Функциональные характеристики эндотелиальных клеток в условиях in vitro в присутствии факторов, секретируемых плацентой при физиологической беременности и беременности, осложненной гестозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат биологических наук Степанова, Ольга Игоревна

• Степанова, Ольга Игоревна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Степанова, Ольга Игоревна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава1. Обзор литературы.

1.1 Особенности формирования плаценты при физиологической беременности.

1.1.1 Этапы развития плаценты.

1.1.2 Роль цитокинов, секретируемых клетками плаценты, в ее развитии.

1.1.3 Роль лимфоцитов и моноцитов/макрофагов в развитии плаценты.

1.2 Нарушение формирования плаценты при гестозе.

1.3 Методы коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных с гестозом

Глава 2 Материалы и методы.

2.1 Культивирование плаценты с целью получения секреторных продуктов плаценты.

2.2 Измерение содержания биологически активных факторов в сыворотке периферической крови и кондиционированных средах, полученных после культивирования плаценты.

2.3 Культуры клеток.

2.4 Оценка влияния секретируемых плацентой факторов на экспрессию поверхностных молекул эндотелиальными клетками линии ЕА.11у926.

2.5 Оценка влияния продуцируемых плацентой факторов на секрецию цитокинов эндотелиальными клетками линии ЕА.Ьу926.

2.6 Оценка изменения количества эндотелиальных клеток линии ЕА.11у926 в присутствии секретируемых плацентой факторов.

2.7 Оценка влияния секретируемых плацентой факторов на миграционную активность эндотелиальных клеток линии ЕА.Ьу926.

2.8 Оценка функции адгезии моноцитоподобных клеток линии ТНР-1 к эндотелиальным клеткам линии ЕА.Ьу926 под влиянием факторов, секретируемых плацентой.

2.9 Оценка трансэндотелиальной миграции моноцитоподобных клеток линии ТНР-1 через монослой эндотелиальных клеток линии ЕА.Ьу926 под влиянием факторов, секретируемых плацентой.

2.10 Оценка влияния препарата на основе магния аспарагината на изменение количества эндотелиальных клеток линии ЕА.Ьу926.

2.10.1 Приготовление разведений препарата:.

2.10.2 Определение минимальной токсической дозы препарата на основе магния аспарагината в отношении ЭК линии ЕА.Ну926.

2.10.3 Оценка изменения количества клеток линии ЕА.Ну926 при их культивировании в присутствии препарата на основе магния аспарагината.

2.11 Статистический анализ.

Глава 3. Результаты исследования:.

3.1 Секреция плацентой ангиогенных молекул.

3.2 Секреция растворимых форм поверхностных молекул плацентой.

3.3 Влияние факторов, секретируемых плацентой, на экспрессию поверхностных молекул эндотелиальными клетками линии ЕА.11у926.

3.4 Влияние продуцируемых плацентой факторов на секрецию цитокинов эндотелиальными клетками линии ЕА.Ьу926.

3.5 Влияние секретируемых плацентой факторов на изменение количества эндотелиальных клеток линии ЕА.Ьу926.

3.6 Влияние секретируемых плацентой факторов на миграционную активность эндотелиальных клеток линии ЕА.11у926.

3.7 Адгезия моноцитоподобных клеток линии ТНР-1 к эндотелиальным клеткам линии ЕА.Ьу926 под влиянием факторов, секретируемых плацентой.

3.8 Активность трансэндотелиальной миграции моноцитоподобных клеток линии ТНР-1 через монослой эндотелиальных клеток линии ЕА.11у926 под влиянием факторов, секретируемых плацентой.

3.9 Влияние препарата на основе магния аспарагината на количество эндотелиальных клеток линии ЕА.11у926, определяемое колориметрическим методом.

Обсуждение.

Выводы:.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональные характеристики эндотелиальных клеток в условиях in vitro в присутствии факторов, секретируемых плацентой при физиологической беременности и беременности, осложненной гестозом»

Одной из важных проблем физиологии и патофизиологии беременности является выяснение механизмов обеспечения своевременного и адекватного развития плаценты и децидуальной оболочки матки. В процессе подготовки эндометрия к имплантации бластоцисты происходит усиленная миграция клеток иммунной системы, в значительной степени моноцитов и 1ЧК-клеток, в эндометрий матки. В дальнейшем клетки иммунной системы матери контролируют многие этапы имплантации бластоцисты, развития плаценты и жизнеобеспечения плода. Однако молекулярно-клеточные механизмы формирования уникального адаптационного клеточного окружения вокруг плода остаются предметом изучения.

Функциональное состояние эндотелиальных клеток (ЭК) и их взаимодействие с моноцитами периферической крови, целостность эндотелиальной выстилки сосудов во многом определяют физиологическое развитие плаценты благодаря контролю диапедеза клеток иммунной системы и формированию иммунологической толерантности в системе мать-плод. С течением беременности количество клеток иммунной системы, мигрирующих в плаценту, изменяется, однако молекулярные механизмы регуляции привлечения их в зону маточно-плацентарного контакта остаются недостаточно изученными. После миграции в плаценту и децидуальную оболочку лимфоциты и моноциты\макрофаги за счет секреции цитокинов осуществляют аутокринную и паракринную регуляцию функций клеток микроокружения, оказывая влияние в том числе и на ЭК. Физиологическое развитие плаценты во многом зависит от обеспечения адекватного кровоснабжения плода, а ЭК являются активным участником ангиогенеза. Контроль процессов ангиогенеза обеспечивается благодаря сбалансированной секреции цитокинов и ростовых факторов клетками плаценты [159], среди которых основными продуцентами являются плацентарные макрофаги, 1ЧК-клетки, макрофаги децидуальной оболочки матки, эндотелиальные клетки и клетки трофобласта [110]. Однако влияние цитокинов, секретируемых клетками плаценты, при физиологической беременности на функции ЭК, характеристики адгезионной способности моноцитов, миграцию мононуклеаров периферической крови в децидуальную оболочку и плаценту во многом не ясны. Нарушение баланса ростовых факторов и цитокинов в плаценте приводит к дисфункции ЭК, снижению их жизнеспособности и нарушению развития сосудистой сети плаценты [202]. Одним из последствий таких местных и системных патологических изменений является развитие гестоза у беременных женщин. Гестоз - одно из наиболее тяжелых осложнений беременности, характерными звеньями патогенеза которого являются гипертензия, протеинурия и задержка жидкости в организме женщины [1]. Эндотелиальная дисфункция играет главную роль в патогенезе гестоза [1]. Гестоз сопровождается развитием местного воспаления с наличием мононуклеарных инфильтратов в плаценте [144] и недостаточным развитием сосудистой сети плаценты. Однако в настоящее время молекулярные механизмы реализации патологического изменения межклеточных взаимодействий в плаценте при развитии гестоза неизвестны. Недостаточно данных о влиянии факторов, секретируемых клетками плаценты при гестозе, на функциональное состояние моноцитов, ЭК и их способность контролировать миграцию мононуклеаров периферической крови в децидуальную оболочку и плаценту.

Целью работы явилась оценка изменения функциональных характеристик эндотелиальных клеток линии ЕА.Ьу926 и особенностей их взаимодействия с моноцитоподобными клетками линии ТНР-1 в присутствии факторов, секретируемых плацентой при физиологической беременности и беременности, осложненной гестозом. Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ секреции молекул, контролирующих ангиогенез (РЮР, ММР-2, ММР-9, Ап§-1, Аг^-2), клетками плаценты на ранних и поздних этапах ее развития при физиологически протекающей беременности, а также при беременности, осложненной гестозом.

2. Сопоставить продукцию секреторных вариантов поверхностных молекул sFas, sFasL, sTRAIL, sVEGFR-1, адгезионных молекул лейкоцитарного и эндотелиального происхождения (sVE-cadherin, sE-Selectin, sICAM-3, sPECAM-1, sP-Selectin, sVCAM-1) клетками плаценты и их содержание в сыворотке периферической крови у женщин с физиологическим течением беременности и при беременности, осложненной гестозом.

3. Оценить влияние факторов, секретируемых клетками плаценты на ранних и поздних сроках физиологической беременности и при беременности, осложненной гестозом, на изменение количества эндотелиальных клеток линии ЕА.Ну926 и их миграционную активность.

4. Изучить влияние факторов, секретируемых клетками плаценты на ранних и поздних сроках физиологической беременности и при беременности, осложненной гестозом, на секрецию эндотелиальными клетками линии ЕА.Ну926 хемокинов (IL-8, МСР-1, RANTES) и ростовых факторов (VEGF, bFGF, ангиогенина), а также экспрессию ими адгезионных молекул и рецепторов цитокинов.

5. Провести сравнительную оценку влияния факторов, секретируемых клетками плаценты на ранних и поздних сроках физиологической беременности и при гестозе, на адгезию и трансэндотелиальную миграцию моноцитоподобных клеток линии ТНР-1.

6. Изучить влияние препарата на основе магния аспарагината (ООО «НФФТ «Полисан») на изменение количества эндотелиальных клеток ЕА.Ну926.

Научная новизна. Проведен анализ секреции растворимых факторов клетками плаценты и их влияния на свойства эндотелиальных клеток линии EA.hy926. Впервые показано изменение фенотипических и функциональных характеристик эндотелиальных клеток линии EA.hy926 под влиянием факторов, секретируемых клетками плаценты на разных этапах физиологически протекающей беременности и при гестозе. Обнаруженная модификация функциональных и фенотипических характеристик эндотелиальных клеток линии EA.hy926, выраженная в изменении экспрессии адгезионных молекул и рецепторов цитокинов, секреции цитокинов, изменении количества и миграционной активности эндотелиальных клеток, может отражать механизмы участия эндотелиальных клеток в регуляции ангиогенеза и привлечении лейкоцитов из периферической крови в плаценту и децидуальную оболочку матки в условиях in vivo. Впервые выявлены возможные механизмы патологической активации эндотелиальных клеток при гестозе, а также показано, что факторы, секретируемые плацентой при наличии у женщины гестоза, способны усиливать трансэндотелиальную миграцию моноцитоподобных клеток линии ТНР-1 через монослой клеток линии EA.hy926, что в условиях ш vivo может способствовать развитию воспаления в плаценте.

Теоретическая и практическая значимость работы. Основными источниками цитокинов на протяжении всей беременности в децидуальной оболочке матки и плаценте являются клетки иммунной системы. Факторы, секретируемые плацентой в первом и третьем триместре физиологической беременности, различным образом изменяют фенотип и функциональные характеристики эндотелиальных клеток, контролируют активность трансэндотелиальной миграции моноцитов и изменение экспрессии поверхностных адгезионных молекул моноцитов в ходе трансэндотелиальной миграции.

Полученные данные отражают роль некоторых поверхностных молекул эндотелиальных клеток в определении интенсивности специфической миграции моноцитов в децидуальную оболочку и плаценту при физиологической беременности и при гестозе. Выявленные изменения позволяют предположить роль цитокинов, ростовых факторов и других молекул, секретируемых клетками плаценты, в регуляции функционального состояния эндотелиальных клеток децидуальной оболочки и плаценты в условиях in vivo.

Впервые выявлен повышенный уровень трансэндотелиальной миграции моноцитов в присутствии факторов, секретируемых плацентой при гестозе, сопровождающийся повышенной экспрессией CDllb моноцитами и молекулы CD119 (рецептора IFNy) эндотелиальными клетками, что указывает на участие этих молекул в развитии воспаления в плаценте при гестозе. Факторы, секретируемые плацентой при гестозе, снижают количество и миграционную активность эндотелиальных клеток линии EA.hy926, что может являться механизмом нарушения ангиогенеза в плаценте гп vivo и индукции системной эндотелиальной дисфункции вследствие изменения секреторной активности клеток иммунной системы.

Предложен метод оценки биологической активности фармацевтических препаратов, предназначенных для коррекции эндотелиальной дисфункции, по определению их влияния на изменение количества эндотелиальных клеток. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Факторы, секретируемые клетками плацент женщин в первом триместре физиологической беременности, изменяют фенотип эндотелиальных клеток линии EA.hy926, стимулируют экспрессию CDlla и трансэндотелиальную миграцию моноцитоподобных клеток линии ТНР-1, усиливают миграционную активность эндотелиальных клеток и способствуют увеличению их количества. В условиях in vivo подобное влияние факторов, секретируемых клетками плаценты, на эндотелиальные клетки способно обеспечить физиологическое развитие сосудистого русла плаценты, в том числе за счет привлечения в децидуальную оболочку и плаценту моноцитов\макрофагов, контролирующих процессы ангиогенеза и инвазии трофобласта.

2. Факторы, секретируемые плацентой женщин в третьем триместре физиологической беременности, снижают интенсивность трансэндотелиальной миграции моноцитоподобных клеток линии ТНР-1, а также экспрессию адгезионных молекул CD62P и CD54 эндотелиальными клетками линии EA.hy926 и экспрессию CDlla моноцитоподобными клетками линии ТНР-1. Подобное изменение фенотипа и функциональной активности эндотелиальных клеток плаценты и децидуальной оболочки под влиянием секреторных продуктов плаценты может способствовать физиологической стабилизации сосудистого русла плаценты и снижению миграции мононуклеаров периферической крови в децидуальную оболочку и плаценту к концу беременности. В третьем триместре беременности сниженная продукция плацентой как проангиогенных, так и антиангиогенных факторов, определяет сниженную интенсивность миграции эндотелиальных клеток линии EA.hy926 и сниженное их количество.

3. Факторы, секретируемые плацентой при беременности, осложненной гестозом, индуцируют повышенную трансэндотелиальную миграцию моноцитоподобных клеток линии ТНР-1, сопровождающуюся усиленной экспрессией молекулы CD119 эндотелиальными клетками и усиленной экспрессией адгезионной молекулы CDllb моноцитоподобными клетками, что свидетельствует об участии этих молекул в индукции воспаления в плаценте при гестозе в условиях in vivo. Отмеченные изменения фенотипа эндотелиальных клеток линии EA.hy926 в присутствии секреторных продуктов плацент при гестозе, сопровождается снижением миграционной активности и количества эндотелиальных клеток, и могут лежать в основе индукции системной эндотелиальной дисфункции при гестозе.

4. Изменение количества эндотелиальных клеток линии EA.hy926 может служить тест-системой для скрининга препаратов, предназначенных для терапии гестоза. Реализация работы. По материалам диссертации опубликовано 27 научных работ, в том числе 9 статей в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований. Личное участие автора заключалось в проведении всех лабораторных исследований, статистической обработке, обобщении и анализе полученных результатов, подготовке статей. Методическая помощь была оказана в.н.с. отдела иммунологии ФГБУ «НИИЭМ» СЗО РАМН Стариковой Э.А. при освоении методов оценки миграционной активности ЭК и трансэндотелиальной миграции клеток линии ТНР-1.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены на XII Всероссийской медико-биологической научной конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (Санкт-Петербург, 2009), XIII Всероссийском форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2009» (Санкт-Петербург, 2009), на Втором Международный конгрессе по иммунологии (Берлин, Германия, 2009), X юбилейном всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009), XVI Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2010), 4-ой Всероссийской конференции «Иммунология репродукции» (Пермь, 2010), I ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых 2010» (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010), XIV Всероссийском форуме с международным участием им. академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011), XVII межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2011), XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011), Международном студенческом медицинском конгрессе (ІБСОМ 2011) (Гронинген, Голландия, 2011), XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2012), V Российской конференции по иммунологии репродукции (Иваново, 2012), III ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых -2012» (Санкт-Петербург, 2012), III Европейском конгрессе по иммунологии (Великобритания, Глазго, 2012).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Степанова, Ольга Игоревна

Выводы

1. От первого к третьему триместру физиологической беременности снижается секреция плацентой проангиогенных молекул P1GF (р<0,05), ММР-2 (р<0,001), Ang-2 (р<0,001) и секреторных вариантов поверхностных молекул sFasL (р<0,001), sICAM-3(p<0,05), а секреция молекул sTRAIL (р<0,001), sVE-Cadherin (р<0,01), sPECAM (р<0,001), sE-Selectin (р<0,001) и sVCAM-l(p<0,01) повышается.

2. Беременность, осложненная гестозом, характеризуется повышением секреции плацентой sVEGF-Rl (р<0,05), sFas (р<0,05), sVE-Cadherin (р<0,05) и снижением секреции sICAM-3 (р<0,05). Изменения секреции этих растворимых форм адгезионных молекул плацентой не ведут к изменению содержания этих молекул в сыворотке периферической крови женщин с патологическим течением беременности.

3. При физиологической беременности экспрессия эндотелиальными клетками линии ЕА.Ну926 адгезионных молекул CD9, CD29, CD34, CD54, CD49d, CD62P, integnn Р7, рецепторов ангиогенных факторов VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3, Tie-1, CD 140а, CD 140b, CD 184 и молекулы CD119 снижается в третьем триместре под влиянием секреторных продуктов плацент, что сопровождается снижением количества и миграционной активности эндотелиальных клеток линии ЕА.Ну926.

4. При патологической беременности, характеризующейся развитием гестоза, происходит усиление экспрессии эндотелиальными клетками линии EA.hy926 рецептора IFNy (CD 119), усиление секреции этими клетками bFGF и снижение секреции IL-8 под влиянием факторов, секретируемых плацентой, что ассоциировано со снижением количества и миграционной активности эндотелиальных клеток линии ЕА.Ну926.

5. Снижение трансэндотелиальной миграции моноцитоподобных клеток линии ТНР-1 в присутствии факторов плацент в третьем триместре физиологической беременности (по сравнению с первым триместром) коррелирует со снижением экспрессии СБ54 эндотелиальными клетками линии ЕА.11у926 и СОПа клетками линии ТНР-1. Повышение трансэндотелиальной миграции клеток линии ТНР-1 в присутствии факторов плацент беременных с гестозом по сравнению с физиологической беременностью сопровождается усилением экспрессии СБ11Ь этими клетками.

6. Препарат на основе магния аспартата (ООО «НТФФ «Полисан») в разведении 1:2000 (концентрация магния аспарагината 2,5 мг/л) повышает количество эндотелиальных клеток линии ЕА.Ну926 в культуре (р<0,01).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Степанова, Ольга Игоревна, 2013 год

1. Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. Гестоз: теория и практика. М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.

2. Айламазян Э.К., Полякова В.О., Линькова Н.С., Кветной И.М., Дурнова А.О. Роль резидентных иммунных клеток в развитии плаценты в норме и при патологии // Журнал акушерства и женских болезней. 2010. - T. LIX, №6.-С. 8-14.

3. Айламазян Э.К., Соколов Д.И., Сельков С.А. Гестоз и атеросклероз: общность патогенетических механизмов // Журнал акушерства и женских болезней. 2009. - T. LVIII., № 1. - С. 4-15.

4. Амчиславский Е. И. Изучение влияния цитокинов на функции эндотелиальных клеток человека перевиваемой линии ЕА.Ну926 : диссертация . канд. мед. наук : СПб., 2007. 122 с.

5. Амчиславский Е.И., Соколов Д.И., Сельков С.А., Фрейдлин И.С. Пролиферативная активность эндотелиальных клеток человека линии EA.HY926 и ее модуляция // Цитология. 2005. - Т. 47.,№ 5. - С. 393-403.

6. Афанасьев Ю.И. Гистология / Ю.И. Афанасьев, H.A. Юрина, Б.В. Алешин и др. Под ред. Ю.И. Афанасьева, H.A. Юриной- 4 изд. перераб.и доп,1. М.Медицина, 1989.- 672 с.

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999, 459 с.

8. Громова O.A., Серов В.Н., Уварова Е.В., Ребров В.Г. Магнезиальная терапия в акушерстве: взгляд на проблему с позиций доказательной медицины //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. -Т. 7.,№ 4. - С. 60-65.

9. Должиков A.A., Заболотная C.B. Прикладная морфология для студентов и врачей: морфология последа человека. Белгород, 2005. 41с.

10. Иммунология : учебник / А. А. Ярилин. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2010. - 752 с. : ил.

11. Иткина Л.В., Мозговая E.B. Методы коррекции эндотелиальной дисфункции беременных с гестозом. // Трудный пациент. 2008. - №8. -С.98-112.

12. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 552 с.

13. Михайлова В.А., Сельков С.А., Соколов Д.И. Фенотипические и функциональные характеристики NK-клеток при беременности // Акушерство и гинекология. 2011. - № 5. - С. 4-9.

14. Мозговая Е. В., Зайнулина М. С. Новые решениявопросов гестоза: современнаяклассификация и комплекс профилактических мер для беременных группы риска // Журнал акушерства и женских болезней. -2008. Т. LVII,№4. - С.3-14.

15. Мозговая Е.В., Кошелева Н.Г. Эффективность использования препаратов магния с целью профилактики гестоза. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. - Т.7., № 5. - С. 73-75.

16. Посисеева Л.В. Иммунные механизмы развития гестоза / Л.В. Посисеева, Сотникова Н.Ю., Панова И.А., Кудряшова A.B., Анциферова Ю.С., Кулида Л.В. Иваново: ОАО «Издательтство «Иваново», 2008. - 240 с.

17. Савельева Г.М. Современные принципы диагностики, лечения и профилактики ОПГ-гестозов. // Проблемы ОПГ-гестозов: Сб.научных трудов. Чебоксары, 1996. - С.80.

18. Серов В.Н., Н. М. Пасман Гестоз- болезнь адаптации Новосибирск: РИПЭЛ плюс, 2001. - 208с.

19. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству М.: МИА, 1997. - 437 с.

20. Смирнова Т.П. Плацента. Этапы развития. // Вестник Чувашского университета. 2009. - № 2. - С. 73-79.

21. Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты. // Журнал акушерсва и женских болезней. 2007. - Том LVI. - №3. - С. 129-133.

22. Соколов Д.И. Роль проангиогенных и антиангиогенных факторов в развитии плаценты // Медицинская иммунология. 2008. - Т. 10. № 4-5. -С. 347-352.

23. Соколов Д.И., Колобов A.B., Лесничия М.В., Боля К.В., Селютин A.B., Аржанова О.Н., Кветной И.М., Сельков С.А., Айламазян Э.К.Продукция тканью плаценты проангиогенных и антиангиогенных факторов // Молекулярная медицина. 2009. - № 2. - С. 49-52.

24. Соколов Д.И., Колобов A.B., Лесничия М.В., Костючек И.Н., Кветной И.М., Сельков С.А. Роль апоптоза в развитии плаценты // Молекулярная медицина. 2009. - № 4. - С. 12-18.

25. Соколов Д.И., Лесничия М.В., Аминова Э.А., Аржанова О.Н., Сельков С.А. Оценка концентрации sICAM-1 в сыворотке крови беременных и продукцииsICAM-1 тканью плаценты. // Журнал акушерства и женских болезней. 2009. T.LVIII. - №1. - С.44-49.

26. Соколов Д.И., Лесничия М.В., Селютин A.B., Климова В.А., Аржанова О.Н., Сельков С.А. Роль цитокинов в контроле развития плаценты в норме и при гестозе // Иммунология. 2009. - № 1. - С. 22-26.

27. Старикова Э.А. Изучение взаимодействия мононуклеарных фагоцитов с эндотелиальными клетками: роль цитокинов : Дисс. на соискание уч.ст. канд.биол.наук СПб., 2006 - 101 с.

28. Старикова Э.А., Фреидлин И.С., Соколов Д.И., Сельков С.А. Изменения свойств эндотелиальных клеток линии EA.HY 926 под влиянием фактора некроза опухоли А, интерферона у и интерлейкина-4 // Клеточная иммунология. 2005. - Т. 26. № 2. - С. 83-87.

29. Сухих Г.Т., Ванько B.JI. Иммунология беременности. М.: Издательство РАМН, 2003.-400с.

30. Трунова Л.А., Пекарев О.Г., Обухова О.О., Горбенко О.М., Шваюк А.П., Шубина В.И., Трунов А.Н. Поздний гестоз беременных значимость иммунобиохимических нарушений // Сибирский медицинский журнал.2010. Т. 25, № 4-2. - С. 112-114.

31. Фрейдлин И.С., Тотолян A.A. Клетки иммунной системы. СПб., Наука 2000.

32. Шестопалов A.B., Микашинович З.И., Буштырева И.О., Ставиский И.М., Арутюнян A.B. Роль апоптоза в развитии плаценты //Журнал акушерства и женских болезней. 2009. T. LVIII. № 2. С. 72-80.

33. Ширшев C.B. Иммунология материнско-фетальных взаимодействий. Екатеринбург, 2009. 582 с.

34. Ширшев С.В. Механизмы иммунной толерантности при физиологически протекающей беременности // Успехи физиологических наук. 2010. - Т.41, № 1. - С.75-93.

35. Щербаков В.И. Апоптоз в трофобласте и его роль при патологии беременности // Успехи современной биологии. 2011. - Т. 131, № 2. -С.145-158.

36. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1998.-№2.-С. 38.

37. Ярилин А.А. Естественные регуляторные Т-клетки //Российский медицинский журнал. 2007. - № 1. - С. 43-48.

38. Ярилин А.А. Интерфероны. Молекулярное многообразие и биологические свойства // Биопрепараты: Профилактика. Диагностика. Лечение. 2006. -№ 3. - С. 2.

39. Abe Е., Matsubara К, Ока К, Kusanagi Y, Ito М. Cytokine regulation of intercellular adhesion molecule-1 expression on trophoblasts in preeclampsia. // Gynecol Obstet Invest. 2008. - Vol.66(l). - P.27-33.

40. Abrahams V. M., Visintin I., Aldo P. В., Guller S., Romero R., Мог G. A role for TLRs in the regulation of immune cell migration by first trimester trophoblast cell // The Journal of Immunology. 2005. - Vol.176. - P.8096-8104.

41. Abrahams V.M., Straszewski-Chavez S.L., Guller S. First trimester trophoblast cells secrete Fas ligand which induces immune cell apoptosis. // Mol. Hum. Reprod. -2004. -Vol.10. -P.55-63.

42. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: double-edged sword. //Nat. Rev. Immunol. -2003. -Vol.3. -P.745-756.

43. Ahmad S., Ahmed A. Elevated placental soluble VEGFR-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia // Circ Res. 2004. - Vol.95. - P.884-891.

44. Amsalem H., Gaiger A., Mizrahi S., Yagel S., Rachmilewitz J. Characterization of a lymphocyte subset displaying a unique regulatory activity in human deciduas // International Immunology. 2008. - Vol. 20, No. 9. - P. 1147-1154.

45. Aplin J.D. Adhesion molecules in implantation // Reviews of reproduction. -1997,-Vol.2.-P.84-93.

46. Armulik A., Abramsson A., Betsholtz C. Endothelial/pericyte interactions // Circ Res. 2005. - Vol.97. - P.512-523.

47. Atkinson J. J., Senior R. M. Matrix Metalloproteinase-9 in Lung Remodeling. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003. - Vol. 28. - P. 12-24.

48. Banai S., Haggroth L., Epstein SE, Casscells W. Influence of extracellular magnesium on capillary endothelial cell proliferation and migration // Circulation Research. 1990. - Vol.67. - P.645-650.

49. Benyo D.F., Smarason A., Redman C.W. G., Sims C., Conrad K.P. Expression of inflammatory cytokines in placentas from women with preeclampsia // J Clin Endocrinol Met b. 2001. - Vol. 86. - P.2505-2512.

50. Bischof P., Campana A. A model for implantation of the human blastocyst and early placentation // Human Reproduction Update. 1996. - Vol. 2, No. 3. -P.262-270.

51. Bjorn S. F., Hastrup N., Larsen J. F., Pyke C. Co-ordinated expression of MMP-2 and its putative activator, MT1-MMP, in human placentation // Molecular Human Reproduction. 1997. - Vol.3,№.8. - P. 713-723.

52. Blann A. D., Nadar S. K., Lip G. Y.H. The adhesion molecule P-selectin and cardiovascular disease // European Heart Journal. 2003. - Vol.24. - P.2166-2179.

53. Bosse Y., Lambrechts A., Parepally M., Roy P. FGF 2 and TGF-1 synergism in human bronchial smooth muscle cell proliferation // American journal of respiratory cell and molecular biology. 2006. - Vol.34. - P.746-753.

54. Bowen J.A., Hunt J.S. The role of integrins in reproduction // P.S.E.B.M. 2000. -Vol.223.-P.331-343.

55. Brindle N. P.J., Saharinen P., Alitalo K. Signaling and functions of angiopoietin-1 in vascular protection. // Circ Res. 2006. - Vol.98. - P. 1014-1023.

56. Brosens I.A., Robertson W.B., Dixon H.G. The role of the spiral arteries in pathogenesis of preeclampsia. // Obstet Gynecol Annu. 1972. - Vol.1. - P. 177191.

57. Burton G J, Charnock-Jones D S., Jauniaux E. Regulation of vascular growth and function in human placenta // Reproduction. 2009. - Vol.138. - P.895-902.

58. Campbell S., Rowe J., Jackson C.J., Gallery E.D.M. Interaction of cocultured decidual endothelial cells and cytotrophoblasts in preeclampsia // Biology of reproduction. 2004. - Vol.71. - P.244-252.

59. Cao G., Savani R. C., Fehrenbach M., Lyons C., Zhang L., Coukos G., DeLisser H. M. Involvement of endothelial CD44 during in vivo angiogenesis. // Am J Pathol. 2006. - Vol.169. - P.325-336.

60. Cao R., Eriksson A., Kubo H., Alitalo K., Cao Y., Thyberg J. Comparative evaluation of FGF-2-, VEGF-A-, and VEGF-C-induced angiogenesis, lymphangiogenesis, vascular fenestrations, and permeability // Circ Res. 2004. - Vol.94. - P.664-670.

61. Cartwright J. E, Fraser R., Leslie K., Wallace A. E., James J. L. Remodelling at the maternal-fetal interface: relevance to human pregnancy disorders // Reproduction. 2010. - Vol.140. - P.803-813.

62. Castellucci M., Kosanke G., Verdenelli F., Huppertz B., Kaufmann P. Villous sprouting: fundamental mechanisms of human placental development. // Hum Reprod Update. 2000. - Vol.6,№5. - P.485-494.

63. Chen L.M., Liu B., Zhao H.B., Stone P., Chen Q., Chamley L. IL-6, TNFa and TGFb promote nonapoptotic trophoblast deportation and subsequently causes endothelial cell activation // Placenta. 2010. - Vol.31 - P.75-80.

64. Chen Q., Stone P., Ching L-M., Chamley L. A role for IL-6 in spreading endothelial cell activation after phagocytosis of necrotic trophoblast: implications for pathogenesis of pre-eclampsia // J Pathol. 2009. - Vol.217. - P.122-130.

65. Cindrova-Davies T., Sanders D.A., Burton G.J., Charnock-Jones D.S. Soluble FLT1 sensitizes endothelial cells to inflammatory cytokines by antagonizing

66. VEGF receptor-mediated signaling // Cardiovascular Research. 2011. - Vol.89. -P.671-679.

67. Clark P, Boswell F, Greer IA. The neutrophil and preeclampsia. // Semin Reprod Endocrinol. 1998. - Vol. 16(1). -P.57-64.

68. Coldman-Wohl D.S., Ariel I., Greenfield C., Lavy Y., Yagel S. Tie-2 and Ang-2 expression at the fetal-maternal interface: a receptor ligand model for vascular remodeling // Molecular Human Reproduction. 2000. - Vol.6,№l. - P.81-87.

69. Conway E. M., De'sire' Collen, Carmeliet P. Molecular mechanisms of blood vessel growth // Cardiovascular Research. 2001. - Vol.49. - P.507-521.

70. Darmochwal-Kolarz D., Saito S., Rolinski J., Tabarkiewicz J., Kolarz B., Leszczynska-Gorzelak B., Oleszczuk J. Activated T lymphocytes in preeclampsia // Am. J. Reprod. Immunol. -2007. -Vol.58, №1. -P.39-45.

71. Davison J. M., Homuth V., Jeyabalan A., Conrad K.P., Karumanchi S.A., Quaggin S., Dechend R., Luft F.C. New Aspects in the Pathophysiology of Preeclampsia //J Am Soc Nephrol. 2004. - Vol.15. - P.2440-2448.

72. De Haro M. J., Gonzalez A. F., Casariego C. V., Garcia F.A. Oncet of peripheral arterial desease: role of endothelin in endothelial disfunction // Interactive cardiovascular and thoracic surgery. 2010. - Vol.10. - P.760-765.

73. De Oliveira L.G., Lash G.E., Murray-Dunning C., Bulmer J.N., Searle R.F., Sass N., Robson S.C.Role of IL-8 in uterine NK- cell regulation of extravillous trophoblast cell invasion. // Placenta. 2010. - Vol.31, №7. - P.595-601.

74. Demir R., Kayisli U. A., Cayli S., Huppertz B. Sequential steps during vasculogenesis and angiogenesis in the very early human placenta // Placenta. -2006,-Vol.27.-P.535-539.

75. Demir-Weusten A.Y., Sevalb Y., Kaufmannc P., Demirb R., Yuceld G., Huppertze B. Matrix metalloproteinases-2, -3 and -9 in human term placenta // Acta histochemica. 2007. - Vol.109. - P.403-412.

76. Denison F.C., Kelly R. W., Calder A. A., Riley S. C. Cytokine secretion by human fetal membranes, decidua and placenta at term. // Human Reproduction. -1998. Vol 13, №12. - P. 3560-3565.

77. Dimitriadis E., White C.A., Jones R.L., Salamonsen L.A. Cytokines, chemokines and growth factors in endometrium related to implantation // Human Reproduction Update. 2005. - Vol.11, No.6. - P. 613-630.

78. Dimmeler S., Zeiher A. M. Endothelial cell apoptosis in angiogenesis and vessel regression // Circ Res. 2000. - Vol.87. - P.434-439.

79. Ding Z., Lambrechts A., Parepally M., Roy P. Silencing profilin-1 inhibits endothelial cell proliferation, migration and cord morphogenesis // Journal of Cell Science. 2006. - Vol.119. - P.4127-4137.

80. Dominguez F., Martinez S., Quinonero A., Loro F., Horcajadas J.A., Pellicer A., Simon C. CXCL10 and IL-6 induce chemotaxis in human trophoblast cells // Molecular Human Reproduction. 2008. - Vol.14, No.7. - P. 423-430.

81. Dunk C., Shams M., Nijjar S., Rhaman M., Qiu Y., Bussolati B., Ahmed A. Ang-1 and Ang-2 activate trophoblast Tie-2 to promote growth and migration during placental development // Am J Pathol. 2000. - Vol.156. - P.2185-2199.

82. Felmeden D.C., Blann A.D, Lip G.Y.H. Angiogenesis: basic pathophysiology and implications for disease // European Heart Journal. 2003. - Vol.24. - P.586-603.

83. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J.The biology of VEGF and its receptors / //Nat.Med. 2003. - Vol.9. - P.669-676.

84. Fijnheer R., Frijns CJ, Korteweg J, Rommes H, Peters JH, Sixma JJ, Nieuwenhuis HK. The origin of P-selectin as a circulating plasma protein // Thromb Haemost. 1997. - Vol.77. - P.1081-1085.

85. Forbes K., Westwood M. Maternal growth factor regulation of human placental development and fetal growth // Journal of endocrinology 2010. - Vol.207. -P.l-16.

86. Freeman D., McManus F., Brown E. Short- and long-term changes in plasma inflammatory markers associated with preeclampsia // Hypertension. -2004. -Vol.44. -P.708-714.

87. Fukushi J., Ono M., Morikawa W., Iwamoto Y, Kuwano M. The activity of soluble VCAM-1 in angiogenesis stimulated by IL-4 and IL-13. // J Immunol. -2000. Vol. 165(5). -P.2818-23.

88. Gaengel K., Genove G., Armulik A., Betsholtz C. Endothelial-Mural Cell Signaling in Vascular Development and Angiogenesis // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2009. - Vol.29. - P.630-638.

89. Gamble J.R., Drew J., Trezise L., Underwood A., Parsons M., Yancopoulos G., Vadas M. A. Angiopoietin-1 is an antipermeability and anti-inflammatory agent in vitro and targets cell junctions // Circ. Res 2000. - Vol.87. -P.603-607.

90. Gearing AJ, Newman W. Circulating adhesion molecules in disease // Immunol Today. 1993. - Vol.14. - P.506-512.

91. Gerber S. A., Pober J. S. IFN-a induces transcription of Hypoxia-Inducible Factor-1 to inhibit proliferation of human endothelial cells // The Journal of Immunology. 2008. - Vol.181. - P. 1052-1062.

92. Gilbert J.S., Ryan M.J., LaMarca B.B., Murphy S.R., Granger J.P. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia: linking placental ischemia with endothelial dysfunction // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008. -Vol.294.-P.H541-H550.

93. Gils J. M., Zwaginga J. J., Hordijk P. L. Molecular and functional interactions among monocytes, platelets, and endothelial cells and their relevance for cardiovascular diseases // J. Leukoc. Biol.- 2009. Vol. 85. - P. 195-204.

94. Gochuico B. R., Zhang J., Ma B. Y., Marshak-Rothstein A., Fine A. TRAIL expression in vascular smooth muscle. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. -2000. Vol. 278.- P. 1045-1050.

95. Goldman S., Weiss A., Eyali V., Shalev E. Differential activity of the gelatinases (matrix metalloproteinases 2 and 9) in the fetal membranes and decidua // Molecular Human Reproduction. 2003. - Vol.9, No.6. - P. 367-373.

96. Gomez-Lopez N., Guilbert L. J., Olson D. M. Invasion of leukocytes into fetal-maternal interface during pregnancy // J. Leukoc. Biol. 2010. - Vol.88. - P. 1-9.

97. Guerin L. R., Prins J. R., Robertson S. A. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? // Human Reproduction Update. 2009. - Vol.15, No.5. - P.517-535.

98. Harfouche R., Gratton J.-P., Yancopoulos G. D., Noseda M., Karsan A., Hussain S.N.A. Angiopoietin-1 activates both anti- and proapoptotic mitogen-activated proteinkinases // The FASEB Journal. 2003. - P. 1523-1525.

99. Hoch R. V., P. Soriano. Roles of PDGF in animal development // Development. -2003. Vol.130. - P.4769-4784.

100. Holtan S. G., Creedon D.J., Haluska P., Markovic S. N. Cancer and pregnancy: parallels in growth, invasion, and immune modulation and implications for cancer therapeutic // Mayo Clin Proc. 2009. - Vol.84(l 1). - P.985-1000.

101. Hood J.D., Meiningerl C.J., Ziche M., Granger H.J. VEGF upregulates ecNOS message, protein, and NO production in human endothelial cells. // Am J Physiol. 1998. - Vol.274(3 Pt 2). - P.1054-1058.

102. Hu Y, DutzJ.P., MacCalman C.D., Yong P., Tan R., von Dadelszen P. Decidual NK cells alter in vitro first trimester extravillous cytotrophoblast migration: a role for IFN-y. // J Immunol. 2006. - Vol. 177. - P.8522-8530.

103. Hubel C.A., K. C. Griggs, McLaughlin M. K. Lipid peroxidation in pregnancy: new perspectives on preeclampsia. // Am J Obstet Gynecol. 1989.

104. Vol. 161,№4. P. 1025-1034.

105. Hunt J. S., Petroff M.G., Mclntire R.H., Ober C. HLA-G and immune tolerance in pregnancy // FASEB J. 2005. - Vol.19. - P.681-693.

106. Hviid T. V. F. HLA-G in human reproduction: aspects of function and pregnancy complications //Human Reproduction Update. 2006. - Vol.12, No.3. - P. 209232.

107. Ingman K., Cookson V.J.K.W., Jones C.J.P., Aplin J.D. Characterisation of Hofbauer cells in first and second trimester placenta: incidence, phenotype, survival in vitro and motility // Placenta. 2010. - Vol. 31.- P.535-544.

108. Irminger-Finger I., Jastrow N., Irion O. Preeclampsia: A danger growing in disguise // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2008. -Vol.40.-P.1979-1983.

109. Ishii M., Hayakawa S., Suzuki M. K., Yoshino N., Nishinarita S., Chishima F., Nagaishi M., Satoh K. Expression of functional chemokine receptors of human placental cells // Am J Reprod Immunol. 2000. - Vol.44,№6. - P.365-373.

110. Issekutz A. C., Issekutz T. B. The Role of E-Selectin, P-Selectin, and Very Late Activation Antigen-4 in T Lymphocyte migration to dermal inflammation. // The Journal of Immunology. -2002. Vol.168. - P. 1934-1939.

111. Itoh N., Nagata S. A novel protein domain required for apoptosis. Mutational analysis of human Fas antigen. // Biol. Chem. -1993. -Vol.268. -P. 10932-10937.

112. Johnen S, Kazanskaya O., Armogan N., Stickelmann C., Walter P., Thumann G. Endogenic regulation of proliferation and zinc transporters by pigment epithelial cells transfected with PEDF // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011. - Vol.52. - P. 5400-5407.

113. Kai K., Nasu K., Nakamura S., Fukuda J., Nishida M., Miyakawa I. Expression of interferon-y-indicible protein-10 in human endometrial stromal cells // Molecular Human Reproduction. 2002. - Vol.8, №2. - P. 176-180.

114. KaipainenA., Pajusola K, AprelikovaO, Pérsico MG, Terman B I, Alitalo K. The related FLT4, FLT1, and KDR receptor tyrosine kinases show distinct expression patterns in human fetal endothelium. // J. Exp. Med. -1993. -Vol.178. -P.2077- 2088.

115. Kanda S., Mochizuki Y., Kanetake H. SDF-1 induces tube-like structure formation of endothelial cells through phosphoinositide 3-kinase. // The Journal Of Biological Chemistry. 2003. - Vol. 278, No. 1. - P.257-262.

116. Kapasi K., Albert S. E., Yie S.-M., Zavazava N., Librach C. L. HLA-G has a concentration-dependent effect on the generation of an allo-CTL response // Immunology. 2000. - Vol.101. - P. 191-200.

117. Kaufmann P., Black S., Huppertz B. Endovascular trophoblast invasion: implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia // Biology of reproduction. 2003. - Vol. 69. - P. 1-7.

118. Kaufmann P., Mayhewb T. M., Charnock-Jonesc D. S. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. Changes during normal pregnancy // Placenta. 2004. - Vol.25. - P. 114-126.

119. Kauma S.W., Huff T.F., Hayes N.et al. Placental Fas ligand expression is a mechanism for maternal immune tolerance to the fetus. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999. -Vol.84. -P.2188-2194.

120. Kendall R.L., Thomas K.A. Inhibition of vascular endothelial cell growth factor activity by an endogenously encoded soluble receptor. // Proc Natl Acad Sci U S A. 1993. - Vol.90,№22. - P. 10705-10709.

121. Khan S., Katabuchi H., Araki M., Nishimura R., Okamura H. Human villous macrophage-conditioned media enhance human trophoblast growth and differentiation // Biology of reproduction. 2000. - Vol.62. - P. 1075-1083.

122. Khosrotehrani K., Bianchi D. W. Multi-lineage potential of fetal cells in maternal tissue: a legacy in reverse // Journal of Cell Science. 2005. - Vol.118. - P. 15591563.

123. Kita N., Mitsushita J., Ohira S., Takagi Y., Ashida T., Kanai M., Nikaido T., Konishi I. Expression and activation of MAP kinases, ERK1/2, in the human villous trophoblasts. // Placenta. 2003. - Vol.24(2-3). - P. 164-72.

124. Klein-Soyer C., Azorsa D. O., Cazenave J.-P., Lanza F. CD9 Participates in endothelial cell migration during in vitro wound repair // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - Vol.20. - P.360-369.

125. Krauss T., Kuhn W, Lakoma C, Augustin HG. Circulating endothelial cell adhesion molecules as diagnostic markers for early identification of pregnant women at risk for development of preeclampsia. // Obstet Gynecol. -1997. -Vol.177. -№2. -P.443 449.

126. Krussel J. S., Bielfeld P., Polan M., Simon C. Regulation of embryonic implantation. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. - Vol.110. - P.2-9.

127. Lam C., Lim K.-H., Karumanchi S. A. Circulating angiogenic factors in the pathogenesis and prediction of preeclampsia // Hypertension. 2005. - Vol.46. -P.1077-1085.

128. Lamalice L., Le Boeuf F., Huot J.Endothelial Cell Migration During Angiogenesis // Circ Res. 2007. - Vol.100. - P.782-794.

129. Laresgoiti-Servitje E., Gormez-Lorpez N., Olson D. M. An immunological insight into the origins of pre-eclampsia // Human Reproduction Update. 2010. - Vol. 16, No.5. - P.510-524.

130. Lash G.E., Otun H. A., Innes B. A., Percival K., Searle R. F., Robson S.C., Bulmer J. N. Secretion of angiogenic growth factors by villous cytotrophoblast and extravillous trophoblast in early human pregnancy // Placenta. 2010. - Vol. 31. - P.545-548.

131. Leik C.E., Walsh S. W. Neutrophils infiltrate resistance-sized vessels of subcutaneous fat in women with preeclampsia // Hypertension. 2004. - Vol.44. - P.72-77.

132. Li B., Sharpe E.E., Maupin A.B., Teleron A.A., Pyle A.L., Carmeliet P. VEGF and P1GF promote adult vasculogenesis by enhancing EPC recruitment and vessel formation at the site of tumor neovascularization // FASEB J. 2006. - Vol.20. -P.1495-1497.

133. Li C., Houser B. L., Nicotra M. L., Strominger J. L. HLA-G homodimer-induced cytokine secretion through HLA-G receptors on human decidual macrophages and natural killer cells // PNAS 2009. - Vol. 106,№ 14. - P. 5767-5772.

134. Li J. H., Kirkiles-Smith N. C., McNiff J. M., Pober J. S. TRAIL induces apoptosis and inflammatory gene expression in human endothelial cells // The Journal of Immunology. 2003. - Vol.171. - P. 1526-1533.

135. Lim H.W., Hillsamer P., Banham A.H., Kim C.H. Cutting edge: direct suppression of B cells by CD4 CD25 regulatory T cells. // J Immunol. 2005. -Vol.175. - P.4180—4183.

136. Lindblom P., Gerhardt H., Liebner S. Endothelial PDGF-B retention is required for proper investment ofpericytes in the microvessel wall // Genes Dev. 2003. -Vol.17. -P.1835-1840.

137. Lorenzon P., Vecile E., Nardon E., Ferrero E., Harlan J.M., Tedesco F., Dobrina A. Endothelial cell E- and P-Selectin and VCAM-1 function as signaling receptors / // The Journal of Cell Biology. 1998. - Vol.142,№5. - P.1381-1391.

138. Luppi P., Haluszczak C., Betters D., Richard C.A.H., Trucco M., DeLoia J.A. Monocytes are progressively activated in the circulation of pregnant women // J. Leukoc. Biol. 2002. - Vol.72. - P.874-884.

139. Lyall F, Greer IA. The vascular endothelium in normal pregnancy and preeclampsia. // Rev Reprod. 1996. - Vol. 1(2). - P. 107-116.

140. Lyall F., H. Simpson, Bulmer J. N., A. Barber,S. C. Robson TGF-P expression in human placenta and placental bed in third trimester normal pregnancy, preeclampsia, and fetal growth restriction // Am J Pathol. 2001. - Vol. 159, No. 5.-P. 1827-1838.

141. Makhseed M., Raghupathy R., Azizieh F., Omu A., Al-Shamali E., Ashkanani L. Thl and Th2 cytokine profiles in recurrent aborters with successful pregnancyand with subsequent abortions // Hum. Reprod. -2001. -Vol.16, №10. -P.2219 -2226.

142. Mayhew T.M., Charnoek-Jones D.S., Kaufmann P. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. Part III. Changes in Complicated Pregnancies. // Placenta. 2004. - Vol. 25. -P. 127-139.

143. Mellembakken J. R., Aukrust P., Klovstad Olafsen M., Ueland T., Hestdal K., Videm V. Activation of leukocytes during the uteroplacental passage in preeclampsia // Hypertension. 2002. - Vol.39. - P. 155-160.

144. Mold JE., Michaelsson J., Burt T.D., Muench M.O., Busch M.P., Lee T.-H., McCune J.M. Maternal alloantigens promote the development of tolerogenic fetal regulatory T cells in utero. // Science. 2008. - Vol.322. - P.1562-1565.

145. Mor G., Abrahams V.M. Potential role of macrophages as immunoregulators of pregnancy. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2003. - Vol.1. - P. 119-121.

146. Muller W. A. Mechanisms of transendothelial migration of leukocytes // Circ Res. 2009. - Vol.105. - P.223-230.

147. Muller W. A., Weigl S.A., Phillips D.M. PECAM-1 Is required for transendothelial migration of leukocytes // J. Exp. Med. 1993. - Vol.178. -P.449-460.

148. Munn D. H., Sharma M. D., Mellor A. L. Ligation of B7-1/B7-2 by Human CD4 T Cells Triggers Indoleamine 2,3-Dioxygenase Activity in Dendritic Cells // Journal of Immunology. 2004. - Vol.172. - P.4100-4110.

149. Murphy S. P., Tayade C., Ashkar A.A., Zhang J., Croy B.A. IFNy in successful pregnancies // Biology of reproduction. 2009. - Vol.80. - P.848-859.

150. Norwitz E. R., Schust D. J., Fisher S. J. Implantation and the survival of early pregnancy // NEJM. 2001. - Vol. 345. - P. 1400-1408.

151. O'Brien C. D., Lim P., Sun J., Albelda S.M. PECAM-1-dependent neutrophil transmigration is independent of monolayer PECAM-1 signaling or localization // Blood. 2003. - Vol.101. - P.2816-2825.

152. Odorisio T. Mice overexpressing placenta growth factor exhibit increased vascularization and vessel permeability // Journal of Cell Science. 2002. -Vol.115.-P.2559-2567.

153. Ohno-Matsui K., Uetama T., Yoshida T., Hayano M., Itoh T., Morita I., Mochizuki M. Reduced retinal angiogenesis in MMP-2-deficient mice // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003. - Vol.44. - P.5370-5375.

154. Ortega N, Hutchings H, Plouët J. Signal relays in the VEGF system. // Front Biosci.- 1999.-Vol.4.-P.141-152.

155. Ostman A., Heldin C.H.Involvement of PDGF in disease: development of specific antagonists. // Adv Cancer Res. 2001. - Vol.80. - P. 1-38.

156. Otun HA., Lash G.E., Innes B.A., Bulmer J.N., Naruse K., Searle R.F., Robso S. C. Effect of TNF-a in combination with IFN-y on first trimester extravillous trophoblast invasion //J Reprod Immunol. 2011. - Vol.88,№1. - P. 1-11.

157. Paiva P., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Dimitriadis E. IL-11 inhibits human trophoblast invasion indicating a likely role in decidual restraint of trophoblast invasion during placentation // Biol Reprod. 2009. - Vol.80, №2. - P.302-310.

158. Park S.Y., DiMaio T. A., Scheef E. A., Sorenson C.M. PECAM-1 regulates proangiogenic properties of endothelial cells through modulation of cell-cell and cell-matrix interactions // Am J Physiol Cell Physiol. 2010. -Vol. 299, No. 6. -P. C1468-C1484.

159. Pavlov OV, Kramareva NL, Selkov SA. IL-11 expression in human term placental macrophages. // Am J Reprod Immunol. 2011. Vol.65(4). - P.397-402.

160. Pavlov OV., Sel'kov SA, Seliutin AV, Anan'eva W. Secretion of TNF-alpha and interleukin 1 by placental macrophages in vitro during various pregnancy outcomes // Biull Eksp Biol Med. 1999. - Vol. 128(7). - P.97-100.

161. Pepper M. S. Role of the Matrix Metalloproteinase and Plasminogen Activator-Plasmin Systems in Angiogenesis // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001. -Vol.21.-P.1104-1117.

162. Peters K.J., Kontos C.D., Lin P.C., Wong A.L., Rao P., Huang L., Dewhirst M.W., Sankar S.Functional significance of Tie2 signaling in the adult vasculature // Recent Prog. Horm. Res. 2004. - Vol.59. -P.51-71.

163. Phillips T. A., Ni J., Pan G., Ruben S. M., Wei Y.-F., Hunt J. S. TRAIL (Apo-2L) and TRAIL receptors in human placentas:implications for immune privilege. // The Journal of Immunology. 1999. - Vol. 162. - P. 6053-6059.

164. Puri M., Rossant J., Alitalo K., Bernstein A., Partanen J. The receptor tyrosine kinase TIE is reguired for integrity and survival of vascular endothelial cells / // EMBO J. 1995.-Vol. 14.-P. 5884-5891.

165. Quinn T.P., Peters K.G., De Vries C., Ferrara N., Williams L.T. Fetal liver kinase 1 is a receptor for vascular endothelial growth factor and is selectively expressed in vascular endothelium // Proc Natl Acad Sci USA.- 1993. -Vol.90,№16. P.7533-7753.

166. Raines E. W., Ferri N.Cytokines affecting endothelial and smooth muscle cells in vascular disease // J. Lipid. Res. 2005. - Vol.46. - P. 1081-1092.

167. Rana S., Karumanchi S. A., Levine R. J., Venkatesha S., Rauh-Hain J. A., Thadhani R. Sequential changes in antiangiogenic factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia // Hypertension. 2007. - Vol.50. - P. 137-142.

168. Red-Horse K., Kapidzic M., Zhou Y., Feng K.-T., Singh H., Fisher S.J. Trophoblast differentiation during embryo implantation and formation of the maternal-fetal interface // J. Clin. Invest. -2004. -Vol.114. P.744-754.

169. Reis D., Simon J., Mascaro P. G., Pearsall J., Blanks J. C., Shibata Y., Dorey C. K. IL-10 Inhibits early events in angiogenesis //Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2009. Vol.50. - P. 5690.

170. Ribatti D., Conconi M. T., Nussdorfer G.G. Nonclassic Endogenous Novel Regulators of Angiogenesis // Pharmacol Rev. 2007. - Vol.59. - P. 185-205.

171. Rogers D.T., Colon M., Gambala C., Wilkins I., Hibbard J.U. Effect of magnesium on central arterial compliance in preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. 2010. - Vol. 202,№5. - Р.448.ЄІ-8.

172. Sahni A., Francis C. W. Stimulation of endothelial cell proliferation by FGF-2 in the presence of fibrinogen requires алфЗ // Blood. 2004. - Vol.104. - P.3635-3641.

173. Sakaguchi S., Prieto-Martin P., Yamaguchi T. Regulatory T cells: how do they suppress immune responses? //Int. Immunol. 2009. - Vol.21. - P. 1105-1111.

174. Salcedo R., Ponce M. L., Young H. A., Wasserman K., Ward J. M., Kleinman H. K., Oppenheim J. J., Murphy W. J.Human endothelial cells express CCR2 and respond to MCP-1: direct role of MCP-1 in angiogenesis // Blood. 2000. -Vol.96. - P.34-40.

175. Salvucci O., Basik M., Yao L., Bianchi R., Tosato G.Evidence for the involvement of SDF-1 and CXCR4 in the disruption of endothelial cell-branchingmorphogenesis and angiogenesis by TNF-a and IFN-y // J. Leukoc. Biol. 2004.- Vol.76.-P.217-226.

176. Sameermahmood Z., Balasubramanyam M., Saravanan T., Rema M. Curcumin modulates SDF-l/CXCR4-induced migration of human retinal endothelial cells (HRECs) // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008. - Vol.49. - P.3305-3311.

177. Sato T., Fujiwara H., Zeng B.-X., Higuchi T., Yoshioka S., Fujii S. Distinct roles of the receptors tyrosine kinases Tie-1 and Tie-2 in blood vessel formation // Nature. 1995. - Vol. 376. -P. 70-74.

178. Sato Y.,Higuchi T., Yoshioka S., Tatsumi K., Fujiwara H., Fujii S. Trophoblasts acquire a chemokine receptor, CCR1, as they differentiate towards invasive phenotype // Development. 2003. - Vol.130. - P.5519-5532.

179. Scaife P. J., Bulmer J.N., Robson S.C., Innes B.A., Searle R.F. Effector Activity of Decidual CD8+ T Lymphocytes in Early Human Pregnancy // Biology of reproduction. 2006. - Vol.75. - P.562-567.

180. Schroder K., Hertzog P. J., Ravasi T., Hume D. A. IFN-y: an overview of signals, mechanisms and functions // J. Leukoc. Biol. 2004. - Vol.75. - P. 163-189.

181. Seetharam L., Gotoh N, Maru Y, Neufeld G, Yamaguchi S, Shibuya M. A unique signal transduction from FLT tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor VEGF. // Oncogene. 1995. - Vol.10,№1. - P.135-147.

182. Seval Y., Akkoyunlu G., Demir R., Asar M. Distribution patterns of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and -9 and their inhibitors (TIMP-1 and TIMP-2) in the human decidua during early pregnancy // Acta histochemica. 2004. - Vol. 106.-P.353—362.

183. Seval Y., Korgun E.T., Demir R. Hofbauer cells in early human placenta: possible implications in vasculogenesis and angiogenesis. // Placenta. 2007. -Vol.28.-P.841-845.

184. Shim W.S.N, Ho I. A.W., Wong P.E.H. Angiopoietin: A TIE balance in tumor angiogenesis.// Mol. Cancer Res. 2007. - Vol. 517. - P. 655-665.

185. Siegbahn A., Johnell M., Nordin A., Aberg M., Veiling T. Regulation of chemotaxis by the cytoplasmic domain of tissue factor / // Thromb Haemost. -2005,-Vol.93.-P.27-34.

186. Siegel R.M., Frederiksen J.K., Zacharias D.A., Ka-Ming Chan F., Johnson M., Lynch D., Lenardo M.J. Fas preassociation required for apoptosis signaling and dominant inhibition by pathogenic mutations. // Science. -2000. -Vol.288. -P.2354-2357.

187. Silva R., D'Amico G., Hodivala K. M., Reynolds L. E. Integrins:the keys to unlocking angiogenesis // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008. - Vol.28. -P.1703-1713.

188. Singh U., Nicholson G., Urban B. C., Sargent I. L., Kishore U., Bernal A. L. Immunological properties of human decidual macrophages a possible role in intrauterine immunity. // Reproduction. - 2005. - Vol.129. - P.631-637.

189. Smith M. L., Olson T. S., Ley K. CXCR2- and E-Selectin-induced neutrophil arrest during inflammation in vivo. // J. Exp. Med. 2004. - Vol. 200, №7. -P.935-939.

190. Smith SD., Dunk C. E., Aplin J. D., Harris L. K., Jones R. L. Evidence for immune cell involvement in decidual spiral arteriole remodeling in early human pregnancy // American Journal of Pathology. 2009. - Vol.174. - P. 1959-1971.

191. Spierings D.C., Vries E.G., Vellenga E., Heuvel F. A., Koorastra J.J., Wesseling J., Hollema H., Jong S. Tissue Distribution of the Death Ligand TRAIL and Its Receptors // J Histochem Cytochem. 2004. - Vol.52. - P.821-831.

192. Stepan H., Faber R., Dornho N., Huppertz B., Walther T. New Insights into the Biology of Preeclampsia // Biology of reproduction. 2006. - Vol.74. - P.772-776.

193. Straszewski-Chavez S. L., Abrahams V. M., Mor G. The role of apoptosis in the regulation of trophoblast survival and differentiation during pregnancy // Endocrine Reviews. 2005. - Vol. 26, №7. - P.877-897.

194. Sugawara J., Mitsui-Saito M., Hayashi C., Hoshiai T., Senoo M., Chisaka H., Yaegashi N., Okamura K. Decrease and senescence of endothelial progenitor cells in patients with preeclampsia. // J Clin Endocrinol Metab. 2005. -Vol.90(9). - P.5329-32.

195. Tabiasco J., Rabota M., Aguerre-Girr M. et al. Human decidual NK cells: unique phenotype and functional properties // Placenta. — 2006. — Vol. 27. — P.S34-S39.

196. Tammela T., Enholm B., Alitalo K. The biology of vascular endothelial growth factors // Cardiovascular Research. 2005. - Vol.65. - P.550- 563.

197. Thornhill M.H., Haskard D.O. IL-4 regulates endothelial cell activation by IL-1, TNF, or IFN-gamma. // J. Immunol. 1990. - Vol.145. - P.865 - 872.

198. Van Buul J. D., Hordijk P. L. Signaling in leukocyte transendothelial migration // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004. - Vol.24. - P.824-833.

199. Van Mourik M. S. M., Macklon N. S., Heijnen C. J. Embryonic implantation: cytokines, adhesion molecules, and immune cells in establishing an implantation environment // J. Leukoc. Biol. 2009. - Vol.85. - P.4-19.

200. Van N. Amerongen G. P., Koolwijk P., Versteilen A., Hinsbergh V. W.M. Involvement of RhoA/Rho kinase signaling in VEGF-induced endothelial cell migration and angiogenesis in vitro // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003. -Vol.23.-P.211-217.

201. Verlohren S. Immunology in hypertension, preeclampsia, and target-organ damage // Hypertension 2009. - Vol.54. - P.439-443.

202. Verma S., Hiby S.E., Wai Loke Y., King A. Human decidual natural killer cells express the receptor for and respond to the cytokine interleukin 15 // Biology of reproduction. 2000. - Vol.62. - P.959-968.

203. Viorella P., Carpen O., Tulppala M., Halmesmaki E. VEGF, its receptors and the Tie receptors in recurrent miscarriage // Molecular Human Reproduction. 2000. -Vol. 6, №3. - P.276-282.

204. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases. Structure, function, and iochemistry. // Circ Res. 2003. -Vol.92.-P.827-839.

205. Vu T. H., Werb Z. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology // Genes Dev. 2000. - Vol.14. - P.2123-2133.

206. Wallace A. E., Fraser R., Cartwright J.E. Extravillous trophoblast and decidual natural killer cells: a remodeling partnership // Human Reproduction Update. -2012. Vol. 18, №.4. - P. 458-471.

207. Waltenberger J., Claesson-Welsh L., Siegbahn A., Shibuya M., Heldin C.H. Different signal transduction properties of KDR and Fltl, two receptors for vascular endothelial growth factor. // J Biol Chem. -1994. Vol.269,№43. -P.26988-26995.

208. Wang A., Rana S., Karumanchi S. A. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis // Physiology. 2009. - Vol.24. - P. 147-158.

209. Warning J.C., McCracken S.A., Morris J.M. A balancing act: mechanisms by which the fetus avoids rejection by the maternal immune system // Reproduction. 2011,-Vol.141.-P.715-724.

210. Werle M., Schmal U., Hanna K., Kreuzer J. MCP-1 induces activation of MAP-kinases ERK, JNK and p38 MAPK in human endothelial cells // Cardiovascular Research. 2002. - Vol.56. - P.284-292.

211. Whitley G.St.J., Cartwright J.E. Cellular and molecular regulation of spiral artery remodelling: lessons from the cardiovascular field // Placenta. 2010. - Vol.31. -P.465-474.

212. Wulff C., Weigand M., Kreienberg R., Fraser H. M. Angiogenesis during primate placentation in health and disease // Reproduction. 2003. - Vol.126, - P.569-577.

213. Wulff C., Wilson H., Dickson S.E., Fraser H.M. Hemochorial placentation in the primate: expression of VEGF, angiopoietins, and their receptors throughout pregnancy // Biology of reproduction. 2002. - Vol.66. - P.802-812.

214. Xu P., Alfaidy N., Challis J. R. G Expression of MMP-2 and MMP-9 in human placenta and fetal membranes in relation to preterm and term labor. // J Clin Endocrinol Metab. 2002. - Vol.87. - P.1353-1361.

215. Yagel S., Livni N, Zacut D, Gallily R. Characterization and localization of human placental mononuclear phagocytes by monoclonal antibodies and other cell markers. // Isr J Med Sci. 1990. - Vol.26(5). - P.243-249.

216. Yuan H. T., Khankin E. V., Karumanchi S. A., Parikh S. M. Angiopoietin 2 is a partial agonist/antagonist of Tie2 signaling in the endothelium // Mol. Cell. Biol. 2009. - Vol. 29, No. 8. - P. 2011-2022.

217. Zauli G., Secchiero P. The role of the TRAIL/TRAIL receptors system in hematopoiesis and endothelial cell biology. // Cytokine & Growth Factor Reviews. 2006. - Vol. 17. - P.245-257.

218. Zhang E. G., Smith S. K., Baker P. N., Charnock-Jones D. S. The regulation and localization of Ang-1, -2, and their receptor Tie2 in normal and pathologic human placentae // Molecular Medicine. 2001. - Vol.7, №9. - P. 624-635.

219. Zhang J., Cao R., Zhang Y., Jia T., Cao Y., Wahlberg E. Differential roles of PDGFR-a and PDGFR-P in angiogenesis and vessel stability // FASEB J. 2009. -Vol.23. -P.153-163.

220. Zhao M.-R., Qiu W., Li Y.-X., Zhang Z.-B., Li D., Wang Y.-L. Dual effect of transforming growth factor B1 on cell adhesion and invasion in human placenta trophoblast cells // Reproduction. 2006. - Vol. 132. - P.333-341.

221. Zittermann S. I., Issekutz A. C. Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF, FGF-2) potentiates leukocyte recruitment to inflammation by enhancing endothelial adhesion molecule expression // Am J Pathol. 2006. - Vol.168. - P.835-846.