Фторпиримидины в комплексном лечении больных раком прямой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Павлова, Анна Михаиловна

• Павлова, Анна Михаиловна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Павлова, Анна Михаиловна

Содержание

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Общая характеристика клинического материала

2.1 Характеристика групп больных, включенных в исследование

2.2 Характеристика исследуемых вариантов лечения

2.2.1 Обоснование и создание нового варианта комплексного метода лечения

2.2.2 Дизайн проспективного рандомизированного исследования с включением различных фторпиримидинов

в программу комплексного лечения

2.3 Статистический анализ

Глава 3. Сравнительный анализ эффективности и переносимости

исследуемых вариантов комплексного лечения больных

раком прямой кишки

3.1 Оценка токсичности различных вариантов

комплексного лечения

3.2 Выбор объема и характера оперативного вмешательства в условиях различных вариантов комплексного лечения

3.3 Непосредственные результаты оперативного вмешательства различных вариантов комплексных методов лечения

Глава 4. Показатели лечебного патоморфоза опухолей

при различных вариантах комплексного лечения

4.1 Показатели лечебного патоморфоза опухоли

в различных группах комплексного метода лечения

4.2 Выбор оптимального интервала времени выполнения оперативных вмешательств с учетом показателей лечебного патоморфоза опухолей при различных вариантах

комплексного лечения

Глава 5. Отдаленные результаты комплексного лечения больных первично-операбельным раком прямой кишки

Обсуждение

Выводы

Список литературы

Перечень сокращений, условных обозначений, единиц, символов и терминов

БАР - брюшно-анальная резекция прямой кишки

БПЭ - брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки

ЧР - чрезбрюшная резекция прямой кишки

ТМЭ - тотальная мезоректумэктомия

НПО - научно производственное объединение

Гр - Грей

ГТ - гипертермия

л/узел - лимфатический узел

ЛТ - лучевая терапия

МГц - мегагерц

н/а - нижнеампулярный

с/а - среднеампулярный

в/а -верхеампулярный

ПЛТ - предоперационная лучевая терапия

РОД - разовая очаговая доза

ФГБУ РОНЦ - Федеральное Государственное бюджетное учреждение

«Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н.Блохина»

СВЧ - сверхвысокая частота

СОД - суммарная очаговая доза

ССО - сфинктеросохраняющие операции

ПРМ - полирадиомодификация

ЭАС - электронакцепторное соединение

МЗ - метронидазол

УВЧ - ультравысокая частота

ДМСО - диметилсульфоксид

5-ФУ - 5-фторурацил

Кс - кселода (капецитабин)

Фт - фторафур (тегафур)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фторпиримидины в комплексном лечении больных раком прямой кишки»

ВВЕДЕНИЕ

Рак прямой кишки - актуальная проблема современной онкологии. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости данной патологией. Так, с 2005 по 2010 года прирост абсолютного числа заболевших среди мужчин составил 8,9% у мужчин и 8% у женщин. Доля рака прямой кишки в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужчин составила 5,3% (6 место), у женского населения - 4,7% (8 место). В 2010 году в России было зарегистрировано 25568 новых случаев данной патологии, и 16692 человека умерли от нее. В структуре смертности рак прямой кишки составляет 5,2% у мужчин (6 место) и 6,3% у женщин (6 место). В 2010 году в России от данной патологии погибли 16628 больных [1, 14]. При этом за последнее десятилетие не наблюдается существенного улучшения отдаленных результатов хирургического метода лечения. Это обосновывает необходимость поиска новых вариантов лечения, в том числе создания многокомпонентных комплексных программ, включающих в себя, помимо стандартного хирургического метода и использования лучевой терапии, также и лекарственной терапии.

Если включение неоадьювантной лучевой терапии в программу лечения рака прямой кишки с целью улучшения отдаленных результатов обосновано многочисленными рандомизированными исследованиями [20, 24, 26, 41, 49, 50,

88, 98, 110], то вопрос использования лекарственного компонента в неоадьювантном режиме операбельных форм рака прямой кишки все еще находится на стадии обсуждения. Наиболее часто химиотерапия в сочетании с лучевой терапией применяется в программе комплексного лечения запущенных форм рака прямой кишки (ТЗ-Т4) [15, 32, 36, 42, 44, 53, 54, 56, 62, 63, 68, 69, 84,

89, 136, 141]. В то же время в литературе отсутствуют публикации, свидетельствующие о возможности использования химиотерапии в неоадьювантном режиме при проведении коротких курсов лучевой терапии в лечении больных с первично-операбельными формами рака прямой кишки.

О необходимости включения лекарственной компонента в программу комбинированного лечения рака прямой кишки свидетельствуют данные по оценке эффективности применения неоадьювантной лучевой терапии в монорежиме, проведенные в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. Так, наряду со снижением частоты возникновения локорегионарных рецидивов при комбинированном лечении (с 19,8% рецидивов при одном оперативном лечении, до 8,7% при использовании предоперационной лучевой терапии), частота возникновения отдаленных метастазов практически не изменилась — 15,2% и 12,6% соответственно [11]. Полученные данные обосновывают необходимость разработки программ с включением в схемы комбинированного лечения и противоопухолевых препаратов с целью системного цитотоксического воздействия.

Наиболее часто в лечении колоректального рака применяются препараты фторпиримидинового ряда [5, 36, 59, 65, 67, 72, 73, 79, 94. 100, 109, 125, 129, 132]. Эффективность 5-ФУ, как и всех антиметаболитов, зависит от возможности создания длительной терапевтической концентрации активного вещества в ткани-мишени, однако при проведении пролонгированных инфузий возникает необходимость катетеризации центральной вены в стационарных условиях и существует риск развития посткатетеризационных осложнений. Как альтернатива данному способу введения фторпиримидиновых соединений был синтезирован препарат Капецитабин (кселода) - карбомат фторпиримидина для перорального приема. Он преобразуется в 5-ФУ непосредственно в ткани опухоли под действием тимидинфосфорилазы (ТФ), фермента, концентрация которого в злокачественных клетках превышает таковую в нормальных тканях. Таким образом, в опухоли создаются более высокие концентрации 5-ФУ по сравнению со здоровыми тканями (123). Кроме того, при проведении лучевой терапии количество фермента ТФ в опухоли, необходимого для преобразования капецитабина в 5-ФУ, возрастает, что, повышает эффективность данного препарата [8, 122].

Наряду с этим, в литературе описано, что некоторые химические соединения, в частности, электронакцепторные, такие как метронидазол и его производные, способны повышать эффективность противоопухолевых препаратов за счет реализации эффекта хемосенсибилизации [10, 11, 20, 30 45, 104]. Совместно с сотрудниками ООО «НПО Текстильпрогресс», и был создан аппликационный (внутриректальный) способ адресной доставки радио сенсибилизирующих доз метронидазола непосредственно к опухоли прямой кишки в составе полимерной композиции, обеспечивающий дозированное и пролонгированное поступление лекарственных препаратов из полимерной композиции к патологическому очагу.

Данный способ подведения и поддержания в течение длительного времени радиосенсибилизирующих доз метронидазола в составе полимерной композиции в сочетании с капицитабином был положен в основу создания новой программы комплексного лечения, которая . начала применяться в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН с 2004 г. Данный вариант комплексного метода лечения заключался в применении капецитабина в редуцированной радиосенсибилизирующей дозе (1,5 Гр/м2) в течение всего пятидневного курса лучевой терапии (РОД 5 Гр, СОД — 25 Гр) на фоне трехкратной локальной СВЧ-гипертермии и двукратного подведения к опухоли метронидазола (МЗ) в составе полимерной композиции («Способ лечения рака прямой кишки» Патент № 2311909 от 10.12.2007 г.).

Дальнейшее повышение эффективности комплексного метода лечения больных раком прямой кишки, по нашему мнению, может быть связано с разработкой способов, селективно повышающих концентрацию химиотерапевтических препаратов непосредственно в опухоли, без увеличения общетоксических проявлений. Это может быть реализовано за счет непосредственного подведения препаратов к образованию. Одними из первых, кто осуществил способ непосредственного подведения к раку прямой кишки лекарственных препаратов, были японские ученые [85, 128]. Они использовали ректальные свечи, содержащие 100 мг 5-ФУ в течение всего курса

предоперационной лучевой терапии на фоне локальной СВЧ-гипертермии в комплексном лечении больных раком прямой кишки. Однако дозы вводимого препарата были небольшими, а объем свечи не позволял обеспечить достаточный контакт препарата с опухолью.

Зная тот факт, что в полимерной композиции, содержащей метронидазол, за счет способности альгината натрия к набуханию обеспечивается дозированное и пролонгированное поступление лекарственных препаратов к патологическому очагу, нами было предложено заменить метронидазол в составе полимерной композиции на 5-ФУ в лечебной дозе (425 мг/м2) с последующим внутриректальным подведением ее к опухоли прямой кишки. Предполагалось использовать полимерную композицию объёмом 200 мл, что могло бы обеспечить полноценный контакт препарата с опухолью.

Таким образом нами был создан совершенно новый способ комплексного лечения рака прямой кишки, в котором редуцированные дозы капецитабина были заменены на ежедневное интраректальное введение 5-ФУ в сочетании с дистанционной лучевой терапией (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр), трехкратной локальной СВЧ-гипертермией и двукратным введением МЗ (10 г/м2) в составе полимерной композиции с последующим оперативным вмешательством. Важнейшей отличительной особенностью данного варианта лечения является повышение эффективности лучевого и лекарственного компонентов за счет совместного применения химических (метронидазола, 5-ФУ) и физических (локальной СВЧ-гипертермии) факторов, обеспечивающих реализацию эффектов радио- и хемосенсибилизации.

Поскольку создаваемый новый вариант комплексного лечения рака прямой кишки, основанный на реализации эффектов радио- и хемосенсибилизации, за счет внутриректального подведения 5-фторурацила в составе полимерной композиции, локальной СВЧ-гипертермии и метронидазола, не имеет аналогов в отечественной и зарубежной онкопроктологии и применен впервые, необходимо проведение тщательного изучения его переносимости, оценки профиля токсичности, показателей

лечебного патоморфоза, особенностей выполнения оперативных вмешательств, анализа непосредственных результатов лечения и частоты возникновения рецидивов и метастазов рака.

Цель исследования

Улучшить непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения больных раком прямой кишки путем создания нового метода с использованием интраректального подведения 5-фторурацила в составе полимерной композиции в лечении пациентов с прогностически неблагоприятной дистальной локализацией опухолевого процесса и увеличить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций.

Задачи исследования

1. Создать новый вариант комплексного лечения больных первично-операбельным раком прямой кишки, основанный на сочетанном применении локальной СВЧ-гипертермии, внутриректального подведения метронидазола и пятидневного локального подведения 5-фторурацила в составе полимерной композиции на фоне неоадьювантной лучевой терапии

2. Изучить его переносимость по сравнению с другими вариантами комплексного лечения по профилю токсичности, особенностям выполнения оперативных вмешательств и частоте возникновения осложнений, связанных с хирургическим вмешательством.

3. Изучить показатели лечебного патоморфоза при различных вариантах комплексного лечения.

4. Оценить эффективность созданного нового варианта комплексного лечения по показателям частоты возникновения локорегионарных рецидивов и метастазов по сравнению с другими вариантами комплексного лечения.

Научная новизна исследования

Создан новый вариант комплексного лечения больных раком прямой кишки (Патент РФ «Способ лечения рака прямой кишки» № 2424011, от 20 июля 2011 г.) на основе локального (интраректального) пятидневного подведения 5-фторурацила в процессе неоадьювантной лучевой терапии на фоне локальной СВЧ-гипертермии, интраректального введения электроноакцепторного соединения метронидазола. Проведена оценка его эффективности, переносимости и частоты возникновения локорегионарных рецидивов и метастазов по сравнению с другими вариантами комплексного лечения.

Практическая значимость

Новый вариант комплексного лечения больных раком прямой кишки обладает приемлемым профилем токсичности, совместим с любым из видов сфинктеросохраняющих операций, обеспечивает выраженную абластичность оперативных вмешательств, позволяя снизить частоту возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов.

11

Заключение диссертации по теме «Онкология», Павлова, Анна Михаиловна

ВЫВОДЫ

1. Создан новый вариант комплексного лечения больных раком прямой кишки (Патент РФ «Способ лечения рака прямой кишки» № 2424011, от 20 июля 2011 г.), основанный на сочетанном применении локальной СВЧ-гипертермии, внутриректального подведения метронидазола и пятидневного локального подведения 5-фторурацила в составе полимерной композиции на фоне неоадьювантной лучевой терапии.

2. Изучение профиля токсичности показало, что в основной группе токсические проявления развивались чаще, чем при других способах подведения фторпиримидиновых препаратов (72,2% по сравнению с 39,3%, 15,2%, 17,2%, 34,6%), за счет преобладания в этой группе гастроинтестинальной токсичности умеренной степени выраженности (47,2%). Несмотря на это, в основной группе у 91,7% больных лечение было проведено в полном объеме.

3. Использование интраректального введения 5-фторурацила в программе комплексного лечения больных раком прямой кишки позволило всем пациентам выполнить сфинктеросохраняюшую операцию - брюшно-анальную резекцию прямой кишки, тогда как при других вариантах комплексного лечения подобные операции выполнялись реже: 5-ФУ помпа — 89,3%, капецитабин 5 дней - 75,9%, капецитабин 14 дней - 89,3%, фторафур - 91,7%.

4. Включение интраректального введения 5-фторурацила в программу комплексного лечения не привело к возникновению осложнений, связанных с оперативным вмешательством, тогда как в группе, получавшей терапию с пролонгированной инфузией 5-фторурацила, они развивались у 10,7% пациентов, с использованием редуцированных доз капецитабина - у 20,3%, двухнедельного курса капецитабина - у 17,9%, а в сочетании с фторафуром у 12,5% пациентов. , . ,

5. Анализ показателей лечебного патоморфоза показал, что суммарные значения частоты возникновения III и IV степеней лечебного патоморфоза в опухоли в четырех клинических группах (5-ФУ в виде геля, 5-ФУ инфузия, капецитабин в течение 5 и 14 дней) имеют примерно одинаковые значения -36.1%, 33.3%, 29.3% и 34.5%, что свидетельствует о сопоставимости противоопухолевого воздействия созданной новой программы комплексного лечения и другими способами подведения фторпиримидиновых соединений. Лишь при использовании фторафура эти показатели оказались значительно выше (60,0%), за счет преобладания Ш степени лечебного патоморфоза (44%).

6. Новый созданный метод комплексного лечения больных раком прямой кишки позволяет обеспечить адекватный локальный контроль заболевания, ни у одного больного за 2-летний период наблюдения местных рецидивов диагностировано не было, а также достоверно снизить частоту отдаленного метастазирования по сравнению с группой комплексного лечения, с включением в программу редуцированных доз капецитабина (2,8%> уб 11,4%, соответственно).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Павлова, Анна Михаиловна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксель, Е.П. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. / Е.П. Аксель, М.И. Давыдов. - С. 130, 241.

2. Александрова, E.H. Жизнеспособность опухолевых клеток в зависимости от последовательности применения гипертермии и рентгеновского излучения / E.H. Александрова //Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. - Минск, 1985. — Вып.13. - С.152-155.

3. Аминев, A.M. 20-летний опыт хирургического лечения рака прямой кишки / A.M. Аминев, С.Я. Родкин // Хирургия. - 1968. - №1. - С. 1420.

4. Андреев, В.Г. Результаты применения метронидазола при лучевом и комбинированном лечении рака гортани / В.Г. Андреев, Ю.С. Мардынский // Мед. радиология. - 1985. - № 4. - С. 20-25.

5. Артамонова, Е.В. Новые возможности в лечении рака прямой кишки / Е.В. Артамонова // Современная онкология — 2011. — Т. 13, №3. — С. 29-32.

6. Байсоголов, Г.Д. Непосредственные результаты лучевого и комбинированного лечения больных со злокачественными опухолями с использованием метронидазола / Г.Д. Байсоголов, Б.А. Бердов, А.Г. Конопляников, Г.В. Голдобенко // Мед. радиология. - 1983. - №2. -С. 7-12.

7. Баллюзек, Ф.В. Управляемая гипертермия / Ф.В. Баллюзек, М.Ф. Баллюзек, В.И. Виленский и др. -М., С.-Пб., 2001. - 123с.

8. Барсуков, Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки / Ю.А. Барсуков и соавт. - М., 2011.

9. Барсуков, Ю.А. Количественная оценка содержания метронидазола в опухолях прямой кишки при внутриректальном введении // Ю.А.

Барсуков и соавт. // Материалы VII Всероссийского научного форума «Радиология 2006». - М., 2006. - С. 14.

10. Барсуков, Ю.А. Лечение рака прямой кишки с использованием нескольких радиомодификаторов при предоперационной лучевой терапии / Ю.А. Барсуков и соавт. //Мед. радиология и радиационная безопасность. - 2008. - Т. 53, №2. - С. 25-30.

11. Барсуков, Ю.А. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки: обоснование и результаты лечения / Ю.А. Барсуков и соавт. // Вопросы онкологии. - М., 2010. - Т. 56, №1.

12. Видаль. Справочник - 2009. Лекарственные препараты в России. -2009.-С. 753-757.

13. Гуторов, С.Л. Фторафур. Перспективы применения в современной клинической онкологии / С.Л. Гуторов // Клиническая онкология. -2007. -Т.9, N1.

14. Давыдов, М.И., Аксель Е.М. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. -2010. - Т. 21, №2 (80). -Прил. 1.

15. Дарьялова, С.Л., Бойко A.B. и [др.] // Рентгенорадиология XXI века. Проблемы и надежды: Тезисы докладов VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. Челябинск. - М., 2001. - С.61-62.

16. Де Паоли, А. Капецитабин в комбинации с предоперационной лучевой терапией при местнораспространенном, операбельном раке прямой кишки: многоцентровое исследование II фазы / А. Де Паоли, С. Чиара, Дж. Люппи, М.Л. Фрисо, Дж.Д. Беретта// Ann Oncol. -2006. - Feb. - 17(2). - P. 246-51. -Epub. 2005. - Nov. 9.

17. Киселева, E.C. Электронноакцепторные соединения как радиосенсибилизаторы гипоксических клеток опухолей человека / Е.С.Киселева, С.Л. Дарьялова // Мед. Радиология. - 1984. - № 9. -С. 74-82.

18. Клинические рекомендации по лечению колоректального рака Ассоциации колопроктологии Великобритании и Ирландии 2007г.

Приложение: Профилактика, диагностика и лечение колоректального рака. Краткий справочник для специалиста // АБВ-пресс, 2011. - 51с.

19. Коваленко, Е.И. Капецитабин в терапии антрациклин- и таксанрезистентного рака молочной железы / Е.И. Коваленко, Е.В. Артамонова, Е.Ф. Сатарова, JI.B. Манзюк// Современная онкология.-2011.-Т. 13, №3.-С. 15.

20. Коноплянников А.Г., Саенко A.C. Проблема радиочувствительности и радиорезистентности злокачественных опухолей / А.Г. Коноплянников, A.C. Саенко // V российской онкологической конференции: Тез. докл. 27-29 ноября 2001 г. - М., 2001. - С. 19-21.

21. Кузьмичев, Д.В. Автореф. дисс. канд. мед. наук./ Д.В. Кузьмичев. -М., 2009.

22. Кулушев, В.М. Автореф. дисс. канд. мед. наук / В.М.Кулушев. - М., 2010.

23. Лавникова, Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование / Г.А. Лавникова // Вестник АМН СССР. - 1976. - №6. - С. 13-19.

24. Мардынский, Ю.С. Гипертермия как универсальный радиосенсибилизатор / Ю.С. Мардынский, O.K. Курпешев, С.И. Ткачёв // Тез. докл. V Российская онкологическая конференция, г. Москва, 27-29 ноября 2001 года - М., 2001. - С.23-25.

25. Минакин, Н.И. Сравнительная оценка пятилетних результатов хирургического и комбинированного методов лечения рака прямой кишки / Н.И. Минакин / Актуал. вопр. онкол.: Мастер, науч.-практ. конф., посвящ. 50-летию онкол. службы Алт. края. - Барнаул, 1996. — С. 215-216.

26. Муратходжаев, Н.К. Гипертермия в лечении онкологических больных / Н.К. Муратходжаев, П.В. Светицкий, A.A. Кочегаров и др. // Мед. радиол. - 1987. - №1. - С.30-35.

27. Надвикова, Е.А. Предоперационное облучение злокачественных опухолей прямой кишки: Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов / Е.А. Надвикова, A.B. Важенин, В.В. Смирнов и др. -Казань, 2000. - Т.2. - С.240-241.

28. Пелевина, И.И. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники / И.И. Пелевина, С.С. Воронина, Р.К. Каракулов, C.JI. Потапов, JI.M. Дронова, Е.П. Богославская, A.M. Серебряный // Мед. радиология. - 1984. -№2.-С. 10-20.

29. Пелевина, И.И. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники / И.И. Пелевина, С.С. Воронина, Р.К. Каракулов, C.JI. Потапов, JIM. Дронова, Е.П. Богославская, A.M. Серебряный. - М., 1986.

30. Савченко, Н.Е. Модификация химио- и радиочувствительности злокачественных опухолей с помощью искусственной управляемой гипертермии и гипергликемии: Применение гипертермии и гипергликемии в комплексном лечении злокачественных новообразований / Н.Е. Савченко, H.H. Александров, С.З. Фрадкин и др.-Минск, 1981.-С.З-18.

31. Теппер, Д.Е. Повышение эффективности лечения рака прямой кишки: радиосенсибилизирующие средства или увеличение дозы? / J.E. Tepper, A.Z. Wang //JCO. - Русское издание, июль-сентябрь. -2010.

32. Холин, В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей /В.В. Холин. - Д.: Медицина. 1979. -223 с.

33. Чиссов, В.И. Различные варианты предоперационного лечения местнораспространенного рака прямой кишки / В.И. Чиссов.

34. Ярмоненко, С.П. Радиобиология человека и животных: Учебное пособие / С.П. Ярмоненко, A.A. Вайнсон. - М., 2004.

35. Anttila, M.I. Pharmacokinetics of ftorafur after intravenous and oral administration / M.I. Anttila, E.A. Sotaniemi, M.I. Kairaluoma et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 1983. - 10. - P. 150-3.

36. Arrazubi,V. Prognostic Significance Of Thymidylate Synthase Polymorphisms In Rectal Cancer Patients Treated With Neoadjuvant Chemoradiotherapy / V. Arrazubi, J. Suarez, D. Guerrero, M. Gomez, A. Viudez , F. Arias, E. Balen, R. Vera // Colorectal Dis. - 2012. - Sep 7. -doi: 10.1111/codi. 12009.

37. Aschele, C. Preoperetive fluorouracil (FU)-based chemoradiation with or without weekly oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic response analysis of the Studio Terapia Adiuvante Retto (STAR) - 01 randomized phase III trial / C. Aschele, C. Pinto, S. Cordio et al. // J Clin Oncol. - 2009. - 27:18s (suppl; abstr CRA4008).

38. Astor, M. Radiosensitizing and cytotoxic properties of orthosubtituted n-and s-nitroimidasoles: Role of NPSH reactivity / M. Astor, E.J. Hall, J. Martin, M. Flyun, J. Biaglow, J.C. Porham //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1982. - Vol. 8. - P. 409-413.

39. Au, J.L. The pharmacology of ftorafur (R,S-l-(tetrahydro-2-fiiranyl)-5-fluorouracil). Recent Res Cancer Res: Pharmacokinetics and metabolism of ftorafur in man / J.L. Au, A.T. Wu, M.A. Friedman, W. Sadee // Cancer Treat Rep. - 1979.

40. Birgisson, H. Adverse effects of preoperative radiation therapy for rectal cancer: long-term follow-up of the Swedish Rectal Cancer Trial / H. Birgisson, L. Pahlman, U. Gunnarsson, B. Glimelius // J Clin Oncol. -2005.-23.-P. 8697-8705.

41. Bonnetain, F. An analysis of preoperative chemoradiotherapy with 5-FU/leucovorin for T3-4 rectal cancer on survival in a pooled analysis of EORTC 22921 and FFCD 9203 trial: Surrogacy in question? / F.Bonnetain // J Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29 (I 18S, Part I). - P22S (abstr. 3506).

42. Bodger, Keith. Colorectal cancer / Bodger Keith. // J. Roy. Coll. Physicians London. - 2000. - Vol. 34. - N2. - P. 197-201.

43. Bossed, J.F. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer / J.F. Bossed, L. Collette, G. Calais, et al. // N Engl J Med. - 2006. - 355. -P. 1114-1123.

44. Bosset, J.F. Enhanced tumorocidal effect of chemotherapy with preoperative radiotherapy of rectal cancer: preliminary results - EORTC 22921 / J.F. Bosset, G. Calais, Mineur L. et al. //J Clin Oncol. - 2005. -23.

- P. 5620-5627.

45. Braendengen, M. Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer / M. Braendengen, K.M. Tveit, A. Berglund et al. //J Clin Oncol. - 2008. -26. - P. 3687-3694.

46. Brown, J.M. Electron-affinic agent: Development of the optimum radiosensitizer and chemosensitizer of clinical appecation: Modification of radiosensitiviti in cancer treatment / J.M. Brown. — Acad. Press Japan.

- 1984. -P.139-176.

47. Byefield, J.E. Pharmacologic requirements for obltaining sensitisation of human tumor cells in vitro to combined 5-fluorouracil or ftorarur and X-rays / J.E. Byefield, P. Calabro-Jones, I. Klisak et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1982. - 8. - P. 1923-1933.

48. Byefield, J.E. Phase I and pharmacologic study of 72-hours infused 5-fluorouracil and hyperfractionated cyclical radiation / J.E. Byefield, S.S. Frankel, T.R. Sharp et al. // Int J Radiat oncol Biol Phys 1985. -11. -P. 791-800.

49. Cafiero, F. Cooperative Study Group. Randomized clinical trial of adjuvant postoperative RT vs. sequential postoperative ER plus 5-FU and levomisole in patients with stage II-III respectable rectal cancer: a final report / F. Cafiero, M. Gipponi, R. Lionetto, P.A.R. // J Su.

50. Camma, C. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: a metaanalysis / C. Camma, M. Giunta, F. Fiorica et al. // JAMA. - 2000. - 284. -P. 1008-1015.

51. Camma, C. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: a metaanalysis / C. Camma, M. Giunta, F. Fiorica et al. //JAMA. - 2001. - 264. -P. 886-915.

52. Chau, I. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin followed by synchronous chemoradiation and total mesorectal excision in magnetic resonance imaging-defined poor-risk rectal cancer. /1. Chau, G. Brown, D. Cunningham, et al.// J Clin oncol. - 2006. - 24(4). - P. 668-674.

53. Cassidy, J. Improved safety of capecitabine versus bolus 5-fluorouracil/leucovorin adjuvant therapy for colon cancer (the X-ACT phase III study) / J. Cassidy, C. Twelves, M. Nowacki et al. // Gastrointestinal Cancer Sympos. - 2004. - Abstr. 219.

54. Crane, C.H. The addition of continuous infusion 5-FU to preoperative radiation therapy increases tumor response, leading to increased sphincter preservation in locally advanced rectal cancer/ C.H. Crane, J.M. Skibber, E.H. Birnbaum, et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys.

55. Crane, C.H. Phase II trial of neoadjuvant bevacizumab, capecitabine and radiotherapy for locally advanced rectal cancer / C.H. Crane, C. Eng, B.W. Feig, et al.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2010. - 76. - P. 824-30.

56. De Bono The Oral Fluorinated Pyrimidines / De Bono, C.J. Twelves // Investigational New drugs. - 2001. - 19. - P. 41-59.

57. De Las Heras M. Multicenter phase II clinical trial of preoperative capecitabine with concurrent radiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer / M. De Las Heras, F. Arias, R. Del Moral-Avila, J. Gómez-Millán, E. Jiménez, A. Wals, J.L. Tisaire, M.P. Alcantara // Clin Transí Oncol. - 2012. - Aug 2.

58. De Paoli, A. Capecitabine in combination with preoperative radiation therapy in locally advanced, resectable, rectal cancer: a multicentric phase

II study / A. De Paoli, S. Chiara, G. Luppi et al. // Ann Oncol. - 2006. -17. -P. 246-251.

59. Desai, S.P. A phase II study of preoperative capecitabine and radiation therapy in patients with rectal cancer / S.P. Desai, B.F. El-Rayes, E. Ben-Josef// 2007. - Aug. - 30(4). - P. 340-5.

60. Drewinko, B. Cellular basis for the inefficacy of 5FU in human colon carcinoma / B. Drewinko, L.Y. Yang // Cancer Treat Rep. - 1985. - 69. -P. 1391-1398.

61. Dunst, J. Phase I trial evaluating the concurrent combination of radiotherapy and capecitabine in rectal cancer / J. Dunst, T. Reese, T. Sutter et al. // J Clin Oncol. - 2002. - 20. - P. 3983-3991.

62. Dworak, O. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy / O. Dworak, L. Keilholz, A. Hoffmann // Int J Colorectal Dis. - 1997. - 12. - P. 19-23.

63. Engineer, R. Escalated radiation dose alone vs. concurrent chemoradiation for locally advanced and unresectable rectal cancers: results from phase II randomized study /R. Engineer, K.M. Mohandas, P.J. Shukla, S.V. Shrikhande et al. // Int. J Colorectal Disease. - 2013. - Jan 29. -PMID: 23358929

64. Fernández-Martos, C. The role of capecitabine in locally advanced rectal cancer treatment: an update. / C. Fernández-Martos, M. Nogué, P. Cejas, V. Moreno-García, A.H. Machancoses, J. Feliu // Drugs. - 2012. - May 28.-72(8).-P. 1057-73. -doi: 10.2165/11633870-000000000-00000.

65. Fernández-Martos, C. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabibe plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemioradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study / C. Fernández-Martos, C. Pericay, J. Aparicio et al. // J Clin Oncol. -2010.-28.-P. 859-65.

66. Fisher, B. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01 / B. Fisher, N. Wolmark, H. Rockette et al. // J Natl Cancer Inst. - 1988. - 80. - P. 21-29.

67. Foster, J.L. Radiosensitization of anoxic cells by metronidazole / J.L. Foster, R.L. Wilson // Brit. J. Radiol. - 1973. - Vol. 46. - P. 234-239.

68. Gastrointestinal Tumor Study Group. Radiation therapy and fluorouracil with or without semustine for the treatment of patients with surgical adjuvant adenocarcinoma of the rectum // J Clin Oncol. - 1992. - 10. -P. 549-557.

69. Gerard, J.P. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: results of the phase III trial ACCORD 12/0405 - Prodige 2. / J.P. Gerard, D. Azria, S. Gourgou-Bourgade et al. // J. Clin Oncol. - 2010. - 28. - P. 1638-44.

70. Gerard, J.P. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-T4 rectal cancers: results of FFCD 9203 / J.P. Gerard et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - 24. - P. 4620-4625

71. Gerard, J. Pre-operative (preop) radiotherapy (RT) + 5 FU/folinic acid (FA) in T3-T4 rectal cancers: results of the FFCD 9203 randomized trial / J. Gerard, F. Bonnetain, T. Conroy et al. // Proc Am Soc Clin Oncol. -2005. - 23. - P. 247s (abs. 3504).

72. Gilder, S.S. Hyperthermia in cancer the therapy / S.S. Gilder // Art. Med. J. - 1987. - Vol.7. - N9. - P.589.

73. Glimelius, B. ESMO Guidelines Working Group. Rectal Cancer: eSMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up / B. Glimelius, J. Oliveira //Ann. oncol. - 2009. - 20 (Suppl 4). - iv 54-56.

74. Glimelius, B. Chemoradiotherapy for rectal cancer - is there an optimal combination? / B. Glimelius // Ann. One. - Aug 2001. - 12. - P. 10391045.

75. Glimelius, B. A systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer / B. Glimelius, H. Gronberg, J. Jarhult, A. Wallgren, E. Cavallin-Stahl //Acta Oncol. - 2003. - 42(5-6). - P. 476-92.

76. Glimelius, B. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / B. Glimelius, L. Pahlman, A. Cervantes //Ann Oncol. - 2010. -21 (suppl 5). - v82-v86.

77. Glynne-Jones, R. Improving Chemoradiotherapy in Rectal Cancer Oncologist / Robert Glynne-Jones, Jurgen Debus. // 2001. - Aug. — 6. -P. 29-34.

78. Goldman P., Soccoro M., Ramos., James D., Wuest. Reactions of Nitroimidazoles with Hydrasine / Goldman P., Soccoro M., Ramos., James D., Wuest. // J. Org. Chem. - 1984. - Vol. 49. - P. 932-935.

79. Grann, A. Preliminary results of preoperative 5-fluorouracil, low dose leucovorin, and concurrent radiation therapy for resectable T3 rectal cancer/ A. Grann, B.D. minsky, A.M. Cohen et al. // Dis Colon Rectum. -1997.-40.-51.-P. 5-522.

80. Grem, J.L. 5-Fluoropyrimidines. Cancer Chemotherapy and Biotherapy / J.L. Grem; eds. B.A. Chabner, D.L.Longo. - 2nd ed. - Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1996.-P. 149-211.

81. Guillem, J. Surgical treatment of colorectal cancer / J. Guillem, Ph. Paty, A. Cohen // Ca: Cancer J.Clm. - 1997. - Vol.47. - N2. - P. 113-128.

82. Gunnar Carl Gustav. Xeloda. / Gunnar Folprecht, Claus-Henning Kehne. Ill Nat. Clin. Practic Oncology. - 2005. - 2. - P. 578-587.

83. Heidelberger, C. Fluorinated pyrimidine. A new class of tumor inhibitory compounds / C. Heidelberger, N.K. Chaudhari, P. Danneberg // Nature 79. - 1957.-P. 663-666.

84. Hoff, P.M. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: Results of a randomized phase III study /

P.M. Hoff, R. Ansari, G. Batist et al. //J Clin Oncol. - 2001. - 19. -P.2282-2292.

85. Hofheinz, R. Capecitabine (Cape) versus 5-fluorouracil (5-FU)-based (neo)adjuvant chemoradiotherapy (CRT) for locally advanced rectal cancer (LARC): Long-term results of randomized, phase III trial / R. Hofheinz //J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 29 (I 18S, Part I). - P222S (abstr. 3504).

86. Ichikawa D. Prognostic evaluation of preoperative combined treatment for advanced cancer in the lower rectum with radiation, intraluminal hyperthermia, and 5-fluorouracil suppository / D. Ichikawa, T.Yamaguchi, Y. Yoshioka, K. Sawai, T. Takahashi // Am J Surg. - 1996. - Mar. -171(3).-P. 346-50

87. Ilium, H. Current status of radiosensitizing agents for the management of rectal cancer /H. Ilium // Crit Rev Oncog. - 2012. - 17(4). - P. 345-59

88. Jin, J. Preoperative radiotherapy combined with capecitabine chemotherapy in Chinese patients with locally advanced rectal cancer / J. Jin , H. Meng, G. Zhou, X. Xu, Z. Xue, X. Xu, F. Wang, W. Lu, X. Li,

H.Zhang, J. Deng // J Gastrointest Surg. - 2011. - Oct; 15(10). -185865. - doi: 10.1007/s 11605-011-1637-0. - Epub 2011. - Jul 28.

89. Kapiteijn, E. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer / E. Kapiteijn, C.A. Marijnen,

I.D. Nagtegaal et al. // N Engl J Med. - 2001. - 345. - P. 638-646.

90. Kennecke, H. Preoperative bevacizumab, capecitabine, oxaliplatin and radiation among patients with locally advanced or low rectal cancer? A phase II trial. / H. Kennecke, S. Berry, R. Wong, C. Zhou, K. Tankel et al. // European Journal of Cancer. - 2012. - 48. - P. 37-45.

91. Kim, J.C. Preoperative concurrent radiotherapy with capecitabine before total mesorectal excision in locally advanced rectal cancer/ J.C. Kim, T.W. Kim, J.H. kim et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2005. - 63. -P. 346-353.

92. Kim, J.S. Preoperative chemoradiation using oral capecitabine in locally advanced rectal cancer / J.S. Kim, J.S. Kim, M.J. Cho et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2002. - 54. - P. 403-408.

93. Kirsch, R. Klimsche und experimentale Erfahrungen mit der mehrschntt-Therapie / R. Kirsch, D. Schmidt // Dtsch. Zbl. Chir. - 1966. - Bd. 91. -S.1297-1312.

94. Krishnan, S. Phase II study of capecitabine (Xeloda) and concomitant boost radiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer / S. Krishnan, N.A. Janjan, J.M. Skibber, M.A. Rodriguez-Bigas, R.A. Wolff, E.H. Lin // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2006. - Nov. -66(3).-P. 762-71.

95. Krook, J.E. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma / J.E. Krook, C.G. Moertel, L.L. Gunderson et al. // N Engl J Med.-1991.-324.-P. 709-715.

96. Meta-analysis Group in Cancer: Efficacy of i.v. continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced rectal cancer // J. Clinical oncology. - 1998. - 16. - P. 301-308.

97. Miles, W. Cancer of the Rectum / W. Miles // Br J Surgery. - July 1926. -Vol.14.-Issue 53.-P. 196.

98. Miles, W. The radical abdomino-perineal operation for cancer of the pelvic colon.

99. Minsky, B.D. Multidisciplinary management of resectable rectal cancer / B.D. Minsky // Oncology. - 1996. - 10. - P. 1701-1714.

100. Minsky, B.D. Combined modality therapy of rectal cancer: decreased acute toxicity with the preoperative approach / B.D. Minsky, A.M. Cohen, W.E. Enker et al. // J Clin Oncol. - 1992. - 10. - P. 1218-1224.

101. Minsky, B.D. Adjuvant therapy of rectal cancer/ B.D. Minsky// Semin Oncol. - 1999. - 26. - P. 540-544.

102. Minsky, B.D. Sphincter preservation in rectal cancer / B.D. Minsky // Int. J. Clin, oncol. - 1999. - 4. -Nl. - P. 2-8.

103. Morita, T. Current status of autonomic nervepreserving surgery for mid and lowel rectal cancers / T. Morita, A. Murata, M. Koyama, E. Totsuka, M. Sasaki // Dis Colon Rectum. - 2003. - 46(Suppl): S78-S88.

104. Nagawa, H. Randomized, controlled trial of lateral node dissection vs. nerve-preserving resection in patients with rectal cancer after preoperative radiotherapy / H. Nagawa, T. Muto, K. Sunouchi, Y. Higuchi, G. Tsurita, T. Watanabe et al// Dis colon Rectum. - 2001. - 44. - P. 12.

105. Nally, N.J. The effect of cytotoxic drugs with or without misonidazole on leucopenia in three strains of mice / N.J. Nally, T.C. Stephens, P.R. Twentyman, M. Hinchliffe // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. - 1982. -Vol. 8. - P.659-662.

106. National Cancer Comprehensive Network. Clinical practice guidelines in oncology: rectal cancer, v 2. 2012.URL: http://www.nccn.org

107. National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0.

108. Ngan, S.Y. A phase I trial of preoperative radiotherapy and capecitabine for locally advanced, potentially resectable rectal cancer / S.Y. Ngan, M. Michael, J. Mackay et al. //Br J cancer. - 2004. - 91. - P. 1019-1024.

109. Ngan, S.Y. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. / S.Y. Ngan, B. Burmeister, R.J. Fisher, M. Solomon, D. Goldstein, // J Clin Oncol. - 2012. - Nov 1. - 30(31). - P. 3827-33. - doi: 10.1200/JC0.2012.42.9597. -Epub 2012. - Sep 24.

110. NNCN: Clinical Guidelines in Oncology. Rectal Cancer, v.2. 4.2013

111. O'Neil, B.H. Current options for the management of rectal cancer / B.H.O'Neil, J.E. Tepper //Curr. Treat. Options Oncol. - 2007. - 8. -P. 331-338.

112. O'Connell, M.J. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after

curative surgery / M.J. O'Connell, J.A. Mastenson, H.S. Wieand et al. // N Engl J Med. - 1994.-331.-P. 502-507.

113. O'Dwyer, P.J. Recommendation of Gastrointestinal Scientific Leadership Council of the Coalition of Cancer Cooperative Groups / P.J. O'Dwyer, S.G. Eckhardt, D.G. Haller et al. // J Clin Oncol. - 2007. - 25. - P. 231321.

114. Overgaard, J. Biological basis for rational design of clinical treatment with combined hyperthermia and radiation / J. Overgaard, O.S. Nielsen, J.C. Liendegaard // Phys. Arid Technol. hyperthermia: Proc. NATO Adv. Study Inst., Urbino, 26 july - Aug. 9, 1986. - dordrecht, 1987. - P.54-79.

115. Pala, C. Functional sequelae after low anterior rectal surgery / C. Pala, F. Serventi,. P. Paliogiannis, E. Trignano, F. Attene, F. Scognamillo, M. Trignano // 2009. - May-Jun. - 80(3). - P. 193-7.

116. Rectal cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. 2010.

117. Roh, M.S. The impact of capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-04 / M.S. Roh // J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 29 (I 18S, Part I). -P221S (abstr. 3503).

118. Robmson, E. Combined Hyperthermia and radiation suggest an alternative to heavy particle therapy for reduced oxygen enhancement radiations / E. Robmson, M. Wizenberg, McCready. //Nature. - 1974. - Vol. 251. -P.521-522.

119. Rödel, C. Radiation Therapy Combined with Novel Chemotherapy Regiments and targeted Agents for Patients with Rectal Cancer ASCO Educational Book / Claus Rödel // 2008. - Jan. - P. 146-151.

120. Rödel, C. Neoadjuvant Short- or Long-Term Radio(chemo)therapy for Rectal Cancer: How and Who Should Be Treated? / C. Rödel, J. Trojan, W.-O. Bechstein, G. Woeste // Digestive Diseases. - 2012. - 30(suppl 2) . -P.102-108 (DOI: 10.1159/000342038)

121. Rothenberg, M.L. Current status of capecitabine in the treatment of colorectal cancer / M.L. Rothenberg // Oncology (Hunting). - 2002. - 16. -P. 16-22.

122. Sauer, R. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer / R. Sauer, H. Becker, W. Hohenberger et al. // N Engl J Med. -2004.-351.-P. 1731-1740.

123. Sawada, N. X-ray irradiation induces thymidine phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts / N. Sawada, T. Ishikawa, F. Sekiguchi et al. // Clin Cancer Res. - 1999. - 5. - P. 2948-2953.

124. Schüller, J. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients / J. Schüller, J. Cassidy, E. Dumont et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2000. - 45. - P. 291-297.

125. Simmonds, P.D. Surgery for colorectal cancer in elderly patients: a systematic review / P.D. Simmonds, S. George, C. Baughan et al. // Lancet. - 2000. - 356, 9234. - P. 968-975.

126. Smalley, S.R. Phase III trial of fluorouracil- based chemotherapy regimens plus radiotherapy in postoperative adjuvant rectal cancer: GI INT 0144 / S.R. Smalley, J.K. Benedetti, S.K. Williamson et al. // J Clin. Oncol. - 2006. - 24 (22). - P. 3542-7.

127. Streffer, C. Molecular and cellular mechanisms of hyperthermia: Principles and practice of thermotherapy and thermochemotherapy, vol 1: Biology, physiology, physics / C. Streffer; eds. M.H. Seegenschmiedt, P. Fessenden, C.C. Vernon. - springer, Berlin; Heidelberg New York, 1995.

128. Takahashi, T. Lateral node dissection and total mesorectal excision for rectal cancer / T. Takahashi, M. Ueno, K. Azekura, H. Ohta // Dis Colon Rectum. - 2000. - 43(Suppl): S59-S68.

129. Takahashi, Toshio; Horie, Hiroshi; Kojima, Osamu; Itoh, Masahiko. Preoperative combined treatment with radiation, intraluminal

hyperthermia, and 5-fluorouracil suppositories for patients with rectal cancer / Takahashi, Toshio; Horie, Hiroshi; Kojima, Osamu; Itoh, Masahiko. // Surgery Today. - Vol.23. - Issue 12 (Dec. 1993). - P. 10431048.

130. Thoeni, R.F. Colorectal cancer. Radiological staging / R.F. Thoeni // Radiol. Clin. North Am. - 1997. - 35(2). - P. 457-485.

131. Van Cutsem, E. For the Xeloda Colorectal Cancer Study Group. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: Results of a large phase III study / E. Van Cutsem, C. Twelves, J. Cassidy et al. // J Cfin Oncol. -2001.-19.-P. 4097-4106.

132. Van Cutsem, E. The diagnosis and management of rectal cancer: Expert discussion and recommendations delivered from the 9th World Congress of gastrointestinal Cancer, Barcelona, 2007 / E. Van Cutsem et al. // Ann. Oncol. - 2008. - 19 (Suppl 6). - Vil-8.

133. Wagner, R. Sphincter preservation with preoperative radiation therapy and coloanal anastamosis: long-term follow-up [abstract] / R. Wagner, B.D. Minsky, A.M. Cohen et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1997. -39.-P. 167.

134. Watanabe, T. Extended lymphadenectomy and preoperative radiotherapy for lower rectal cancers / T. Watanabe, G. Tsurita, T. Muto, T. Sawada, K. Sunouchi, Y. higuchi et al. // Surgery. - 2002. - 132. - P. 27-33.

135. Wheeler, J.M.D. Preoperative radiotherapy for rectal cancer: implications for surgeons, pathologists and radiologists / J.M.D. Wheeler, B.F. Warren, A.C. Jones et al. // Br J Surg. - 1999. - 86. - P. 1108.

136. Wiggers, T. Multidisciplinary treatment of locally advanced rectal cancer / T. Wiggers // Eur J Cancer. - 2007. - Vol. 5 (Suppl. 5). - P. 375-6.

137. Wilke, H. Future treatment options with capecitabine in solid tumours / H. Wilke // Eur J Cancer. - 2002. - 38 (Suppl. 2). - P. 21-25.

9 A7-1

138. Wilson R.L. Metronidazole (Tlagyl) in cancer radiotherapy- a historical introduction: In Metronidazole / R.L. Wilson. - Amsterdam: Exc. Medica, 1977.-P. 147.

139. Xeloda (capecitabine) [product information]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; 2003.

140. Zalandiuk, S. Ann Surg Oncol. Suppository delivery of 5-fluorouracil in rectal cancer / S. Zalandiuk, W. Wrightson, L. Marr, S. Myers, R.V. LaRocca // 1996. - May. - 3(3). - P. 270-6.

141. Zhao, R. Evaluation of preoperative radiotherapy or chemoradiotherapy in sphincter preservation for locally advanced middle-low rectal cancer. / R. Zhao, W.G. Cao, W.Q. Xi, T. Ma, H. Li, H.P. Xu, J.F. Che, Y.N. Jin // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. - 2007. - Mar. - 29(3). - P. 225-7.