Функционализация 2,1,3-бензоксадиазолов терминальными алкинами и нуклеофилами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Кузнецова, Анастасия Сергеевна

• Кузнецова, Анастасия Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецова, Анастасия Сергеевна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Синтез 2,1,3-бензоксадиазолов

1.1.1. Дегидратация бензо-1,2-хинондиоксимов

1.1.2. Синтез 2,1,3-бензоксадиазолов из 2-

(нитро)нитрозогалогенаренов

1.1.3. Дезоксигенирование 1Ч-оксидов 2,1,3-бензоксадиазолов

1.2. Реакции галоген-2,1,3-бензоксадиазолов

1.2.1 Взаимодействие галоген-2,1,3-бензоксадиазолов с Ы-нуклеофилами

1.2.2 Взаимодействие галоген-2,1,3-бензоксадиазолов с О, 8-нуклеофилами

1.2.3 Реакции электрофильного замещения 2,1,3-бензоксадиазолов

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Синтез и химические свойства 4-арилокси(арилтио)-6-бром-2,1,3-

бензоксадиазолов

2.2. Синтез 6-арилокси- и 6-амино-4-бром-2,1,3-бензоксадиазолов на основе 2,6-дибром-4-фторнитрозобензол а

2.2.1. Синтез 6-арилокси-4-бром-2,1,3-бензоксадиазолов на основе 2,6-дибром-4-фторнитрозобензола

2.2.2. Синтез и модификация 7-бром-Ы-К-2,1,3-бензоксадиазол-5-аминов

2.3. Изучение реакций М-алкил-6(4)-бром-2,1,3-бензоксадиазол-4(6)-аминов с терминальными алкинами

2.4. Изучение реакций 4-(К-амино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазолов с нитрующими и нитрозирующими реагентами

2.5. Флуоресцентные свойства 2,1,3-бензоксадиазолов и их применение в качестве люминесцентных меток

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Материалы и оборудование

3.2. Синтез 4-(4-К-арилокси(тио))-6-бром-2,1,3-бензоксадиазолов

3.3. Синтез 4-(4-К-арилокси(тио))-6-алкиламино-2,1,3-бензоксадиазолов

3.4. Синтез 4-(4-К.-арилокси)-2,6-дибромнитрозобензолов

3.5. Синтез 6-(4-К-арилокси)-4-бром-2,1,3-бензоксадиазолов

3.6. Синтез и модификация 7-бром-М-К-2,1,3-бензоксадиазол-5-аминов

3.7. Взаимодействие 4,6-дибром- и 4(6)-бром-6(4)-алкиламино-2,1,3-бензоксадиазолов с фенилацетиленом и 2-метилбут-3-ин-2-олом

3.8. Синтез динитропроизводных 2,1,3-бензоксадиазолов на основе 4-(Я-амино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазоло

3.9. Синтез и модификация 4-(2-метиламиноэтанол)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазола

3.10. Синтез флуоресцентных аналогов дезоксицитидина и дезоксиуридина, содержащих остатки производных 2,1,3-бензоксадиазола

Выводы

Список литературы

.119

Список сокращений:

БСХ - бензолсульфохлорид

ДМСО - диметилсульфоксид

ТГФ - тетрагидрофуран

АсОН - уксусная кислота

DIPEA - диизопропилэтиламин

Вое - трет-бутоксикарбонил

Bu - -СН2-СН2-СН2-СН3

i-Bu - СН2-СН(СН3)2

/-Bu - -С(СН3)3

Et - -СН2-СН3

EtOH - этиловый спирт

GSH - глутатион

Ме - -СН3

MeCN - ацетонитрил MeONa - метилат натрия Ph - фенил Рг - -СН2-СН2-СН3 i- Рг - -СН(СН3)2 Ру - пиридин

TBAF - фторид тетрабутиламмония TMS - триметилсилил

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функционализация 2,1,3-бензоксадиазолов терминальными алкинами и нуклеофилами»

Введение

Производные 1,2,5-оксадиазола (фуразана) и его конденсированного аналога 2,1,3-бензоксадиазола (бензофуразана) относятся к гетероциклическим соединениям неприродного происхождения. Первые производные бензофуразанов были синтезированы более 100 лет назад.

Последующее развитие химии этого класса соединений обусловлено с одной стороны разнообразием их химических превращений, связанных с наличием в их молекулах бензольного кольца и фуразанового ядра [1-3]. С другой стороны 2,1,3-бензоксадиазолы обладают рядом полезных свойств, обуславливающих возможность их использования в медицине, сельском хозяйстве и некоторых областях техники. Так, некоторые бензофуразаны обладают иммуносупрессивным, антилейкемическим, противоревматическим действием [4-5]. Другие представители этого класса могут использоваться как люминесцентные аналитические реагенты для определения различных фармакологически активных веществ в лекарственных препаратах и биологических жидкостях [6-8]. Актуальным также является использование производных бензофуразана в качестве люминесцентных меток в биохимических исследованиях [9-11].

Актуальность темы. 2,1,3-Бензоксадиазолы имеют огромный спектр применения, поэтому разработка новых удобных путей синтеза и дальнейших модификаций производных бензофуразана остается одним из востребованных направлений органического синтеза.

Цель работы состояла в изучении взаимодействия 4,6-дибром-2,1,3-бензоксадиазола с аренолами и арентиолами; отношения 4-(К-ариламино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазолов к нитрующим и нитрозирующим реагентами; разработке способов получения 6-арилокси-4-бром-2,1,3-бензоксадиазолов на основе 2,6-дибром-4-фторнитрозобензола, бензофуразанов, содержащих в молекулах этинильный фрагмент и аминогруппу; получении на их основе

модифицированных нуклеозидов и исследовании люминесцентных свойств некоторых производных 2,1,3-бензоксадиазолов и их конъюгатов.

Научная новизна данной работы заключается в том, что было проведено исследование взаимодействия 4,6-дибром-2,1,3-бензоксадиазола с аренолами и арентиолами, впервые установлено, что в 4,6-дибром-2,1,3-бензоксадиазоле бром, находящийся в положении 4 обладает большей нуклеофильной подвижностью по отношению к арилат- и арилтиолят-ионам.

Впервые установлено, что взаимодействие 2,6-дибром-4-фторнитрозобензола с арилат-ионами протекает с замещением атома фтора и образованием 4-(4-К-арилокси)-2,6-дибромнитрозобензолов, субстратов для синтеза 6-(4-К-арилокси)-4-бром-2,1,3-бензоксадиазолов.

Впервые предложен способ получения 7-бром-А^-К-2,1,3-бензоксадиазол-5-аминов на основе 2,6-дибром-4-фторнитрозобензола в одну технологическую стадию. Предложен способ получения Лг-(2-азидоэтил)-7-бром-АЧ1-2,1,3-бензоксадиазол-5-аминов.

Впервые показана возможность использования 4,6-дибром- и 4(6)-бром-6(4)-алкиламино-2,1,3-бензоксадиазолов в качестве субстратов в медь-катализируемой реакции Соногаширы. Синтезирована группа 2,1,3-бензоксадиазолов, содержащих в молекулах аминогруппу и этинильную группу, непосредственно связанную с карбоциклом.

Впервые исследовано отношение 4-(К-амино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазолов к нитрующим и нитрозирующим реагентам; установлено, что обработка 4-(4-метилфениламино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазола нитрующей смесью, нитрозилсерной кислотой или нитритом натрия в уксусной кислоте приводит к образованию 4-(2-нитро-4-метилфениламино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазола, а обработка 4-бензиламино-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазола нитрующей смесью или нитрозилсерной кислотой приводит к вступлению нитрогруппы в бензоксадиазольное кольцо и образованию 4-бензиламино-5,7-динитро-2,1,3-бензоксадиазола. Установлено, что в условиях, рекомендуемых для А^-нитрозирования (ЫаМЭ2, СН3СООН) из 4-бензиламино-7-нитро-2,1,3-

бензоксадиазола образуется 4-(Лг-нитрозобензиламино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол со степенью чистоты -90%; на основании полученных данных предложены механизмы реакции.

Впервые показано, что 4(6)-морфолин-4(6)-ил-6(4)-этинил-2,1,3-бензоксадиазолы и 7У-(2-азидоэтил)-7У-метил-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол-4-амин могут быть использованы в качестве люминесцентных меток нуклеозидов и олигонуклеотидов; установлено, что полученные модифицированные нуклеозиды и олигонуклеотиды обладают люминесцентными свойствами, причём максимумы эмиссии находятся в области, удобной для биохимических исследований (560-596 нм).

Практическая значимость. Разработанные способы получения производных 2,1,3-бензоксадиазолов путем взаимодействия 4,6-дигалоген-2,1,3-бензоксадиазолов с аренолами и арентиолами, 2,6-дибром-4-фторнитрозобензола с аренолами, а также на основе реакций нитрования, нитрозирования 4-(К-амино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазолов, кросс-сочетания 4,6-дибром- и 4(6)-бром-6(4)-алкиламино-2,1,3-бензоксадиазолов с терминальными алкинами, позволили синтезировать новые группы бензофуразанов, перспективных для исследования их биохимической активности. Найденные методы получения люминесцентных модифицированных нуклеозидов или олигонуклеотидов на основе 2,1,3-бензоксадиазолов позволяют рассматривать полученные конъюгаты в качестве флуоресцентных меток в медицинской диагностике и биохимических исследованиях.

Результаты настоящей работы были представлены на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009); International Symposium «Advanced Science in Organic Chemistry» (Крым, 2010); Всероссийской конференции «Современные проблемы органической химии», посвященной 80-летию со дня рождения академика В. А. Коптюга (Новосибирск, 2011); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной

химии (Волгоград, 2011); III Всероссийской конференции по органической химии (Санкт-Петербург, 2013); XV Международной научно-практической конференции имени профессора Л. П. Кулёва студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2014).

Автор выражает искреннюю благодарность Васильевой Светлане Викторовне, к.х.н, доценту, научному сотруднику и Сильникову Владимиру Николаевичу, д.х.н., профессору, заведующему лабораторией органического синтеза Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН за помощь оказанную при синтезе модифицированных производных нуклеозидов и изучение их люминесцентных свойств. Также автор выражает искреннюю благодарность Королеву Валерию Владимировичу, к.х.н., доценту, научному сотруднику лаборатории механизмов реакций Института химической кинетики и горения СО РАН, за помощь в записи спектров флуоресценции.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Синтез 2,1,3-бензоксадиазолов

1.1.1. Дегидратация бензо-1,2-хинондиоксимов

Одним из наиболее простых и удобных способов получения 2,1,3-бензоксадиазолов и их производных является дегидратация бензо-1,2-хинондиоксимов (1) [12]. Такой метод используется для синтеза бензофуразанов, 1,2-нафтофуразанов и их производных, содержащих различные заместители. Однако такой подход уместен, если орто-хинондиоксимы легкодоступны.

В работах немецких ученых [13] показано, что для получения ряда бензофуразанов (2а-д) из 1,2-хинодиоксимов (1а-д) в качестве дегидратирующего реагента может быть использован водный раствор гидроксида натрия.

Я1,Я2 = Н (а); Я1 = Ме, Я2 = Н (б); Я1 = Н, Я2 = Ме (в); Я1,Я2 = Ме (г); Я1 = Ы02, Я2 = Ме (д) Кипячение 1,2-нафтохинондиоксима (3) и его аналагов диоксимов с 5-% - ным раствором гидроксида натрия также приводит к замыканию фуразанового цикла [14,15].

Схема 2

Схема 1

1

2

N014

N-0

.МОН .. _„ л ЫаОН р-р, А

N

Я

Я

3

4

В качестве альтернативного дегидратирующего реагента может быть использован тионилхлорид. Обработка тионилхлоридом

аценафтенхинондиоксима (5) при комнатной температуре приводит к аценафте[1,2с]фуразану (6) [16].

Схема 3

Интересные данные были опубликованы в работе [17], авторами было установлено, что реакция 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона (7) с 1,2-нафтохинондиоксимом (3) протекает с образованием двух продуктов - 2-хлор-3-гидрокси-1,4-нафтохинона (8) и 1,2-нафтофуразана (4). При протекании этой реакции 2,3-дихлор-1,4-нафтохинон (7) является циклизующим агентом по отношению к 1,2-нафтохинондиоксиму (3).

Схема 4

В более поздней работе в качестве циклизующего реагента предложен тетрайодид фосфора. Наибольший выход продуктов (10а,б) достигается при использовании в качестве растворителя хлористого метилена.

н<ж >юн

9а,б Юа,б

Я = Н (а), 1М02(б)

Более удобным способом в некоторых случаях является циклизация не 1,2-хинондиоксимов (1), а их функционализированных производных -дибензоил- или диацетилдиоксимов (11) [12]. Схема 6

,1МОС(Ж

д

ШСОЯ

11

Я = Сбн5, Ме

В завершении отметим, что циклизация оргао-хинондиоксимов в соответствующие конденсированные фуразаны является достаточно удобным способом их синтеза, если их хинондиоксимы доступны.

1.1.2. Синтез 2,1,3-бензоксадиазолов из 2-(нитро)нитрозогалогенаренов

2-(Нитро)нитрозогалогенарены являются удобными

предшественниками для получения бензофуразанов и бензофуроксанов [12].

В работе [18] предложен удобный способ получения 4-галоген-2,1,3-бензоксадиазолов (2е-з) путем нагревания 1,3-дигалоген-2-нитрозобензолов (13а-в) с азидом натрия в ДМСО. Авторы работы предполагают, что реакция

протекает через стадию образования 2-азидо-6-галогеннитрозобензолов (14а-в), которые быстро циклизуются в бензофуразаны.

Схема 7

X = С1: У = Н (е), У = С1 (ж); X = Вг: У = Ме (з)

Субстраты (13а-в) получают окислением 2,6-дихлор(бром)анилинов (12а-в) смесью ледяной уксусной кислоты и 30%-ного раствора в перекиси водорода [19]. Фторзамещенные нитрозоарены таким способом синтезировать не удается. Окисление 2,6-дифторанилина (12г) надуксусной кислотой протекает с образованием только 2,2',6,6'-тетрафторазобензола. Для получения 2,6-дифторнитрозобензола авторы работы [20] использовали вместо надуксусной кислоты надбензойную кислоту. Применение такого окислителя позволяет получить целевой продукт с выходом 85%, который в дальнейшем применяют для синтеза 4-фтор-2,1,3-бензоксадиазола (2и).

Схема 8

Нагревание 1,2-динитробензолов (15) с избытком азида натрия в ДМСО или этиленгликоле при 120-150 °С также приводит к образованию соответствующих бензофуразанов [21]. При проведении реакции в более мягких условиях авторам удалось выделить 2-нитрофенилазиды (16) и 1чГ-

оксиды 2,1,3-бензоксадиазолов (17), таким образом, превращение 15—>2 протекает через образование 2-азидонитробензолов (16) и бензофуроксанов (17).

Схема 9

15 16 17 2

В работе [22] показано, что использование в качестве исходного вещества 2-нитронитрозобензола (18) позволяет увеличить выход простейшего бензофуразана (2а) и упростить технологию процесса за счет снижения температуры.

Схема 10

По мнению авторов работы [23], азид натрия, находящийся в избытке, приводит к дезоксигенированию бензофуроксанов и образованию бензофуразанов.

Отметим, что 4-бром-2-азидонитробензол (16а) можно получить с высоким выходом из соответствующего 2-нитроанилина (19) [24]. Схема 11

2к 176

В работе [25] приведен метод получения флуоресцентных производных 2,1,3-бензоксадиазолов (23а-е), содержащих в карбоцикле аминогруппу и атом галогена. Исходные 4-амино-2,6-дигалогеннитрозобензолы (21а-е) были синтезированы согласно методике описанной в работе [26].

Схема 12

13, X = Н, У = С1 (а); X = Вг, У = Р (д);

21,23, X = Вг: И1,Я2 = (СН^СН^О (а), (СН>)4 (б), (СН, )5 (в), Я1 = Я2 = Ме (г);

X = С1: Й = Я2 = Ме (д), Я1 Д2 = (СН2СН2)20 (е).

В работах [18,25] отмечается, что нитрозоазидоарены (22а-е) выделить или зафиксировать хроматографически не удалось, что может быть связано с быстрой циклизацией веществ (22) в 2,1,3-бензоксадиазолы (23).

Авторы работы [23] предполагают, что механизм внутримолекулярного замыкание фуразанового цикла включает стадию образования нитрена и его последующего взаимодействия с нитрозогруппой.

Схема 13

В общем, для внутримолекулярных гетероциклизаций, с участием азидогруппы и расположенной в орто-положении ненасыщенной группы (нитро-, карбонильной, винильной, нитрозо-) предложен согласованный механизм, не включающий образование нитренов.

Как видно, циклизация 2-азидонитрозоаренов является удобным способом получения соответствующих 2,1,3-бензоксадиазолов, однако такой метод не является универсальным и ограничен доступностью соответствующих 2-галогеннитрозоаренов.

1.1.3. Дезоксигенирование 1Ч-оксидов 2,1,3-бензоксадиазолов

Одним из самых широко используемых способов получения 2,1,3-бензоксадиазолов является восстановительное дезоксигенирование их более доступных Ы-оксидов.

В 1960-х годах было установлено, что трехзамещенные фосфины и фосфиты выступают в качестве высокоэффективных реагентов для превращения бензофураксанов в бензофуразаны. Более активными являются алкильные фосфорные производные, а из фосфинов и фосфитов более активны фосфины [23].

В работе [27] показано, что кипячение 1Ч-оксида 2,1,3-бензоксадиазола (17а) в этиловом спирте с трибутил- или трифенифосфином приводит к образованию 2,1,3-бензоксадиазола (2а) с хорошим выходом.

Схема 15

л рьр3 о -- I 1С Я

ч

о

17а 2а

Авторами этой же работы предложен механизм реакции восстановления бензофураксанов трехзамещенными фосфинами. Реакция М-оксидов 2,1,3-

бензоксадиазалов с фосфинами начинается с атаки фосфина по экзоциклическому атому кислорода и дальнейшего раскрытия фуроксанового цикла:

Схема 16

Использование в качестве восстановителей низших триалкилфосфитов является более удобным, так как они менее активны и вследствие этого практически не вступают в побочные реакции, а их избыток легко переводится минеральными кислотами в водорастворимые производные, что позволяет легко их удалять из реакционной массы [28]. 2,1,3-Бензоксадиазол (2а) [28] и его галогенпроизводные (2ж,к) [24,30] с количественным выходом получают путем кипячения соответствующих бензофуроксанов (17а,б) с триметил- или триэтилфосфитом в метиловом или этиловом спирте соответственно.

Схема 18

о

17а,б 2а,ж к

Я = С1 (ж), Вг (к)

В качестве альтернативного восстановителя фуроксанового кольца в фуразановое используется гидроксиламин. Бензофуразаны, содержащие различные заместители в карбоцикле, полученные при нагревании их 1ЧГ-оксидов с гидроксиламином в щелочной среде, описаны в ряде работ [13, 3033]. Данная реакция протекает через образование бензо-1,2-хинондиоксимов, которые при нагревании легко теряют воду и замыкаются в соответствующие бензофуразаны.

я-

\ N1-1201-1

О

\

я-

^он ^он

я-

N

О

N

17 ~ 1 2

Другим реагентом, отнимающим кислород от фуроксанового цикла в бензофуроксанах при нагревании, может служить азид натрия [21]. Схема 20

я

17а,в-д

О

Я

N

О

N

2а,л-н

17, Я=Вг (в), С1 (г), МеО (д) 2, Я = Вг (л), С1 (м), МеО (н)

Превращение 17—>2 протекает быстрее в среде уксусной или изомасляной кислот, т.е. фактически при использовании азотистоводородной кислоты, которая вытесняется из азида натрия [34]. Авторами данной работы также предложен механизм, согласно которому бензофуроксан, превращаясь в свою таутомерную о/?/ж?-динитрозобензольную форму, будет обменивать одну нитрозогруппу на азидную с последующим замыканием фуразанового цикла.

Схема 21

N

О

<

N0

N0

2Н1М,

-N2, Н20

N0

N..

N0

N:

N

О

N

О

Однако данных, подтверждающих представленный механизм нет, поэтому о его правильности нельзя сделать определенных выводов [23].

Авторами работы [35] предложено использовать в качестве селективного восстановителя бензофуроксанов в бензофуразаны элементарную серу или ее смесь с морфолином. Так, при нагревании в этиленгликоле бензофуроксана (17а), 5-нитробензофуроксана (17е) и 4,6-

динитробензофуроксана (17ж) с элементарной серой были получены соответствующие бензофуразаны с неплохими выходами. Схема 22

Использование серы в качестве восстановителя для получения производных бензофуразанов является удобным из-за ее доступности, безопасности, малотоксичности и инертности в отношении лабильных функциональных групп (галоген-, нитро- и др.).

Полагаем, что из представленных выше способов получения конденсированных бензофуразанов наиболее удобным является дезоксигенирование соответствующих бензофуроксанов, так как многие из них являются легкодоступными.

17 а,е,ж

2а,о,п

2, Я1,Я2 = Н, Я3 = Ш2(о); Я1,Я3 = N02, Я2 = Н (п) 17, Я1,Я2 = Н, Я3 = N02(6); Я1,Я3 = N0.,, Я2 = Н (ж)

1.2. Реакции галогеи-2,1,3-бензоксадиазолов

1.2.1. Взаимодействие галоген-2,1,3-бензоксадиазолов с 14-

иуклеофилами

Из литературных источников известно, что фуразановое кольцо в 2,1,3-бензоксадиазолах проявляет электроноакцепторное влияние и облегчает протекание реакций галогенбензофуразанов с нуклеофильными реагентами [36].

В работе [37] показано, что нагревание 4-хлор-2,1,3-бензоксадиазола (2е) или 5-хлор-2,1,3-бензоксадиазола (2м) с морфолином в ДМСО приводит к прямому замещению атома хлора и образованию 4(5)-морфолино-2,1,3-бензоксадиазолов (24, 25).

Схема 23

Присутствие нитрогруппы в положении 7 значительно ускоряет реакции нуклеофильного замещения галогена, находящегося в положении 4 в галогенбензофуразанах [38]. Так, например, взаимодействие 7-хлор-4-нитробензофуразана (2р) с метиламином или диметиламином протекает практически моментально.

N0

ьгы

я

"я2

N0

ЕЮН, 25 °С

26, Я1, Я2 = Н (а); Я1 = РЬ, Я2 = Н (б); Я1 = СН2-РЬ, Я2 = Н (в); Я1, Я2 = Ме (г);

Я1 = Н, Я2 = и-МеРИ (д); Я1 = Н, Я2 = Ме (е); Я1 = Н, Я2 = СН2-С02Н (ж)

Введение второй нитрогруппы в карбоцикл бензофуразана еще больше повышает нуклеофильную подвижность хлора в реакциях аминирования [39.]. 4-Амино-5,7-динитро-2,1,3-бензоксадиазол (27) с высоким выходом получают при пропускании аммиака через бензольный раствор 4-хлор-5,7-динитро-2,1,3-бензоксадиазола (2с).

Схема 25

тчн„

N1-1,

С6Н6, 25 °С

N0., 2с

N0,

27

аминами

посвящено

Реакциям 4,6-дигалогенбензофуразанов с небольшое количество работ. В статье [40] изучено взаимодействие 4,6-дихлор-2,1,3-бензоксадиазола (2ж) с диметиламином. Авторы работы полагают, что

продукт реакции бензоксадиазола (23д). Схема 26

имеет структуру 6-диметиламино-4-хлор-2,1,3-

Ме

НТ^,

Ме

МеС>}, 81 °С Н,С

2ж

23д

Подобная структура была приписана и продуктам взаимодействия 4,6-дибромбензофуразана (2к) со вторичными аминами [41].

Схема 27

Вг

Вг

N

N

о -

/ ДМСО, 20 °С

N

N

О

Вг'

Я

2к

23а,г, ж

Я1, Я2 = N (СН2СН2)20 (а); Я1, Я2= Ме (г); Я1, Я2= Е1 (ж)

Однако позднее было установлено [25], что аминирование 4,6-дигалоген-2,1,3-бензоксадиазолов алкил- или диалкиламинами приводит к образованию 4-[алкил(диалкил)амино]-6-бром(хлор)-2,1,3-бензоксадиазолов

2ж 1С 2оЯ~с

2, X = С1 (ж), Вг (к)

28, X = Вг: Я,Я2 = (С^СН^О (а); Я1, Я2 = Ме (б); Я1 = Н, Я2 = /-Ви (в);

X = С1: К,Я2 = (СН2СН2)20 (г); Я1, Я2 = Ме (д); Я1 = Н, Я2 = Е1 (е)

Структура полученных веществ (28) была подтверждена данными рентгеноструктурного анализа. Альтернативные бензофуразаны, содержащие в положении 6 аминогруппу, а в 4-м - атом галогена были получены авторами этой же работы из 4-амино-2,6-дигалогеннитрозобензолов (21а-е).

(28).

Схема 28

х

21-23, X = Вг: К>Д2 = (СН2СН2)20 (а); (СНДДб); (СН,)5(в); Я1= Я2 = Ме (г); X = С1: Й =Я2 = Ме (д); Я1,Я2 = (СН2СН2)20 (е).

Последующее аминирование в более жестких условиях веществ (23а), (28а) приводит к 4,6-диаминопроизводным (29), (30).

Схема 29

23а 29 28а 30а

Таким образом, полученные данные подтверждают, что объектом первоначальной атаки амина в субстратах (2ж,к) является атом углерода, находящийся в положении 4, а не 6.

Бензофуразаны, содержащие в молекуле аминогруппу и другие функциональные группы (-МН2, -8Ме, -ОМе.) обладают люминесцентными свойствами [40]. Так, А,ет для 4-хлор-6-диметиламино-2,1,3-бензоксадиазола (28д) составляет 503 нм в циклогексане или 561 нм в ацетонитриле. Флуоресцентные свойства 2,1,3-бензоксадиазолов открывают перспективы использования их в качестве биолюминесцентных меток.

4,6-Дигалогенбензофуразаны, содержащие нитрогруппу в 7 положении, реагируют с ариламинами преимущественно путем замещения атома хлора, находящегося в положении 6 [42].

Схема 30

Замещение оставшегося атома хлора активными алициклическими или алифатическими аминами протекает при комнатной температуре, не смотря на небольшое снижение нуклеофильной подвижности оставшегося хлора.

В работе [43] показано, что взаимодействие 4,6-дихлор-5,7-динитробензофуразана (2у) с одним эквивалентом морфолина в метаноле приводит к образованию монозамещенного продукта (33). Дальнейшая обработка вещества (33) пиперидином приводит к замещению второго атома хлора.

1.2.2. Взаимодействие галоген-2,1,3-бензоксадиазолов с О, 8-

нуклеофилами

Известно, что взаимодействие 4-галоген-2,1,3-бензоксадиазолов (2е,и,ф) с метоксид-ионом в метаноле приводит к 4-метоксибензофуразанам (35) [44].

Схема 33

X ОМе

2е,и,ф 35

X = С1 (е), Р (и), Вг (ф)

Авторы работы предполагают, что реакция протекает по механизму 8КАг «присоединения-отщепления» характерному для нуклеофильного замещения галогена в активированных галогенаренах [45]. Согласно предложенному механизму на первой стадии метоксид-ион присоединяется к субстрату (2е,и,ф) с образованием анионного а-комплекса, а на второй стадии галогенид-ион отщепляется с образованием продукта замещения (35).

ОМе

О + МеО

ОМе

-X

35

Исследование взаимодействия 4-галоген-2,1,3-бензоксадиазолов (2е,и,ф) с Б-нуклеофилами достаточно детально изучено в ряде работ [46-48]. 4-Фтор-2,1,3-бензоксадиазол (2и) реагирует с метилтиолят-ионом в метаноле при 45 °С с образованием только одного вещества - 4-метилтиобензофуразана (36). В тех же условиях из 4-хлор(бром)бензофуразана (2е,ф) образуется продукт нормального замещения (4-метилтиобензофуразан (36) ) и кине-замещения (5-метилтиобензофуразан (37)) [46]. Образование продукта /шне-замещения происходит по «аномальному» пути 8ЫАг, и включает 2 стадии: образование аддукта - 4-хлор(бром)2,1,3-бензоксадиазола с алкилтиолят-анионом и отщепление галогенводорода. Продукт 4-метилтиобензофуразан (36) может получаться по механизму 8ЫАг или согласно «аномальному пути» 8ЫДг.

Схема 35

В последующих работах [47,48] этих же авторов было исследовано влияние объема заместителей и сольватирующих эффектов на процентное соотношение продуктов unco- и /оше-замещения. Было установлено, что реакционная способность в ряду MeS", г'-PrS", í-BuS", уменьшается, несмотря на увеличение нуклеофильности серы. На ход реакции также влияет размер и природа атома галогена; 4-фторбензофуразаны (2и) являются более реакционноспособными, чем бром- и хлорпроизводные (2е,ф). Авторами также было доказано, что проведение реакции в mpem-бутиловом спирте в сравнении с метиловым и изопропиловом спиртами приводит только к образованию продукта нормального замещения. Продукт шгсо-замещения образуется согласно механизму SNat, конкурирующий механизм при этом АЕа не реализуется.

Введение нитрогруппы в положение 4 карбоцикла галогенбензофуразана способствует прямому замещению атома галогена S- и О-нуклеофилами и облегчает ход реакции за счет электроноакцепторного влияния [38,44]. 4-Нитро-7-хлор(бром)-2,1,3-бензоксадиазолы

взаимодействуют с алканолами, алкилтиолами, аренолами и арентиолами при комнатной температуре в присутствии пиридина или ацетата калия.

Схема 36

X = С1 (р), Вг (х);

У=0,8; Я = СЬ^РЬ, С1М, РЬ, СН,С02Н, Ме, РЬШ2,РЬВг, РЬМе, РЮМе

В работе [49] отмечается, что замещение галогена в галогеннитробензофуразанах может осуществляться как тиофенолят-ионом, так и непродиссоциировавшим тиофенолом. Интересно, что реакция с тиофенолятом натрия протекает неселективно, а с образованием побочных

продуктов, которые авторами не были идентифицированы. Взаимодействие 4-нитро-7-галоген-2Д,3-бензоксадиазолов (2р,х,ц) с тиофенолом и его производными протекает в метаноле при 25 °С. Авторами работы указывается, что реакция протекает по механизму 81Чдг, где скорость определяющей стадией, по мнению авторов, является отщепление протона от положительно заряженного атома серы в о-комплексе. Схема 37

2 р,х,ц

X = С1 (р), Вг (х), И (ц)

Для галогенсульфопроизводных (2ч) 2,1,3-бензоксадиазола реакция с 8-нуклеофилами протекают медленнее, чем для нитропроизводных, это связано с тем, что сульфогруппа проявляет меньший электроноакцепторный эффект по сравнению с нитрогруппой [50].

Схема 38

2ч 39а-в

39, Я = РИ (а), (СН2)2ОН (б), Рг (в)

На протекание реакций аммониевых солей 4-хлор-7-сульфобензофуразана (2ч) с аминокислотами и пептидами влияет рН среды и природа используемой буферной системы. Использование боратного буфера и поддержание рН ~ 10 являются наиболее оптимальными условиями для взаимодействия глутатиона с соединением (2ч).

Соединения (39а-г) обладают флуоресцентными свойствами, Хст лежит в области 450 - 515 нм. Интенсивность флуоресценции увеличивается в неполярных безводных растворителях. Это позволяет использовать соединение (2ч) в качестве тиолспецифичного флуоресцентного реагента.

В литературе опубликовано немного данных о взаимодействии дигалогенбензофуразанов с О- и 8-нуклеофилами. В работе [41] показано, что 4,6-дибром- (2к) и 4,5,6-трибром-2,1,3-бензоксадиазол (2ш) реагируют с метилатом натрия с замещением только одного атома брома.

Схема 40

2ш 41 42

В то же время в работе [51] показано, что 4,6-дихлор-2,1,3-бензоксадиазол (2ж) реагирует с метилатом натрия с образованием 4-метокси-6-хлор-2,1,3-бензоксадиазола (43).

43

Метоксидехлорирование 4,6-дихлор-5,7-динитробензофуразана (2у) протекает с замещением атома хлора в положении 4 [43].

Схема 42

ОМе

МеО№

N0,

2у 44

Таким образом, данные полученные в работах [41,43,51] недостаточно подтверждены. В частности, непонятно почему 4,6-дибром-2,1,3-бензоксадиазол и 4,6-дихлор-2,1,3-бензоксадиазол по-разному реагируют с метилатом натрия. В связи с этим представлялось интересным изучить отношение подобных субстратов к арилат- и арилтиолят-ионам. Кроме того, введение арилтио- или арилоксигруппы в молекулы бензофуразанов позволило бы получить производные 2,1,3-бензоксадиазолов, обладающие заданными фотофизическими свойствами.

1.2.3. Реакции электрофильиого замещения 2,1,3-бензоксадиазолов

2,1,3-Бензоксадиазол и его производные проявляют свойства ароматических соединений, поэтому для них, как и для аренов характерны реакции электрофильиого замещения [52]. Известны реакции нитрования, сульфирования и сульфохлорирования бензофуразанов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Кузнецова, Анастасия Сергеевна

119 Выводы:

1. Установлено, что в 4,6-дибром-2,1,3-бензоксадиазоле бром, находящийся в положении 4 обладает большей нуклеофильной подвижностью по отношению к арилат- и арилтиолят-ионам.

2. Обнаружено, что 2,6-дибром-4-фторнитрозобензол реагирует с 4-Я-фенолами с образованием 4-(4-К-арилокси)-2,6-дибромнитрозобензолов, субстратов для синтеза 6-(4-К-арилокси)-6-бром-2,1,3-бензоксадиазолов.

3. Предложен способ получения 7-бром-1чГ-К-2,1,3-бензоксадиазол-5-аминов в одну технологическую стадию из 2,6-дибром-4-фторнитрозобензола и на их основе Ы-(2-азидоэтил)-7-бром-М-К-2,1,3-бензоксадиазол-5-аминов.

4. Предложен способ получения 2,1,3-бензоксадиазолов, содержащих в молекулах остатки терминальных алкинов и аминогруппу, пригодных для использования в качестве люминесцентных меток.

5. Установлено различное отношение 4-(К-ариламино)-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазолов к нитрующим и нитрозирующим реагентам.

6. Показана возможность использования производных 2,1,3-бензоксадиазолов в качестве люминесцентных меток нуклеозидов. На основе 4(6)-морфолин-4(6)-ил-6(4)-этинил-2,1,3-бензоксадиазола с помощью реакции Соногаширы получены люминесцентные производные дезоксицитидина, а с помощью «клик»-реакции, а на основе N-(2-азидоэтил)-Ы-метил-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол-4-амин - производные дезоксиуридина

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецова, Анастасия Сергеевна, 2014 год

Список литературы

1. Васильев, А.А. Фуразаносодержащие бромарены в реакции Сузуки-Мияура/ А.А. Васильев, М.И. Стручков, А.Б. Шереметьев, Ф.С. Левинсон, Р.В. Варганов, К.А. Лысенко // Изв. АН, Сер. хим. - 2011. - № 11. - С. 2262-2269.

2. Levinson, F.S. Unsual reaction of 4-nitrobenzofurazan with amines / F.S. Levinson, R.V. Varganov, M.M. Zakiev, I.M. Shakirova, A.B.Sheremetev, D.E. Dmitriev, D.B. Krivolapov, I.A. Litvinov, D.R. Sharafutdinova, Y. Ya. Efremov // Mendeleev Commun. - 2008. - №11. - P. 329-331.

3. Yavari, I. Photoreaction of benzofurazan and dimethyl acetylenedicarboxylate. Synthesis of isomeric isoxazoles. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectra of isoxazoles and oxazoles / I. Yavari, S. Esfandiari, A.J. Mostashari, P.W.W. Hunter // J. Org. Chem. - 1975. -Vol. 40. - № 20. - P. 2880-2883.

4. Gosh, P.B. Ghosh, P.B. Potential antileukemic and immunosuppressive drugs. 3. Effects of homocyclic ring substitution on the in vitro drug activity of 4-nitrobenzo-2,l,3-oxadiazoles (4-nitrobenzofurazans) and their N-oxides (4-nitrobenzofiiroxans) / P.B. Ghosh, B. Ternai, M.W. Whitehouse // J. Med. Chem. - 1972. - Vol.15. - №3. -P. 255-260.

5. Macphee, D.G. Mutagenesis by 4-nitrobenzofurazans and furoxans / D.G. Macphee, G.P. Robert, B. Ternai, P.B. Gosh, R. Stephens // Chem. Biol. Interact. - 1977. - Vol. 19. - P.77-90.

6. Hamase, K. Sensitive two-dimensional determination of small amounts of D-amino acids in mammals and the study on their functions / K. Hamase // Chem. Pharm. Bull. - 2007. - Vol. 55. - № 4. - P. 503—510.

7. Jin, D. Enantioselective resolution of thyroxine hormone by high-performance liquid chromatography utilizing a highly fluorescent chiral tagging reagent / D. Jin, M. Zhang, S. Jin, M.K. Lee, G.C. Song, G. Back, Y.I. Lee // Chirality. -2007. Vol. 19. - № 8. - P. 625-631.

Список литературы

,, 1. Васильев, А.А. Фуразаносодержащие бромарены в реакции Сузуки-

Мияура/ А.А. Васильев, М.И. Стручков, А.Б. Шереметьев, Ф.С. Левинсон, Р.В. Варганов, К.А. Лысенко // Изв. АН, Сер. хим. - 2011. - № 11. - С. 2262-2269.

2. Levinson, F.S. Unsual reaction of 4-nitrobenzofurazan with amines / F.S. Levinson, R.V. Varganov, M.M. Zakiev, I.M. Shakirova, A.B.Sheremetev, D.E. Dmitriev, D.B. Krivolapov, I.A. Litvinov, D.R. Sharafutdinova, Y. Ya. Efremov // Mendeleev Commun. - 2008. - №11. - P. 329-331.

3. Yavari, I. Photoreaction of benzofiirazan and dimethyl acetylenedicarboxylate. Synthesis of isomeric isoxazoles. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectra of isoxazoles and oxazoles / I. Yavari, S. Esfandiari, A.J. Mostashari, P.W.W. Hunter // J. Org. Chem. - 1975. -Vol. 40. - № 20. - P. 2880-2883.

" 4. Gosh, P.B. Ghosh, P.B. Potential antileukemic and immunosuppressive drugs.

3. Effects of homocyclic ring substitution on the in vitro drug activity of 4-nitrobenzo-2,l,3-oxadiazoles (4-nitrobenzofurazans) and their N-oxides (4-nitrobenzofuroxans) / P.B. Ghosh, B. Ternai, M.W. Whitehouse // J. Med. Chem. - 1972. - Vol.15. - №3. -P. 255-260.

ч

5. Macphee, D.G. Mutagenesis by 4-nitrobenzofurazans and furoxans / D.G. Macphee, G.P. Robert, B. Ternai, P.B. Gosh, R. Stephens // Chem. Biol. Interact. - 1977. - Vol. 19. - P.77-90.

6. Hamase, K. Sensitive two-dimensional determination of small amounts of D-amino acids in mammals and the study on their functions / K. Hamase // Chem. Pharm. Bull.-2007.-Vol. 55.-№4.-P. 503—510.

7. Jin, D. Enantioselective resolution of thyroxine hormone by high-performance liquid chromatography utilizing a highly fluorescent chiral tagging reagent / D. Jin, M. Zhang, S. Jin, M.K. Lee, G.C. Song, G. Back, Y.I. Lee // Chirality. -2007. Vol. 19. -№ 8.-P. 625-631.

8. Abdel-Wadood, H. M. Validated spectrofluorometric methods for determination of amlodipine besylate in tablets / H. M. Abdel-Wadood, N. A. Mohamed, A. M. Mahmoud // Spectrochim. Acta Part A. - 2008. - Vol. 70. - P. 564-570.

9. Ishiguro, K. Novel application of 4-nitro-7-(l-piperazinyl)-2,l,3-benzoxadiazole to visualize lysosomes in live cells / K. Ishiguro, T. Ando, H. Goto // BioTechniques. - 2008. - Vol. 45. - P. 465-468.

10.Wichmann, O. A small-molecule FRET probe to monitor phospholipase A2 activity in cells and organisms / O.Wichmann, J. Wittbrodt, C. Schultz // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. - 2006. - Vol. 118. - № 3. - P. 522-527.

11.Cao, B. Synthesis of glycoconjugate fragments of mycobacterial phosphatidylinositol mannosides and lipomannan / B. Cao, J. M. White S. J. Williams // Beilstein J. Org. Chem. - 2011. - Vol. 7. — P. 369-377.

12. Paton, R. M. 1,2,5-Oxadiazoles / R. M. Paton // Science of Synthesis. - 2009. -Vol. 13.-Ch. 8.-P. 185-218.

13. Zincke, Th. Ueber o-dinitrosoverbindungen der benzolreihe / Th. Zincke, Ph. Schwarz // Justus Liebigs Ann. Chem. - 1899. - Vol. 307. - P. 28-49.

Н.Богданов, С.В. Исследования в ряду нафтофуроксана. 1,2-Нафтохинондиоксим-4-сульфокислота / С. В. Богданов, И.Н. Королева // Журн. общ. химии. - 1954. - № 24. - С. 1994-1998.

15.Богданов, С.В. Исследования в ряду нафтофуроксана. Производные 1,2-нафтохинондиоксим-4-сульфокислоты / С. В. Богданов, И.Н. Королева // Журн. общ. химии. - 1956. - № 26. - С. 243-246.

16.Boulton, A.J. Furazans and furazan oxides. III. Acenaphto[l,2-c]furazan / A.J. Boulton, S.S. Mathur// J. Org. Chem. - 1973. -Vol. 38. -№> 5. - P. 1054-1055.

17.Тимошкова, H.A. О реакциях 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона-и 5-хлор-6Н-6-оксоантра[1,9^]-изоксазола с кетоксимами и 1,2-нафтохинондиоксимом / Н.А. Тимошкова, JI.M. Горностаев // Журн. орган, химии. - 1196. - Т.32. -Вып. 10. - С. 1537-1539.

18.Boulton, A.J. A new benzofurazan synthesis / A.J. Boulton, P.B. Gosh, A.R. Katritzky // Tetrahedron Lett. - 1966. - № 25. - P. 2887 - 2888.

19.Holmes, R.R. A simple method for the direct oxidation of aromatic amines to nitroso compounds / R.R. Holmes, R.P. Bayer // J. Amer. Chem. Soc. - 1960. -Vol. 82.-P. 3454-3456.

20. Di Nunno, L. Oxidation of substituted anilines to nitroso compounds / L.Di Nunno, S. Florio, P. E. Todesco // J. Chem. Soc. C. - 1970. - V. 10. - P. 14331434.

21. Di Nunno, L. Reaction of benzofurazan oxides with sodium azide; a new synthesis of benzofiirazans / L.Di Nunno, S. Florio, P. E. Todesco // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 - 1973. - P. 1954-1955.

22.A.C. 576316 СССР, М.кл.2 C07D271/12. Способ получения бензофуразана / Т.П. Шарнин, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова (СССР). - № 236815/04; заявл. 01.06.76; опубл. 15.10.77, Бюл. №38. - 2с.

23.Хмельницкий, Л.И. Химия фуроксанов (реакции и применение) / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.Н. Годовикова. - М.:Наука, 1983. - 312 с.

24. Gosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, furazanobenzothiadiazole, and their Noxides. A new class of vasodilator drugs / J. Med. Chem. - 1974. - Vol. 17. -№2.-P. 203-206.

25.Горностаев, Л.М. Синтез 4(6)-амино-6(4)-галоген-2,1,3-бензоксадиазолов / Л.М. Горностаев, Е.А. Бочарова, Л.В. Долгушина, И.Ю. Багрянская, Ю.В. Гатилов // Журн. орган, химии. - 2010. - Т. 46. - Вып. №5. - С. 702-706.

26.Горностаев, Л.М. Аминирование 2,6-дигалогеннитрозобензолов / Л.М. Горностаев, Е.А. Бочарова, Н.В. Геец // Журн. орган, химии. - 2006. - Т. 42.-Вып. №9.-С. 1310-1313.

27.Boyer, J.H. Deoxygenation of aromatic o-dinitroso derivatives by phosphines / J.H. Boyer, S.E. Ellzey // J. Org. Chem. - 1961. -Vol. 26. - P. 4684-4685

28. Grudmann, С. Uber die spezifische reduction von furazanen / C. Grudmann // Chem. Ber. - 1964. - Vol. 97. - S. 575-578.

29.Bailey, A. S. The preparation of benzotrifurazan and of some complexes which it forms with organic molecules / A. S. Bailey, J. M. Evans // J. Chem. Soc. C. -1967.-P. 2105-2109.

30. Boulton, A.J. Rearrangements. VIII. Attempted intramolecular oxygen-transfer in chlorofurazanobenzofuroxan / A.J. Boulton, A.C.G. Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. B. - 1967. - № 9. - P. 909-911.

31.Gaughran, R. Contribution to the chemistry of benzofuraxan and benzofurazan / R. Gaughran, J.P. Picard, J.V.R. Kaufman // J. Amer. Chem. Soc. - 1954. - V. 76.-P. 2233-2236.

32.Green, A.G. CCXIV. Conversion of orthonitroamines into iso-oxadiazol oxides (furoxans) / A.G. Green, F.M. Rowe // J. Chem. Soc. - 1913. - V.103. - P. 2023-2029.

33.Hammick, D.L. CCCCLVIII. The constitution of benzofurazan and benzofurazan oxide / D.L. Hammick, W.A. Edwardes, E.R. Stener // J. Chem. Soc. - 1931.-P. 3308-3313.

34.Di Nunno, L. Deossigenazione dei benzofurazani N-ossidi con sodio-azide in acidi carbossilici / L. Di Nunno, S. Florio // Chim. e Ind. (Ital.). - 1975. - V. 57. - №4. - P.243-244.

35.Кондюков И.З. Сера - новый дешевый и селективный восстановитель бензофуроксанов в бензофуразаны / И.З. Кондюков, Ю.В. Карпычев, П.Г. Беляев, Г.Х. Хисамутдинов, С.И. Валешний, С.П. Смирнов, В.П. Ильин // Журн. орган, химии. - 2007. - Т.43. - Вып. 4. - С.636-637.

36. Jovene, С. The properties and the use of substituted benzofuroxans in pharmaceutical and medicinal chemistry: a comprehensive review / C. Joven6, E.A. Chugunova, R. Goumont // Mini-Rev. Med. Chem.- 2013. - Vol. 13. - P. 1089-1136.

37.Latham, D.W.S. Reaction of benzofurazan N-oxide with secondary aliphatic amines; preparation of N,N-diaikyl-N-(o-nitrophenyl)hydrazines / D.W.S. Latham, O. Meth-Cohn, H. Suschitzky // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 - 1976. -P. 2216-2221.

38.Ghosh, P.B. Potential antileukemic and immunosuppressive drugs. Preparation and in vitro pharmacological activity of some benzo-2,l,3-oxadiazoles (benzofurazans) and their N-oxides (benzofuroxans) / P.B. Ghosh, M.V. Whitehouse // J. Med. Chem. - 1968. - Vol. 11. - №2. - P.305-311.

39.A.C. 627129 СССР, М.кл.2 C07D271/12 4-Хлор-5,7-динитробензофуразан в качестве промежуточного продукта в синтезе 4-замещенных 5,7-динитробензофуразанов / Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова, Р.Х. Хасанов (СССР). - № 2472308/23-04; заявл. 04.04.77; опубл. 05.10.78, Бюл. №37. -2с.

40.0kiyma, N. Synthesis and fluorescence properties of 4,5-, 4,6- and 5,6-disubsstituted benzofurazan (2,1,3-benzoxadiazole) compounds /N. Okiyma, S. Uchiyama, M. Onoda, K. Imai, T. Santa // Heterocycles. - 2002. - Vol. 58. - P. 165-173.

41.Lipilin, D.L. A new cyclization involving the diazonium and orto-(tret-bytyl)-NNO-azoxy groups - synthesis of 1,2,3,4-benzotetrazine 1-oxides / D.L. Lipilin, O. Yu. Smirnov, A.M. Churakov, Yu.A. Sterlenko, S.L. Ioffe, V.A. Tartakovsky // Eur. J. Org. Chem. - 2002. - P. 3435-3446.

42.Ермолаева, E.A Синтез, строение и свойства нитрозамещенных бензофуразана и бензодифуразана : автореф. дис. канд. х. наук / Ермолаева Елена Алексеевна ; КГТУ. - Казань, 2005, - 19 с.

43.Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов : третья международная конференция (2006; Черноголовка) ; [посвящ. памяти проф. А.Н. Коста : материалы] / под. ред. : В.Г. Карцева. - Черноголовка, 2006.-Т. 1.-С.337.

44.Dal Monte, E.S. The reactivity of halogenobenzofurazans and halogenonitrobenzofurazans with nucleophiles. Part I. Methoxy-dehalogenation / E.S. Dal Monte, L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc. B. -1971. - № 20. - P. 2209-2213

45.Травень, В.Ф. Органическая химия / В.Ф. Травень. Т.1. - М. : Академкнига, 2004. - с. 727.

46.Di Nunno, L. «Normal» and «eine» substitution in thiomethoxy-dehalogenation of halogenobenzofurazans / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. - 1974. - Vol. 30. -P. 863-865.

47.Di Nunno, L. «Normal» and «eine» substitution in thiomethoxy-dehalogenation of halogenobenzofurazans - II. Sensibility of each pathway to the change of alkanthiolate / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. - 1976. -Vol. 32.-P. 1037-1040.

48.Di Nunno, L. «Normal» and «eine» substitution in thiomethoxy-dehalogenation of halogenobenzofurazans - III. Investigation on the solvent effect / L. Di Nunno, S. Florio // Tetrahedron. - 1977. - Vol. 33. - P. 1523-1525.

49.Del Rosso, M.D. Reactivity of 7-halogeno-4-nitrobenzofurazans toward thiophenols. A kinetic investigation / M.D .Del Rosso, L. Di Nunno, S. Florio, A. Amorese // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - 1980. - № 2. P. 239-242.

50.Andrews, J.L. Ammonium 4-cloro-7-sulfobenzofiirazan: a new fluororigenic thiol-specific reagent / J.L. Andrews, P. Ghosh, B. Ternai, M.W. Whitehouse // Biochemistry and biophysics. - 1982. - Vol. 214. - №1. - P. 386-396.

51 .Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов : третья международная конференция (2006; Черноголовка) ; [посвящ. памяти проф. А.Н. Коста : материалы] / под. ред. : В.Г. Карцева. - Черноголовка, 2006.-Т. 2.-с. 177.

52.Hobin, Т.Р. Some aminodinitro derivatives of benzofiirazan and benzoforazanoxide / T.P. Hobin // Tetrahedron - 1968. - Vol. 24. - P. 61456148.

53.Drost, P. II. Ueber Nitroderivate von o-Dinitrosotoluol und o-Dinitrosoxylol / P. Drost // Justus Liebigs Ann. Chem. - 1900. - Vol. 313. - P. 299-316.

54.A.C. 657025 СССР, М.кл.2 C07D271/12 Способ получения 4-хлор-5,7-динитробензофуразана / Г.П. Шарнин, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова, Р.Х. Хасанов (СССР). - № 2540755/23-04; заявл. 09.11.77; опубл. 15.04.79, Бюл. №14.-2с.

55.Ghosh, P.B. Potential antileukemic and immunosuppressive drugs. II. Further studies with benzo-2,l,3-oxadiazoles (benzofurazans) and their N-oxides (benzofuroxans) / P.B. Ghosh, M.W. Whitehouse // J. Med. Chem. - 1969. -Vol.12.-№3.-P. 505-507.

56. Toy Пока, Т. New fluorogenic reagent having halogenobenzofurazan structure for thiols: 4-(aminosulfonyl)-7-fluoro-2,l,3-benzoxadiazole / T. Toy Пока, К. Imai // Anal. Chem. - 1984. - Vol. 56. - P. 2461-2464.

57.Кузнецова, A.C. Синтез 4(6)-арилокси- и 4-арилтио-2,1,3-бензоксадиазолов / A.C. Кузнецова, Л.М. Горностаев, Г.А. Сташина, С.И. Фирганг // Изв. АН, Сер. хим. - 2013. - № 9. - С. 2079-2083.

58.Euler, Н. Ueber die Bildung von Diazotaten und Naphtochinon-anilen aus Nitrosobenzol / H. Euler // Ber. Deutsch.chem. Ges. - 1906. - Vol. 39. - № 1. -P. 1035-1040.

59. Ли, Дж. Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Дж. Дж. Ли. - Бином. Лаборатория знаний, 2006. - 456 с.

60. Беляев, Е.Ю. Ароматические нитрозосоединений / Ю.А. Беляев, Б.В. Гидаспов - Спб.: Теза, 1996. - 208 с.

61. Patai, S. The chemistry of azido group / Patai, S. - John Wiley & Sons Ltd, 1971.-329 c.

62. Yang, X. Enantiomeric separation and sensitive detection of propranolol, metoprolol and atenolol derivatized with a fluorogenic reagent, 4-(N-chloroformylmethyl-N-methyl)-amino-7-N,N-dimethylaminosulfonyl-2,l,3-benzoxadiazole (DBD-COC1), on cellulose chiral columns in the reversed-phase

mode / X. Yang, T. Fukushima, T. Santa, H. Homma, K. Imai // Analist. -1997.-Vol. 122.-P. 1365-1369.

63. Higashi, Ya. Determination of fluoxetine and norfluoxetine in human serum and urine by HPLC using a cholester column with fluorescence detection / Ya. Higashi, R. Gao, and Y. Fujii // J. Liq. Chromatogr. Related Tech. - 2009. -Vol. 32. - P. 1141-1151.

64. Guminski, Y. Synthesis of conjugated spermine derivatives with 7-nitrobenzoxadiazole (NBD), rhodamine and bodipy as new fluorescent probes for the polyamine transport system / Y. Guminski, M. Grousseaud, S. Cugnasse, V. Brel, J.P. Annereau, S. Vispe, N. Guilbaud, J. M. Barret, Ch. Bailly, Th. Imbert // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - Vol. 19. - P. 2474-2477.

65.Camera, E. Analytical methods to investigate glutathione and related compounds in biological and pathological processes / E.Camera, M. Picardo // J. Chromatogr. B. - 2002. - Vol. 781. - P. 181-206.

66.Mitsuhashi, Sh. Development of a column-switching high-performance liquid chromatography for kynurenine enantiomers and its application to a pharmacokinetic study in rat plasma // Sh. Mitsuhashi, T. Fukushima, K. Araia, M. Tomiya, T. Santa, K. Imai, T. Toy□ oka // Anal. Chim. Acta. - 2007. -Vol.587.-P. 60-66.

67.Lakowicz, J. R. Principles of Fluorescence Spectroscopy, 3rd ed. /' J. R. Lakowicz - Springer: New York, 2006. - 954 p.

68.Bryant, J. J. Water-soluble bis-triazolyl benzochalcogendiazole cycloadducts as tunable metal ion sensors / J. J. Bryant D. L. Benjamin, U. H. F. Bunz // J.Org.Chem. - 2013. - Vol.78. -№ 3. - P. 1038-1044.

69.Li, Ch. Click chemistry to fluorescent amino esters: synthesis and spectroscopic studies / E. Henry, N. K. Mani, J. Tang, J.C. Brochon, E. Deprez, J. Xie // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - P. 2395-2405.

70.Behramand, В. 2,1,3-Benzoxadiazole and 2,1,3-benzothiadiazole - based fluorescent compounds: synthesis, characterization and photophysical/electrochemical properties / B. Behramand, F. Molin, H. Gallardo // Dyes and pigments. - 2012. - Vol. 95. - P. 600-605.

71.Key, J.A. Identification of fluorogenic and quenched benzoxadiazole reactive chromophores / J.A. Key, C. W. Cario // Dyes and pigments. - 2011. - Vol. 88. -P. 95-102.

72.Горностаев, JI.M. Взаимодействие Ы-алкил-6(4)-бром-2,1,3-бензоксадиазол-4(6)-аминов с терминальными алкинами / J1.M. Горностаев, A.C. Кузнецова, Н.В. Геец, Е.А. Бочарова // Журн. Орган, химии. - 2012. - Т.48. - Вып. 1. - С. 142-144.

73.Keddie, D.J. The palladium-catalysed copper-free Sonogashira coupling of isoindoline nitroxides: a convenient route to robust profluorescent carboncarbon frameworks / D.J. Keddie, Т.Е. Johnson, D.P. Arnold, S.E. Bottle // Org. Biomol. Chem. - 2008. - Vol. 6. - P. 3135-3143.

74. Matsunaga, H. Effect of the substituent group at the isothiocyanate moiety of Edman reagents on the racemization and fluorescence intensity of amino acids derivatized with 2,1,3-benzoxadiazolyl isothiocyanates / H. Matsunaga, T. Santa, T. Iida, T. Fukushima, H. Homma, K. Imai // Analyst - 1997. - Vol. 122. -P. 931-936.

75. Кузнецова, A.C. Реакции 4-К-амино-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазолов с нитрующими и нитрозирующими реагентами / A.C. Кузнецова, JI.M. Горностаев // Бутлеровские сообщения - 2013. - Т. 33. - №3. - С. 88-92

76. Fischer, О. Zur kenntniss der nitrosoamine // О. Fischer, E. Hepp // Ber. Deutsch. Chem. Ges. - 1886. - Bd. 19. - S. 2991-2995.

77. Кошечко, В.Г. Образование и превращение катион-радикалов в реакции N-нитрозирования диариламинов азотистой кислотой / В.Г. Кошечко, А.Н. Иноземцев // Журн. общ. химии. - 1983. - Т. 53. - С.2119-2122

78. Blangey, L. Über die nitrosierung primärer aromatischer amine / L. Blangey // Helv. Chim. Acta. - 1938. - Vol. 21.-P. 1579-1608.

79. Bowser, Т.Е. Novel anti-infection agents: small-molecule inhibitors of bacterial transcription factors / Т.Е. Bowser, V.J. Bartlett, M.C. Grier, A.K. Verma, T. Warchol, S.B. Levy, M.N. Alekshun // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2007. - V. 17. - P. 5652-5655.

80. Горностаев, JI.M. Синтез 2-амино(алкиламино)-3-нитро-1,4-нафтохинонов / Л.М. Горностаев, И.С. Крюковская, Т.И. Лаврикова, М.В. Вигант, Ю.В. Гатилов//Журн. Орг. Химии - 2013. - Т.50. - Вып. 2.-С. 214-218.

81. Горностаев, Л.М. Синтез 1-гидрокси-2-арил-1Н-нафто[2,3^]имидазол-4,9-дионов реакцией 2-бензиламино-1,4-нафтохинонов с азотной кислотой // Л.М. Горностаев, М.В. Вигант, О.И. Каргина, A.C. Кузнецова, Ю.Г. Халявина, Т.И. Лаврикова // Журн. Орг. Химии - 2013. - Т.49. - Вып. 9. -С. 1369-1372.

82. Фойер, Г. Химия нитро- и нитрозогрупп : пер. с англ. / под ред. С. С. Новикова. М.: Мир, 1972. - С.536 с.

83. Min, J. Z. Synthesis of fluorescent label, DBD-ß-proline, and the resolution efficiency for chiral amines by reversed-phase chromatography / J. Z. Min, T. Toy □ oka, M. Kato, T. Fukushima // Biomed. Chromatogr. - 2005. - Vol. 19. -P. 43-50.

84.1mai, K. Fluorogenic reagents, having benzofiirazan structure, in liquid chromatography / K. Imai, S. Uzua, T. Toy□ oka // J. Pharm. Biomed. Anal. -1989.-Vol. 7.-P. 1395-1403.

85. Jachmann, N. Synthesis and application of 4-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-7-N-methylhydrazino-2,l,3-benzoxadiazole (MDBDH) as a new derivatizing agent for aldehydes / N. Jachmann, U. Karst // Fresen. J. Anal. Chem. - 2001. -Vol. 369.-P. 47-53.

86. Uchiyama, S. Effects of the substituent groups at the 4- and 7-positions on the fluorescence characteristics of benzofurazan compounds / S. Uchiyama, T. Santa, T. Fukushima, H. Homma and K. Imai // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. Journal of the Chemical Society Perkin Transactions 2. - 1998. - P. 2165-2173.

87.Xiaoqiang, Ch. An NBD fluorophore-based colorometric and fluorescent chemosensor for hydrogen sulfide and its application for biomaging / Ch. Xiaoqiang, M. Yang, W. Huilin, Z. Guodong // Tetrahedron - 2013. - Vol. 69. - №2. - P. 867-870.

88. Пат. № 2002/189032 (США) Use of 4-nitro-2,l,3,-benzoxadiazole derivatives as dyes in colouring agents for keratin fibres / C. Pasquier, V. Charriere, H. J. Braun // US. Striker Striker & Stenby. - 2001.

89.Santa, T. Recent progress in the development of derivatization reagents having a benzofurazan structure / T. Santa, T. Fukushima, T. Ichibangase and K. Imai // Biomed. Chromatogr. - 2008. - Vol. 22. - P. 343-353. 90.Imai, K. A novel fluorogenic reagent for thiols: ammonium 7-fluorobenzo-2-oxa-l,3-diazole-4-sulfonate / K. Imai, T. Toy□ oka, Y. Watanabe // Anal. Biochem. - 1983. - Vol. 128. - P. 471-473.

91.Uzu, S. Fluorogenic reagents: 4-aminosulphonyl-7-hydrazino-2,l,3-benzoxadiazole, 4-(N,N-dimethylaminosulphonyl)-7-hydrazino-2,1,3-benzoxadiazole and 4-hydrazino-7-nitro-2,l,3-benzoxaaiazole hydrazine for aldehydes and ketones / Uzu S., S. Kanda, K. Imai, K. Nakashima, S. Akiyama //Analyst - 1990. - P. 1477-1482.

92.Thiagarajan, V. NBD-Based green fluorescent ligands for typing of thymine-related SNPs by using an abasic site-containing probe DNA / V. Thiagarajan, A. Rajendran, H. Satake, S. Nishizawa, N. Teramae // ChemBioChem. - 2010. -Vol. 11.-P. 94-100.

93.Zhao, Y. A fluorescent amino acid probe to monitor efficiency of peptide conjugation to glass surfaces for high density microarrays / Y. Zhao, M. C. Pirrung J. Liao // Mol. BioSyst. - 2012. - Vol. 8. - P. 879-887.

94.Vasilyeva, S.V. Novel fluorescent pyrimidine nucleosides containing 2,1,3-benzoxadiazole and naphtho-[l,2,3-cd]indole-6 (2H)-one fragments / S.V. Vasilyeva, A. S. Kuznetsova, J. G. Khalyavina, V. A. Glazunova, A. A. Shtil, L. M. Gornostaev, V. N. Silnikov // Nucleos., Nucleot., Nucl. Acids - 2014. -Vol. 33. - P.615-625. 95.Sonogashira, K. A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines / K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara // Tetrahedron Lett. - 1975. - Vol.15. - P. 4467-4470.

96.Lee, S.E. Enhancing the catalytic repertoire of nucleic acids: a systematicstudy of linker length and rigidity / S.E. Lee, A. Sidorov; T. Gourlain, N. Mignet, S.J. Thorpe, J.A. Brazier, M.J. Dickman, D.P. Hornby, J.A. Grasby, D.M. Williams, // Nucleic Acids Res. - 2001. - Vol. 29. - P. 1565-1573.

97.Amblard, F. Cu(I)-catalyzed Huisgen azide-alkyne 1,3-dipolar cycloaddition reaction in nucleoside, nucleotide, and oligonucleotide chemistry / F. Amblard, J.H. Cho, R.F. Schinazi // Chem Rev. - 2009. - Vol. 109. - P. 4207-4220.

98.Moses, J.E. The growing applications of click chemistry / J.E. Moses, A.D. Moorhouse // Chem. Soc. Rev. - 2007. - Vol. 36. - P. 1249-1262.

99.Meldal, M. Cu-catalyzed azide-alkyne cycloaddition / M. Meldal, C.W. Tornoe // Chem. Rev. - 2008. - Vol. 108. - P. 2952-3015.

100. Vasilyeva, S.V. Synthesis of novel nucleoside 5'-triphosphates and phosphoramidites containing alkyne or amino groups for the postsynthetic functionalization of nucleic acids / S.V. Vasilyeva, B.I. Budilkin, D.A. Konevetz, V.N. Silnikov // Nucleos., Nucleot., Nucl. Acids. - 2011. - Vol. 30. -P. 753-767.

101. Kupryushkin, M.S. Oligonucleotide functionalization by a novel alkyne-modified nonnucleosidic reagent obtained by versatile building block chemistry / M.S. Kupryushkin, D.A. Konevetz, S.V. Vasilyeva, A.S. Kuznetsova, D.A. Stetsenko, D.V.Pyshnyi // Nucleos., Nucleot., Nucl. Acids - 2013. - Vol. 32. -P. 306-319.