Прогнозирование результатов программ вспомогательных репродуктивных технологий по профилю экспрессии мРНК в кумулюсных клетках тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Сафронова, Наталья Александровна

• Сафронова, Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Сафронова, Наталья Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Оценка транскрипционного профиля в кумулюсных клетках как метод диагностики качества ооцитов и эмбрионов и прогнозирования результатов программ вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы)

1.1 Взаимодействие между ооцитом и стромальными клетками в фолликуле

1.2 Гены внеклеточного матрикса и их роль в регуляции женской репродуктивной системы

1.2.1 Ген гиалуронан - синтаза 2 (HAS2)

1.2.2 Ген версикан (VCAN)

1.2.3 Молекула клеточной адгезии активированных лейкоцитов ^САМ)

1.2.4 Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1)

1.3 Гены, регулирующие передачу внутриклеточной информации, и их роль в регуляции женской репродуктивной системы

1.3.1 Ген простагландин-синтаза 2 (PTGS2)

1.3.2 Ган гремлин (GREM1)

1.3.3 Ген амфирегулин (AREG)

1.4 Гены, стабилизирующие мембраны клеток, и их роль в регуляции женской репродуктивной системы

1.4.1 Ген инозитол 1,4,5-трифосфат 3-киназа А (1ТРКА)

1.4.2 Ген кальмодулин (CALM2)

1.4.3 Временный рецептор потенциал-зависимых катионных каналов седьмой в подсемействе М (TRPM7)

1.5 Ген, регулирующий убиквитинирование - супрессор цитокиновой сигнализации, содержащий SPRY-домен (SPSB2) и ген, регулирующий клеточный цикл - p53 индуцируемый опухолевый белок 3 (TP53I3), и их роль в регуляции женской репродуктивной системы

1.6 Ген, регулирующий метаболизм клеток - тромбоцитарная фосфофруктокиназа (PFKP), его роль в регуляции женской репродуктивной

системы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1 Общеклинические методы исследования

2.3.2 Гормональное исследование

2.3.3 Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.3.4 Спермиологическое исследование эякулята

2.3.5 Специальные методы исследования

2.3.6 Протокол стимуляции функции яичников

2.3.7 Трансвагинальная пункция яичников

2.3.8 Метод оплодотворения и культивирования дробящихся эмбрионов in vitro

2.3.9 Предимплантационный генетический скрининг

2.3.10 Перенос эмбрионов в полость матки

2.3.11 Поддержка лютеиновой фазы и посттрансферного периода

2.3.12 Диагностика наступления беременности

2.3.13 Статистический анализ полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика включенных в исследование пациенток

3.1.1. Возрастная характеристика пациенток

3.1.2. Антропометрическая характеристика пациенток

3.1.3. Характеристика менструальной функции женщин

3.1.4. Репродуктивный анамнез пациенток

3.1.5. Характеристика женщин по перенесенным гинекологическим заболеваниям и оперативным вмешательствам

3.1.6. Гормональный профиль пациенток, включенных в исследование

3.2. Особенности лечения в программе ЭКО у женщин в исследуемых группах

3.2.1. Особенности стимуляции суперовуляции, фолликуло- и оогенеза у пациенток в исследуемых группах

3.2.2. Характеристика эмбриогенеза у пациенток в исследуемых группах

3.2.3. Особенности стимуляции суперовуляции, фолликуло-, оогенеза и эмбриогенеза у пациенток, проходивших программу ЭКО/ИКСИ + ПГС

3.3. Анализ уровня экспрессии мРНК генов в кумулюсных клетках включенных в исследование пациенток

3.3.1. Ассоциация уровня экспрессии мРНК генов в кумулюсных клетках с вероятностью наступления беременности

3.3.2. Ассоциация уровня экспрессии мРНК генов в кумулюсных клетках с вероятностью наличия хромосомных аномалий в эмбрионах

3.3.3. Ассоциация уровня экспрессии мРНК генов в кумулюсных клетках с наличием дисморфизмов ооцитов и качеством развивающихся эмбрионов

3.4. Клинико-экономический анализ эффективности оценки уровня экспрессии мРНК в кумулюсных клетках для предикции получения

эуплоидных эмбрионов удовлетворительного и плохого качества

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование результатов программ вспомогательных репродуктивных технологий по профилю экспрессии мРНК в кумулюсных клетках»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) являются широко распространенным методом лечения бесплодия, и с каждым годом количество пациентов, проходящих программу экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), увеличивается, однако, процент эффективности лечения остается недостаточно высоким и составляет в среднем 30-35% [34].

Основной задачей стимуляции функции яичников в программах экстракорпорального оплодотворения является получение достаточного количества фолликулов и зрелых ооцитов с целью выбора большего числа эмбрионов высокого качества для переноса в полость матки, что во многих случаях зависит от возраста пациенток, овариального резерва и наличия сопутствующих гинекологических и эндокринных заболеваний [11, 12, 58]. Немаловажную роль также играет качество эндометрия, что определяет необходимость более раннего выявления внутриматочной патологии при подготовке к экстракорпоральному оплодотворению [10]. Однако, решающую роль для достижения положительных результатов при применении современных вспомогательных репродуктивных технологий все же играет выбор эмбриона с высоким имплантационным потенциалом [7]. В настоящее время качество переносимых эмбрионов оценивается согласно морфологическим критериям, включающим скорость, своевременность и равномерность деления клеток, форму бластомеров, степень их фрагментации и другие [8]. Однако, данные критерии оценки являются субъективными, и точность такого метода отбора эмбрионов остается недостаточно высокой, хотя его использование и привело к значительному повышению результативности программ ЭКО [8]. Именно поэтому во многих специализированных клиниках осуществляется перенос 2-х эмбрионов а полость матки для повышения вероятности наступления клинической беременности в данном цикле. Однако,

это существенно повышает риск развития многоплодной беременности, что, в свою очередь, может привести к развитию сопутствующих осложнений, а также повышает риск преждевременных родов [50].

Результаты проведенных в последние годы исследований демонстрируют недостатки морфологического критерия оценки эмбрионов, в связи с чем возникает необходимость поиска новых критериев, определяющих качество эмбрионов и их потенциал к имплантации [5, 128, 212, 236].

При использовании морфологических критериев оценки качества эмбрионов невозможно оценить наличие хромосомной патологии у переносимых эмбрионов, хотя это может служить одной из основных причин неудачных результатов лечения бесплодия [85, 95]. И хотя перенос эуплоидного эмбриона не является 100% гарантией наступления беременности, он существенно повышает ее шансы, вплоть до 70-75% [45]. В связи с этим в последнее время в широкую практику входит применение молекулярно-генетических методов, позволяющих оценить сбалансированность генома, например, метод сравнительной геномной гибридизации (Comparative Genomic Hybridisation-CGH). Однако, наряду с неоспоримой ценностью, данный метод имеет ряд недостатков, включающих невозможность осуществить диагностику при малом количестве материала, риск повреждения эмбриона при биопсии бластомера или клеток трофоэктодермы, вероятность мозаицизма, а также невозможность исключить сбалансированные хромосомные абберации и точечные мутации генов, некоторые из которых могут приводить к снижению имплантации и развитию серьезных заболеваний и пороков развития [61]. Также известно, что исследование генома методом сравнительной геномной гибридизации является дорогостоящей диагностической процедурой, что приводит к некоторому ограничению использования данного метода в клинической практике.

Таким образом, поиск новых менее инвазивных и более экономически выгодных объективных методов диагностики эмбрионов с отсутствием хромосомных аномалий, обладающих высоким потенциалом к имплантации,

является одним из наиболее важных направлений репродуктивной медицины [62, 245].

Одним из альтернативных малоинвазивных методов диагностики качества эмбрионов, который мог бы использоваться отдельно или совместно с используемой в практике морфологической оценкой, является изучение транскрипционной активности в кумулюсных клетках. Тот факт, что кумулюсные клетки в течение фолликулогенеза находятся в непосредственной близости к ооциту, позволяет предположить, что негативное воздействие факторов окружающей среды оказывает влияние не только на развитие самого ооцита, но и на кумулюсные клетки, что приводит к изменениям уровней экспрессии генов. А возможность отделения клеток кумулюса от ооцита без нарушения его целостности после проведения трансвагинальной пункции фолликулов в программах ЭКО/ИКСИ, позволяет использовать данные клетки для дальнейшего исследования.

В связи с вышесказанным, представляется актуальным, современным и перспективным изучение экспрессии генов в кумулюсных клетках с целью идентификации потенциальных биомаркеров для оценки качества ооцитов и эмбрионов, а также прогнозирования результатов лечения бесплодия на основе выбора оптимальных эмбрионов для переноса, чему и посвящено данное научное исследование.

Цель исследования: оптимизация и индивидуализация программы вспомогательных репродуктивных технологий с использованием профиля экспрессии мРНК в кумулюсных клетках.

Задачи исследования:

1. Проанализировать данные анамнеза, параметры клинического и гормонального статуса у обследуемых пациенток с различными результатами программы ВРТ.

2. Определить особенности фолликулогенеза, оогенеза и раннего эмбриогенеза у обследуемых пациенток с различными результатами программы ВРТ

3. Изучить особенности экспрессии мРНК в кумулюсных клетках в зависимости от качества полученных ооцитов и эмбрионов.

4. Изучить особенности экспрессии мРНК в кумулюсных клетках в зависимости от результатов программ ВРТ.

5. Оценить наличие корреляции между показателями уровня экспрессии мРНК в кумулюсных клетках и генетическими аномалиями эмбрионов при проведении предимплантационного генетического скрининга.

6. Оценить целесообразность проведения анализа экспрессии мРНК в кумулюсных клетках в программах ВРТ.

7. Разработать логистическую регрессионную модель для прогнозирования результатов программы вспомогательных репродуктивных технологий и персонифицированный алгоритм проведения программы ВРТ с использованием профиля экспрессии мРНК в кумулюсных клетках.

Научная новизна

На основании проведенного исследования представлены и научно обоснованы новые данные о качестве ооцита и особенностях развития эмбрионов на основании анализа экспрессии генов в кумулюсных клетках.

Обозначена роль экспрессии генов в кумулюсных клетках в развитии эмбрионов и выявлены молекулярно-генетические маркеры, ассоциированные с наличием хромосомных аномалий в различных эмбрионах по морфологическим критериям оценки на 5-е сутки культивирования,

Впервые определены молекулярно-генетические предикторы результатов программы ВРТ по профилю экспрессии мРНК в кумулюсных клетках, определяющие эмбрионы с высоким потенциалом к имплантации для оптимизации выбора переносимых эмбрионов.

Практическая значимость

На основании проведенного анализа обоснована целесообразность и актуальность исследования данных молекулярно-генетических маркеров, позволяющих прогнозировать морфологическое качество эмбрионов на этапе трансвагинальной пункции.

Для прогнозирования наличия хромосомных аномалий в эмбрионах удовлетворительного и плохого качества целесообразно определение экспрессии мРНК генов в кумулюсных клетках как менее инвазивный и более экономически выгодный альтернативный предимплантационному генетическому скринингу метод.

На основании полученных данных в зависимости от качества эмбрионов согласно морфологическим критериям оценки на 5-е сутки культивирования разработан персонифицированный алгоритм проведения программы вспомогательных репродуктивных технологий с учетом экспрессии мРНК в кумулюсных клетках, что позволяет оптимизировать выбор переносимых эмбрионов, индивидуализировать программы ВРТ и минимизировать экономические затраты.

Положения, выносимые на защиту

1. Для прогнозирования наступления беременности в программе ВРТ кроме анализа клинико-гормонального статуса пациенток целесообразна оценка транскриптомного профиля в кумулюсных клетках с целью идентификации эмбрионов с наибольшим имплантационным потенциалом.

2. Для оценки качества эмбрионов согласно морфологическим критериям на 5-е сутки культивирования в программах ВРТ независимым маркером в кумулюсных клетках является ген GREM1. В эмбрионах хорошего качества наблюдается повышение уровня экспрессии мРНК данного гена в 1,7 раза и 1,9 раза соответственно по сравнению с эмбрионами удовлетворительного и плохого качества.

3. Для прогнозирования получения клинической беременности при переносе эмбрионов хорошего качества в программе ВРТ значимым независимым

молекулярно-генетическим маркером в кумулюсных клетках является ген VCAN. В группе беременных пациенток наблюдается повышение уровня экспрессии мРНК данного гена почти в 1,5 раза по сравнению с группой пациенток с отсутствием беременности. 4. Логистическая регрессионная модель на основе измерения уровня экспрессии мРНК гена PFKP в кумулюсных клетках позволяет достоверно предсказывать вероятность наличия хромосомных аномалий в эмбрионах удовлетворительного и плохого качества. Значения уровня экспрессии мНРК данного гена менее 5,1 относительных единиц с вероятностью в 86,7% свидетельствуют о наличии хромосомных аномалий в эмбрионах.

Личный вклад автора Автор непосредственно участвовал в выборе научного исследования, разработке цели и задач исследования, сборе материала, проведении и интерпретации результатов параметров транскриптомного профиля в клетках кумулюса, анализе, обобщении и статистической обработке полученных данных. Автор лично принимал участие в ведении пациенток на всех этапах лечения бесплодия в программе ЭКО и ПЭ.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация материалов диссертации Работа обсуждена на межклинической конференции отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия (15.12.2016 г) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (19.12.2016 г, протокол № 15).

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены и используются в практической работе отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия и

лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из которых 4 входят в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена в традиционной форме на 1 58 страницах машинописного текста. Состоит из оглавления, введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 32 рисунками. Библиографический указатель включает 256 литературных источника, из них 13 русскоязычных и 243 иностранных работ.

ГЛАВА 1. ОЦЕНКА ТРАНСКРИПЦИОННОГО ПРОФИЛЯ В КУМУЛЮСНЫХ КЛЕТКАХ КАК МЕТОД ДИАГНОСТИКИ КАЧЕСТВА ООЦИТОВ И ЭМБРИОНОВ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРАММ

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Вспомогательные репродуктивные технологии широко применяются для лечения бесплодия, и с каждым годом увеличивается количество пациентов, проходящих лечение методом ЭКО. В настоящее время, распространенность бесплодия среди супружеских пар репродуктивного возраста составляет 10-15% [151]. Частота бесплодных браков высока во всех странах мира и не имеет тенденции к снижению, что, безусловно, приводит к значительным медицинским, социальным и финансовым проблемам [1].

Несмотря на современные достижения в области лечения бесплодия, остается необходимость проведения исследований, нацеленных на поиск потенциальных биомаркеров для оценки качества ооцитов и эмбрионов с целью повышения эффективности и безопасности программ ВРТ, а также увеличения вероятности рождения живого здорового ребенка.

Поиск новых подходов для оценки качества эмбрионов привел к развитию современных методов анализа транскрипционных профилей, позволяющих быстро и точно оценивать уровень экспрессии генов в кумулюсных клетках. По результатам проведенных ранее исследований уровень экспрессии потенциально значимых генов в кумулюсных клетках коррелирует с показателями качества ооцитов [35, 102, 120], развитием эмбрионов [35, 63, 64, 120], частотой наступления беременности [63, 64, 119, 177, 218] и рождения живых детей [26, 119]. Данные гены, контролируют клеточную репродукцию, передачу внутриклеточной информации, миграцию и пролиферацию клеток, ангиогенез, программируемую гибель клеток, формирование внеклеточного матрикса, спецификацию мезодермы и, таким

образом, потенциально ассоциируются с процессами фолликулогенеза, оогенеза, развитием эмбрионов и наступлением беременности.

1.1. Взаимодействие между ооцитом и стромальными клетками в

фолликуле

Известно, что процесс фолликулогенеза и оогенеза напрямую зависит от взаимосвязи между ооцитом и окружающими его соматическими клетками [117]. В процессе фолликулогенеза на этапе образования полости внутри фолликула соматические клетки дифференцируются на 2 различных анатомических и функциональных слоя: клетки муральной гранулезы, выстилающие полость фолликула и ответственные за стероидогенез, и кумулюсные клетки, непосредственно окружающие ооцит [107, 171].

Растущий фолликул получает большинство питательных веществ для метаболизма и биосинтеза из окружающих его соматических клеток, что подтверждает важность наличия взаимосвязи между этими клетками [224]. Кумулюсные клетки обладают специализированными трансзональными цитоплазматическими выступами, проходящими через блестящую оболочку (зона пеллюцида) к ооциту, таким образом формируя щелевые контакты [253]. Основным элементом щелевых контактов является коннексон, состоящий из 6 белковых субъединиц - коннексинов (Cxs) [18]. Сх43- это главный элемент щелевых контактов в кумулюсных клетках, необходимый для развития качественных ооцитов [18]. Как было показано, уменьшение экспресии Сх43 ооцит-кумулюсным комплексом инициирует возобновление мейоза за счет нарушения щелевых контактов [203]. С помощью этих специальных щелевых контактов кумулюсные клетки сообщаются между собой и с ооцитами, что позволяет осуществлять метаболический обмен и транспорт сигнальных молекул [56]. Ооцит-кумулюсный комплекс использует глюкозу для множества важных метаболических процессов, таких как продукция энергии, синтез нуклеиновых кислот и пуринов, поддержания гомеостаза клеток [224]. Однако, несмотря на ключевую роль глюкозы в поддержании нормального развития

клетки, сам ооцит не способен использовать этот метаболит [224]. Известно, что кумулюсные клетки метаболизируют большую часть глюкозы (за счет гликолиза), потребляемой ооцит-кумулюсным комплексом, поставляя промежуточные продукты метаболизма, такие как пируват, в ооциты через щелевые контакты [224]. Таким образом, взаимодействие между кумулюсными клетками и ооцитом через щелевые контакты на поверхности ооцита является главным средством передачи местных и эндокринных сигналов в ооцит [56].

Известно, что на этапе преовуляторного (антрального) фолликула, ооцит остается в профазе первого мейотического деления до тех пор, пока не произойдет выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ), предшествующего овуляции [93]. Интересно, что лютеинизирующий гормон в основном воздействует на окружающие ооцит соматические клетки, нежели на сам ооцит [160]. Действительно, рецепторы ЛГ локализованы в клетках муральной гранулезы, а не в кумулюсных клетках или самом ооците [153]. Таким образом, одной из важнейших функций гранулезных клеток является поддержание блока мейоза до выброса ЛГ [168]. Это подтверждается проводимыми исследованиями, показавшими, что в отсутствии окружающих ооцит соматических клеток происходит спонтанное возобновление мейоза [150]. Клетки муральной гранузеы секретируют ингибитор созревания ооцитов (OMI-oocyte maturation inhibitor)- натрийуретический пептид С-типа [109]. Доказано, что данный пептид необходим для поддержания блока мейоза, а его секреция регулируется гонадотропинами [81]. Под действием ЛГ ооцит возобновляет свое мейотическое деление, и, в конечном итоге, формируется зрелый ооцит-кумулюсный комплекс, в котором ооцит находится в блоке метафазы второго мейотического деления и готов к овуляции и последующему оплодотворению [93].

Еще одним возможным механизмом поддержания блока мейоза является поступление циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) из кумулюсных клеток в ооцит. цГМФ препятствует гидролизу циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), тем самым поддерживая высокую

концентрацию цАМФ в ооците и блокируя мейотическое деление. ЛГ изменяет ингибирующий сигнал, в результате чего в ооците снижается концентрация цГМФ и уровень цАМФ, что приводит к возобновлению мейоза [65, 168]. Вполне вероятно, что прямой транспорт между кумулюсными клетками и ооцитами важен для поддержания блока мейоза.

Экспансия - важный процесс финальной стадии фолликулогенеза, предшествующей овуляции, при котором наблюдается рост кумулюсных клеток с одновременной потерей тесных контактов между клетками. В процессе экспансии кумулюсные клетки продуцируют гиалуроновую кислоту, которая откладывается на экстрацеллюлярном матриксе для связывания вместе ооцита и кумулюсных клеток [156]. Эта уникальная способность клеток кумулюса подвергаться экспансии необходима для нормального развития ооцита, овуляции и оплодотворения [82].

Таким образом, окружающие ооцит соматические клетки за счет активации различных сигнальных путей оказывают непосредственное влияние на рост и развитие фолликула, транскрипционную активность, регулирыют как поддержание блока мейоза, так и его возобновление, отвечая таким образом за ядерное и цитоплазматическое созревание ооцита [44, 194].

После овуляции кумулюсные клетки продолжают быть связанными с ооцитом, способствуя захвату ооцит-кумулюсного комплекса эпителиальными клетками воронки фаллопиевой трубы и дальнейшему продвижению по трубе в матку [164].

Ооцит же, в свою очередь, в процессе фолликулогенеза продуцирует растворимые факторы роста (ооцит секретируемые факторы), необходимы для роста окружающих фолликулярных клеток на разных этапах развития. Эти факторы роста воздействуют на соседние фолликулярные клетки и регулируют дифференцировку, пролиферацию, апоптоз и лютеинизацию гранулезных и кумулюсных клеток [46, 83, 134, 145]. Одним из таких факторов является фактор роста и дифференцировки-9 (GDF-9), продуцируемый ооцитом в течение всего времени от формирования первичного фолликула до овуляции

[47]. В дополнение к GDF-9 имеется костный морфогенетический белок-15 (BMP-15), находящийся на Х- хромосоме [56]. Растворимые факторы роста GDF-9 и BMP-15, экспрессирующиеся ооцитом, относятся к суперсемейству трансформирующего фактора роста B (TGF-B) [145], являются синергистами и играют важную роль в развитии фолликулогенеза [134]. GDF9 регулируют экспрессию нескольких генов, участвующих в экспансии клеток кумулюса, в том числе гиалуронан-синтетазы 2 (HAS2), простагландин-синтетазы 2 (PTGS2) и гена гремлина (GREM1), являющегося антагонистом костного морфогенетического белка [46].

Таким образом, связь между ооцитом и кумулюсными клетками является двунаправленной: кумулюсные клетки ответственны за развитие и созревание ооцитов, а ооциты, в свою очередь, играют важную роль в пролиферации и развитии окружающих их фолликулярных клеток [80, 145]. Именно жизненно важная роль кумулюсных клеток заставила ученых сосредоточиться на их исследовании [3, 245].

1.2. Гены внеклеточного матрикса и их роль в регуляции женской

репродуктивной системы 1.2.1. Ген гиалуронан - синтаза 2 (HAS2)

Одним из главных компонентов внеклеточного матрикса является гиалуроновая кислота - линейный полисахарид семейства гликозамингликанов, синтезирущийся широким спектром организмов от бактерий до млекопитающихся. Гиалуроновая кислота состоит из повторяющихся фрагментов d-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина, формируя до 25000 дисахаридов с молекулярной массой до 10 млн. Дальтон [213]. Известно, что гиалуроновая кислота играет важную роль в процессах овуляции [209], оплодотворения [122] и эмбриогенезе [74].

Гиалуроновая кислота (ГК) синтезируется ферментом гиалуронан-синтазой (HAS), расположенной на внутренней поверхности плазматической мембраны [211]. Выделяют 3 фермента HAS (HAS1, HAS2, HAS3), которые

синтезируют цепочки гиалуроновой кислоты различной длины, что и определяет выполняемые ими биологические функции [221]. Функция высокомолекулярной гиалуроновой кислоты (>1000-5000 дисахаридов) главным образом определяется ее гидродинамическими свойствами. Высокомолекулярная ГК является гидротирующей молекулой и функционирует как так называемая "гидротирующая губка". Она подавляет клеточную дифференцировку и обладает антиангиогенными и иммунносупрессивными свойствами [221].

Однако, главным ферментом, необходимым для синтеза гиалуроновой кислоты кумулюсными клетками, является HAS2 [186]. По результатам ранее проведенных исследований была выявлена значимая корреляция между уровнем экспрессии HAS2 и синтезом гиалуроновой кислоты, а также степенью экспансии клеток кумулюса [144]. Функция гиалуроновой кислоты реализуется за счет взаимодействия с ее рецепторами, такими как CD44. HAS2, связываясь с рецептором CD44, стимулирует клеточную пролиферацию [84], индуцирует передачу внутриклеточной информации [135], а также обладает ангиогенным и иммунностимулирующим действиями [154]. Также были проведены исследования, продемонстрировавшие повышенный уровень экспрессии рецепторов CD44 в эндометрии в период имплантации [24], что свидетельствует об участии CD44 в созревании и трансформации эндометрия, способствуя прикреплению бластоцисты и дальнейшей ее инвазии в эндометрий [256].

Секреция HAS2 контролируется ооцит-секретируемым паракринным GDF9 и является необходимым ферментом для финального созревания ооцита, а также для его связывания со сперматозоидом [123]. Гиалуроновая кислота также является важным компонентом секрета маточной трубы, где, как известно, происходит оплодотворение и раннее развитие эмбрионов [87]. Вышеприведенные данные подтверждают тот факт, что продукция гиалуроновой кислоты является необходимой для нормального созревания ооцита, а также может играть важную роль в пролиферации клеток на этапе

раннего эмбриогенеза [157]. По данным иследования Marei и др. в условиях сниженного синтеза гиалуроновой кислоты происходит остановка развития эмбриона до момента достижении им стадии бластоцисты [156].

Гены и белки, вовлеченные в синтез гиалуроновой кислоты и их рецептора CD44, экспрессируются клетками кумулюса различных млекопитающих, в том числе человека [96], и по данным проведенных исследований могут являться маркерами для оценки качества ооцитов и развивающихся эмбрионов [120, 127]. McKenzie и др. в своем исследовании показали, что уровень экспрессии мРНК гена HAS2 был в 6 раз выше в кумулюсных клетках ооцитов, развившихся до эмбрионов высокого качества на 3 сутки по сравнению эмбрионами низкого качества [120]. Также более поздние исследования Adriaenssens и др., продемонстрировали, что снижение уровня экспрессии мРНК гена HAS2 коррелирует с плохим качеством ооцитов [229]. Это подтверждают результаты исследований Assidi и др., выявившими существенную взаимосвязь между уровнем экспрессии мРНК гена HAS2 и качеством ооцитов и развивающихся эмбрионов [127]. Результаты исследования Cillo и др. показали существенную взаимосвязь между уровнем экспрессии данного гена и качеством эмбрионов согласно морфологическим критериям оценки, а также продемонстрировали значимую корреляцию с показателями оплодотворения [35]. Однако по результатам исследования Anderson и др. [64] не было выявлено значимой корреляции между уровнем экспрессии мРНК гена HAS2 и частотой наступления беременности.

1.2.2. Ген версикан (VCAN) Ген версикан (VCAN), относящийся к семейству протеогликанов, также является одним из компонентов внеклеточного матрикса [37]. Он вовлечен в процесс клеточной адгезии, а также принимает участие в пролиферации и миграции клеток, ангиогенезе, апоптозе и играет ключевую роль в построении тканей и стабилизации белков внеклеточного матрикса [23, 227].

Данный белок по структуре разделен на 3 домена: глобулярный N-терминальный домен (G1), центральный домен (G2), где происходит

присоединение гликозамингликановых цепей, и С-терминальный домен (G3) [227]. Такая доменная организация определяет широкий спектр различных клеточных взаимодействий, в том числе взаимодействие с компонентами внеклеточного матрикса за счет глобулярного N-терминального домена (гиалуроновой кислотой, коллагеном 1 типа, тенаскином и фибронектином), а также с другими белками на поверхности клеток за счет С-терминального домена (CD 44, интегрином бета 1, рецептором эпидермального фактора роста) [23, 231]. Т.о., при связывании с гиалуронаном за счет глобулярного N-терминального домена, версикан принимает непосредственное участие в формировании внеклеточного матрикса, модулируя процессы клеточной пролиферации, адгезии, и миграции клеток [76, 231, 238]. При этом некоторые из данных функций приписывают определенным доменам в молекуле. Таким образом, повышение экспрессии G1 домена усиливает клеточную пролиферацию и уменьшает адгезию клеток [116]. G3 также участвует в ряде процессов, включая клеточную пролиферацию и инвазию [100, 237], а центральный домен (G2), наоборот, ответственнен за антиадгезивные свойства версикана [99]. Т.о. доменная организация версикана позволяет ему оказывать различное влияние на клеточную адгезию [76].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сафронова, Наталья Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / Под ред. Г.Т. Сухих, Т.А. Назаренко. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 518с.

2. Биологическая химия с упражнениями и задачами / Под ред. С.Е. Северин. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011.- 624с.

3. Блашкив, Т.В. Экспрессия генов клетками кумулюсного окружения ооцита в период овуляции и оплодотворения (обзор литературы) / Т. В. Блашкив, А. А. Шепель, Вознесенская Т.Ю. // Проблемы репродукции. - 2014. -№ 1 - С. 55-58.

4. Варфоломеев, С.Д. Простагландины - новый тип биологических регуляторов / С. Д. Варфоломеев // Соросовский образовательный журнал. -1996. - №1. - С. 40-47.

5. Громенко, Ю.Ю. Влияние факторов оценки качества перенесенных эмбрионов на прогнозирование частоты наступления беременности в программах экстракорпорального оплодотворения / Ю. Ю. Громенко, И. Р. Исхаков // Медицинский вестник Башкортостана. - 2012. - Т. 7 - № 2. - С. 2730

6. Грубозернистая деструкция цитоплазмы ооцитов в цикле ЭКО / Н. П. Макарова [и др.] // Журнал Акушерство и гинекология. - 2012. - № 8. - С. 103105.

7. Краснощока, О.Е. Возможности неинвазивной оценки состояния ооцита и эмбриона при проведении программ ВРТ по профилю экспрессии мРНК факторов роста в фолликулярной жидкости / О. Е. Краснощока, В. Ю. Смольникова, Е. А. Калинина // Журнал Акушерство и Гинекология. - 2014. -№ 9. - С. 36-43.

8. Макарова, Н.П. Критерии оценки качества ооцитов в циклах ИКСИ: взгляд клинического эмбриолога / Н. П. Макарова, Е. А. Калинина // Гинекология. - 2012. - № 14. - С. 24-28.

9. Основы биохимии Ленинджера / Под ред. Д. Нельсон, М. Кокс. - Бином. Лаб, 2014. - 143-146 с.

10. Рудакова, Е.Б. Диагностика внутриматочной патологии при подготовке к экстракорпоральному оплодотворению / Е. Б. Рудакова, П.В. Давыдов, В. В. Давыдов // Лечащий врач. - 2015. - № 1. - С. 83-86.

11. Эбзеева, М.В. Современные подходы к стимуляции суперовуляции в программах ВРТ / М. В. Эбзеева, Е. А. Калинина, Л. Н. Кузьмичев // Проблемы репродукции. - 2009. - № 4. - С. 47-49.

12. ЭКО при гинекологических и эндокринных заболеваниях / Под ред. Т.А. Назаренко. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016.- 176c.

13. Яковец, О.Г. Фитофизиология стресса: курс лекций / О. Г. Яковец. -Минск: БГУ, 2010. - 103 c.

14. -1195 A/G promoter variants of the cyclooxygenase-2 gene increases the risk of pain occurrence in endometriotic women. / H. Wang [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 43, № 2. - P. 254-257.

15. A Critical Role of TRPM7 As an Ion Channel Protein in Mediating the Mineralization of the Craniofacial Hard Tissues / Y. Nakano [et al.] // Front. Physiol. - 2016. - Vol. 7 - P. 258.

16. A Potent Cyclic Peptide Targeting SPSB2 Protein as a Potential Anti-infective Agent / B. K. Yap [et al.] // J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 57, № 16. - P. 7006-7015.

17. A prostaglandin E2 receptor antagonist prevents pregnancies during a preclinical contraceptive trial with female macaques. / M. C. Peluffo [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 29, № 7. - P. 1400-1412.

18. A role for retinoids in human oocyte fertilization: regulation of connexin 43 by retinoic acid in cumulus granulosa cells / M. W. Best [et al.] // Mol. Hum. Reprod. -2015. - Vol. 21, № 6. - P. 527-534.

19. Abumaria, N. TRPM7 functions in non-neuronal and neuronal systems: perspectives on its role in the adult brain / N. Abumaria, W. Li, Y. Liu // Behav. Brain Res. - 2016. - Vol. 28, № 3. - P. 388-400.

20. Activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM or CD166) modulates bone phenotype and hematopoiesis. / R. A. Hooker [et al.] // J. Musculoskelet. Neuronal Interact. - 2015. - Vol. 15, № 1. - P. 83-94.

21. Activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM) is a marker of recurrence and promotes cell migration, invasion and metastasis in early stage endometrioid endometrial cancer / L. Devis [et al.] // J. Pathol. - 2016. - Vol. 20, № 3. - P. 234-241.

22. Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule Expression Is Up-Regulated in the Development of Endometrioid Carcinoma / S. Liang [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2011. - Vol. 21, № 3. - P. 523-528.

23. Activation of Mouse Cumulus-Oocyte Complex Maturation In Vitro Through EGF-Like Activity of Versican / K. R. Dunning [et al.] // Biol. Reprod. - 2015. -Vol. 92, № 5. - P. 116.

24. Afify, A.M. Temporal variation in the distribution of hyaluronic acid, CD44s, and CD44v6 in the human endometrium across the menstrual cycle / A.M. Afify, S. Craig, A.F. Paulino // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2006. - Vol. 14, № 3.

- P. 328-333.

25. Ageing in Drosophila: the role of the insulin/Igf and TOR signalling network. / L. Partridge [et al.] // Exp. Gerontol. - 2011. - Vol. 46, № 5. - P. 376-381.

26. Alteration of gene expression in human cumulus cells as a potential indicator of oocyte aneuploidy. / E. Fragouli [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, № 8. -P. 2559-2568.

27. Altered amphiregulin expression induced by diverse luteinizing hormone receptor reactivity in granulosa cells affects IVF outcomes / Y. Huang [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2015. - Vol. 30, № 6. - P. 593-601.

28. Amphiregulin co-operates with bone morphogenetic protein 15 to increase bovine oocyte developmental competence: effects on gap junction-mediated metabolite supply / S. Sugimura [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 20, № 6.

- P. 499-513.

29. Amphiregulin is much more abundantly expressed than transforming growth factor-alpha and epidermal growth factor in human follicular fluid obtained from patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. / Y. Inoue [et al.] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91, № 4. - P. 1035-1041.

30. Amphiregulin promotes the maturation of oocytes isolated from the small antral follicles of the rhesus macaque / M. C. Peluffo [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, № 8. - P. 2430-2437.

31. An overview of gene expression dynamics during early ovarian folliculogenesis: specificity of follicular compartments and bi-directional dialog / A. Bonnet [et al.] // BMC Genomics. - 2013. - Vol. 14, № 1. - P. 904.

32. Analysis of the phosphofructokinase subunits and isoenzymes in human tissues. / G. A. Dunaway [et al.] // Biochem. J. - 1988. - Vol. 251, № 3. - P. 677683.

33. Assessing embryo quality by combining non-invasive markers: early time-lapse parameters reflect gene expression in associated cumulus cells. / E. R. Hammond [et al.] // Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 30, № 8. - P. 1850-1860.

34. Assisted reproductive technology in Europe, 2007: results generated from European registers by ESHRE. / J. de Mouzon [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, № 4. - P. 954-966.

35. Association between human oocyte developmental competence and expression levels of some cumulus genes. / F. Cillo [et al.] // Reproduction. - 2007. - Vol. 134, № 5. - P. 645-650.

36. Association of in vitro fertilization outcome with circulating insulin-like growth factor components prior to cycle initiation / I. Ramer [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2015. - Vol. 213, № 3. - P. 356.

37. Association of Versican (VCAN) gene polymorphisms rs251124 and rs2287926 (G428D), with intracranial aneurysm. / S. Sathyan [et al.] // Meta gene. -2014. - Vol. 2 - P. 651-660.

38. Attisano, L. Smads as transcriptional co-modulators / L. Attisano, J. L. Wrana // Curr. Opin. Cell Biol. - 2000. - Vol. 12, № 2. - P. 235-243

39. Berasain, C. Amphiregulin. / C. Berasain, M.A. Avila // Semin. Cell Dev. Biol. - 2014. - Vol. 28. - P. 31-41

40. Berg, J.M. Biochemistry / J.M. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer. - San Francisco: W.H. Freeman, 2007. - P.1246.

41. Berridge, M.J. The Inositol Trisphosphate/Calcium Signaling Pathway in Health and Disease. / M. J. Berridge // Physiol Rev. - 2016. - Vol. 96, № 4. - P. 1261-1296.

42. Berridge, M.J. The versatility and universality of calcium signalling. / M. J. Berridge, P. Lipp, M. D. Bootman // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2000. - Vol. 1, № 1.

- P. 11-21.

43. Bimodal regulation of an Elk subfamily K + channel by phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate / X. Li [et al.] // J. Gen. Physiol. - 2015. - Vol. 146, № 5. - P. 357374.

44. Binelli, M. Coordinated regulation of follicle development by germ and somatic cells. / M. Binelli, B. D. Murphy // Reprod. Fertil. Dev. - 2010. - Vol. 22, № 1. - P. 1-12.

45. Blastocyst biopsy with comprehensive chromosome screening and fresh embryo transfer significantly increases in vitro fertilization implantation and delivery rates: A randomized controlled trial / R. T. Scott [et al.] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 100, № 3. - P. 697-703.

46. Bone morphogenetic protein 15 and fibroblast growth factor 10 enhance cumulus expansion, glucose uptake, and expression of genes in the ovulatory cascade during in vitro maturation of bovine cumulus-oocyte complexes / E. S. Caixeta [et al.] // Reproduction. - 2013. - Vol. 146, № 1. - P. 27-35.

47. Bone Morphogenetic Protein 15 in the Pro-Mature Complex Form Enhances Bovine Oocyte Developmental Competence / J. Sudiman [et al.] // PLoS One. - 2014.

- Vol. 9, № 7. - P. e103563.

48. Bone morphogenetic protein-15. Identificaion of target cells and biological functions / F. Otsuka [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, № 50. - P. 3952339528.

49. Brison, D.R. Apoptosis in mammalian preimplantation embryos: Regulation by survival factors / D. R. Brison // Hum. Fertil. - 2000. - Vol. 3 - P. 36-47.

50. Bromer J.G. Assessment of embryo viability in assisted reproductive technology: shortcomings of current approaches and the emerging role of

metabolomics. / J. G. Bromer, E. Seli // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 20, № 3. - P. 234-241.

51. Ca(2+)-promoted cyclin B1 degradation in mouse oocytes requires the establishment of a metaphase arrest. / L. A. Hyslop [et al.] // Dev. Biol. - 2004. -Vol. 269, № 1. - P. 206-219.

52. Ca2+ induces clustering of membrane proteins in the plasma membrane via electrostatic interactions. / F. E. Zilly [et al.] // EMBO J. - 2011. - Vol. 30, № 7. - P. 1209-1220.

53. Calcineurin, a calcium/calmodulin-dependent protein phosphatase, is involved in movement, fertility, egg laying, and growth in Caenorhabditis elegans. / J. Bandyopadhyay [et al.] // Mol. Biol. Cell. - 2002. - Vol. 13, № 9. - P. 3281-3293.

54. CaV3.2 T-type channels mediate Ca2+ entry during oocyte maturation and following fertilization / M. L. Bernhardt [et al.] // J. Cell Sci. - 2015. - Vol. 128, № 23. - P. 4442-4452.

55. Cellular basis for paracrine regulation of ovarian follicle development / D. Albertini [et al.] // Reproduction. - 2001. - Vol. 121, № 5. - P. 647-653.

56. Chang, H.-M. Oocyte-somatic cell interactions in the human ovary—novel role of bone morphogenetic proteins and growth differentiation factors / H.-M. Chang, J. Qiao, P. C. K. Leung // Hum. Reprod. Update. - 2016. - Vol. 23, № 1. - P. 1-18.

57. Changes in receptivity epithelial cell markers of endometrium after ovarian stimulation treatments: its role during implantation window. / F. J. Valdez-Morales [et al.] // Reprod. Health. - 2015. - Vol. 12. - P. 45.

58. Characterization and quantification of proteins secreted by single human embryos prior to implantation. / M. Poli [et al.] // EMBO Mol. Med. - 2015. - Vol. 7, № 11. - P. 1465-1479.

59. Cleavage of TRPM7 releases the kinase domain from the ion channel and regulates its participation in Fas-induced apoptosis. / B. N. Desai [et al.] // Dev. Cell. - 2012. - Vol. 22, № 6. - P. 1149-1162.

60. Coarse granulation in the perivitelline space and IVF-ICSI outcome / J. Farhi

[et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2002. - Vol. 19, № 12. - P. 545-549.

61. Cohen J. Removal of 2 cells from cleavage stage embryos is likely to reduce the efficacy of chromosomal tests that are used to enhance implantation rates. / J. Cohen, D. Wells, S. Munne // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87, № 3. - P. 496-503.

62. Correlation of cumulus gene expression of GJA1, PRSS35, PTX3, and SERPINE2 with oocyte maturation, fertilization, and embryo development / S.-H. Li [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2015. - Vol. 13, № 1. - P. 93.

63. Cumulus cell gene expression predicts better cleavage-stage embryo or blastocyst development and pregnancy for ICSI patients. / S. Wathlet [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 5. - P. 1035-1051.

64. Cumulus gene expression as a predictor of human oocyte fertilisation, embryo development and competence to establish a pregnancy. / R. A. Anderson [et al.] // Reproduction. - 2009. - Vol. 138, № 4. - P. 629-637.

65. Cyclic GMP from the surrounding somatic cells regulates cyclic AMP and meiosis in the mouse oocyte. / R. P. Norris [et al.] // Development. - 2009. - Vol. 136, № 11. - P. 1869-1878.

66. Cyclooxygenases in rat Leydig cells: effects of luteinizing hormone and aging. / H. Chen [et al.] // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148,№ 2. - P. 735-742.

67. CYP51A1 Induced by Growth Differentiation Factor 9 and Follicle-Stimulating Hormone in Granulosa Cells Is a Possible Predictor for Unfertilization / T. Nakamura [et al.] // Reprod. Sci. - 2015. - Vol. 22, № 3. - P. 377-384.

68. Davidson, L.M. Molecular mechanisms of membrane interaction at implantation. / L.M. Davidson, K. Coward // Birth Defects Res C Embryo Today. -2016. - Vol. 108, №1. - P. 19-32.

69. Decreased expression of tumor necrosis factor-stimulated gene 6 in cumulus cells of the cyclooxygenase-2 and EP2 null mice / S.A. Ochsner [et al.] // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144, № 3. - P. 1008-1019.

70. Defective endometrial prostaglandin synthesis identified in patients with repeated implantation failure undergoing in vitro fertilization. / H. Achache [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94, № 4. - P. 1271-1278.

71. Developmental ability of zona-free mouse embryos is influenced by cell association at the 4-cell stage / Y. Suzuki [et al.] // Biol. Reprod. - 1995. - Vol. 53. -P. 78-83.

72. Diet-induced obesity model: abnormal oocytes and persistent growth abnormalities in the offspring. / E. S. Jungheim [et al.] // Endocrinology. - 2010. -Vol. 151, № 8. - P. 4039-4046.

73. Differential granulosa cell gene expression in young women with diminished ovarian reserve. / K. Greenseid [et al.] // Reprod. Sci. - 2011. - Vol. 18, № 9. - P. 892-899.

74. Disruption of hyaluronan synthase-2 abrogates normal cardiac morphogenesis and hyaluronan-mediated transformation of epithelium to mesenchyme / T. D. Camenisch [et al.] // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 106, № 3. - P. 349-360.

75. Donor oocyte dysmorphisms and their influence on fertilization and embryo quality / J. Ten [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2007. - Vol. 14, № 1. - P.40-48.

76. Du, W.W. Roles of versican in cancer biology--tumorigenesis, progression and metastasis. / W. W. Du, W. Yang, A. J. Yee // Histol. Histopathol. - 2013. - Vol. 28, № 6. - P. 701-713.

77. Duffy, D.M. Follicular administration of a cyclooxygenase inhibitor can prevent oocyte release without alteration of normal luteal function in rhesus monkeys. / D. M. Duffy, R. L. Stouffer // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17, № 11. -P. 2825-2831.

78. Duffy, D.M. Novel contraceptive targets to inhibit ovulation: the prostaglandin E2 pathway / D. M. Duffy // Hum. Reprod. Update. - 2015. - Vol. 21, № 5. - P. 652670.

79. Dynamic coupling of ALCAM to the actin cortex strengthens cell adhesion to CD6 / J. te Riet [et al.] // J. Cell Sci. - 2014. - Vol. 127, № 7. - P. 1595-1606.

80. Dynamic secretion during meiotic reentry integrates the function of the oocyte and cumulus cells / H. Cakmak [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2016. - Vol. 113, № 9. - P. 2424-2429.

81. Effect of C-Type Natriuretic Peptide on Maturation and Developmental

Competence of Goat Oocytes Matured In Vitro. / J. Zhang [et al.] // PLoS One. -2015. - Vol. 10, № 7. - P. e0132318.

82. Effect of gonadotrophins, oestradiol and insulin on cumulus expansion of Nili Ravi buffalo oocytes. / B. Shahid [et al.] // Pak. J. Pharm. Sci. - 2015. - Vol. 28, № 1. - P. 95-101.

83. Effect of growth differentiation factor-9 C447T and G546A polymorphisms on the outcomes of in vitro fertilization / M. Serdynska-Szuster [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2016. - Vol. 13, № 5 - P. 4437-4442.

84. Effect of Hyaluronan Oligosaccharides on the Expression of Heat Shock Protein 72 / H. Xu [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 19. - P. 1730817314.

85. Effect of infertility, maternal age, and number of previous miscarriages on the outcome of preimplantation genetic diagnosis for idiopathic recurrent pregnancy loss. / J. G. Garrisi [et al.] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92, № 1. - P. 288-295.

86. Effects of Growth Differentiation Factor 9 and Bone Morphogenetic Protein 15 on the in vitro Maturation of Porcine Oocytes / Z.-L. Lin [et al.] // Reprod. Domest. Anim. - 2014. - Vol. 49, № 2. - P. 219-227.

87. Effects of high concentrations of hyaluronan in culture medium on development and survival rates of fresh and frozen-thawed bovine embryos produced in vitro / M. Stojkovic [et al.] // Reproduction. - 2002. - Vol. 124, № 1. - P. 141-153.

88. Effects of RU486 and indomethacin on meiotic maturation, formation of extracellular matrix, and progesterone production by porcine oocyte-cumulus complexes / E. Nagyova [et al.] // Domest. Anim. Endocrinol. - 2014. - Vol. 48. - P. 7-14.

89. EGF-Like Factors Induce Expansion of the Cumulus Cell-Oocyte Complexes by Activating Calpain-Mediated Cell Movement / I. Kawashima [et al.] // Endocrinology. - 2012. - V. 153, № 8. - P. 3949-3959.

90. EGF-like growth factors as mediators of LH action in the ovulatory follicle / J. Y. Park [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 303, № 5658. - P. 682-684.

91. Egg-to-embryo transition is driven by differential responses to Ca(2+)

oscillation number. / T. Ducibella [et al.] // Dev. Biol. - 2002. - Vol. 250, № 2. - P. 280-291.

92. El-Hayek, S. Follicle-stimulating hormone regulates expression and activity of epidermal growth factor receptor in the murine ovarian follicle / S. El-Hayek, I. Demeestere, H. J. Clarke // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2014. - Vol. 111, № 47. - P. 16778-16783.

93. Embryonic poly(A)-binding protein (EPAB) is required for oocyte maturation and female fertility in mice. / O. Guzeloglu-Kayisli [et al.] // Biochem. J. - 2012. -Vol. 446, № 1. - P. 47-58.

94. Endometrial prostaglandin synthases, ovarian steroids, and oxytocin receptors in mares with oxytocin-induced luteal maintenance / M. R. Rebordâo [et al.] // Theriogenology. - 2017. - Vol. 87. - P. 193-204.

95. ESHRE PGD consortium best practice guidelines for organization of a PGD centre for PGD/preimplantation genetic screening. / G. Harton [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 1. - P. 14-24.

96. Fertilization and early embryology: CD44 is expressed throughout pre-implantation human embryo development / S. Campbell [et al.] // Hum. Reprod. -1995. - Vol. 10, № 2. - P. 425-430.

97. Fine-mapping gene-by-diet interactions on chromosome 13 in a LG/J x SM/J murine model of obesity. / T. H. Ehrich [et al.] // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, № 6. -P. 1863-1872.

98. Foot, N. Ubiquitination and the Regulation of Membrane Proteins / N. Foot, T. Henshall, S. Kumar // Physiol. Rev. - 2017. - Vol. 97, № 1. - P. 253-281.

99. Foulcer, S.J. Isolation and Purification of Versican and Analysis of Versican Proteolysis / S.J. Foulcer // Physiol. Rev. - 2015. - Vol. 4, № 1. - P. 587-604.

100. Functional role of inositol-1,4,5-trisphosphate-3-kinase-A for motility of malignant transformed cells. / S. Windhorst [et al.] // Int. J. Cancer. - 2011. - Vol. 129, № 6. - P. 1300-1309.

101. Gene expression analysis of pig cumulus-oocyte complexes stimulated in vitro with follicle stimulating hormone or epidermal growth factor-like peptides. / M.

Blaha [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2015. - Vol. 13 - P. 113.

102. Gene expression in human cumulus cells: one approach to oocyte competence. / P. Feuerstein [et al.] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22, № 12. - P. 3069-3077.

103. Gene expression profiling of bovine preovulatory follicles: gonadotropin surge and prostanoid-dependent up-regulation of genes potentially linked to the ovulatory process. / Q. Li [et al.] // Reproduction. - 2009. - Vol. 137, № 2. - P. 297-307.

104. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits / A. Scuteri [et al.] // PLoS Genet. - 2007. -Vol. 3, № 7. - P. 1200-1210.

105. Genomic expression profiles in cumulus cells derived from germinal vesicle and MII mouse oocytes / L. Shao [et al.] // Reprod. Fertil. Dev. - 2016. - Vol. 28, № 11. - P. 1798.

106. Georgiou E.X. The study of progesterone action in human myometrial explants / E. X. Georgiou [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2016. - Vol. 22, № 8. - P. 877-889.

107. Gilchrist, R.B. Oocyte-secreted factors: regulators of cumulus cell function and oocyte quality. / R. B. Gilchrist, M. Lane, J. G. Thompson // Hum. Reprod. Update. -2008. - Vol. 14, № 2. - P. 159-177.

108. Glickman, M.H. The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway: destruction for the sake of construction. / M. H. Glickman, A. Ciechanover // Physiol. Rev. - 2002. -Vol. 82, № 2. - P. 373-428.

109. Granulosa cell ligand NPPC and its receptor NPR2 maintain meiotic arrest in mouse oocytes. / M. Zhang [et al.] // Science. - 2010. - Vol. 330, № 6002. - P. 366369.

110. Green, C.J. Insulin-like growth factor 1 acts as an autocrine factor to improve early embryogenesis in vitro / C. J. Green, M. L. Day // Int. J. Dev. Biol. - 2013. -Vol. 57, № 11. - P. 837-844.

111. Green, C.J. Insulin-like growth factor 1 increases apical fibronectin in blastocysts to increase blastocyst attachment to endometrial epithelial cells in vitro. / C. J. Green, S. T. Fraser, M. L. Day // Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 30, № 2. - P.

284-298.

112. Gremlin is the BMP antagonist required for maintenance of Shh and Fgf signals during limb patterning. / M. K. Khokha [et al.] // Nat. Genet. - 2003. - Vol. 34, № 3. - P. 303-307.

113. Growth differentiation factor 9:bone morphogenetic protein 15 heterodimers are potent regulators of ovarian functions / J. Peng [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. -2013. - Vol. 110, № 8. - P. 776-785.

114. Herrler, A. Binding of IGF-I to preimplantation rabbit embryos and their coats / A. Herrler, R. Einspanier, H.M. Beier // Theriogenology. - 1997. - Vol. 47, №8. -P. 1595-1607.

115. High Fat Diet Induced Developmental Defects in the Mouse: Oocyte Meiotic Aneuploidy and Fetal Growth Retardation/Brain Defects / K. M. Luzzo [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 11. - P. e49217.

116. Homotypic Versican G1 Domain Interactions Enhance Hyaluronan Incorporation into Fibrillin Microfibrils / Y. Murasawa [et al.] // J. Biol. Chem. -2013. - Vol. 288, № 40. - P. 29170-29181.

117. Huang, Z. The human oocyte and cumulus cells relationship: new insights from the cumulus cell transcriptome. / Z. Huang, D. Wells // Mol. Hum. Reprod. - 2010. -Vol. 16, № 10. - P. 715-725.

118. Human blastocysts and endometrial epithelial cells express activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM/CD166). / H. Fujiwara [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, № 7. - P. 3437-3443.

119. Human cumulus cell gene expression as a biomarker of pregnancy outcome after single embryo transfer. / K. M. Gebhardt [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96, № 1. - P. 47-52.

120. Human cumulus granulosa cell gene expression: a predictor of fertilization and embryo selection in women undergoing IVF. / L. J. McKenzie [et al.] // Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 19, № 12. - P. 2869-2874.

121. Human oocyte maturation is dependent on LH-stimulated accumulation of the epidermal growth factor-like growth factor, amphiregulin. / A. M. Zamah [et al.] //

Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25, № 10. - P. 2569-2578.

122. Hyaluronan fragments generated by sperm-secreted hyaluronidase stimulate cytokine/chemokine production via the TLR2 and TLR4 pathway in cumulus cells of ovulated COCs, which may enhance fertilization / M. Shimada [et al.] // Development. - 2010. - Vol. 135, № 11. - P. 2001-2011.

123. Hyaluronidase 2: A Novel Germ Cell Hyaluronidase with Epididymal Expression and Functional Roles in Mammalian Sperm / M. J. Modelski [et al.] // Biol. Reprod. - 2014. - Vol. 91, № 5. - P. 109.

124. Identification and expression analysis of a Spsb gene in planarian Dugesia japonica / Z. Dong [et al.] // Gene. - 2015. - Vol. 564, № 2. - P. 168-175.

125. Identification of key genes involved in nasopharyngeal carcinoma / X. Jiang [et al.] // Braz. J. Otorhinolaryngol. - 2016. - Vol. 24, № 10. - P. 463-466.

126. Identification of new ovulation-related genes in humans by comparing the transcriptome of granulosa cells before and after ovulation triggering in the same controlled ovarian stimulation cycle / M. L. Wissing [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 29, № 5. - P. 997-1010.

127. Identification of potential markers of oocyte competence expressed in bovine cumulus cells matured with follicle-stimulating hormone and/or phorbol myristate acetate in vitro. / M. Assidi [et al.] // Biol. Reprod. - 2008. - Vol. 79, № 2. - P. 209222.

128. Idiopathic recurrent miscarriage is caused mostly by aneuploid embryos. / B. Hodes-Wertz [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98, № 3. - P. 675-680.

129. IGF1R Signaling Is Necessary for FSH-Induced Activation of AKT and Differentiation of Human Cumulus Granulosa Cells / S. C. Baumgarten [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99, № 8. - P. 2995-3004.

130. IGFs Mediate the Action of LH on Oocyte Maturation in Zebrafish / J. Li [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2015. - Vol. 29, № 3. - P. 373-383.

131. Importance of cytoplasmic granularity of human oocytes in in vitro fertilization treatments. / P. Fancsovits [et al.] // Acta Biol. Hung. - 2012. - Vol. 63, № 2. - P. 189-201.

132. In vitro maturation of human germinal vesicle-stage oocytes: role of epidermal growth factor-like growth factors in the culture medium. / I. Ben-Ami [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 1. - P. 76-81.

133. In vivo treatment with GDF-9 stimulates primordial and primary follicle progression and theca cell marker CYP17 in ovaries of immature rats / U. A. Vitt [et al.] // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141, № 10. - P. 3814-3820.

134. Increased GDF9 and BMP15 mRNA levels in cumulus granulosa cells correlate with oocyte maturation, fertilization, and embryo quality in humans / Y. Li [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2014. - Vol. 12, № 1. - P. 81.

135. Induction of CD44 and MMP expression by hyaluronidase treatment of articular chondrocytes. / M. Ohno-Nakahara [et al.] // J. Biochem. - 2004. - Vol. 135, № 5. - P. 567-575.

136. Inositol-1,4,5-trisphosphate 3-kinase A regulates dendritic morphology and shapes synaptic Ca2+ transients / S. Windhorst [et al.] // Cell. Signal. - 2012. - Vol. 24, № 3. - P. 750-757.

137. Insulin-like growth factor I gene deletion causing intrauterine growth retardation and severe short stature. / K. A. Woods [et al.] // Acta Paediatr. Suppl. -1997. - Vol. 423. - P. 39-45.

138. Insulin-like growth factor I promotes oocyte maturation through increasing the expression and phosphorylation of epidermal growth factor receptor in the zebrafish ovary / L. Xie [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2016. - Vol. 419. - P. 198-207.

139. Insulin-like growth factors in embryonic and fetal growth and skeletal development (Review). / G. D. Agrogiannis [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2014. - Vol. 10, № 2. - P. 579-584.

140. Irvine, R. Inositol phosphates: Does IP(4) run a protection racket? / R. Irvine // Curr. Biol. - 2001. - Vol. 11, № 5. - P. 172-174.

141. Jamnongjit, M. Epidermal growth factor receptor signaling is required for normal ovarian steroidogenesis and oocyte maturation. / M. Jamnongjit, A. Gill, S. R. Hammes // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2005. - Vol. 102, № 45. - P. 1625716262.

142. Jones, J.I. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. / J. I. Jones, D. R. Clemmons // Endocr. Rev. - 1995. - Vol. 16, № 1. - P. 334.

143. Katz, A.M. Cardiac ion channels / A.M. Katz // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328. - P. 1244-1251.

144. Kimura, N. Expression of Hyaluronan Synthases and CD44 Messenger RNAs in Porcine Cumulus-Oocyte Complexes During In Vitro Maturation / N. Kimura // Biol. Reprod. - 2002. - Vol. 66, № 3. - P. 707-717.

145. Knight, P.G. TGF-beta superfamily members and ovarian follicle development. / P. G. Knight, C. Glister // Reproduction. - 2006. - Vol. 132, № 2. - P. 191-206.

146. Leary, C. Human embryos from overweight and obese women display phenotypic and metabolic abnormalities / C. Leary, H. J. Leese, R. G. Sturmey // Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 30, № 1. - P. 122-132.

147. Leese, H.J. Metabolism of the preimplantation embryo: 40 years on / H.J. Leese // Reproduction. - 2012. - Vol. 143, №4. - P. 417-427.

148. Lessey, B.A. Assessment of endometrial receptivity. / B. A. Lessey // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96, № 3. - P. 522-529.

149. Levels of the epidermal growth factor-like peptide amphiregulin in follicular fluid reflect the mode of triggering ovulation: a comparison between gonadotrophin-releasing hormone agonist and urinary human chorionic gonadotrophin. / P. Humaidan [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95, № 6. - P. 2034-2038.

150. LH-Receptor Gene Expression in Human Granulosa and Cumulus Cells from Antral and Preovulatory Follicles / J. V. Jeppesen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97,№ 8. - P. 1524-1531.

151. Lifestyle factors and reproductive health: taking control of your fertility. / R. Sharma [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 11. - P. 66.

152. Localization of luteinizing hormone receptor messenger ribonucleic acid expression in ovarian cell types during follicle development and ovulation. / X. R. Peng [et al.] // Endocrinology. - 1991. - Vol. 129, № 6. - P. 3200-3207.

153. Localization of luteinizing hormone receptor protein in the human ovary / Y.

Yung [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 20, № 9. - P. 844-849.

154. Low molecular weight hyaluronan preconditioning of tumor-pulsed dendritic cells increases their migratory ability and induces immunity against murine colorectal carcinoma / L. Alaniz [et al.] // Cancer Immunol. Immunother. - 2011. - Vol. 60, № 10. - P. 1383-1395.

155. Luteinizing hormone-dependent activation of the epidermal growth factor network is essential for ovulation. / M. Hsieh [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2007. - Vol. 27, № 5. - P. 1914-1924.

156. Marei, W.F. Critical role of hyaluronidase-2 during preimplantation embryo development. / W.F. Marei, M. Salavati, A. A. Fouladi-Nashta // Mol. Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 19, № 9. - P. 590-599.

157. Marei, W.F. Role of hyaluronic acid in maturation and further early embryo development of bovine oocytes / W. F. Marei, F. Ghafari, A. A. Fouladi-Nashta // Theriogenology. - 2012. - Vol. 78, № 3. - P. 670-677.

158. Mattioli, M. Calcium elevation in sheep cumulus-oocyte complexes after luteinising hormone stimulation. / M. Mattioli, L. Gioia, B. Barboni // Mol. Reprod. Dev. - 1998. - Vol. 50, № 3. - P. 361-369.

159. Mechanisms of TGF-P Signaling from Cell Membrane to the Nucleus / Y. Shi [et al.] // Cell. - 2003. - Vol. 113, № 6. - P. 685-700.

160. Mehlmann, L.M. Stops and starts in mammalian oocytes: recent advances in understanding the regulation of meiotic arrest and oocyte maturation. / L.M. Mehlmann // Reproduction. - 2005. - Vol. 130, № 6. - P. 791-799.

161. Meiotic spindle presence and oocyte morphology do not predict clinical ICSI outcomes: a study of 967 transferred embryos. / S. Chamayou [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2006. - Vol. 13, № 5. - P. 661-667.

162. Metzler, D.E. Biochemistry: The Chemical Reactions of Living Cells. 2nd edition / D. E. Metzler. - San Francisco: Academic Press, 2007.- P. 1973.

163. Mice carrying null mutations of the genes encoding insulin-like growth factor I (Igf-1) and type 1 IGF receptor (Igf1r). / J. P. Liu [et al.] // Cell. - 1993. - Vol. 75, № 1. - P. 59-72.

164. Minireview: Functions of the cumulus oophorus during oocyte maturation, ovulation, and fertilization. / S. Tanghe [et al.] // Mol. Reprod. Dev. - 2002. - Vol. 61, № 3. - P. 414-424.

165. miR126-5p repression of ALCAM and SetD5 in endothelial cells regulates leucocyte adhesion and transmigration / L. Poissonnier [et al.] // Cardiovasc. Res. -2014. - Vol. 102, № 3. - P. 436-447.

166. Mitochondrial oxidative phosphorylation is regulated by fructose 1,6-bisphosphate: A possible role in crabtree effect induction? / R. Diaz-Ruiz [et al.] // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, №40. - P. 26948-26955.

167. Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor I receptor. / D. LeRoith [et al.] // Endocr. Rev. - 1995. - Vol. 16, № 2. - P. 143-163.

168. Molecular control of oocyte meiotic arrest and resumption / L. Liu [et al.] // Reprod. Fertil. Dev. - 2012. - Vol. 25, № 3. - P. 463-471.

169. Molecular markers for oocyte competence in bovine cumulus cells / N. R. Kussano [et al.] // Theriogenology. - 2016. - Vol. 85, № 6. - P. 1167-1176.

170. Molecular phenotyping of human endometrium distinguishes menstrual cycle phases and underlying biological processes in normo-ovulatory women. / S. Talbi [et al.] // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147, № 3. - P. 1097-1121.

171. Moley, K.H. Ovarian follicular growth, ovulation and atresia. Endocrine, paracrine and autocrine regulation. / K. H. Moley, J. R. Schreiber // Adv. Exp. Med. Biol. - 1995. - Vol. 377 - P. 103-119.

172. Monget, P. Importance of the IGF system in early folliculogenesis. / P. Monget, C. Bondy // Mol. Cell. Endocrinol. - 2000. - Vol. 163, № 1. - P. 89-93.

173. Mukhopadhyay, D. Proteasome-independent functions of ubiquitin in endocytosis and signaling. / D. Mukhopadhyay, H. Riezman // Science. - 2007. -Vol. 315, № 5809. - P. 201-205.

174. Murakami, K. Effect of fructose 1,6-bisphosphate on the iron redox state relating to the generation of reactive oxygen species. / K. Murakami, M. Yoshino // Biometals. - 2015. - Vol. 28, № 4. - P. 687-691.

175. Mutations in the genes for oocyte-derived growth factors GDF9 and BMP15

are associated with both increased ovulation rate and sterility in Cambridge and Belclare sheep (Ovis aries). / J. P. Hanrahan [et al.] // Biol. Reprod. - 2004. - Vol. 70, № 4. - P. 900-909.

176. Nagyova, E. Regulation of cumulus expansion and hyaluronan synthesis in porcine oocyte-cumulus complexes during in vitro maturation. / E. Nagyova // Endocr. Regul. - 2012. - Vol. 46, № 4. - P. 225-235.

177. New candidate genes to predict pregnancy outcome in single embryo transfer cycles when using cumulus cell gene expression / S. Wathlet [et al.] // Fertil. Steril. -2012. - Vol. 98. - P. 432-439.

178. Nilsson, E.E. Bone Morphogenetic Protein-4 Acts as an Ovarian Follicle Survival Factor and Promotes Primordial Follicle Development / E. E. Nilsson, M. K. Skinner // Biol. Reprod. - 2003. - Vol. 69, № 4. - P. 1265-1272.

179. No Specific Gene Expression Signature in Human Granulosa and Cumulus Cells for Prediction of Oocyte Fertilisation and Embryo Implantation. / T. Burnik-Papler, [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 3. - P. e0115865.

180. Novel Ca2+ increases in the maturing oocytes of starfish during the germinal vesicle breakdown / N. Limatola [et al.] // Cell Calcium. - 2015. - Vol. 58, № 5. - P. 500-510.

181. Novel pathways for implantation and establishment and maintenance of pregnancy in mammals. / F. W. Bazer [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 16, № 3. - P. 135-152.

182. Occurrence and developmental consequences of vacuoles throughout preimplantation development / T. Ebner [et al.] // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 83, № 6. - P. 1635-1640.

183. Oocyte morphological abnormalities in overweight women undergoing in vitro fertilization cycles / R. Depalo [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 27, № 11 - P. 880-884.

184. Os 21-03 effects of the TRPM7 kinase domain in vascular dysfunction and cardiac fibrosis induced by aldosterone and salt. / F. J. Rios [et al.] // J. Hypertens. -2016. - Vol. 34 - P. 235-236.

185. Otsuki, J. Lipofuscin bodies in human oocytes as an indicator of oocyte quality / J. Otsuki, Y. Nagai, K. Chiba // J. Assist. Reprod. Genet. - 2007. - Vol. 24, № 7 -P. 263-270.

186. Overexpression of hyaluronan synthase 2 and gonadotropin receptors in cumulus cells of goats subjected to one-shot eCG/FSH hormonal treatment for ovarian stimulation / J. D. R. Santos [et al.] // Anim. Reprod. Sci. - 2016. - Vol. 170. - P. 15-24.

187. Ovulation: new dimensions and new regulators of the inflammatory-like response. / J. S. Richards [et al.] // Annu. Rev. Physiol. - 2002. - Vol. 64. - P. 69-92.

188. Pangas, S.A. Growth differentiation factor 9 regulates expression of the bone morphogenetic protein antagonist gremlin. / S. A. Pangas, C. J. Jorgez, M. M. Matzuk // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 31 - P. 32281-32286.

189. Paracrine and autocrine regulation of epidermal growth factor-like factors in cumulus oocyte complexes and granulosa cells: key roles for prostaglandin synthase 2 and progesterone receptor. / M. Shimada [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2006. - Vol. 20, № 6. - P. 1352-1365.

190. Penner R. InsP4 facilitates store-operated calcium influx by inhibition of InsP3 5-phosphatase / R. Penner // Nature. - 2000. - Vol. 408, № 6813. - P. 735-740.

191. Phosphoinositide 3-kinase-dependent activation of Rac. / H. C. E. Welch [et al.] // FEBS Lett. - 2003. - Vol. 546, № 1. - P. 93-97.

192. PIG3 Functions in DNA Damage Response through Regulating DNA-PKcs Homeostasis / B. Li [et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2013. - Vol. 9, № 4. - P. 425-434.

193. PIG3 plays an oncogenic role in papillary thyroid cancer by activating the PI3K/AKT/PTEN pathway / J. Xu [et al.] // Oncol. Rep. - 2015. - Vol. 34, № 3. - P. 1424-1430.

194. Predictive value of cumulus cell apoptosis with regard to blastocyst development of corresponding gametes. / C. M. Corn [et al.] // Fertil. Steril. - 2005. -Vol. 84, № 3. - P. 627-633.

195. Prevarskaya, N. Calcium in tumour metastasis: new roles for known actors. / N. Prevarskaya, R. Skryma, Y. Shuba // Nat. Rev. Cancer. - 2011. - Vol. 11, № 8. -

P. 609-618.

196. Prochazka, R. Signaling pathways regulating FSH- and amphiregulin-induced meiotic resumption and cumulus cell expansion in the pig / R. Prochazka, M. Blaha, L. Nemcova // Reproduction. - 2012. - Vol. 144, № 5. - P. 535-546.

197. Profiling the gene signature of endometrial receptivity: clinical results. / T. Garrido-Gómez [et al.] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 99, № 4. - P. 1078-1085.

198. Proposed megakaryocyte regulon of p53: the genes engaged to control cell cycle and apoptosis during megakaryocyte differentiation / P. A. Apostolidis [et al.] // Physiol. Genomics. - 2012. - Vol. 44, № 12. - P. 638-650.

199. Prostaglandin E2 Receptors Are Differentially Expressed in Subpopulations of Granulosa Cells from Primate Periovulatory Follicles / S. M. Harris [et al.] // Biol. Reprod. - 2011. - Vol. 85, № 5. - P. 916-923.

200. Ranking and selection of MII oocytes in human ICSI cycles using gene expression levels from associated cumulus cells / J. Ekart [et al.] // Hum. Reprod. -2013. - Vol. 28, № 11 - P. 2930-2942.

201. Reactivation of p53 by a Cytoskeletal Sensor to Control the Balance Between DNA Damage and Tumor Dissemination / C. Herraiz [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. -2016. - Vol. 108, №. 1 - P. 289.

202. Recombinant human ZP3-induced sperm acrosome reaction: evidence for the involvement of T- and L-type voltage-gated calcium channels. / O. José [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 395, № 4. - P. 530-534.

203. Reduction of connexin 43 in human cumulus cells yields good embryo competence during ICSI. / J. Hasegawa [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2007. -Vol. 24, № 10. - P. 463-466.

204. Regulation of granulosa cell proliferation and EGF-like ligands during the periovulatory interval in monkeys. / K. N. Fru [et al.] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22, № 5. - P. 1247-1252.

205. Relative expression of genes encoding SMAD signal transduction factors in human granulosa cells is correlated with oocyte quality / F.-T. Kuo [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2011. - Vol. 28, № 10. - P. 931-938.

206. Role of insulin-like growth factor 1 on cross-bred Bos indicus cattle germinal vesicle oocytes exposed to heat shock / R. S. Lima [et al.] // Reprod. Fertil. Dev. -2016. - Vol. 30, № 1. - P. 122-132.

207. Role of insulin-like growth factors in embryonic and postnatal growth. / J. Baker [et al.] // Cell. - 1993. - Vol. 75, № 1. - P. 73-82.

208. Role of PTGS2-generated PGE2 during gonadotrophin-induced bovine oocyte maturation and cumulus cell expansion / W. F. Marei [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2014. - Vol. 28, № 3. - P. 388-400.

209. Salustri, A. Synthesis and accumulation of hyaluronic acid and proteoglycans in the mouse cumulus cell-oocyte complex during follicle-stimulating hormone-induced mucification. / A. Salustri, M. Yanagishita, V. C. Hascall // J. Biol. Chem. -1989. - Vol. 264, № 23. - P. 13840-13847.

210. Schnell, J.D. Non-traditional functions of ubiquitin and ubiquitin-binding proteins. / J. D. Schnell, L. Hicke // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 38. -35857-35860.

211. Schoenfelder, M. Expression of hyaluronan synthases and corresponding hyaluronan receptors is differentially regulated during oocyte maturation in cattle. / M. Schoenfelder, R. Einspanier // Biol. Reprod. - 2003. - Vol. 69, № 1. - P. 269277.

212. Selection of single blastocysts for fresh transfer via standard morphology assessment alone and with array CGH for good prognosis IVF patients: results from a randomized pilot study. / Z. Yang [et al.] // Mol. Cytogenet. - 2012. - Vol. 5, № 1. -P. 24.

213. Selective binding of C-6 OH sulfated hyaluronic acid to the angiogenic isoform of VEGF(165). / D.K. Lim [et al.] // Biomaterials. - 2016. - Vol. 77. - P. 130-138.

214. Selective insulin-like growth factor-I antagonist inhibits mouse embryo development in a dose-dependent manner. / J. Inzunza [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93, № 8. - P. 2621-2626.

215. Serum activated leukocyte cell adhesion molecule and intercellular adhesion molecule-1 in patients with gastric cancer: Can they be used as biomarkers? / K.

Erturk [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2016. - Vol. 77. - P. 86-91.

216. Single-cell expression analysis of BMP15 and GDF9 in mature oocytes and BMPR2 in cumulus cells of women with polycystic ovary syndrome undergoing controlled ovarian hyperstimulation / L. O. T. de Resende [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - Vol. 29, № 10. - P. 1057-1065.

217. Smith, W.L. Cyclooxygenases: structural, cellular, and molecular biology. / W. L. Smith, D. L. DeWitt, R. M. Garavito // Annu. Rev. Biochem. - 2000. - Vol. 69. -P. 145-182.

218. Specific gene expression differences in cumulus cells as potential biomarkers of pregnancy. / T. Burnik-Papler [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2015. - Vol. 30, № 4. - P. 426-433.

219. Specific genes are selectively expressed between cumulus and granulosa cells from individual human pre-ovulatory follicles / M. L. Grondahl [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 18, № 12. - P. 572-584.

220. SPRY Domain-Containing SOCS Box Protein 2: Crystal Structure and Residues Critical for Protein Binding / Z. Kuang [et al.] // J. Mol. Biol. - 2009. - Vol. 386, № 3. - P. 662-674.

221. Stern, R. Hyaluronan fragments: an information-rich system. / R. Stern, A. A. Asari, K. N. Sugahara // Eur. J. Cell Biol. - 2006. - Vol. 85, № 8. - P. 699-715.

222. Structural basis of BMP signaling inhibition by Noggin, a novel twelve-membered cystine knot protein. / J. Groppe [et al.] // J. Bone Joint Surg. Am. - 2003. - Vol. 85, Suppl.3. - P. 52-58c

223. Suppression of follicular rupture with meloxicam, a cyclooxygenase-2 inhibitor: potential for emergency contraception. / C. Jesam [et al.] // Hum. Reprod. -2010. - Vol. 25, № 2. - P.368-373.

224. Sutton-McDowall, M.L. The pivotal role of glucose metabolism in determining oocyte developmental competence. / M. L. Sutton-McDowall, R. B. Gilchrist, J. G. Thompson // Reproduction. - 2010. - Vol. 139, № 4. - P. 685-695.

225. Taylor, C.W. Calcium signalling: IP3 rises again...and again. / C. W. Taylor, P. Thorn // Curr. Biol. - 2001. - Vol. 11, № 9. - P. 352-355.

226. The association between severe obesity and characteristics of failed fertilized oocytes / R. MacHtinger [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, № 11. - P. 31983207.

227. The biological role and regulation of versican levels in cancer. / C. Ricciardelli [et al.] // Cancer Metastasis Rev. - 2009. - Vol. 28, № 1. - P. 233-245.

'j I _

228. The Ca -activated Cl channel Ano1 controls microvilli length and membrane surface area in the oocyte / R. Courjaret [et al.] // J. Cell Sci. - 2016. -Vol. 129, № 13. - P. 2548-2558.

229. The cumulus cell gene expression profile of oocytes with different nuclear maturity and potential for blastocyst formation. / T. Adriaenssens [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2011. - Vol. 28, № 1. - P. 31-40.

230. The fundamental role of bone morphogenetic protein 15 in ovarian function and its involvement in female fertility disorders. / L. Persani [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 20, № 6. - P. 869-883.

231. The interaction of versican with its binding partners. / Y. J. Wu [et al.] // Cell Res. - 2005. - Vol. 15, № 7. - P. 483-494.

232. The p53-inducible gene 3 involved in flavonoid-induced cytotoxicity through the reactive oxygen species-mediated mitochondrial apoptotic pathway in human hepatoma cells. / Q. Zhang [et al.] // Food Funct. - 2015. - Vol. 6, № 5. - P. 15181525.

233. The platelet isoform of phosphofructokinase contributes to metabolic reprogramming and maintains cell proliferation in clear cell renal cell carcinoma. / J. Wang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 19. - P. 27142-27157.

234. The regulation and function of inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinases. / R. F. Irvine [et al.] // Adv. Enzyme Regul. - 2006. - Vol. 46, № 1. - P. 314-323.

235. The Regulation of Tumor Suppressor p63 by the Ubiquitin-Proteasome System / S. Armstrong [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17, № 12. - P. E2041.

236. The relationship between blastocyst morphology, chromosomal abnormality, and embryo gender. / S. Alfarawati [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95, № 2. -P. 520-524.

237. The role of versican G3 domain in regulating breast cancer cell motility including effects on osteoblast cell growth and differentiation in vitro - evaluation towards understanding breast cancer cell bone metastasis / W. W. Du [et al.] // BMC Cancer. - 2012. - Vol. 12, № 1. - P. 341.

238. The Role of Versican in Modulating Breast Cancer Cell Self-renewal / W. W. Du [et al.] // Mol. Cancer Res. - 2013. - Vol. 11, № 5. - P. 443-455.

239. The SPRY domain-containing SOCS box protein SPSB2 targets iNOS for proteasomal degradation. / Z. Kuang [et al.] // J. Cell Biol. - 2010. - Vol. 190, № 1. -P. 129-141.

240. The ubiquitin E3 ligase TRIM31 promotes aggregation and activation of the signaling adaptor MAVS through Lys63-linked polyubiquitination / B. Liu [et al.] // Nat. Immunol. - 2016. - Vol. 96, № 3. - P. 522-529.

241. The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting / Alpha Scientists in Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology // Hum Reprod. - 2011. - Vol. 26, №6. - P. 12701283.

242. Tissue- and cell-specific expression of Ins(1,4,5)P3 3-kinase isoenzymes. / V. Vanweyenberg [et al.] // Biochem. J. - 1995. - Vol. 306, № 2. - P. 429-435.

243. Transcriptome analysis reveals dialogues between human trophectoderm and endometrial cells during the implantation period. / D. Haouzi [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 6. - P. 1440-1449.

244. Transcriptome based identification of mouse cumulus cell markers that predict the developmental competence of their enclosed antral oocytes / G. Vigone [et al.] // BMC Genomics. - 2013. - Vol. 14, № 1. - P. 380.

245. Transcriptomic Analysis and Meta-Analysis of Human Granulosa and Cumulus Cells. / T. Burnik-Papler [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 8. - P. e0136473.

246. TRPM7 is essential for Mg(2+) homeostasis in mammals. / L. V Ryazanova [et al.] // Nat. Commun. - 2010. - Vol. 1. - P. 109.

247. TRPM7 regulates vascular endothelial cell adhesion and tube formation. / Z. Zeng [et al.] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2015. - Vol. 308, № 4. - P. 308-318.

248. TRPM7-like channels are functionally expressed in oocytes and modulate post-fertilization embryo development in mouse / I. Carvacho [et al.] // Sci. Rep. - 2016. -Vol. 6. - P. 34236.

249. Ubiquitylation Directly Induces Fold Destabilization of Proteins / D. Morimoto [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6 - P. 39453.

250. Ultrastructure of tubular smooth endoplasmic reticulum aggregates in human metaphase II oocytes and clinical implications / R. Sa [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96, № 1 - P. 143-149.

251. Valiollahpoor Amiri, M. Impact of supplementary royal jelly on in vitro maturation of sheep oocytes: genes involved in apoptosis and embryonic development / M. Valiollahpoor Amiri, H. Deldar, Z. Ansari Pirsaraei // Syst. Biol. Reprod. Med. - 2016. - Vol. 62, № 1. - P. 31-38.

252. Wegener, G. Different modes of activating phosphofructokinase, a key regulatory enzyme of glycolysis, in working vertebrate muscle. / G. Wegener, U. Krause // Biochem. Soc. Trans. - 2002. - Vol. 30, № 2. - P. 264-270.

253. Winterhager, E. Gap junction connexins in female reproductive organs: implications for women's reproductive health / E. Winterhager, G. M. Kidder // Hum. Reprod. Update. - 2015. - Vol. 21, № 3. - P. 340-352.

254. World Health Organization reference values for human semen characteristics / T. G. Cooper [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2009. - Vol. 16, № 3. - P. 231-245.

255. Wozney, J.M. The bone morphogenetic protein family: multifunctional cellular regulators in the embryo and adult. / J. M. Wozney // Eur. J. Oral Sci. - 1998. - Vol. 1. - P. 160-166.

256. Yokoo, M. Induction of oocyte maturation by hyaluronan-CD44 interaction in pigs. / M. Yokoo, N. Kimura, E. Sato // J. Reprod. Dev. - 2010. - Vol. 56, № 1. - P. 15-19.