Гемостаз и внутриклеточная метаболическая активность тромбоцитов у больных с разными функциональными классами стенокардии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Савченко, Елена Алексеевна

• Савченко, Елена Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Савченко, Елена Алексеевна

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Тромбоциты, роль в гемостазе, организация.

1.2. Механизмы активации тромбоцитов и их роль в развитии атеро-тромбоза.

1.3. Роль плазменных факторов в тромбообразовании при ИБС.

1.4. Эндотелиальная дисфункция.

1.5. АКШ, основные симптомокомплексы у больных ИБС, особенности системы гемостаза.

1.6. Механизм действия АСК, оптимальные дозы, развитие аспири-норезистентности при применении АСК после АКШ у больных

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования.

2.2. Общеклинические, функциональные, ультразвуковые и рентген-контрастные методы исследования.

2.3. Методы исследования состояния системы гемостаза.

2.4. Метод выделения тромбоцитов из периферической крови.

2.5. Определение активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в тромбоцитах.

2.6. Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ

СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ.

3.1. Особенности состояния плазменного и тромбоцитарно-сосуди-стого гемостаза у больных с разными ФК стенокардии.

3.2. Особенности состояния тромбоцитарно-сосудистого и плазменного гемостаза у больных с разными ФК стенокардии через сутки после операции АКШ.

3.3. Особенности состояния тромбоцитарно-сосудистого и плазменного гемостаза у больных с разными ФК стенокардии на фоне приема АСК в послеоперационном периоде.

3.4. Особенности состояния плазменного и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных с разными ФК стенокардии через полгода после приема АСК.

3.5. Изменение плазменного и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в ближайший и отдаленный период после коронарного шунтирования

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ УРОВНЕЙ АКТИВНОСТИ НАД- И НАДФ-ЗАВИСИМЫХ ДЕГИДРОГЕНАЗ В ТРОМБОЦИТАХ И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С ПОКАЗАТЕЛЯМИ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ.

4.1. Активность НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в тромбоцитах у больных со стабильной стенокардией напряжения разных ФК.

4.2. Активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов у больных с разными ФК стенокардии через сутки после операции АКШ.

4.3. Состояние метаболизма тромбоцитов у больных с разными ФК стенокардии на фоне приема АСК в послеоперационном периоде

4.4. Состояние метаболизма тромбоцитов у больных с различными

ФК стенокардии через полгода после АКШ и приема АСК.

4.5. Активность НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в тромбоцитах у больных разными ФК стенокардии в динамике послеоперационного периода.

4.6. Информативность показателей гемостаза и активности ферментов тромбоцитов в прогнозе сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС после АКШ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гемостаз и внутриклеточная метаболическая активность тромбоцитов у больных с разными функциональными классами стенокардии»

Смертность населения от заболеваний сердечно-сосудистой системы продолжает неуклонно возрастать. Рост смертности наблюдается, несмотря на жесткие стандарты доказательной медицины, предусматривающей назначение препаратов, снижающих риск смертности и инвалидизации не менее чем на 50% [45,56,67]. Ведущей причиной смертности в мире является атеро-тромбоз. Повреждение эндотелия над покрышкой атеромы сопровождается активацией тромбоцитов, повышением их адгезивно-агрегационных свойств, что является одним из пусковых механизмов тромбообразования, приводящего к развитию острого коронарного синдрома [5,10,37,40,41,58,76]. В тоже время, изначально повышенная адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов без повреждения сосудистой стенки также может служить причиной образования тромбов. В формировании тромботических состояний важную роль играют генетически обусловленные или приобретенные сдвиги в гемо-реологии. В физиологических условиях тромбоциты, осуществляя свою ан-гиотрофическую функцию, не склеиваются между собой и не образуют тромбоцитарную пробку [5,47,59,79,84].

Тромбоциты называют «воспалительными» клетками, так как они активно синтезируют гуморальные факторы, способствующие как образованию сгустков, так и развитию воспаления [14,17,31,64,70,79,189]. При ишемиче-ской болезни сердца (ИБС) отмечается активация плазменного и тромбоци-тарного звеньев гемостаза, повышение в крови маркеров воспаления, что может индуцировать тромбогенную ситуацию [17,46,47,54,79,104]. Применение искусственного кровообращения при операциях на коронарных артериях также увеличивает тромбогенный потенциал крови и требует назначения ан-титромбоцитарных препаратов.

Поэтому применение ацетилсалициловой кислоты (АСК), обладающей противовоспалительным и антиагрегантным действием позволяет нивелировать риск атеротромбоза и реально снизить сердечно-сосудистую смертность у больных ИБС [4,8,57,67,68].

Вместе с тем, существует немало проблем, связанных с применением антиагрегантов, и в частности, АСК. В последние годы одним из наиболее обсуждаемых вопросов антиагрегантной терапии является вопрос резистентности к антитромбоцитарным препаратам. По данным популяционных исследований от 5 до 45% больных нечувствительны к антитромбоцитарному действию АСК [7,9,67,77,101,188]. При этом частота развития острых сосудистых событий у данной категории пациентов значительно выше - более чем в 2 раза по сравнению с аспирин-чувствительными пациентами [134,138,139,158,184].

Обсуждаются многочисленные механизмы резистентности к АСК: особенности функционального состояния тромбоцитов, взаимодействие тромбоцитов с другими клетками, влияние генетических факторов, связанных с единичными нуклеотидными полиморфизмами [67,139]. Вместе с тем, роль нарушений метаболизма тромбоцитов и влияние таковых на агрегацию, в том числе на фоне применения АСК остается недостаточно изученной.

В то же время, функция тромбоцитов во многом зависит от интенсивности внутриклеточных метаболических процессов. Именно от активности внутриклеточных процессов зависит синтез поверхностных рецепторов, биологически активных веществ, которые выделяются тромбоцитами, состояние мембран тромбоцитов, что напрямую определяет реактивность системы гемостаза в целом, в том числе и при патофизиологических процессах [75,135,154,161]. Поэтому, весьма актуальным и перспективным с научной и прикладной точки зрения представляется изучение особенностей гемостаза и метаболического статуса тромбоцитов у больных с разными функциональными классами стенокардии, установление влияния внутриклеточного метаболического дисбаланса на функциональную активность рецепторов тромбоцитов, в том числе после аортокоронарного шунтирования (АКШ).

Цель исследования: Установить закономерности изменений в состоянии гемостаза и активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов у больных с разными функциональными классами стенокардии в динамике после АКШ и на фоне лечения АСК.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности состояния тромбоцитарно-сосудистого и коагуляци-онного гемостаза в зависимости от функционального класса стенокардии, а также после коронарного шунтирования.

2. Исследовать особенности изменений активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов в зависимости от функционального класса стенокардии.

3. Изучить закономерности изменения состояния гемостаза и активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов у больных разными ФК стенокардии в динамике после АКШ.

4. Оценить информативность уровней активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в модели нейросетевой предикции спонтанной и АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов у больных разными ФК стенокардии после АКШ.

5. Исследовать прогностическую значимость уровней активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов у больных ИБС и разработать метод прогноза кардиологических осложнений в послеоперационном периоде.

Научная новизна работы:

Впервые у больных с разными функциональными классами (ФК) стабильной стенокардии изучена внутриклеточная метаболическая активность тромбоцитов, а именно активность НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в кровяных пластинках.

Установлено, что у больных II-IV ФК стенокардии наиболее значимыми параметрами являются уровни активности ферментов, характеризующие состояние энергетического обмена. У больных III и IV ФК повышается активность Г6ФДГ, что определяет значимость реакций пластического обмена. После операции АКШ и на фоне приема АСК наименьшие изменения активности ферментов в тромбоцитах выявлены у больных II ФК стенокардии. У больных ИБС III ФК снижается активность наиболее широкого спектра ферментов, тогда как у больных IV ФК стенокардии выявляются минимальные уровни активности НАДФГДГ, ГЗФДГ и аэробной реакции ЛДГ. Через 6 месяцев после операции АКШ, на фоне приема АСК у больных со II ФК стенокардии выявляется тенденция к восстановлению метаболического статуса тромбоцитов. У больных ИБС III ФК не происходит полного восстановления к контрольным показателям. У больных IV ФК стенокардии изменения активности ферментов в тромбоцитах в динамике характеризуют отсутствие изменений со стороны дегидрогеназ, определяющих энергетические процессы, и направлены на ингибирование интенсивности субстратного потока по циклу Кребса и снижение уровня глутатион-зависимой антиоксидантной системы.

Впервые определена информативность уровней активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в модели нейросетевой предикции спонтанной и АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов у больных ИБС.

Изучены особенности тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза при разных функциональных классах стабильной стенокардии. Отмечается гиперфибриногенемия, тромбинемия, активация плазменного звена гемостаза, угнетение системы фибринолиза, повышение уровня плазмино-гена, увеличение в крови уровня фактора Виллебранда, в большей степени выраженные у больных III и IV ФК.

Выявлено влияние аортокоронарного шунтирования и ацетилсалициловой кислоты на гемостаз: РФМК повышается в зависимости от ФК стенокардии, резко угнетен фибринолиз, отмечается снижение плазминогена, снижен уровень антитромбина. У больных IV ФК класса стенокардии признаки активации внутрисосудистого свертывания более выражены.

Исследованы показатели гемостаза на фоне АСК через 6 месяцев после операции АКШ: индуцированная агрегация тромбоцитов с АДФ остается сниженной по сравнению с контролем, причем у больных II ФК стенокардии в большей степени, чем при III и IV ФК стенокардии, фактор Виллебранда нормализуется.

С помощью нейросетевого анализа была исследована информативность показателей гемостаза при классификации лиц с различными ФК стенокардии относительно друг друга и контрольной группы. Обнаружено, что наиболее информативными параметрами модели являются концентрация фибриногена, содержание тромбоцитов, уровни спонтанной агрегации, ФА, AT, РФМК и ФВ.

Наиболее информативными дегидрогеназами в модели нейросетевого классификатора при сравнении больных разных функциональных классов стенокардии с контрольной группой являются ГЗФДГ, НАДФГДГ и НАДН-ЛДГ.

Теоретическая и практическая значимость работы:

Полученные данные расширяют представление о метаболических изменениях тромбоцитов при ИБС. Дают представление о влиянии операции АКШ, терапии ацетилсалициловой кислотой на показатели гемостаза и НАДи НАДФ-зависимые ферменты кровяных пластинок. Выявленные закономерности метаболических изменений в тромбоцитах легли в основу разработки способа, улучшающего ведение больных ИБС, а также послужили материалом для практических рекомендаций. Предложен «Способ прогнозирования кардиологических осложнений у больных ишемической болезнью сердца поеле аортокоронарного шунтирования» (принято положительное решение от 30 мая 2012; заявка на патент РФ № 2011114160 от 11.04.2011), позволяющий своевременно определить риск развития кардиологических осложнений в послеоперационном периоде у больных ИБС до проведения АКШ.

Материалы исследования внедрены в практику кардиохирургического отделения Краевой больницы г. Красноярска, а также используются в лекционном курсе последипломного обучения врачей кардиологов и терапевтов на кафедре терапии ИПО Красноярского государственного медицинского университета им профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных П-1У ФК стабильной стенокардии отмечаются изменения в тромбоцитарно-сосудистом и коагуляционном звеньях гемостаза нарастающие по мере увеличения ФК стенокардии и после аортокоронарного шунтирования, а также подвергающиеся изменениям на терапии ацетилсалициловой кислотой.

2. Внутриклеточная метаболическая активность тромбоцитов зависит от функционального класса стенокардии. На метаболизм тромбоцитов при коронарной патологии оказывает влияние операция коронарного шунтирования и терапия ацетилсалициловой кислотой.

3. Исходная метаболическая активность тромбоцитов перед коронарным шунтированием позволяет прогнозировать нежелательные сосудистые события в послеоперационном периоде.

Личный вклад автора:

Автор, лично включала в исследование больных, самостоятельно проводила исследования тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза как до аортокоронарного шунтирования, так и в послеоперационном периоде, готовила материалы для биолюминесцентного исследования НАДи НАДФ-зависимых дегидрогеназ в тромбоцитах. Провела статистическую обработку материала и дала научную интерпретацию полученных данных.

Апробация работы:

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на национальных конгрессах кардиологов РФ (Москва, 2005, 2006, 2007, 2008); на I съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2005); на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); на XII международном симпозиуме Российско-Японского медицинского обмена (Красноярск, 2005); на 5-ых научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН E.H. Мешалкина, с международным участием (Новосибирск, 2006); на международном конгрессе кардиологов стран СНГ "Кардиология без границ" (Москва, 2007); на Европейском конгрессе по сердечной недостаточности Европейской ассоциации кардиологов (Гамбург, Германия, 2007); на XI межрегиональной научно-практической конференции "Актуальные проблемы медицины" (Хакасия, Абакан, 2008); на 14 Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008); на научно-практической конференции "Вопросы сохранения и развития здоровья населения республики Хакасия" (Хакасия, Абакан, 2009); на итоговой научно-практической конференции НИИМПС СО РАМН "Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири" (Красноярск, 2010); на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию ГУЗ «Республиканская больница № 1» Министерства здравоохранения Республики Тыва 2010 (Тыва, Кызыл, 2010), на проблемной комиссии по фундаментальным проблемам медицины (Красноярск, 2012).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 21 научные работы, из них 4 статей в журналах, в том числе 3 статьи в журналах рекомендованных ВАК.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Савченко, Елена Алексеевна

выводы

1. При стабильной стенокардии отмечается гиперфибриногенемия, тромби-немия (уровень РФМК 13 мг%), активация плазменного звена гемостаза, угнетение фибринолитической активности в два раза, повышение уровня плазминогена, повышение уровня фактора Виллебранда на 42%. Эти изменения свидетельствуют о возрастании у больных со стенокардией II-1V ФК коагуляционного потенциала и тромбогенного риска.

2. После коронарного шунтирования, выполненного в условиях искусственного кровообращения, наблюдается тромбоцитопения, индуцированная агрегация тромбоцитов со всеми видами индукторов снижается в 2 раза, фактор Виллебранда возрастает. В плазменном звене гемостаза выявляется гиперкоагуляция, депрессия факторов протромбинового комплекса, резко угнетен фибринолиз, отмечается снижение плазминогена, снижен уровень антитромбина, уровень РФМК повышается в зависимости от ФК стенокардии. Наиболее выраженные изменения отмечается у больных с тяжелой стенокардией III-IV ФК.

3. Через две недели после операции на фоне приема АСК у больных количество тромбоцитов растет, агрегция снижена со всеми индукторами в 2 раза, фактор Виллебранда повышен, сохраняется гиперкоагуляция, возрастает уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов до 23-26 мг%, уровень фибриногена увеличивается до 4,7 г\л, фибринолиз угнетен до 30 мин., уровень плазминогена возрастает, нормализуется AT. У больных ИБС находящихся в течение 6 месяцев на терапии ацетилсалициловой кислотой показатели тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза восстанавливаются, агрегация тромбоцитов с АДФ и адреналином остается сниженной, причем у больных II ФК стенокардии в большей степени (степень агрегации 17%), чем при III и IV ФК (30% и 19% соответственно).

4. Независимо от ФК стенокардии у больных снижается активность ГЗФДГ в 3 раза. Активность ЛДГ снижается с увеличением степени ФК стенокардии: при III ФК - понижение на 38,8%, при IV - 43,4%. Активность анаэробной реакции ЛДГ повышается: при III ФК - повышение в 3,0 раза, при IV - в 4,5 раза. Особенностью метаболизма тромбоцитов при III ФК стенокардии явилось повышение активности НАДН-МДГ на 50% и снижение активности малик-фермента в 1,7 раза. Только у больных IV функционального класса в тромбоцитах крови повышена активность ГР в 2,7 раза. Активность ключевой реакции пентозофосфатного цикла снижена в тромбоцитах больных II ФК на 28% и на 66% в IV ФК стенокардии.

5. Основной закономерностью изменений метаболического статуса тромбоцитов у больных II и III ФК стенокардии является низкая активность ключевой и инициализирующей реакции пентозофосфатного цикла на начальных этапах послеоперационного периода и ее восстановление до контрольного уровня через 6 месяцев после АКШ. Особенностью метаболизма тромбоцитов у больных IV ФК стенокардии является наличие выраженных нарушений к 6 месяцу после АКШ, которые определяются снижением активности НАДФГДГ и ГР и ферментов липидного обмена и повышением активности МДГ и НАДН-ГДГ.

6. С помощью модели нейросетевой предикции спонтанной агрегации тромбоцитов установлено, что наиболее значимыми показателями у больных II ФК стенокардии являются ферменты энергетического профиля (информативность не менее 0,25 o.e.). У больных III и IV ФК стенокардии в спектр ферментов с высоким уровнем значимости входят оксидоредуктазы, характеризующие пластический обмен и активность антиоксидантных реакций (информативность не менее 0,32 o.e.). В модели нейросетевой предикции АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов у больных II и III ФК стеноакрдии наиболее информативными ферментами являются оксидоредуктазы энергетического профиля (информативность не менее 0,28 o.e.), тогда как при IV ФК стенокардии в спектр наиболее информативных ферментов включена Г6ФДГ (информативность = 0,43 o.e.).

7. Снижение коэффициента субстратно-гликолитического обмена ниже 0,05, свидетельствующее о уменьшении оттока субстратов на пентозофосфат-ный путь через Г6ФДГ и увеличении интенсивности субстратного потока по гликолизу за счет продуктов липидного катаболизма, позволяет прогнозировать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС после операции АКШ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изменения в системе гемостаза у больных с разными функциональными классами стенокардии после коронарного шунтирования следует учитывать при выборе антитромботической терапии, времени ее начала и продолжительности лечения.

2. Использование в реальной клинической практике способа прогнозирования кардиологических осложнений после аортокоронарного шунтирования позволит выделить группу риска с вероятными нежелательными сосудистыми событиями (тромбоз шунтов, инфаркт миокарда, сердечнососудистая смерть) и принять меры по их профилактике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Савченко, Елена Алексеевна, 2012 год

1. Ардашев, В.Н. Этапная реабилитация больных после операции аортокоро-нарного шунтирования / В. Н. Ардашев, А. М. Щегольков, Ю.В. Мандры-кин //Воен. мед. журн. 1998. - № 3. - С. 41-45.

2. Аронов, Д.М. Лечение и практика атеросклероза / Д.М. Аронов.- М.: Три-ада-Х, 2000.- 441 с.

3. Асейчев, A.B. Влияние окисленного фибриногена на агрегацию активированных тромбоцитов с нейтрофилами / A.B. Асейчев, O.A. Азизова, Л.В. Шуленина, А.П. Пирязев // Бюллетень экспериментальной биологии и ме-дицины.-2009.-Т. 147, № З.-С. 284-290.

4. Баркаган З.С.Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза/3.С. Баркаган, А.П. Момот.-Москва: Ньюдиамед, 2001,- 285 с.

5. Баркаган, З.С. Гемостаз / Руководство по гематологии в 3 т.Т.З. Под ред.А.И.Воробьева/З.С. Баркаган.-М.:Ныодиамед, 2005.-С. 7-146.

6. Баркаган, З.С. О новых подходах к мониторингу антитромботических средств / З.С. Баркаган, Е.Ф. Котовщикова, А.Н. Шилова // Клиническая фармакология и терапия.-2005.-№ З.-С. 51-53.

7. Баркаган, З.С. Сравнительные данные об антиагрегантном и побочном действии различных аспиринов при тромбоишемических процессах / З.С. Баркаган, Е.Ф. Котовщикова // Проблемы гематологии и переливания кро-ви.-2005.-№ З.-С. 5-8.

8. Баркаган, З.С. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты / З.С. Баркаган, Е.Ф. Котовщикова // Клиническая фармакология и терапия.-2004.-Т.13, №3.-С. 1-4.

9. Баркаган, З.С. Эндотелиоз и воспалительная концепция атеротромбо-за критерии диагностики и проблемы терапии / З.С. Баркаган, Г.И. Ко-стюченко, Е.Ф. Котовщикова // Тромбоз, гемостаз, реология.-2004.-№ 4.-С.3-11.

10. Богопольская, О.М. Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений после аорто-коронарного шунтирования / О.М. Богопольская // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.- 2007.- Т.1, № 1.- С. 5256.

11. Бокарев, И.Н. Противотромбоцитарная терапия в клинической практике. Методические рекомендации / И.Н. Бокарев.-М.:РКИ Северо пресс.-2008.-32 с.

12. Бокерия, Б.Г. Интервенционные методы лечения ишемической болезни сердца / JI.A. Бокерия, Б.Г. Алекян, А. Коломбо и др. // М.: Издано НЦССХ РАМН им. А.Н. Бакулева, 2002.-238 с.

13. Бурячковская, JT. И. Полифункциональность тромбоцитов, их активация и возможности ее оценки / Л.И. Бурячковская, И.А. Учитель, А.Б. Сумароков // Бюллетень НЦССХ РАМН им. Бакулева. Сердечно-сосудистые заболевания.-2007.-№ 2.-С.43-50.

14. Бурячковская, Л.И. Особенности циркулирующих биполярных про-тромбоцитов и их роль в организме/ Л.И. Бурячковская, И.А. Учитель, Э.М. Рогова// Кардиологический вестник- 2008.- Т.З, № 1.- С. 39-48.

15. Вавилова, Т.В. Клиническое значение и особенности определения Д-димера у амбулаторных больных / Т. В. Вавилова, Ю. К. Воробьева, И. Г. Крупоткина // Клиническая лабораторная диагностика 2009.-№ 12.-С. 2023.

16. Витковский, Ю.А. Взаимодействие лейкоцитов и тромбоцитов с эндотелием и ДВС-синдром / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солопов // Тромбоз, гемостаз и реология- 2006.-№1.-С. 15-28.

17. Воробьева, H.A. Место концентрата антитромбина III в интенсивной терапии ДВС-синдрома С / H.A. Воробьева, Е. J1. Непорада, О. В. Ту-рундаевская, Г. Н. Мельникова // Анастезиология и реаниматология. -2007. № 2.-С 42-44.

18. Воробьева, H.A. Роль генетических полиморфизмов системы гемостаза в формировании полиорганной недостаточности при остром ДВС-синдроме / Н.А.Воробьева, С.И.Капустин // Анастезиология и реаниматология. 2007. - № 2- С. 45-50.

19. Воронина, E.H. Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм / E.H. Воронина, M.JI. Филиппенко, Д.С. Сергеевичев // Вестник ВОГиС.-2006.-Т. 10, № з.-с. 553-564.

20. Габбасов, З.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов/З.А. Габбасов, Е.Г. Попов, И.Ю. Гаврилов и др. // Лабораторное дело.-1989.-№ 10,- С. 15-18.

21. Горбань, А.Н. Нейроинформатика / А.Н. Горбань, В.Л. Дунин-Барковский, А.Н. Кирдин, Е.М. Миркес, А.Ю. Новоходько, Д.А. Россиев, С.А. Терехов, М.Ю. Сенашова, В.Г. Царегородцев.-Новосибирск: Наука, 1998.-296 с.

22. Горбань, А.Н. Нейронные сети на персональном компьютере / А.Н. Горбань, Д.А. Россиев.-Новосибирск: Наука, 1996.-276 с.

23. Грацианский, H.A. Антитромбоцитарная терапия при коронарной болезни сердца / H.A. Грацианский // Кардиология.-2010.-№ 6.-С.4-21.

24. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. М., 2005. 1 15 с.

25. Досон, Р. Справочник биохимика / Р. Досон, Д. Элиот, У. Элиот, Джонс К.-М.:Мир.-1991.-554 с.

26. Дрозд, Е.С. Морфологические и функциональные характеристики микроциркуляции у больных ИБС в течение 12 месяцев после аорто-коронарного шунтирования / Е.С. Дрозд // Тромбоз, гемостаз и реология.-2009.-№ 2.-С. 42-46.

27. Егорихина, М.Н. Роль фибриногена в агрегации клеток крови при ожоговой болезни / М.Н. Егорихина // Тромбоз, гемостаз и реология,-2009.-№ З.-С. 67-78.

28. Жеребцова, C.B. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных со стенокардией / C.B. Жеребцова, A.B. Говорин, Ю.А. Витковский // Медицинская иммунология -2007.-№ 2-3.-С. 67-71.

29. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбооб-разования / Д.М. Зубаиров.- Казань, 2000.-318 с.

30. Кардаш, О.Ф. Система гемостаза в течение первого года после аорто-коронарного шунтирования/ О.Ф. Кардаш, Я.Л. Белавина, Ю.П. Островский // Белорусский медицинский журнал.-2006.-№ 4.- С.28-30.

31. Касти, Дж. Большие системы: связность, сложность и катастрофы / Дж. Касти.-М.: Мир, 1982.-216 с.

32. Кнорре, Д.Г. Биологическая химия/Д.Г. Кнорре, С.Д. Мызина.-М.: Высш.шк., 1998.-479 с.

33. Колесниченко, А.П. Патология гемостаза в практике анестезиолога и реаниматолога / А.П. Колесниченко, C.B. Титова, Л.М. Таксанова и др // Труды краевой научно-практической конференции анестезиологов реаниматологов. Красноярск, 2001. - С. 70-90.

34. Коркушко О.В. Антиагрегантный эффект Клопидогреля у пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца и резистентностью к ацетилсалициловой кислоте/ О.В. Коркушко, В.Ю. Лишевская, М.П. Кол-маков // Кровообращение и гемостаз.-2008.-№ 1.- С.5-22.

35. Королева, О.С. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосуди-стого воспаления / О.С. Королева, Д.А. Затейщиков // Фарматека.-2007.-№8.-С. 30-36.

36. Кропачева Е.С. Непрямые антикоагулянты в практике кардиолога и терапевта / Е.С. Корпачева, Е.П. Панченко // Клиницист.-2006.-№ 1.-С.47-51.

37. Кудряшова, Н.С. Физико-химические основы биолюминесцентного анализа/Н.С. Кудряшова, В.А. Кратасюк, E.H. Есимбекова.-Красноярск: Изд-во КрасГУ, 2002.-154 с.

38. Кузник, Б. И. Нетрадиционные представления о механизмах развития тромбогеморрагического синдрома и диссеминированного внутрисосуди-стого свертывания крови / Б.И. Кузник // Тромбоз, гемостаз и реология.-20Ю.-№ 1.-С. 22-43.

39. Кузник, Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии.-Чита: Экспресс-издательство, 2010.832 с.

40. Медик, В.А. Статистика в медицине и биологии: Руководство. В 2-х томах/Под ред. Ю.М. Комарова. Т. 1. Теоретическая статистика/В.А. Медик, М.С. Токмачев, Б.Б. Фишман.-М.: Медицина, 2000.- 412 с.

41. Момот, А.П. Современные методы распознавания состояния тромботи-ческой готовности.-Барнаул: Издательство Алтайского государственного университета, 2011 .-136с.

42. Оганов, Р.Г. Демографическая ситуация и сердечно-сосудистые заболевания в России: пути решения проблем/ Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова// Кардиоваскулярная терапия и профилактика- 2007.- № 8.- С. 7-14.

43. Павлова, T.B. Влияние распространенности атеросклеротического поражения коронарных артерий на показатели свертывающей системы крови / Т.В. Павлова, С.П. Кривова // Вестник СамГУ.-2007.-№ 2.-С. 209-221.

44. Панченко, Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский.-Москва.: Издательство «Спорт и физкультура».-1999.- 464 с.

45. Руда, М.М. Предшественники эндотелиальных клеток: роль в восстановлении функции эндотелия и перспективы терапевтического применения / М.М. Руда, Е.В. Парфенова, Ю.А. Карпов // Кардиология.-2008.-№ 1.-С. 66-73.

46. Рязанцева, Н.В. Влияние ожоговой травмы на эритроциты / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, В.П. Рязанцев // Гематология и трансфузиология.-2002.-Т.47, № 1.-С. 25-29.

47. Савченко, A.A. Биолюминесцентное определение активности НАД и НАДФ- зависимых глутаматдегидрогеназ лимфоцитов / A.A. Савченко // Лаб.дело.-1991.-№ 11.-С. 22-25.

48. Савченко, A.A. Высокочувствительное определение активности дегид-рогеназ в лимфоцитах периферической крови человека биолюминесцентным методом / A.A. Савченко, Л.Н. Сунцова // Лаб. дело.-1989.-№ 11.-С. 23-25.

49. Сироткина, О.В. Участие гликопротеина Ilb-IIIa в спонтанной агрегации тромбоцитов / О.В. Сироткина, A.M. Заботина, А.Е. Тараскина // Бюлл. экспер. биологии и медицины.-2007.-Т.143, №4.-С. 398-401.

50. Суслина, З.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антит-ромботическая терапия/З.А. Суслина, М.М. Танашян, И.Г. Ионова.-Москва: Медицинская книга.-2005.- 248 с.

51. Тепляков, А.Т. Расстройства микроциркуляции при ишемической болезни сердца/ А.Т. Тепляков, A.A. Гарганеева,- Томск: Издательство Томского Университета, 2001,- 338 с.

52. Чазов, Е.И. Перспективы кардиологии в свете прогресса фундаментальной науки / Е.И. Чазов // Терапевтический архив.-2009.-№ 9,- С. 5-8.

53. Чарная М.А. Современные антиагрегантные препараты и их применение в клинике (обзор литературы) / М.А. Чарная, М.А. Морозов // Сердечно-сосудистая хирургия.-2008.-№1.-С. 34-40.

54. Шевченко, А.О. Новые лабораторные маркеры ангиогенеза и повреждения атеросклеротической бляшки / А.О. Шевченко // Клиническая лабораторная диагностика.-2006.-№6.-С. 23-34.

55. Шитикова, A.C. Тромбоцитарный гемостаз / A.C. Шитикова.-СПб.-.Издательство СПб ГМУ, 2000.- 227 с.

56. Шмелева, В.М. Активация системы гемостаза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / В.М. Шмелева, О. Н. Семенова, J1. П. Папаян // Вестник Санкт-Петербургского университета.-2009.-Сер.11.-С. 115-118.

57. Andrews, R.K. Inside platelets / R.K. Andrews, E.E. Gardiner // Blood.-2012.-Vol. 119, № 4.-P. 907-909.

58. Anger, K. Platelet hyporesponsiveness to acetylsalicylic acid can be transferred by plasma in humans / K. Anger, J. Kempfert, M. Kostelka, F.W. Möhr, S. Dhein // Pharmacology.-2010.-Vol. 85,№ 4.-P. 241-247.

59. Beaulieu, L.M. The role of inflammation in regulating platelet production and function: Toll-like receptors in platelets and megakaryocytes / L.M. Beau-lieu, J.E. Freedman // Thromb. Res.-2010.-Vol. 125, № 3.-P. 205-209.

60. Badimon, L Antiplatelet agents for the treatment and prevention of athero-thrombosis / L.Badimon, C. Patrono, F. Andreotti// Eur. Heart J. 2011. - V. 32. P. 2922-2932

61. Bhatt, D.L. Charisma Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events / D.L. Bhatt, K.A. Fox, W. Hacke/N. Engl. J. Med.-2006.-Vol. 354.-C. 1706-1717.

62. Bhatt, D.L. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy/D.L. Bhatt, E.J. Topol // Nature Reviews Drug Discovery.-2005.-Vol. 2.-P. 15-28.

63. Blair, P. Platelet alpha-granules: basic biology and clinical correlates / P. Blair, R. Flaumenhaft // Blood Rev.-2009.- Vol. 23.- P. 177-189.

64. Blann, A.D. Platelet activation as a marker of heart attack / A.D. Blann, Z. Draper //Clin. Chim. Acta.-201 l.-Vol. 412, № 11-12.-P. 841-842.

65. Bongers, T.N. High von Willebrand factor levels increase the risk of first ischemic stroke / T.N. Bongers, M.L. van Goor, V. Bhagwanbali, H.H. van Vlietv // Stroke.-2006.-Vol.37, №11.- P. 2672-2677.

66. Cattaneo, M. Resistance to antiplatelet drugs: molecular mechanisms and laboratory detection/M. Cattaneo // J. Thromb. Haemost.-2007.-Vol. 5, Suppl 1.-P. 230-237.

67. Cawaz, M. Platelet inflammation and atherosclerosis / M. Cawaz, H. Langer, A.E. May // J. Clin. Invest.-2005.-Vol. 115.-P. 3378-3384.

68. Cben, W-H. Prevalence, profile and predictors of aspirin resistance measured by the Ultegra rapid platelet function assay ASA in patients with coronary artery disease / W-H Cben, P.Y. Lee, W. Ng et al. // J. Am. Coll. Cardiol.2005.-Vol .45.-P. 382A.

69. Chiumiento, A. Role of fibrinogen conformation in platelet activation / A. Chiumiento, S. Lamponi, R. Barbucci // Biomacromolecules.-2007.-Vol.8, № 2.-P.523-31.

70. Chong, A-Y. Viewpoint: The protrombotic state in heart failure: A maladaptive inflamatory response? / A-Y. Chong, G.Y.H. Lip // Eur. J. Heart Failure.-2007.-Vol. 9.-P. 124-128.

71. Christ, G. Predictive value of plasma plasminogen activator inhibitor-1 for coronary restenosis: dependence on stent implantation land antithrombotic medication/ G. Chris// J. Thrombosis and Haemostastasis.-2005.-Vol.3, №2.-P. 233239.

72. Chung, I. Platelets and heart failure / I. Chung, Y.H. Lip // Eur. Heart J.2006.-Vol. 27.-P. 2623-2631.

73. Cohen, W. Non-adherence to aspirin in patients undergoing coronary stent-ing: negative impact of comorbid conditions and implications for clinical management / W. Cohen, T.Cuisset, J. Quilici // Arch. Cardiovasc. Dis. 2011. - V. 104, №. - P. 306-312.

74. Coban, T.A. Effects of some metal ions on human erythrocyte glutathione reductase: an in vitro study / T.A. Coban, M. Senturk, M. Ciftci, O.T. Kufrevi-oglu//Protein Pept. Lett.-2007.-Vol. 14, № 10.-P. 1027-1030.

75. Constans, J. Circulating markers of endothelial function in cardiovascular disease / J. Constans, C. Conri//Clin. Chim. Acta.-2006.-Vol. 368, № 1-2.-P. 33-47.

76. Cooney, M.T. von Willebrand Factor in CHD and Stroke: Relationships and Therapeutic Implications/M.T. Cooney, A.L. Dudina, P. O'callaghan, T.M. Graham // Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med.-2007.-Vol. 9, № 3.- P. 180-190.

77. Deanfield, J.E. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical re-livance / J.E. Deanfield//Circulation.-2007.-Vol. 115.-P. 1285-1295.

78. Deguchi, K. Study of cardiovascular risk factors and hemostatic molecular markers in elderly persons/K. Deguchi, A. Degushi, H. Wada, S. Murashi-ma//Semin.Thromb.Hemost.-2000.-Vol. 26, № l.-P. 23-27.

79. Dorsam, R.T. Central role of the P2Y12 receptor in platelet activation/R.T. Dorsam, S.P. Kunapuli//J. Clin. Investigation.-2004.-Vol. 113, № 3.-P. 340345.

80. Egan, K. Eicosanoids and the vascular endothelium / K. Egan, G.A. FitzGerald // Handb. Exp. Pharmacol.-2006.-Vol.l76.-P.l 89-211.

81. Elliott, W. Biochemistry and Molecular Biology. Second edition/W. Elliott, D.C. Elliott-Oxford: University Press, 2001.-586 pp.

82. Essex, D.W. Redox control of platelet function / D.W. Essex // Antioxid. Redox. Signal.-2009.-Vol. 11, № 5.-P. 1191-1225.

83. Feinberg, W.M. Haemostatic markers in acute ischemic stroke/ W.M. Fienberg, D. Bruck, L.P. Erickon, D.Kittelson // Strok.-1996.-Vol. 27, № 8.-P. 1296-1300.

84. Frigerio, F. Tissue specificity of mitochondrial glutamate pathways and the control of metabolic homeostasis/F. Frigerio, M. Casimir, S. Carobbio, P. Maechler // Biochim. Biophys. Acta.-2008.-Vol. 1777, № 7-8.-P. 965-972.

85. Furman, M. GPIIb-IIIa antagonists reduce thromboinflammatory processes in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention / M. Furman, L. Kruegger, M.J. Linden et al. // Thromb. Haemost.-2005.-Vol. 3.-P. 312-320.

86. Gao, S. Differential effect of platelets on plasminogen activation by tissue plasminogen activator, urokinase and streptokinase / S. Gao, J. McLean, M.A. Shuman // Thrombosis Research.- 1999.-Vol. 58, № 4.-P. 421-433.

87. Gawaz, M. Intelligent platelet inhibitors are on the horizon / M Gawaz // Ar-terioscler. Thromb. Vase. Biol.-201 l.-Vol. 31, № 9.-P. 1949-1950.

88. Goyary, D. Late onset of dietary restriction reverses age-related decline of malate-aspartate shuttle enzymes in the liver and kidney of mice/D. Goyary, R. Sharma //Biogerontology.-2008.-Vol. 9, № l.-P. 11-18.

89. Gum, P.A. Craft, R.M. A novel modification of the thrombelastograph assay, isolating platelet function, correlates with optical platelet aggregation /

90. R.M. Craft, J J. Cbavez, S.J. Bresee // J. Lab.Clin. Med.-2004.-Yol. 46.-P. 301309.

91. Gupta, A. Glucose-6-phosphate dehydrogenase is a regulator of vascular smooth muscle contraction / R.S. Gupte, H. Ata, D. Rawat, M. Abe et al.// Antioxid. Redox. Signal.-201 l.-Vol. 14, № 4.-P. 543-558.103.

92. Gupte, R.S. Activation of glucose-6-phosphate dehydrogenase promotes acute hypoxic pulmonary artery contraction / R.S. Gupte, D.K. Rawat, S. Chet-timada, D.L. Cioffi // J. Biol. Chem.-2010.-Vol. 285, № 25.-P. 19561-19571.

93. Hsieh, J.Y. Functional roles of the tetramer organization of malic enzyme / J.Y. Hsieh, S.H. Chen, H.C. Hung // J. Biol. Chem.-2009.-Vol. 284, № 27.-P. 18096-18105.

94. Ihara, A. Relationship between hemostatic factors and the platelet index in patients with ischemic heart disease/A. Ihara, T. Kawamoto, K. Matsumoto, S. Shouno, T. Morimoto, Y. Noma//Pathophysiol. Haemost. Thromb.-2006.-Vol. 35, №5.-P. 388-391.

95. Jackon, S.P. Dynamics of platelet thrombus formation / S.P. Jackson, W. S. Nesbitt, E. Westein // J. Thromb. Haemost.-2009 №7.-P. 17-20.

96. Jamieson D.G. Review of antiplatelet therapy in secondary prevention of cerebrovascular events: a need for direct comparisons between antiplatelet agents / D. G. Jamieson, A. Parekh // J. Cardiovasc. Pharmocol. Ther.-2006.-Vol. 10, № 3.-P. 153-161.

97. Jennings, L.K. Role of platelets in atherothrombosis / L.K. Jennings // Am. J. Cardiol.-2009.-Vol.l03.-№ 3.-P.4-10.

98. Jeong, D.W. Effects of lactate dehydrogenase suppression and glycerol-3-phosphate dehydrogenase overexpression on cellular metabolism/D.W. Jeong, I.T. Cho, T.S. Kim//Mol. Cell. Biochem.-2006.-Vol. 284, № 1-2.-P. 1-8.

99. Kesmarky, G. Viscosity, hemostasis and inflammation in atherosclerotic heart diseases / G. Kesmarky, G. Feher, K. Koltai et all // Clin Hemorheol Mi-crocirc.-2006.-Vol. 35.-P. 67-73.

100. Kim, S.Y. Modulation of hypoxia-inducible factor-la expression by mitochondrial NADP+-dependent isocitrate dehydrogenase / S.Y. Kim, J.W. Park // Biochimie.-2010.-Vol. 92, № 12.-P. 1908-1913.

101. Kota, V. Role of glycerol-3-phosphate dehydrogenase 2 in mouse sperm ca-pacitation / V. Kota, P. Rai, J.M. Weitzel, R. Middendorff// Mol. Reprod. Dev.-2010.-Vol. 77, № 9.-P. 773-783.

102. Kovacs, I.B. Enhanced spontaneous thrombolysis: a new therapeutic challenge / I.B. Kovacs, D.A. Gorog, J. Yamamoto // J. Thromb. Thrombolysis.-2006.-Vol. 21, № 3.-P. 221-7.

103. Kung, K.V. Age-related changes in monocyte and platelet cyclooxygenase expression in healthy male humans and rats / K.B. Kang, A. Van Der Zypp, L. Iannazzo et al. // Transl. Res.-2006.-Vol. 148, № 6.-P. 289-94

104. Kuo, C.C. The roles of Tyr(91) and Lys(162) in general acid-base catalysis in the pigeon NADP+-dependent malic enzyme/C.C. Kuo, K.Y. Lin, Y.J. Hsu, S.Y. Lin//Biochem. J.-2008.-Vol. 411, № 3.-P. 467-473.

105. Lancellotti, S. Fibrinogen-elongated gamma chain inhibits thrombin-induced platelet response, hindering the interaction with different receptors / S. Lancellotti, S. Rutella, V. De Filippis // J Biol Chem.-2008.-Vol.283(44).-P.30193-204.

106. Lapshina, E.A. Antioxidative enzyme and glutathione S-transferase activities in diabetic rats exposed to long-term ASA treatment / E.A. Lapshina, E.J. Sudnikovich, J.Z. Maksimchik et al.// Life Sci.-2006.-Vol. 79, № 19.-P. 18041811.

107. Li, M. High throughput screening reveals several new classes of glutamate dehydrogenase inhibitors / M. Li, A. Allen, T.J. Smith // Biochemistry.-2007.-Vol. 46, № 51.-P. 15089-15102.

108. Li, X. Antagonists in treating acute coronary syndrome / X. Li, H. Cong // Tex. Heart Inst. J.-2009.-Vol.36, № 2.-P.134-139.

109. Llaneras, F. Stoichiometric modelling of cell metabolism/F. Llaneras, J. Pico//J. Biosci. Bioeng.-2008.-Vol. 105, № l.-P. 1-11.

110. Lówenberg, E.C. Platelet-vessel wall interaction in health and disease / E.C. Lówenberg, J. C. Meijers, M. Levi // Neth. J. Med.-2010.-Vol. 68, № 6. P. 242-251.

111. Luo C., Wang X., Long J., Liu J. An NADH-tetrazolium-coupled sensitive assay for malate dehydrogenase in mitochondria and crude tissue homogenates //J. Biochem. Biophys. Methods.-2006.-Vol. 68, № 2.-P. 101-111.

112. Mailloux, R.J. Glucose regulates enzymatic sources of mitochondrial NADPH in skeletal muscle cells; a novel role for glucose-6-phosphate dehydrogenase / R.J. Mailloux, M.E. Harper // FASEB J.-2010.-Vol. 24, № 7.-P. 24952506.

113. Mangalpally, K. K Platelet activation patterns in platelet size subpopulations: differential responses to aspirin in vitro / K.K. Mangalpally, A. Si-queiros-Garcia, M. Vaduganathan et. al // J. Thromb. Thrombolysis. 2010. -V. 30, №3.-P. 251-262.

114. Martorell, L. Thrombin and protease-activated receptors (PARs) in athero-thrombosis / L. Martorell, J. Martínez-González, C. Rodriguez et all // Thromb. Haemost.-2008.-Vol. 99, № 2.-P.305-315.

115. Mason, P.J. Aspirin resistance and atherothrombotic disease / PJ. Mason, A.K. Jakobs, J.E. Freedman // J. Am. Coll. Cardiol.-2005.-Vol. 46.- P.968-993.

116. Mazzone, M. Review of dilated cardiomyopathies. Dilated cardiomyopathies and altered prothrombotic state: a point of view of the literature/M. Mazzone, M. La Sala, G. Portale // Panminerva Med.-2005.-Vol. 47, № 3.-P. 157-167.

117. McGrath, R.T. Platelet von Willebrand factor-structure, function and biological importance / R.T. McGrath, E. McRae, O.P. Smith, J. S. O'Donnell // Br.J. Hatol.-2010 -Vol. 148.-P.834-843.

118. Michelson, A.D. Antiplatelet therapies for the treatment of cardiovascular disease / A.D. Michelson // Nat. Rev. Drug Discov.-2010.-Vol. 9, № 2.-P. 154169.

119. Michelson A.D. Advances in antiplatelet therapy / A.D. Michelson // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program.-201 l.-Vol. 6, № 3.-P. 62-69.

120. Montalescot, G. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease / G. Montalescot, F. Philippe, E. Vicaut//Circulation.-1998.-Vol. 98.-P. 294-299.

121. Montalescot, G. Antiplatelet therapy and coronary artery bypass graft surgery a fallow land / G. Montalescot, J.S. Hulot, J.P. Collet // J. Am. Coll. Cardi-ol.-2010.-Vol. 56, № 24.-P. 2003-2005.

122. Murugappa, S. The role of ADP receptors in platelet function / S. Murugap-pa, S. P. Kunapuli //Front Biosci.-2006.- Vol.1, №11.-P. 1977-86.

123. Nieswandt, B. Integrins in platelet activation / B. Nieswandt, D. Varga-Szabo, M. Elvers // J. Thromb. Haemost.-2009.-№ 7.-P.206-209.

124. Nylander, S. Characterisation of species differences in the platelet ADP and thrombin response / S Nylander, C. Mattsson, T.L. Lindahl // Res. Thromb.-2006.-Vol. 117.-№ 5.-P. 543-549.

125. Offermanns, S. Activation of Platelet function through G protein-coupled receptors/S. Offermanns//Circ. Res.-2006.-Vol. 99.-P. 1293-1304.

126. Ohira, T. Risk factors for ischemic stroke subtypes: the Atherosclerosis Risk in Communities study / T. Ohira, E Shahar, LE Chambless et all // Stroke.-2006.-Vol. 10.-P. 2493-8.

127. Ohno, Y. Reverse reaction of malic enzyme for HC03-fixation into pyruvic acid to synthesize L-malic acid with enzymatic coenzyme regeneration/Y. Ohno, T. Nakamori, H. Zheng, S. Suye//Biosci. Biotechnol. Biochem.-2008.-Vol. 72, № 5.-P. 1278-1282.

128. Okrainec, K. Piatt R., Pilote L. et al. Cardiac Medical Therapy in Patients After Undergoing Coronary Artery Bypass Graft Surgery / K. Okrainec,R. Piatt L. Pilote et al //J Am. Coll. Cardiol.-2005.-Vol. 45.-P. 177-184.

129. Olson, J.D. Evaluation of ristocetin-Willebrand factor assay and ristocetin-indused aggregation / J.D. Olson // Amer. J. Clin. Path.-1975.-Vol. 63.-P. 210.

130. Olufadi, R. Effects of VLDL and remnant particles on platelets/R. Olufadi, C.D. Byrne//Pathophysiol. Haemost. Thromb.-2006.-Vol. 35, № 3-4.-P. 281291.

131. Oury, C. The platelet ATP and ADP receptors / C. Oury, E. Toth-Zsamboki, J. Vermylen // Curr. Pharm. Des.-2006.-Vol. 12, № 7.- C.859-875.

132. Owen, O.E. The key role of anaplerosis and cataplerosis for citric acid cycle function / O.E. Owen, S.C. Kalhan, R.W. Hanson // J. Biol. Chem.-2002.-Vol. 277, №34.-P. 30409-30412.

133. Pajunen, P. Hemostatic factors as predictors of stroke and cardiovascular diseases: the FINRISK 92 Hemostasis Study / P.M. Pajunen, P. Jousilahti, V. Rasi et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis.-2005.-Vol. 16, № 2.-P. 119-124.

134. Pamuksu, B. A review of aspirin resistance, definition, possible mecha-nisme, detection with platelet function tests, and its clinical outcomes / B. Pamucsu // J. Thromb. Thrombolysis.-2007.-Vol. 23,.№ 3.-.P. 213-222.

135. Paparella D Activation of the coagulation system during coronary artery bypass grafting: comparison between on-pump and off-pump technique / D. Paparella, A.Galeone, Mts Venerri // J. Th. C.V. Surg.-2006.-Vol. 131.-P. 290297.

136. Park, S.Y. Inactivation of mitochondrial NADP+-dependent isocitrate dehydrogenase by hypochlorous acid / S.Y. Park, S.M. Lee, S.W. Shin, J.W. Park // Free Radic. Res.-2008.-Vol. 42, № 5.-P. 467-473.

137. Payne, C.D. Increased active metabolite formation explains the greater platelet inhibition with prasugrel compared to high-dose clopidogrel / C.D. Payne, Y.G. Li, D.S. Small // J. Cardiovasc. Pharmacol.-2007.-Vol. 50, № 5.-P. 555562.

138. Pedersen, O. Depression of factor Xll-dependent fibrinolytic activity in survivors of acute myocardial infarction at risk of reinfarction// O. Pedersen, S. Munkvad, J. Gram et al. // Europ. Heart J.-1993.-Vol. 14. P. 785-789.

139. Pérez, A. Molecular mechanisms involved in the enhancement of mitochondrial malate dehydrogenase activity by calcitriol in chick intestine / A. Pérez, V.A. Centeno, N.G. Tolosa de Talamoni // J. Nutr. Biochem.-2010.-Vol. 21, № 12.-P. 1232-1237.

140. Petersen, N.H. Lp(a) lipoprotein and plasminogen activity in patients with different etiology of ischemetic stroke/N.H.Petersen, A.B. Schmied, J.A.Zeller, H.Plendl // Cerebrovasc Dis.-2007.-Vol. 23, № 2-3,- P. 188-93.

141. Pulcinelli, F.M. Persistent production of platelet thromboxane A2 in patients chronically treated with aspirin / F.M. Pulcinelli, S. Riondino, A. Celesti-ni et al. // J Thromb Haemost.-2005.-Vol. 3, № 12.-P. 2784-2789.

142. Rajecki, M. Hemostatic factor as predictors of stroke and cardiovascular disrases: the F1NRISK-92 Hemostasis Study / M. Rajecki, P. Pajunen, P. Jousilahti // Blood Coagul Fibrinolysis.- 2005.-Vol.l6.-P.l 19-24.

143. Ramström, S. Platelet PARI receptor density-correlation to platelet activation response and changes in exposure after platelet activation / S. Ramström, K. V. Oberg, F. Akerström et al. // Thromb. Res.-2008.-Vol. 121 .-№5.-P.681-688.

144. Reininger, A. J. Primary haemostasis and its assessment by laboratory tests / A. J. Reininger // Hamostaseologie.-2006.-Vol. 26, № l.-P. 42-47.

145. Rimon, G. Coxibs interfere with the action of aspirin by binding tightly to one monomer of cyclooxygenase-1 / G. Rimon, R.S. Sidhu, D.A. Lauver // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2010.-Vol. 107, № l.-P. 28-33.

146. Rivera, J. Platelet receptors and signaling in the dynamics of thrombus formation / J. Rivera, M.L. Lozano, L. Navarro-Nunez // Haematologica.-2009.-Vol.94, № 5.-P.700-711.

147. Robinson, S.D. Endotelial fibrinolitic capacity predicts future adverse cardiovascular events in patients with coronary heart disease / S.D. Robinson, C.A. Ludlum, N.A. Boon et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2007.-Vol.7.-P.1651-6.

148. Shetty, N. The role of glutamate dehydrogenase for the detection of Clostridium difficile in faecal samples: a meta-analysis / N. Shetty, M.W. Wren, P.G. Coen // J. Hosp. Infect.-2011 .-Vol. 77, № l.-P. 1-6.

149. Sohn, H.Y. Cycloxygenase inhibition and atherothrombosis / H.Y. Sohn, F. Krotz // Curr Drug Targets.-2006.-Vol. 7, № 10.-P. 1275-84.

150. Stanley, C.A. Hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome: insights into the regulatory role of glutamate dehydrogenase in ammonia metabolism / C.A. Stanley//Mol. Genet. Metab.-2004.-Vol. 81, Suppl. 1.-P.S45-S51.

151. Svensson, L. Leukocyte adhesion deficiency-Ill is caused by mutations in KINDLIN3 affecting integrin activation / L. Svensson, K. Howarth, A. McDowall et al. //Nat. Med.-2009.-Vol. 15, № 3.-P.306-312.

152. Tousoulis, D. Recent therapeutic approaches to platelet activation in coronary artery disease / D. Tousoulis, I.P. Paroutoglou, N. Papageorgiou // Pharmacol. Ther.-2010.-Vol. 127, № 2.-P. 108-120.

153. Treberg, J.R. The simultaneous determination of NAD(H) and NADP(H) utilization by glutamate dehydrogenase / J.R. Treberg, M.E. Brosnan, J.T. Brosnan // Mol. Cell. Biochem.-2010.-Vol. 344, № 1-2.-P. 253-259.

154. Viegas, C.M. Evidence that 3-hydroxyisobutyric acid inhibits key enzymes of energy metabolism in cerebral cortex of young rats / C.M. Viegas, G. da Costa Ferreira, P.F. Schuck // Int. J. Dev. Neurosci.-2008.-Vol. 26, № 3-4.- P. 293299.

155. Wang, T.H. Aspirin and ciopidogrel resistance: an emerging clinical entity / T.H. Wang, D.L. Bbatt, E.J. Topol // Eur. Heart J.-2006.-Vol. 27.-P. 647-654.

156. Wanger, D.D. Platelets in inflammation and thrombosis / D.D. Wanger, P.C. Burger //Arterioscler Thromb Vase Biol.-2006.-Vol. 23.-P. 2131-2140.

157. Wells, P.S. Does this patient have deep vein thrombosis?/ P.S. Well, C. Owen, S. Doucette et al. // J. Am. Medical Association.-2006.-Vol.295, № 2.-P. 199-207.

158. White, J.G. Electron Dence and Clusters in Human Platelets / J.G. White // Platelets.-2002.-Vol. 13, № 5.-P.317-325.

159. Williams, M.S. Evaluation of platelet function in aspirin treated patients with CAD / M.S. Williams, T.S. Kickler, D. Vaidya et al. // J. Thromb. Throm-bolysis.-2006.-Vol. 21, № 3.-P.241-247.

160. Wong, N.D., Ridker P.M. Thrombosis, inflammation, and infection. In: Preventive cardiology. A practical Approach, 2-nd editon / N.D. Wong, H.R. Black., J.M. Gardin Hill Co. Inc.- 2005,- P. 321-337.

161. Xu, J. Effects of beta-amyloid peptide and estrogen on platelet mitochondrial function of Sprague-Dawley rats/J. Xu, C. Shi, Q. Li // Platelets.-2007.-Vol. 18, №6.-P. 460-468.

162. Yeh, J.I. Peptergents: peptide detergents that improve stability and functionality of a membrane protein, glycerol-3-phosphate dehydrogenase/J.I. Yeh, S. Du, A. Tortajada, J. Paulo, S. Zhang // Biochemistry.-2005.-Vol. 44, № 51.-P. 16912-16919.

163. Yoo, H. Quantifying reductive carboxylation flux of glutamine to lipid in a brown adipocyte cell line/H. Yoo, M.R. Antoniewicz, G. Stephanopoulos, J.K. Kelleher//J Biol. Chem.-2008.-Vol. 283, № 30.-P. 20621-20627.

164. Zhou, R.H. The antiplatelet effects of nitrates: is it of clinical significance in patients with cardiovascular disease? / R.H. Zhou, W.H. Frishman// Cardiol. Rev.-2010.-Vol. 18,№4.-P. 198-203.