Роль стохастических факторов в процессе формирования первичных повреждений ДНК и их хромасоомных аберраций при воздействии радиации на соматические клетки млекопитающих in vitro и in vivo тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, доктор биологических наук Хвостунов, Игорь Константинович

• Хвостунов, Игорь Константинович
• доктор биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор биологических наук Хвостунов, Игорь Константинович

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ.

1.1. Необходимость учета стохастических факторов и их классификация.

1.1.1. Факторы физической природы.

1.1.2. Факторы физико-химической природы.

1.1.3. Факторы биологической природы.

1.2. Методы биофизического моделирования.

1.2.1. Микродозиметрический метод.

1.2.2. Моделирование прямого и косвенного действия радиации на

1.2.3. Учет пространственной структуры мишени и репарации первичных повреждений.

1.2.4. Модели формирования хромосомных аберраций.

1.2.5. Использование хромосомных аберраций в биологической дозиметрии.

1.3. Достижения и нерешенные проблемы. Предмет настоящего исследования.

ГЛАВА 2. ОЦЕНКА РОЛИ СТОХАСТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАМКАХ МИКРОДОЗИМЕТРИЧЕСКОЙ

КОНЦЕПЦИИ.

2.1. Структура и характеристики биофизической модели.

2.1.1. Топология мишени и ее структурные элементы.

2.1.2. Стохастическая структура трека (физическая стадия).

2.1.3. Оценка роли свободных радикалов (радиационно-химическая стадия).

2.1.4. Алгоритм взаимодействия треков с мишенью.

2.2. Микродозиметрическая модель воздействия на клетку и субклеточные структуры.

2.2.1. Микродозиметрическое распределение поглощенной энергии в ядре клетки.

2.2.1.1. Воздействие частиц больших энергий.

2.2.1.2. Воздействие частиц малых энергий с учетом их замедления в мишени.

2.2.2. Микродозиметрическое распределение поглощенной энергии в субъядерных структурах.

2.3. Учет фактора пространственной неоднородности мишени.

2.3.1. Стеночный эффект при воздействии частиц малых энергий.

2.3.2. Стеночный эффект при воздействии частиц больших энергий.

РЕЗЮМЕ.

ГЛАВА 3. БИОФИЗИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ РАДИАЦИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ДНК И ХРОМАТИНА, ИНДУЦИРОВАННЫХ ИЗЛУЧЕНИЕМ С РАЗЛИЧНОЙ ЛПЭ.

3.1. Виды повреждений ДНК и их классификация.

3.1.1. Классификация повреждений ДНК.

3.1.2. Модель двойной спирали ДНК.

3.1.2.1. Модель прямого действия на ДНК.

3.1.2.2. Модель косвенного действия на ДНК.

3.2. Моделирование первичных повреждений ДНК в клетке.

3.2.1. Радиационно-индуцированная фрагментация ДНК.

3.2.2. Фрагментация ДНК с учетом спонтанного уровня повреждений.

3.3. Межклеточное взаимодействие.

3.3.1. Биофизическая модель межклеточного взаимодействия.

3.3.1.1. Выживаемость клеток.

3.3.1.2. Трансформация клеток.

3.3.1.3. Оценка параметров модели межклеточного взаимодействия.

3.3.2. Межклеточное взаимодействие при облучении в геометрии микропучка.

3.3.3. Межклеточное взаимодействие при облучении в геометрии широкого пучка.

3.3.4. Вклад межклеточного взаимодействия в наблюдаемые радиационные эффекты.

РЕЗЮМЕ.

ГЛАВА 4. ЗАКОНОМЕРНОСТИ ОБРАЗОВАНИЯ ХРОМОСОМНЫХ

АБЕРРАЦИЙ ПРИ ОБЛУЧЕНИИ in vitro и in vivo.

4.1. Оценка частоты спонтанных аберраций хромосом.

4.1.1. Состав контрольных групп обследованных лиц.

4.1.2. Нестабильные аберрации в контрольных группах.

4.1.3. Стабильные аберрации в контрольных группах.

4.2. Дозовая зависимость выхода нестабильных и стабильных аберраций хромосом при облучении лимфоцитов крови человека in vitro.

4.2.1. Дозовая зависимость нестабильных аберраций.

4.2.2. Дозовая зависимость стабильных аберраций.

4.2.3. Анализ результатов регрессионного анализа дозовой зависимости частоты стабильных и нестабильных аберраций при облучении лимфоцитов in vitro.

4.3. Закономерности индукции аберраций хромосом в лимфоцитах крови человека in vivo при аварийном облучении.

4.3.1. Характеристика группы обследованных лиц.

4.3.2. Результаты анализа индукции аберраций хромосом в раннем пострадиационом периоде.

4.3.3. Результаты анализа динамики частоты аберраций хромосом за весь период наблюдения.

4.3.3.1. Анализ динамики частоты нестабильных аберраций в отдаленном пострадиационном периоде.

4.3.3.2. Анализ динамики частоты стабильных аберраций.

4.3.3.3. Динамика частоты стабильных и нестабильных аберраций в лимфоцитах крови облучившихся лиц в отдаленном пострадиационном периоде.

4.3.4. Динамика хромосомных аберраций при фракционированном пролонгированном облучении с высокой мощностью дозы. 189 РЕЗЮМЕ.

ГЛАВА 5. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОЗИМЕТРИИ ПРИ ОЦЕНКЕ ДОЗ НЕКОНТРОЛИРУЕМОГО ОБЛУЧЕНИЯ.

-55.1. Дозовые зависимости частоты хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови при облучении in vitro и in vivo.

5.1.1. Дозовая зависимости индукции дицентриков в остром периоде при облучении in vivo.

5.1.2. Дозовая зависимость частоты транслокаций в отдаленном периоде при облучении in vivo.

5.2. Результаты применения цитогенетического метода в биологической дозиметрии.

5.2.1. Результаты цитогенетического обследования персонала Чернобыльской АЭС, подвергшегося острому аварийному облучению.

5.2.2. Обследование военнослужащих, подвергшихся облучению в результате радиационных аварий на атомных подводных лодках.

5.2.3. Биодозиметрическое расследование случая неконтролируемого облучения персонала при работе с источником Ir.

5.2.4. Обобщенная оценка применимости цитогенетического метода для ретроспективной биологической дозиметрии.

5.3. Пределы применимости цитогенетического метода при проведении биологической дозиметрии.

5.3.1. Пределы применимости метода оценки дицентриков и метода

Qdr в зависимости от времени после облучения.

5.3.2. Анализ применимости метода оценки транслокаций и аномальных моноцентриков для ретроспективной биологической дозиметрии.

5.3.3. Калибровочная дозовая зависимость транслокаций в отдаленном пострадиационном периоде.

5.3.4. Блок-схема биодозиметрического расследования.

ОБСУЖДЕНИЕ И РЕЗЮМЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль стохастических факторов в процессе формирования первичных повреждений ДНК и их хромасоомных аберраций при воздействии радиации на соматические клетки млекопитающих in vitro и in vivo»

В классическом варианте количественная радиобиология сформировалась к 40-м годам прошлого века в виде теории попадания и мишени, которая исходила из представлений, что характерные особенности наблюдаемых зависимостей доза-эффект обусловлены дискретным характером взаимодействия излучения с веществом и различной чувствительностью объекта и мишени, Тимофеев-Ресовский Н.В. и др. (1968). Данная теория основана на физических представлениях о первичных пусковых механизмах, которые применялись механистически к различным биологическим объектам с целью оценить зависимость эффекта от дозы при заданных параметрах мишени, Ли Д.Е. (1946), Циммер К.Г. (1962). В действительности любой биологический объект представляет собой динамическую систему, которая при внешнем воздействии или в процессе жизнедеятельности переходит из одного состояния в другое через последовательность множества элементарных вероятностных событий. Конечные проявления радиобиологических реакций в виде мутаций, инактивации или гибели клетки являются следствием совокупности многих причин, каждая из которых в общем случае может быть существенной. Поэтому дальнейшее развитие количественная радиобиология получила в виде стохастической концепции, Хуг О., Келлерер А. (1969), Капульцевич Ю.Г. (1973) в которой наблюдаемый эффект анализировался с учетом общих представлений о стохастичности жизненных процессов и взаимодействии ионизирующего излучения с веществом. Другими словами, ставилась задача учесть наложение стохастических особенностей взаимодействия излучения с веществом и стохастичности процессов жизнедеятельности живой системы. Основным достижением данной концепции следует признать саму постановку задачи в общем виде, которая указывает на многогранность и сложность проблемы оценки действия радиации на живые системы и одновременно намечает пути к ее реализации.

Отличительной особенностью воздействия ионизирующей радиации на биологические структуры является способность отдельных актов передачи энергии повреждать химические связи значимых биологических молекул. В результате структура и функции биологических объектов могут быть нарушены, что приводит к последствиям, проявляющимся на различных уровнях: от молекулярного до организма в целом. Количественной мерой радиационного воздействия является величина поглощенной дозы. Вместе с тем, при одинаковых дозах, обусловленных излучением с различной ЛПЭ или пролонгированным облучением, наблюдаются существенно различные эффекты. Из подобных наблюдений следует, что биологическая эффективность зависит от пространственного и временного распределения поглощенной энергии в форме ионизаций и возбуждений молекул мишени. При одинаковой поглощенной дозе различные виды излучений могут приводить к биологическим эффектам, различающимся в десятки и сотни раз, что зависит от степени микродозиметрической концентрации энергии излучения в мишени. Изучение таких процессов позволяет не только интерпретировать наблюдаемые эффекты, но и прояснять фундаментальные механизмы действия радиации.

Особенно актуальной проблема учета стохастических факторов оказывается при рассмотрении радиационных эффектов при малых дозах и низких мощностях дозы. Речь идет о радиационных эффектах, дозовая зависимость которых переходит от линейной к нелинейной форме и подчиняется иным закономерностям, чем в случае детерминистских эффектов, Капульцевич Ю.Г. (1973), Севанькаев A.B., Лучник Н.В. (1977), Pohl-Rüling J. etal. (1983), Насонова Е.А. и др. (2006), В частности, после облучения в малых дозах радиацией с низкой ЛПЭ, что характерно для повседневной среды обитания человека, отмечаются существенные проблемы с экстраполяцией закономерностей из области высоких на область малых доз, Рождественский Л.М. (2001, 2008).

Перечисленные выше аргументы приводят к выводу о необходимости учета стохастических факторов при решении актуальных задач радиационной биологии, радиационной защиты и радиационной эпидемиологии.

Актуальность темы исследования. Для оценки эффективности воздействия радиации на живые организмы необходима детальная информация как о микродозиметрическом распределении поглощенной энергии в веществе, так и о первичных повреждениях молекулы ДНК, о закономерностях образования летальных и мутационных изменений ДНК и, в частности, о хромосомных аберрациях. Наиболее перспективным подходом к решению подобного рода задач является сочетание теоретических и экспериментальных методов исследования. Поскольку экспериментальная оценка радиационных эффектов зачастую оказывается принципиально невозможной, необходима разработка биофизических методов, позволяющих предсказывать как ранние, так и отдаленные последствия воздействия радиации на молекулярном, клеточном уровне и, в конечном счете, на уровне организма человека в целом.

Особенностью воздействия ионизирующего излучения на молекулу ДНК, особенно с низкой линейной переданной энергией (ЛПЭ) (гамма- и рентгеновское излучение), является существенный вклад механизма косвенного действия свободных радикалов, которые возникают в процессе радиолиза молекул воды и приводят к повреждению сахаро-фосфатного остова молекулы ДНК. По этой причине учет как прямого, так и косвенного действия ионизирующего излучения является необходимым условием разработки современной биофизической модели для оценки радиационных повреждений, вызванных излучением с различной ЛПЭ. На молекулярном уровне, порядка размеров молекулы ДНК и субклеточных структур, возрастает локальная кластеризация поглощенной энергии ионизирующего излучения. Поскольку эффективность работы репарационных систем на клеточном уровне может зависеть от распределения повреждений на масштабах в десятки пар оснований (ПО) в структуре молекулы ДНК, то исследование соотношения простых и комплексных повреждений ДНК позволяет оценить эффективность работы систем репарации. Актуальность исследования первичных повреждений ДНК обусловлена тем, что они играют определяющую роль в механизмах образования хромосомных аберраций в соматических клетках человека. Анализ хромосомных аберраций позволяет делать обоснованные заключения о характере радиационного воздействия, а также прогнозировать его последствия.

Целью работы являлось исследование роли стохастических факторов путем биофизического моделирования взаимодействия ионизирующего излучения с биологическими структурами различного уровня организации, а также путем анализа наблюдаемого выхода хромосомных аберраций при облучении соматических клеток человека in vitro и in vivo. Для достижения указанной цели были поставлены и решены следующие конкретные задачи:

1. Разработка биофизической модели взаимодействия ионизирующего излучения с биологическими структурами клетки, включая высшие формы пространственной организации молекулы ДНК.

2. Проведение анализа предсказанных по разработанной модели закономерностей индукции первичных повреждений на молекулярно-клеточном уровне в сопоставлении с наблюдаемыми радиационными эффектами.

3. Разработка модели межклеточного взаимодействия наблюдаемого in vitro эффекта "свидетеля" (bystander effect).

4. Исследование стабильных и нестабильных аберраций хромосом при облучении соматических клеток человека in vitro и in vivo.

5. Анализ закономерностей частоты радиационно-индуцированных аберраций хромосом в лимфоцитах крови человека с целью совершенствования цито-генетических методов в задачах ретроспективной биодозиметрии.

Научная новизна. В процессе выполнения исследования были получены новые фундаментальные данные о закономерностях образования первичных повреждений ДНК и аберраций хромосом в соматических клетках человека.

Впервые была разработана оригинальная биофизическая модель, позволяющая рассчитывать вероятности поглощения энергии в различных структурных элементах ядра клетки, абсолютные значения эффективности образования первичных повреждений ДНК и их координаты с точностью до нуклеотида в широком диапазоне ЛПЭ воздействующего излучения. Также впервые была разработана биофизическая модель эффекта "свидетеля" (bystander effect), проявляющегося в форме изменения выживаемости и частоты образования мутантных клеток при воздействии малых доз радиации.

В работе впервые представлены оригинальные интерпретации и предсказания ряда радиобиологических эффектов, в частности, заключение о роли структуры хроматина при формировании спектра коротких фрагментов ДНК, выводы о механизме распространения и массе носителя сигнала в эффекте "свидетеля", причина появления больших событий поглощения энергии при касательном воздействии тяжелого иона на сферическую газовую полость.

Впервые на репрезентативном уровне удалось получить и проанализировать данные многолетнего цитогенетического наблюдения людей с общим облучением в дозах от 1 Гр до 10 Гр и клиническими проявлениями острой лучевой болезни (ОЛБ). При этом впервые были получены количественные закономерности динамики стабильных и нестабильных хромосомных аберраций в лимфоцитах крови этих лиц от момента облучения до 40-^-50 лет после радиационного воздействия. Установлено, что частота дицентриков и центрических колец в лимфоцитах крови человека после острого облучения непрерывно снижается, следуя быстро и медленно спадающим компонентам в соотношении (90% на 10%), а частота транслокаций после первоначального снижения в течение 3-40 лет сохраняется на постоянном уровне до 35^40 лет.

Апробация работы. Основные результаты диссертации представлены и обсуждены на следующих научных конференциях:

• VII Совещание стран СНГ по микродозиметрии и школы «Фундаментальные и прикладные аспекты радиационных исследований», 1992, 15-20 ноября, Суздаль;

• 24-th Annual Meeting of the European Society for Radiation Biology, 4-8 Oct., 1992, Erfurt, Germany; 25-th Annual Meeting of the European Society for Radiation Biology, June 10-14, 1993, Stockholm University, Sweden;

• 26-th Annual Meeting of the European Society for Radiation Biology, 25-29 June, 1994, Amsterdam, The Netherlands;

• 11-th Symposium on Microdosimetry, 13-18 Sept. 1992, Gatlinburg, Tennessee, USA; Molecular Mechanisms of Environmental Mutagenesis and Cancer, August 20-25, 1994, Stockholm/Huddinge, Sweden;

• 10-th International Congress of Radiation Research Aug. 27- Sept. 1, 1995, Wurzburg, Germany;

• 12-th Symposium on Microdosimetry Sept. 29- Oct. 4, 1996, Oxford, UK; International Conference on Biodosimetry and 5-th International Symposium on ESR Dosimetry and Applications Obninsk-Moscow, June 22-26, 1998;

• 29-th Meeting of the European Society for Radiation Biology and the 9-th Meeting of the Italian Society for Radiation Research. Capri 3-7 Oct. 1998;

• International Conference Modern Problems of Radiobiology, Radioecology and Evolution dedicated to centenary of N.W. Timofeeff-Ressovsky, Sept. 6-9, 2000, Dubna 2000; Cospar Colloquium. Second International Workshop - Radiation Safety for Manned Mission to Mars. Sept. 29-Oct. 01, 2003, Dubna;

• 3rd Dosimetry workshop on the Semipalatinsk nuclear test site area and 10-th Hiroshima International Symposium, Hiroshima, 9-11 March, 2005; V съезд no радиационным исследованиям, Москва, 10-14 апреля, 2006;

• 7-th International Symposium on ESR Dosimetry and Applications 10-13 July 2006, Bethesda, Maryland, USA; 4-th International Workshop on Space Radiation Research and 17-th Annual NASA Space Radiation Health Investigators' Dubna, 2006;

• III Международный симпозиум «Проблемы биохимии, радиационной и космической биологии», Дубна, 24-28 января 2007; Международная конференция «Новые направления в радиобиологии» Москва, 6-7 июня, 2007;

• BioDose-2008, Sept. 7-11, 2008, Dartmouth College, Hanover, NH, USA;

• 46-th Japan Science Workshop, 27-28 Nov., NIRS, Chiba, Japan;

• VI съезд по радиационным исследованиям (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность) Москва, 25-28 октября 2010;

• EPRBioDose 2010 Conference Mandelieu La Napoule (France) 10-14 October, 2010.

Диссертационная работа апробирована на научной конференции экспериментального радиологического сектора Учреждения РАМН МРНТТ РАМН, протокол №> 255 от 10.11.2010 г.

Результаты настоящего исследования являются итогом многолетней работы, проведенной в лаборатории радиационной цитогене-тики МРНЦ в сотрудничестве с ФМБЦ им. А. И. Бурназяна, Москва, ИБХФ РАН, Москва, NRPB, Дидкот, Великобритания и IRSN, Франция.

Искреннюю признательность и благодарность выражаю своему научному консультанту, заведующему лабораторией молекулярной цито-генетики МРНЦ, д.б.н., профессору Александру Васильевичу Севанькаеву и заведующему лабораторией биофизического моделирования ИБХФ РАН, к.ф.-м.н. Сергею Григорьевичу Андрееву за неоценимую помощь и поддержку при выполнении исследований. В период постановки задачи и обсуждения результатов огромный вклад внесли руководитель цитогенетической лаборатории доктор Д. Ллойд, руководитель цитогенетической группы, д.б.н. В.Ю. Нугис, руководитель научной группы доктор X. Никджо.

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Хвостунов, Игорь Константинович

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при воздействии тяжёлых ионов фрагментация ДНК зависит от структуры фибриллы хроматина за счёт кластеризации двойных разрывов, что отражается на спектре фрагментов ДНК. При анализе распределения фрагментов ДНК с целью оценки числа двойных разрывов необходимо учитывать неслучайный характер распределения первичных повреждений, обусловленный пространственной конфигурацией хроматина.

2. Показано, что 30-40% радиационно-индуцированных разрывов ДНК в клетке вызваны косвенным действием свободных радикалов - продуктов радиолиза воды.

3. Установлено, что наблюдаемые при касательном воздействии тяжёлых ионов на сферическую чувствительную область аномально большие события поглощения энергии вызваны вкладом вторичных 5-электронов.

-2494. Показано, что наблюдаемый на клеточном уровне эффект "свидетеля" объясняется взаимодействием облученных и интактных клеток посредством межклеточного сигнала, который распространяется по законам диффузии.

5. Показано, что частота дицентриков в лимфоцитах крови человека в диапазоне от 5 до 500 диц/100 кл после общего облучения позволяет представить достоверный прогноз последующего развития острой лучевой болезни со степенью тяжести от I до IV.

6. Установлено, что при общем остром облучении человека доля радиационных маркеров в аберрантных клетках сохраняется на повышенном уровне в течение более 40 лет после облучения, что позволяет осуществлять ретроспективную индикацию облучения по частоте дицентриков в отдаленном пострадиационном периоде.

7. Установлено, что при общем остром облучении человека в дозах свыше 1 Гр частота транслокаций снижается за первые 10 лет после облучения до 12-18% от первоначальной величины, а затем остается постоянной в течение последующих 35^-40 лет.

8. Показано, что при длительном фракционированном общем облучении человека с высокой мощностью дозы в суммарных дозах от 1 до 17 Гр при работе в саркофаге ЧАЭС, частота как дицентриков, так и транслокаций в лимфоцитах крови линейно зависит от дозы. После прекращения работ частота дицентриков быстро спадает за 2-КЗ года до 10-45% от первоначальной величины, а частота транслокаций остаётся на постоянном уровне в течение, как минимум, 10 лет после облучения.

9. Доказано, что дозовая зависимость выхода транслокаций при облучении лимфоцитов in vitro не пригодна в качестве калибровочной кривой для ретроспективной биологической дозиметрии. Она должна быть скорректирована с учётом пострадиационной динамики частоты транслокаций в лимфоцитах крови облучившихся лиц.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Определение стохастических и детерминистских радиационных эффектов было дано в международных публикациях МКРЗ, используя понятие пороговой дозы. Для стохастических эффектов характерно отсутствие пороговой дозы, а также отсутствие зависимости степени тяжести эффекта от дозы по правилу «все или ничего». Типичными примерами стохастических эффектов являются канцерогенез и индукция мутаций в половых и соматических клетках. Причиной стохастических эффектов могут быть изменения в одной или нескольких клетках, в то время как для детерминистского эффекта требуется повреждение не менее определенного числа клеток.

Главная особенность воздействия радиации на ДНК состоит преимущественно в повреждении нуклеотидов, сахаро-фосфатных групп и присоединенных к ДНК белков. Потеря или изменения в генетической информации, заключенной в молекуле ДНК, напрямую связана с изменением клоногенного потенциала соматических клеток. Одним из основных видов последствий воздействия радиации на ДНК являются структурные изменения хромосом, которые, в отличие от генных мутаций, визуально видны в метафазе. Поэтому для проявления радиационных повреждений генома клетка должна сохранять способность к делению, т.е. иметь клоногенный потенциал.

В настоящей работе первичные повреждения ДНК, возникающие при воздействии ионизирующей радиации с различной ЛПЭ, были исследованы при помощи разработанной биофизической модели. Эта модель включает стохастическую структуру трека и пространственную структуру ДНК, в том числе, нуклеосомномный, фибриллярный и доменный уровень ее организации. Разработанная модель позволяет выполнять стохастическое моделирование физической и радиационно-химической стадий для оценки поглощенной энергии, а также расчет абсолютных значений выхода первичных повреждений

-238в клетке, субклеточных структурах и в ДНК при различных формах ее организации с точностью до отдельных атомов или нуклеотидов.

Последствия воздействия радиации на соматические клетки млекопитающих изучались по частоте хромосомных аберраций в результате облучения образцов крови человека in vitro. Хромосомные аберрации исследовали путем метафазного анализа препаратов на световом и флуоресцентном микроскопе. Этим методом была получена дозовая зависимость частоты радиационно-индуцированных аберраций стабильного и нестабильного типа в лимфоцитах крови человека в клетках первого деления. Частота спонтанно возникающих аберраций исследовалась на образцах крови контрольных лиц, не подвергавшихся радиационному воздействию.

Количественные особенности выхода хромосомных аберраций в соматических клетках человека при облучении in vitro и in vivo были изучены и сопоставлены путем анализа результатов цитогенетического обследования лиц, облучившихся при радиационных авариях. Основное внимание при этом анализе уделялось закономерностям выхода аберраций хромосом в отдаленном периоде, т.е. много лет спустя после облучения. Динамика уровня различных типов аберраций в стабильных и нестабильных клетках, исследованная в течение длительного периода времени после облучения, показала их способность передаваться в поколениях делящихся соматических клеток. Выявленные закономерности динамики аберраций позволили внести ряд уточнений в методику ретроспективной биологической дозиметрии, основной на цитогенетических данных.

В настоящей работе при изучении первичных радиационно-индуцированных повреждений ДНК была исследована зависимость микроскодозиметрического поглощения энергии от геометрической формы мишени на уровне ядра клетки и субъядерных структур, включая различные формы высшей пространственной организации молекулы ДНК. В результате было показано, что тип пространственной организации хроматина влияет на радиационную чувствительность ДНК. Путем стохастического моделирования воздействия треков заряженных частиц на различные мишени была выявлена закономерность снижения вероятности поглощения энергии от одного трека с ростом компактизации мишени. Так, вероятность поглощения энергии в компактной фибрилле меньше, чем в линейном сегменте той же массы в 1.5-^-2 раза. С ростом ЛПЭ заряженных частиц в диапазоне от 2 до 104 кэВ/мкм эта разница возрастает до 50 раз. Попутным интересным результатом при исследовании фактора пространственной гетерогенности мишени явился теоретически предсказанный скользящий эффект (grazing effect) от одиночного трека тяжелой заряженной частицы, проходящей по границе мишени. В микродозиметрических опытах с тканеэквивалентным пропорциональным счетчиком такой эффект проявляется в виде аномально больших всплесков поглощенной в счетчике энергии от быстрых тяжелых ионов. В настоящей работе путем моделирования пространственной перестройки структуры трека на границе плотной и разреженной среды впервые была обоснована оригинальная интерпретация данного эффекта в виде существенного повышения вклада вторичных 8-электров, образующихся в стенке счетчика.

Выполненное в настоящей работе биофизическое моделирование выхода начальных повреждений ДНК при воздействии излучения с различной ЛПЭ. позволило исследовать структуру первичных повреждений на двойной спирали ДНК. Роль кластеризации первичных повреждений была определена путем расчета выхода одиночных (ОР) и двойных (ДР) разрывов в линейном сегменте ДНК в зависимости от ЛПЭ, с учетом прямого и косвенного действия радиации. Показано, что при внутриклеточных условиях с ростом ЛПЭ излучения от 1 до 120 кэВ/мкм вклад косвенного действия составляет 30% для ОР и 30-40% для ДР. При этом оценка ОБЭ по ОР составила 0.77, а по ДР - 1.5, соответственно, что обусловлено образованием кластерных повреждений ДНК при совместном прямом и косвенном действии радиации.

Биологическая значимость сложных (кластерных) ДР ДНК в качестве критических повреждений на молекулярно-клеточном уровне была подтверждена расчетами биологической эффективности протонов различных энергий. Так, было показано, что 400 кэВ протоны от 5 до 9 раз более эффективно индуцируют сложные ДР, чем протоны с энергией 10 МэВ, что хорошо согласуется с экспериментальными результатами, Folkard М. et al. (1989, 1996), Perris A. et al. (1986), Belli M. et al. (1993). Другие типы первичных повреждений не могут рассматриваться в качестве показателя такой биологической эффективности. Полученные результаты подтвердили сформулированную ранее гипотезу о роли локальных кластеров ионизаций, определяющих наблюдаемый радиационный эффект, Ward J.F. (1995).

Эффективность репарационных систем на клеточном уровне может также зависеть от распределения повреждений на масштабах надмолекулярной организации ДНК в клетке. Неслучайное или кластерное распределение повреждений в хроматине может быть обусловлено высокой объемной концентрацией участков цепи ДНК при ее сворачивании в структуры высших порядков. Роль структуры ДНК и хроматина в индукции первичных повреждений была исследована при помощи разработанной биофизической модели. Так, впервые предсказанное в настоящем исследовании и в работе Holley W.R. et al. (1995), неслучайное, кластерное распределение длин коротких фрагментов ДНК при воздействии тяжелых ионов было подтверждено в экспериментальном исследовании Rydberg В. et al. (1996). Расчеты показали, что распределение коротких фрагментов ДНК зависит от параметров структуры фибриллы хроматина в соответствии с нуклеосомным и фибриллярным уровнем организации. В настоящем исследовании на основе разработанной биофизической модели и проведенных численных экспериментов показано наличие кластеров ДР ДНК в хроматине, что согласуется с экспериментальными измерениями коротких фрагментов ДНК в диапазоне до 3 тыс. пар оснований.

Роль мульти-петлевой интерфазной структуры ДНК была исследована при помощи моделирования распределение фрагментов ДНК в диапазоне до 6 млн. пар оснований при воздействии ионов азота с ЛПЭ=125 кэВ/мкм. В результате было показано, что распределение длин фрагментов существенно отличается от модели случайного равномерного распределения ДР по двойной спирали ДНК и зависит от ее мульти-петлевой интерфазной структуры. Наблюдаемое распределение длин фрагментов не совпадает с простой суммой индуцированной и спонтанной компонент из-за их взаимной зависимости. Теоретические выводы были подтверждены в экспериментальном исследовании Hoglund Е. et al. (2000).

Таким образом, разработанная технология моделирования выхода первичных повреждений ДНК позволяет корректно интерпретировать и планировать экспериментальные исследования выхода фрагментов ДНК при различных вариантах облучения.

С использованием биофизического моделирования была разработана модель межклеточного взаимодействия (bystander effect) в рамках гипотезы о диффузионном способе распространения межклеточного сигнала. Используя экспериментальные данные, была получена оценка массы белка несущего сигнал, менее 10 к Да, что значительно сужает область поиска физического носителя сигнала. Разработанная модель межклеточного взаимодействия была апробирована на экспериментальных данных по воздействию на клетки млекопитающих активной среды, содержащей сигналы взаимодействия, при облучении тяжелыми ионами в геометрии широкого пучка и микропучка.

Показано, что при высоких дозах облучения тяжелыми ионами на каждую инактивированную прямым облучением клетку приходится, примерно, две клетки, погибшие за счет межклеточного взаимодействия. С ростом числа попаданий треков в ядро клетки (с ростом дозы) возрастает число инактивированных клеток и, следовательно, возрастает концентрация межклеточных сигналов. Рост концентрации сигналов приводит к увеличению числа клеток, воспринявших такой сигнал и существенному снижению выживаемости клеток. Была получена оценка среднего числа межклеточных сигналов, которые испускает клетка при облучении. Так, для редкоионизирущего у-излучения эта величина равна (1,2), а при воздействии а-частиц с ЛПЭ=90 кэВ/мкм среднее число межклеточных сигналов от одной клетки варьируется в пределах от 6 до 12.

Разработанная модель межклеточного взаимодействия предсказывает увеличение начального наклона дозовой зависимости выхода индуцированных трансформированных клеток при малых дозах, что подтверждается экспериментальными данными. Обнаруженный эффект имеет важное значение для оценки радиационного риска отдаленных последствий облучения клеток млекопитающих в малых дозах и может привести к его переоценке, Brenner DJ. (2002), Mothersill С. (2006).

Воздействие радиации на соматические клетки человека при облучении in vitro и in vivo изучалось по наблюдаемым последствиям в форме частоты хромосомных аберраций. При этом, анализировались аберрации как стабильного (транслокации и аномальные моноцентрики), так и нестабильного типа (ацентрики, дицентрики, центрические кольца). Была исследована спонтанная частота аберраций, частота аберраций, индуцированных при облучении лимфоцитов крови in vitro в различных дозах, и частота аберраций, наблюдаемая в лимфоцитах крови лиц, облучившихся в результате различных радиационных аварий.

Спонтанный уровень хромосомных аберраций был определен путем анализа образцов крови 386 человек различного пола и возраста (243 830 метафаз, стандартный метод окраски хромосом, скрининговые исследования), и 12 человек мужского пола (17 967 метафаз, метод FISH, обследование группы лиц), которые не имели контакта с ионизирующей радиацией. Изучение спонтанного уровня хромосомных аберраций в зависимости от возраста человека необходимо для корректной оценки радиационно-индуцированной компоненты частоты аберраций, а также для биологической дозиметрии.

Дозовая зависимость выхода хромосомных аберраций была получена при у-облучении б0Со образцов крови in vitro в дозах от 0,035 Гр до 5,0 Гр (стандартный метод окраски хромосом) и в дозах от 0,1 Гр до 4,0 Гр (метод FISH). Полученные в настоящем исследовании регрессионные коэффициенты дозовых зависимостей выхода нестабильных и стабильных аберраций хорошо согласуются с результатами других авторов, представленных в отечественных и международных публикациях.

Закономерности выхода аберраций в лимфоцитах крови человека при облучении in vivo были получены путем анализа образцов крови 73 человек, включающих 265 тестов стандартным методом окраски хромосом и 97 тестов методом FISH. Все обследованные лица подвергались аварийному или неконтролируемому радиационному воздействию, преимущественно редко-ионизирующего излучения, в дозах от 0,1 Гр до 10 Гр на все тело при остром облучении (62 чел) и от 0,9 Гр до 17Гр при пролонгированном облучении (11 чел). Все 62 человека с острым облучением имели клинические проявления острой лучевой болезни (ОЛБ) различной степени тяжести. Многие из числа обследованных лиц наблюдались повторно с кратностью от 2 до 15 раз, включая анализ частоты аберраций в остром периоде (сразу же после облучения). Такой подбор цитогенетических данных позволил с хорошей статистической точностью исследовать зависимость частоты аберраций при облучении in vivo от таких факторов как: степень тяжести ОЛБ, величина поглощенной дозы, время после облучения, острый или пролонгированный тип облучения.

Сопоставление выхода хромосомных аберраций при облучении in vitro и in vivo позволили выявить особенности процессов индукции и последующего формирования аберраций в соматических клетках человека. Результаты сопоставления имеют важное практическое значение, поскольку дозовые зависимости частоты аберраций хромосом после облучения in vitro нашли широкое применение в качестве калибровочных дозовых кривых для биологической дозиметрии. Так, анализ соотношения частоты дицентриков в остром периоде (диапазон 5 + 500 диц/100 кл) и степени тяжести ОЛБ (I+IV степени) в подгруппе из 21 человека показал, что между ними имеется четкая корреляционная зависимость. Встречающийся в ряде случаев повышенный уровень дицентриков может быть следствием дополнительного внутреннего облучения от короткоживущих радионуклидов при ингаляционном, пероральном или перкутантном (через кожу) пути их поступления в организм человека.

Исследование зависимости частоты нестабильных аберраций у облучившихся лиц от времени после облучения показало, что эта зависимость имеет двухфазный вид, с быстрым снижением в первые 0,5+1,6 лет и последующим медленным снижением за характерное время, порядка 20 лет. При этом свыше 90% аберрантных клеток с нестабильными аберрациями характеризуются быстрой элиминацией.

Среднее число аберраций на одну аберрантную клетку за первые 10 лет снижается от величины 1,4+-2,4 до спонтанного уровня, порядка 1,0 аберр/клет, однако соотношение типов аберраций отличается от их соотношения в клетках лиц из контрольных групп. Так, в аберрантных клетках контрольных лиц доля дицентриков составляет в среднем 18%, а в аберрантных клетках облучившихся лиц эта доля снижается за первые 10 лет от 50+70 % в остром периоде до 30% в отдаленном периоде. По этой причине частота радиационных маркеров (дицентриков и центрических колец) превышает спонтанный уровень при наблюдении до 40+50 лет после облучения.

Изменение с течением времени после облучения соотношения видов нестабильных аберраций в аберрантных клетках облучившихся лиц может являться следствием различий в способности аберраций передаваться дочерним клеткам. Известно, что наименьшей вероятностью характеризуются именно дицентрики (-50% в первом митозе), поэтому их доля с течением времени уменьшается. Однако сохраняющийся в организме облучившегося человека источник аберраций в виде облученных стволовых клеток может поддерживать повышенную частоту радиационных маркеров в соматических клетках длительное время после воздействия радиации.

Похожую причину может иметь и наблюдаемое в лимфоцитах крови облучившихся лиц изменение соотношение полных и неполных транслокаций в зависимости от времени. Действительно, образование неполной транслокации обычно сопровождается потерей генетического материала в виде делетированных ацентрических фрагментов при последующих делениях клетки и, как следствие, повышением вероятности ее гибели. Полные транслокации свободно передаются в поколениях делящихся клеток, однако могут повышать вероятность злокачественной трансформации клетки за счет образования т.н. "химерных" генов при обмене генетическим материалом между хромосомами. В подтверждение сформулированной гипотезы в лимфоцитах крови облучившихся лиц было выявлено снижение доли неполных транслокаций с течением времени после облучения. Полученная регрессионная зависимость имеет вид У =(1,57±0,10) - (0,008±0,005) ^ где У - отношение суммы полных и неполных транслокаций к числу полных транслокаций, I - время после облучения, лет.

Динамика частоты стабильных аберраций в виде транслокаций и аномальных моноцентриков в лимфоцитах крови облучившихся лиц с различной степенью тяжести ОЛБ была проанализирована при наблюдении до 45 лет после облучения. Установлено, что после первых 10 лет частота индуцированных транслокаций падает до 12-Н8 % от первоначального уровня, оставаясь затем неизменной вплоть до 45-^-50 лет после облучения. Аналогичные закономерности были выявлены и для аномальных моноцентриков, частота которых была примерно в 10 раз меньше, чем частота транслокаций (с пересчетом ее на весь геном). В целом наблюдалась положительная корреляция степени тяжести ОЛБ облучившихся лиц с частотой стабильных аберраций, но она была менее выражена, чем корреляция с частотой дицентриков в остром периоде.

Основной причиной снижения частоты стабильных аберраций в первые годы после облучения является элиминация нестабильных клеток, т.е. аберрантных клеток с нестабильными аберрациями, в которых также могут содержаться и стабильные аберрации. Как показано выше, элиминация основной доли нестабильных клеток происходит достаточно быстро, за время порядка 0,5—1,6 лет, в то время как снижение частоты стабильных аберраций за такое время наблюдалось только у лиц с дозой общего облучения свыше 4 Гр (ОЛБ III-IV), а при меньших дозах частота стабильных аберраций снижалась гораздо медленнее, за 6—8 лет. Это означает, что при дозах общего облучения менее 4 Гр (ОЛБ I-II) в течение первых 6—8 лет, наряду с элиминацией лимфоцитов, содержащих стабильные аберрации, идет процесс поступления таких клеток в периферическую кровь, вероятно, в процессе пролиферации из облученных стволовых клеток. С течением времени, когда элиминируют все первично облученные лимфоциты, поступление клеток с транслокациями стабилизируется, обуславливая независящую от времени частоту транслокаций в лимфоцитах периферической крови.

Анализ динамики хромосомных аберраций при пролонгированном облучении в группе работников саркофага ЧАЭС показал, что частота аберраций на время окончания работ линейно зависит от суммарной накопленной дозы с коэффициентом, близким по величине линейному коэффициенту регрессии в in vitro дозовой зависимости, причем, как для дицентриков, так и для транслокаций. После окончания работ в саркофаге частота дицентриков быстро спадала за 1-2 года, а частота транслокаций оставалась на прежнем уровне в течение как минимум 10 лет.

С целью уточнения области применимости дозовых зависимостей частоты аберраций хромосом при облучения in vitro в качестве калибровочных дозовых кривых для биологической дозиметрии были сопоставлены наблюдаемые при облучении in vivo дозовые зависимости частоты хромосомных аберраций с моделью in vitro, причем, как в остром, так и в отдаленном пострадиационном периоде. В результате было наглядно показано, что наблюдаемые в отдаленном периоде частоты транслокаций при облучении in vivo оказались существенно меньше по сравнению дозовой зависимостью при облучении in vitro.

Необходимость корректировки калибровочной in vitro дозовой зависимости, с целью применения метода транслокаций для ретроспективной биодозиметрии признана научным сообществом, Tucker J. D. (2001, 2008), Duran A. et al. (2009), Le'onard A. et al. (2005), Voisin P et al. (2004), Darroudi F. (2000). В настоящей работе предложен конкретный метод корректировки, основанный на обобщении индивидуальных цитогенетических данных облучившихся лиц, у которых анализировались образцы крови как в ранний, так и в отдаленный период после облучения. При этом начальная частота дицентриков позволила адекватно оценить поглощенную дозу даже при отсутствии физической дозиметрии, а прослеженная динамика частоты транслокаций в отдаленном пострадиационном периоде позволила внести обоснованные поправки в in vitro калибровочную дозовую зависимость для пересчета частоты транслокаций в поглощенную в дозу. При этом, как при построении in vitro дозовой зависимости частоты транслокаций, так и при анализе образцов крови облучившихся лиц, предлагается подсчитывать сумму полных и неполных транслокаций в клетках стабильного и нестабильного типа. Такой подход позволяет повысить эффективность анализа и снизить его стоимость при разумном сохранении точности при оценке дозы по частоте транслокаций, Stronati L. et al. (2001).

Возможности биодозиметрического расследования при помощи анализа частоты хромосомных аберраций показаны в работе на примерах аварийного и неконтролируемого облучения различных групп лиц. Область применимости метода нестабильных аберраций исследована путем статистического анализа динамики частоты дицентриков и величины qdr у облучившихся лиц. В результате показано, что через год после облучения частота дицентриков и величина qdr снижаются в среднем на 65% и 35% соответственно. Такое изменение показывает невозможность использования этих параметров для вычисления дозы с помощью соответствующих in vitro дозовых зависимостей в ретроспективной биологической дозиметрии. Допустимый временной период задержки с взятием образцов крови может составлять не более 4 месяцев. Величина qdr снижается со временем, но по истечении примерно 5 лет выходит на плато. Чтобы изменение величины qdr с течением времени не искажало оценку дозы, необходимо вносить повышающую поправку в этот показатель, если он получен в период свыше 4-5 мес. после облучения. Такая поправка составляет от 30% до 50% при взятии образцов крови на анализ в период от 1 года до 10 лет после облучения, соответственно.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Хвостунов, Игорь Константинович, 2011 год

1. Андреев С.Г., Эйдельман Ю.А. Пути обменных взаимодействий хромосомных повреждений, приводящих к внутрихромосомным аберрациям, зависят от структуры интерфазных хромосом // Радиационная биология. Радиоэкология.- 2001Т.41.- №5.- С.469-474.

2. Воробцова И. Е., Воробьева М. В., Богомазова А. Н. и др. Зависимость частоты стабильных и нестабильных аберраций хромосом от дозы облучения лимфоцитов человека in vitro // Радиационная биология. Радиоэкология.-1997.-Т.37-№2.-С. 233-239.

3. Гуськова А.К. и др. Инструкция по диагностике, медицинской сортировке и лечению острых радиационных поражений. МЗ и МО СССР.-Москва, 1978.

4. Дубинин Н.П., Сойфер В.Н. Молекулярные механизмы возникновения хромосомных разрывов и полных генных мутаций // Изв. АН СССР. Сер. биол.- 1969.-№5.- С. 637-648.

5. Елисова Т.В. Стабильные и нестабильные аберрации хромосом у человека и других млекопитающих в связи с вопросами биологической дозиметрии // Радиационная биология. Радиоэкология 2008 - Т.48 - №1.- С. 14-27.

6. Иванов В.И., Лысцов В.Н., Губин А.Т. Справочное руководство по микродозиметрии.—М.: Энергоатомиздат, 1986 185 с.

7. Каплан И.М. Процессы поглощения энергии ионизирующего излучения в молекулярной среде. Специфика конденсированной фазы // Микродозиметрия. Материалы Всесоюзного семинара «Прикладные аспекты радиационной физики».- Ленинград: Изд-во ЛИЯФ, 1986 С.28-56.

8. Капульцевич Ю.Г. Количественные закономерности лучевого поражения клеток.- М.: Атомиздат, 1978.-230 с.

9. Корн Г., Корн Т. Справочник по математике (для научных работников и инженеров) / Пер. с англ.— М.: Наука, 1973- 832 с.

10. Корогодин В.И. Проблемы пострадиационного восстановления- М.: Атомиздат, 1966 — 392 с.

11. Лахно В.Д. Математическая клетка. Концепции построения математических моделей переноса заряда в живой клетке // Вестник РУДН. Сер. Прикладная и компьютерная математика — 2003— Т.2.— №.2 — С.77-84.

12. Ли Д.Е. Действие радиации на живые клетки М.: Госатомиздат, 1963 — 288 с.

13. Лучник Н.И. Биофизика цитогенетических поражений и генетический код — Л.: Медицина, 1968.-296 с.

14. Микродозиметрия. Доклад 36 МКРЕ / Пер. с англ.- М.: Энергоатомиздат, 1988.- 193 с.

15. Мухин К.Н. Экспериментальная ядерная физика: Учебник для вузов. Т. 1— М.: Энергоатомиздат, 1983 -616 с.

16. Нугис В.Ю. Цитогенетические критерии оценки дозы и равномерности острого внешнего гамма-облучения организма человека по результатам исследования культивируемых лимфоцитов: Дис. . докт. биол. наук-Москва, 2002.-303с.

17. Обатуров Г.М. Биофизическая модель действия ионизирующего излучения на ДНК // Радиобиология.- 1979.- Т.19.-№2.- С.163-170.

18. Обатуров Г.М., Матвеева Л.А., Тяте Э.Г., Яськова Е.К. Стохастическая модель образования хромосомных аберраций и радиационной инактивации клеток // Радиобиология.- 1980.- Т.20.-№6.- С.803-809.

19. Обатуров Г.М. Биофизические модели радиобиологических эффектов.—М.: Энергоатомиздат, 1987.- 152 с.

20. Окада Ш. Радиационная биохимия клетки. / Пер. с англ.— М.: Мир, 1974- 407 с.

21. Питкевич В. А., Виденский В.Г. Сечения взаимодействия протонов и электронов с атомами водорода, углерода, азота, кислорода // Атомная энергия.- 1976.- Т.40.-№4.- С.311-317.

22. Питкевич В.А., Дуба В.В. Концепция стохастической структуры трека тяжелой заряженной частицы в веществе // Радиобиология- 1981- Т.21- №6-С.829-835.

23. Питкевич В.А., Виденский В.Г., Дуба В.В. Статистической моделирование процесса торможения электронов энергией менее 30 кэВ в тканеэквивалентном веществе // Атомная энергия- 1982.- Т.52.- №3- С. 190-193.

24. Питкевич В.А. Средние характеристики процесса торможения электронов малой энергии в тканеэквивалентном веществе // Атомная энергия — Т.56.—-№3.- 1984.-С. 158-162.

25. Пяткин Е.К., Нугис В.Ю. Зависимость выхода аберраций хромосом от дозы при облучении лимфоцитов человека in vitro и in vivo II Медицинская радиология 1986-№9.- С.30-35.

26. Рождественский JI.M. PRO и CONTRA пороговости/беспороговости ' мутагенного (канцерогенного) действия ионизирующего излучения низкого уровня. // Радиационная биология. Радиоэкология- 2001- Т.41- №5-С.580-588.

27. Рождественский JIM. Радиобиологический анализ оценок канцероген-ного риска в радиационно-эпидемиологических исследованиях // Радиационная биология. Радиоэкология 2008 - Т.48.- №4.- С.389-408.

28. Рубанович A.B., Снигирева Г.П., Шевченко В.А. и др. Теория и практика построения калибровочных кривых в биодозиметрии // Радиационная биология и радиоэкология. 2006 - Т.46 - №4- С.447-456.

29. Севанькаев A.B., Лучник Н.В. Цитогенетический эффект низких доз при облучении in vitro II Генетика 1977- Т. 13 — №3.- С. 524-532.

30. Севанькаев A.B., Насонов А.П. Биологическая дозиметрия по хромосомным аберрациям в культуре лимфоцитов человека. Методические рекомендации.- Обнинск: НИИ медицинской радиологии АМН СССР, 1979.- 11 с.

31. Севанькаев A.B. Радиочувствительность хромосом лимфоцитов человека в митотическом цикле. М.: Энергоатомиздат, 1987.- 160 с.

32. Серебровский A.C., Дубинин Н.П. // Успехи экспериментальной биологии — 1929 №4 - С.235-247.

33. Сойфер В.Н., Акифьев А.П. Молекулярные механизмы образования хромосомных перестроек // Журнал общей биологии- 1976 Т.37 - №6-С.854-869.

34. Тимофеев-Ресовский Н.В., Иванов В.И., Корогодин В.И. Применение принципа попадания в радиобиологии-М.: Атомиздат, 1968.-228 с.

35. Хуг О., Келлерер А. Стохастическая радиобиология / Пер. с нем.- М.: Атомиздат, 1969 184 с.

36. Циммер К.Г. Проблемы количественной радиобиологии- М.: Госатомиздат, 1962.- 100 с.

37. Эйдус Л.Х. Физико-химические основы радиобиологических процессов и защиты от излучений,-М.: Атомиздат, 1972.-240 с.

38. Alloni D., Ballarini F., Friedland W. et al. Role of DNA/chromatin organisation and scavenging capacity in usx- and proton- induced DNA damage // Radiation Protection Dosimetry.-2006.- V.122.-№l-A-P.141-146.

39. Anderson R.M., Stevens D.L. and Goodhead D.T. M-FISH analysis shows that complex chromosome aberrations induced by a-particle tracks are cumulative products of localized rearrangements // PNAS.- 2002,- V.99.- №19.- P. 1216712172.

40. Andreev S.G., Eidelman Yu.A. Intrachromosomal exchange aberrations predicted on the basis of globular interphase chromosome model // Radiation Protection Dosimetry .-2002.- V.99.- №l-4.-P.193-196.

41. Arnott S., Hukins D.W.L Optimised parameters for A-DNA and B-DNA // Biochem. Biophys. Res. Comm.- 1972.-V.47.-№6.-P.1504-1509.

42. Aydogan B., Marshall D.T., Swarts S.G. et al. Site-specific oh attack to the sugar moiety of DNA: a comparison of experimental data and computational simulation // Radiation Research.- 2002.- V. 157.- №1.- P.38-44.

43. Aydogan B., Boich W.E., Swarts S.G. et al. Monte Carlo simulations of site-specific radical attack to DNA bases // Radiation. Research 2008.- V.169 - №2 - P.223-231.

44. Azzam E. I., Toledo S.M., Gooding T., Little J. B. Intercellular communication is involved in the bystander regulation of gene expression in human cells exposed to very low fluences of alpha particles // Radiation Research — 1998 V.150 - №5-P.497-504.

45. Ballarini F., Merzagora M., Monforti F., Durante M.et al. Chromosome aberrations induced by light ions: Monte Carlo simulations based on a mechanistic model // International Journal of Radiation Biology.- 1999 V.75 - №1- P.35-46.

46. Ballarini F., Biaggi M. and Ottolenghi A. Nuclear architecture and radiation induced chromosome aberrations: models and simulations // Radiation Protection Dosimetry.- 2001.- V.99.- № 1-4.- P. 175-182.

47. Ballarini F., Ottolenghi A. Chromosome aberrations as biomarkers of radiation exposure: modelling basic mechanisms // Advances in Space Research 2003 — V.31.-№6.-P.1557-1568.

48. Ballarini F. and Ottolenghi A. Models of chromosome aberration induction: an example based on radiation track structure // Cytogenet. Genome Res 2004-V.104.-№l-4 - P.149-156.

49. Ballarini F., Friedland W., Jacob P. et al. Role of DNA organisation and environmental scavenging capacity in the evolution of radiobiological damage models and simulations // Radiotherapy and Oncology 2004- V.73- №2-P.170-172.

50. Bardash M., Zaider M. A stochastic treatment of radiation damage to DNA from indirect effects // Radiation Protection Dosimetry.- 1994.- V.52 №l-4.-P.171-176.

51. Bartels D.M., Cook A.R., Mudaliar M. and Jonah C.D. Spur decay of the solvated absorption spectroscopy // J. Phys. Chem. A 2000.- V.104- №8.- P. 16861691.

52. Bauchinger M, Schmid E, Dresp J. Calculation of the dose-rate dependence of the decentric yield after Co gamma-irradiation of human lymphocytes // Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med.- 1979.- V.35.- №3.- P.229-233.

53. Begusova M., Tartier L., Sy D.et al. Monte Carlo simulation of radiolytic attack to 59- dT4G4.4 sequence in a unimolecular quadruplex // International Journal of Radiation Biology.- 1999.-V.7.- №75.-P.913-917.

54. Begusova M., Sy D., Charlier M. and Spotheim-Maurizot M. Radiolysis of nucleosome core DNA: A modelling approach. // International Journal of Radiation Biology.- 2000.- V.76.- №8.- P. 1063-1073.

55. Begusova M., Spotheim-Maurizot M., Sy D. et al. RADACK, a stochastic simulation of hydroxyl radical attack to DNA // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics.- 2001.- V.19.-№l.-P.141-158.

56. Begusova M., Giliberto S., Gras J., Sy D. et al. DNA radiolysis in DNA—protein complexes: a stochastic simulation of attack by hydroxyl radicals // International Journal of Radiation Biology.-2003 .-V.79-- №6.-P.385-391.

57. Belli M. et al. Inactivation and mutation induction in V79 cells by low energy protons: re-evaluation of the results at the LNL facility // International Journal of Radiation Biology.- 1993.- V.63.- №3.- P.331-337.

58. Belli M., Cherubini R., Dalla Vecchia M. et al. DNA fragmentation in mammalian cells exposed to various light ions // Advances in Space Research 2001.- V.27 — №2.-P.393-399.

59. Belli M., Cherubini R., Dalla Vecchia M. et al. DNA fragmentation in V79 cells irradiated with light ions as measured by pulsed-field gel electrophoresis I. Experimental results. // International Journal of Radiation Biology- 2002 — V.78 №6.— P.475-482.

60. Bender M.A. et al. Recombination DNA repair and sister chromatid exchanges // Mutation Research.- 1974.- V.24.- №2.- P. 117-123.

61. Bender M.A., Griggs H.G., Walker P.L. Mechanisms of chromosomal aberration production III Chemical and ionizing radiation // Mutation Research- 1974-V.23.- №2 — P. 197-212.

62. Berger M.J., Seltzer S.M. ETRAN, Monte Carlo Code System for electron and photon transport through extended media. ORNL Documentation for RSIC Computer code package CCC-107.- 1973.

63. Bisby R. H., Cundall R. B., Sims H. E. and Burns W. G. Linear energy transfer (LET) effects in the radiation-induced inactivation of papain // Faraday Discuss. J. Chem. Soc.- 1977.- V.63.-P.237-247.

64. Blakely W.F., P. Prasanna G.S., Grace M.B. and Miller A.C. Radiation exposure assessment using cytological and molecular biomarkers // Radiation Protection Dosimetry.- 2001.- V.97 № 1.- P. 17-23.

65. Bogen K.T. Reassessment of human peripheral T-lymphocyte lifespan dedused from cytogenetic and cytotoxic effects of radiation. // International Journal of Radiation Biology.- 1993.- V.64 №2.- P.195-204.

66. Boich W.E., Turner J.E., Yoshida H. at al. Monte Carlo simulation of free radical attack to biomolecules irradiated in aqueous solution // Radiation Protection Dosimetry.- 1990.- V.31.- №1.- P.43-46.

67. Boich W.E., Turner J.E., Yoshida H. et al. Product yields from irradiated glycylglycine in oxygen-free solutions: Monte Carlo simulations and comparison with experiments // Radiation and Environmental Biophysics- 1998- V.37-№3.-P. 157-166.

68. Booz J., Smit T., Waker A. Energy dependence of the differential W-value of alpha particles in tissue-equivalent gas // Phys. Med. Biol 1972.-V.17 - №4 - P.477-85.

69. Brenner D. J. On the probability of interaction between elementary radiation-induced chromosomal injuries // Radiation and Environmental Biophysics- 1988 — V.27 №3.- P. 189-199.

70. Brenner D.J., Ward J.F. Constraints on energy deposition and target size of multiply damaged sites associated with DNA double-strand breaks // International Journal of Radiation Biology.- 1992.- V.61.- №6.- P.737-748.

71. Brenner D. J. and Sachs R. K. Chromosomal Fingerprints of Prior Exposure to Densely-Ionizing Radiation // Radiation Research 1994 - V.140.- №1- P. 134142.

72. Brenner D. J., Okladnikova N., Hande P., Burak L., Geard C. R. and Azizova T. Biomarkers specific to densely-ionising (high LET) radiations // Radiation Protection Dosimetry.- 2001.- V. 97 №.l.-P.69-73.

73. Brenner DJ., Little, J.B., Sachs, R.K The bystander effect in radiation oncogenesis: II. A quantitative model // Radiation Research.- 2001.- V.155.- №3- P.402-408.

74. Brenner DJ. and Sachs R. K. Do low dose bystander effects // International Journal of Radiation Biology.- 2002.- V. 78.- №7.- P.593-604.

75. Brooks A. L. Biomarkers of exposure and dose: state of the art // Radiation Protection Dosimetry.- 2001.-V.97.- №1.- P.39-46.

76. Burns W. G. and Sims H. E. Effect of radiation type in water radiolysis // J. Chem. Soc. Faraday Trans.- 1981.- V.177.-№ll.-P.2803-2813.

77. Buxton G.V., Greenstock C.L., Helman W.P., Ross A.B. Critical review of rate constants for reactions of hydrated electrons, hydrogen atoms and hydroxyl radicals in aqueous solutions // J. Phys. Chem. Ref. Data- 1988 V.17 - №2.-P.513-886

78. Caswell R.S. Deposition of energy by neutrons in spherical cavities // Radiation Research.-1966.-V.27.-№l.-P.92-107.

79. Chadwick K.H., Leenhouts H.P. The rejoining of DNA double-strand breaks and a model for the formation of chromosomal rearrangements // International Journal of Radiation Biology.- 1978.- V.33.- №6.- P.517-529.

80. Chadwick K.H., Leenhouts H.P. The Molecular Theory of Radiation Biology.— Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag, 1981. 271 p.

81. Charlton D.E Comments on strand breaks calculated from average doses to the DNA from incorporated isotopes // Radiation Research 1988 - V.114 - №1- P.192-197.

82. Charlton D.E, Humm J.L. A method of calculating initial DNA strand breakage following the decay of incorporated I // Int. J Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med.- 1988.-V.53.-№3.-P.353-365.

83. Charlton D.E. Calculation of single and double strand breaks in DNA from incorporated 1-125 / DNA damage by Auger Emitters. Ed by Baverstock K.F. and Charlton D.E.- London: Taylor and Francis, 1988.- P.89-100.

84. Charlton D.E, Nikjoo H., Humm J.L. Calculation of initial yields of single- and double-strand breaks in cell nuclei from electrons, protons and alpha particles // International Journal of Radiation Biology.- 1989.-V.56.-№1.-P.l-19.

85. Chatterjee A., Maccabee H. D. and Tobias C. A. Radial cut-off LET and radial cutoff dose calculations for heavy charged particles in water // Radiation Research — 1973.- V. 54.- №3 .-P.479-494.

86. Chatterjee A., Holley W. R. A general theory of DNA strand break production from indirect effects // Radiation Protection Dosimetry 1990 - V.31- №1-4.- P.241-247.

87. Chatterjee A., Holley W. R. Energy deposition mechanisms and biochemical aspects of DNA strand breaks by ionizing radiation // Int. J. Quant. Chem 1991- V.39.-P.709-727.

88. Chen A. M., Lucas J. N., Simpson P. J. et al. Computer simulation of data on chromosome aberrations produced by X rays or alpha particles and detected by Fluorescence In Situ Hybridisation // Radiation Research- 1997- V.148-V.93.-№5 Suppl.-P.S93-S 101.

89. Chudoba I., Plesch A., Lorch T. et al. High resolution multicolor-banding: a new technique for refined FISH analysis of human chromosomes // Cytogenet. Cell Genet.- 1999.- V.84.- №3-4.- P. 156-160.

90. Clifford P., Green N.J.B. and Pilling MJ. Monte Carlo simulation of diffusion and reaction in radiation-induced spurs. Comparisons with analytic models // Journal of Physical Chemistry.- 1982.-V.86.-№8.-P.1322-1327.

91. Clifford P., Green N.J.B., Oldfield M.J. et al. Stochastic models of multi-species kinetics in radiation-induced spurs // J. Chem. Soc. Faraday Trans. I— 1986.— V.82- P.2673-2689.

92. Clifford P., Green N.J.B., Pilling M.J., and Pimblott S.M. Stochastic models of diffusion-controlled ionic reactions in radiation-induced spurs. 1. High-permittivity solvents // Journal of Physical Chemistry — 1987— V.91- №16.-P.4417-4422.

93. Clifford P., Green N.J.B., Pilling M.J.et al. Hydrogen and hydrogen peroxide yields in the radiolysis of water: a comparison of stochastic and deterministic kinetic models // Journal of Physical Chemistry.- 1987.-V.30.-№2.-P.125-132.

94. Cobut V., Frongillo Y., Patau J. P. et al. Monte Carlo simulation of fast electron and proton tracks in liquid water-I Physical and physicochemical aspects // Radiation Physics and Chemistiy.- 1998.- V.51.-№3.-P.229-243.

95. Combecher D. Measurements of W values of low-energy electrons in several gases // Radiation Research.- 1980.- V.84.- №2.- P. 189-218.

96. Craig A.G. The formation of chromosome aberrations from single strand damage in irradiated DNA // J. Theor. Biol.- 1980.- V.82.- №4.- P.633-642.

97. Cucinotta F.A., Wilson J.W., Katz R. Radial distribution of electron spectra from high-energy ions // Radiation and Environmental Biophysics- 1998 V.37.-№4.-P.259-265.

98. Darroudi F., Natarajan A.T. Application of FISH chromosome painting assay for dose reconstruction: state of the art and current views // Radiation Protection Dosimetry.- 2000.- V.88.- №1.- P.51-58.

99. Datta R., Cole A. and Robinson S. Use of track-end alpha particles from 241-Am to study radiosensitive sites in CHO cells // Radiation Research- 1976- V.65-№1-P.139-151.

100. Deshpande A., Goodwin E.H., Bailey S.M. et al. Alpha-particle-induced sister chromatid exchange in normal human lung fibroblasts: Evidence for an extracellular target // Radiation Research.- 1996.- V.145- №3.- P.260-267.

101. Dimitrov S.I., Makarov V.L., Pashev I.G. The chromatin fiber: Structure and conformational transitions as revealed by optical anisotropy studies // J. Biomol. Str. Dynam.- 1990.- V.8.-№l.-P.23-35.

102. Draganic I.G., Draganic Z.D. The radiation chemistry of water- New York: Academic Press, 1971.- 242 p.

103. Duran A., Barquinero J.F., Cabalh'n M.R. et al. Persistence of radiation-induced chromosome aberrations in a long-term cell culture // Radiation Research — 2009.- V. 171.- № 1.- P.425-437.

104. Edwards A.A., Lloyd D.C., Purrott R.J. Radiation induced chromosome aberrations and the Poisson distribution // Radiat. and Environm. Biophys 1979 - V.16-№2.-P.89-100.

105. Edwards A.A., Moiseenko V.V., Nikjoo H. Modelling of DNA breaks and the formation of chromosome aberrations // International Journal of Radiation Biology.- 1994.- V.66.- №5.- P.633-637.

106. Edwards A.A., Moiseenko V.V. and Nikjoo H. On the mechanism of the formation of chromosomal aberrations by ionising radiation // Radiation and Environmental Biophysics.- 1996.- V.35.- №1.- P.25-30.

107. Edwards A.A. The use of chromosomal aberrations in human lymphocytes for biological dosimetry // Radiation Research 1997 - V.148 - №5 Suppl - P.S39-S44.

108. Edwards A.A., Lindholm C., Darroudi F. et al. Review of translocations detected by FISH for retrospective biological dosimetry applications // Radiation Protection Dosimetry.- 2005.- V.l 13.- №4.- P.396-402.

109. Edwards A A., Sztuinska M. and Lloyd D.C. Reconstruction of doses from ionizing radiation using fluorescence in situ hybridization techniques // The British Journal of Radiology.- 2007.- V.80.- №1.- P.S63-S67.

110. Eidelman Yu.A., Andreev S.G. Biophysical Study of Globular Organization of Interphase Chromosomes // Radiation Protection Dosimetry.- 2002 V.99 - №14.- P.217-218.

111. Elliot A., Chenier M.P., Ouellette D.C. Temperature dependence of G value for H20 and D20 irradiated with low linear energy transfer radiation // J. Chem. Soc. Faraday Trans.- 1993.- V.89.- P. 1193-1197.

112. Esposito D., Pace E., Margonelli A., et al. A biodosemeter that utilises isolated enzymes to detect ionising radiation // Radiation Protection Dosimetry-2002-V.99- №1-4.- P.303—305.

113. Evans N.J. Repair and recovery from chromosome damage after fractionated X-ray dose // General Aspects of radiosensistivity.Mechanisms of repair— Vienna: IAEA, 1966.-P.31-48.

114. Folkard M., Prise K.M., Vojnovic B. et al. Inactivation of V79 cells by low-energy protons, deuterons and helium-3 ions // International Journal of Radiation Biology.- 1996.- V.69 №6- P.729-738.

115. Friedland W., Jacob P., Paretzke H.G., Stork T. Monte Carlo simulation of production of short DNA fragments by low-linear energy transfer radiation usinghigher-order DNA models // Radiation Research.- 1998.- V.150.- №2.- P.170-182.

116. Friedland W., Jacob P., Paretzke H.G. et al. Simulation of DNA fragment distribution after irradiation with photons // Radiation and Environmental Biophysics-1999.- V.38- №1.- P.39-47.

117. Friedland W., Jacob P., Bernhardt P. et al. Simulation of DNA damage after proton irradiation // Radiation Research.- 2003.- V.159.- №3.- P.401-410.

118. Friedland W., Jacob, P., Paretzke H.G. et al. Simulation of light ion induced dna damage patterns // Radiation Protection Dosimetry.- 2006- V.122- №1-4-P.l 16-120.

119. Frongillo Y., T. Goulet, M.-J. Fraser, et al. Monte Carlo simulation of fast electron and proton tracks in liquid water-ii nonhomogeneous chemistry // Radiation Physics and Chemistry.- 1998.- V.40.-№2-P.134-143.

120. Fulford J., Bonner P., Goodhead D.T., et al. Experimental determination of the dependence of oh radical yield on photon energy: a comparison with theoretical simulations//J. Phys. Chem. A.- 1999.-V.103.-№51.-P.11345-11349.

121. Geard C.R., Colvett R.D. and Rohrig N. On the mechanisms of chromosome aberrations: a study with single and multiple spatially-associated protons // Mutation Research.- 1980,- V.69.- №1P.81-99.

122. Goodhead D.T., Thacker J. and Cox R. Effectiveness of 0.3 keV carbon ultrasoft X-rays for the inactivation and mutation of cultured mammalian cells // International Journal of Radiation Biology.- 1979.- V.36.- №2.- P. 101-114.

123. Goodhead D.T. An assessment of the role of microdosimetry in radiobiology // Radiation Research.- 1982.- V.91.- №1.- P.45-76.

124. Goodhead D.T The initial physical damage produced by ionizing radiations // International Journal of Radiation Biology 1989 - V.56 - №5 - P.623-634.

125. Goodhead D.T., Thaker J., Cox R. Effects of radiation of different qualities on cells: Molecular mechanisms of damage and repair I // International Journal of Radiation Biology.- 1993.- V.63.- №5,- P.543-556.

126. Goodhead D.T. Initial events in the cellular effects of ionizing radiations: clustered damage in DNA // International Journal of Radiation Biology.- 1994 V.65-№1.-P.7-17.

127. Goodhead D.T., Nikjoo H. Clustered damage in DNA: estimates from track structure simulations // Radiation Research 1997.- V.148 - P.481- 522.

128. Goodhead D.T. Mechanisms for the biological effectiveness of high-LET radiations Review // J. Radiat. Res. (Tokyo).- 1999.- V.40.- №l(Suppl.l).- №1.-P.l-13.

129. Goodhead D.T. Energy deposition stochastics and track structure: what about the target? // Radiation Protection Dosimetry 2006 - V.122- №1-4 - P.3-15.

130. Goulet T., Jay-Gerin J.-P. Thermalization of subexitation electrons in silid water // Radiation Research.- 1989.-V.118.-№l.-P.46-62.

131. Granath F., Grigoreva M., Natarajan A.T. DNA content proportionality and persistence of radiation-induced chromosomal aberrations studied by FISH // Mutation research 1996 - V.366 - №2.- P. 145-152.

132. Green N.J.B., Pimblott S.M. Asymptotic analysis of diffusion-induced kinetics with a potential // J. Phys Chem.- 1989.- V.93.- №14.- P.5462-5467.

133. Green N.J.B., Pilling M.J., Pimblott S.M., Clifford P. Stochastic modelling of fast kinetics in a radiation track // J. Phys. Chem.- 1990.- V.94.- №1.- P.251-258.

134. Gross W. Microdosimetry of directly ionizing particles with wall-less proportional counters // Proceedings of Second Symposium on Microdosimetry / Ed. by H.G. Ebert- Commission of the European Communities — Brussels, 1969 P.249-267.

135. Hamm R.N., Turner J.E., Stabin M.G. Monte Carlo simulations of diffusion and reaction in water radiolysis a study of reactant 'jump through' and jump distances // Radiation and Environmental Biophysics- 1998- V.36 — №4.-P.229-234.

136. Hei T.K., Wu L.J., Liu S.X. et al. Mutagenic effects of a single and an exact number of alpha-particles in mammalian cells // Proceedings National Academy Sciences. USA.- 1997.- V.94.-№8.-P.3765-3770.

137. Heilmann J., Rink H., Taucher-Scholz G. and. Kraft G. DNA strand break induction and rejoining and cellular recovery in mammalian cells after heavy-ion irradiation // Radiation Research.- 1993,- V. 135.- №1.- P.46-55.

138. Hill M.A., Smith F.A. Calculation of initial and primary yields in the radiolysis of water // Radiation Physics and Chemistry 1994 - V.43- №3- P.265-280.

139. Hofer K.G., VanLoon N., Schneiderman M.H., Charlton D.E. The paradoxical nature of DNA damage and cell death induced by I25I decay // Radiation Research-1992- V. 130-№1—P. 121-124.

140. Hoglund E., Blomquist J., Carlsson J. and Stenerlow B. DNA damage induced by radiation of different linear energy transfer: initial fragmentation // International Journal of Radiation Biology.- 2000.-V.76.- №4.- P.539-547.

141. Holley W. R., Chatterjee A., Magee J. L. Production of DNA strand breaks by direct effects of heavy charged particles // Radiation Research.- 1990.- V.121.- №2-P.161-168.

142. Holley W.R. and Chatterjee A. Clusters of DNA damage induced by ionising radiation: formation of short DNA fragments. I. Theoretical modelling // Radiation Research.- 1996.-V.145.-№2.-P.188-199.

143. Holley W.R. and Chatterjee A. Theoretical modelling of radiation induced damage to chromatin // 10th International Congress of Radiation Research August 27

144. September 1, 1995 Wurzburg, Germany: Proceedings of Congress: Congress Lectures. 2 / Ed. by U. Hagen, D. Harder, H. Jung, C.S. Streffer.- 1995.- P.249-253.

145. Holley W.R., Mian I.S., Park S.J. et al. A model for interphase chromosomes and evaluation of radiation-induced aberrations // Radiation Research- 2002.-V.158.-№5.-P.568-580.

146. Holmberg K., Meijer A.E., Harms-Ringdahl M. and Lambert B. Chromosomal instability in human lymphocytes after low dose rate c-irradiation and delayed mitogen stimulation // International Journal of Radiation Biology 1998 - V.73.-№l.-P.21-34.

147. Hoog J.L., Schwartz C., Noon A.T. et al. Organization of interphase microtubules in fission yeast analyzed by electron tomography // Developmental Cell 2007-V.12 - №3— P.349-361.

148. Howard-Flanders P. Physical and chemical mechanisms in the injury of cells by ionizing radiation // Adv. Biol. Med. Phys.- 1958.- V.6.- P.553-603.

149. Humm J.L., Charlton D.E. Double strand breakage in DNA produced by the photoelectric interaction with incorporated 'cold' bromine. Emitters / Ed. by K.F. Baverstock and D.E. Charlton London: Taylor Book, 1988 - P.l 11-121.

150. Huo L., Nagasawa H. and Little J. B. HPRT mutants induced in bystander cells by very low fluences of alpha particles result primarily from point mutations // Radiation Research.-200l.-V.156.-№5,Pt l.-P. 521-525.

151. EA (1986) Biological dosimetry: Chromosomal aberration analysis for dose assessment / International Atomic Energy Agency- Vienna: IAEA, 1986-Technical Report Series № 260.— 68 p.

152. EA (2001) Cytogenetic analysis for radiation dose assessment: a manual / International Atomic Energy Agency Vienna, 2001 — Technical Report № 405— 127 p.

153. RP (1990) Recommendations of the International Commission on Radiological Protection / ICRP Publication 60. Annals of the ICRP.- 1990.- V.21- №1-3.-Oxford: Pergamon Press, 1990.

154. RU (1983) Microdosimetry / ICRU Report 36. International Commission on Radiation Units and Measurements, Bethesda, Maryland, USA.

155. RU (1993). Stopping powers and ranges for protons and alpha particles / ICRU Report 49, 15 May 1993, Betheda, Maryland 20814, USA, II Series, 280 p.

156. Jacobson K., Wojcieszyn J. The translational mobility of substances within the cytoplasmic matrix // Proceedings National Academy Sciences — 1984 V.81 — №21.- P.6747-6751.

157. Jay-Gerin J.P. and Ferradini C. A new estimate of the OH radical yield at early times in the radiolysis of liquid water // Chem. Phys. Lett- 2000.- V.317.- №4.-P.388-391.

158. Joiner M.C. Induced radioresistance: An overview and historical perspective // International Journal of Radiation Biology 1994 - V.65.- №1.- P.79-84.

159. Kadhim M.A., Lorimore S.A., Tawensend K.M.S. et al. Radiation-induced genomic instability: delayed cytogenetic aberrations and apoptosis in primary human bone marrow cells // International Journal of Radiation Biology.- 1995.- V.67 №3.-P.287-293.

160. Kanda R. and Hayata I. Comparison of the yields of translocations and dicentrics measured using conventional Giemsa staining and chromosome painting // International Journal of Radiation Biology 1996.- V.69.- №6.- P.701-705.

161. Kaplan I.G., Miterev A.M., Sukhonosov V.Y. Simulation of the primary stage of liquid water radiolysis // Radiation Physics and Chemistry — 1990 V.36 - №3 — P.493-498.

162. Katz R. Track structure theory in radiobiology and in radiation detection // Nuclear Track Detection 1978.- V.2.- №1P. 1-28.

163. Katz R., Varma M,N. Radial distribution of dose // Basic Life Sci.-1991.- V. 58.-P.163-179.

164. Kellerer A.M. Event simultaneity in cavities. Theory of distortion in proportional counters // Radiation Research.- 1971.- V.48.- №2.- P.216-233.

165. Kellerer A. M. and Rossi H. H. The theory of dual radiation action // Curr. Top. Radiat. Res.- 1972.-V.8.-P.85-158.

166. Kellerer A.M. and Rossi H.H. A generalized formulation of dual radiation action // Radiation Research.-1978 V.75.-№3.-P.471-488.

167. Kellerer A.M., Lam Y.-M.P. and Rossi H.H. Biophysical studies with spatially correlated ions. 4. Analysis of cell survival data for diatomic deuterium // Radiation Research.- 1980.- V.83.- №3.- P.511-528.

168. Kligerman A.D., Halperin E.C., Erexson G.L. et al. A cytogenetic comparison of the responses of mouse and human peripheral blood lymphocytes to 60Co gamma radiation // Radiation Research.- 1988.- V.l 15.- №2.- P.334-346.

169. Verne J.A. and Pimblott S.M. Yields of hydroxy 1 radical and hydrated electron scavenging reactions in aqueous solutions of biological interest // Radiation Research.- 1993.- V. 13 5№2p. 16-23.

170. Verne J.A. OH radicals and oxidizing products in the gamma radiolysis of water // Radiation Research.- 2000.- V. 153.- №2.- P. 196-200.

171. Magee J.L. and Chatterjee A. Radiation chemistry of heavy-particle tracks. 1. General considerations //J. Phys. Chem.- 1980,- V.84.- №.26.- P.3529-3536.

172. Magee J.L. and Chatterjee A. Track reactions of radiation chemistry In Kinetics of nonhomogeneous processes // Interscience publication / Ed. by G.R. Freeman, A Welewy.- USA, 1987.-P.171-212.

173. Matsumoto K., Ramsey M.J., Nelson D.O., Tucker J.D. Persistence of radiation-induced translocations in human peripheral blood determined by chromosome painting // Radiation Research-1998 V.149.- №6 - P.602-613.

174. Maznyk N.A., Vinnikov V.A. Calibration dose-response relationship for cytogenetic biodosimetry of recentand past exposure to low dose gamma radiation // Украинский рабиологическтй журнал 2004 - Т. 12 - С.415-425.

175. McCracken D.R., Tsang К.Т. and Laughton P.J. Aspects of the Physics and Chemistry of Water Radiolysis by Fast Neutrons and Fast Electrons in Nuclear

176. Reactors: Report AECL-11895 / Atomic Energy of Canada Ltd.- Chalk River, Ontario.- 1998.

177. Michalik V., Begusova M. Target model of nucleosome particle for track structure calculations and DNA damage modeling // International Journal of Radiation Biology.- 1994.- V.66.- №3.- P.267-277.

178. Michalik V., Spotheim-Maurizot M. and Charlier M. Calculation of hydroxyl radical attack on different forms of DNA. // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics.- 1995.- V.13.- №3.- P.565-575.

179. Michalik V., Begusova M. and Bigildeev E. A. Computer-aided stochastic modeling of the radiolysis of liquid water // Radiation Research- 1998 V.149 - №3-P.224-236.

180. Miller R.C., Randers-Pehrson G., Geard C.R. et al. The oncogenic transforming potential of the passage of single a-particles through mammalian cell nucle // Proceedings of National Academy of Sciences 1999 - V.96.-№9- P.19-22.

181. Milligan J. R., Aguileira J. A. and Ward J. F. Variation of single-strand break yield with scavenger concentration for plasmid DNA irradiated in aqueous solution // Radiation Research.-1993.- V. 133.- №2.- P. 151-157.

182. Milligan J.R., Aguilera J.A., Ward J.F. Variation of single-strand break yield with scavenger concentration for plasmid DNA irradiated in aqueous solution // Radiation Research.- 1993.- V. 133.- №2.- P. 158-162.

183. Milligan J.R., Wu C.C., Ng J.Y. et al. Characterization of the reaction rate coefficient of DNA with the hydroxyl radical. // Radiation Research 1996 - V.146 - №5-P.510-513.

184. Moiseenko V.V., Hamm R.N., Waker A.J. and Prestwich W.V. Modelling DNA damage induced by different energy photons and tritium beta-particles // International Journal of Radiation Biology.- 1998.- V.74- №5.-P.533-550.

185. Mole R.H. The LD50 for uniform low LET irradiation of man // Br. J. Radiol 1984-V.57- №677.- P.355-369.

186. Morton N.E. Parameters of the human genome // Proceedings of the National Academy of Sciences.- 1991.-V.88.-№17.-P.7474-7476.

187. Mothersill C. and Seymour C. Medium from irradiated human epithelial cells but not human fibroblasts reduces the clonogenic survival of unirradiated cells // International Journal of Radiation Biology.- 1997.- V.71- №4.- P.421-427.

188. Mothersill C. and Seymour C. Review. Radiation-induced bystander effects: past history and future directions // Radiation Research.- 2001 V.155 - №6 — P.759-767.

189. Mothersill C., Seymour C.B. Radiation-induced bystander effects and the DNA paradigm: An "out of field" perspective // Mutation Research 2006 - №1-2— V.597.-P.5-10.

190. Mozumder A., Magee J.L. Model of tracks of ionizing radiations for radical reaction mechanisms // Radiation Research.- 1966 V.28 - №2.- P.203-214.

191. Mozumder A, Magee J.L. A simplified approach to diffusion-controlled radical reactions in the tracks of ionizing radiations // Radiation Research- 1966 — V.28.-№2.-P.215-231.

192. Muroya Y., Meesungnoen J., Jay-Gerin J.P. et al. Radiolysis of liquid water: An attempt to reconcile Monte Carlo calculations with new experimental hydrated electrons yield data at early times // Can. J. Chem 2002.- V.80 - P. 1367-1374.

193. Nagasawa H. and Little J. B. Induction of sister chromatid exchanges by extremely low doses of a-particles // Cancer Res.- 1992.-V.52:- №22.-P.6394-6396.

194. Nakamura N., Tucker J.D., Bauchinge, M. et al. Values as cytogenetic fingerprints of prior exposure to different radiation qualities: prediction, reality and future // Radiation Research.- 1998.- V.150.- №4.- P.492-494.

195. Natarajan A.T. Chromosome aberrations: past, present and future 7/ Mutation Research.-2002.-V.504.-№1-2.-P.3-16.

196. Nikjoo H., Goodhead D.T., Charlton D.E., Paretzke H.G. Energy deposition in small cylindrical targets by monoenergetic electrons // International Journal of Radiation Biology.- 1991.- V.60 №5.- P.739-756.

197. Nikjoo H., Charlton D.E., Goodhead D.T. Monte Carlo track structure studies of energy deposition and calculation of initial DSB and RBE // Advances in Space Research.- 1994.- V. 14.- № 10.- P. 161 -180.

198. Nikjoo H., O'Neill P., Terrissol M., Goodhead D.T. Modelling of radiation-induced DNA damage: the early physical and chemical events // International Journal of Radiation Biology.- 1994.-V.66.-№5.-P.453-457.

199. Nikjoo H., Martin R.F., Charlton D.E. et al. Modelling of Auger-induced DNA damage by incorporated 125I // Acta Oncol.- 1996 V.35 - №7 - P.849-856.

200. Nikjoo H. et al. Computational modelling of low-energy electron-induced DNA damage by early physical and chemical events // International Journal of Radiation Biology.- 1997.- V.71.-№5.-P.467-483.

201. Nikjoo H., Uehara S., Wilson W. E. et al. Track structure in radiation biology: theory and applications // International Journal of Radiation Biology- 1998 — V.73 — №4 —P.355-364.

202. Nikjoo H., O'Neil P., Terrisol M. and Goodhead D.T. Quantitative modeling of DNA damage using Monte Carlo track structure // Radiation and Environmental Biophysics.- 1999,- V.38.- №1.- P.31-38.

203. Nikjoo H., O'Neill P., Wilson W.E. and Goodhead D.T. Computational approach for determining the spectrum of DNA damage by ionizing radiation // Radiation Research.-2001.-V.156.-№5 Pt.2- P.577-583.

204. Obe G., Pfeiffer P., Savage J.R. et al. Chromosomal aberrations: formation, identification and distribution // Mutation Research- 2002- V.504.- №1-2 — P. 17-36.

205. Oleinick N.L. and Chiu S.-M. Nuclear and Chromatin Structures and Their Influence on the Radiosensitivity of DNA // Radiation Protection Dosimetry.- 1994-V.52.-№l-4 P.353-358.

206. Ottolenghi A., Merzagora M., Paretzke H.G. DNA complex lesions induced by protons and alpha particles: track structure characteristics determing LET- and particle type-dependence // Radiation and Environmental Biophysics- 1997-V.36.- №2 — P.97-103.

207. Ottolenghi A., Monforti F., Merzagora M. A Monte Carlo calculation of cell inactivation by light ions // International Journal of Radiation Biology- 1997-V.72 №5 — P.505-513.

208. Ottolenghi A., Ballarini F. and Merzagora M. Modelling radiation-induced biological lesions: from initial energy depositions to chromosome aberrations // Radiation and Environmental Biophysics 1999 - V.38 - №1 — P. 1-13.

209. Ottolenghi A., Ballarini F. and Biaggi M. Modelling chromosomal aberration induction by ionising radiation: the influence of interphase chromosome architecture // Advances in Space Research 2001 - V.27 - №2 - P.369-382.

210. Pala F.S., Moquet J.E., Edward A.A., Lloyd D.C. // In vitro transmission of chromosomal aberrations through mitosis in human lymphocytes // Mutation Research.- 2001.- V.474.- № 1 -2.- P. 139-146.

211. Paretzke H.G. Radiation track structure theory // Kinetics on Nonhomogenious Processes / Ed. by G.R. Freeman.- New York: Wily&Sons, 1987.- P.89-170.

212. Perris A., Pialoglou P., Katsanos A.A., Sideris E.G. Biological effectiveness of low energy protons. I. Survival of Chinese hamster cells // International Journal of Radiation Biology.- 1986.- V.50.- №6.- P. 1093-1101.

213. Peudon A., Edel S. and Terrissol M. Molecular basic data calculation for radiation transport in chromatin // Radiation Protection Dosimetry 2006 - V.122 - №1-4.-P.128-135.

214. Pimblott S.M. and LaYerne J.A. Comparison of stochastic and deterministic methods for modeling spur kinetics // Radiation Research 1990 - V. 122 - № 1.- P. 12-23.

215. Pimblott S.M., Pilling M.J., Green N.J.B. Stochastic models of spur kinetics in water // Radiation Physics and Chemistry.- 1991.- V.37 P.377.

216. Pimblott S.M., LaVerne J.A. Models for the radiation chemistry of aqueous solutions // Radiation Protection Dosimetry.- 1994.- V.52.-№l-4- P.183-188.

217. Pimblott S.M. and LaVerne J.A. Stochastic simulation of the electron radiolysis of water and aqueous solutions // J. Phys. Chem. A 1997.- V.101 - №33 - P.5828-5838.

218. Pimblott S.M., LaVerne J.A. Effect of electron energy on the radiation chemistry of liquid water // Radiation Research.- 1998.- V. 150.- №2,- P. 159-169.

219. Pinto M., Newman H.C., Prise K. and Michael B.D. Quantification of DNA damage by PFGE: development of an analytical approach to correct for the background distribution // International Journal of Radiation Biology 2000 - V.76 - №6-P.741-748.

220. Pohl-Rüling J., Fischer P., Haas O. et al. Effect of low-dose acute X-irradiation on the frequencies of chromosomal aberrations in human peripheral lymphocytes in vitro // Mutation Research.-. 1983.- V.l 10.- №1.- P.71-82.

221. Pomplun E. A new DNA target model // International Journal of Radiation Biology — 1991.- V.59- №3.- P.625-642.

222. Preston P.J. Summary and conclusions // Radiation Protection Dosimetry 2001 -V.97 - №1.— P.75-77.

223. Prise K.M., Ahnstrom G., Belli M. et al. A review of dsb induction data for varying quality radiations // International Journal of Radiation Biology — 1998 V.74-№2.-P. 173-184.

224. Prise K.M., Belyakov O.V., Folkard M., Michael B.D. Studies of bystander effects in human fibroblasts using a charged particle microbeam // International Journal of Radiation Biology.- 1998.- V.74.- №6.- P.793-798.

225. Prise K.M., Folkard M. and Michael B.D. A review of the bystander effect and its implications for low-dose exposure // Radiation Protection Dosimetry 2003-V.104.-№ 4 —P.347-355.

226. Rademacher S. E., Borak T.B., Zeitlin C., Heilbronnt L. and Millert J. Wall effects observed in tissue-equivalent proportional counters from 1.05 GeV/nucleon iron-56 particles // Radiation Research.- 1998 V.149 - № 4.- P.387-395.

227. Ramalho A.T., Curado M.P. and Natarajan A.T. Lifespan of human lymphocytes estimated during a six year cytogenetic follow-up of individuals accidentally exposed in the 1987 radiological accident in Brazil // Mutation Research 1995— V.331№ 1.- P.47-54.

228. Revell S.H. A new hypothesis for the interpretation of chromatid aberrations, and its relevance to theories for the mode of action of chemical agents // Ann. New York Acad. Sci.- 1958 V.68 — №3.— P.802-807.

229. Rodriguez P., Montoro A., Barquinero J. F. et al. Analysis of translocations in stable cells and their implication in retrospective biological dosimetry // Radiation Research.- 2004.- V.162.- №3.- P.31-38.

230. Rodrigues A. S., Oliveira N. G., Monteiro O. et al. // Use of cytogenetic indicators in radiobiology // Radiation Protection Dosimetry- 2005- V.115 №1-4-P.455-460.

231. Roy L., Roch-Lefevre S., Vaurijoux A. Optimization of cytogenetic procedures for population triage in case of radiological emergency // Radiation Measurements-2007.- V.42- №6-7.- P. 1143-1146

232. Rydberg B., Lôbrich M., Cooper P.K. DNA double-strand breaks induced by high-energy neon and iron ions in human fibroblasts. I. Pulsed-field gel electrophoresis method // Radiation Research.- 1994 V.139.- №2 - P.133-141.

233. Rydberg B. Clusters of DNA damage induced by ionizing radiation: formation of short DNA fragments. II. Experimental detection // Radiation Research 1996-V.145.-№2-P.200-209.

234. Rydberg B., Holley W.R., Saira Mian I. and Chatterjee A. Chromatin conformation in living cells: support for a zig-zag model of the 30 nm chromatin fiber // J. Mol. Biol.- 1998 V.284 - № 1.- P.71-84.

235. Sachs R.K., Awa A., Kodama Y. et al. Ratios of radiation-produced chromosome aberrations as indicators of large-scale DNA geometry during interphase // Radiation Research.- 1993.- V.13.- №3.- P.345-350.

236. Sachs R.K., Levy D., Chen A.M. et al. Random breakage and reunion chromosome aberration formation model; an interaction-distance version based on chromatin geometry // International Journal of Radiation Biology 2000.- V.76 - №12.-P.1579-1588.

237. Saenger W. Principles of nucleic and acid structure New York: Springer Advanced Texts in Chemistry, Springer-Verlag- 1984.

238. Salassidis K., Schmid E., Peter R.U. et al. Dicentric and translocation analysis for retrospective dose estimation in humans exposed to ionising radiation during the Chernobyl nuclear power plant accident // Mutation Research- 1994- V.311-№1—P.39-48.

239. Sasaki M.S., Miyata H. Biological dosimetry in atomic bomb survivors // Nature. -1968.- V.220- №5173.- P. 1189-1193.

240. Savage J.R. A brief survey of aberration origin theories // Mutation Research-1998.- V.404- № 1 -2.- P. 139-147.

241. Sawant S.G., Randers-Pehrson G., Metting N.F., Hall E.J. Adaptive response and the bystander effect induced by radiation in C3H 10T Vz cells in culture // Radiation Research.- 2001.- V. 156.- №2.- P. 177-180.

242. Sax K. Chromosome aberrations induced by X-rays // Genetics 1938 - V.23 - №5-P.494-516.

243. Schwarz H.A. Applications for the spur diffusion model to the radiation chemistry of aqueous solutions // J. Phys. Chem.-1969.- V.73- №6.- P. 1928-1937.

244. Sevan'kaev A.V., Lloyd D.C., Edwards A.A. and Moiseenko V.V. High exposures to radiation received by workwrs inside the Chernobyl sarcophagus // Radiation. Protection Dosimetry.- 1995.- V.59.- №2.- P.85-91.

245. Seymour C.B. and Mothersill C. Relative contribution of bystander and targeted cell killing to the low-dose region of the radiation dose response curve // Radiation Research.- 2000.- V.153.- №5. Part 1-P.508-511.

246. Shiraishi H., Katsumura Y., Hiroishi D. et al. Pulse-radiolysis study on the yield of hydrated electron at elevated temperatures // J. Phys. Chem- 1988.- V.92-№10.-P.3011-3017.

247. Siebert B.R.L. Uncertainty in radiation dosimetry: basic concepts and methods // Radiation Protection Dosimetry-2006.- V. 121.- № 1.- P.3-11.

248. Sigg M., Crompton N.E.A., Burkrat W., Enhanced neoplastic transformation in an inhomogeneous radiation field: an effect of the presence of heavily damaged cells // Radiation Research.- 1997.- V.148.- №6.- P.543-547.

249. Simon S.L., Ian Bailiff, Andr. Bouvill et al. BiodosEPR-2006 consensus committee report on biodosimetric methods to evaluate radiation doses at long times after exposure // Radiation Measurements 2007- V.42.- №6-7- P.948-971.

250. Sorokine-Durm I., Whitehouse C., Edwards A.A. The variability of translocation yields amongst control populations // Radiation Protection Dosimetry.- 2000-V.88- №1.- P.93-99.

251. Spruill M.D., Nelson D.O., Ramsey M.J.et al. Lifetime persistence and clonality of chromosome aberrations in the peripheral blood of mice acutely exposed to ionizing radiation //Radiation Research.-2000-V.153.-№l.-P.110-121.

252. Stabin M.G., Hamm R.N., Turner J.E., Boich W.E. Track structure simulation and determination of product yields in the electron radiolysis of water containing various solutes // Radiation Protection Dosimetry 1994- V.52 - №1-4.- P.255-258.

253. Stanton J., Taucher-Scholz G., Schneider M. and Kraft G. Comparison Between Indirect and Direct Effects for High and Low LET Radiations in SV40 DNA Strand Break Induction // Radiation Protection Dosimetry- 1990.- V.31- №14 — P.253-256.

254. Stanton J., Taucher-Scholz G., Schneider M. et al. Protection of DNA from high LET radiation by two OH radical scavengers, tris (hydroxymethyl) aminomethane and 2-mercaptoethanol // Radiation and Environmental Biophysics- 1993.-V.32-№l.-P.21-32.

255. Stenerlöw B., Blomquist E., Grusell E., Hartman T., Carlsson J. Rejoining of DNA double-strand breaks induced by accelerated nitrogen ions // International Journal of Radiation Biology.- 1996.- V.70.-№4.-P.413-420.

256. Stenerlöw B., Höglund E., Carlsson J., Blomquist E. Rejoining of DNA fragments produced by radiations of different linear energy transfer. // International Journal of Radiation Biology.- 2000.- V.76 №4.- P.549-557.

257. Straume T. and Lucas J.N. A comparison of the yields of translocations and dicentrics measured using fluorescence in situ hybridization // International Journal of Radiation Biology.- 1993.- V.64.-№2.- P. 185-187.

258. Stronati L., Durante M., Gensabella G. et al. Calibration curves for biological dosimetry by fluorescence in situ hybridisation // Radiation Protection Dosimetry.- 2001.-V.94.- №4.- P.335-345.

259. Sumiyoshi T. and Katayama M. The yield of hydrated electron at 30 picoseconds // Chem Lett.- 1982.-V.12.-P.1887-1890.

260. Surralles J., Puerto S. Ramirez M.J., Creus A. et al. Links between chromatin structure, DNA repair and chromosome fragility // Mutation Research- 1998-V.404.-№l-2- P.39-44.

261. Sutherland B.M., Bennett P.V., Sidorkina O. and Laval J. Clustered DNA damages induced in isolated dna and in human cells by low doses of ionizing radiation // Proc.Nat. Acad. Sei.-2000.-V.97.-№l.-P.103-108.

262. Sutherland B.M., Bennett P.V., Saparbaev M. Clustered DNA damages as dosemeters for ionising radiation exposure and biological responses // Radiation Protection Dosimetry.- 2001 .-V.97.- №1.- P.33-38.

263. Sy D., Savoye C., Begusova M. et al. Sequence-dependent variations of DNA structure modulate radiation-induced strand breakage // International Journal of Radiation Biology.- 1997.-V.72.-№2.-P. 147-155.

264. Taucher-Scholz G., Stanton J.A., Schneider M. and. Kraft G. Induction of DNA breaks in SV40 by heavy ions // Advances in Space Research- 1992.- V.12-№2-3.-P.73-80.

265. Terrissol M. Modelling of radiation damage by I on a nucleosome // International Journal of Radiation Biology.- 1994.- V.66.- №5.- P.447-452.

266. Tomita H., Kai M., Kusama T., Aoki Y., Ito A. Monte Carlo simulation of DNA strand breaks induced by monoenergetic electrons using higher-order structuremodels of DNA // International Journal of Radiation Biology 1994- V.66-№6 - P.669-682.

267. Tomita H., Kai M., Kusama T., Ito A. Monte Carlo simulation of physico-chemical processes of liquid water radiolysis. The effects of dissolved oxygen and OH scavenger // Radiation and Environmental Biophysics- 1997- V.36 №2-P.105-116.

268. Tomita H", Kai M., Kusama T., Ito A. Monte Carlo simulation of DNA strand-break induction in supercoiled plasmid pBR322 DNA from indirect effects // Radiation and Environmental Biophysics.- 1998 V.36.- P.235-241.

269. Townsend K.M., Marsden S.J. Nuclear area measurements on viable cells using confocal microscopy //* International Journal of Radiation Biology- 1992 — V.61.-№4.- P.549-551.

270. Tucker J.D., Breneman J.W., Briner JF et al. 2nd. Persistence of radiation-induced translocations in rat peripheral blood determined by chromosome painting // Environ. Mol. Mutagen.- 1997.- V.30.- №3.- P.264-272.

271. Tucker J.D. FISH cytogenetics and the future of radiation biodosimetry // Radiation Protection Dosimetry 2001.- V.97.- №1.- P.55-60.

272. Tucker J.D., Cofield J., Matsumoto K. et al. Persistence of chromosome aberrations following acute radiation: I. PAINT translocations, dicentrics, rings, fragments, and insertions // Environ. Mol. Mutagen.- 2005.- V.45.- №2-3.- P.229-248.

273. Tucker J.D. Low-dose ionizing radiation and chromosome translocations: A review of the major considerations for human biological dosimetry // Mutation Research.- 2008.-V.659.- №3.- P.211-220.

274. Turner J.E. Introduction to Microdosimetry // Rad. Protection Management 1992-V.9.- №3.- P.25-58.

275. Turner J.E., Hamm R.N., Ritchie R.H., Boich W.E. Monte Carlo track-structure calculations for aqueous solutions containing biomolecules // Basic Life Sci-1994-V.63-P.155-166.

276. Turner J.E., Magee J.L., Wright H.A., Chatterjee A., Hamm R.N., Ritchie R.H. Physical and chemical development of electron tracks in liquid water // Radiation Research.- 1983.- V.96.- №3.- P.437-449.

277. Uehara S., Toburen L.H. and Nikjoo H. Development of a Monte Carlo track structure code for low-energy protons in water // International Journal of Radiation Biology.- 2001.- V.77.- №2.- P. 139-154.

278. Uehara S., Nikjoo H. Monte Carlo simulation of water radiolysis for low-energy charged particles // J. Radiat. Res.- 2006.- V.47- №1- P.69-81.

279. Umrania Y., Nikjoo H., Goodfellow J.M. A knowledge based model of DNA hydration // International Journal of Radiation Biology.- 1995— V.67- №2-P.145-152.

280. Varma M. N., Baum J. W., and Kuehner A. V. Radial dose, LET and W for lsO ions in N; and tissue-equivalent gases // Radiation Research- 1977 V.70 - №3-P.511-518.

281. Varma M.N., Paretzke H.G., Baum J.W., Lyman J.T. and Howard J. Dose as a function of radial distance from a 930 MeV 4He ion beam // Proceedings of Fifth Symposium on Microdosimetry / Ed. by J. Booz, H. G. Ebert, B. G. R. Smith.-1975.-P.75-95.

282. Varma M.N. and Baum J.W. Energy deposition in nanometer regions by 377 MeV/nucleon 20Ne ions // Radiation Research.- 1980.- V.81.- №3.- P.355-363.

283. Voisin P., Roy L., Hone P.A., Edwards A.A., Lloyd D.C., Stephan G., Romm H., Groer P.G., Brame R. Critieality accident dosimetry by chromosomal analysis. // Radiation Protection Dosimetry.- 2004 V.l 10 - №1-4- 443-447.

284. Von Sontag C. Radiation chemistry in the 1990s: pressing questions relating to the area of radiation biology and environment research // International Journal of Radiation Biology.- 1994.- V.65.-№l.-P.19-26.

285. Ward J.F. The complexity of DNA damage: relevance to biological consequences // International Journal of Radiation Biology.- 1994.- V.66.- №5.- P.427-432.

286. Ward J.F. Radiation mutagenesis: the initial DNA lesions responsible // Radiation Research.- 1995.- V.142.- №3.- P.362-368.

287. Waiters R.L. and Lyons B.W. Variation in radiation-induced formation of DNA double-strand breakes as a function of chromatin structure // Radiation Research — 1992.-V. 130.-№3.-P.309-318.

288. Watanabe R., Saito K. Monte Carlo simulation of water radiolysis in oxygenated condition for monoenergetic electrons from 100 eV to IMeV // Radiation Physics and Chemistry.- 2001.- V.62.- №2-3.- P.217-228.

289. Watson G.E., Lorimore S.A., Macdonald D.A, Wright E.G. Chromosomal instability in unirradiated cells induced in vivo by a bystander effect of ionizing radiation // Cancer Research.- 2000.- V.60.- №20.- P.5608-5611.

290. Watt D.E. Quantities for dosimetry of ionising radiations in liquid water: Reference Book / Gunpowder Square, London: Taylor & Francis Ltd.- 1996 422 p.

291. Weber K.J., Flentje M. Lethality of heavy ion-induced DNA double-strand breaks in mammalian cells. // International Journal of Radiation Biology-1993- V.64-№2.-P. 169-178.

292. Williams S.P., Athey B.D., Muglia L.J., Schappe R.S., Gough A.H., Langmore J.P. Chromatin fibers are left-handed double helices with diameter and mass per unit length that depend on linker length // Biophys. J.- 1986 V.49.- № 1- P.233-248.

293. Wilson W.E., Paretzke H.G. Calculation of distributions for energy imparted and ionization by fast protons in nanometer sites // Radiation Research- 1981— V.87 № 3.- P.521-537.

294. Wilson W.E. and Nikjoo H. A. Monte Carlo code for positive ion track simulation // Radiat. Env. Biophys.- 1999.- V.38.- № 2 P.97-104.

295. Wingate C.L., Baum J.W. Measured radial distributions of dose and LET for alpha and proton beams in hydrogen and tissue-equivalent gas // Radiation Research— 1976 V.65 — №1— P. 1-19.

296. Wolff R.K., Bronskill M.J., Aldrich J.E. and Hunt J.W. Picosecond pulse radiolysis IV Yield of the solvated electrons at 30 picoseconds // J. Phys. Chem.- 1973-V.77.-№11.-P.1350-1355.

297. Woodcock C.L., Frado L.-L.Y. and Rattner J.B. The higher order structure of chromatin: evidence for a helical ribbon arrangement // J. Cell Biol 1984-V.99 - № 1.— P.42-52.

298. Wright H.A., Magee J.L., Hamm R.N. et al. Calculations of physical and chemical reactions produced in irradiated water containing DNA // Radiation Protection Dosimetry.- 1985.- V.13.- №1-4.- P. 133-136.

299. Wu H., Durante M., Sachs R. K., and Yang T. C., Centric rings, acentric tings and excess acentric fragments based on random-walk interphase chromosome model // International Journal of Radiation Biology 1997 - V.71- №5- P.487-496.

300. Wu C., Bassett A. and Travers A. A Variable topology for the 30-nm chromatin fibre // EMBO reports.- 2007.- V.8.- №12.- P.l 129-1134.

301. Zaider M., Brenner D.J. On the stochastic treatment of fast chemical reactions // Radiation Research.- 1984.- V.100.- №2.- P. 245-256.

302. Zaider M. and Brenner D.J. On the microdosimetric definition of quality factors // Radiation Research.- 1985.- V.103.-№3.- P.302-316.

303. Zaider M., Fung A.Y.C., Li J., Ladik J. From track structure to stochastic chemistry and DNA damage: microdosimetric perspective // International Journal of Quantum Chemistry.- 2000.- V.80 P.327-340.

304. Zentgraf H., Franke W.W. Differences of supranucleosomal organization in different kinds of chromatin: Cell type-specific globular subunits containing different numbers of nucleosomes // J. Cell Biol.- 1984.-V.99.-№1 Part 1.- P.272-286.

305. Ziegler J.F., Biersack J.P. and Littmark U. The Stopping and ranges of ions in matter // The stopping and range of ions in solids New York: Pergamon, 1985 - V.I.-321 p.