Генетическая детерминация эффектов ионизирующих излучений: цитогенетические и эпидемиологические показатели тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, доктор биологических наук Сальникова, Любовь Ефимовна

• Сальникова, Любовь Ефимовна
• доктор биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор биологических наук Сальникова, Любовь Ефимовна

Список сокращений

Введение

1. Генотипическая зависимость эффектов ионизирующих излучений (обзор литературы)

1.1. Генетическая обусловленность цитогенетических эффектов

1.1.1. Роль полиморфизма генов-кандидатов в спонтанных и радиационно-индуцированных цитогенетических эффектах в неэкспонированной популяции и в модельных экспериментах

1.1.2. Связь полиморфизма генов-кандидатов с эффектами ионизирующих излучений в экспонированных группах населения

1.2. Роль генетических факторов в развитии некоторых неонкологических заболеваний в экспонированных когортах населения

1.2.1. Генетическая предрасположенность к неонкологическим заболеваниям женской репродуктивной системы

1.2.2. Генетическая предрасположенность к некоторым видам неонкологической заболеваемости у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС (болезни дыхательной системы, доброкачественные новообразования)

1.3. Роль средовых и генетических факторов в развитии • злокачественных опухолей ЦНС у детей

1.4. Межлокусное взаимодействие и взаимодействие «генотип-среда» - факторы, модулирующие однолокусные эффекты ионизирующих излучений

1.4.1. Генетические факторы, влияющие на однолокусные эффекты

1.4.2. Взаимодействие «генотип - среда» и негенетические факторы, модулирующие эффекты

1.5. Современные методы оценки генетической компоненты мультифакториальных заболеваний и комплексных признаков: проблемы и достижения

2. Материалы и методы

2.1. Изученные выборки

2.2. Тесты на соматическую мутабильность

2.2.1. Цитогенетический тест

2.2.2. Исследование частоты ТСЯ-мутантных лимфоцитов

2.3. Генотипирование по генам кандидатам

2.3.1. Выделение ДНК

2.3.2. ПЦР - реакция 65'

2.4. Статистическая обработка полученных результатов

3. Изучение роли полиморфизма генов в изменчивости частоты спонтанных аберраций хромосом в лимфоцитах человека.

3.1. Изменчивость частоты спонтанных хромосомных аберраций в зависимости от генотипов по кандидатным локусам у молодых здоровых добровольцев

3.1.1. Однолокусные эффекты

3.1.2. Комбинации генов, ассоциированные с вариабельностью частоты спонтанных хромосомных аберраций

3.1.3. Регрессионный анализ генотипов

3.1.4. Эффекты и тенденции в группах генов детоксикации ксенобиотиков и оксидативного ответа и генов репарации

ДНК относительно спонтанных хромосомных аберраций

3.2. Изменчивость частоты хромосомных аберраций в зависимости от генотипов по кандидатным локусам у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС

3.2 Л. Одно локусные эффекты

3.2.2. Комбинации генов, сопряженные с изменчивостью частоты спонтанных хромосомных аберраций

3.2.3. Эффекты и тенденции в группах генов детоксикации ксенобиотиков и оксидативного ответа и генов репарации ДНК относительно хромосомных аберраций у ликвидаторов

3.3. Изучение роли полиморфизма генов в изменчивости частоты индуцированных in vitro аберраций хромосом в лимфоцитах здоровых добровольцев

3.3.1. Изменчивость частоты индуцированных аберраций хромосом в связи с полиморфизмом генов-кандидатов

3.3.1.1. Однолокусные эффекты

3.3.1.2. Комбинации генов, ассоциированные с вариабельностью частоты индуцированных хромосомных аберраций.

3.3.1.3. Регрессионный анализ генотипов

3.3.1.4. Эффекты и тенденции в группах генов детоксикации ксенобиотиков и оксидативного ответа и генов репарации ДНК относительно индуцированных хромосомных аберраций у добровольцев

3.4. Корреляция между спонтанными и индуцированными хромосомными аберрациями в выборке добровольцев

3.5. Анализ результатов по генотипической корреляции между спонтанными и индуцированными аберрациями у добровольцев и ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС

3.6. Обсуждение результатов по генотипической зависимости частоты спонтанных и индуцированных хромосомных аберраций

3.6.1. Гены репарации ДНК. Обсуждение результатов по генотипической зависимости частоты спонтанных и индуцированных хромосомных аберраций в связи с литературными данными

3.6.2. Гены детоксикации и оксидативного ответа. Обсуждение результатов по генотипической зависимости частоты спонтанных и индуцированных хромосомных аберраций в связи с литературными данными

4. Зависимость частот спонтанных ТСК-мутантных лимфоцитов от полиморфизма генов-кандидатов

4.1. Изменение частоты спонтанных ТСЯ-мутантных лимфоцитов в связи со стратификацией выборок по возрасту, по индексу массы тела (для экспонированной когорты женщин)

4.2. Изменчивость частоты ТСК-мутантных лимфоцитов в связи с полиморфизмом генов у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС

4.2.1. Однолокусные эффекты

4.2.2. Комбинации генов, ассоциированные с изменчивостью частоты ТСЯ-мутантных лимфоцитов

4.3. Изменчивость частоты ТСЯ-му тантных лимфоцитов в связи с полиморфизмом генов у женщин, проживающих на радиационно-загрязненных территориях

4.3.1. Однолокусные эффекты

4.3.2. Комбинации генов, ассоциированные с изменчивостью частоты ТСЯ-мутантных лимфоцитов

4.3.3. Регрессионный анализ гаплотипов по 3 полиморфным сайтам гена СУР1А

4.4. Сравнение результатов по корреляции частот спонтанных

ТСЛ-мутантных лимфоцитов с полиморфизмом геновкандидатов, полученных на двух выборках

4.4.1. Влияние значений индекса массы тела у женщин, проживающих на загрязненных радионуклидами территориях, на сопряженность частоты ТСЯ-мутантных лимфоцитов с полиморфизмом генов СУР1А1 и СБТТ!

4.4.2. Изменчивость частоты ТСЫ-мутантных лимфоцитов в связи с полиморфизмом генов у женщин, проживающих в условиях различного радиационного фона (стратификация выборок по месту проживания)

4.4.2.1 Влияние степени загрязненности территории проживания радионуклидами на сопряженность частоты ТСЯ-мутантных лимфоцитов с полиморфизмом гена СУР1А

4.5. Обсуждение результатов по генотипической зависимости спонтанного соматического мутагенеза

5. Итоговые результаты изучения генотипической зависимости спонтанной и у-индуцированной мутабильности у облученных контингентов и в контрольной группе

5.1. Сравнение результатов по генотипической зависимости регистрируемых эффектов (частота аберраций хромосомного типа и частота ТСЯ-мутантных лимфоцитов) в двух выборках ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС

5.2. Генотипы, ассоциированные с повышенной спонтанной и индуцированной мутабильностью

5.3. Сравнение данных генотипирования в выборках, изученных в связи с зарегистрированными генетическими эффектами

5.3.1. Распространенность аллельных вариантов генов

5.3.2. Матрицы неравновесия по сцеплению

5.3.3. Частоты гаплотипов полиморфных сайтов (гены СУР1А1, XR.CC!, ХРО, ЕЯССГ)

6. Исследование полиморфизма генов-кандидатов в связи с предрасположенностью к мультифакториальным заболеваниям

6.1. Значение полиморфизма генов кандидатов в предрасположенности к развитию заболеваний у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС

6.1.1. Анализ генотипической зависимости развития заболеваний, органов дыхания у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС

6.1.2. Анализ генотипической зависимости возникновения доброкачественных новообразований у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС

6.2. Значение полиморфизма генов кандидатов в предрасположенности к развитию заболеваний женской репродуктивной сферы у женщин, проживающих на радиационно-загрязненных территориях

6.3. Значение полиморфизма генов кандидатов в предрасположенности к развитию злокачественных опухолей головного мозга у детей

6.4. Анализ роли полиморфизма генов, исследованных как генов-кандидатов повышенной радиочувствительности, в неспецифической устойчивости по отношению к воспалительным заболеваниям.

6.4.1. Значение полиморфизма генов-кандидатов в предрасположенности к развитию острой внебольничной пневмонии

6.4.2. Значение полиморфизма генов-кандидатов в предрасположенности к развитию нозокомиальной пневмонии как осложнения острого критического состояния

6.5. Итоговые результаты ассоциативных исследований мультифакториальных заболеваний

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетическая детерминация эффектов ионизирующих излучений: цитогенетические и эпидемиологические показатели»

Радиация является физическим фактором, в условиях которого возникла и продолжает эволюционировать жизнь на Земле. В результате деятельности человека дозы облучения выросли, причем не только для профессиональных групп, но и для населения в целом. Мощным источником увеличения радиационного фона Земли являются аварийные ситуации на объектах, использующих источники ионизирующих излучений. Радиационные аварии могут вести к облучению выше установленных норм не только персонала, по и больших контингентов населения вследствие радиоактивного загрязнения окружающей среды. Значительно выросло профессиональное медицинское облучение врачей, техников и инженеров специализированных отделений, например, радиотерапевтических или ядерной медицины. Существенно увеличилось и медицинское облучение населения в диагностических и терапевтических целях. Например, в США доза облучения на душу населения в результате медицинских процедур (даже при исключении стоматологии и радиотерапии) выросла с 1982 по 2006 гг. почти на 600% (Mettler et al., 2008). В РФ медицинское использование ионизирующих излучений также вносит самый большой и возрастающий вклад в антропогенное облучение: лучевая диагностика, лучевая терапия и ядерная медицина обусловливают примерно 40% средней индивидуальной эффективной дозы облучения (Василенко И.Я., Василенко О.И., 2002).

Наличие генетической компоненты в варьировании уровня и спектра радиационных повреждений не подвергается сомнению. Оценка роли генетического полиморфизма в детерминации эффектов радиации у человека производится, в основном, в модельных экспериментах при облучении in vitro, в связи с облучением in vivo в результате профессиональной деятельности или радиоактивного загрязнения среды на уровне цитогенетических и эпидемиологических показателей, а также в связи с эффектами радиотерапии.

Поиск генетических маркеров индивидуальной радиочувствительности человека на сегодняшний день не дал сколько-нибудь определенных воспроизводимых результатов; практически по всем, наиболее часто исследуемым генам-кандидатам имеющиеся в литературе данные противоречивы. Ложноположительные, либо ложноотрицательные ассоциации могут возникать в связи с негомогенностью популяции, малочисленностью выборок, некорректностью критериев отбора при формировании групп сравнения или неправильными представлениями об этиопатогенезе изучаемого признака. Существует много других факторов, влияющих на эффекты низкопенетрантных вариантов: например, межлокусное взаимодействие внутри одних и тех же, или пересекающихся метаболических путей, либо взаимодействие генов-кандидатов с экзо- и эдогенными факторами среды (Баранов, 2009).

Наиболее информативным и радиационно-специфическим методом анализа биологических эффектов радиации является метафазный анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, а именно дицентрических хромосом и ацентриков. Результаты, полученные при использовании цитогенетического теста, показывают не только «физическую», но и «биологическую» дозу, то есть отражают индивидуальную радиочувствительность. Чувствительность метода учета дицентрических и кольцевых хромосом при цитогенетическом анализе 50 клеток составляет 0,5 Гр, 500 клеток - 0,1 - 0,2 Гр. Определение поглощенной дозы при помощи биодозиметрии дает ошибку в 50% при подсчете 50 метафаз по сравнению с 500 метафазами (Уаигуоих е1 а1., 2009). Несмотря на то, что различия в радиоспецифичности разных видов повреждений хромосом хорошо известны, сложность анализа 500-1000 клеток приводит к тому, что в большинстве работ по генетике радиочувствительности подсчитывается не более 100 метафазных клеток. Хотя в процессе анализа аберрации хромосомного и хроматидного типов, как правило, разделяют, но итоговые данные при небольшом количестве просчитанных клеток нередко состоят из обобщенных показателей (Lunn et al., 2000, Tuimala et al., 2002).

Часто генетика радиочувствительности изучается при облучении лимфоцитов крови in vitro, так как это позволяет проводить эксперимент при одной и той же дозе облучения. Однако вопрос о правомочности переноса данных по генотипическим ассоциациям, получаемых при воздействии in vitro на экспонированные in vivo контингента пока остается открытым. Кроме цитогенетического анализа для оценки индивидуальной радиочувствительности часто используются и другие методы, например, регистрирующие соматическую мутабильность в лимфоцитах периферической крови, но ассоциативные исследования повышенной частоты генных соматических мутаций отсутствуют. Повышенная радиочувствительность, в том числе регистрируемая как увеличенная частота хромосомных аберраций или соматических мутаций, рассматривается как фактор повышенного риска относительно развития опухолевых заболеваний, однако генотипические корреляции между радиочувствительностью и предрасположенностью к образованию опухолей (за исключением ряда генетических синдромов) практически не исследованы.

Таким образом, одной из актуальных задач современной радиобиологии является изучение генетических предпосылок индивидуальной радиочувствительности. Среди довольно большого числа используемых с этой целью тестов, наиболее специфичным по отношению к ионизирующей радиации является цитогенетический тест; а наиболее важными - эпидемиологические показатели. С учетом вышеизложенных проблем особенно важен целенаправленный подход к организации исследования и строгая стратификация выборки.

Основной целью работы было изучение роли генетического полиморфизма в индивидуальной радиочувствительности с использованием цитогенетических и эпидемиологических показателей.

Для выполнения цели были поставлены следующие задачи:

14

1) изучить генотипические ассоциации спонтанной и у-индуцированной in vitro частоты нестабильных хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови строго стратифицированной группы лиц и в экспонированной ионизирующему излучению когорте,

2) установить наличие/отсутствие генотипических корреляций между спонтанными (в экспонированной и контрольной группах) и индуцированными in vitro хромосомными повреждениями,

3) исследовать генотипические ассоциации соматической мутабильности в экспонированных позирующему излучению группах населения и установить наличие/отсутствие аналогичного характера ассоциирования генов-кандидатов с предрасположенностью к повышенной частоте хромосомных аберраций и генных соматических мутаций,

4) оценить роль взаимодействия «генотип-среда» в генотипических ассоциациях повышенной соматической мутабильности в экспонированных контингентах,

5) исследовать роль полиморфизма ДНК в предрасположенности к мультифакториальным, в частности опухолевым заболеваниям, в том числе, в выборках облученных лиц,

6) сопоставить результаты ассоциирования цитогенетических и эпидемиологических показателей и определить группу генов, обладающих наибольшей прогностической ценностью в отношении повышенной радиочувствительности

Научная новизна работы заключается в следующем. Впервые на большой и строго стратифицированной выборке при подсчете необходимого и достаточного числа метафазных клеток проведен сравнительный анализ генотипических корреляций для спонтанных и индуцированных in vitro хромосомных аберраций. Использован новый подход для сравнения данных по генотипической зависимости повышенной частоты хромосомных аберраций в модельном эксперименте и в группе ликвидаторов последствий

15 аварии на ЧАЭС. Впервые показана роль стратификации выборки по нерадиационным факторам в связи с выявленными генотипическими ассоциациями повышенной частоты ТСЫ-мутантных клеток у женщин, проживающих на радионуклидно-загрязненных территориях. Исследована роль аллельных вариантов одних и тех же генов относительно повышенной частоты хромосомных аберраций и соматических генных мутаций, а также риска развития опухолевых заболеваний и определены наиболее перспективные генетические маркеры повышенной радиочувствительности.

Практическая значимость результатов состоит в следующем. Проведенное исследование позволило выявить генетические основы повышенной радиочувствительности. Полученные знания могут быть использованы для индивидуальных прогнозов радиационно-индуцированных эффектов при профессиональном, медицинском или аварийном облучении. Генотипирование по ряду выявленных генов предрасположенности к повышенной радиочувствительности может быть важным фактором профессионального отбора. В случае необходимости медицинского облучения генетический статус, сопряженный с более высоким, чем для большинства пациентов, риском развития побочных эффектов может стать критерием включения для индивидуализации дозы облучения, например, большему фракционированию дозы. Одной из главных областей применения является формирование групп повышенного риска среди облученных контингентов.

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Сальникова, Любовь Ефимовна

выводы

1. На основании тщательного анализа по 1000 метафазных клеток для спонтанных и по 500 - для индуцированных in vitro аберраций хромосом в большой и строго стратифицированной выборке добровольцев, не подвергавшихся радиационному воздействию, установлено наличие корреляции между частотами спонтанных и радиационно-индуцированных ХА. Эта корреляция в наибольшей степени выражена для аберраций хроматидного типа, в меньшей степени - для аберраций хромосомного типа, отсутствует для дицентриков и центрических колец.

2. Частоты спонтанных и индуцированных in vitro аберраций хромосомного типа ассоциированы с аллелями различных генов детоксикации ксенобиотиков и репарации ДНК. С повышенным уровнем спонтанных аберраций хромосомного типа сопряжены минорные аллели в сайтах гена эксцизионной репарации нуклеотидов XPD. Индуцированные in vitro аберрации ассоциированы с полиморфизмом генов эксцизионной репарации оснований OGG1 viXRCCl.

3. Частота аберраций хромосомного типа у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС ассоциирована с генами, сопряженными с уровнем спонтанных, но не индуцированных in vitro аберраций в контрольной группе.

4. Генотипические ассоциации были изучены относительно: ХА спонтанных (1) и индуцированных in vitro (2) в контрольной группе, ХА в выборке ликвидаторов (3), частоты TCR-мутантных лимфоцитов в когорте женщин с заболеваниями репродуктивной системы, проживающих в условиях повышенного радиационного фона (4), частоты TCR-мутантных лимфоцитов в выборке ликвидаторов (5). Только для спонтанных аберраций у ликвидаторов и в контроле выявлен аналогичный характер ассоциирования. По всем остальным группам и эффектам не получено корреляции одних и тех же аллелей с повышением частоты аберраций или TCR-мутантных клеток.

5. Нерадиационный фактор «избыточный вес» оказывает существенное модифицирующее влияние на взаимодействие «генотип-среда».

273

6. Повышенные частоты ХА и предрасположенность к доброкачественным и злокачественным опухолям у облученных лиц и в детской выборке, ассоциированы с различными генами. Для генов детоксикации ксенобиотиков СУР1А1 и С5ТМ1-С8ТТ1 (отдельно, либо в комбинации) показан противонаправленный характер ассоциирования одних и тех же аллелей с частотой ХА и риском развития новообразований.

7. Проведенные, в связи с изучением индивидуальной радиочувствительности, исследования позволили выделить группу высокополиморфных генов детоксикации и репарации ДНК с функциональными аллельными вариантами (СУР1А1, С8ТМ1, ХРЭ, 0001), в наибольшей степени влияющими на цитогенетические и эпидемиологические показатели.

8. При анализе комбинаций генов наибольшее число межлокусных взаимодей-ствий зафиксировано для гена С8ТМ1, полиморфизм которого влиял на сопряжен-ность генотипов по другим локусам со спонтанной и индуцированной мутабиль-ностью и повышенным риском развития опухолей во всех исследованных группах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сложность взаимодействий генотип-среда, огромное количество факторов, влияющих на это взаимодействие, осложняет поиск маркеров в любых ассоциативных исследованиях. При изучении генетических предпосылок индивидуальной радиочувствительности этот вопрос стоит особенно остро, так как в большинстве случаев очень сложно стратифицировать выборки и по полученным дозам, и по другим негенетическим факторам. В данной работе был использован новый подход: оценка степени относительного риска повышенной частоты хромосомных аберраций в зависимости от генотипа у ликвидаторов в сравнении со строго стратифицированной группой молодых здоровых добровольцев. Это дало возможность не только выявить гены предрасположенности к повышенной радиочувствительности, но и усилить доказательную базу сделанных обобщений и выводов. Особенно важно, что статистическая обусловленность полученных результатов (1000 метафазных клеток для спонтанных аберраций, 500 - для индуцированных) не имеет аналогов в мировой литературе.

Все изученные гены были отобраны для исследования в связи с имеющимися литературными данными об их роли в метаболических путях, связанных с реализацией радиационно-индуцированных повреждений, и функциональному характеру полиморфизма. Увеличенная частота хромосомных аберраций часто рассматривается как фактор риска относительно злокачественных новообразований. В рамках изученных генов и исследованных выборок не обнаружено аналогичного характера ассоциирования уровня хромосомных аберраций и предрасположенности к новообразованиям. Многие полиморфные сайты, в отношении которых предполагалась существенная сопряженность с радиочувствительностью, не обнаружили значимых тенденций в ассоциировании с частотами аберраций и риском новообразований (например, ATM, RAD23B, ERCC1, Тр53). Гены, по которым наиболее часто регистрировались эффекты, - это гены

271 детоксикации ксенобиотиков СУР1А1, СЖГМ/ и гены эксцизионной репарации ДНК ХРИ и £N767. Дизруптивный характер ассоциирования одних и тех же аллелей (предрасположенность или протекция) относительно различных биологических эффектов и мультифакториальных заболеваний может отражать действие различных механизмов поддержания популяционных частот полиморфных вариантов. Таким образом, несмотря на значительную вариабельность эффектов в разных когортах, проведенные, в связи с изучением индивидуальной радиочувствительности, исследования позволили выделить группу полиморфных генов детоксикации и репарации ДНК с функциональными аллельными вариантами, в наибольшей степени влияющими на многообразие взаимодействия «генотип-среда».

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Сальникова, Любовь Ефимовна, 2011 год

1. Mettler FA, Thomadsen BR, Bhargavan M et al. Medical radiation exposure in the U.S. in 2006: preliminary results // Health Phys. 2008; 95(5):502-7

2. Василенко И.Я., Василенко О.И. Радиация и человек // Проблемы глобальной безопасности. 2002. № 6. С.13-16

3. UNSCEAR report. Exposures and effects of the Chernobyl Accident (2000) // URL: http://wvvw.unscear.orc/unscear/en/chernobvl.htrnl#Exposures

4. Хандогина E.K. Изучение генетического контроля радиочувствительности//Генетика. 2010; 46(3): 293-301

5. Шмакова Н.Л., Насонова Е.А., Красавин Е.А. Индукция хромосомных аберраций и микроядер в лимфоцитах периферической крови человека при действии малых доз излучения // Радиационная биология. Радиоэкология. 2006; 46(4): 480-487

6. Vaurijoux A, Gruel G, Pouzoulet F et al. Strategy for population triage based on dicentric analysis // Radiat Res. 2009; 171(5):541-8

7. Lunn RM, Helzlsouer KI, Parshad R et al. XPD polymorphisms: effects on DNA repair proficiency // Carcinogenesis, 2000, 21, 551-555

8. Wu X, Spitz M R, Amos С I et al. Mutagen Sensitivity Has High Heritability: Evidence from a Twin Study // Cancer Res 2006; 66(12): 5993-6

9. Camplejohn RS, Hodgson S, Carter N et al. Heritability of DNA-damage-indueed apoptosis and its relationship with age in lymphocytes from female twins // British Journal of Cancer (2006) 95, 520 524

10. Finnon P, Robertson N, Dziwura S et al. Evidence for significant heritability of apoptotic and cell cycle responses to ionising radiation // Hum Genet (2008) 123:485-493

11. Михайлова Г.Ф. Анализ результатов цитогенетических исследований населения, проживающего на радиационно-загрязненных территориях после чернобыльской аварии. Автореферат на соискание ученой степени д-ра биологических наук. Обнинск. 2007. 32 с.

12. Sram R. J., Rossner P., Rubes J. et al. Possible genetic damage in the Czech nuclear power plant workers // Mutat. Res/ Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2006. V. 593. № 1-2. P. 50-63

13. Andreassi MG. The biological effects of diagnostic cardiac imaging on chronically exposed physicians: the importance of being non-ionizing // Cardiovascular Ultrasound 2004, 2:25

14. Zakeri F, Hirobe T, Akbari Noghabi K. Biological effects of low-dose ionizing radiation exposure on interventional cardiologists. Occup Med (Lond). 2010, URL: http://occmed.oxfordiournals.org/cgi/content/abstract/kqq062

15. Au W W, Salama AS, Sierra-Torres CH. Functional Characterization of Polymorphisms in DNA Repair Genes Using Cytogenetic Challenge Assays // Environ Health Perspect. 2003. 111:1843-1850

16. Vodicka P, Kumar R, Stetina R et al. Genetic polymorphisms in DNA repair genes and possible links with DNA repair rates, chromosomal aberrations and single-strand breaks in DNA // Carcinogenesis 2004; 25 (50:757—763

17. Laczmanska I, Gil J, Karpinski P et al. Polymorphism in nucleotide excision repair gene XPC correlates with bleomycin-induced chromosomal aberrations. // Environ Mol Mutagen. 2007;48(8):666-71

18. Karahali B., Sardas S., Kocabas N.A. et al. Chromosomal aberrations under basal conditions and after treatment with X-ray in human lymphocytes as related to the GSTM1 genotype // Mutat. Res. 2002. V. 515. № 1-2. P. 135-140

19. Marcon F., Andreoli C., Rossi S. Assessment of individual sensitivity to ionizing radiation and DNA repair efficiency in a healthy population // Mutat. Res. 2003. V. 541. №1-2. P. 1-8

20. Iarmarcovai G., Sari-Minodier I., Orsiere T. et al. Acombined analysis of XRCC1, XRCC3, GSTM1 and GSTT1 polymorphisms and centromere content of micronuclei in welders. // Mutagenesis. 2006. V. 21. №. 2. P.159-165

21. Angelini S, Kumar R, Carbone F et al. Inherited susceptibility to bleomycin-induced micronuclei: correlating polymorphisms in GSTT1, GSTM1 and DNA repair genes with mutagen sensitivity. // Mutat Res. 2008;638 (l-2):90-7

22. Pluth JM, Ramsey MJ, Tucker JD. Role of maternal exposures and newborn genotypes (CYP1A1) on newborn chromosome aberration frequencies. // Mutat Res. 2000; 465(1-2):101-11

23. Barnett GC, West CM.L., Dunning AM et al. Normal tissue reactions to radiotherapy: towards tailoring treatment dose by genotype // Nature reviews. Cancer 2009; 9:134-142

24. Bartsch H, Dally H, Popanda O. Risch A, Schmezer P. Genetic risk profiles for cancer susceptibility and therapy response. // Recent Results Cancer Res. 2007;174:19-36

25. Alsbeih G, Al-Harbi N, Al-Hadyan K et al. Association between normal tissue complications after radiotherapy and polymorphic variations in TGFB1 and XRCC1 genes //Radiat Res. 2010:173(4):505-11

26. Andreassen CN, Alsner J, Overgaard M, Overgaard J. Prediction of normal tissue radiosensitivity from polymorphisms in candidate genes. Radiother Oncol. 2003 Nov;69(2):121-5

27. Damaraju S, Murray D, Dufour J et al. Association of DNA repair and steroid metabolism gene polymorphisms with clinical late toxicity in patients treated with onformal radiotherapy for prostate cancer // Clin Cancer Res 2006; 12(8), 2545-2554

28. Borgmann K, Roper B, El-Awady R et al. Indicators of late normal tissue response after radiotherapy for head and neck cancer: fibroblasts, lymphocytes, genetics, DNA repair, and chromosome aberrations // Radiother Oncol. 2002; 64(2):141-52

29. Borgmann K, Hoeller U, Nowack S et al. Individual radiosensitivity measured with lymphocytes may predict the risk of acute reaction after radiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 May l;71(l):256-64

30. Shimoda-Matsubayashi S., Matsumine H., Kobayashi T., et al. Structural dimorphism in the mitochondrial targeting sequence in human manganese superoxide dismutase gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 226. N 2. P. 561-565

31. Greenberger JS, Epperly MW, Gretton J et al. Radioprotective gene therapy // Curr Gene Ther. 2003. V.3. N 3. P. 183-195

32. Epperly M W., Sikora C A., DeFilippi S J. et al. Manganese superoxide dismutase (SOD2) inhibits radiation-induced apoptosis by stabilization of the mitochondrial membrane //Radiation Research. 2002. V. 157. N 5. P. 568-577

33. Green H, Ross G, Peacock J et al. Variation in the manganese superoxide dismutase gene (SOD2) is not a major cause of radiotherapy complications in breast cancer patients // Radiother Oncol. 2002. V. 63. N 2. P. 213-216

34. Angelini S, Kumar R, Carbone F. et al. Micronuclei in humans induced by exposure to low level of ionizing radiation: influence of polymorphisms in DNA repair genes // Mutat Res. 2005 Feb 15;570(1):105-17

35. Angelini S, Kumar R. Carbone F. et al. Micronuclei in humans induced by exposure to low level of ionizing radiation: influence of polymorphisms in DNA repair genes // Mutat Res. 2005 Feb 15;570(1):105-17

36. Kiuru A, Lindholm C, Heilimo I, Ceppi M, Koivistoinen A, Ilus T, Hirvonen A, Norppa H, Salomaa S. Influence of DNA repair gene polymorphisms on the yield of chromosomal aberrations. Environ Mol Mutagen. 2005 46(3): 198-205

37. Hernández A., XamenaN., Gutiérrez S. et al. Basal and induced micronucleus frequencies in human lymphocytes with different GST and NAT2 genetic backgrounds // Mutat. Res. 2006.V. 606. № 1-2. P. 12- 20.

38. Xunclà M., Barquinero J.F., Caballín M.R. et al. Cytogenetic damage induced by radiotherapy. Evaluation of protection by amifostine and analysis of chromosome aberrations persistence // Int. J. Radiat. Biol. 2008. V.84. № 3. P. 243-251

39. Mansur D.B., Kataoka Y., Grdina D.J., Diamond A.M. // Radiat. Res. 2001. V. 155. №4. P. 536-542

40. Pujari G, Berni A, Palitti F, Chatterjee A. Influence of glutathione levels on radiation-induced chromosomal DNA damage and repair in human peripheral lymphocytes // Mutat Res. 2009; 675(l-2):23-8

41. Kirsch-Volders M., Mateuca R. A., Roelants M. et al. The Effects of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms on micronucleus frequencies in human lymphocytes in vivo // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. V. 15. № 5. P.1038-1042 ,

42. Hayes J.D., Strange R.C. Glutathione S-Transferase Polymorphisms and Their Biological Consequences // Pharmacology. 2000. V. 61. № 3. P. 154-166

43. Yamada M., Wong F.L., Fujiwara S., Akahoshi M., Suzuki G. Noncancer disease incidence in atomic bomb survivors, 1958-1998. // Radiat. Res. 2004. V.161. N 6. P. 622-632

44. Kawamura S, Kasagi F, Kodama К et al. Prevalence of uterine myoma detected by ultrasound examination in the atomic bomb survivors // Radiat Res. 1997; 147(6):753-8

45. Luotoa R, Kapriob J, Rutanenc E-M et al. Heritability and risk factors of uterine fibroids — The Finnish Twin Cohort Study // Maturitas 2000; 37(1): 15-26

46. Егорова O.B., Бермишева M.A., Хуснутдинова Э.К., Глебова H.H. Современные представления о молекулярно-генетических основах миомы матки. // Медицинская генетика. 2007. Т. 6. № 9. С. 11-15

47. Jeon Y.-T., Kim J. W., Park N.-H. DNA repair gene XRCC1 Arg399Gln polymorphism is associated with increased risk of uterine leiomyoma. // Human Reproduction. 2005. V. 20. N6. P.1586-1589

48. Denschlag D., Bettendorf H., Watermann d. et al. Polymorphism of the p53 tumor supressor gene is associated with susceptibility to uterine leiomyoma. // Fertil. Steril. 2005. V. 84. N 1. P. 162-166

49. Hsieh YY, Chang CC, Tsai FJ, Lin CC, Yeh LS, Tsai CH. Tumor necrosis factor-alpha-308 promoter and p53 codon 72 gene polymorphisms in women with leiomyomas. // Fertil Steril. 2004. V. 82. N 3. P. 1177-81

50. Herr D, Bettendorf H, Denschlag D, Keck C, Pietrowski D. Cytochrome ' P2A13 and P1A1 gene polymorphisms are associated with the occurrence of uterine leiomyoma. // Arch Gynecol Obstet. 2006. V. 274. N 6. P. 367-371

51. Renner SP, Strick R, Fasching PA et al. Single nucleotide polymorphisms in the progesterone receptor gene and association with uterine leiomyoma tumor characteristics and disease risk // Am J Obstet Gynecol. 2008; 199(6):648.el-9

52. Kitawaki, Obayashi H., Ishihara H. et al. Oestrogen receptor-alpha gene polymorphism is associated with endometriosis, adenomyosis and leiomyomata. // Human Reproduction. 2001. V. 16. N 1. P. 51-55;

53. Massart F.M.D., Becherini L., Gennari L.M.D. et.al. Genotype distribution of estrogen receptor-a gene polymorphisms in italian women with surgical uterine leiomyomas. // Fertility and Sterility. 2001. V. 75. N 3. P. 567-570;

54. Rosa FE, Canevari Rde A, Ambrosio EP et al. Polymorphisms of CYP17A1, CYP19, and androgen in Brazilian women with uterine leiomyomas // Clin Chem Lab Med. 2008;46(6):814-23

55. Sirotkovic-Skerlev M, Cacev T, Krizanac S, Kulic A, Pavelic K, Kapitanovic S. TNF alpha promoter polymorphisms analysis in benign and malignant breast lesions. //Exp Mol Pathol. 2007. V. 83. N 1. P. 54-58

56. Zubor P, Kajo K, Stanclova A, Szunyogh N, Galo S, Dussan CA, Minarik G, Visnovsky J, Danko J. Human epithelial growth factor receptor 2 Ile655Val. polymorphism and risk of breast fibroadenoma. // Eur J Cancer Prev. 2008. V. 17. Nl.P. 33-38

57. Иванов B.K., Горский А.И., Максютов M.A. и др. Радиационные риски заболеваемости раком щитовидной железы, обусловленным облучением ликвидаторов радиоизотопами йода // Радиация и риск 2009; 18(1): 62-76

58. Горский А.И., Кащеев В.В., Туманов К.А. Латентный период индукции радиогенных солидных раков в когорте ликвидаторов // Радиация и риск. 2008. 17(2): 30-38)

59. Иванов В.К., Максютов М.А., Чекин С.Ю и др. Радиационно-эпндемиологическнй анализ неонкологической заболеваемости ликвидаторов чернобыльской катастрофы // Радиация и риск 2001, вып. 12: 82-98

60. Imaizumi М, Usa Т, Tominaga Т et al. Radiation dose-response relationships for thyroid nodules and autoimmune thyroid diseases in Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivors 55-58 years after radiation exposure // JAMA 2006; 295(9): 1011-1022

61. Sigurdsona A J., Landa С E., Bhatti P et al. Thyroid nodules, polymorphic variants in DNA repair and RET-related genes, and interaction with ionizing radiation exposure from nuclear tests in Kazakhstan // Radiat Res. 2009; 171(1): 77-88

62. Granja F, Morari J, Morari EC et al. Proline homozygosity in codon 72 of p53 is a factor of susceptibility for thyroid cancer // Cancer Lett. 2004; 210(2): 1517

63. Rogounovitch Tl., Saenko VA., Ashizawa К et al. TP53 codon 72 polymorphism in radiation-associated human papillary thyroid cancer // Oncology reports 2006; 15:949-956

64. Ward LS, Morari EC Leite JL et al. Identifying a risk profile for thyroid cancer//Arq Bras Endocrinol Metabol. 20071; 51 (5):713-22

65. Granja F, Morari J, Morari EC et al. GST profiling may be useful in the screening for thyroid nodule malignancy // Cancer Lett. 2004 Jun 25;209(2):129-37

66. Granja F, Morari EC, Assumpfao LV, Ward LS. GSTO polymorphism analysis in thyroid nodules suggest that GSTOl variants do not influence the risk for malignancy // Eur J Cancer Prev. 2005;14(3):277-80

67. Lemos MC, Coutinho E, Gomes L et al. Combined GSTM1 and GSTT1 null genotypes are associated with a lower risk of papillary thyroid cancer // J Endocrinol Invest. 2008;31(6):542-5

68. Morari EC, Pereira JLP, Granja F et al. The null genotype of glutathione S-transferase Ml and T1 locus increases the risk for thyroid cancer // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2002; 11:1485-1488;

69. Hernández A, Xamena N, Surrallés J et al. Role of GST and NAT2 polymorphisms in thyroid cancer // J Endocrinol Invest. 2008; 31 (11): 1025-31

70. Ron E, Wong F L, Mabuchi K. Incidence of Benign Gastrointestinal Tumors among Atomic Bomb Survivors // Am J Epidemiol. 1995; 142(l):68-75

71. Eglite M. E., Zvagule T. J., Rainsford K. D. Clinical aspects of the health disturbances in Chernobyl Nuclear Power Plant accident clean-up workers (liquidators) from Latvia // Inflammopharmacol (2009) 17:163-169

72. Баранов B.C., Баранова E.B., Иващенко Т.Э., Асеев M.B. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину. С-Пб: Интермедика; 2000: 271 с;

73. Корытина Г.Ф., Ахмадишина JI.3., Целоусова O.C. и др. Анализ полиморфных вариантов генов ферментов антиоксидантной защиты и ихсвязь с развитием хронической обструктивной болезни легких у жителей республики Башкортостан // Генетика 2009; 45(7): 967-976;

74. Cantlay А. М., Lamb D., Gillooly М. et al. Association between the CYP1A1 gene polymorphism and susceptibility to emphysema and lung cancer. Clin Mol Pathol. 1995; 48(4): 210-214

75. Imboden M., Downs S.H., Senn O. et al. Glutathione S-transferase genotypes modify lung function decline in the general population: SAPALDIA cohort study. Respiratory Research 2007; 8:2

76. Замулаева И.А., Саенко A.C., Орлова H.B. и др., 2007. Методы своевременного выявления рака и предопухолевой патологии на основе формирования групп повышенного риска: Пособие для врачей. Обнинск, 19 с.

77. Streffer С., 2009. Strong association between cancer and genomic instability // Radiat Environ Biophys. URL:http://www.springerlink.com/content/f434g2208tp66456/ (Дата обращения: 15.03.2010).

78. De Mesa R.L., de Cerain Salsamendi A.L, Ariznabarreta L.S, et al., 2002. Measurement and analysis of the chemotherapy-induced genetic instability in pediatric cancer patients // Mutagenesis. Vol. 17. No. 2. P. 171-175

79. Bonassi S, Hagmar L, Stromberg U et al. Chromosomal aberrations in lymphocytes predict human cancer independently of exposure to carcinogens // Cancer Res 2000; 60:1619-1625

80. Rossi AM, Hansteen I-L, Skjelbred C.F. Association between frequency of chromosomal aberrations and cancer risk is not influenced by genetic polymorphisms in GSTM1 and GSTT1 // Environ Health Perspect 2009; 117(2): 203-208.

81. Baeyens A, Thierens H, Claes К et al. Chromosomal radiosensitivity in breast cancer patients with a known or putative genetic predisposition // British Journal of Cancer 2002 87,1379-1385

82. Baria К, Warren С, Eden OB. Chromosomal radiosensitivity in young cancer patients: possible evidence of genetic predisposition // Int J Radiat Biol 2002 May;78(5):341-6

83. Varma G, Varma R, Huang H. Array comparative genomic hybridisation (aCGH) analysis of premenopausal breast cancers from a nuclear fallout area and matched cases from Western New York // British Journal of Cancer 2005; 93, 699 -708;

84. Kelly K.M., Perentesis J.P. Polymorphisms of drug metabolizing enzymes and markers of genotoxicity to identify patients with Hodgkin's lymphoma at risk of treatment-related complications // Annals of Oncology 2002; 13(Suppl 1): 3439;

85. Meadows AT., Friedman DL., Neglia JP. Second neoplasms in survivors of childhood cancer: findings from the childhood cancer survivor study cohort // J Clin Oncol. 2009; 27(14): 2356-2362

86. Neglia JP., Robison LL., Stovall M. et al. New primary neoplasms of the central nervous system in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study // J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1528 37

87. Кащеев B.B., Чекин С.Ю., Максютов M.A. и др. Зависимость радиационного риска солидных раков среди ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС от возраста при облучении // Радиация и рискс 2009; 18(3):48-53

88. Mastrangelo G., Fedeli U., Fadda E. et al. Occupational chronic obstructiveс 4pulmonary disease: Italian law (decree no. 336/1994) and epidemiological evidenc // Med Lav. 2004. V. 95. № 1. P.l 1-16.

89. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии // Российский медицинский журнал. 2000. Т. 8. № 17: 727. URL: http://www.rmj.ru/articles1700.htm

90. Preston DL, Ron Е, Tokuoka S, et al. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors: 1958-1998 // Radiat Res. 2007 Jul;168(l):l-64

91. Seyama S, Ishimaru T, Iijima S, Mori K. Primary intracranial tumors among atomic bomb survivors and controls, Hiroshima and Nagasaki, 1961-75 // J Hiroshima Med Assoc 1981;34:1056-65

92. Preston DL, Cullings H, Suyama A et al. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors exposed in utero or as young children // J Natl Cancer Inst. 2008 Mar 19;100(6):428-36

93. Preston DL, Ron E, Yonehara S et al. Tumors of the nervous system and pituitary gland associated with atomic bomb radiation exposure // J Natl Cancer Inst. 2002; 94(20): 1555-63

94. Reilly K.M., 2009. Brain tumor susceptibility: the role of genetic factors and uses of mouse models to unravel risk // Brain Pathol. Vol. 19. No 1. P. 121-131

95. Merchant T.E., Pollack I.F., Loeffler J.S., 2010. Brain tumors across the age spectrum: biology, therapy, and late effects // Semin Radiat Oncol. Vol. 20. No 1. P. 58-66

96. Bassil K.L., Vakil C., Sanborn M. et al, 2007. Cancer health effects of pesticides // Can Fam Physician. Vol. 53. No 10. P.1704 1711

97. Shim Y.K., Mlynarek S.P., van Wijngaarden E., 2009. Parental exposure to pesticides and childhood brain cancer: U.S. Atlantic Coast Childhood Brain Cancer Study // Environ Health Perspect. Vol. 117. No 6. P. 1002-1006

98. Dietrich M., Block G., Pogoda J.M. et al., 2005. A review: dietary and endogenously formed N-nitroso compounds and risk of childhood brain tumors // Cancer Causes Control. Vol. 16. No 6. P. 619-635;

99. Pogoda J.M., Preston-Martin S., Howe G. et al., 2009. An international case-control study of maternal diet during pregnancy and childhood brain tumor risk: a histology-specific analysis by food group // Ann Epidemiol. Vol. 19. No 3. P. 148-160

100. Idowu O.E., Idowu M.A., 2008. Environmental causes of childhood brain tumours // Afr Health Sci. Vol. 8. No 1. P. 1-4

101. Schiiz J., Kaletsch U., Kaatsch P. et al., 2001. Risk factors for pediatric tumors of the central nervous system: results from a German population-based case-control study // Med Pediatr Oncol. Vol. 36. No 2. P. 274-282

102. Harder T., Plagemann A. Harder A. et al., 2008. Birth weight and subsequent risk of childhood primary brain tumors: a meta-analysis // American Journal of Epidemiology. Vol. 168. No 4. P. 366-373

103. Samuelsen S.O., Bakketeig L.S., Tretli S. et al., 2006. Head circumference at birth and risk of brain cancer in childhood: a population-based study // Lancet Oncol. Vol. 7. No 1. P. 39-42

104. Cantwell M.M., Forman M.R., Middleton R.J., Murray L.J., 2008. Association of early life factors and brain tumour risk in a cohort study // Br J Cancer. Vol. 99. No 5. P. 796-799

105. Sirachainan N., Wongruangsri S., Kajanachumpol S. et al., 2008. Folate pathway genetic polymorphisms and susceptibility of central nervous system tumors in Thai children // Cancer Detect Prev. Vol. 32. No 1. P. 72-78

106. Parhar P., Ezer R., Shao Y. et al., 2005. Possible association of p53 codon 72 polymorphism with susceptibility to adult and pediatric high-grade astrocytomas // Brain Res Mol Brain Res. Vol. 137. No 1-2. P. 98-103

107. Nielsen S.S., Mueller B.A., De Roos A.J. et al., 2005. Risk of brain tumors in children and susceptibility to organophosphorous insecticides: the potential role of paraoxonase (PON1) // Environ Health Perspect. V. 113. No 7. P. 909-913

108. Nielsen S.S., McKean-Cowdin R., Farin F.M. et al., 2010. Childhood brain tumors, residential insecticide exposure, and pesticide metabolism genes // Environ Health Perspect. Vol. 118. No 1. P. 144-149

109. Manolio TA., Collins FS., Cox NJ et al. Finding the missing heritability of complex diseases //Nature. 2009; 461(7265): 747-753

110. Yang J et al, Nat Genet, 2010,42(7): 565-569

111. Kanda R, Hayata I. Effect of estradiol on radiation-induced chromosome aberrations in human lymphocytes // J.Radiat. Res. 1999, V. 40. P. 95-100.

112. Tobi S.E., Moquet J.E., Edwards A.A. et al. Chromosomal radiosensitivity of lymphocytes from Alzheimer's disease patients // J. Med. Genet. 1990. V. 27. P. 437-440.

113. Kanda R. Improvement of accuracy of chromosome aberration analysis for biological radiation dosimetry // J. Radiat. Res. 2000. V. 41. P. 1-8.

114. Baeyens A., Vandersickel V., Thierens H. et al. Effects of estradiol and progesterone on the variability of the micronucleus assay // Mutat Res. 2005. V. 578. №1-2. P. 308-316.

115. Ricoul M., Sabatier L., Dutrillaux B. Increased chromosome radiosensitivity during pregnancy//Mut. Res. 1977. V. 374. № 1. P. 73-78.

116. Cologne J.B., Sharp G.B., Neriishi K. et al. Improving the efficiency of nested case-control studies of interaction by selecting controls using counter matching on exposure // International Journal of Epidemiology. 2004. V. 33. № 3. P. 485-492.

117. Inano H., Onoda M., Inafuku N. Potent preventive action of curcumin on radiation-induced initiation of mammary tumorigenesis in rats // Carcinogenesis. 2000. V. 21. № 10. P. 1835-1841.

118. Igari Y., Igari K., Kunugita N. et al. Prolonged increase in T-cell receptor (TCR) variant fractions of spleen T lymphocytes in pregnant mice after gamma irradiation // Radiat Res. 2007. V. 168. № 1. P. 81-86.

119. Schmitz A., Bayer J., Dechamps N., Gilles T. Intrinsic susceptibility to radiation-induced apoptosis of human lymphocyte subpopulations // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2003. V. 57. № 3. P. 769-778.

120. Cassie S., Koturbash I., Hudson D. et al. Novel retinoblastoma binding protein RBBP9 modulates sex-specific radiation responses in vivo // Carcinogenesis. 2006. V. 27. № 3. P. 465-474.

121. Karim R., Mack W.J., Hodis H.N. et al. Influence of age and obesity on serum estradiol, estrone, and sex hormone binding globulin concentrations following oral estrogen administration in postmenopausal women // 2009. V. 94. № 11. P. 4136-4143.

122. Godschalk R. W., Ostertag J.U., Zandsteeg A.M. et al. Impact of GSTM1 on aromatic-DNA adducts and p53 accumulation in human skin and lymphocytes. // Pharmacogenetics. 2001. V.ll. № 6. P. 537-543.

123. Song J.J., Lee Y.J. Differential role of glutaredoxin and thioredoxin in metabolic oxidative stress-induced activation of apoptosis signal-regulating kinase 1 //Biochem. J. 2003. V. 373. P. 845-853.

124. Dorion S., Lambert H., Landry J. Activation of the 38 signaling pathway by heat shock involves the dissociation of glutathione S-transferase Mu from Askl // The Journal of Biological Chemistiy. 2002. V. 277. No 34. P. 30792-30797.

125. Hayes J.D., Strange R.C. Glutathione S-Transferase polymorphisms and their biological consequences //Pharmacology. 2000. V. 61. P. 154-166.

126. Kirsch-Volders M., Mateuca R. A., Roelants M. et al. The Effects of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms on micronucleus frequencies in human lymphocytes in vivo // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006. V. 15. P.1038-1042.

127. Reszka E., Wasowicz W., Gromadzinska J. Antioxidant defense markers modulated by glutathione S-transferase genetic polymorphism: results of lung cancer case-control study // Genes Nutr. 2007. V. 2. P. 287-294.

128. Gago-Dominguez M., Jiang X. Castelao J.E. Lipid peroxidation, oxidativestress genes and dietary factors in breast cancer protection: a hypothesis //290

129. Breast Cancer Research 2007. 9:201. URL: http://breast-cancer-research.com/content/9/1/201

130. Brennan P., Hsu C.C., Moullan N. et al. Effect of cruciferous vegetables on lung cancer in patients stratified by genetic status: a mendelian randomisation approach // The Lancet. 2005. V. 366. P. 1558-1560.

131. Gaudet M.M., Olshan A.F., Poole C. et al. Diet, GSTM1 and GSTT1 and head and neck cancer // Carcinogenesis. 2004. V. 25. No 5. P. 735-740.

132. Palli D., Masala G., Peluso M. et al. The effects of diet on DNA bulky adduct levels are strongly modified by GSTM1 genotype: a study on 634 subjects // Carcinogenesis. 2004. V. 25. No 4. P. 577-584.

133. Reszka E., Wasowicz W., Gromadzinska J. Genetic polymorphism of xenobiotic metabolising enzymes, diet and cancer susceptibility // Br J Nutr. 2006. V. 96. No 4. P. 609-619.

134. Tseng E., Scott-Ramsay E.A., Morris M.E. Dietary organic isothiocyanates are cytotoxic in human breast cancer MCF-7 and mammary epithelial MCF-12A cell lines // Exp Biol Med. 2004. V. 229. P. 835-842.

135. Holley S.L., Fryer A. A., Haycock J.W. Differential effects of glutathione S-transferase pi (GSTP1) haplotypes on cell proliferation and apoptosis // Carcinogenesis. 2007. V. 28. № 11. P. 2268-2273.

136. Wu X., Gu J., Grossman H.B. et al. Bladder Cancer Predisposition: A Multigenic Approach to DNA-Repair and Cell-Cycle-Control Genes // Am J Hum Genet. 2006 March; 78(3): 464-479.

137. Han J., Colditz G.A., Samson L.D., Hunter D.J. Polymorphisms in DNA double-strand break repair genes and skin cancer risk //Cancer Res. 2004. V. 64. No 9. P. 3009-3013.

138. Popanda O., Schattenberg T., Phong C.T. et al. Specific combinations of DNA repair gene variants and increased risk for non-small cell lung cancer // Carcinogenesis. 2004. V. 25. No 12. P. 2433-2441.

139. Cheng T.C., Chen S.T., Huang C.S. et al. Breast cancer risk associated with genotype polymorphism of the catechol estrogen-metabolizing genes: a multigenic study on cancer susceptibility // Int J Cancer. 2005. V. 113. No 3. P. 345-353.

140. Gu J., Zhao H., Dinney C.P. et al. Nucleotide excision repair gene polymorphisms and recurrence after treatment for superficial bladder cancer // Clin Cancer Res. 2005. V. 11. No 4. P. 1408-1415.

141. Ye Y., Lippman S.M., Lee J.J. et al. Genetic variations in cell-cycle pathway and the risk of oral premalignant lesions // Cancer. 2008. V. 113. No 9. P. 2488-2495.

142. Suit, H., Goldberg, S., Niemierko, A. et al. Secondary carcinogenesis in patients treated with radiation: a review of data on radiation-induced cancers in human, non-human primate, canine and rodent subjects. Radiat. Res. 2007. V. 167. P. 12-42.

143. Li Y., Yao J., Chang M. et al. Equine catechol estrogen 4-hydroxyequilenin is a more potent inhibitor of the variant form of catechol-O-methyltransferase // Chem Res Toxicol. 2004. V. 17. No 4. P. 512-520.

144. Liehr J.G. Is estradiol a genotoxic mutagenic carcinogen? // Endocrine Reviews. 2000. V. 21. N 1. P. 40-54

145. Dauer L.T., Brooks A.L., Hoel D.G. et al. Review and evaluation of updated research on the health effects associated with low-dose ionising radiation // Radiation Protection Dosimetry. 2010. V. 140. No. 2. P. 103-136.

146. Daly, M. J., Gaidamakova E K., Matrosova V.Y. et al. Protein oxidation implicated as the primary determinant of bacterial radioresistance // PloS Biol. 2007. V.5. E92. URL:http://www.plosbiology.Org/article/info:doi%2F10.1371%2Fjournal.pbio.0050092

147. Fredrickson J.K., Li S.M., Gaidamakova E.K. et al. Protein oxidation: key to bacterial desiccation resistance? // ISME J. 2008. V.2. No 4. P. 393-403.

148. Fuks Z., Kolesnick R. Engaging the vascular component of the tumor response // Cancer Cell. 2005. V. 8. P. 89-91.

149. Haimovitz-Friedman A., Kan C. C., Ehleiter D. et al. Ionizing radiation acts on cellular membranes to generate ceramide and initiate apoptosis // J. Exp. Med. 1994. V. 180. P. 525-535.

150. Rugo R.E., Schiestl R.H. Increases in oxidative stress in the progeny of X-irradiated cells // Radiat. Res. 2004. V. 162. P. 416-425.

151. Limoli C.L., Kaplan M.I., Giedzinski E., Morgan,W.F. Attenuation of radiation-induced genomic instability by free radical scavengers and cellular proliferation//Free Radic. Biol. Med. 2001. V. 31. P. 10-19.

152. Waldren C.A., Vannais D.B., Ueno A.M. A role for long-lived radicals (LLR) in radiation-induced mutation and persistent chromosomal instability: counteraction by ascorbate and RibCys but not DMSO // Mutat. Res. 2004. V. 551. P. 255-265.

153. Tominaga H., Kodama S., Matsuda N. et al. Involvement of reactive oxygenspecies (ROS) in the induction of genetic instability by radiation // J. Radiat. Res. (Tokyo). 2004. V. 45. P. 181-188.

154. Spitz D.R., Azzam E.I., Li J J., Gius D. Metabolic oxidation/reduction reactions and cellular responses to ionizing radiation: a unifying concept in stress response biology // Cancer Metastasis Rev. 2004. V. 23. P. 311-322.

155. Yin E., Nelson D.O., Coleman M.A. et al. Gene expression changes in mouse brain after exposure to low-dose ionizing radiation // Int. J. Radiat. Biol. 2009. V. 79. P. 759-775.

156. Fornace A.J.Jr., Amundson S.A., Do K.T. et al. Stress-gene induction by low-dose gamma irradiation // Mil. Med. 2002. V. 167. P. 13-15.

157. Amundson S.A., Lee R.A., Koch-Paiz C.A. et al. Differential responses of stress genes to low dose-rate gamma irradiation // Mol. Cancer Res. 2003. V. l.P. 445-452.

158. Correa C.R., Cheung V.G. Genetic Variation in Radiation-Induced Expression Phenotypes // Am. J. Hum. Genet. 2004. V.75. N 5. P. 885-890.

159. Nebert D.W. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: what is their clinical relevance and why do they exist?// Am. J. Hum. Genet. 1997. V 60. P. 265-271.

160. Kisselev P., Schunck W.-H., Roots I., Schwarz D. Association of CYP1A1 polymorphisms with differential metabolic activation of 17b-estradiol and estrone // Cancer Res 2005. V. 65. N 7. P. 2972-2978.

161. Meletiadis J., Chanock S., Walsh T.J. Human pharmacogenomic variations and their implications for antifungal efficacy // Clinical microbiology reviews. 2006. V. 19. N4. P. 763-787.

162. Rotunno M., Yu K., Lubin J.H. et al. Phase I metabolic genes and risk of lung cancer: multiple polymorphisms and mRNA expression // PLOS. 2009. V. 4. N 5. e5652.

163. Li D.N., Seidel A., Pritchard M.P. et al. Polymorphisms in P450 CYP1B1affect the conversion of estradiol to the potentially carcinogenic metabolite 4hydroxyestradiol //Pharmacogenetics. 2000. V.10. N 4. P. 343-353.294

164. Bil M J, Visser L.E., Hofman A. et al. Influence of the CYP2D6*4 polymorphism on dose, switching and discontinuation of antidepressants // Br J Clin Pharmacol. 2008. V. 65. N 4. P. 558-564.

165. Tetlow N., Robinson A., Mantle T., Board P. Polymorphism of human mu class glutathione transferases // Pharmacogenetics. 2004. V. 14. N 6. P. 359-368.

166. Huang R.S., Duan S., Kistnerc E.O. et al. Identification of genetic variants and gene expression relationships associated with pharmacogenes in humans // Pharmacogenet Genomics. 2008. V. 18. N 6. P. 545-549.

167. Moyer A.M., Salavaggione O.E., Wu T.-Y. et al. Glutathione S-transferase PI: gene sequence variation and functional genomic studies // Cancer Res. 2008. V. 68 N 12. P. 4791-4801.

168. Nackley A.G., Shabalina S.A., Lambert J.E., et al. Low enzymatic activity haplotypes of the human catechol-O-methyltransferase gene: enrichment for marker SNPs // PLoS ONE. 2009. V. 4. N 4. e5237.

169. Walraven J.M., Zang Y., Trent J.O., Hein D.W. Structure/Function Evaluations of Single Nucleotide Polymorphisms in Human N-Acetyltransferase 2 // Curr Drug Metab. 2008 V. 9. No 6. P. 471-486.

170. Lee Y.L., Xu X., Wallenstein S., Chen J. Gene expression profiles of the one-carbon metabolism pathway // J.Genet.Genomics. 2009. V. 36. N.5. P.277-282.

171. Shimoda-Maetsubayashi S., Matsumine H., Kobayashi T., et al. Structural dimorphism in the mitochondrial targeting sequence in human manganese superoxide dismutase gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 226. P. 561-565.

172. Young R.P., Hopkins R., Black P.N. et al. Functional variants of antioxidant genes in smokers with COPD and in those with normal lung function // Thorax. 2006. V. 61. N5. P. 394-399.

173. Engstrom K.S., Stromberg U., Lundh T. et al. Genetic Variation in Glutathione-Related Genes and Body Burden of ethylmercury // Environmental

174. Health Perspectives. 2008. V. 116 . N. 6. P 734-739.295

175. Venturelli E., Villa A., Scarpini E. et al. Neuronal nitric oxide synthase C267T polymorphism increases the risk for frontotemporal lobar degeneration // European Journal ofNeurology. 2008. V. 15. P. 77-81

176. Eisenmann J.C, Sarzynski M.A, Glenn K. et al. ACE I/D genotype, adiposity, and blood pressure in children // Cardiovascular Diabetology 2009, 8:14. URL: http://vvww.cardiab.eom/content/8/1/14

177. Carrington M., Kissner T., Gerrard B. et al. Novel alleles of the chemokine-receptor gene CCR5 //Am J Hum Genet. 1997. V. 61. N 6. P. 1261-1267.

178. Li Y., Long C., Lin G. et al. Effect of the XRCC1 codon 399 polymorphism on the repair of vinyl chloride metabolite induced DNA damage // Journal of Carcinogenesis. 2009. 8:14. URL:http://www.carcinogenesis.com/temp/JCarcinog8114-4970485134824.pdf

179. Hung R.J., Hall J., Brennan P., Boffetta P. Genetic polymorphisms in the base excision repair pathway and cancer risk: a HuGE review // American Journal of Epidemiology. 2005. V. 162. No 10. P. 925-942.

180. Spitz M.R., Wu X., Wang Y. et al. Modulation of nucleotide excision repair capacity by XPD polymorphisms in lung cancer patients // Cancer Research. 2001. V. 61. P. 1354-1357.

181. Yu D., Zhang X., Liu J. et al. Characterization of functional excision repair cross-complementation group 1 variants and their association with lung cancer risk and prognosis // Clin Cancer Res. 2008. V. 14. No 9. P. 2878-2886.

182. Liang J., Lv H., Yao R. et al. ERCC1 Asnl 18Asn polymorphism as predictor for cancer response to oxaliplatin-based chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer // Chinese-German Journal of Clinical Oncology. 2008. V. 7. No. 8. P. 455-459.

183. Kasahara M., Osawa K., Yoshida K. et al. Association of MUTYH Gln324His and APEX1 Aspl48Glu with colorectal cancer and smoking in a Japanese population // Cancer Research. 2008. V. 27:49 URL: http://www.jeccr.eom/content/27/l/49

184. Zhu Y., Yang H., Chen Q. et al. Modulation of DNA damage/DNA repair capacity by XPC polymorphisms // DNA Repair. 2008. V. 7. No 2. P. 141-148.

185. Lin J., Swan G.E., Shields P.G. et al. Mutagen sensitivity and genetic variants in nucleotide excision repair pathway: genotype-phenotype correlation // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007. V. 16. No 10. P. 2065-2071.

186. Yuan W., Xu L., Feng Y. et al. The hOGGl Ser326Cys polymorphism and breast cancer risk: a meta-analysis // Breast Cancer Res Treat. 2010. URL: http://cebp.aacrjournals.Org/content/17/7/1739.fiill

187. Chistiakov D.A., Voronova N.V., Chistiakov P.A. Genetic variations in DNA repair genes, radiosensitivity to cancer and susceptibility to acute tissue reactions in radiotherapy-treated cancer patients // Acta Oncologica. 2008. V. 47. P. 809-824

188. Fung K.L., Gottesman M.M. A synonymous polymorphism in a common MDR1 (ABCB1) haplotype shapes protein function // Biochim Biophys Acta. 2009. V. 1794. N5. P. 860-871.

189. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L., McDevitt H.O., Duff G.W. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor a promoter on transcriptional activation // Proc Natl Acad Sci. 1997. V. 94. P.3195-3199.

190. Reyes-Gibby C.C, Spitz M., Wu X. et al. Cytokine Genes and Pain Severityin Lung Cancer: Exploring the Influence of TNF-a-308 G/AIL6-174G/C and IL8

191. IT/A//Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2007. V.16. P. 2745.

192. URL: http://cebp.aacrj0urnals.0rg/c0ntent/l6/12/2745.long297

193. Cortes-Wanstreet M M., Giedzinski E, Limoli С L., Luderer U. Overexpression of glutamate-cysteine ligase protects human COV434 granulosa tumour cells against oxidative and g-radiation-induced cell death // Mutagenesis. 2009. V. 24. N 1. P. 1-14.

194. Borgmann K., Dikomey E., Petersen C. et al. Sex-specific aspects of tumor therapy // Radiat Environ Biophys. 2009. V. 48. P. 115-124.

195. Воробцова И.Е., Такер Дж.Д., Тимофеева Н.М. и др. Влияние возраста и облучения на частоту транслокаций и дицентриков, определяемых методом FISH в лимфоцитах человека // Радиационная биология. Радиоэкология. 2000. Т. 40. № 2. С. 142-148.

196. Boffetta P., van der Hel О., Norppa Н. et al. Chromosomal aberrations and cancer risk: results of a cohort study from Central Europe // Am. J. Epidemiol. 2007. V. 165. No l.P. 36-43.

197. Sak S.C., Barrett J.H., Paul A.B. et al. DNA repair gene XRCC1 polymorphisms and bladder cancer risk // BMC Genetics. 2007. 8:13. URL: http ://www.biomedcentral.com/content/pdl71471-2156-8-13 .pdf.

198. Amouroux R., Campalans А., Ере В., Radicella J.P. Oxidative stress triggers the preferential assembly of base excision repair complexes on open chromatin regions // Nucleic Acids Res. 2010. V. 38. N 9. P. 2878-2890.

199. Bravard A.,Vacher M., Moritz E. Oxidation status of human OGG1-S326C polymorphic variant determines cellular DNA repair capacity // Cancer Res. 2009. V. 69. N 8. P. 3642- 3649.

200. Luna L., Rolseth V., Hildrestrand G.A. et al. Dynamic relocalization of hOGGl during the cell cycle is disrupted in cells harbouring the hOGGl Cys326 polymorphic variant // Nucleic Acids Research. 2005. V. 33. N. 6. P. 1813-1824.

201. Andreassi M.G., Foffa I., Manfredi S. et al. Genetic polymorphisms in XRCC1, OGG1, APE J and XRCC3 DNA repair genes, ionizing radiation exposure and chromosomal DNA damage in interventional cardiologists I I Mutat Res. 2009. V. 666. N 1-2. P. 57-63.

202. Mateuca R.A., Roelants M., Gwenaelle I. et al. hOGGl 326, XRCC1 399 and XRCC3 241 polymorphisms influence micronucleus frequencies in human lymphocytes in vivo И Mutagenesis. 2008. V. 23. N 1. P. 35-41.

203. Young R.P., Hopkins R., Black P.N. et al. Functional variants of antioxidant genes in smokers with COPD and in those with normal lung function // Thorax. 2006. V. 61. N5. P. 394-399.

204. Masson L.F., Sharp L., Cotton S.C., Little J. Cytochrome P-450 1Al Gene Polymorphisms and Risk of Breast Cancer: A HuGE Review // Am J Epidemiol. 2005. N10. V. 161. P. 901-915.

205. Figueroa J.D., Sakoda L.C., Graubard B.I. et al. Genetic variation in hormone metabolizing genes and risk of testicular germ cell tumors // Cancer Causes Control. 2008. V. 19. N 9. P. 917-929.

206. Kyoizumi S., Akiyama M., Hirai Y. et al. Spontaneous loss and alteration of antigen receptor expression in mature CD4+ T cells // // J. Exp. Med. 1990. V. 171. P. 1981-1999.