Функциональное значение серотонина в овариальном фолликулогенезе мыши тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Алешина Нина Максимовна

• Алешина Нина Максимовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Алешина Нина Максимовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и современное состояние проблемы

Цель и задачи работы

Научная новизна полученных результатов

Научная и практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Личное участие автора

Публикации

Данная работа поддержана грантом

Структура и объем диссертации

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Фолликулогенез и сопряженные процессы в яичнике мыши

1.1. Формирование пула примордиальных фолликулов

1.2. Развитие преантральных фолликулов

1.3. Антральные фолликулы и стероидогенез

1.4. Атрезия фолликулов

1.5. Созревание ооцита и овуляция

2. Серотонинергическая система в яичнике

2.1. Серотонинергический сигналинг

2.2. Компоненты серотонинергической системы как мишени действия антидепрессантов

2.3. Функции серотонина в яичнике

2.4. Серотонин в раннем развитии зародышей

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Реактивы

Оборудование

Животные

Получение и культивирование клеток и тканей

Гормональная стимуляция и системное воздействие in vivo

Изоляция ооцитов

Получение первичной культуры клеток гранулезы

Изоляция первичных многослойных фолликулов

Получение фрагментов ткани яичника

Иммунофлуоресцентный анализ

Иммуномаркирование клеток и тканей

Обработка и анализ изображений

Обратная транскрипция и полимеразная цепная реакция

Выделение тотальной РНК

Обработка РНК ДНКазой

Обратная транскрипция

ПЦР с обратной транскрипцией

Агарозный гель-электрофорез

ПЦР в реальном времени

Вестерн-блот анализ

Иммуноферментный анализ

Высокоэффективная жидкостная хроматография

Статистический анализ данных

РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Оценка роли систем синтеза и мембранного транспорта как механизмов, обеспечивающих активность серотонина в яичнике

1.1. Анализ экспрессии ферментов синтеза и мембранного транспортера серотонина в яичнике на уровне мРНК

1.2. Анализ экспрессии Ddc и Sert в яичнике на уровне белка

1.3. Анализ функциональной активности Sert и Ddc в овариальной ткани62

1.4. Анализ функциональной активности Sert и Ddc в овариальных фолликулах

1.5. Анализ функциональной активности Sert в изолированных GV-ооцитах

2. Исследование влияния системы деградации в процессе накопления серотонина в овариальном фолликуле

2.1. Анализ функциональной активности моноаминоксидаз в овариальной ткани

2.2. Анализ функциональной активности моноаминоксидаз и Sert в клетках гранулезы

2.3. Анализ влияния клеток гранулезы на процесс накопления серотонина в ооцитах

3. Исследование взаимосвязи активности мембранного транспорта серотонина с показателями качества ооцита

3.1. Анализ корреляции активности Sert в ооците с морфофункциональными показателями фолликула

3.2. Анализ корреляции активности Sert со степенью зрелости ооцита

3.3. Анализ экспрессии Sert на уровне белка в ооцитах разной степени зрелости

4. Исследование эффектов серотонина на функциональные показатели ооцитов и клеток гранулезы

4.1. Анализ динамики экспрессии компонентов серотонинергической системы в клетках гранулезы в ходе фолликулогенеза

4.2. Анализ прямых эффектов серотонина на клетки гранулезы

4.3. Анализ функционального влияния серотонина на ооцит и клетки гранулезы в составе фолликула

4.4. Анализ влияния флуоксетина на экспрессию Оё© в яичнике

ОБСУЖДЕНИЕ

1. Основным источником 5-НТ в яичнике является материнский серотонин, а основной мишенью накопления - ооцит растущего фолликула

2. Клетки гранулезы формируют функциональный барьер для 5-НТ, регулирующий уровень серотонина в фолликуле

3. Активность мембранного транспортера в ооците растет по мере его созревания

4. Серотонин способен участвовать в регуляции фолликулогенеза опосредованно через Оё£9

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

dpc - дней после оплодотворения (days post-coitum) dpp - дней после рождения (days post-partum) 5-HT - 5-гидрокситриптамин, серотонин HTP - гидрокситриптофан

DDC - декарбоксилаза ароматических L-аминокислот

SERT - транспортер серотонина

VMAT - везикулярный транспортер моноаминов

HTR - рецептор к серотонину

MAO - моноаминоксидаза

FLU - флуоксетин

MGV - средняя интенсивность серого

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

ИМАО - ингибиторы моноаминоксидаз

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ГСЖК - гонадотропин сыворотки жеребой кобылы

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

GV - geminal vesicle, стадия созревания ооцита на которой наблюдается зародышевый пузырек

ЯПТ - ядрышко-подобные тельца

NSN GV - GV-ооцит с неокруженными ядрышкоподобными тельцами (not surrounded nucleolus)

SN GV - GV-ооцит с окруженными ядрышкоподобными тельцами (surrounded nucleolus).

MII - стадия созревания ооцита, на которой он проходит метафазу второго деления мейоза

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и современное состояние проблемы

Открытый в середине 30-х гг. ХХ столетия Витторио Эрспамером [Vialli, Erspamer, 1937] и переоткрытый в 40-х гг. группой американских ученых [Rapport et al., 1948] серотонин как вещество, вызывающее сосудосуживающую реакцию в кишечнике, позднее был обнаружен в мозге [Twarog, Page, 1953]. Именно на функцию серотонина в нервной системе было обращено в дальнейшем основное внимание и усилия физиологов и фармакологов. При этом только 5% серотонина синтезируется в мозге, тогда как остальные 95% продуцируется в ненервных тканях и участвует в регуляции целого ряда физиологических процессов [El-Merahbi et al., 2015].

Серотонин вовлечен в регуляцию работы женской репродуктивной системы. Впервые присутствие этого вещества в гаметах было продемонстрировано на морских ежах и вьюне [Buznikov et al., 1964]. У млекопитающих серотонин обнаруживается в физиологически активных концентрациях в ооцитах, клетках кумулюса [Amireault et al., 2005; Dubé et al., 2007] и в фолликулярной жидкости [Bodis et al., 1992]. На различных моделях показано, что этот трансмиттер функционально активен в яичнике и обладает стимулирующим действием на его функцию [Koppan et al., 2004; Tanaka et al., 1993; Terranova et al., 1990].

Консервативной функцией серотонина является регуляция оогенеза. Он участвует в процессе созревания яйцеклеток у широкого ряда животных -двустворчатых и головоногих моллюсков, ракообразных, немертин, иглокожих, рыб, амфибий и млекопитающих. В ранних эмбрионах серотонин способен выступать в роли сигнальной молекулы до возникновения нервной системы [Buznikov et al., 1996]. Изучение функции серотонина в регуляции яичника является важной задачей биологии развития, однако, помимо фундаментального значения таких исследований, существует и практическая необходимость в них.

Известно, что в мозге серотонин регулирует базовые психофизиологические функции, в том числе когнитивные процессы, настроение, тревожность. Депрессия является патологическим состоянием, связанным с нарушением функционирования серотонинергической системы в нейронах мозга [Blier et al., 2013]. При медикаментозном лечении депрессии назначаются препараты (антидепрессанты), которые функционально являются ингибиторами обратного захвата серотонина и/или норадреналина, ингибиторами моноаминоксидазы или модуляторами серотониновых рецепторов. Среди них важное место занимают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые специфически блокируют мембранный транспортер серотонина Sert и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), которые предотвращают деградацию серотонина. Как СИОЗС, так и ИМАО способны изменять уровень серотонина в тканях [Perez et al., 1998]. При этом показано, что СИОЗС имеют меньше побочных эффектов, и поэтому являются препаратами первой линии, наиболее широко распространенными в терапевтической практике [Cohen et al., 2010]. СИОЗС применяются для лечения депрессии, в том числе во время и после беременности [Reefhuis et al., 2015].

При этом известно, что в ходе длительного процесса оогенеза формируется биохимическая основа, необходимая для первых этапов эмбрионального развития. Важнейшей особенностью функционирования женской репродуктивной системы млекопитающих является то, что запас будущих яйцеклеток закладывается еще в эмбриональном периоде. Начиная с плодного периода, количество ооцитов в яичнике постоянно снижается и не способно возобновляться. Из этого следует, что все воздействия, произведенные на уже сформированный овариальный пул, необратимы и могут проявиться через много лет в репродуктивном возрасте. В связи с тем, что серотонин участвует в регуляции функции яичника, необходимо изучить возможные механизмы работы серотонинергической системы в этом органе. Это поможет оценить безопасность применения антидепрессантов с точки зрения их возможного влияния на женскую репродуктивную функцию и раннее эмбриональное развитие.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональное значение серотонина в овариальном фолликулогенезе мыши»

Цель и задачи работы

Целью настоящей работы стало исследование механизмов формирования пула серотонина в яичнике мыши и его роли в регуляции функционального статуса ооцита и фолликулярных клеток. Для этого были поставлены следующие задачи:

1. Оценить роль систем синтеза и мембранного транспорта как механизмов, обеспечивающих активность серотонина в яичнике

2. Исследовать влияние системы деградации на процесс накопления серотонина в овариальном фолликуле

3. Изучить взаимосвязь активности мембранного транспорта серотонина с показателями качества ооцита

4. Исследовать эффекты серотонина на функциональные показатели ооцитов и клеток гранулезы

Научная новизна полученных результатов

В рамках исследования впервые показана функциональная активность основных компонентов, отвечающих за внутриклеточное содержание серотонина в яичнике: систем синтеза, транспорта и деградации серотонина. Впервые показано, что в ооцитах растущих фолликулов мыши активен мембранный захват материнского серотонина, а уровень его активности имеет положительную корреляцию со степенью зрелости ооцита. В исследовании выявлено, что в клетках гранулезы растущих фолликулов активны как мембранный захват, так и деградация серотонина, благодаря чему слой этих клеток формирует функциональный барьер, ограничивающий воздействие материнского серотонина на ооциты в процессе фолликулогенеза.

В работе впервые продемонстрировано, что серотонин вызывает увеличение уровня экспрессии генов, отвечающих за дифференцировку в состояние клеток кумулюса в клетках гранулезы. Впервые сопоставлены эффекты

серотонина на клетки гранулезы в первичной культуре и в культуре овариальных фолликулов. Впервые показано, что влияние серотонина на функцию яичника опосредовано действием на экспрессию ооцитарного фактора Gdf9, являющегося основным регулятором фолликулогенеза.

Научная и практическая значимость

Продемонстрированная активность мембранного транспортера в ооцитах и клетках гранулезы растущих фолликулов выявляет чувствительность этих клеток для действия антидепрессантов. Данные о том, что ооцит является основной мишенью материнского серотонина в яичнике, подчеркивают значимость своевременной диагностики депрессии и аккуратного подбора медикаментозного лечения этого заболевания у женщин репродуктивного возраста, беременных, кормящих, а также детей в препубертатном периоде. Полученные в работе данные могут быть использованы для дополнения методических материалов и учебных курсов по биологии развития и эмбриологии.

Положения, выносимые на защиту

1. В регуляции оогенеза участвует материнский серотонин, являющийся экзогенным по отношению к ооциту и будущему доимплантационному эмбриону.

2. Клетки гранулезы формируют функциональный барьер, изолирующий растущий ооцит от материнского серотонина.

3. Способность накапливать серотонин коррелирует со степенью зрелости ооцита, что говорит о его роли в положительной селекции фолликулов и созревании ооцитов.

4. Главной мишенью серотонина в яичнике является ооцит, а эффекты этого трансмиттера на другие клеточные компартменты опосредованы через него.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечивается использованием методик и протоколов, опубликованных в зарубежных и отечественных рецензируемых журналах. Все данные получены в экспериментах, дизайн которых соответствует современным правилам проведения исследований: от использования контрольных групп до статистической обработки результатов. Результаты исследований были представлены на российских и международных конференциях: Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2017, 2019, 2020, 2021), Конференция с международным участием "Физиология и биохимия сигнальных систем", посвященная 100-летию со дня рождения академика Т.М. Турпаева (Москва, 2018), Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2018), Конференция-школа с международным участием «Актуальные проблемы биологии развития» (Москва, 2019), FEBS Congress (Прага, 2018, Краков, 2019), Конференция молодых ученых «Актуальные проблемы в биологии развития» (Москва, 2021), Юбилейная научная конференция «Николай Константинович Кольцов и биология XXI века» (Москва, 2022).

Личное участие автора

Все этапы работы были выполнены при личном участии соискателя в группе эмбриофизиологии лаборатории проблем регенерации ФГБУН Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН. Автором были спланированы и выполнены все эксперименты, описанные в работе. Выводы сформулированы на основе собственных оригинальных данных. Автор принимал непосредственное участие в написании статей и апробации материалов диссертации.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 6 статей в рецензируемых российских и международных журналах, которые входят в международные реферативные базы

данных и системы цитирования (WoS, Scopus), 2 статьи в других изданиях; тезисов конференций - 18.

Данная работа поддержана грантами

В рамках Государственного задания ИБР РАН № 0108-2019-0003, при финансовой поддержке грантов РНФ № 18-74-00143, РФФИ № 16-34-01217 и № 20-04-00303, и грантов Президента РФ № МК-1304.2017.4 и № МК-931.2020.4.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов, обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 33 рисунка и 3 таблицы.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Фолликулогенез и сопряженные процессы в яичнике мыши

Яичник - это парный орган репродуктивной системы, в котором развиваются женские половые клетки (ооциты) и продуцируются половые гормоны. В ходе фолликулогенеза в яичнике происходит рост и созревание ооцитов, окруженных фолликулярными клетками.

В рамках данной работы будет использована классификация стадий фолликулогенеза, представленная на Рис.1. Термином «растущий фолликул» в этом исследовании предложено называть стадии от первичного до преовуляторного.

Рисунок 1. Стадии фолликулогенеза [Georges и др., 2014].

Вопросы регуляции работы яичника млекопитающих представляют большой интерес в рамках биологии развития. Исследование факторов,

участвующих в этих процессах, вносит ясность в понимание механизмов оо- и фолликулогенеза, селекции фолликулов, а также фолликулярной атрезии.

1.1. Формирование пула примордиальных фолликулов

Закладка половых клеток в зародышах млекопитающих происходит задолго до формирования яичника. Первичные половые клетки определяются еще до начала гаструляции на 6,5 dpc и являются соматическими клетками, которые способны активно мигрировать в зону дальнейшего развития гонад [Ginsburg et al., 1990]. После заселения гонадных валиков и дифференцировки в оогонии, предшественники женских гамет пролиферируют с неполным клеточным делением и формируют цисты. Начиная с 13.5 dpc формирование цист завершается и оогонии начинают вступать в мейоз. Начало мейоза в гонаде происходит волнообразно, от антериорного к постериорному полюсу органа. С этого момента клетки называют ооцитами [Lei, Spradling, 2013]. Деления мейоза прекращаются на стадии диплотены первого деления, что называют блоком мейоза. Блок мейоза снимается после достижения самкой мыши полового созревания, после чего ооциты могут расти, проходить селективный отбор и в конечном счете овулировать [Fortune, 2003].

Начиная с 17.5 dpc и до 3 dpp происходит разрушение цист, сопряженное с массовой апоптотической гибелью ооцитов. Ооциты, выжившие в этом процессе, остаются окруженными слоем плоских клеток-предшественниц гранулезы (прегранулеза), формируется так называемый «примордиальный фолликул» [Pepling, Spradling, 1998]. Разрушение цист и образование пула примордиальных фолликулов длится до третьего дня постнатального развития у мышей. Популяция примордиальных фолликулов в яичниках млекопитающих служит хранилищем покоящихся ооцитов, которые впоследствии пускаются в рост в течении всей жизни самки [Eppig, 2001].

Судьба отдельных примордиальных фолликулов развивается по трем возможным сценариям: 1) состояние покоя в ожидании сигнала к росту, 2)

активация и присоединение к пулу растущих фолликулов, что приводит либо к атрезии на каком-либо этапе фолликулогенеза, либо к созреванию и овуляции ооцита, 3) гибель в покоящемся пуле. Несмотря на то, что большинство примордиальных фолликулов находится в состоянии покоя до инициации, фолликулы, оказавшиеся территориально в мозговом веществе яичника, активируются сразу после завершения процесса разрушения цист вскоре после рождения [Hirshfield, 1991]. Прегранулеза этих фолликулов формируется из клеток поверхностного эпителия гонады еще на 11.5 dpc. Примордиальные фолликулы, оказавшиеся в корковом веществе, активируются в течении половозрелой жизни. Показано, что клетки гранулезы таких фолликулов возникают из поверхностного эпителия яичника ближе к дате рождения [Mork et al., 2012].

1.2. Развитие преантральных фолликулов

При активации примордиального фолликула из покоящегося пула клетки гранулезы меняют форму и становятся кубическими [Lintern-Moore, Moore, 1979]. Такой фолликул называют первичным. Затем клетки гранулезы делятся и образуют несколько слоев вокруг ооцита, при этом фолликул четко отделяется от остальных компартментов яичника базальной мембраной. С этого момента фолликул называют вторичным или преантральным. Рост фолликула на этом этапе происходит независимо от сигналов гонадотропинов (гормон-независимая фаза роста) и обусловлен внутренними факторами, экспрессируемыми в яичнике [McGee, Hsueh, 2000]. В инициации и поддержке развития преантральных фолликулов участвуют факторы, секретируемые как клетками гранулезы, так и ооцитом, однако именно последние играют ведущую роль в регуляции этих процессов [Dong et al., 1996]. Ооцит экспрессирует белки, способствующие дифференцировке и пролиферации клеток гранулезы, а также антиапоптотические и стимулирующие стероидогенез факторы [McGee, Hsueh, 2000].

Основными ооцитарными факторами, регулирующими фолликулогенез, начиная с гормон-независимой фазы роста, являются белки суперсемейства TGF-ß: костный морфогенетический белок 15 (bone morphogenic protein 15, Bmp-15) и

фактор дифференцировки роста 9 (growth differentiation factor 9, Gdf-9). Экспрессия обоих белков находится на низком уровне в примордиальных фолликулах, и резко возрастает в растущих [Otsuka et al., 2011]. Известно, что Gdf-9 стимулирует переход к антральному фолликулу и участвует в дифференцировке клеток кумулюса [Elvin et al., 1999]. В свою очередь, Bmp-15 регулирует чувствительность клеток гранулезы к сигналам ФСГ, препятствует апоптозу и лютеинизации этих клеток, поддерживает созревание ооцита и регулирует овуляцию [Galloway et al., 2002]. У мышей, нокаутных по гену Gdf-9, фолликулогенез останавливается на ранних стадиях, не происходит формирование антральных фолликулов и овуляции, фолликулярные клетки сохраняют кубическую форму и не формируют слои, отсутствуют клетки теки. Ооцит в таких фолликулах подвергается дегенерации, а клетки гранулезы - лютеинизации [Sanfins et al., 2018]. Мыши-нокауты по гену Bmp15 демонстрируют меньшее количество нарушений фолликулогенеза, однако их фертильность также снижается в силу снижения количества овулирующих фолликулов [Yan et al., 2001].

В фолликулогенезе имеют большое значение и другие факторы, относящиеся к семейству костных морфогенетических белков. Так, например, Bmp-6, экспрессируемый ооцитом, стимулирует стероидогенез в клетках гранулезы и васкуляризацию клеток теки, а также способствует овуляции. [Park et al., 2012]. Другой белок, Bmp-7, стимулирует секрецию фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, Vegf) в клетках теки, обеспечивая ангиогенез, необходимый для снабжения необходимыми веществами клеток гранулезы и теки [Shimasaki et al., 2004].

Так как фолликулогенез с самых ранних стадий поддерживается факторами, экспрессируемыми ооцитом, сообщение между ним и фолликулярными клетками играет важную роль. Прямое взаимодействие между этими клетками обеспечивают щелевые контакты, образованные из белков коннексинов [Kidder, Mhawi, 2002]. Недостаток коннексина 43 (connexin 43, Cx43) сказывается на возможности

продолжить развитие после начальной стадии, а дефицит коннексина 37 (Cx37) не дает фолликулу дойти до стадии антрального [Teilmann, 2005].

Клетки гранулезы преантральных фолликулов также осуществляют регуляцию роста фолликула, снабжая ооцит необходимыми факторами, но вместе с тем ограничивая его пролиферацию и дифференцировку. Под регуляцией Gdf9 клетки гранулезы экспрессируют два лиганда сигнального пути Хэджхог: Desert hedgehog (Dhh) и Indian hedgehog (Ihh), участвующие в формировании слоя клеток теки [Liu et al., 2015]. У мышей с делецией обоих генов наблюдается бесплодие вследствие недостатка клеток теки и сниженного уровня андрогенов. При делеции одного из этих генов у мышей сохраняется фертильность и нормальный фолликулогенез, однако снижается количество андрогена. При этом отсутствие экспрессии Ihh ведет к нарушению стероидогенеза и увеличению уровня экспрессии белков воспаления, а у нокаутов по Dhh такого не происходит. Считается, что Ihh имеет большее влияние на развитие и нормальную функцию яичника, нежели Dhh [Liu et al., 2018].

Для того, чтобы сформировался слой теки, клетки должны быть компетентными к сигналам лигандов Ihh и Dhh [Liu et al., 2018]. В будущих клетках теки наблюдается экспрессия ключевых генов, являющихся мишенями сигнального пути Хэджхог: гомолога белка Patched (protein patched homolog 1, Ptch1) и ассоциированного с глиомой онкогена 1 (glioma-associated oncogene 1, Gli1) [Wijgerde et al., 2005]. Впоследствии экспрессия генов-мишеней этого сигнального пути сохраняется - по мере роста фолликула клетки теки экспрессируют Ptch1, Ptch2, белок, взаимодействующий с хантингином (huntingin-interacting protein 1, Hip1) и Gli1. В преовуляторных фолликулах наблюдается синхронное снижение уровня экспрессии как лигандов, так и генов-мишеней сигнального пути Хэджхог [Wijgerde et al., 2005].

По мере роста фолликула, окружающие его клетки теки активно делятся и дифференцируются в два слоя theca interna и theca externa. Основная функция клеток теки заключается в продукции тестостерона, который является субстратом

для секреции эстрогена клетками гранулезы. На стероидогенную функцию клеток теки влияют факторы, экспрессируемые клетками гранулезы [Orisaka et al., 2009]. Известно, что при сокультивировании с клетками гранулезы, клетки теки способны производить андрогены, в то время как в одиночной культуре меняется их морфология, а уровень стероидогенеза в этих клетках сильно падает [Kotsuji et al., 1990]. Инсулиноподобный фактор роста-1 (insulin-like growth factor 1, Igf-1) в сочетании с kit ligand (KL), секретируемые клетками гранулезы, могут влиять на пролиферацию клеток теки, экспрессию в этих клетках рецептора к лютеинизирующему гормону (ЛГ) и стимулируют стероидогенную активность в них [Huang et al., 2001]. Белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (insulin-growth factor binding protein, Igfbp), в частности Igfbp-2 и Igfbp-4, также являются регуляторами развития преантральных фолликулов. Концентрации этих белков падают в фолликулярной жидкости по мере роста фолликула. Так как инсулиноподобные факторы роста могут играть роль в определении чувствительности клеток гранулезы к ФСГ, снижение концентрации белков Igfbp повышает биодоступность самих инсулиноподобных факторов роста [Mazerbourg, Monget, 2018].

Одним из важных маркеров клеток гранулезы является гомолог рецептора печени 1 (liver receptor homolog 1, Lhr-1, или nuclear receptor subfamily 5, group A, member 2, Nr5a2). У мышей-нокаутов по гену Nr5a2 не происходит овуляции. Белок Nr5a2 экспрессируется на всех этапах фолликулогенеза и является регулятором пролиферации клеток гранулезы, влияя на экспрессию циклинов. Делеция соответствующего гена не вызывает апоптоз или аутофагию в клетках гранулезы [Meinsohn et al., 2018].

1.3. Антральные фолликулы и стероидогенез

Следующую стадию фолликулогенеза характеризует образование антральной полости, заполненной фолликулярной жидкостью. При этом фолликул входит в гормон-зависимую фазу роста - с этого момента его развитие регулируется гонадотропинами гипофиза: фолликулостимулирующим (ФСГ) и

лютеинизирующим гормонами [Hiller et al., 1980]. ФСГ необходим для выживания антральных фолликулов, пролиферации клеток гранулезы, он также поддерживает экспрессию ЛГ рецепторов и продукцию эстрадиола. В клетках гранулезы экспрессируются рецепторы как к ФСГ, так и ЛГ, причем количество последних увеличивается с ростом фолликула [Kishi и др., 2018].

Клетки гранулезы в антральном фолликуле разделяются на две популяции - муральная гранулеза, осуществляющая стероидогенез, и клетки, непосредственно окружающие ооцит - cumulus oophorus (клетки кумулюса). Клетки кумулюса сообщаются с ооцитом щелевыми контактами, zona pellucida, обеспечивающими транспорт белков и транскрипционных факторов, обеспечивающих как дифференцировку клеток кумулюса, так и созревание ооцита [Brower, Schultz, 1982]. По мере того, как из антрального фолликул становится преовуляторным, клетки кумулюса пролиферируют и постепенно теряют контакты с ооцитом, в котором продолжается мейоз [Kidder, Mhawi, 2002]. Незадолго до овуляции клетки кумулюса претерпевают процесс экспансии - становятся более рыхлыми и синтезируют внеклеточный матрикс. Экспансия клеток кумулюса происходит в ответ на стимул ФСГ [Buccione et al., 1990]. В этот момент в клетках наблюдается повышенный уровень экспрессии мРНК генов Has2, Ptgs2, Ptx3 и Tnfaip6. Гиалуронан-синтаза 2 (hyaluronan synthase 2, Has2), представляет собой ключевой белок, ответственный за синтез гиалуроновой кислоты (гиалуронан), которая является основным компонентом внеклеточного матрикса [Chen et al., 1993]. Простагландин-синтаза 2 (prostaglandin-endoperoxide synthase 2, Ptgs2), она же циклооксигеназа 2 (cyclooxygenase 2, Cox2) является одним из факторов, ответственных за чувствительность клеток кумулюса к гормональному стимулу, а также необходим для нормальной овуляции и дальнейшего раннего развития зародыша [Lim et al., 1997]. Белок, индуцированный фактором некроза опухоли 6 (tumor necrosis factor alpha-induced protein 6, Tnfaip6) присоединяет тяжелые цепи белка ингибитора интер-а-трипсина к молекуле гиалуроновой кислоты, являясь важным фактором, стабилизирующим внеклеточный матрикс [Mukhopadhyay et al., 2004]. Пентраксин 3 (pentraxin 3, Ptx3) образует комплекс с белком Tnfaip6,

способствуя стабилизации молекул гиалуроновой кислоты. Клетки кумулюса мышей с делецией гена, кодирующего данный белок, способны синтезировать гиалуроновую кислоту, однако стабильный внеклеточный матрикс не формируется [Salustri et al., 2004]. Отсутствие экспрессии каждого из генов Ptgs2, Ptx3 или Tnfaip6 приводит к бесплодию у мышей in vivo, однако фертильность самих ооцитов при этом сохраняется [Lim et al., 1997, Mukhopadhyay et al., 2004, Salustri et al., 2004].

В то время как клетки кумулюса способствуют созреванию ооцита и участвуют в процессе овуляции, муральные клетки гранулезы совместно с клетками теки осуществляют синтез стероидных гормонов, регулируемый гормональной регуляцией гипофиза (Рис.2). Первым этапом стероидогенеза становится перенос холестерина в клетки теки через липопротеиновые рецепторы, либо его синтез de novo. Внутри клетки стероидогенный острый регуляторный белок (steroidogenic acute regulatory protein, Star) транспортирует холестерин в митохондрии [Christenson, 2000]. Фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина или 20,22-десмолаза (cytochrome p450, family 11, subfamily A, polypeptide 1, Cyp11a1) конвертирует холестерин в прегненолон путем расщепления его боковой цепи [Miller, 1988]. Далее прегненолон из митохондрий попадает в гладкий эндоплазматический ретикулум, где под действием 3р-гидроксистероиддегидрогеназы (3p-hydroxysteroid dehydrogenase, Hsd3b) и 17а-гидроксилазы-17,20-десмолазы (cytochrome p450, family 17, subfamily A, polypeptide 1, Cyp17a1) он превращается в прогестерон или дегидроэпиандростерон, соответственно. Клетки теки способны образовывать андростендион из прогестерона и дегидроэпиандростерона благодаря активности Cyp17a1 и Hsd3b, соответственно [Penning, 1997]. На этом этапе андростендион может быть превращен в тестостерон или эстрон ферментами 17р-гидроксистероиддегидрогеназой (17p-hydroxysteroid dehydrogenase, Hsd17b) или ароматазой (cytochrome p450, family 19, subfamily A, polypeptide 1, Cyp19a1), соответственно [Hanukoglu, 1992]. Эстрадиол может продуцироваться из

тестостерона или эстрона в клетках гранулезы с помощью ферментов Cyp19a1 и Hsd17b, соответственно [Penning, 1997].

Банальная мембрана

Рисунок 2. Стероидогенез в фолликулярных клетках яичника. ДГЭА -дегидроэпиандростерон [Hannon, Flaws, 2015].

Одним из белков, необходимых для дифференцировки клеток гранулезы и подготовки для их дальнейшей лютеинизации является связанный с Runt транскрипционный фактор (Runt-related transcription factor 2, Runx2). Этот белок экспрессируется в клетках гранулезы преовуляторных фолликулов. После сигнала ЛГ он участвует в регуляции экспрессии генов, отвечающих за лютеинизацию [Park et al., 2010].

Другой белок, характерный для клеток гранулезы преовуляторных фолликулов - рецептор к простагландинам (prostaglandin F receptor, Ptgfr). Так как в процессе овуляции важную роль играют простагландины, экспрессия рецептора начинает повышаться в доминантном фолликуле и падает в других растущих антральных фолликулах незадолго до овуляции [Pereira de Moraes et al., 2021]. Экспрессия как мРНК, так и белка Ptgfr растет в муральных клетках гранулезы в

ответ на стимуляцию хореонического гонадотропина человека (ХГЧ) и не отмечается в клетках кумулюса [Akison, Rübker, 2012].

В отличие от клеток гранулезы, профиль экспрессии генов в клетках теки, осуществляющих стероидогенез, остается достаточно стабильным в ходе развития фолликула. Помимо выраженной экспрессии фермента Cyp17a1, в клетках theca interna наблюдается экспрессия коллагенов, белков внеклеточного матрикса и ферментов его синтеза. Выявление этих маркеров позволяет выявлять контаминацию клетками теки при создании культур клеток гранулезы [Hatzirodos et al., 2015]. В клетках theca interna преовуляторных фолликулов наблюдается экспрессия инсулинподобного фактора 3 (Insl3). Этот белок является одним из потенциальных регуляторов секреции андрогенов в клетках теки. Уровень экспрессии Insl3 в этих клетках растет по мере развития антрального фолликула и падает после сигнала ЛГ и при лютеинизации [Satchell et al., 2013].

1.4. Атрезия фолликулов

В процессе жизни самки, фолликулы активируются из пула примордиальных фолликулов, формируя пул растущих фолликулов. Большинство фолликулов по мере фолликулогенеза подвергается дегенеративному процессу, так называемой атрезии фолликулов, тогда как только некоторое их количество продолжит развитие до преовуляторной стадии [Markstrom et al., 2002]. Долгое время считалось, что механизмом, задействованным в атрезии, является только апоптоз. Современные данные говорят о том, что аутофагия также может быть вовлечена в процесс атрезии, при этом она более характерна для селекции преантральных фолликулов, в то время как в антральных фолликулах чаще возникает апоптоз [Meng et al., 2018].

Гибель большей части пула примордиальных фолликулов возникает именно за счет аутофагии [Sun et al., 2018]. В этом процессе важным механизмом является формирование везикул аутолизосом. Белок light chain 3 (Lc3) представляет собой компонент мембраны аутофагосомы. Регуляция работы этих везикул выполняются

белком p62. Аутофагосомы впоследствии сливаются с лизосомами, маркером которых является ассоциированный с лизосомами мембранный белок (lysosomal-associated membrane protein 1, Lampl), в результате чего возникают аутолизосомы [Zhou et al., 2019].

В случае, когда основным механизмом атрезии фолликула является апоптоз, он возникает в фолликулярных клетках. При этом важную роль в инициации этого процесса может играть недостаток экспрессии Igf-1 и низкий уровень эстрадиола [Yu et al., 2004]. Другим вероятным кандидатом на роль инициатора апоптоза является белок forkhead box O 3 (Foxo3). Этот белок экспрессируется как в ооцитах, так и в клетках гранулезы, при этом на ранних этапах фолликулогенеза он отвечает за сохранение пула примордиальных фолликулов [Pelosi et al., 2013], а на более поздних этапах его экспрессия вызывает апоптоз фоликулярных клеток [Matsuda et al., 2011].

Апоптоз может вызываться внешними сигналами: рецепцией лигандов, ответственных за сигналы клеточной гибели, или внутренними: активностью митохондриальных белков семейства лимфомы B-клеток 2 (B-cell lymphoma 2, Bcl-2). В это семейство входят как антиапоптотические белки (такие как Bcl-2, Bcl-xL) и проапототические (такие как Bax и Bak). Регуляцию экспрессии генов этого семейства выполняет белок 53 (protein 53, p53). Белок Bad способен формировать гетеродимеры с антиапоптотическими белками Bcl-2 и Bcl-xL, инактивируя их и запуская апоптоз [Tilly et al., 1995]. Основным признаком апоптоза в яичнике вне зависимости от того, каким сигналом он был инициирован, является экспрессия протеазы каспазы 3 (caspase 3, Casp3). Активация Casp3 ведет к апоптотическим сигналам в ядре, активируя эндонуклеазы, разрушающие ДНК [Nagase et al., 2003].

1.5. Созревание ооцита и овуляция

Мейоз в ооцитах в яичнике останавливается на профазе первого мейотического деления. Ядро ооцита называют зародышевым пузырьком (germinal vesicle, GV), а сам ооцит на этой стадии называют GV-ооцитом [Mattson, Albertini,

1990]. Изолированные из антральных фолликулов мышей ооциты демонстрируют разную конформацию хроматина в ядрышко-подобных тельцах (ЯПТ). GV-ооциты, в которых ЯПТ не окружены конденсированным хроматином назвали NSN-ооцитами (not surrounded nucleolus). Ооциты, ЯПТ которых окружены конденсированным хроматином, назвали SN-ооцитами (surrounded nucleolus) [Debey et al., 1993].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алешина Нина Максимовна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Шмуклер Ю. Б., Никишин Д. А. О внутриклеточной рецепции медиаторов // Нейрохимия. 2018. Т. 35. № 4. С. 289-293.

2. Akison L. K., Robker R. L. The critical roles of progesterone receptor (PGR) in ovulation, oocyte developmental competence and oviductal transport in mammalian reproduction // Reproduction in Domestic Animals. 2012. V. 47. №2 Suppl.4. P. 288-296.

3. Alvarez J. C., Gluck N., Arnulf I., Quintin P., Leboyer M., Pecquery R., Launay J. M., Perez-Diaz F., Spreux-Varoquaux O. Decreased platelet serotonin transporter sites and increased platelet inositol triphosphate levels in patients with unipolar depression: effects of clomipramine and fluoxetine // Clin Pharmacol Ther. 1999. V. 66. № 6. P. 617-624.

4. Alwan S., Friedman J. M., Chambers C. Safety of selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy: A review of current evidence // CNS Drugs. 2016. V. 30. № 6. P. 499-515.

5. Amenta F., Vega J.A., Ricci A., Collier W.L. Localization of 5-hydroxytryptamine-like immunoreactive cells and nerve fibers in the rat female reproductive system // Anatomical Record. 1992. V. 233. № 3. P. 478-484.

6. Amireault P., Dube F. Serotonin and its antidepressant-sensitive transport in mouse cumulus-oocyte complexes and early embryos // Biol Reprod. 2005. V. 73. № 2. P. 358365.

7. Azmitia E. C. Modern views on an ancient chemical: serotonin effects on cell proliferation, maturation, and apoptosis // Brain Res Bull. 2001. Т. 56. № 5. С. 413-424.

8. Bader M. Serotonylation: Serotonin signaling and epigenetics // Front Mol Neurosci. 2019. V. 12. P. 1-7.

9. Bao B., Garverick H. A., Smith G. W., Smith M. F., Salfen B. E., Youngquist R. S. Changes in messenger ribonucleic acid encoding luteinizing hormone receptor, cytochrome P450-side chain cleavage, and aromatase are associated with recruitment and selection of bovine ovarian follicles // Biol Reprod. 1997. V. 56. № 5. P. 1158-1168.

10. Basu B., Desai. R., Balaji J., Chaerkady R., Sriram V., Maiti S., Panicker M. M. Serotonin in pre-implantation mouse embryos is localized to the mitochondria and can modulate mitochondrial potential // Reproduction. 2008. Т. 135. № 5. P. 657-669.

11. Bengel D., Johren O., Andrews A. M., Heils A., MoBner R., Sanvitto G. L., Saaverda J. M., Lesch K. P., Murphy D. L. Cellular localization and expression of the serotonin transporter in mouse brain // Brain Res. 1997. V. 778. № 2. P. 338-345.

12. Berger M., Gray J. A., Roth B. L. The expanded biology of serotonin // Annu Rev Med. 2009. V. 60. № 1. P. 355-366.

13. Bertoli C., Skotheim J. M., de Bruin R. A. M. Control of cell cycle transcription during G1 and S phases Cosetta // Nat Rev Mol Cell Biol. 2015. V. 14. № 8. P. 518-528.

14. Beyer T., Danilchik M., Thumberger T., Vick P., Tisler M., Schneider O., Bogusch S., Niesler B., Blum M., Schweickert A. Serotonin signaling is required for Wnt-dependent GRP specification and leftward flow in Xenopus // Current Biology. 2012. V. 22. № 1. P. 33-39.

15. Blier P., El Mansari M. Serotonin and beyond: therapeutics for major depression // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013. V. 368. № 1615. e. 20120536.

16. Bodis J., Bognar Z., Hartmann G., Torok A., Csaba I. F. Measurement of noradrenaline, dopamine and serotonin contents in follicular fluid of human graafian follicles after superovulation treatment // Gynecol Obstet Invest. 1992. V. 33. № 3. P. 165-167.

17. Brand T., Anderson G. M. The measurement of platelet-poor plasma serotonin: a systematic review of prior reports and recommendations for improved analysis // Clin Chem. 2011. V. 57. № 10. P. 1376-1386.

18. Brenner B., Harney J. T., Ahmed B. A., Jeffus B. C., Unal R., Mehta J. L., Kilic F. Plasma serotonin levels and the platelet serotonin transporter // J Neurochem. 2007. V. 102. № 1. P. 206-215.

19. Brower P. T., Schultz R. M. Intercellular communication between granulosa cells and mouse oocytes: Existence and possible nutritional role during oocyte growth // Dev Biol. 1982. V. 90. № 1. P. 144-153.

20. Brown C., Taniguchi G., Yip K. The monoamine oxidase inhibitor-tyramine interaction // The Journal of Clinical Pharmacology. 1989. V. 29. № 6. P. 529-532.

21. Buccione R., Vanderhyden B. C., Caron P. J., Eppig J. J. FSH-induced expansion of the mouse cumulus oophorus in vitro is dependent upon a specific factor(s) secreted by the oocyte // Dev Biol. 1990. V. 138. № 1. P. 16-25.

22. Burghardt R. C., Barhoumi R., Sewall T. C., Bowen J. A. Cyclic AMP induces rapid increases in gap junction permeability and changes in the cellular distribution of connexin43 // J Membr Biol. 1995. V. 148. № 3. P. 243-253.

23. Buznikov G. A., Chudakova I. V., Berdysheva L. V., Vyazmina N. M. The role of neurohumors in early embryogenesis. II. Acetylcholine and catecholamine content in developing embryos of sea urchin // Embryol. Exp. Morph. 1968. V. 20. № 1. P. 119128.

24. Buznikov G. A., Kost A. N., Kucherova N. F., Mnzhoyan A. L., Suvorov N. N., Berdysheva L. V. The role of neurohumours in early embryogenesis III. Pharmacological analysis of the role of neurohumours in cleavage divisions // Embryol. Exp. Morph. 1970. V. 23. № 3. P. 549-569.

25. Buznikov G. A., Nikitina L. A., Galanov A. Y., Malchenko L. A., Trubnikova O. B. The control of oocyte maturation in the starfish and amphibians by serotonin and its antagonists // Int J Dev Biol. 1993. V. 37. № 2. P. 363-364.

26. Buznikov G. A., Chudakova I. V., Zvezdina N. D. The role of neurohumours in early embryogenesis.: I. Serotonin content of developing embryos of sea urchin and loach // J Embryol Exp Morphol. 1964. V. 12. № 4. P. 563-573.

27. Buznikov G. A., Shmukler Y. B. Possible role of «prenervous» neurotransmitters in cellular interactions of early embryogenesis: a hypothesis // Neurochem Res. 1981. V. 6. № 1. P. 55-68.

28. Buznikov G. A., Shmukler Y. B., Lauder J. M. From oocyte to neuron: do neurotransmitters function in the same way throughout development? // Cell Mol Neurobiol. 1996. V. 16. № 5. P. 537-59.

29. Cerda J., Reich G., Wallace R., Selman K. Serotonin inhibition of steroid-induced meiotic maturation in the teleost Fundulus heteroclitus: role of cyclic AMP and protein kinases // Mol Reprod Dev. 1998. V. 49. № 3. P. 333-341.

30. Chen K., Shih J. C. Monoamine oxidase A and B: structure, function, and behavior. // Adv Pharmacol. 1998. V. 42. № 5. P. 292-296.

31. Chen L., Russell P. T., Larsen W. J. Functional significance of cumulus expansion in the mouse: Roles for the preovulatory synthesis of hyaluronic acid within the cumulus mass // Mol Reprod Dev. 1993. V. 34. № 1. P. 87-93.

32. Chen Y., Palm F., Lesch K. P., Gerlach M., Moessner R., Sommer C. 5-Hydroxyindolacetic acid (5-HIAA), a main metabolite of serotonin, is responsible for complete Freund's adjuvant-induced thermal hyperalgesia in mice // Mol Pain. 2011. V. 7. e. 1744-8069-7-21.

33. Christenson L. Steroidogenic acute regulatory protein (StAR) and the intramitochondrial translocation of cholesterol // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 2000. V. 1529. № 1-3. P. 175-187.

34. Cohen L. S., Wang B., Nonacs R., Viguera A. C., Lemon E. L., Freeman M. P. Treatment of mood disorders during pregnancy and postpartum // Psychiatr Clin North Am. 2010. V. 33. № 2. P. 273-293.

35. Cran D. G., Moor R. M., Hay M. F. Permeability of ovarian follicles to electron-dense macromolecules // Acta Endocrinol (Copenh). 1976. V. 82. № 3. P. 631-636.

36. Daws L. C. Unfaithful neurotransmitter transporters: focus on serotonin uptake and implications for antidepressant efficacy // Pharmacol Ther. 2009. V. 121. № 1. P. 89-99.

37. Debey P., Szollosi M. S., Szollosi D., Vautier D., Girousse A., Besombes D. Competent mouse oocytes isolated from antral follicles exhibit different chromatin organization and follow different maturation dynamics // Mol Reprod Dev. 1993. V. 36. № 1. P. 59-74.

38. Descarries L., Riad M. Effects of the antidepressant fluoxetine on the subcellular localization of 5-HT 1a receptors and SERT // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2012. V. 367. № 1601. P. 2416-2425.

39. Devine P. J., Perreault S. D., Luderer U. Roles of reactive oxygen species and antioxidants in ovarian toxicity // Biol Reprod. 2012. V. 86. № 2. P. 27.

40. Diaz F. J., Wigglesworth K., Eppig J. J. Oocytes determine cumulus cell lineage in mouse ovarian follicles // J Cell Sci. 2007. V. 120. № 8. P. 1330-1340.

41. Dong J., Albertini D. F., Nishimori K., Kumar R., Lu N., Matzuk M. M. Growth differentiation factor-9 is required during early ovarian folliculogenesis // Nature. 1996. V. 383. № 6600. P. 531-535.

42. Dube F., Amireault P. Local serotonergic signaling in mammalian follicles, oocytes and early embryos // Life Sci. 2007. V. 81. № 25-26. P. 1627-1637.

43. Duffy D. M., Ko C., Jo M., Brannstrom M., Curry T. Ovulation: Parallels with inflammatory processes // Endocr Rev. 2019. V. 40. № 2. P. 369-416.

44. Edmondson D. E., Binda C., Wang J., Upadhyay A. K., Mattevi A. Molecular and mechanistic properties of the membrane-bound mitochondrial monoamine oxidases // Biochemistry. 2009. V. 48. № 20. P. 4220-4230.

45. El-Merahbi R., Loffler M., Mayer A., Sumara G. The roles of peripheral serotonin in metabolic homeostasis // FEBS Lett. 2015. V. 589. № 15. P. 1728-1734.

46. Elvin J. A., Clark A. T., Wang P., Wolfman N. M., Matzuk M. M. Paracrine actions of Growth differentiation factor-9 in the mammalian ovary // Molecular Endocrinology. 1999a. V. 13. № 6. P. 1035-1048.

47. Elvin J. A., Yan C., Wang P., Nishimori K., Matzuk M. M. Molecular characterization of the follicle defects in the Growth differentiation factor 9-deficient ovary // Molecular Endocrinology. 1999b. V. 13. № 6. P. 1018-1034.

48. Eppig J. J. Oocyte control of ovarian follicular development and function in mammals // Reproduction. 2001. V. 122. P. 829-838.

49. Farrelly L. A., Thompson R. E., Zhao S., Lepack A. E., Lyu Y., Bhanu N. V., Zhang B., Loh Y. H. E. Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3 // Nature. 2019. V. 567. № 7749. P. 535-539.

50. Fortune J. E. The early stages of follicular development: activation of primordial follicles and growth of preantral follicles // Anim Reprod Sci. 2003. V. 78. № 3-4. P. 135-163.

51. Franfois C. M., Petit F., Gilton F., Gougeon A., Ravel C., Marge S., Cohen-Tannoudji J., Guigon C. A novel action of follicle-stimulating hormone in the ovary promotes estradiol production without inducing excessive follicular growth before puberty // Sci Rep. 2017. V. 7. e. 46222.

52. Fukumoto T., Blakely R., Levin M. Serotonin transporter function is an early step in left-right patterning in chick and frog embryos // Dev Neurosci. 2005. V. 27. № 6. P. 349363.

53. Galloway S. M., Gregan S. M., Wilson T., McNatty K. P., Juengel J. L., Ritvos O., Davis G. H. Bmp15 mutations and ovarian function // Mol Cell Endocrinol. 2002. V. 191. № 1. P. 15-18.

54. Georges A., Auguste A., Bessiere L., Vanet A., Todeschini A. L., Veitia R. A. FOXL2: a central transcription factor of the ovary // J Mol Endocrinol. 2014. V. 52. №2 1. P. R17-R33.

55. Gershon M. D., Tack J. The serotonin signaling system: from basic understanding to drug development for functional GI disorders // Gastroenterology. 2007. V. 132. № 1. P. 397-414.

56. Ginsburg M., Snow M. H., McLaren A. Primordial germ cells in the mouse embryo during gastrulation // Development. 1990. V. 110. № 2. P. 521-528.

57. Gui L. M., Joyce I. M. RNA interference evidence that growth differentiation factor-9 mediates oocyte regulation of cumulus expansion in mice // Biol Reprod. 2005. V. 72. № 1. P. 195-199.

58. Gundersen C. B., Miledi R., Parker I. Serotonin receptors induced by exogenous messenger RNA in Xenopus oocytes // Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1983. V. 219. № 1214. P. 103-109.

59. Hannon P. R., Flaws J. A. The effects of phthalates on the ovary // Front Endocrinol (Lausanne). 2015. T. 6. № 19.

60. Hanukoglu I. Steroidogenic enzymes: Structure, function, and role in regulation of steroid hormone biosynthesis // J Steroid Biochem Mol Biol. 1992. V. 43. № 8. P. 779804.

61. Hatzirodos N., Hummitzsch K., Irving-Rodgers H. F., Rodgers R. J. Transcriptome comparisons identify new cell markers for theca interna and granulosa cells from small and large antral ovarian follicles // PLoS One. 2015. V. 10. № 3. e. 0119800.

62. He L., Vasiliou K., Nebert D. W. Analysis and update of the human solute carrier (SLC) gene superfamily // Hum Genomics. 2009. V. 3. № 2. P. 195.

63. Hess K. A., Chen L., Larsen W. J. The Ovarian Blood Follicle Barrier Is Both Charge-and Size-Selective in Mice // Biol Reprod. 1998. V. 58. № 3. P. 705-711.

64. Hiller S. G., Van Den Boogaard A. M. J., Reichert L. E., Van Hall E. V. Intraovarian sex steroid hormone interactions and the regulation of follicular maturation: Aromatization of androgens by human granulosa cells in vitro // J Clin Endocrinol Metab. 1980. V. 50. № 4. P. 640-647.

65. Hirshfield A. N. Development of follicles in the mammalian ovary // Int Review of Cytology. 1991. V. 124. C. 43-101.

66. Hoffman B. J., Hansson S. R., Mezey E., Palkovits M. Localization and dynamic regulation of biogenic amine transporters in the mammalian central nervous system // Front Neuroendocrinol. 1998. V. 19. № 3. P. 187-231.

67. Holck A., Wolkowitz O. M., Mellon S. H., Reus V. I., Nelson J. C., Westrin A., Lindqvist D. Plasma serotonin levels are associated with antidepressant response to SSRIs // J Affect Disord. 2019. V. 250. P. 65-70.

68. Huang C. T. F., Weitsman S. R., Dykes B. N., Magoffin D. A. Stem cell factor and Insulin-like growth factor-I stimulate luteinizing hormone-independent differentiation of rat ovarian theca cells // Biol Reprod. 2001. V. 64. P. 451-456.

69. Hyttel J. Pharmacological characterization of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) // Int Clin Psychopharmacol. 1994. V. 9. Suppl 1. P. 19-26.

70. Il'kova G., Rehak P., Vesela J., Cikos S., Fabian D., Czikkova S., Koppel J. Serotonin localization and its functional significance during mouse preimplantation embryo development // Zygote. 2004. V. 12. № 3. P. 205-213.

71. Inoue A., Nakajima R., Nagata M., Aoki F. Contribution of the oocyte nucleus and cytoplasm to the determination of meiotic and developmental competence in mice // Human Reproduction. 2008. V. 23. № 6. P. 1377-1384.

72. Itoh M. T., Ishizuka B., Kudo Y., Fusama S., Amemiya A., Sumi Y. Detection of melatonin and serotonin N-acetyltransferase and hydroxyindole-O-methyltransferase activities in rat ovary // Mol Cell Endocrinol. 1997. V. 136. № 1. P. 7-13.

73. Ivashkin E., Khabarova M. Y., Melnikova V., Nezlin L. P., Kharchenko O., Voronezhskaya E. E., Adameyko I. Serotonin mediates maternal effects and directs

developmental and behavioral changes in the progeny of snails // Cell Rep. 2015. V. 12. № 7. P. 1144-1158.

74. John Jayakumar J. A. K., Panicker M. M. The roles of serotonin in cell adhesion and migration, and cytoskeletal remodeling // Cell Adh Migr. 2021. V. 15. № 1. P. 261-271.

75. Johnsen E., Leknes S., Wilson S. R., Ludanes E. Liquid chromatography-mass spectrometry platform for both small neurotransmitters and neuropeptides in blood, with automatic and robust solid phase extraction // Sci Rep. 2015. V. 5. e. 9308.

76. Jones K. T. Turning it on and off: M-phase promoting factor during meiotic maturation and fertilization // Mol Hum Reprod. 2004. V. 10. № 1. P. 1-5.

77. Karmakar S., Lal G. Role of serotonin receptor signaling in cancer cells and antitumor immunity // Theranostics. 2021. V. 11. № 11. P. 5296-5312.

78. Kéreveur A., Callebert J., Humbert M., Hervé P., Simonneau G., Launay J., Drouet L. High plasma serotonin levels in primary pulmonary hypertension. Effect of long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000. V. 20. № 10. P. 2233-2239.

79. Kidder G. M., Vanderhyden B. C. Bidirectional communication between oocytes and follicle cells: Ensuring oocyte developmental competence // Can J Physiol Pharmacol. 2010. V. 88. № 4. P. 399-413.

80. Kidder G., Mhawi A. Gap junctions and ovarian folliculogenesis // Reproduction. 2002. V. 123. P. 613-620.

81. Kim T., Xu C., Amsterdam J. D. Relative effectiveness of tricyclic antidepressant versus monoamine oxidase inhibitor monotherapy for treatment-resistant depression // J Affect Disord. 2019. V. 250. P. 199-203.

82. Kishi H., Kitahara Y., Imai F., Nakao K., Suwa H. Expression of the gonadotropin receptors during follicular development // Reprod Med Biol. 2018. V. 17. № 1. P. 11-19.

83. Koppan M., Bodis J., Verzar Z., Tinneberg H. R., Torok A. Serotonin may alter the pattern of gonadotropin-induced progesterone release of human granulosa cells in superfusion system // Endocrine. 2004. V. 24. № 2. P. 155-159.

84. Koshtoyants Kh. S., Buznikov G. A., Manukhin B. N. The possible role of 5-hydroxytryptamine in the motor activity of embryos of some marine gastropods // Comp Biochem Physiol. 1961. V. 3. № 1. P. 20-26.

85. Kotsuji F., Kamitani N., Goto K., Tominaga T. Bovine theca and granulosa cell interactions modulate their growth, morphology, and function // Biol Reprod. 1990. V. 43. № 5. P. 726-732.

86. Krantic S., Dube F., Quirion R., Guerrier P. Pharmacology of the serotonin-induced meiosis reinitiation in Spisula solidissima oocytes. // Dev Biol. 1991. V. 146. № 2. P. 491-498.

87. Kristensen A. S., Andersen J., J0rgensen T. N., S0rensen L., Eriksen J., Loland C. J., Str0mgaard K., Gether U. SLC6 Neurotransmitter transporters: Structure, function, and regulation // Pharmacol Rev. 2011. V. 63. № 3. P. 585-640.

88. Kuehner C. Why is depression more common among women than among men? // Lancet Psychiatry. 2017. V. 4. № 2. P. 146-158.

89. Kumar B., Sheetal S., Mantha A. K., Kumar V. Recent developments on the structure-activity relationship studies of MAO inhibitors and their role in different neurological disorders // RSC Adv. 2016. V. 6. № 48. P. 42660-42683.

90. Layunta E., Buey B., Mesonero J. E., Latorre E. Crosstalk between intestinal serotonergic system and pattern recognition receptors on the microbiota-gut-brain axis // Front Endocrinol (Lausanne). 2021. V. 12. e. 748254.

91. Lei L., Spradling A. C. Mouse primordial germ cells produce cysts that partially fragment prior to meiosis // Development. 2013. V. 140. № 10. P. 2075-2081.

92. Lim H., Paria B., Das S. K., Dinchuk J. E., Legenbach R., Trzaskos J. M., Dey S. K. Multiple female reproductive failures in cyclooxygenase 2-deficient mice // Cell. 1997. V. 91. № 2. P. 197-208.

93. Lintern-moore S., Moore G. P. M. The initiation of follicle and oocyte growth in the mouse ovary // Biol Reprod. 1979. V. 20. № 4. P. 773-778.

94. Lister A., Regan C., Van Zwol, J., Van Der Kraak, G. Inhibition of egg production in zebrafish by fluoxetine and municipal effluents: A mechanistic evaluation // Aquatic Toxicology. 2009. V. 95. № 4. P. 320-329.

95. Liu C., Peng J., Matzuk M. M., Yao H. H. C. Lineage specification of ovarian theca cells requires multicellular interactions via oocyte and granulosa cells // Nat Commun. 2015. V. 6. e. 6934.

96. Liu C., Rodriguez K. F., Brown P. R., Yao H. H. C. Reproductive, physiological, and molecular outcomes in female mice deficient in Dhh and Ihh // Endocrinology. 2018. V. 159. № 7. P. 2563-2575.

97. Liu H., Aoki F. Transcriptional activity associated with meiotic competence in fully grown mouse GV oocytes // Zygote. 2002. V. 10. № 4. P. 327-332.

98. Markstrom E., Svensson E. C., Shao R., Svanberg B., Bilig H. Survival factors regulating ovarian apoptosis - dependence on follicle differentiation // Reproduction. 2002. V. 123. P. 23-30.

99. Matsuda F., Inoue N., Maeda A., Cheng Y., Sai T., Gonda H., Goto Y., Sakamaki K., Manabe N., Expression and function of apoptosis initiator FOXO3 in granulosa cells during follicular atresia in pig ovaries. // J Reprod Dev. 2011. V. 57. № 1. P. 151-158.

100. Mattson B. A., Albertini D. F. Oogenesis: Chromatin and microtubule dynamics during meiotic prophase // Mol Reprod Dev. 1990. V. 25. № 4. P. 374-383.

101. Mazerbourg S., Monget P. Insulin-like growth factor binding proteins and IGFBP proteases: A dynamic system regulating the ovarian folliculogenesis // Front Endocrinol (Lausanne). 2018. T. 9. № 9. e. 134.

102. McGee E. A., Hsueh A. J. W. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles // Endocr Rev. 2000. V. 21. № 2. P. 200-214.

103. Meinsohn M. C., Morin F., Berolin K., Duggavathi R., Schoonjans, Murphy B. D. The orphan nuclear receptor liver homolog receptor-1 (Nr5a2) regulates ovarian granulosa cell proliferation // J Endocr Soc. 2018. V. 2. № 1. P. 24-41.

104. Meng L., Jan S. Z., Hamer G., Van Pelt A. M., Van Der Stelt I., Keijer J., Teerds K. J. Preantral follicular atresia occurs mainly through autophagy, while antral follicles degenerate mostly through apoptosis // Biol Reprod. 2018. V. 99. № 4. P. 853-863.

105. Miller W. L. Molecular biology of steroid hormone synthesis // Endocr Rev. 1988. V. 9. № 3. P. 295-318.

106. Moore C. J., DeLong N. E., Chan K. A., Holloway A. C., Petric J. J., Sloboda D. M. Perinatal administration of a selective serotonin reuptake inhibitor induces impairments in reproductive function and follicular dynamics in female rat offspring. // Reprod Sci. 2015. V. 22. № 10. P. 1297-1311.

107. Mork L. h gp. Temporal differences in granulosa cell specification in the ovary reflect distinct follicle fates in mice. // Biol Reprod. 2012. T. 86. № 2. C. 37.

108. Mukhopadhyay D., Asari A., Rugg M. S., Day A. J., Fulop C. Specificity of the tumor necrosis factor-induced protein 6-mediated heavy chain transfer from inter-a-trypsin inhibitor to hyaluronan // Journal of Biological Chemistry. 2004. V. 279. № 12. P. 11119-11128.

109. Nagase H., Fukuyama H., Tanaka M., Kawane K., Nagata S. Mutually regulated expression of caspase-activated DNase and its inhibitor for apoptotic DNA fragmentation. // Cell Death Differ. 2003. V. 10. № 1. P. 142-143.

110. Nikishin D. A., Khramova Y. V., Bagayeva T. S., Semenova M. L., Shmukler Y. B. Expression of components of the serotonergic system in folliculogenesis and preimplantation development in mice // Russ J Dev Biol. 2018. V. 49. № 3. P. 184-192.

111. Orisaka M., Orisaka S., Jiang J. Y., Wang Y., Kotsoji F., Tsang B. K. Growth differentiation factor 9 is antiapoptotic during follicular development from preantral to early antral stage // Molecular Endocrinology. 2006. V. 20. № 10. P. 2456-2468.

112. Orisaka M., Tajima K., Tsang B. T., Kotsuji F. Oocyte-granulosa-theca cell interactions during preantral follicular development // J Ovarian Res. 2009. V. 2. № 1. P. 9.

113. Otsuka F., McTavish K. J., Shimasaki S. Integral role of GDF-9 and BMP-15 in ovarian function // Mol Reprod Dev. 2011. V. 78. № 1. P. 9-21.

114. Oystein Berle J., Spigset O. Antidepressant use during breastfeeding // Curr Womens Health Rev. 2011. V. 7. № 1. P. 28-34.

115. Pan B., Li J. The art of oocyte meiotic arrest regulation // Reproductive Biology and Endocrinology. 2019. V. 17. № 1. P. 8.

116. Park E. S., Lind A. K., Dahm-Kahler P., Brannstrom M., Carletti M. Z., Christenson L. K., Curry T. E., Jo M. RUNX2 transcription factor regulates gene expression in

luteinizing granulosa cells of rat ovaries // Molecular Endocrinology. 2010. V. 24. № 4. P. 846-858.

117. Park S. S., Park M. J., Joo B. S., Joo J. K., Son J. B., Lee K. S. Improvement of ovarian response and oocyte quality of aged female by administration of bone morphogenetic protein-6 in a mouse model // Reproductive Biology and Endocrinology. 2012. V. 10. № 1. P. 117-125.

118. Paulmann N., Grohmann M., Voigt J. P., Bert B., Vowinckel J., Bader M., Skelin M., Jevsek M., Fink H., Rupnik M., Walther D. J. Intracellular serotonin modulates insulin secretion from pancreatic beta-cells by protein serotonylation // PLoS Biol. 2009. V. 7. № 10. e. 1000229.

119. Pelosi E., Omari S., Michel M., Ding J., Amano T., Forabosco A., Schlessinger D., Ottolenghi C. Constitutively active Foxo3 in oocytes preserves ovarian reserve in mice // Nat Commun. 2013. V. 4. e. 1843.

120. Penning T. M. Molecular Endocrinology of Hydroxysteroid Dehydrogenases // Endocr Rev. 1997. V. 18. № 3. P. 281-305.

121. Pepling M. E., Spradling A. C. Female mouse germ cells form synchronously dividing cysts // Development. 1998. V. 125. № 17. P. 3323-3328.

122. Pereira de Moraes F., D'Avila C. A., De Oliveira F. C., De Castro N. A., Vieira A. D., Schneider A., Pfeifer L. F. M., Pegoraro L. M. C., Ferreira R., Ferst J. G., Rovani M. T., Correa M. N., Confalves P. B. D., Lucia Jr. T., Gasperin B. G. Prostaglandin F2a regulation and function during ovulation and luteinization in cows // Theriogenology. 2021. V. 171. P. 30-37.

123. Perez V., Bei N., Celada P., Ortiz J., Alvarez E., Artigas F. Relationship between blood serotonergic variables, melancholic traits, and response to antidepressant treatments // J Clin Psychopharmacol. 1998. V. 18. № 3. P. 222-230.

124. Peroutka S. J. Molecular biology of serotonin (5-HT) receptors // Synapse. 1994. V. 18. № 3. P. 241-260.

125. Pickar D., Murphy D., Cohen R., Campbell I., Lipper S. Selective and nonselective monoamine oxidase inhibitors: behavioral disturbances during their administration to depressed patients // Arch Gen Psychiatry. 1982. V. 39. № 5. P. 535-540.

126. Ramamoorthy S., Blakely R. D. Phosphorylation and sequestration of serotonin transporters differentially modulated by psychostimulants // Science. 1999. V. 285. № 5428. P. 763-766.

127. Rapport M. M., Green A. A., Page I. H. Partial purification of the vasoconstrictor in beef serum // J Biol Chem. 1948. V. 174. № 2. P. 735-741.

128. Reefhuis J., Devine O., Friedman J. M., Louik C., Honein M. A. Specific SSRIs and birth defects: Bayesian analysis to interpret new data in the context of previous reports // BMJ (Online). 2015. V. 351.

129. Romero-Reyes J., Cárdenas M., Damián-Matsumura P., Dominguez R., Ayala M. E. Inhibition of serotonin reuptake in the prepubertal rat ovary by fluoxetine and effects on ovarian functions // Reprod Toxicol. 2016. V. 59. P. 80-88.

130. Russell D. L., Doyle K. M. H., Ochsner S. A., Sandy J. D., Richards J. S. Processing and localization of ADAMTS-1 and proteolytic cleavage of versican during cumulus matrix expansion and ovulation // Journal of Biological Chemistry. 2003. V. 278. № 43. P. 42330-42339.

131. Russell D. L., Robker R. L. Molecular mechanisms of ovulation: co-ordination through the cumulus complex // Hum Reprod Update. 2007. V. 13. № 3. P. 289-312.

132. Safranski T. J., Lamberso W. R., Keisler D. H. Correlations among three measures of puberty in mice and relationships with estradiol concentration and ovulation // Biol Reprod. 1993. V. 48. № 3. P. 669-673.

133. Sakaguchi K., Itoh M., Takahashi N., Tarumi W., Ishizuka B. The rat oocyte synthesises melatonin // Reprod Fertil Dev. 2013. V. 25. № 4. P. 674-682.

134. Salustri A., Garlanda C., Hirsch E., De Acetis M., Maccagno A., Bottazzi B., Doni A., Bastone A., Mantovani G., Peccoz P. B., Salvatori G., Mahoney D. J., Day A. J., Siracusa G., Romani L., Mantovani A. PTX3 plays a key role in the organization of the cumulus oophorus extracellular matrix and in in vivo fertilization // Development. 2004. V. 131. № 7. P. 1577-1586.

135. Sanfins A., Rodrigues P., Albertini D. F. GDF-9 and BMP-15 direct the follicle symphony // J Assist Reprod Genet. 2018. V. 35. № 10. P. 1741-1750.

136. Satchell L., Glister C., Bleach E. C., Glencross R. G., Bicknell A. B., Dai Y., Anand-Ivell R., Ivell R., Knight P. G. Ovarian expression of insulin-like peptide 3 (INSL3) and its receptor (RXFP2) during development of bovine antral follicles and corpora lutea and measurement of circulating INSL3 levels during synchronized estrous cycles // Endocrinology. 2013. V. 154. № 5. P. 1897-1906.

137. Schindelin J., Arganda-Carreras I., Erise E., Kaying V., Longair M., Pietzsch T., Preibisch S., Rueden C., Saalfeld S., Schmid B., Tinevez J., White D., Hartenstein V., Eliceiri K., Tomancak P., Cardona A. Fiji: an open-source platform for biological-image analysis // Nat Methods. 2012. V. 9. № 7. P. 676-682.

138. Sheng Y., Wang L., Liu X. S., Montplaisir V., Tiberi M., Baltz J. M., Liu X. J. A serotonin receptor antagonist induces oocyte maturation in both frogs and mice: evidence that the same G protein ptor is responsible for maintaining meiosis arrest in both species // J Cell Physiol. 2005. V. 202. № 3. P. 777-786.

139. Shimasaki S., Moore R. K., Otsuka F., Erickson G. F. The bone morphogenetic protein system in mammalian reproduction // Endocr Rev. 2004. T. 25. № 1. C. 72-101.

140. Shmukler Y. B. Possibility of membrane reception of neurotransmitter in sea urchin early embryos // Comp Biochem Physiol C Comp Pharmacol Toxicol. 1993. V. 106. № 1. P. 269-273.

141. Shmukler Y. B., Nikishin D. A. Transmitters in blastomere interactions // Cell Interaction. 2012. P. 31-66.

142. Shmukler Y. B., Nikishin D. A. Non-neuronal transmitter systems in bacteria, non-nervous eukaryotes, and invertebrate embryos // Biomolecules. 2022. V. 12. № 2. P. 271294.

143. Shuey D. L., Sadler T. W., Tamir H., Lauder J. M. Serotonin and morphogenesis. Transient expression of serotonin uptake and binding protein during craniofacial morphogenesis in the mouse // Anat Embryol (Berl). 1993. V. 187. № 1. P. 75-85.

144. Siu M. K. Y., Cheng C. Y. The blood-follicle barrier (BFB) in disease and in ovarian function // Adv in Exp Med and Bio. 2013.V. 763. P. 186-192.

145. Stricker S. A., Smythe T. L. 5-HT causes an increase in cAMP that stimulates, rather than inhibits, oocyte maturation in marine nemertean worms. // Development. 2001. V. 128. № 8. P. 1415-1427.

146. Sun Y. C., Wang Y. Y., Sun X. F., Cheng S. F., Li L., Zhao Y., Shen W., Chen H. The role of autophagy during murine primordial follicle assembly // Aging. 2018. V. 10. № 2. P. 197-211.

147. Tamura H., Nakamura Y., Korkmaz A., Manchester L. C., Tan D. X., Sugino N., Reiter R. J. Melatonin and the ovary: physiological and pathophysiological implications // Fertil Steril. 2009. V. 92. № 1. P. 328-343.

148. Tamura H., Takasaki A., Taketani T., Tanabe M., Kizuka F., Lee L., Tamura I., Maekawa R., Aasada H., Yamagata Y., Sugino N. The role of melatonin as an antioxidant in the follicle // J Ovarian Res. 2012. V. 5. № 1. P. 5-14.

149. Tan D. X., Manchester L. C., Esteban-Zubero E., Zhou Z., Reiter R. J. Melatonin as a potent and inducible endogenous antioxidant: Synthesis and metabolism // Molecules. 2015. V. 20. № 10. P. 18886-18906.

150. Tanabe T., Osada M., Kyozuka K., Inaba K., Kijima A. A novel oocyte maturation arresting factor in the central nervous system of scallops inhibits serotonin-induced oocyte maturation and spawning of bivalve mollusks // Gen Comp Endocrinol. 2006. V. 147. № 3. P. 352-361.

151. Tanaka E., Baba N., Toshida K., Suzuki K. Serotonin stimulates steroidogenesis in rat preovulatory follicles: involvement of 5-HT2 receptor // Life Sci. 1993. V. 53. № 7. P. 563-570.

152. Teilmann S. C. Differential expression and localisation of connexin-37 and connexin-43 in follicles of different stages in the 4-week-old mouse ovary // Mol Cell Endocrinol. 2005. T. 234. № 1-2. C. 27-35.

153. Terranova P. F., Uilenbroek J., Saville L., Horst D., Nakamura Y. Serotonin enhances oestradiol production by hamster preovulatory follicles in vitro: effects of experimentally induced atresia // J Endocrinol. 1990. V. 125. № 3. P. 433-438.

154. Terret M. E., Wassmann K., Waizenegger I., Maro B., Peters J. M., Verlhac M. H. The Meiosis I-to-meiosis II transition in mouse oocytes requires separase activity // Current Biology. 2003. V. 13. № 20. P. 1797-1802.

155. Tilly J. L., Tilly K. I., Kenton M. L., Johnson A. L. Expression of members of the bcl-2 gene family in the immature rat ovary: equine chorionic gonadotropin-mediated inhibition of granulosa cell apoptosis is associated with decreased bax and constitutive bcl-2 and bcl-xlong messenger ribonucleic acid levels // Endocrinology. 1995. V. 136. № 1. P. 232-241.

156. Tinikul Y., Mercier A. J., Soonklang N., Sobhon P. Changes in the levels of serotonin and dopamine in the central nervous system and ovary, and their possible roles in the ovarian development in the giant freshwater prawn, Macrobrachium rosenbergii // Gen Comp Endocrinol. 2008. V. 158. № 3. P. 250-258.

157. Toneby M. Functional aspects of 5-hydroxytryptamine in early embryogenesis of the sea urchin Paracentrotus lividus // Wilhelm Roux's Archives. 1977. V. 181. P. 247259.

158. Torres G. E., Gainetdinov R. R., Caron M. G. Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function // Nat Rev Neurosci. 2003. V. 4. № 1. P. 13-25.

159. Trau H. A., Brannstrom M., Curry Jr. T. E., Duffy D. M. Prostaglandin E2 and vascular endothelial growth factor A mediate angiogenesis of human ovarian follicular endothelial cells // Hum Reprod. 2016. V. 31. № 2. P. 436-444.

160. Twarog B. M., Page I. H. Serotonin content of some mammalian tissues and urine and a method for its determination // Am J Physiol. 1953. V. 175. № 1. P. 157-161.

161. Tyce G. M. Origin and metabolism of serotonin // J Cardiovasc Pharmacol. 1990. V. 16 Suppl 3. P. S1-7.

162. Vialli M., Erspamer V. Caratteristiche istochimiche dellecellule enterocromaffini // Boll Soc Ital Biol Sper. 1933. V. 27. № 1. P. 81-99.

163. Walther D. J., Peter J. U., Bashammakh S., Hortnagl H., Voits M., Fink H., Bader M. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform // Science. 2003a. V. 299. № 5603. P. 76-76.

164. Walther D. J., Peter J. U., Winter S., Holtje M., Paulmann N., Grohmann M., Vowinckel J., Alamo-Bethencourt V., Wilhelm C. S., Ahnert-Hilger G., Bader M. Serotonylation of small GTPases is a signal transduction pathway that triggers platelet alpha-granule release // Cell. 2003b. V. 115. № 7. P. 851-862.

165. Wang Q., He M. Molecular characterization and analysis of a putative 5-HT receptor involved in reproduction process of the pearl oyster Pinctada fucata // Gen Comp Endocrinol. 2014. V. 204. P. 71-79.

166. Wenthur C. J., Bennett M. R., Lindsley C. W. Classics in chemical neuroscience: Fluoxetine (Prozac) // ACS Chem Neurosci. 2014. V. 5. № 1. P. 14-23.

167. White K. J., Walline C. C., Barker E. L. Serotonin transporters: implications for antidepressant drug development // AAPS J. 2005. V. 7. № 2. P. E421-33.

168. Wijgerde M., Ooms M., Hoogerbrugge J. W., Grootegoed A. Hedgehog signaling in mouse ovary: Indian hedgehog and desert hedgehog from granulosa cells induce target gene expression in developing theca cells // Endocrinology. 2005. V. 146. № 8. P. 35583566.

169. Yaffe D., Forrest L. R., Schuldiner S. The ins and outs of vesicular monoamine transporters // Journal of General Physiology. 2018. V. 150. № 5. P. 671-682.

170. Yan C., Wang P., DeMayo J., DeMayo F. J., Elvin J. A., Carino C., Prasad S. V., Skinner S. S., Dunbar B. S., Dube J. L., Celeste A. J., Matzuk M. M. Synergistic roles of bone morphogenetic protein 15 and growth differentiation factor 9 in ovarian function // Molecular Endocrinology. 2001. V. 15. № 6. P. 854-866.

171. Yavarone M. S., Shuey D., Tamir H., Sadler T., Lauder J. Serotonin and cardiac morphogenesis in the mouse embryo // Teratology. 1993. V. 47. № 6. P. 573-584.

172. Yu Y. S., Sui H. S., Han Z. B., Li W., Luo M. J., Tan J. H. Apoptosis in granulosa cells during follicular atresia: relationship with steroids and insulin-like growth factors // Cell Res. 2004. V. 14. № 4. P. 341-346.

173. Zatylny C., Durantou F., Boucand-Camou E., Henry J. Evidence of 5-hydroxytryptamine synthesis in the follicles of Sepia officinalis and direct involvement in the control of egg-laying // Mol Reprod Dev. 2000. V. 55. № 2. P. 182-188.

174. Zha W., Ho H. T. B., Hu T., Herbert M. F., Wang J. Serotonin transporter deficiency drives estrogen-dependent obesity and glucose intolerance // Sci Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 1137.

175. Zhen Y. H., Wang L., Riaz H., Wu J. B., Yuan Y. F., Han L., Wang Y. L., Zhao Y., Dan Y., Huo L. J. Knockdown of CEBPp by RNAi in porcine granulosa cells resulted in S phase cell cycle arrest and decreased progesterone and estradiol synthesis // J Steroid Biochem Mol Biol. 2014. V. 143. P. 90-98.

176. Zhou J., Peng X., Mei S. Autophagy in ovarian follicular development and atresia // Int J Biol Sci. 2019. V. 15. № 4. P. 726-737.

177. Zuccotti M., Piccinelli A., Rossi P. G., Garagna S., Redi C. A. Chromatin organization during mouse oocyte growth // Mol Reprod Dev. 1995. V. 41. № 4. P. 479485.