova A, Sun JG, Casper RF. Reactive oxygen species: potential cause for DNA fragmentation in human spermatozoa. Hum Reprod. 1998; 13: 896-900.

197. Lotti F and Maggi M. (). Ultrasound of the male genital tract in relation to male reproductive health. Human Reproduction Update. 2014; 21 (1):56-83.

198. M. R. Safarinejad, N. Shafiei, and S. Safarinejad. The association of glutathione-S-transferase gene polymorphisms (GSTM1, GSTT1, GSTP1) with idiopathic male infertility. Journal of Human Genetics.2010;55(9):565-570,.

199. M. Schrader and H. D. Fahimi. Mammalian peroxisomes and reactive oxygen species. Histochemistry and Cell Biology.2004; 122(4): 383-393.

200. Maclean JA, Wilkinson MF. Gene regulation in spermatogenesis. Curr Top Dev Biol. 2005;71:131-97.

201. Mao H, Cui R, Wang X. Association analysis of selenoprotein S polymorphisms in Chinese Han with susceptibility to gastric cancer. Int J Clin Exp Med. 2015 Jul 15;8(7):10993-9.

202. Marques CJ, Carvalho F, Sousa M, Barros A. Genomic imprinting in disruptive spermatogenesis. Lancet 2004;363:1700-2.

203. Marshburn PB. Counseling and diagnostic evaluation for the infertile couple. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. 2015;42(1): 1-14.

204. Martha-Spyridoula Katsarou, Maria Giakoumaki, Andriana Papadimitriou, Nikolaos Demertzis, Vasileios Androutsopoulos, Nikolaos Drakoulis. Genetically driven antioxidant capacity in a Caucasian

Southeastern European population. Mechanisms of Ageing and Development.2018; 172: 1-5.

205. Massart A., Lissens W., Tournaye H. and Stouffs K. Genetic causes of spermatogenic failure. Asian J. Androl. 2012;14: 40-48.

206. Mateusz Kurzawski et al. Association study of folate-related enzymes (MTHFR, MTR, MTRR) genetic variants with non-obstructive male infertility in a Polish population.Genetics and Molecular Biology.2015;38(1): 42-47.

207. Matsuo K, Suzuki R, Hamajima N, Ogura M, Kagami Y, Taji H, et al. Association between polymorphisms of folate- and methioninemetabolizing enzymes and susceptibility to malignant lymphoma. Blood. 2001;97(10):3205-9.

208. Matzuk M. M. and Lamb D. J. The biology of infertility: research advances and clinical challenges. Nat. Med. 2008;14, 11971213.

209. McLachlan R.I., Approach to the patient with oligozoospermia. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):873-80.

210. Mfady DS, Sadiq MF, Khabour OF, Fararjeh AS, Abu-Awad A and Khader Y. Associations of variants in MTHFR and MTRR genes with male infertility in the Jordanian population. Gene.2014;536:40-44.

211. Mohammad Reza. et al. The association of glutathione-S-transferase gene polymorphisms (GSTM1, GSTT1, GSTP1) with idiopathic male infertility. Journal of Human Genetics. 2010; 55: 565570.

212. Molaro A, Hodges E, Fang F, Song Q, McCombie WR, Hannon GJ, et al. Sperm methylation profiles reveal features of epigenetic inheritance and evolution in primates. Cell 2011;146:1029-41.

213. Montjean D, Benkhalifa M, Dessolle L, Cohen-Bacrie P, Belloc S, Siffroi JP, Ravel C, Bashamboo A and McElreavey K.

Polymorphisms in MTHFR and MTRR genes associated with blood plasma homocysteine concentration and sperm counts. Fertil Steril.2011 ;95:635-640.

214. Mostafa T, Rashed LA, Osman I, Marawan M. Seasonal oxytocin and oxidative stress. Andrologia. 2015; 47: 209-213.

215. Moubasher, A. E., El Din, A. M. E., Ali, M. E., El-sherif, W. T., & Gaber, H. D., Catalase improves motility, vitality and DNA integrity of human spermatozoa. Andrologia. 2013; 45:135-139.

216. Murphy LE, Mills JL, Molloy AM, Qian C, Carter TC, Strevens H, Wide-Swensson D, Giwercman A and Levine RJ () Folate and vitamin B12 in idiopathic male infertility. Asian J Androl. 2011; 13:856-861.

217. Muthuuri JM. Male infertility in a private Kenyan hospital. East Afr Med J. 2005; 82 (7): 362-6.

218. N. Lakpour, A. Mirfeizollahi, S. Farivar et al. The association of seminal plasma antioxidant levels and sperm chromatin status with genetic variants of GSTM1 and GSTP1 (Ile105Val and Ala114Val) in infertile men with oligoasthenoteratozoospermia. Disease Markers. 2013; 34( 3): 205-210.

219. Nanassy L, Carrell DT. Paternal effects on early embryogenesis. J Exp Clin Assist Reprod. 2008;5:2.

220. Navarro-Costa P, Nogueira P, Carvalho M, Leal F, Cordeiro I, Calhaz-Jorge C, et al. Incorrect DNA methylation of the DAZL promoter CpG island associates with defective human sperm. Hum Reprod 2010;25:2647-54.

221. Neto AI, de Moura Jr JR, Persuhn DC. Frequency of MTHFR G1793A polymorphism in individuals with early coronary artery disease: cross-sectional study. Sao Paulo Med J Rev Paul Med. 2013;131(5):296-300.

222. Nguyen Thi Trang. et al. Association of N-acetyltransferase-2 and glutathione S-transferase polymorphisms with idiopathic male infertility in Vietnam male subjects. Chemico-Biological Interactions 2018;286: 11-16.

223. Noda C, Kimura H, Arasaki K, Matsushita M, Yamamoto A, Wakana Y, Inoue H, Tagaya M. Valosin-containing protein-interacting membrane protein (VIMP) links the endoplasmic reticulum with microtubules in concert with cytoskeleton-linking membrane protein (CLIMP)-63. J Biol Chem. 2014;289(35):24304-13.

224. Noor U., Atika M., Shasia M., Bushra M., Raheel Q., Kehkashan M., Saima S. MTHFR polymorphisms as risk for mail infertility in Pakistan and its comparison with socioeconomic status in the world. Per.Med. -2018 (Epub ahead of print) -10.2217/pme-2018-0045, 2018 Future Medicine LTD

225. Nordkap L. Male infertility / L. Nordkap, E. Carlsen, J. Fedder, et al. // Ugeskr Laeger. 2012; 174(41): 2444-2448.

226. Nour et al. Association of CAT-262C/T with the concentration of catalase in seminal plasma and the risk for male infertility in Algeria. Systems Biology in Reproductive Medicine, 2017;63(5): 303-310.

227. O' Flaherty, C. The enzymatic antioxidant system of human spermatozoa. Advances in andrology. 2014;(3): 1-15.

228. O'Flynn O'Brien, K.L., Varghese, A.C. and Agarwal, A. () The genetic causes of male factor infertility: a review. Fertil Steril. 2010; 93: 1-12.

229. Ogawa-Wong AN, Berry MJ, Seale LA. Selenium and metabolic disorders: an emphasis on type 2 diabetes risk. Nutrients. 2016;8(2):80.

230. Özdemir O, Yenicesu GI, Silan F, Koksal B, Atik S, Ozen F, Gol M, Cetin A. Recurrent pregnancy loss and its relation to combined parental thrombophilic gene mutations. Genet Test Mol Biomarkers. 2012;16(4):279-286.

231. Pacheco SE, Houseman EA, Christensen BC, Marsit CJ, Kelsey KT, Sigman M, et al. Integrative DNA methylation and gene expression analyses identify DNA packaging and epigenetic regulatory genes associated with low motility sperm. PloS ONE 2011;6:e20280.

232. Papp LV, Lu J, Holmgren A, Khanna KK. From selenium to selenoproteins: synthesis, identity, and their role in human health. Antioxid Redox Signal. 2007;9(7):775-806.

233. Paracchini V, Garte S, Taioli E. (). MTHFR C677T polymorphism, GSTM1 deletion and male infertility: a possible suggestion of a gene-gene interaction? Biomarkers. 2006; l l(l):53-60.

234. Park JH, Lee HC, Jeong YM, Chung TG, Kim HJ, Kim NK, Lee SH and Lee S. MTHFR C677T polymorphism associates with unexplained infertile male factors. J Assist Reprod Genet.2005; 22:361368.

235. Philippov OS, Radionchenko AA, Bolotova VP, Voronovskaya NI, Potemkina TV. Estimation of the prevalence and causes of infertility in western Siberia. Bull World Health Organ. 1998; 76 (2): 183-7.

236. Plaseski T, Noveski P, Popeska Z, Efremov GD, Plaseska-Karanfilska D. Association study of single-nucleotide polymorphisms in FASLG, JMJDIA, LOC203413, TEX15, BRDT, OR2W3, INSR, and TAS2R38 genes with male infertility. J Androl. 2012;33(4):675-683.

237. Qin HS, Yu PP, Sun Y, Wang DF, Deng XF, Bao YL, Song J, Sun LG, Song ZB, Li YX. Paclitaxel inhibits selenoprotein S expression

and attenuates endoplasmic reticulum stress. Mol Med Rep. 2016;13(6):5118-24.

238. Quan, F., Korneluk, R. G., Tropak, M. B., & Gravel, R. A.,. Isolation and characterization of the human catalase gene. Nucleic Acids Res. 1986;14: 5321-5335.

239. Rai V, Kumar P. Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphism and Risk for Male Infertility in Asian Population. Indian J Clin Biochem. 2017;32(3):253-260

240. Rani V, Deep G, Singh RK, Palle K, Yadav UC. Oxidative stress and metabolic disorders: pathogenesis and therapeutic strategies. Life Sci. 2016;148:183-93.

241. Ravel C, Chantot-Bastaraud S, Chalmey C, Barreiro L, Aknin-Seifer I, Pfeffer J, Berthaut I, Mathieu EE, Mandelbaum J, Siffroi JP, et al. Lack of association between genetic polymorphisms in enzymes associated with folate metabolism and unexplained reduced sperm counts. PLoS One 2009;4:e6540.

242. Rayman MP. Selenium and human health. Lancet. 2012;379(9822): 1256-68.

243. Reik W, Dean W, Walter J. Epigenetic reprogramming in mammalian development. Science. 2001;293:1089-93.

244. Robinson L., Gallos I.D., Conner S.J., Rajkhowa M., Miller D., Lewis S., Kirkman-Brown J., Coomarasamy A. The effect of sperm DNA fragmentation on miscarriage rates: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. 2012;27(10):2908-2917.

245. Rowley M. J., Berlin J. D. and Heller C. G. (). The ultrastructure of four types of human spermatogonia. Z. Zellforsch. Mikrosk. Anat. 1971;112:139-157. 10.1007/BF00331837 [PubMed: 5545437]

246. S. Sabouhi, Z. Salehi, M. H. Bahadori, and M. Mahdavi, Human catalase gene polymorphism (CAT C-262T) and risk of male infertility.Andrologia, 2015; 47(1):97-101.

247. S.J. Parekattil, A. Agarwal (Ed.). Male infertility / 2012, Springer; 518.

248. Sabouhi S. et al. Human catalase gene polymorphism (CAT C-262T) and risk of male infertility. 2014 Blackwell Verlag GmbH Andrologia 2014; 1-5.

249. Safarinejad M.R., Shafiei N., Safarinejad S. The association of glutathion S-transferase gene polymorphisms (GSTM1, GSTT1, GSTP1) with idiopatic male infertility.J. Hum. Genet. 2010;55: 565-570.

250. Safarinejad MR, Safarinejad S, Shafiei N, et al. Effects of the reduced form of coenzyme Q10 (ubiquinol) on semen parameters in men with idiopathic infertility: a double-blind, placebo controlled, randomized study. J Urol. 2012;188:526-531.

251. Safarinejad MR, Safarinejad S. Efficacy of selenium and/or N-acetyl-cysteine for improving semen parameters in infertile men: a double-blind, placebo controlled, randomized study. J Urol. 2009;181(2):741-51.

252. Safarinejad MR. Infertility among couples in a population-based study in Iran: prevalence and associated risk factors. Int J Androl. 2008; 31 (3): 303-14.

253. Safarinejad, M. R., Shafiei, N., and Safarinejad, S. Relationship between genetic polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase (C677T, A1298C, and G1793A) as risk factors for idiopathic male infertility. Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif.). 2011; 18(3): 304-315.

254. Saleh RA, Agarwal A, Nada EA, El-Tonsy MH, Sharma RK, Meyer A, et al. Negative effects of increased sperm DNA damage in

relation to seminal oxidative stress in men with idiopathic and male factor infertility. Fertil Steril 2003;79 (Suppl 3):1597-605.

255. Sarkozy M, Szucs G, Pipicz M, Zvara A, Eder K, Fekete V, Szucs C, Barkanyi J, Csonka C, Puskas LG, et al. The effect of a preparation of minerals, vitamins and trace elements on the cardiac gene expression pattern in male diabetic rats. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:85.

256. Sato Y, Tajima A, Tsunematsu K, Nozawa S, Yoshiike M, Koh E, Kanaya J, Namiki M, Matsumiya K, Tsujimura A, Komatsu K, Itoh N, Eguchi J, Imoto I, Yamauchi A, Iwamoto T. An association study of four candidate loci for human male fertility traits with male infertility. Hum Reprod. 2015;30(6):1510- 1514.

257. Schultz N, Hamra FK, Garbers DL. A multitude of genes expressed solely in meiotic or postmeiotic spermatogenic cells offers a myriad of contraceptive targets. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:12201-12206.

258. Schulze A, Standera S, Buerger E, Kikkert M, van Voorden S, Wiertz E, Koning F, Kloetzel PM, Seeger M. The ubiquitin-domain protein HERP forms a complex with components of the endoplasmic reticulum associated degradation pathway. J Mol Biol. 2005;354(5): 1021-7.

259. Seiderer J, Dambacher J, Kuhnlein B, Pfennig S, Konrad A, Torok HP, Haller D, Goke B, Ochsenkuhn T, Lohse P, et al. The role of the selenoprotein S (SELS) gene -105G>A promoter polymorphism in inflammatory bowel disease and regulation of SELS gene expression in intestinal inflammation. Tissue Antigens. 2007;70(3):238-46.

260. Seli, E.; Gardner, D. K.; Schoolcraft, W. B.; Moffatt, O.; Sakkas, D. Extent of nuclear DNA damage in ejaculated spermatozoa impacts on blastocyst development after in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2004;82:378-383.

261. Shakhatreh FM. Reproductive health of male radiographers. Saudi Med J. 2001; 22 (2): 150-2.

262. Shan-shan Yu and Jian-ling Du. Selenoprotein S: a therapeutic target for diabetes and macroangiopathy? Cardiovascular (2017) 16:101: 2-17.

263. Sharpe RM, Irvine DS. How strong is the evidence of a link between environmental chemicals and adverse effects on human reproductive health? Bmj 2004;328:447-51.

264. Shchedrina VA, Zhang Y, Labunskyy VM, Hatfield DL, Gladyshev VN. Structure-function relations, physiological roles, and evolution of mammalian ER-resident selenoproteins. Antioxid Redox Signal. 2010;12(7): 839-49.

265. Shen O, Liu R, Wu W, Yu L and Wang X. Association of the methylenetetrahydrofolate reductase gene A1298C polymorphism with male infertility: A meta-analysis. Ann Hum Genet 2012;76:25-32.

266. Shin Y.K. et al. Association between genetic polymorphisms in folate-related enzyme genes and infertile men with non-obstructive azoospermia. J. Syst Biol Reprod Med. 2015; 61(5): 286-292.

267. Shiva M, Gautam AK, Verma Y, Shivgotra V, Doshi H, Kumar S. Association between sperm quality, oxidative stress, and seminal antioxidant activity. Clin Biochem. 2011; 44: 319-324.

268. Sigman M, Lipshultz L, Howard S (2009) Chapter, 10. Office evaluation of the subfertile male. In: Lipshultz LI, Howards SS, Niederberge CS (eds) Infertility in the male, 4th edn. Cambridge University Press, Cambridge, pp 153-176

269. Singh K, Jaiswal D. Human male infertility: a complex multifactorial phenotype. Reprod Sci. 2011;18(5):418-425.

270. Singh K, Jaiswal D. One-carbon metabolism, spermatogenesis, and male infertility. Reprod Sci 2013;20:622-30.

271. Singh K., Singh S.K., Sah R. Singh, I., Raman, R. . Mutation C677T in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is associated with male infertility in an Indian population. Int. J. Androl. 2005; 28 (2): 115—119.

272. Skakkeback N.E. et.al., Male Reproductive Disorders and Fertility Trends: Influences of Environment and Genetic Susceptibility. Physiol Rev. 2016 Jan;96(1):55-97.

273. Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E, Main KM. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Human reproduction 2001;16:972-8.

274. Song H.-W. and Wilkinson M. F. In vitro spermatogenesis: a long journey to get tails. Spermatogenesis 2012;(2): 238-244.

275. Speckmann B, Gerloff K, Simms L, Oancea I, Shi W, McGuckin MA, Radford-Smith G, Khanna KK. Selenoprotein S is a marker but not a regulator of endoplasmic reticulum stress in intestinal epithelial cells. Free Radic Biol Med. 2014;67:265-77.

276. Stahl P. J., Schlegel P. N. Genetic evaluation of the azoospermic or severely oligozoospermic male.Curr Opin Obstet Gynecol. 2012;24(4):221-8.

277. Steinbrenner H. Interference of selenium and selenoproteins with the insulin-regulated carbohydrate and lipid metabolism. Free Radic Biol Med. 2013;65:1538-47.

278. Stoedter M, Renko K, Hog A, Schomburg L. Selenium controls the sex-specific immune response and selenoprotein expression during the acute-phase response in mice. Biochem J. 2010;429(1):43-51.

279. Stouffs K., Vandermaelen D., Tournaye H., Liebaers I., Van Steirteghem A. and Lissens W. Genetics and male infertility. Verh. K Acad. Geneeskd. Belg. 2009;71: 115-139.

280. Stuhlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP. Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway: role of asymmetric dimethylarginine. Circulation 2001;104:2569-75.

281. Stuppia L, Gatta V, Scarciolla O, Colosimo A, Guanciali-Franchi P, Calabrese G and Palka G. () The methylenetethrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism and male infertility in Italy. J Endocrinol Invest. 2003; 26:620-622.

282. Su MS, He L, Yao YM, Yu Y, Wu Y, Dong JH. Altered hepatic expression of selenoprotein S1 in septic mouse induced by LPS attack. Zhonghua yi xue za zhi. 2010;90(26):1841-4.

283. Su W, Zhang Y, Zhang Q, Xu J, Zhan L, Zhu Q, Lian Q, Liu H, Xia ZY, Xia Z. N-acetylcysteine attenuates myocardial dysfunction and postischemic injury by restoring caveolin-3/eNOS signaling in diabetic rats.. 2016; 15 (1): 146.

284. Tang K., Xue W., Xing Y., Xu S., Wu Q et.al. Genetic polymorphisms of glutathion S-transferase M1,T1 and P1, and the assessment of oxidative damage in infertile men with varicoceles from Notherwestern China.J.Androl.2012; 33:257-263.

285. Tetik, A., Aliyeva, U., Cetintas, V. B., Semerci, B., and Topcuoglu, N. Influence of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 6770T and 1298 A>C gene polymorphisms on male infertility in turkish infertile men with azoospermia and oligozoospermia. European Urology Supplements. 2008; 7(3): 92.

286. Touat-Hamici Z, Legrain Y, Bulteau AL, Chavatte L. Selective up-regulation of human selenoproteins in response to oxidative stress. J Biol Chem. 2014;289(21):14750-61.

287. Tremellen K. Oxidative stress and male infertility - a clinical perspective. Hum Reprod. 2008; 14: 243-258.

288. Trukhan DI, Makushin DG. Role and position of antioxidants in complex therapy of male infertility. Consilium Medicum. 2015; 17 (7): 37-43. Russian.

289. Tsai, M. Y., Bignell, M., Yang, F., Welge, B. G., Graham, K. J., and Hanson, N. Q. Polygenic influence on plasma homocysteine: association of two prevalent mutations, the 844ins68 of cystathionine beta-synthase and A(2756)G of methionine synthase, with lowered plasma homocysteine levels. Atherosclerosis. 2000;149(1): 131-137.

290. .Tsuji PA, Carlson BA, Anderson CB, Seifried HE, Hatfield DL, Howard MT. Dietary selenium levels affect selenoprotein expression and support the interferon-gamma and IL-6 immune response pathways in mice. Nutrients. 2015;7(8):6529-49.

291. Turanov AA, Shchedrina VA, Everley RA, Lobanov AV, Yim SH, Marino SM, Gygi SP, Hatfield DL, Gladyshev VN. Selenoprotein S is involved in maintenance and transport of multiprotein complexes. Biochem J. 2014;462(3):555-65.

292. V. Antonio-Vejar; et al.,Ethnic variation of the c677t and a1298c polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate-reductase (mthfr) gene in southwestern mexico. Mol. Res. 2014;13 (3) : 7950-7957.

293. Vani, G. T., Mukesh, N., Rama Devi, P., Usha Rani, P., and Reddy, P. P.Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism is not associated with maleinfertility in a South Indian population.Andrologia. 2012; 44 (Suppl 1): 252-259.

294. Vanilla S, Dayanand CD, Kotur PF, Kutty MA, Vegi PK. Evidence of Paternal N5, N10 - Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) C677T Gene Polymorphism in Couples with Recurrent Spontaneous Abortions (RSAs) in Kolar District- A South West of India. J Clin Diagn Res. 2015;9(2):BC 15-18.

295. Velu A, Prasad G. Epidemiologic aspects of the male infertility. IJRCOG. 2017; 6 (8): 3362-3365. doi:

296. Venkatesh S, Shamsi MB, Deka D, Saxena V, Kumar R, Dada R. Clinical implications of oxidative stress & sperm damage in normozoospermic infertile men. Ind J Med Res. 2011; 134: 396-398.

297. Venkatesh T., Suresh P. S. and Tsutsumi R. New insights into the genetic basis of infertility. Appl. Clin. Genet. 2014; (7): 235-243.

298. Vernet, P., Aitken, R. J., &Drevet, J. R. Antioxidant strategies in the epididymis. Mol.Cell.Endocrinol. 2004; 216: 31-39.

299. Wagner MG, Stephenson PA. Infertility in industrialized countries: prevalence and prevention. Soz Praventivmed. 1992; 37 (5): 213-7.

300. Walder K, Kantham L, McMillan JS, Trevaskis J, Kerr L, De Silva A, Sunderland T, Godde N, Gao Y, Bishara N, et al. Tanis: a link between type 2 diabetes and inflammation? Diabetes. 2002;51(6):1859-66.

301. Wang Y, Yang X, Zheng Y, Wu ZH, Zhang XA, Li QP, et al. The SEPS1 G-105A polymorphism is associated with risk of spontaneous preterm birth in a Chinese population. PLoS One. 2013 Jun 11;8(6):e65657.

302. Wei B, Xu Z, Ruan J, Zhu M, Jin K, Zhou Z. MTHFR 677C>T and 1298A>C polymorphisms and male infertility risk: meta-analysis. Mol Biol Rep. 2012;39: 1997-2002.

303. Wilkes S, Chinn DJ, Murdoch A, Rubin G. Epidemiology and management of infertility: a population-based study in UK primary care. Fam Pract. 2009; 26 (4): 269-74.

304. Windmill K, Tenne-Brown J, Bayles R, Trevaskis J, Gao Y, Walder K, Collier GR. Localization and expression of selenoprotein S in the testis of Psammomys obesus. J Mol Histol. 2007;38(1):97-101.

305. Wong WY, Merkus HMWM, Thomas CMG, Menkveld R, Zielhuis GA, Steegers-Theunissen RPM. Effects of folic acid and zinc sulfate on male factor subfertility: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2002;77:491-8.

306. World Health Organization. Infertility. A tabulation of available data on prevalence of primary and secondary infertility. Programme on Maternal and Child Health and Family Planning. Division of Family Health. Geneva: WHO; 1991.Oct.24 [2009 Jan 18].

307. World Health Organization. The epidemiology of infertility. Report of a WHO Scientific Group. Geneva. 1975. (WHO Technical Report Series, No. 582).

308. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 5th ed. Geneva: World Health Organization, 2010:xiv, 271 p.

309. Wu D, Terrian D.M. Regulation of expression and secretion of caveolin-1 using signaling pathways of protein kinase cepsilone in human prostate cancer cells. J Biol Chem. 2002; 277 (43): 40449-55.

310. Wu J.P., Xing-Tang, K.F., Xue W., Liu M., Sun J.H., Wang X.Y., Jin X.J. Genetic polymorphism of glutathione S-transferase T1 gene and susceptibility to idiopatic azoospermia or oligozoospermia in north western. China Asian J. Androl. 2008; 10: 266-270.

311. Wu W, Shen O, Qin Y, Lu J, Niu X, Zhou Z, Lu C, Xia Y, Wang S and Wang X. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and the risk of male infertility: A meta-analysis. Int JAndrol. 2012; 35:18-24.

312. Wulff M, Högberg U, Stenlund H. Infertility in an industrial setting-- a population-based study from Northern Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand. 1997; 76 (7): 673-9.81

313. Xu W, Zhang L et al. Association between Methionine Synthase Reductase A66G Polymorphism and Male Infertility: A Meta-Analysis. Send to Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2017;27(1):37-46.

314. Xue-Kun Huang. et al. Glutathione S-transferase P1 Ile105Val Polymorphism and Male Infertility Risk: An Updated Meta-analysis. Chin Med J 2017;130:979-85.

315. Yamauchi Y, Shaman JA, Ward WS. Non-genetic contributions of the sperm nucleus to embryonic development. Asian J Androl. 2011;13:31-5.

316. Yang Y., Luo Y.Y., Wu S., Tang Y.D., RaoX.D., Xiong L., Tan M.,, Deng M.Z., Liu H. Association between C677T and A1298C polymorphisms of the MTHFR gene and risk of male infertility: a meta-analysis.Genetics and Molecular Research. 2016; 15(2). gmr.15027631 -pp - 1-12.

317. Yarosh S.L, Kochtenko E.V., Churnosov M.I. et.al. Synergism between N-acetyltransferase gene and oxidant exposure increases the risk of idiopathic male infertility. Reprod. Biomed. Online. 2014; 29 (3): 362369.

318. Yarosh S.L. et al. Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic male infertility. Blackwell Verlag GmbH Andrologia. 2014; 1-7.

319. Ye Y, Fu F, Li X, Yang J, Liu H. Selenoprotein S is highly expressed in the blood vessels and prevents vascular smooth muscle cells from apoptosis. J Cell Biochem. 2016;117(1): 106-17.

320. Ye Y, Shibata Y, Kikkert M, van Voorden S, Wiertz E, Rapoport TA. Recruitment of the p97 ATPase and ubiquitin ligases to the site of retrotranslocation at the endoplasmic reticulum membrane. Proc Natl Acad Sci. 2005;102(40):14132-8.

321. Ye Y, Shibata Y, Yun C, Ron D, Rapoport TA. A membrane protein complex mediates retro-translocation from the ER lumen into the cytosol. Nature. 2004;429(6994):841-7.

322. Yefremov YeA, Kasatonova YeV, Melnik YaI, Simakov VV. Antioxidant Therapy during Preparing Men for Applying of Assisted Reproductive Technologies. Effective Pharmacotherapy.2015;49:14-22. (In Russian).

323. Yefremov YeA, Kasatonova YV, Melnik YaI. Outcomes of Assisted Reproductive Technologies. Effect Farmakoter. 2017; (22): 3243. Russian.

324. Yu SS, Men LL, Wu JL, Huang LW, Xing Q, Yao JJ, Wang YB, Song GR, Guo HS, Sun GH, et al. The source of circulating selenoprotein S and its association with type 2 diabetes mellitus and atherosclerosis: a preliminary study. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:70.

325. Yu YE, Zhang Y, Unni E, Shirley CR, Deng JM, Russell LD, et al. Abnormal spermatogenesis and reduced fertility in transition nuclear protein 1-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:4683-8.

326. Zalenskaya IA, Zalensky AO. Telomeres in mammalian male germline cells. Int Rev Cytol. 2002;218:37-67.

327. Zelen, I., Mitrovic, M., Jurisic-Skevin, A., & Arsenijevic, S. Activity of superoxide dismutase and catalase in seminal plasma of infertile patients. Med.Pregl. 2010; 63: 624-629.

328. Zeng J, Du S, Zhou J, Huang K. Role of SelS in lipopolysaccharide-induced inflammatory response in hepatoma HepG2 cells. Arch Biochem Biophys. 2008;478(1):1-6.

329. Zhang N, Jing W, Cheng J, Cui W, Mu Y, Li K, Lei X. Molecular characterization and NF-kappaB-regulated transcription of

selenoprotein S from the Bama mini-pig. Mol Biol Rep. 2011;38(7):4281-6.

330. Zhang Y, Zhou Y, Schweizer U, Savaskan NE, Hua D, Kipnis J, Hatfield DL, Gladyshev VN. Comparative analysis of selenocysteine machinery and selenoproteome gene expression in mouse brain identifies neurons as key functional sites of selenium in mammals. J Biol Chem. 2008;283(4):2427-38.

331. Zhang ZH, Zhu HB, Li LL, Yu Y, Zhang HG, Liu RZ. Decline of semen quality and increase of leukocytes with cigarette smoking in infertile men. Iran J Reprod Med. 2013;11(7):589-596.

332. Zhao Y, Li H, Men LL, Huang RC, Zhou HC, Xing Q, Yao JJ, Shi CH, Du JL. Effects of selenoprotein S on oxidative injury in human endothelial cells. J Transl Med. 2013;11:287.

333. Zini A., Carrels K., Phang D. Antioxidant activity in the semen of fertile and infertile men. Urology. 2000; 55: 922-926.

334. Zini, A., &Schlegel, P. N. Identification and characterization of antioxidant enzyme mRNAs in the rat epididymis. Int.J.Androl. 1997; 20: 86-91.

335. Zini, A.; Boman, J. M.; Belzile, E.; Ciampi, A. Sperm DNA damage is associated with an increased risk of pregnancy loss after IVF and ICSI: systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. 2008; 23:2663-2668.