Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с использованием новых вариантов полирадиомодификации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Кузьмичев, Дмитрий Владимирович

• Кузьмичев, Дмитрий Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кузьмичев, Дмитрий Владимирович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Общая характеристика клинического материала и применяемых видов комбинированного лечения.

2.1. Общая характеристика клинического материала.

2.2. Обоснование методик полирадиомодификации в схемах комбинированного лечения рака прямой кишки.

2.3. Создание двух и трехкомпонентных методик полирадиомодификации в схемах комбинированного лечения рака прямой кишки.

Глава 3. Сравнительный анализ непосредственных результатов при комбинированных видах лечения рака прямой кишки.

3.1. Характеристика непосредственных результатов лечения.

3.2. Реакции и осложнения, связанные с лучевым воздействием и использованием модификаторов.

3.3. Лечебный патоморфоз в тканях опухоли при использовании программы полирадиомодификации в комбинированном лечении рака прямой кишки.

Глава 4. Сравнительная анализ отдаленных результатов при комбинированных видах лечения рака прямой кишки.

4.1. Сравнительная характеристика частоты возникновения локорегионарных рецидивов рака при комбинированных видах лечения.

4.2. Сравнительная характеристика частоты возникновения метастазов рака при комбинированных видах лечения.

4.3. Выживаемость.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с использованием новых вариантов полирадиомодификации»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Заболеваемость колоректальным раком в настоящее время занимает второе место по частоте среди злокачественных опухолей пищеварительного тракта [35,44,68,95]. Прирост заболеваемости раком ободочной и прямой кишки отмечается во всех экономически развитых странах. По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется более 600000 случаев колоректального рака [120,121]. Тенденция роста заболеваемости отмечается и в России [11,12,38,77]. За период с 2001 по 2006 гг. в России показатели заболеваемости раком прямой кишки выросли у мужчин с 10,3% до 14,3%, у женщин с 7,6% до 8,7%, а прирост составил 13% и 7% соответственно. Несмотря на успехи и достижения современной онкологии, в 2006 году в России от колоректального рака умерло 36,9 тыс. человек [17,47,76,84,108]. В структуре смертности от злокачественных заболеваний колоректальный рак занимает 3-е место у лиц обоего пола, составляя у мужчин 10,8%, у женщин 15,6%. Динамика смертности от колоректального рака относительно стабильна 9-10% и 78% соответственно у мужского и женского населения [5].

Основным радикальным методом лечения рака прямой кишки является хирургический [3,6,7,22,43]. За последние несколько десятилетий в хирургии рака прямой кишки достигнуты значительные успехи: возросли показатели операбельности больных, улучшились непосредственные результаты операций, снизилась послеоперационная смертность [44,159]. Однако отдаленные результаты за эти годы не претерпели серьезных изменений. Поэтому для решения проблемы повышения эффективности лечения больных все больше внимания уделяется разработке различных вариантов комбинированного и комплексного лечения [2,79]. Наиболее эффективным среди них оказался метод предоперационной крупнофракционной дистанционной лучевой терапии [58,86,100,130]. Наряду с положительным эффектом от применения комбинированного лечения, было показано, что при нижнеампулярном раке и у пациентов с поражением регионарных лимфатических узлов эффективность не-оадъювантной лучевой терапии снижается, что обусловлено радиорезистентностью опухоли прямой кишки. Дальнейшее улучшение результатов комбинированного лечения связано с использованием различных радиомодификаторов, среди которых наиболее эффективным оказался локальная сверхвысокочастотная (СВЧ) гипертермия, которая в сочетании с предоперационной лучевой терапией показала достоверное снижение частоты возникновения локоре-гионарных рецидивов рака и улучшение отдаленных результатов лечения по сравнению с предоперационной лучевой терапией в монорежиме [4,45,92,105,145]. Сопоставляя отдаленные результаты неоадъювантной термолучевой терапии с показателями лечебного повреждения опухоли, было установлено — чем выше степень повреждения опухоли, тем лучше отдаленные результаты лечения. Полученные данные послужили основой для создания принципиально нового подхода направленного на улучшение результатов комбинированного лечения, основанного на усилении лучевого повреждения опухоли с помощью двух и более радиомодулирующих агентов, т.е. в реализации программы полирадиомодификации [34]. Такими радиомодифицирую-щими агентами, помимо СВЧ гипертермии, могут быть электронно-акцепторные соединения (ЭАС), в частности метронидазол (МЗ) и некоторые химические соединения, которые усиливают радиационное повреждение ДНК опухолевых клеток и тем самым повышают эффективность радиотерапии опухоли, т.е. выступают как радиосенсибилизаторы [116]. К таким химическим соединениям относятся антиметаболиты фторпиримидинового ряда — 5-фторурацил (5-ри), капецитабин (кселода), фторафур, тегафур [103,117,118]. Таким образом, в основу создания программы полирадиомодификации были заложены данные о радиосенсибилизации опухоли и реализации механизмов синергизма (усиления) радиосенсибилизирующего эффекта при одновременном или последовательном применении радиомодификаторов [16].

Однако созданные новые варианты программы полирадиомодификации в комбинированном лечении операбельного рака прямой кишки не имеют аналогов в клинической онкопроктологии и требуют тщательного анализа переносимости используемых компонентов, изучение лечебного повреждения в опухоли, анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения. Решением данных задач и посвящена данная работа.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком прямой кишки путем создания новых вариантов полирадиомодифика-ции в схеме неоадъювантной лучевой терапии и на этой основе расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать новые варианты программ полирадиомодификации в схеме комбинированного лечения рака прямой кишки.

2. Создать и апробировать полимерную композицию для внутриректального введения и изучить фармакокинетику метронидазола в опухоли при различных концентрациях его в полимерной композиции.

3. Оценить токсичность применяемых радиомодификаторов в схеме неоадъювантной лучевой терапии в процессе комбинированного лечения больных раком прямой кишки.

4. Сравнить степень лечебного патоморфоза в опухоли в зависимости от вариантов полирадиомодификации в комбинированном лечении рака прямой кишки.

5. Провести анализ эффективности новых вариантов полирадиомодификации в комбинированном лечении рака прямой кишки по частоте возникновения локорегионарных рецидивов, отдаленных метастазов, показателям безрецидивной и скорректированной безрецидивной выживаемости.

6. Оценить эффективность разработанных новых программ полирадиомодификации по частоте выполнения сфинктеросохраняющих операций с учетом стадии и локализации опухолевого процесса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработаны новые варианты двухкомпонентной («Способ лечения рака прямой кишки» патент РФ №2234318, 2004 г. и патент РФ №2311909, 2007 г.) и трехкомпонентной («Способ лечения рака прямой кишки» патент РФ №2367489, 2009 г.) программ полирадиомодификации с использованием полимерной композиции содержащей метронидазол («Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» патент РФ №2007139304, 2007 г.).

Определены показания к их применению с учетом локализации и стадии заболевания.

Изучена токсичность, показатели лечебного патоморфоза, течение послеоперационного периода созданных программ полирадиомодификации и проведен анализ частоты возникновения локорегионарных рецидивов рака, отдаленных метастазов, безрецидивной и скорректированной безрецидивной выживаемости. t

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Реализация новых вариантов полирадиомодификации в схеме комбинированного лечения рака прямой кишки позволяет снизить частоту локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов после выполнения оперативных вмешательств и улучшить показатели безрецидивной и скорректированной безрецидивной выживаемости.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертационная работа изложена на 132 странице машинописного текста, иллюстрирована 48 таблицами, 15 диаграммами и 4 рисунками. Состоит из введения, четырех разделов, заключения, выводов. Список использованных источников содержит 199 наименований, из них 102 иностранных автора. Сравнительный анализ проводился по методу, предложенному E.Kaplan&P.Meier, с использованием программы Statistic 5.5.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кузьмичев, Дмитрий Владимирович

выводы

1. Разработаны новые варианты двухкомпонентной (патенты РФ №2234318, 2004 г. и №2311909, 2007 г.) и трехкомпонентной (патент РФ №2367489, 2009 г.) программ полирадиомодификации в комбинированном лечении рака прямой кишки.

2. Создана и апробирована полимерная композиция на основе биополимера альгината натрия для внутриректального введения (патент РФ №2007139304, 2007 г.), в которой метронидазол представлен в виде новой лечебной форме - гидрогеля. Подведение полимерной композиции к опухоли, содержащей метронидазол из расчета 10 г/м поверхности тела, обеспечивает необходимую радиосенсибилизирующую концентрацию в течение 5 часов.

3. Новые варианты полирадиомодификации в комбинированном лечении рака прямой кишки обладают приемлемым профилем токсичности. Лишь у 11% больных отмечены токсические проявления, что привело к отмене второго введения полимерной композиции с метронидазолом.

4. Эффективность программ полирадиомодификации подтверждена показателями лечебного патоморфоза в тканях опухоли. Лечебный патомор-фоз III степени при использовании трех радиомодификаторов достигнут у 58,1%) больных, а при двух радиомодификаторах у 41,9% пациентов.

5. Комбинированное лечение больных с использованием новых вариантов полирадиомодификации достоверно снижает частоту локорегионарных рецидивов (до 0,5%) и отдаленных метастазов (до 1,7%), улучшает показатели 3-х летней безрецидивной и скорректированной безрецидивной выживаемости (до 97,3%о) по сравнению с предоперационной лучевой терапией в монорежиме - 9,6%, 9,6%, 71,1%, 79,9% соответственно и термолучевым лечением - 4,6%, 6,0%, 75,9%, 86,1%) соответственно.

6. Новые варианты полирадиомодификации в программе комбинированного лечения повышают абластичность хирургических вмешательств, что достоверно увеличивает частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций до 72,1%, по сравнению с больными, которым программа полирадиомодификации не использовалась - 61,6%. При запущенных стадиях (T3N0M0 и T2.3N1.2M0) данный показатель составил 71,4% и 60,4% соответственно. У больных с запущенной стадией при локализации опухоли в дистальном (н/а и с/а) отделе, программа полирадиомодификации позволила достоверно увеличить частоту сфинктеросохраняющих операций до 69,4%, по сравнению с предоперационной лучевой терапией в монорежиме (51,7%) и термолучевым лечением (52,3%).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Заболеваемость колоректальным раком в настоящее время занимает второе место по частоте среди злокачественных опухолей пищеварительного тракта. Прирост заболеваемости раком ободочной и прямой кишки отмечается во всех экономически развитых странах. По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется более 600000 случаев колоректального рака. Тенденция роста заболеваемости отмечается и в России. За период с 2001 по 2006 гг. в России показатели заболеваемости раком прямой кишки выросли у мужчин с 10,3% до 14,3%), у женщин с 7,6% до 8,7%), а прирост составил 13% и 7% соответственно. Несмотря на успехи и достижения современной онкологии, в 2006 году в России от колоректального рака умерло 36,9 тыс. человек. В структуре смертности от злокачественных заболеваний колоректальный рак занимает 3-е место у лиц обоего пола, составляя у мужчин 10,8%, у женщин 15,6%. Динамика смертности от колоректального рака относительно стабильна 9-10% и 7-8% соответственно у мужского и женского населения.

Данная работа основана на анализе результатов лечения 669 больных, лечившихся в отделении онкопроктологии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. У всех пациентов были операбельные формы рака прямой кишки со стадией заболевания Т2-зК0М0 и T2.3N1.2M0 (по системе ТИМ, 2002 год). Возраст больных не превышал 70 лет.

Пациенты получали комбинированное лечение по следующим трем программам. Первые две группы — предоперационная лучевая терапия и термолучевая терапия были контрольными и включали пациентов, которым ранее проводилось лечение в рамках двух протоколов проспективного рандомизированного исследования: первая группа (протокол № 1-03/78, 1978-1984 гг.), состоявшая из 272 больных, которые получили предоперационную дистанционную крупнофракционную лучевую терапию в монорежиме, разовой очаговой дозой 5 Гр, до суммарной очаговой дозы 25 Гр, с радикальной последующей операцией через 1-3 дня; вторую группу (протокол № 1-03/84, 1984 - 1990 гг.) составили 218 больных, которым в предоперационном периоде проведена дистанционная крупнофракционная лучевая терапия, разовой очаговой дозой 5 Гр, до суммарной очаговой дозы 25 Гр с использованием одного радиомодификатора лучевой терапии - сверхвысокочастотной локальной гипертермией, которая проводилась на 3,4 и 5 дни лучевой терапии.

В третью (основную) группу было включено 179 пациентов, которым с 2004 года проводились разработанные новые варианты программ полира-диомодификации с двумя или тремя радиомодулирующими агентами в схеме комбинированного лечения рака прямой кишки. Радикальное оперативное вмешательство в этой группе выполнялось через 2-3 недели после окончания неоадъювантного этапа лечения. Увеличение интервала времени до операции обусловлено ожиданием максимального лечебного повреждения опухоли, поскольку была показана прямая взаимосвязь между степенью лечебного пато-морфоза, частотой локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов. Чем выше степень лечебного патоморфоза (3 степень), тем ниже показатели опухолевой прогрессии.

Среди наших больных было 300 женщин (44,8%) и 369 мужчин (55,2%). В основном преобладали больные в возрасте от 50 до 65 лет (57%). Количество молодых пациентов в возрасте от 25 до 49 лет составило 188 больных (28%>). Пациентов в возрасте от 66 до 70 лет было 100 человек (15%). Средний возраст пациентов составил 52 года.

У большинства больных опухоль локализовалась в нижнеампулярном отделе прямой кишки, особенно при термолучевой терапии (80,7%), при предоперационной лучевой терапии у 41,9% больных и при полирадиомодифи-кации у 54,2% пациентов.

По морфологическому строению опухоли были представлены адено-карциномой. Высокодифференцированная аденокарцинома - у 57 больных

8,5%), умереннодифференцированная аденокарцинома - у 401 пациентов (60%), низкодифференцированная аденокарцинома была у 43 (6,4%), слизистая аденокарцинома - у 80 (11,9%), у 68 пациентов (10,2%) степень диффе-ренцировки аденокарциномы не указана, у 13 (1,9%) — отмечалась тубуляр-ная аденокарцинома и у 7 (1,1%) - неклассифицируемая аденокарцинома.

Более 70% обследованных больных раком прямой кишки, на момент госпитализации имели запущенную стадию опухолевого процесса: при предоперационной лучевой терапии у 79,8% больных, при термолучевой терапии - 78,9% и при полирадиомодификации у 78,2% пациентов.

Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки при запущенной стадии (Т3]ЧоМо и T2.3N1.2M0) опухолевого процесса, достоверно чаще выполнялась у больных с термолучевым лечением (47,7%), по сравнению с предоперационной лучевой терапией в монорежиме (33,2%) и полирадиомодифи-кацией (29%). Брюшио-анальная резекция прямой кишки достоверно чаще выполнялась у больных, которым применялась полирадиомодификация (57,3%), по сравнению с предоперационной лучевой терапией в монорежиме (23%) и термолучевой терапией (44,8%). Чрезбрюшная резекция выполнена достоверно чаще в группе больных, где применяли предоперационную лучевую терапию, составив 42,4%. Операция Гартмана была выполнена у 1,4% пациентов и только в группе с предоперационной лучевой терапией.

Важнейшим компонентом во всех программах полирадиомодификации является использование электронно-акцепторного соединения - метронида-зола. Однако, существующие методы применения метронидазола - перо-ральный или комбинированный (1/2 орально и 2/3 эндоректально), как радиосенсибилизатора, у 90% больных вызывали выраженную нейротоксич-ность. Для снижения токсических проявлений, совместно с сотрудниками ООО «НПО Колетекс», разработана технология изготовления полимерной композиции на основе биополимера альгината натрия для внутриректального введения (патент РФ № 2007139304, 2007 г.), в которой метронидазол представлен в виде новой лечебной форме гидрогеля с вязкостью 2,63 Па с добавлением 2% раствора диметилсульфоксида (ДМСО).

Для создания новых вариантов полирадиомодификации и включение в схему лечения электронно-акцепторного соединения — метронидазола необходимым условием явилось изучение необходимого содержания его в полимерной композиции для достижения радиосенсибилизирующей концентрации в опухоли. С этой целью проведено исследование образцов тканей у 37 больных раком прямой кишки после внутриректального введения полимерной композиции, содержащей метронидазол в различной концентрации (6, 8 и 10 г/м ) и различного времени экспозиции в прямой кишке (3, 4, 5, 8 часов). Концентрация метронидазола определялась спектрофотометрическим методом на спектрофотометре HEWLETT-PACKARD 8452А. Необходимая радиосенсибилизирующая концентрация МЗ в опухоли достигается через 2 часа при внутриректальном введении полимерной композиции. Однако лишь при содержании метронидазола в радиосенсибилизирующей смеси в количестве 10 г/м удается поддерживать необходимую радиосенсибилизи-рующую концентрацию в опухоли еще в течение 5 часов. Последнее обусловлено пролонгированным поступлением метронидазола в опухоль за счет набухания и биодеструкции полимерной основы, определяемой как свойствами самого полимера, так и первоначальной вязкостью системы.

В основу создания двух компонентной программы полирадиомодификации (патент РФ №2234318, 2004 г.), а именно совместного использования СВЧ гипертермии и ЭАС-метронидазола, положены данные о синергизме процессов радиосенсибилизации и усиления гибели гипоксической фракции опухолевых клеток, при их совместном применении.

Учитывая возможные токсические проявления метронидазола, была разработана сопроводительная терапия, которую начинали проводить после внутриректального введения полимерной композиции и включающая в себя инфузию до 2 литров растворов, противорвотные и мочегонные препараты.

Целью сопроводительной терапии являлось снижение концентрации метро-нидазола в плазме крови.

При невозможности проведения локальной СВЧ гипертермии (верхне-ампулярная локализация и стенозирующие опухоли) была разработана двух-компонентная программа полирадиомодификации (патент РФ №2311909, 2007 г.) с использованием ЭАС - метронидазола и ежедневного орального приема Капецитабина. Обоснованием включения в программу полирадиомодификации Капецитабина послужили данные об усилении эффективности химиотерапевтических препаратов при длительном воздействии ЭАС на опухолевые клетки - эффект хемосенсибилизации.

При наличии технических возможностей (в частности, аппаратуры для проведения СВЧ-гипертермии) и локализации опухоли в промежностном отделе разработана программа полирадиомодификации с применением всех трех радиомодификаторов. В основу использования трехкомпонентной программы полирадиомодификации (патент РФ №2367489, 2009 г.) легли механизмы радиосенсибилизации, хемосенсибилизации и синергизма радиосенси-билизирующих эффектов.

Послеоперационные осложнения зарегистрированы у 20,7% (37 из 179) пациентов, которым применяли полирадиомодификацию, что ниже по сравнению с предоперационной лучевой терапией в монорежиме (40,4%) у 110 из 272 пациентов и термолучевой терапией (40,4%) у 88 из 218 больных. Из них гнойные осложнения с использованием полирадиомодификации составили 3,9±1,4%, негнойные - 11,7±2,4% и урологические - 5,1±1,6%. У больных, которым проведена предоперационная лучевая терапия в монорежиме частота гнойных осложнений составила 15,1±2,2%, негнойных - 18,7±2,3% и урологических - 6,6±1,5% соответственно. При использовании термолучевой терапии гнойные осложнения выявлены у 12,8±2,3% больных, негнойные у 18,8±2,6% и урологические - у 8,7±1,9% пациентов.

В результате проведения полирадиомодификации у 56 из 179 больных (31,3%) выявлены различные побочные реакции. Согласно используемой классификации IV степени токсичности не выявлено ни у одного больного. Нейротоксичность отмечена у 29 больных (16,2%), гастроинтестинальная токсичность выявлена у 18 больных (10,1%), гепатотоксичность отмечена у 7 больных (3,9%), кожная токсичность - у 2 больных (1,1%). Тяжелая (III) степень токсичности отмечена у 20 больных (11%), потребовавшая отмены второго введения полимерной композиции. Умеренная (II) степень токсичности наблюдалась у 15 больных (8,4%) и легкая (I),степень токсичности отмечена у 21 больных (11,7%). Полный курс предоперационной терапии проведен у 89% больных.

Морфологическое изучение степени лечебного патоморфоза (по Г.А.Лавниковой, 1976; J.Dworak, 1997) после различных вариантов комбинированного лечения у больных раком прямой кишки с использованием не-оадъювантной терапии проведено у 297 пациентов, из них с использованием программы полирадиомодификации у 154 (51,9%). Проведенный анализ показал, что при использовании одной лучевой терапии в схеме неоадъювант-ной лучевой терапии показатели II и III степени лечебного повреждения выявляются лишь в 14,5% наблюдений, в то врем как при термолучевом компоненте - у 60,8% больных, а при использовании программы полирадиомодификации - у 75% пациентов. Лечебный патоморфоз III степени при использовании трех радиомодификаторов достигнут у 58,1% больных, а при использовании двух радиомодификаторов у 41,9% пациентов. Другим определяющим моментом, влияющим на показатели лечебного патоморфоза (помимо вида используемой полирадиомодификации и поглощенной дозы), является интервал времени между окончанием лучевой терапии и оперативным вмешательством, а именно удлинение этого интервала до 2-3 недель (ранее все больные оперировались в течение 1 недели). В группе больных с использованием трех радиомодификаторов при увеличении интервала времени лечебный патоморфоз III степени достигнут у 15 из 31 больных (48,4%). При использовании двух радиомодификаторов лечебный патоморфоз III степени достигнут лишь у 9 из 31 пациентов (29%). Следует отметить, что в группе больных, которым была проведена программа полирадиомодификации, и достигнут лечебный патоморфоз III степени умереннодифференцированная аде-нокарцинома наблюдалась у 23 больных (74,2%) из общего числа пациентов с III степенью лучевого патоморфоза.

При проведении предоперационной лучевой терапии в монорежиме рецидивы рака диагностированы у 26 из 272 больных (9,6±1,8%), при использовании термолучевой терапии - у 10 из 218 больных (4,6±1,4%), а при полирадиомодификации - у 1 из 179 (0,5±0,5%) пациентов. Таким образом, созданная программа полирадиомодификации достоверно в 19 раз уменьшает частоту локорегионарных рецидивов по сравнению с группой больных, которым выполнена предоперационная лучевая терапия в монорежиме и в 9,2 раза по сравнению с термолучевой терапией. Рецидивов у больных, которым использовано три радиомодификатора, не было. Среди пациентов, которым применили два модификатора, только у 1 больного (1,1±1,1%) отмечен рецидив.

Выбор варианта комбинированного лечения, а также оценка его результатов во многом определяется локализацией опухоли и с этих позиций прямая кишка условно разделена на два отдела. К проксимальному отделу мы относим опухоли верхнеампулярного отдела (выше тазовой брюшины), а опухоли под тазовой брюшиной к дистальному отделу (нижне- и среднеампулярный). С этих позиций при проксимальной локализации рецидивы рака диагностированы у 6 из 77 больных (7,8±3,1%), которым проведена предоперационная лучевая терапия. В группе больных, получивших термолучевую терапию с данной локализацией, пациентов не было. Данный факт обусловлен особенностью проведения внутриполостной гипертермии при верхнеампулярной локализации опухоли. В группе пациентов получивших лечение с полирадиомодифи-кацией при проксимальной локализации, рецидивов не было.

Использование полирадиомодификации достоверно (в 17 раз) снижает локорегионарные рецидивы до 0,6% по сравнение с предоперационной лучевой терапией в монорежиме (10,2%) и в 7 раз, по сравнению с термолучевой терапией (4,6%).

При локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки частота рецидивов достоверно ниже в группе термолучевой терапии (5,1±1,7%) по сравнению с предоперационным лучевым лечением в монорежиме (11,4±3,0%). В свою очередь, применение полирадиомодификации в программе комбинированного лечения, при данной локализации опухоли достоверно снижает частоту рецидивов рака в 4,6 раза с 5,1±1,7% при термолучевом лечении до 1,1 ±1,1% при использовании полирадиомодификации.

При локализации опухоли в среднеампулярном отделе достоверных различий по частоте рецидивов между больными, получавшими лучевую терапию в монорежиме (9,1±3,6%) и термолучевую терапию (2,4±2,3%), не выявлено. При использовании предоперационной лучевой терапии с полира-диомодификацией у пациентов при данной локализации опухоли не выявлено ни одного локорегионарного рецидива.

При стадии опухолевого процесса Т2М0Мо рецидивы рака диагностированы только в группе предоперационной лучевой терапии (5,4±3,1%). При стадии опухолевого процесса Т3^М0 наблюдается достоверное снижение рецидивов до 1,2±1,2% при использовании полирадиомодификации, что в 7,7 раз меньше, чем при предоперационной лучевой терапии в монорежиме (9,5±2,6%) и в 5,9 раз меньше, чем при термолучевом лечении (7,1±2,6%). При стадии опухолевого процесса T2.3N1.2M0 при использовании полирадиомодификации рецидивов не было зарегистрировано в течение трех лет наблюдения, при термолучевом лечении рецидивы возникли у 4,1±2,3% больных, что в 2,9 раз меньше по сравнению с предоперационной лучевой терапией в монорежиме 12,1±3,4%.

При анализе группы больных с запущенной стадией опухолевого процесса (Т3К0М0 и T2.3N1.2M0) использование полирадиомодификации достоверно снижает частоту локорегионарных рецидивов до 0,7%, по сравнению с предоперационной лучевой терапией в монорежиме (10,6%) и термолучевым лечением (5,8%).

Применение полирадиомодификации в комбинированном лечении достоверно снижает частоту локорегионарных рецидивов рака до 0,8±0,8% после выполнения сфинктеросохраняющих операций, по сравнению с больными, которым проведена предоперационная лучевая терапия в монорежиме (7,8±2,0%). При термолучевой терапии частота рецидивов составила 3,2±1,6% (отмечается тенденция к достоверности 1=1,8).

Таким образом, применение полирадиомодификации в схеме комбинированного лечения больных раком прямой кишки позволило достоверно повысить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций до 72,1% (у 129 из 179) пациентов, по сравнению с больными, которым полирадиомоди-фикация не использовалась (ПЛТ и ПЛТ+ГТ) - 61,6% (у 302 из 490) больных.

У больных, которым выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки после проведения программы полирадиомодификации локальных рецидивов рака не было. В группе пациентов, которым, использовалась предоперационная лучевая терапия в монорежиме, рецидивы диагностированы у 12,9±3,5% больных, а при термолучевой терапии у 6,3±2,5% пациентов. Различия между группами статистически достоверны (р<0,05).

При дистальной локализации опухоли использование полирадиомодификации достоверно уменьшает возникновение рецидивов после сфинктеросохраняющих операций по сравнению с группой предоперационной лучевой терапии в монорежиме (7,6±2,6%) и термолучевой терапии (3,3±1,6%) до 0,9±0,9% (р<0,05).

У больных с запущенной стадией опухолевого процесса после сфинктеросохраняющих операций используемая программа полирадиомодификации достоверно в 9 раз снижает рецидивы рака до 1,0±1,0% по сравнению с группой пациентов предоперационной лучевой терапией (9,0±2,4%) и в 4,4 раза по сравнению с предоперационной лучевой терапией в монорежиме (4,4±2,2%).

Таким образов, созданная программа полирадиомодификации позволила достоверно повысить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций у больных с запущенной стадией опухолевого процесса до 71,4% (у 100 из 140), по сравнению с группой больных, которым полирадиомодификация не применялась (ПЛТ и ПЛТ+ГТ) - 60,4% (у 235 из 389).

У больных с запущенной стадией опухолевого процесса при локализации опухоли в дистальном отделе прямой кишки частота рецидивов составила 0,8±0,8% в группе с полирадиомодификацией. Это достоверно в 14,8 раз меньше, чем в группе с предоперационной лучевой терапии в монорежиме и в 8 раза меньше, чем в группе с термолучевой терапией. При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе рецидив диагностирован у 8,1 ±3,2% больных и только с предоперационной лучевой терапией в монорежиме.

Частота рецидивов при дистальной локализации опухоли у больных, которым выполнены сфинктеросохраняющие операции, составила 1,2±1,2% в группе с полирадиомодификацией. Это достоверно (в 9 раз) меньше, чем в группе с предоперационной лучевой терапией в монорежиме (9,5±3,4%) и в 4 раза меньше, чем в группе с термолучевой терапией (4,4±2,2%).

Таким образом, используемая программа полирадиомодификации достоверно увеличивает частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций у больных с запущенной стадией опухолевого процесса с локализацией опухоли в дистальном отделе прямой кишки до 69,4%, по сравнению с больными, которым применялась предоперационная лучевая терапия в монорежиме -51,7% и термолучевое лечение — 52,3%.

В наших клинических наблюдениях отдаленные метастазы в различные сроки после проведенного лечения диагностированы у 42 из 669 больных, подвергшихся радикальным операциям (6,3±0,9%).

Программа полирадиомодификации позволяет достоверно в 5,6 раз снизить частоту отдаленных метастазов рака до 1,7% по сравнению с предоперационной лучевой терапией в монорежиме (9,6%) и в 3,5 раза после предоперационного термолучевого лечения (6%). Причем, в группе больных, получивших два радиомодификатора, из 90 больных метастазы выявлены у 3 пациентов (3,3%), а при использовании трехкомпонентной программы лечения метастазы не возникли ни у одного больного.

Частота метастазов у больных с дистальной локализацией опухоли, была достоверно ниже в группе с полирадиомодификацией (1,8%), чем у пациентов с предоперационной лучевой (8,2%) и термолучевой терапией (6,0%). При проксимальной локализации опухоли отдаленные метастазы выявлены только у больных с предоперационной лучевой терапией (13%).

При нижнеампулярной локализации опухоли метастазы у больных с предоперационной лучевой терапии в монорежиме, составили 7%, в группе с термолучевой терапией — 6,2%, а в группе с полирадиомодификацией - 3,2%.

При среднеампулярной локализации опухоли у больных с использованием полирадиомодификации метастазов не выявлено, а в группе с термолучевой терапией, частота метастазов составила 4,8±3,3%, что в два раза меньше, чем при предоперационной лучевой терапии в монорежиме (10,4±3,5%).

При стадии Т2Н0Мо у больных, получавших комбинированное лечение с полирадиомодификацией, метастазов не возникло. При стадии Т3^М0 метастазы возникли у 1,3±1,2% больных с полирадиомодификацией, с предоперационной лучевой терапией у 7,1±2,3% и у 4,1±2,0% больных с термолучевой терапией. При стадии T2.3N1.2M0 частота метастазирования в группе с использованием полирадиомодификации составила 3,3±2,3%, что в 3,5 раза меньше, чем в группе с термолучевой терапией и в 5 раз меньше, чем в группе с предоперационной лучевой терапией. Различия достоверны только с группой предоперационной лучевой терапии (р<0,05).

При анализе больных с запущенной стадией опухолевого процесса в группе больных, которым использовалась полирадиомодификация, метастазы зарегистрированы у 2,3%, что достоверно меньше, по сравнению с больными, которым применялась предоперационная лучевая терапия в монорежиме (13,5%) и термолучевая терапия (7,7%).

Частота отдаленных метастазов у больных, которым выполнены операции после применения полирадиомодификации, составила 1,6%. Это достоверно меньше, чем у пациентов с предоперационной лучевой терапией в монорежиме (2,3%) и термолучевом лечении (7,3%). Больным, которым выполнена БПЭ, частота метастазов была одинаковой в группах предоперационной (4,2%) и термолучевой терапии (4,3%), а в группе с полирадиомодифи-кацией метастазы возникали в 2 раза реже, составив 2%.

При проксимальной локализации частота метастазов после сфинктеро-сохраняющих операций в группе предоперационной лучевой терапии составила 13,5±4,0%, в группе с полирадиомодификацией метастазов не выявлено. В группе термолучевой терапии больных с тазовой локализацией не было.

При дистальной локализации частота метастазов после сфинктеросо-храняющих операций в группе с использованием полирадиомодификации составила 1,7±1,2%, что в 6,7 раз ниже, чем в группе с предоперационной лучевой (11,4±3,1%) и в 4,3 раза - термолучевой терапии (7,3±2,3%).

При использовании полирадиомодификации у больных с дистальной локализацией опухоли после брюшно-промежностных экстирпаций частота отдаленных метастазов составила 2%, что в 2 раза меньше, по сравнению с предоперационной лучевой терапией в монорежиме (4,4%) и термолучевой терапией (4,2%). Различия не достоверны (р>0,05).

У больных с запущенной стадией опухолевого процесса после сфинк-теросохраняющих операций в группе предоперационной лучевой терапией в монорежиме метастазы возникли у 14,5%, а с термолучевой терапией у 6,7%. Различия достоверны (р<0,05). В группе, где использовали, полирадиомоди-фикацию, количество больных с отдаленными метастазами составило 2%, что достоверно в 3 раза меньше чем в группе с термолучевой терапией и в 7 раз меньше, чем в группе с предоперационной лучевой терапией в монорежиме.

Отмечено достоверное снижение отдаленных метастазов рака у больных с запущенной стадией опухолевого процесса при локализации опухоли в дистальном отделе прямой кишки после сфинктеросохраняющих операций с 14,9% при предоперационной лучевой терапии в монорежиме до 2,4% при полирадиомодификации. При термолучевой терапии метастазы зарегистрированы у 6,7% больных.

При локализации опухоли в проксимальном отделе в группе больных с использованием полирадиомодификации метастазов не наблюдалось, а в группе с предоперационной лучевой терапией в монорежиме метастазы выявлены у 14,1% пациентов. В группе с термолучевой терапией пациентов не было.

Основными критериями эффективности лечения онкологических больных являются отдаленные результаты. В группе с полирадиомодификацией 3-х летняя безрецидивная выживаемость была достоверно выше (97,3%), чем в группах с предоперационной лучевой (71,1%) и термолучевой терапией (75,9%).

Скорректированная 3-х летняя безрецидивная выживаемость в группе с полирадиомодификацией составила 97,3%), что достоверно выше по сравнению с группой предоперационной термолучевой терапией (86,1%) и предоперационной лучевой терапией в монорежиме (79,9%).

Таким образом, проведенное исследование показало, что созданные варианты полирадиомодификации в комбинированном лечении рака прямой кишки обладают приемлемым профилем токсичности, выраженным повреждающим воздействием на опухоль, что достоверно и значительно снижает частоту рецидивов рака и отдаленных метастазов, и расширяет показания к выполнению сфишстеросохраняющих операций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кузьмичев, Дмитрий Владимирович, 2009 год

1. Абдельллатиф М.С., Аль-муса. Комбинированное и лучевое лечение больных раком прямой кишки с применением интенсивного облучения и радиосенсибилизатора метронидазола. Автореферат, канд. дисс. Киев, 1982.

2. Абелевич А.И., Овчинников В.А. Серопян Г.А. и др. Диагностика и лечение рака прямой кишки: прежде и теперь // Нижегородский мед. журнал. 2000. -№ 4. -С. 6-8.

3. Абросимов А.Ю., Загребин В.М., Лушников Е.В. Радиационные повреждения и гибель клеток опухолей // Медицинская радиология. -1992. Т.37. - № 11-12.- С.35-37.

4. Аксель Е.П., Давыдов М.И., Двойрин В.В., Трапезников H.H. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 2006 г. С. 1-8.

5. Александров В.Б. Рак прямой кишки. — М.: Медицина, 2001. 207с.

6. Александров В.Б., Сухов B.C., Анненков В.И. Опыт 600 передних резекций прямой кишки при раке // Протокол 2188 заседания общества Москвы и Моск. Обл. //Хирургия. 1985. - № 6. - С. 153-154.

7. Александрова E.H. Жизнеспособность опухолевых клеток в зависимости от последовательности применения гипертермии и рентгеновского излучения //Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. Минск, 1985. - Вып. 13. - С. 152-155.

8. Аминев A.M., Родкин С.Я. 20-летний опыт хирургического лечения рака прямой кишки // Хирургия, 1968. №1. - С. 14-20.

9. Андреев В.Г., Мардынский Ю.С. Результаты применения метрони-дазола при лучевом и комбинированном лечении рака гортани.// Мед. радиология. 1985. - № 4. - С. 20-25.

10. Арион А.И. Проблемы заболеваемости и смертности от рака // Экспресс-информация. Онкология. Вып. 2. М., 1989. - С. 1-10.

11. Арион А.И. Проблемы заболеваемости и смертности от рака // Экспресс-информация. Онкология. Вып. 2. -М., 1989. С. 1-10.

12. Байсоголов Г.Д., Бердов Б.А., Конопляников А.Г., Голдобен-ко Г.В. Непосредственные результаты лучевого и комбинированного лечения больных со злокачественными опухолями с использованием метронидазола. // Мед. радиология. 1983. - № 2. - С. 7-12.

13. Баллюзек Ф.В., Баллюзек М.Ф., Виленский В.И. и др. Управляемая гипертермия. М.-С.-Пб., 2001. - 123с.

14. Баран JT.A., Абделлатиф М.С., Аль-Муса, Ищенко В.Е. Комбинированное и лучевое лечение больных раком прямой кишки с применением метронидазола.

15. Бердникова И.П., Шилова JLB., Рожков М.Ф. Комбинированное действие СВЧ-гипертермии и рентгеновского облучения на асцитную опухоль Эрлиха //Мед. радиология. 1981. - № 6. - С.64-66.

16. Бердов Б.А., Юрченко Н.И., Стаднюк O.E. Факторы прогноза при комбинированном лечении резектабельных форм рака прямой кишки // IV Республиканская конференция онкологов Киргизии: Тезисы докладов. Фрунзе, 1989. - С.84-85.

17. Бондарь Г.В., Барсуков Ю.А., Башеев В.Х. Органосохраняющие резекции прямой кишки при раке// Хирургия. 1988. - № 11. - С.12-15.

18. Бондарь Г.В., Башеев В.Х., Золотухин С.З. и др. Применение брюшно-анальной резекции с леваторосфинктеропластикой при лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки // Клш. х1рурпя. 1996. - №6. - С.22-24.

19. Браун Е.М., Кикоть В.А. Причины и факторы прогноза возникновения местного рецидива рака прямой кишки // Клиническая хирургия. 1996. - №6. - С. 39-41.

20. Винник Ю.А., Куцый A.C., Котенко А.Е. и др. Результаты хирургического лечения рака прямой кишки // Клиническая хирургия. — 2000. № 2. - С.43-46.

21. Воробьев Г.И., Одарюк Т.С., Костромина К.Н. и др. Возможности улучшения результатов хирургического лечения рака прямой кишки // Анналы хирургии. 1997. - № 3. - С. 50-56.

22. Галстян A.M., Алексанян А.З., Бердов Б.А. Комбинированное и комплексное лечение местнораспространенного рака прямой кишки. — Ереван: Луйс, 1987. 256с.

23. Генри М.М., Свош М. Колопроктология и тазовое дно. М.: Медицина, 1988.-464с.

24. Григорьев А.Н. Распределение и радиосенсибилизирующая эффективность метронидазола в тканях животных и человека. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Обнинск, 1986.

25. Гуляев A.B. Особенности сфинктеросохраняющих операций у больных с распространенными колоректальными карциномами // Вопросы онкологии. 1996. - Т. 42. - № 2. - С. 92-95.

26. Дарьялова C.JL, Поляков П.Ю., Киселева Е.С., и др. Метронидазол при лучевом лечении злокачественных новообразований.// Мед. радиология. 1986.- № 7. с. 6-13.

27. Дарьялова С.П., Бойко A.B., Черниченко A.B. и др. Современная лучевая терапия: анализ достигнутого и взгляд в будущее // Мед. радиол, и радиац. безопас. 1995. - 40. - № 6. - С. 39-45.

28. Деденков А.И., Пелевина И.И. Саенко A.C. Прогнозирование реакции опухолей на лучевую и лекарственную терапию. М.: Медицина, 1987.-С. 157-159.

29. Джимбеев B.JI. Хирургическое лечение рака толстой и прямой кишки. Тез. докл. науч.-практ. конф., посвящ. 25-летию Калм. респ. опкол. диспансера, Элиста, 18-20 апр. 1996. — Элиста, 1996. С. 120-122.

30. Досаханов А.Х. Полирадиомодификация в лучевом лечении рака. -Алматы: Издательский дом РИККИ, 1997. 276с.

31. Есельбаева Г.О., Копосова Р.П. Радиосенсибилизация опухолей при помощи некоторых электронноакцепторных соединений. // Тез. докл. X Всесоюзному съезду рентгенологов и радиологов. М., 1977. - С. 61.

32. Заридзе Д.Г. Энциклопедия клинической онкологии / Эпидемиология онкологических заболеваний». — С. 63-64.

33. Зельвин Б.М., Поляков П.Ю., Зимина Е.С., Дарьялова C.JI., Киселева Е.С., Соколова И.И. Фармакокинетика и действие на организм метронидазола при использовании его в качестве радиосенсибилизатора. // Мед. рад. 1984. - С. 38-44.

34. Золотков А.Г., Ворошилов Ю.А., Подъякова Т.С. Предоперационное облучение крупными фракциями больных раком толстой кишки

35. Материалы V Всероссийского съезда онкологов. Казань, 2000. -Т.2.-С. 216-217.

36. Ивашкин В.Т. Колоректальный рак. // Росс. жур. Гастроентерол., гепатол., колопроктол. 1999. - №9. - С.67-72.

37. Канаев C.B., Савельева О.П. Серов С.Ф. и др. О количественных критериях лучевого патоморфоза при концентрированном облучении рака прямой кишки // Вопросы онкологии. 1981. - Т.27. - №4. - С.60-65.

38. Кикоть В.А. Пути повышения эффективности лечения рака прямой кишки: Автореф. дисс. докт. мед. наук. Киев, 1979. - 29с.

39. Киселева Е.С., Дарьялова C.JI. Электронноакцепторные соединения как радиосенсибилизаторы гипоксических клеток опухолей человека. // Мед. радиология. 1984. - № 9. - С. 74-82.

40. Кныш В.И. Клиническое течение, диагностика и современное состояние лечения рака прямой кишки: Автореф. дисс. докт. мед. наук -М., 1979.

41. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки. М.: Медицина, 1997. -303с.

42. Кныш В.И. Рак прямой кишки // В кн.: Диагностика и лечение рака ободочной и прямой кишки / Под ред. Н.Н.Блохина. — М.: Медицина, 1981.

43. Кныш В.И., Барсуков Ю.А. Современные подходы к лечению рака прямой кишки. Ереван: Астан, 1984. — С.196.

44. Кныш В.И., Тимофеев Ю:М. Возможность экономных операций при начальном раке прямой кишки // Вопр. онкол 1994. - v.40. -№1. - С. 15-18.

45. Кныш В.И., Тимофеев Ю.М. Современные тенденции в лечении ко-лоректального рака // Врач. 1995. - №8. - С.2-4.

46. Кожушков А.И. Лучевое и комбинированное лечение местнорас-пространенных форм рака прямой кишки в условиях полирадиомодификации. М., 1988. - С. 26-30.

47. Коноплянников А.Г. Актуальные проблемы термобнологии // Медицинская радиология. 1987. - №1. — С.53-56.

48. Коноплянников А.Г., Саенко A.C. Проблема радиочувствительности и радиорезистентности злокачественных опухолей // V российской онкологической конференции: Тез. докл. 27-29 ноября 2001 г. -М.-С. 19-21.

49. Коноплянников А.Г., Штейн Л.В. Использование гипертермии для подавления репаративных процессов в опухолевых клетках и для повышения эффективности лучевой терапии // Медицинская радиология. 1977. - Т.22. - №2. - С.23-27.

50. Кощуг С.Д., Яковлева И.А. О комбинированном лечении рака прямой кишки //Вопросы онкологии. 1980. - v.29. - №5. - С.96-99.

51. Курпешев O.K., Коноплянников А.Г. Основные закономерности ра-диомодифицирующего и повреждающего действия гипертермии на опухолевые и нормальные клетки и ткани // II Всесоюзный съезд рентгенологов и радиологов: Тез. докл. М.: Обнинск, 1984. - С.42-43.

52. Лопатин В.Ф., Деденков А.Н. Перспективы применения местной гипертермии в сочетании с лучевой терапией злокачественных опухолей // Мед. радиол. -1979. №9. - С.9-13.

53. Лушников Е.Ф., Зарецкая А.И. Ультраструктура рака прямой кишки при предоперационной лучевой и терморадиотерапии // Медицинская радиология. 1986. - №6. - С.79-83.

54. Мардынский Ю.С., Курпешев O.K., Ткачёв С.И. Гипертермия как универсальный радиосенсибилизатор // V Российская онкологическая конференция. Тез. докл. г. Москва, 27-29 ноября 2001 года, С.23-25.

55. Мельников P.A., Корхов В.В., Ковалев B.K. и др. современные возможности хирургического лечения рака прямой кишки / Актуальные проблемы диагностики и лечения рака прямой кишки: всесоюзный симпозиум (5-6 июля 1984, Калинин). JL, 1984. - С. 89-101.

56. Мельников P.A., Снешко Л.И., Александрии Г.П. и др. Некоторые аспекты комбинированного лечения рака прямой кишки // Вопр. онкол. 1978. - XXIV. - № 4. - С. 77-81.

57. Минакин Н.И. Сравнительная оценка пятилетних результатов хирургического и комбинированного методов лечения рака прямой кишки. / Актуал. вопр. онкол.: Мастер, науч.-практ. конф., посвящ. 50-летию онкол. службы Алт. края. Барнаул, 1996. - С. 215-216.

58. Муратходжаев Н.К., Светицкий П.В., Кочегаров A.A. и др. Гипертермия в лечении онкологических больных. // Мед. радиол. — 1987. -№1. С.30-35.

59. Надвикова Е.А., Важенин A.B., Смирнов В.В. и др. Предоперационное облучение злокачественных опухолей прямой кишки // Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов. Казань, 2000. - Т.2. -С.240-241.

60. Одарюк Т.С., Царьков IT.B., Еропкин П.В. Новый метод хирургической реабилитации при выполнении брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки // Сб. проблемы колопроктологии. — М., 1998.-Вып. 16. -С.214-217.

61. Павлов A.C. Использование факторов время-доза-фракционирование в планировании и проведении лучевого лечения онкологических больных: Методические рекомендации. — М., 1980.

62. Пелевина И.И., Воронина С.С., Каракулов Р.К., Потапов С.Л., Дро-нова Л.М., Богославская Е.П., Серебряный A.M. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники. // Мед. радиология. 1984. - № 2. - С. 10-20.

63. Петров В.П., Лазарев Г.В. Хирургическое лечение рака прямой кишки // Хирургия. 1987. - №4. - С.86-89.

64. Петров H.H. Распространение опухоли по организму. Злокачественные опухоли. — Медгиз, 1947. Т.1.

65. Петров С.Н. Косырев A.A., Богданов A.C., Перегожин Е.В. операции при раке прямой кишки /Актуальн. вопр. хирургии в практ. воен. врача: Материалы науч. конф., посвящ. 195-летию каф. общ. хирургии воен. мед. акад. С.-Пб., 1995. - С.112-114.

66. Покровский Г.А., Одарюк Т.С., Царьков П.В. и др. Современный подход к лечению рака прямой кишки // Хирургия. 1998. - №9. — С.54-61.

67. Рахманов В.А., Кирьянов И.Ю., Барыбин A.C. Применение ДМСО в экспериментальной и клинической радиологии. // Мед. Рад. 1976. -С. 73-80.

68. Рыжих А.Н. Атлас операций на прямой и толстой кишках. 2-е изд. -М.: Медицина, 1968.

69. Савченко Н.Е., Жаков И.Т., Фрадкин С.З. и др. Итоги и перспективы клинического применения гипертермии в онкологии // Мед радиол. 1987. - № L. - С. 19-24.

70. Саенко A.C., Сынзыныс Б.И., Склобовская М.В. и др. Пострадиационная модификация репарации ДНК облученных клеток млекопитающих физическими и химическими агентами // Радиация и организм.-М.: Обнинск, 1979.-Вып. 3.-С.40-43.

71. Саркисян Ю.Х., Антонова A.M., Воронина С.С. и др. Опыт использования трихопола в комплексной лучевой терапии рака прямой кишки. //Мед. радиология. 1981. -№ 8. - С. 7-11.

72. Сальников Л.В., Мезенцев А.И., Бедрин Л.М. Непосредственные и ближайшие результаты лучевого и комбинированного лечения гортани при локальном применении метронидазола. // Мед. рад. 1986. - № 3. - С.20-23.

73. Симонов H.H., Гуляев Л.В., Правосуден И.В. и др. Современные направления в диагностике и лечении колоректального рака // Вопросы онкологии. 1997. - Т.43. - № 1. - С.27-31.

74. Стуконис М.К. Эпидемиология и профилактика рака. Вильнюс, 1984.-С. 32-42.

75. Справочник Видаль. 2009. - С. 753-757.

76. Трапезников H.H., Бердов Б.Н., Юрченко H.H. Методические аспекты комбинированного лечения злокачественных опухолей // Вестник Академии мед. наук. 1988. - №6. — С. 4-8.

77. Файн С.Н. Особенности распространения и метастазирования рака прямой кишки (клинико-рентено-морфологические исследования): Авгореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 1966. - 42с.

78. Файн С.Н., Пестовская Г.Н. Имплантационные метастазы при операциях по поводу рака прямой кишки // Хирургия. 1967. -№11.-С.134-139.

79. Файн С.Н., Славин Ю.М. Распространение рака прямой кишки по стенке и за ее пределы: Сб. Новейшие достижения проктологии. -М„ 1966. С.84-95.

80. Федоров В.Д., Воробьев Г.М., Ривкин В.Л. Клиническая оперативная колопроктология: Руководство для врачей. М.:ГНЦ проктологии, 1994.-432с.

81. Федоров В.Д., Милитарев Ю.М., Брусиловский М.И. Хирургическое лечение рака прямой кишки // Хирургия, 1975. №5. — С. 126131 (251).

82. Фролова З.В. Клиническая оценка эффективности интенсивного предоперационного облучения при раке прямой кишки: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Л., 1988. - 22с.

83. Холдин С.А. Современные установки и достижения в лечении рака прямой кишки // Хирургия. 1967. - №8. - С. 121-125.

84. Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей. Л.: Медицина. 1979. - 223с.

85. Хрущев М.М., Симакина Е.П., Смирнова Е.С. и др. Клинико-морфологические аспекты предоперационного облучения больных раком прямой кишки//В кн.: Опухоли пищеварительного тракта. — М., 1971.-С. 102-107.

86. Цыб А.Ф. Результаты и перспективы исследований по Всесоюзной межведомственной программе «Модификатор». В кн. «Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей». Обнинск, 1982. - С. 3-6.

87. Черкес В.Л. Оценка эффективности хирургического лечения и факторы прогноза при раке прямой кишки: Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1993. - С.29-31.

88. Чиссов В.И., Киселева Е.С., Дарьялова Е.Л. и др. Может ли лучевая терапия улучшить результаты радикального лечения рака прямой кишки? // Хирургия. 1988. - №6. - С.79-84.

89. Чиссов В.И., Киселёва Е.С., Дарьялова С.Л. и др. Наш опыт комбинированного лечения рака прямой кишки: // Вестник хирургии. -1988. №6. - С.39-41.

90. Шолохов В.Н., Торопов В.Ю. Эндоректальная ультразвуковая томография в диагностике рака прямой кишки //Визуализация в клинике. 2001, декабрь. - С.66-69.

91. Юрченко Н.И., Бердов Б.А., Иванов В.К., Стадник О.Е. Выживаемость после комбинированного лечения по поводу рака прямой кишки //Вопросы онкологии. -1991. Т.37. -№4 - С.457-461.

92. Ярмоненко С.П. Полирадиомодификация как новый подход к повышению эффективности лучевой терапии опухолей. В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1982. - С. 126-127.

93. Abitbol A.A., Schvade J.G., Levin A.A. et al. Hyperthermia: A potentially useful adjuvant to radiation therapy. New York, 1988, p. 862-863.

94. Ahmad N.R., Nagle D. Long-term results of preoperative radiotherapy alone for stage T3 and T4 rectal cancer // Brit. J. Surg. 1997. - V.84. -P. 1445-9.

95. Ahmad N.R. Amputazione abdomino-penneale nel trattamento delle neoplasie del recto medio. // Acta chir. ital. 1995. - V.51. - N6. -P.568-577.

96. Astor M., Hall E.J., Martin J., Flyun M., Biaglow J., Porham J.C. Radio-sensitizing and cytotoxic properties of orthosubtituted n- and s-nitroimidasoles// Role of NPSH reactivity. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1982. - V. 8. - P. 409-413.

97. B.Glimelius. Chemoradiotherapy for rectal cancer is there an optimal combination? Ann. One. - Aug 2001; 12: 1039-1045.

98. Baker H.W., Snedecor P.A., Goss J.C. et al. Regional hyperthermia for cancer. //Amer.J.Surg. 1982. - N5. - P.586-590.

99. Ben-Hur E., Elkind M.M., Bronk B.V. Thermally enhanced radiore-sponse of cultured Chinese hamster cells: inhibition of repair of sublethal damage and enhancement of lethal damage // Rad. res. 1974. - V.58. -N 1. — P.38-51.

100. Bichel P., Overgaard J., Nielson O.S. Synergistic cell cycle kynetic effects of low doses of hyperthermia and radiation on tumor cells // Europ. J. Cancer. 1979.-V. 15.-N 11. -P.l 191-1196.

101. Blumberg D. et al. All patients with small intramural Rectal cancer are at risk for lymph node metastasis // Dis. Colon Rectum. 1999. - V.42. -N7. - P.881-885.

102. Bodger Keith. Colorectal cancer. // J. Roy. Coll. Physicians London. -2000.-V. 34.-N2.-P. 197-201.

103. Bosset J.F., Calais G., Mineur L. et al. Enhanced tumorocidal effect of chemotherapy with preoperative radiotherapy for rectal cancer: preliminary results-EORTC 22921. J Clin Oncol. 2005. - 23:5620-5627.

104. Bowden G.T., Kasunic M.D. Hyperthermic potentiation of the effects of a clinicaly significant X-ray dose on cell survival, DNA damage, and DNA repair // Radiat. Res. 1981. - V.87. - N1. - P. 109-120.

105. Brown J.M. Electron-affinic agent: Development of the optimum radio-sensitizer and chemosensitizer of clinical appecation. In: Modification of radiosensitiviti in cancer treatment. Acad. Press Japan. 1984. - P. 139176.

106. Bums J. Nomogram for radiobiologically equivalent fractionated doses // Brit. J. Radiol., 1965, v.38, N 450, p. 545-547.

107. Camma C., Giunta M., Fiorica F. et al. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: a meta-analysis. JAMA. 2000. - 284:10081015.

108. Camma C., Giunta M., Fiorica F. et al. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: a meta-analysis. JAMA. 2001. — 264:886-915. Evaluates a large number of randomized preoperative radiation therapy trials in a metaanalysis.

109. Casella C., Salemi B., Cengia G. et al. Conforonto tra resezione anteri-ore.

110. Chapman J.D., Renvess A.P., Borsa J. Nitroheterocyclie drugs as selective radiosensitizess of hypoxic mammalian cells. Cancer Chemother. Rep. 1974. - V.58. - P. 559-570.

111. Ciardiello F. Tortora. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor. Clin Cancer Res. 2001. — 7:2958-2970.

112. Claus Rodel. Radiation Therapy Combined with Novel Chemotherapy Regiments and Targeted Agents for Patients with Rectal Cancer ASCO Educational Book. Jan 2008. - 2008: 146-151.

113. Collin Ph. Traitements complementaires des carcinomas du rectum resectables: Rapp. EUROCANCER 1994, Paris, 26-29 avr. 1994 // Pathol. Biol. 1994.-V. 42.-N 10.-P. 1009-1010.

114. Colorectal cancer (Abstract No. 256-324). Ann. One., Oct 2002; 13: 7089.

115. Dahlberg M, Glimelius B, Pahlman L. (1999) Improved survival and reduction in local failure rates after preoperative radiotherapy: evidence for the generalizability of the results of Swedish Rectal Cancer Trial. Ann Surg 229:493-497.

116. Damyanov D., Purvanov P., Tgnatov D. et. al. Colonic cancer // Scr. sci. med. 1997. - 30. - Suppl. N2. - P. 17.

117. Damyanov D., Purvanov P., Stoyanov G., et. al. Changes criteria for the choice of operation in rectum cancer // Scr. sci. med. 1997. - V.30. -Suppl. N2.-P. 17.

118. De Paoli A., Chiara S., Luppi G. et al. Capecitabine in combination with preoperative radiation therapy in locally advanced, resectable, rectal cancer: a multicentric phase II study. Ann Oncol. 2006. - 17:246-251.

119. Dewey W.C., Thrall D.E., Gillette E.L. Hyperthermia and radiation a selective thermal effect on chronically hypoxic tumor celles in vivo // Int. J. Radiat. Oncol., Phys. 1977. - V.2. - N1-2. - P.99-103.

120. Di Carlo V., Stella M., De Nardi P. et al. Tumori. 1995. - V. 81. - N3. - P.98-102.

121. Dimitrov A., Petrov P. Results from the operative treatment of colorectal cancer: Retrospective analysis of 4-year follow-up // Scr. sci. med. -1997. V.30. - N2. - P.22.

122. Dimitrov V., Ralchev K., Kurtev P. et. al. Sphincter-saving operations for cancer in distal rectum half — near and distant results // Scr. sci. med. 1997. - V.30. - Suppl. N 2. - P.20.

123. Dunst J., Reese T., Sutter T. et al. Phase I trial evaluating the concurrent combination of radiotherapy and capecitabine in rectal cancer. J Clin Oncol. 2002. - 20:3983-3991.

124. Dwight R., Higgins G., Roswit B. et al. Preoperative radiation and surgery for cancer for the sigmoid colon and rectum // Amer. J. Surg. -1972. -V. 123. NI. - P.93-103.

125. Evaluation of preoperative radiotherapy or chemoradiotherapy in sphincter preservation for locally advanced middle-low rectal cancer. -Mar 2007; 29(3):

126. Foster J.L., Wilson R.L. Radiosensitization of anoxic cells by metronidazole. Brit. J. Radiol. 1973. - V. 46. - P. 234-239.

127. Frykholm G.J., Glimelius B., Pahlman L. Preoperative or postoperative irradiation in adenocarcinoma of the rectum: final treatment results of a randomized trial and evaluation of late secondary effects. Dis Colon Rectum. -1993, 36:564-572.

128. Gerard J., Bonnetain F., Conroy T. et al. Pre-operative (preop) radiotherapy (RT) + 5 FU/folinic acid (FA) in T3-T4 rectal cancers: results of the FFCD 9203 randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005. -23:247s (Abstr3504).

129. Gilder S.S. Hyperthermia in cancer the therapy // Art. Med. J. 1987. — V.7. -N9. -P.589.

130. Goldman P., Soccoro M., Ramos., James D., Wuest. Reactions of Nitro-imidazoles with Hydrasine. J. Org. Chem. 1984. - V. 49. - P. 932-935.

131. Grann A., Minsky B.D., Cohen A.M. et al. Preliminary results of preoperative 5-fluorouracil, low dose leucovorin, and concurrent radiation therapy for resectable T3 rectal cancer. Dis Colon Rectum. 1997. — 40:51; 5-522.

132. Guillem J., Paty Ph., Cohen A. Surgical treatment of colorectal cancer. // Ca: Cancer J.Clm. 1997.- V.47. - N2.- P.l 13-128.

133. Gunnar Folprecht Claus-Henning Kehne. Univ.Hosp. Carl Gustav Carus. Medical Dep. I Nat. Clin. Practic Oncology. 2005. - 2, 578-587. Xelo-da.

134. Hazan G., Ben-Hur E. Radiotherapy Combined with Hyperthermia: The Fractination Problem. //J. Radiat. Res. 1979. - V.20. - N3. - P.243-247.

135. Hohenberger W. Quality criteria of surgical treatment of rectal carcinoma.

136. Hyams D.M., Mamounas E.P., Petrelli N. et al. A Clinical trial to evaluate the worth preoperative multimodality therapy in patients with operable carcinoma of the rectum: progress report of the National Surgical

137. Adjuvant Breast and Bowel Project protocol RO-3. Dis Colon Rectum. -1997.-40:131-139.

138. Ichikawa D. et al. Prognostic evaluation of preoperative combined treatment for advanced cancer in the lower rectum with radiation, intraluminal hyperthermia and 5-fluorouracil suppository. Am.j. surg. 1996. -V.171.-N3.-P.346-350 (30ref.)

139. Kim J.S., Kim J.S., Cho M.J., Song K.S., Yoon W.H. Preoperative chemoradiation using oral capecitabine in locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Oct 2002; 54(2): 403-8.

140. Kapiteijn E., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med. 2001. - 345:638-646.

141. Karim A.B. Prolog metronidazole administration with protected radiotherapy: a pilot study on response of advanced tumor. Brit. J. Cancer. — 1978.-V. 37.-N3.-P. 299-301.

142. Kim J.C., Kim T.W., Kim J.H.et al. Preoperative concurrent radiotherapy with capecitabine before total mesorectal excision in locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. - 63:346353.

143. Kim J.S., Kim J.S., Cho M.J. et al. Preoperative chemoradiation using oral capecitabine in locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. - 54:403-408.

144. Kirsch R., Schmidt D. Klimsche und experimentale Erfahrungen mit der Mehrschntt-Therapie // Dtsch. Zbl. Chir. 1966. - Bd. 91. - S.1297-1312.

145. Kubo Ryuichi, Watatam Masahiro, Hida Jmichi et. al. Sphincter preserving operation as the standard surgical method for rectal cancer // Nihon gan chiryo gakkaishi. J.Jap.Soc.Cancer Ther. 1995. - V.30. - N2. -P.39-43.

146. La-Russo N.F., Tomasz M., Muller M., Lipman R. Interaction of Metronidazole with nucleic Acids in vitro. J. Molec. Pharmacol. 1977. — V.13.-N5.-P. 872-882.

147. Leeper D., Henie K. Hyperthermia effects of different temperatures on normal and tumor cells. In.: International Symposium on cancer Therapy by Hyperthermia and Radiation. Washington, 1975. - P.47-60.

148. Li G.C. Thermal biology and physiology m clinical hyperthermia: current status and future needs // Cancer Res. 1984. - V.44. - N10. -Suppl. - P.4886-4893.

149. Locatelli L., Fiorentini M.T., Ceccopieri B. et al. Trattamento chirurgico del cancro del retto: Fattori prognostici per la sopravvivenza a lungo termine //Minerva chir. 1995. - 50. -N3. - P. 191-197.

150. MacFarlane JK, Ryall RDM, Herald RJ: Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet, 1993, 341:457-460.

151. Martin de Vidales C., Haunthal L., Vazquez de la Torre M.L. et al. Estudio comparativo en el adenocarcinoma de recto: Radioterapia preoperatoria as metronidazole // Rev. esp. enfem. digest. 1975. -V.87. - N3. - P.199-204.

152. Mc Nally N.J., Stephens T.C., Twentyman P.R., Hinchliffe M. The effect of cytotoxic drugs with or without misonidazole on lcucopenia in three strains of mice. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1982. - V. 8. -P.659-662.

153. Micke O., Schafer U. Bestrahlungstechnik beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom. // MTA. 1998. - N8. - P.552-557.

154. Minsky B.D., Cohen A.M., Enker W.E. et al. Combined modality therapy of rectal cancer: decreased acute toxicity with the preoperative approach. J Clin Oncol. - 1992, 10:1218-1224.

155. Minsky B.D. Multidisciplinary management of resectable rectal cancer. Oncology. 1996, 10:1701-1714.

156. Minsky Bruce D. Radiation therapy as a sphincter-preserving technique in distal invasive rectal cancer // Cancer Treat. Rev. 1990. - V.17. -N4. - P.379-388.

157. Minsky Bruce D. Sphincter preservation in rectal cancer // Int. J. Clin. Oncol. 1999. - 4. - N1. - P.2-8.

158. Mohiuddin M., Marks G. Hight as pre-operative radiation and sphincter preservation in the treatment of rectal cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1987. - V.13. -N6. - P. 839-842.

159. Neuman F., Gorin G. A study of the results of the radio-surgical treatment of cancer of the rectum // In: Rep. Intern. Conf. Cancer. London. - 1988. - Bristol,Wright Sander Ltd.

160. Nías A.N. Radiobiological aspects ofpre-operative cancer // Brit. J. Radiol. 1967. - V.40. - N4. - P.166-169.

161. Paris V., Scoppa G., lodice F., Guida C. // Tumori. 1995. - V. 81. -N3. — P.72-73.

162. Pettersen E.O. Toxic and radiosensitizing effect of the 2-nitroimidazole misonidazole (Ro-01-0582) on murine CFU in vivo. Brit. J. Cancer. -1978. - V. 37. - P. 107-110.

163. Powers W.E. Radiation biologic consideration and practical investigation in pre-operative radiation therapy // J. Cand. Ass. Radiol. 1965. -Y.16. - N2. - P.84-90.

164. Preservation of continence, and local recurrence. // G. chir. 1998. - 19. -N5.-P. 197-198.

165. Rich T., Gunderson L.L., Lew R. et al. Patterns of recurrence of rectal cancer after potentially curative surgery. — Cancer. 1983, 52:13171329.

166. Rich T.A. Infusional chemoradiation for operable rectal cancer: post-, pre-, or nonoperative management? neology. 1997, 11:295-315.

167. Robert Glynne-Jones and Jürgen Debus Improving Chemoradiotherapy in Rectal Cancer Oncologist, Aug 2001; 6: 29-34.

168. Robmson E., Wizenberg M., McCready. Combined Hyperthermia and radiation suggest an alternative to heavy particle therapy for reduced oxygen enhancement radiations. //Nature. 1974. - V. 251. - p.521-522.

169. Sawada N., Ishikawa T., Sekiguchi F. et al. X-ray irradiation induces thymidine Phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts. Clin Cancer Res. - 1999. -5:2948-2953.

170. Schüller J., Cassidy J., Dumont E. et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol. - 2000. - 45:291-297.

171. Secco G.B., Fardelli R., Campora E. et al. Factors influencing local recurrence after curative sugery for rectal cancer // Oncology. — 1989. -V.46. -Nl. P. 10-13.

172. Shirouzu Kazuo, Isomoto Hiroharu, Kakegava Teruo. Distal spread of rectal cancer and optimal distal margin of resection for sphincter-preserving surgery // Cancer. 1995. - V. 76. -N3. - P.388-392.

173. Simmonds P.D., George S., Baughan C. Et al. Surgery for colorectal cancer in elderly patients: a systematic review. // Lancet. 2000. - 356, 9234: 968-975.

174. Simonds C. Cancer of the rectum after application of radium // Proc. Roy. Soc. Med. 1914.-N 7.-P.1152.

175. Slisow W., Schlang P.M. Erwieterte und verbesserte Moghchkeiten des sphinkterehalts beim tiefsitzenden Rektumkarzinom // Verdo-uungskrankheiten. 1995. - 13. -N4. - P. 146-147.

176. Stockholm Recta! Cancer Study Group: Preoperative short-term radiotherapy in operable rectal carcinoma: a prospective randomized study. — Cancer.-1990.-66:49-55.

177. Stor Zdravko, Juvan Robert, Repse Stane. Cancer of the lower third of the rectum: Dilemmas between the low anterior resection and the abdominoperineal excision // Radiol, and Oncol. 2000. - V.34. - N3. - P.238.

178. Stryker S.J., Kiel K.D., Rademaker A. et al. Preoperative "chemoradia-tion" for stages II and III rectal carcinoma. -. Arch Surg. 1996. -131:514-519.

179. Sugabekker E., Ketcham A. Mechanisms and prevention of cancer dissemination: An overview // Seminars in oncology. 1977. - V.4. -Nl. -P.19-32.

180. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable cancer. N Engl J Med. 1997. - 336:980-987.

181. Swedish Rectal Cancer Trial; improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N EnglJ Med. 1999. - 338:780-787.

182. Sy Ngan, Michael M., Mackay J. et al. A phase I trial of preoperative radiotherapy and capecitabine for locally advanced, potentially resectable rectal cancer. Br J Cancer. 2004. -91:1019-1024.

183. Tumorwachstum und Tumorheillungen // Strahlentherapie. 1978. -Bd.154. -N12. - P.861-868.

184. Urtasun R.C., Band P., Chapman J.D., Rabin H.// Phase I study of highdose metronidazole: A specific in vivo and in vitro radiosensitizers of hypoxic cells. -Radiology.- 1975,- V. 117.-P. 129-133.

185. Urtasun R.C., Storwind J., Rabin H., Band P., Chapman J.D. High-dose metronidazole: A preliminary pharmacological study prior trits investigational use in clinical radiotherapy trials. Brit. J. Radiol. - 1974. -V.47.-N2.-P. 297-299.

186. Wagner R., Minsky B.D., Cohen A.M. et al. Sphincter preservation with preoperative radiation therapy and coloanal anastamosis: long-term follow-up abstract. Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1997. -39:167.

187. WG Cao, R Zhao, WQ Xi, T Ma, H Li, HP Xu, JF Che, and YN Jin Zhonghua Zhong Liu Za Zhi.

188. Wilson R.L. Metronidazole (flagyl) in cancer radiotherapy- a historical introduction. In Metronidazole, Amsterdam. Exc. Medica. - 1977. -P.147-157.

189. Yamamoto Yasuhisa, Imai Hiroyuki, Iwamoto Sueharu et al. Multidisciplinary treatment for advanced rectal cancer // Kawasaki Med. J. 1994. -V.20.-N 1,2.-P. 29-35.

190. Zaman A., Vassilev St., Velev G., Mazgalov L. Factors influencing the selection of operation in carcinoma of rectum. // Int. Coil. Surgeons. Bulg. Sec. Sofia, 1993., p.66.