Рецидивы рака прямой кишки после хирургического и комбинированного лечения (факторы риска и пути профилактики) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Кулушев, Вадим Маратович

• Кулушев, Вадим Маратович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кулушев, Вадим Маратович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Лимфогенное метастазирование - основная причина рецидивов рака прямой кишки (современное состояние проблемы).

1.2 Мезоректумэктомия - вариант профилактики рецидивов рака.

1.3 Комбинированное лечение, как метод профилактики рецидивов и метастазов.

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и применяемых методов лечения.

Глава 3. Метастатическое поражение лимфатических узлов параректальной клетчатки и выбор показаний к сфинктеросохраняющим операциям.

3.1 Материалы и методы исследования параректальных лимфатических узлов методом химического клиринга.

3.2 Результаты исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рецидивы рака прямой кишки после хирургического и комбинированного лечения (факторы риска и пути профилактики)»

Лимфатические узлы параректальной клетчатки, являются первым этапом метастазирования рака прямой кишки, и подлежат обязательному удалению при выполнении стандартных оперативных вмешательств. При этом объем удаляемой параректальной клетчатки определяется характером выполняемой операции с учетом локализации опухоли в прямой кишке. Так, при выполнении чрезбрюшной резекции по поводу рака среднеампулярного отдела прямой кишки в объем оперативного 4 вмешательства необходимо включать удаление всей параректальной клетчатки, т.е. обязательным условием является выполнение тотальной мезоректумэктомии. В определенных клинических ситуациях стремление хирурга выполнить сфинктеросохраняющую операцию достигается недостаточным удалением параректальной клетчатки. Наличие в этой оставшейся параректальной клетчатке пораженных метастазами лимфатических узлов (за счет ретроградного пути метастазирования) является одним из механизмов реализации локорегионарных рецидивов рака [81,62,100]. В связи с этим одной из задач нашего исследования являлось изучение частоты ретроградного метастазирования рака при различных локализациях опухоли в прямой кишке. Эта информация позволит оценить адекватность объема сфинктеросохраняющих операций.

Другим источником возникновения рецидивов рака являются лимфатические узлы малого таза, расположенных вдоль наружных, внутренних подвздошных сосудов и в запирательной ямке, которые, как известно, являются вторым этапом метастазирования при раке прямой кишки и не удаляются при выполнении стандартных по объему оперативных вмешательств. Их метастатическое поражение также может служить источником возникновения локорегионарных рецидивов рака.

32, 88]. Неоадъювантная лучевая терапия с включением в поле облучения этих лимфатических узлов является эффективным средством профилактики локорегионарных рецидивов, что подтверждено результатами клинических наблюдений и оценкой эффективности комбинированного метода лечения, проведенного в РОНЦ им. H.H.

Блохина РАМН [4]. В этом исследовании было показано, что при сравнении двух групп больных, которым выполнена брюшнопромежностная экстирпация прямой кишки, (т.е. объем операции включал тотальную мезоректумэктомию, что исключало возможность ретроградного метастазирования) получено улучшение отдаленных результатов комбинированного лечения за счет снижения частоты 5 локорегионарных рецидивов рака в 2,3 раза (8,7% при комбинированном лечении и 19,8 %, при хирургическом). Дальнейшее улучшение результатов комбинированного метода лечения может быть связано с усилением канцероцидного воздействия на опухоль и зоны регионарного метастазирования, что реализовано нами за счет использования различных радиомодификаторов, избирательно повышающих эффективность лучевого компонента комбинированного лечения. Так, в проведенном в РОНЦ им. Н.Н.Блохина в 2004 г. проспективном исследовании по оценке эффективности радиомодификатора - локальной СВЧ гипертермии в схеме предоперационной лучевой терапии, было получено снижение частоты рецидивов рака прямой кишки с 9,8% при комбинированном лечении до 4,7% при термолучевой терапии [6]. При этом было показано, что эффективность лечения напрямую коррелирует со степенью лучевого повреждения опухоли: чем выше степень лучевого повреждения опухоли, тем меньше вероятность локорегионарных рецидивов и тем лучше отдаленные результаты лечения. Полученные данные послужили обоснованием для создания нового подхода к улучшению результатов комбинированного метода лечения больных раком прямой кишки, основанного на концепции полирадиомодификации, включающей в себя принцип использования нескольких радиомодулирующих агентов. Таким образом, под полирадиомодификацией понимают «одновременное или последовательное применение двух или нескольких разнонаправленных радиомодулирующих агентов с целью повышения эффективности лучевой терапии» [46]

В программу полирадиомодификации наряду с применением локальной СВЧ-гипертермии нам представлялось целесообразным включить электроноакцепторное соединение, в частности метронидазол, являющееся мощным радиосенсибилизирующим фактором гипоксической фракции опухолевых клеток. Другим обоснованием для включения в данную б программу помимо СВЧ-гипертермии, и метронидазола послужили данные о синергизме процессов радиосенсибилизации и гибели гипоксических опухолевых клеток при их совместном применении в процессе лучевой терапии. Для локального подведения метронидазола в отделении проктологии РОНЦ совместно с ООО «КОЛЕТЕКС» разработана технология изготовления полимерной композиции для внутриректального подведения, (патент Российской Федерации

2352359 2007 г.) содержащей метронидазол в виде новой лечебной формы - гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью

2,63 Па с добавлением 2% раствора ДМСО. Исследование фармокинетики

МЗ в опухоли, проведенное в отделение онкопроктологии РОНЦ при внутриректальном его подведении в составе полимерной композиции, позволило оптимизировать дозу МЗ (10гр/м2), необходимую для создания радиосенсибилизирующей концентрации в опухоли, и сохраняющуюся на этом уровне в течение не менее пяти часов. Полученные данные легли в основу создания двухкомпонентной программы полирадиомодификации, включающей внутриректальное подведение полимерной композиции, содержащей МЗ на фоне локальной СВЧ- гипертермии в схеме неоадьювантной ЛТ (патент Российской Федерации № 2234318 от

2004 г). Однако целый ряд вопросов, касающихся оценки риска возникновения локорегионарных рецидивов и путей их профилактики, до сих пор остаются нерешенными. Не изучена частота ретроградного метастазирования в регионарных лимфатических узлах при различной локализации первичной опухоли в прямой кишке, нет однозначного мнения о границе дистального уровня резекции при выполнении сфинктеросохраняющих операциях на прямой кишки. С другой стороны, созданная программа двухкомпонентной полирадиомодификации в схеме комбинированного лечения не имеет аналогов в клинической онкопроктологии и нуждается в тщательной оценке с позиции изучения ее переносимости (т.е. оценки профиля токсичности), анализе 7 непосредственных и отдаленных результатов лечения. Решению этих задач и посвящена данная работа.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения больных раком прямой кишки на основе созданного нового варианта комбинированного лечения и оптимизации показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций с учетом ретроградного метастазирования.

Задачи исследования

1. Изучить частоту метастатического поражения лимфатических узлов различных отделов мезоректальной клетчатки в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке методом химического клиринга.

2. Определить онкологически обоснованный уровень дистальной границы резекции прямой кишки в зависимости от нижней границы опухоли.

3. Изучить профиль токсичности, показатели лечебного патоморфоза, непосредственные результаты лечения и частоту локорегионарных рецидивов рака.

4. Определить зависимость метастатического поражения регионарных лимфатических узлов от основных показателей местного распространения опухолевого процесса (размеров опухоли, глубины интрамуральной инвазии и степени дифференцировки опухоли).

Научная новизна исследования

Изучена эффективность созданного нового варианта комбинированного 8 лечения рака прямой кишки (патент Российской Федерации № 2234318 от 2004г) с использованием двухкомпонентного варианта полирадиомодификации. Показано, что применение нового варианта комбинированного лечения рака прямой кишки с включением в схему неоадъювантной лучевой терапии двух радиомодификаторов (локальной СВЧ-гипертермии и внутриректального подведения метронидазола) достоверно снижает частоту локорегионарных рецидивов рака. Изучена частота и характер орто - и ретроградного (по отношению к опухоли) метастатического поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки (лимфатических узлов Геррота) с учетом локализации и основных факторов местного распространения опухолевого процесса в прямой кишке.

Практическая значимость

Использование нового варианта комбинированного лечения больных раком прямой кишки снизило частоту локорегионарных рецидивов рака прямой кишки после выполнения различных по объему оперативных вмешательств.

Данные изучения частоты ретроградного метастазирования при локализации опухоли в различных отделах прямой кишки позволили оптимизировать показания к онкологически обоснованному объему сфинктерохраняющих оперативных вмешательств в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 29 рисунками. Состоит из введения, четырех разделов, заключения и выводов. Список использованных источников содержит 113 наименований, из них 67 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кулушев, Вадим Маратович

Выводы

1. Метастатическое поражение лимфатических узлов параректальной клетчатки, определяемое с помощью химического клиринга, выявлено почти у каждого второго (48,4%) пациента. Наибольшая частота поражения этой группы лимфатических узлов (61,8%) диагностирована у пациентов с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе по сравнению со средне- и верхнеампулярной локализацией ( 44,4% и 28,6% соответственно).

2. Ретроградные метастазы при локализации опухоли в верхне и среднеампулярном отделах прямой кишки диагностированы у 10 из 59 пациентов (17,0%) на расстоянии 4 см от дистального края опухоли. Это дает основание считать, что при данных локализациях онкологически обоснованная граница резекции параректальной клетчатки должна проходить не менее, чем в 5 см от дистального края опухоли.

3. Ретроградные метастазы чаще выявляются у пациентов с локализацией опухоли в верхнеампулярном отделе по сравнению со среднеампулярным (21,4% и 15,5% соответственно). При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе не было выявлено ни одного ретроградного метастаза в параректальную клетчатку нижнеампулярного отдела. Поэтому при верхнеампулярной локализации новообразования допустимо выполнение резекции параректальной клетчатки на уровне средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки. При среднеампулярной локализации опухоли необходима тотальная мезоректумэктомия.

4. Комбинированное лечение рака прямой кишки с включением в схему неоадъювантной лучевой терапии двух радиомодификаторов (локальной СВЧ-гипертермии и внутриректального подведения метронидазола) достоверно снижает частоту локорегионарных рецидивов рака по сравнению с хирургическим лечением (с 20,4±1,9% до 1,3±1,0%) и с 10,2±1,9% до 6,1±1,9%, с предоперационной лучевой терапией в монорежиме и в сочетании с её локальной СВЧ-гипертермией.

5. Созданная программа комбинированного лечения, наряду с умеренным профилем токсичности, повышает частоту П и Ш степени лечебного патоморфоза и показана пациентам с наиболее неблагоприятными факторами прогноза заболевания, такими как метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, прорастание опухолью всех слоев кишечной стенки и размерах опухоли более 5 см.

6. Достоверными факторами, влияющими на поражение метастазами регионарных лимфатических узлов, являются такие характеристики опухолевого процесса как инвазия параректальной клетчатки, низкая степень дифференцировки опухоли, протяженность более 5 см и локализация её в среднеампулярном отделе прямой кишки.

Выражаю глубокую благодарность основоположнику отделения сотрудникам отделения к.м.н. проктологии РОНЦ проф. Кнышу В.И.

Николаеву A.B., к.м.н. Власову O.A. в осмыслении материала и статистической обработке данных, сотруднику отделения патоморфологи опухолей РОНЦ проф. Перевощикову А.Г. за оказанную помощь в морфологической оценке изученного материала.

Заключение

В настоящие время заболеваемость колоректальным раком по частоте возникновения занимает второе место среди всех злокачественных опухолей пищеварительного тракта. Прирост заболеваемости раком ободочной и прямой кишки отмечается во всех экономически развитых странах. По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется более 500000 новых случаев данного заболевания. Тенденция роста отмечается и в России. Прирост заболеваемости раком толстой кишки за 2001-2006 гг. составил 17,2% у мужчин и 12,7% у женщин. В России за период с 2001 по 2006 гг. показатели заболеваемости раком прямой кишки выросли у мужчин с 10,3% до 14,3%, а у женщин с 7,6% до 8,7%. Прирост составил 13% и 7% соответственно. Несмотря на успехи и достижения современной онкологии, в 2006 г. в России от колоректального рака умерло 36,9 тыс. человек. В структуре смертности от злокачественных заболеваний колоректальный рак занимает 3-е место у лиц обоего пола, составляя у мужчин 10,8%, у женщин 15,6%. Динамика смертности относительно стабильна 9-10% и 7-8% соответственно, у мужского и женского населения. Выбранные подходы к лечению определенной категории больных не могут и не должны оставаться неизменными, поскольку, по мере накопления новых фактов и ретроспективной оценки имеющихся результатов, пути и подходы к лечению могут меняться и требуют пересмотра.

Вопрос выбора объема операции при раке прямой кишки до сих пор остается дискутабельным [16, 79]. Это обусловлено тем, что объем удаляемой параректальной жировой клетчатки определяется именно характером операции. Экстирпация и брюшно-анальная резекция прямой кишки предполагают тотальную мезоректумэктомию. При выполнении чрезбрюшной резекции прямой кишки вместе с сохраненным дистальным отделом прямой кишки остается не удаленной окружающая его жировая

84 клетчатка. Лимфатические узлы параректальной клетчатки (узлы Герота) являются первым этапом лимфогенного метастазирования рака прямой кишки. Существует мнение, подтвержденное в ряде исследований [34,71,105], что возможно метастазирование и в лимфатические узлы параректальной клетчатки, расположенные каудальнее нижнего края опухоли. Логично предположить, что в оставленной клетчатке могут быть лимфатические узлы с метастазами рака, которые могут стать причиной рецидивов. Для оценки возможности ретроградного метастатического поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки при локализации опухоли в верхнее- и среднеампулярных отделах прямой кишки, нами было проведено проспективное исследование.

В основу регионарного метастазирования положен анализ удаленных препаратов 93 больных раком прямой кишки с клиническими стадиями Т2-ЗМ)-2М0, подвергшихся операциям брюшно-анальной резекции или брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки с тотальной мезоректумэктомией. Для выделения лимфатических узлов использовалась методика химического клиринга, разработанная в ГНЦ колопроктологии [36]. Из выделенных лимфатических узлов готовились гистологические срезы, которые окрашивались эозином и альциановым синим по Крейбергу.

Среднее количество изученных лимфатических узлов в нашем исследовании составило 12,1 ± 6,9. Такое количество, по мнению большинства авторов, является оптимальным [104,10], следовательно, является достаточным для изучения лимфогенного метастазирования в этой области.

Использование метода химического клиринга позволяет достоверно увеличить (в 3 раза) количество выделяемых лимфатических узлов параректальной клетчатки, по сравнению со стандартными методиками, что дает возможность конкретизировать стадию заболевания и обосновать необходимость проведения адъювантного лечения.

85

У 37 из 93 (39,8%) больных были обнаружены метастазы в регионарных лимфатических узлах.

В результате нашего исследования был подтвержден факт ретроградного метастазирования, под которым мы подразумеваем поражение лимфатических узлов параректальной клетчатки нижележащего отдела прямой кишки.

Возможность ретроградного метастазирования изучалась на 59 послеоперационных препаратах с локализацией нижнего края опухоли в верхне и среднеампулярном отделах прямой кишки. В лимфатических узлах параректальной клетчатки на уровне среднеампулярного отдела при локализации опухоли в верхнеампулярном отделе, метастазы аденокарциномы найдены в 3 случаях из 14, и в 7 из 45 случаев на уровне нижнеампулярного отдела при среднеампулярном раке. Таким образом, ретроградные метастазы в лимфатические узлы параректальной клетчатки диагностированы у 10 пациентов из 59 при локализации опухоли в верхне-и среднеампулярном отделе прямой кишки, что составляет 16,9 % лимфатических узлов с метастазами. Распространение было до 4 см ниже первичной опухоли.

В нашем исследовании у пациентов с локализацией опухоли верхнеампулярном отделе прямой кишки ни в одном наблюдении метастатически пораженные лимфатические узлы в параректальной клетчатке нижнеампулярного отдела прямой кишки найдены не были.

Поэтому при локализации нижнего края опухоли в верхнеампулярном отделе, мы считаем допустимым наложение анастомоза на границе средне и нижнеампулярного отделов, т.е с резекцией мезоректума. При среднеампулярной локализации рака онкологически обоснованным следует считать тотальное удаление мезоректума, поскольку у 16% пациентов диагностировано метастатическое поражение лимфатических узлов клетчатки нижнеампулярного отдела. При невозможности выполнения чрезбрюшной резекции (узкий таз, значительное местное

86 распространение опухолевого процесса) показана брюшно-анальная резекция, при которой также удаляется вся параректальная клетчатка. Изучая современную литературу, мы не нашли однозначного мнения о границах резекции при раке верхне и среднеампулярного отделов прямой кишки. Какова онкологически обоснованная дистальная граница резекции? Некоторые ученые считают, что дистальная граница резекции должна составлять не менее 3 см [34,93,98]. Другие, изучив продольные срезы прямой кишки с параректальной клетчаткой, рекомендуют отступать от опухоли не менее 4 см [111]. Часть авторов советует во всех случаях выполнять тотальную мезоректумэктомию [97, 105]. Проведенные нами исследования по изучению ретроградного метастазирования позволили сказать, что онкологически обоснованным должен быть отступ не менее 5 см. Это позволит предупредить реализацию одного из механизмов возникновения локорегионарных рецидивов рака. Для выделения больных с неблагоприятными факторами прогноза, был высчитан индекс метастазирования [77]. Так у 13 из 37 больных с регионарными метастазами индекс оказался выше 0,33, что считается неблагоприятным показателем. Это обосновывает назначение адыовантного лечения (лучевого и лекарственного).

Несмотря на успехи хирургического лечения рака прямой кишки за последние годы [71, 53], процент локальных рецидивов остается на достаточно высоком уровне [36]. Это обосновывает необходимость повышения эффективности локального контроля опухолевого процесса. В этом плане наиболее перспективным является проведение лучевой терапии. Лучевая терапия, помимо воздействия на первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы первого порядка, обеспечивает канцероцидное воздействии на лимфатические узлы второго порядка (внутренние подвздошные, обтураторные, лимфотические узлы малого таза), и тем самым, позволяет обеспечить максимальный локальный противоопухолевый контроль.

Для этого проведен анализ результатов хирургического и комбинированного лечения 891 больного раком прямой кишки, которым в отделении проктологии РОНЦ в период с 1984 по 2008 годы выполнены радикальные операции.

Эффективность созданного нового варианта комбинированного метода лечения с использованием двухкомпонентной программы полирадиомодификации (основная группа) оценена на основании результатов лечения пациентов, подвергнутых одному хирургическому и двум вариантам комбинированного лечения - предоперационной лучевой и термолучевой терапией. В основную группу было включено 77 (8,6 %) больных, которым с 2004 года проводилось комбинированное лечения по программе полирадиомодификации с двумя радиомодулирующими агентами. В первую контрольную группу, включавшую в себя 436 (48,9 %) больных, вошли пациенты, получившие только хирургическое лечение.

Во вторую контрольную группу вошли 246 (27,6 %) больных, получивших в предоперационном периоде лучевую терапию в монорежиме.

Третью контрольную группу составили 132 (14,7 %) пациента, -которым проводилось предоперационная лучевая терапия в сочетании с тремя сеансами локальной внутриполостной СВЧ-гипертермией.

Хирургический метод, являясь основным в лечении рака прямой кишки, в силу биологических особенностей опухолей (высокая частота регионарного метастазирования, преобладание анапластических форм, высокая частота запущенных форм и др.) не может обеспечить достаточный уровень абластики и предотвратить реализацию локорегионарных рецидивов опухоли. Исходя из этого, разрабатываются различные варианты комбинированного лечения, и, в частности, с использованием лучевой терапии в предоперационном периоде. Вместе с тем такие биологические особенности рака прямой кишки, как высокая

88 скорость репарации после сублетальных и потенциально летальных лучевых повреждений, длительность митотического цикла делают мало эффективным использование лучевой терапии мелким фракциями. Это привело к созданию методики интенсивного предоперационного облучения укрупненными разовыми дозами на фоне использования различных радиомодификаторов. На основании этого в отделении онкопроктологии РОНЦ создан вариант комбинированного метода лечения с использованием концепции полирадиомодификации, под которой подразумевают использование двух радиомодификаторов с целью повышения эффективности лучевого компонента.

Проведена оценка эффективности созданного комбинированного лечения по следующим показателям:

- глубина лечебного патоморфоза,

- возникновение токсических проявлений,

- частота рецидивов.

У 143 больных проведено изучение степени глубины лечебного патоморфоза после различных вариантов комбинированного лечения с использованием неоадьювантного компонента, из них у 50 - с использованием программы полирадиомодификации. В расчет принимались лишь изменения в опухоли, соответствующие II и III степени повреждения. Проведенный анализ показал, что при использовании одной предоперационной лучевой терапии в схеме неоадьювантного лечения показатели II и III степени лечебного патоморфоза выявляются лишь у 14,5% пациентов, в то врем как при термолучевом компоненте уже у 60,8% больных, а при использовании программы полирадиомодификации - у 65% больных. При термолучевой терапии II степень патоморфоза достигается у 21 (45,6%) пациента из 46, а при полирадиомодификации - у 37 (74%) из 50. Лечебный патоморфоз III степени при использовании программы полирадиомодификации достигнут у 13 (26%) из 50 больных, при термолучевой терапии у 15,2% больных, а при лучевой терапии в монорежиме лишь у 4,2% больных.

В результате проведенного исследования было установлено, что у 24 (31,1%) из 77 больных выявлены токсические проявления различной выраженности. Нейротоксичность (слабость, головная боль, головокружение сопровождающиеся рвотой и нарушением координации движений) наблюдалась у 12 (15,5%) больных. Гастроинтестинальная токсичность (неприятный вкус во рту, боль в животе, тошнота, рвота, диарея) - у 18 (10,3%) пациентов. Гепатотоксичность (изменение печеночных показателей в сыворотке крови) отмечалась у 3 (3,9%) больных, а кожная токсичность (гиперемия, сыпь, кожный зуд) у 1 (1,3%) больного. Гематологическая токсичность (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения) не была зарегистрирована ни у одного пациента при одновременном применении предоперационной лучевой терапии и радиомодификаторов.

Как свидетельствуют полученные данные, разработанная новая программа комбинированного лечения позволила достоверно снизить частоту возникновения рецидивов рака по сравнению с группами пациентов, получавших другие варианты лечения. Так, добавление к предоперационной лучевой терапии двух радиомодификаторов позволило снизить количество рецидивов следующим образом: по сравнению с хирургическим методом в 16 раз (20,4±1,9% при хирургическом лечении и 1,3±1,0 % в исследованной группе), с одной предоперационной лучевой терапией в 8 раз (10,2±1,9% и 1,3±1,0 %), и с сочетании лучевой терапией и гипертермии в 4,7 раза (6,1±1,9% и 1,3±1,0%).

При анализе частоты возникновения рецидивов было показано, что у большинства пациентов они диагностируются в течение первых трех лет наблюдения. Так, при хирургическом лечении в этот временной период рецидивы были диагностированы у 79 из 87 пациентов, что составило 92,8%, в группе предоперационной лучевой терапии у 20 из 25 (84%). В

90 группе с предоперационной лучевой терапией и гипертермией в 7 из 8 (87,5%). В основной группе был зафиксирован только один рецидив на четвертом году наблюдения. Анализ трехлетнего срока наблюдения может служить объективным критерием для оценки эффективности сравниваемых методов лечения.

Как известно, на частоту возникновения рецидивов рака влияют различные факторы, такие как размер опухоли, ее локализация, глубина интрамуральной инвазии и т.д.

При использовании созданной программы полирадиомодификации из 77 больных был зафиксирован только 1 рецидив. При этом размер опухоли составлял 6 см. Таким образом, при использовании программы полирадиомодификации частота возникновения рецидивов рака достоверно ниже, чем при хирургическом и предоперационном лучевом лечении образований подобных размеров.

При размере опухоли более 5 см применение лучевой терапии, а особенно с локальной гипертермией, (частота рецидивов 8,9±4,2%), статистически достоверно снижает риск возникновения рецидивов рака прямой кишки более чем в 2 раза в сравнении с хирургической группой.

При верхнеампулярной локализации опухоли высок процент рецидивов рака при хирургическом лечении (14,5±3,2%), так же как и при проведении предоперационной лучевой терапии (11,1±4,3%). При использовании радиомодификаторов, у больных раком верхнеампулярного отдела рецидивов не наблюдалось.

Достоверные отличия по рецидивам при локализации опухоли в среднеампулярном отделе наблюдаются лишь при сравнении с группой хирургического лечения. При нижнеампулярном раке рецидивы рака были зафиксированы во всех группах. Снижение их частоты отмечено в группах с гипертермией и 2 радиомодификаторами (программа полирадиомодификации). Однако достоверными отличия основной группы были лишь при сравнении с группой хирургического лечения.

91

Рецидивы рака прямой кишки стадии Т2 наблюдались в группе хирургического лечения и предоперационной лучевой терапии. Снижение рецидивов рака отмечено во всех группах, а в группе с применением локальной СВЧ-гипертермии и программы полирадиомодификации их не было вообще.

В группе больных пролеченных по программе полирадиомодификации при прорастании кишечной стенки (ТЗ) процент рецидивов был достоверно ниже более чем в 20 раз (1=8,0), чем в группе с хирургическим лечением. При использовании только предоперационной лучевой терапией

- в 9 раз (1=3,4), и лучевой терапии с гипертермией - более чем в 5 раз (1=2,0).

Разделив больных в зависимости от наличия регионарных метастазов нами были получены следующие результаты:

- при отсутствии регионарных метастазов в основной группе (программа полирадиомодификации) снижается частота рецидивов рака более чем в 6 раз (1=4,4), по сравнению с хирургической группой пациентов, в 3 раза, по сравнению с предоперационной лучевой терапией (1=2,1) и в 2 раза (£=1,2) по сравнению с термолучевой терапией.

- при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах наблюдалось достоверное снижение частоты возникновения рецидивов рака во всех группах, по сравнению с хирургической группой. Наиболее значимые результаты получены при использовании разработанного варианта комбинированного метода лечения - из 33 пациентов не выявлено ни одного рецидива.

Нами выявлены наиболее неблагоприятные факторы прогноза — размер опухоли более 5 см, прорастание всех слоев прямой кишки (ТЗ) и метастазы в регионарных лимфатических узлах. Результаты лечения таких больных показали, что при наличии неблагоприятных факторов прогноза количество рецидивов рака достоверно уменьшается при использовании термолучевого компонента в комбинированном лечении, а лучшие

92 результаты отмечались при использовании программы полирадиомодификации.

Ведущим фактором прогноза рака прямой кишки является наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. Нами изучены основные факторы влияющие на регионарное метастазирование. Так, мы изучили влияние локализации опухоли в прямой кишке, ее размеров, глубины интрамуральной опухолевой инвазии, степени дифференцировки опухоли и характера выполненной операции на процессы регионарного метастазирования.

Установлено, что у больных с локализацией опухоли в среднеампулярном отделе (98 (33,4±2,8%)) достоверно чаще поражаются лимфатические узлы лишь по сравнению с пациентами, у которых опухоль локализовалась в верхнеампулярном отделе 47 (24,9±3,1%).

При размерах опухоли более 5 см диагностировано статистически достоверное увеличения частоты поражения регионарных лимфатических узлов 124 (33,2%±2,4) по сравнению с больными, имеющими размеры опухоли до 5 см - 129 (24,9±1,9%).

Глубина инвазии достоверно влияет на частоту локорегионарного метастазирования. В два раза увеличивается частота метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при прорастании опухоли всех слоев кишечной стенки с инфильтрацией парарекгальной клетчатки 214 (32,8%±1,8) по сравнению с пациентами с прорастанием в мышечный слой стенки прямой кишки 39 (16,4%±2,4).

Созданная программа полирадиомодификации в схеме комбинированного лечения позволяет существенно повысить воздействие на первичную опухоль по сравнению с другими методами лечения (хирургическим, комбинированным с одной предоперационной лучевой и термолучевой терапией). Для максимального снижения количества рецидивов рака прямой кишки на фоне мощного неоадъювантного воздействия на опухоль

93 программа полирадиомодификации) необходимо выполнять качественную хирургическую операцию с тотальным удалением мезоректума, либо отступом не менее 5 см от дистального края опухоли.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кулушев, Вадим Маратович, 2010 год

1. Александров, Б.В. Рак прямой кишки / Б.В. Александров. — М.: Медицина, 1977. 199 с.

2. Непосредственные результаты лучевого и комбинированного лечения больных со злокачественными опухолями с использованием метронидазола / Г.Д. Байсоголов, Б.А Бердов, А.Г. Конопляников, Г.В. Голдобенко // Мед. радиол. 1983. - № 2. - С. 7-12.

3. Комбинированное и лучевое лечение больных раком прямой кишки с применением метронидазола / JI.A. Баран, М.С. Абделлатиф, Аль-Муса, В.Е. Ищенко // Мед. радиол. 1984. - №9. - С.43-46.

4. Комбинированное лечение рака прямой кишки с поражением метастазами регионарных лимфатических узлов / Ю.А. Барсуков, O.A. Власов, С.И. Ткачев // Вопр. онкол. 2006. - №5. - С.521-524.

5. Сравнительный анализ хирургического и комбинированного лечения операбельным раком прямой кишки (результаты рандомизиованного исследования) / Ю.А.Барсуков, A.B. Николаев, Р.И. Тамразов и др. // Практич. онкол. 2002. - Т. 3, №2. -С. 105-113.

6. Лечение рака прямой кишки с использованием нескольких радиомодификаторов при предоперационной лучевой терапии / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, В.И. Кныш и др. // Мед. радиол, и радиац. безопасность. 2008. - Т.53, №2. - С.25-30.

7. Бердов, Б.А. Диагностика и комбинированное лечение рака прямой кишки / Б.А. Бердов, А.Ф. Цыб, Н.И. Юрченко М.: Медицина, 1986.-271с.

8. Бойко, A.B. Радиомодификация при лучевой терапии больных со злокачественными опухолями / A.B. Бойко, С.Л. Дарьялова, Л.В. Демидова. М., 1996. - 12 с.

9. Браун, Е.М. Причины и факторы прогноза возникновения местного рецидива рака прямой кишки / Е.М. Браун, В.А. Кикоть // Клинич. хирургия. 1996. - №6. - С. 39-41.

10. TNM Атлас. Иллюстрированное руководство по TNM классификации злокачественных опухолей / К. Виттекинд, Ф. J1. Грин, Р. В. П. Хаттер и др. ; под ред. Ш.Х. Ганцева. 5-е изд. - М.: Мед. информ. агентство. - 2007. - 408с.

11. Возможности улучшения результатов хирургического лечения рака прямой кишки / Г.И. Воробьев, Т.С. Одарюк, К.Н. Костромина и др. // Анналы хирургии. 1997. - №3. - С. 50-56.

12. Аортоподвздошно-тазовая лимфаденэктомия в хирургии рака прямой кишки / Г.И Воробьев., Т.С.Одарюк, П.В. Царьков, П.В. Еропкин // Хирургия. 1998. - № 4. - С.4-48.

13. Гарин, A.M. Рак толстой кишки. Современное состояние проблемы / A.M. Гарин. М.: ИЧП Фирма "Рича", 1998. - 58 с.

14. Современная лучевая терапия: анализ достигнутого и взгляд в будущее / С.П.Дарьялова, А.В.Бойко, А.В.Черниченко и др. // Мед. радиол, и радиац. безопасность 1995. - Вып. 40, №6. - С. 39-45.

15. СВЧ-гипертермия в комбинированном лечении местнораспространенных форм злокачественных новообразований / A.C. Дудниченко, К.А. Бутенко, Ю.И. Малышенко и др. // Тезисы II съезда онкологов стран СНГ. Киев. - 2000. - реф. №369.

16. Егоров, Э.В. Оптимизация сфинктерсохраняющих операций при раке прямой кишки: автореф. дис. . канд. мед. наук / Э.В. Егоров. СПб., 2001. -22с.

17. Есельбаева, Г.О. Радиосенсибилизация опухолей при помощи некоторых элнктронноакцепторных соединений / Г.О. Есельбаева, Р.П. Колосова // Тезисы докл. X Всесоюз. съезда рентгенол. и радиол. -М., 1977.-С. 61.

18. Канаев, C.B. Эффективность предоперационного облучения при раке98прямой кишки / C.B. Канаев, З.В. Фролова // Актуальные проблемы диагностики рака прямой кишки: Всесоюз. Симпоз. (5-6 июля 1984, Калинин). Л., 1984. - С.75-76.

19. Пути повышения эффективности и перспективы хирургического лечения начальных, операбельных и запушенных форм рака прямой кишки / В.А. Кикоть, В.А. Черный, Д.В. Мясоедов и др. // VIII съезд онкологов УССР. Киев. - 1990. - С.195-198.

20. Киселева, Е.С. Электроноакцепторные соединения как радиосенсибилизаторы гипоксических клеток опухолей человека / Е.С. Киселева, С.Л. Дарьялова // Мед. радиология. 1984. - № 9. - С. 74-82.

21. Кныш, В.И. Рак ободочной и прямой кишки / В.И. Кныш. М.: Медицина, 1997. - 304с.

22. Кожушков, А.И. Лучевое и комбинированное лечение местнораспространенных форм рака прямой кишки в условиях полирадиомодификации. М., 1988. - С. 26-30.

23. Колядич, Г.И. Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с применением предоперационно крупнофракционной дистанционной и сочетанной лучевой терапии: автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.И. Колядич. Минск, 2006. - 22 с.

24. Конопляников, А.Г. Использование гипертермии для подавления репаративных процессов в опухолевых клетках и для повышения эффективности лучевой терапии / А.Г. Коноплянников, Л.В. Штейн // Мед. радиол. 1977. - Т.22, №2.- С.23-27.

25. Кощуг, С.Д. О тазовой лимфаденэктомии при раке прямой кишки / С.Д. Кощуг, Б.Г. Кукутэ // Вопр. онкол. 1974. - Т.20, №9. - С.62-64.

26. Прогностические факторы при раке прямой кишки / С.Д. Кощуг, Н.И. Яковлева, В.В. Колодько, К.П. Жуковский // Вопр. онкол. 1991. -Т.37, № 9-10. - с.977-981.

27. Лойт, A.A. Теория лимфогенного метастазирования рака и пролиферации / A.A. Лойт, A.B. Гуляев СПб.: Элби-СПб., 2005. -85с.

28. Мардынский, Ю.С. Гипертермия как универсальный радиосенсибилизатор / Ю.С. Мардынский, O.K. Курпешев, С.И. Ткачёв // V Российская онкологическая конференция.: Тез. докл. г. Москва, 27-29 ноября 2001 года. -М., 2001. - С.23-25.

29. Комбинированное лечение рака желудочно-кишечного тракта / P.A. Мельников, В.Д. Павлюк, Л.П. Симбирцева, В.И. Столяров.; отв. ред. К.А. Цыбырнэ. Кишинев.: Штиинца, 1983. -215с.

30. Одарюк, Т.С. Хирургия рака прямой кишки / Т.С. Одарюк, Г.И. Воробьев, Ю.А. Шелыгин. М.:Дедалус, 2005. - 256с.

31. Метронидазол: основные эксперементальные результаты,перспективы для клиники / И.И. Пелевина, С.С. Воронина, Р.К. Каракулов и др. // Мед. радиол. 1984. - № 2. - С. 10-20.

32. Протченко, Н.В. Некоторые особенности клиники и местного распространения рака прямой кишки / дис. канд. . мед. наук / Н.В. Протченко. М., 1975. - 172с.

33. Столяров, В.П. Значение локализации, гистологической структуры и степени распространения рака прямой и сигмовидной кишки в возникновении его рецидива / В.П. Столяров // Вопр. онкол. -1965. — №3. С.26-30.

34. Троицкий, A.A. Расширенная тазовая лимфаденэктомия в лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки // автореф. дис. . канд. мед. наук / A.A. Троицкий. М., 2007. - 22с.

35. Ульянов, В.И. Факторы прогноза при раке прямой кишки / В.И Ульянов. -Баку: Азернешр, 1985. 144с.

36. Рак прямой кишки / В.Д. Федоров, Т.С. Одарюк., В.Л. Ривкин и др.; под ред. В.Д. Федорова. 2-е изд. - М.: Медицина, 1987. - 319с.

37. Холдин, С.А. Новообразования прямой и сигмовидной кишки / С.А. Холдин. М.,: Медицина, 1977. - 504с.

38. Цыб, А.Ф. Результаты и перспективы исследований по Всесоюзной межведомственной программе «Модификатор» / А.Ф. Цыб // Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1982. -С. 3-6.

39. Наш опыт комбинированного лечения рака прямой кишки / В.И. Чиссов, Е.С. Киселёва, С.Л. Дарьялова и др. // Вестн. хирургии -1988 №6 - С.39^-1.

40. Может ли лучевая терапия улучшить результаты радикального хирургического лечения рака прямой кишки? / В.И. Чиссов, Е.С. Киселева, С.Л. Дарьялова и др. //Хирургия. 1988. - №6. - с.78-84.

41. Яицкий, H.A. Опухоли толстой кишки / H.A. Яицкий, В.М. Седов,

42. C.B. Васильев. М.: Медпресс-информ , 2004. - 372с.101

43. Ярмоненко, С.П. Полирадиомодификация как новый подход кповышению эффективности лучевой терапии опухолей / С.П. Ярмоненко // Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. -Обнинск, 1982. С. 126-127.

44. Radiosensitizing and cytotoxic properties of orthosubtituted n- and s-nitroimidasoles: Role of NPSH reactivity / M. Astor, E.J. Hall, J. Martin et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1982. - Vol. 8. - P. 409-413.

45. Role of circumferental margin involvement in the local recurrence of rectalcancer / IJ Adam, M.O. Mohamdee, IG Martin et al. // Lancet. 1994. -Vol.344.-P.707-711.

46. Gistopathologic evalustion of survival time in patients with colorectal carcionoma / Y. Adachi, M. Mori, J. Kuroiwa et al. // J. Surg. Oncol. -1989. Vol. 42, No.4. - P. 219-224.

47. Les recedives loco-regionales après chirurgie du cancer du rectum / M. Adloff, J.P. Arnaud, J.C1. Oilier et al. // Lyon.chir. 1987. - Vol. 83, No. 6.-P. 379-385.

48. Beckman, E.N. A potentially brighter prognosisfor colon carcionoma in the third and fourth decades // E.N. Beckman, J.B. Cathright, J.E. Ray // Cancer. 1984. - Vol. 54. - P.1478-1481.

49. Brown, J.M. Electron-affinic agent: Development of the optimum radiosensitizer and chemosensitizer of clinical appecation // Modification of radiosensitiviti in cancer treatment. Tokyo: Acad. Press, 1984. -P. 139-176.

50. Rectal cancer treatment / M.W. Büchler, R.J Heald, B. Ulrich, J. Weitz.

51. Berlin -Heidelberg: Springer Verlag, 2005. 276 p.

52. Extent of mesorectal spread and involvement of lateral resection margin as prognostic factors after surgery for rectal cancer / S.J. Cawthorn, D.V. Parums, H.M. Gibbs et al. // Lancet. 1990. - No.8697. - P.1055-1059.

53. Ciardiello, F. Tortora A novel approach in the treatment of cancer:targeting the epidermal growth factor receptor / F. Tortora Ciardiello I I Clin. Cancer Res. 2001. -Vol.7. - P.2958-2970.

54. Cancer colo-rectal: results du traitment at estimation des facteurs pronostiques / J. Chabal, Vignal., Boules., J.G. Rey et al. //Lyon chir.-1987. Vol. 83, No. 6. - P. 386-391.

55. Chang, C.K. Colorectal carcinoma evaluation of histologc grade and factors influencing prognosis / C.K. Chang, R.J. Zaino, G.A. Stryker // J. Surg. Oncol. 1982. - Vol.21, No. 3. - P. 143-148.

56. Dewey, W.C. Hyperthermia and radiation a selective thermal effect on chronically hypoxic tumor celles in vivo / W.C. Dewey, D.E. Thrall, Gillette E.L. // Int. J. Radiat. Oncol., Phys. 1977. - Vol.2.- N1-2. -P.99-103.

57. Donald, C. Results of the Miles combined abdominoperineal resection versus the segmental anterior resection / C. Donald, W.D. Collins // Amer. J. Proctol. 1963. - Vol.16, N4. - P.258-261.

58. Dukes, C.E. Cancer of the rectum: an analysis of lOOOcases / C.E. Dukes // J. Fath. Bact. 1940. - Vol.50, N. 3. - P. 527-539.

59. Duncan, W. Clinical-pathological features of prognostic significance in operable rectal cancer in 17 centers in the U.K. / W. Duncan, A.N. Smith, L.F. Freedman // Brit. J. Cancer, 1984. Vol.50, N.4. - P.435-442.

60. Total mesorectal excision in the operative treatment of carcinoma of the rectum / W.E. Enker, H.T. Thaler, M.L. Cranor, T. Polyak // J. Am. Coll. Surg. 1995.-Vol.181.-P.335-346.

61. Fieliding, L.P. Anastamotic intergrity after operations for large bowel cancer: a multicentre study / L.P. Fieliding, R. Hitinger, L. Blesovsky // Br. Med. J. 1980. - Vol. 281. - P.411-414.

62. Foster, J.L. Radiosensitization of anoxic cells by metronidazole / J.L. Foster, R.L. Wilson // Brit. J. Radiol. 1973. - Vol. 46. - P. 234-239.

63. Freedman, I.S. Multivariate analysis of prognostic factors for operable rectal cancer / I.S. Freedman, P. Macaskill, A.N. Smith // Lancet. -1984. -Vol. 2 N8405. - P.733-736.

64. Clinical anatomy of the pelvic floor / H. Fritsch, A. Lienemann, E. Brenner, B. Ludwikowski //Adv. Anat. Embryol. Cell Biol. 2004. -Vol.175.-P. 1-64.

65. Preoperative radiotherapy as adjuvant treatment in rectal carcinoma / A. Gerard, M. Buyse, B. Nordinger et al. // Ann. Surg. 1988. - Vol. 208. -P.606-614.

66. Carcinoma of the rectum factors influencing the prognosis / R. Giacchi, M. Rogheto, D. de Poda, F. Lungarotti // Giom. Chir. 1990. - Vol. 11, N. 10.-P. 534-538.

67. Sites of recurent tumour after 'curative' colorectal surgery: implications for adjuvant therapy / JM. Gilbert, I. Jeffrey, M. Evans, A.E. Kark // Br. J. Surg. 1984. - Vol.71. - P. 203-205.

68. Reactions of nitroimidazoles with hydrasine / P. Goldman, M. Soccoro,

69. Ramos., James D. et al. // J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49. - P. 932-935.

70. Heald, R.J. The mesorectum in rectal cancer surgery: the clue to recurence? / R.J. Heald, E.M. Husband, D. Ryall // Br. J. Surg. 1982. -Vol.69.-P.613-616.

71. Heald, R.J. Surgical lateral clearance in resected rectal carcinomas: a multivariate analysis of clinicopathologic features / R.J. Heald, E.M. Husband, D. Ryall // Cancer.- 1993. Vol.72.- P. 1806.

72. Preservation of urine voiding and sexual function after rectal cancer surgery / K. Hojo, A.M. Vernava, K. Sugihara, K. Katumata // Dis Colon Rectum. 1991. -Vol.34. -P.532-539.104

73. Hojo, K. Postoperative follow-up studies on cancer of the colon and rectum / K. Hojo, Y. Koyama //Am. J. Surg. 1982. - Vol.143, N. 3. - P. 293-295.

74. Japanese Classification of Colorectal Carcinoma / Japan, society for Cancer of the Colon and Rectum. Tokyo, 2009. - P.60.

75. Cancer staging and survival in colon cancer is dependent on the quality of the pathologists' specimen examination / P. Jestin, L. Pahlman, B. Glimelius, U. Gunnarsson // Eur. J. Cancer. 2005.- Vol. 41- 2071-2078

76. Leakage from stapled low anastomosis after total mesorectal excision for carcinoma of the rectum / N. Karanja, A.P. Corder, P. Beam, R.J. Heald // Br. J. Surg. 1994. -Vol.81. - P. 1224-1226.

77. Total rectal resection and complete mesorectum excision followed by coloendoanal anastomosis as the optimal treatment for low rectal cancer / E. Leo, F. Belli, S. Andreola et al. // Ann. Surg. Oncol. 2000.- Vol 126 -P.33

78. Mayo, C.W. Carcinoma of the colon and rectum. A study of metastasis and recurrences / C. W. Mayo, C. P. Schlicke // Surg. Gynecol. Obstet. -1942.-Vol.74.-P.83-91.

79. McFarlane, J.K. Mesorectal excision for rectal cancer / J.K. McFarlane, R.H. Ryall, R.J. Heald // Lancet. 1993. -Vol.341. - P.457-460.

80. The effect of cytotoxic drugs with or without misonidazole on leucopenia in three strains of mice / N.J.McNally, T.C. Stephens, P.R. Twentyman, M. Hinchliffe // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1982. - Vol. 8. - P.659-662.

81. Medical Research Council Rectal Cancer Working Party // Lancet. 1996. -Vol. 348. - P.1610-1614.

82. Miles, W. E. The pathology of the spread of cancer of the rectum, and its bearing upon the surgery of the cancerous rectum / W. E. Miles // Surg. Gynecol. Obstet. 1931. - Vol.52. - P. 350-359.

83. Combined modality therapy of rectal cancer: decreased acute toxicity with the preoperative approach / B.D. Minsky, A.M. Cohen, W.E. Enker et al. // J. Clin. Oncol. 1992. -Vol.10. - P.1218-1224.

84. Combined pre-and postoperative radiation for carcinoma of the rectum / M. Mohiuddin, S. Kramer, G. Marks et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1982.-Vol. 8,N1.- P. 133-136.

85. Moreaqux, J. Les cancers du colon: résultats du treitment chirurgical chez 1000 malades opérés / J. Moreaqux // Ann. Gastroenterol. Hepatol. 1990. -Vol. 26, N.2.-P. 85-86.

86. Significance of lateral node dissection for advanced rectal carcinoma at or below the peritoneal reflection / Y. Moriya, K. Hojo, T. Sawada, Y. Doyama // Dis. Colon. Rectum. 1989. - Vol. 32. - P.307-315.

87. Morson, D.C. Pelvic recurrence after excision of rectum carcinoma / D.C. Morson, E.G. Vaughan, H.G. Bussey // Brit. Med. J. 1963. - VoP. 53. -p. 13-18.

88. MRC (Medical Research Council Rectal Cancer Working Party) // Lancet. 1996.-Vol. 348. -P.1610-1614.

89. Nicholls J. Randomiz trials cancer crit.rev.sites / J.Nicholls // Large bowel cancer. New York, 1986. - P. 241-271.

90. Patterns of recurrence following curative resection of adenocarcinoma of the colon and rectum / R.M. Olson, N.P. Perencevich, A.W. Malcolm et al. // Cancer. 1980. - Vol.45, N.12. - P. 2969-2974.

91. Discontinuous rectal cancer spread in the mesorectum and the optimal distal clearance margin in situ / C. Ono, K. Yoshinaga, M. Enomoto, K. Sugihara // Dis. Colon Rectum 2002. - Vol. 45,- P.744-749.

92. Distribution of lymph nodes in the mesorectum: how deep is TME necessary? / R.O. Perez, V.E. Seid, E. H. Bresciani et al. // Techniques in Coloproctology Vol. 12, N.l-P.39-43

93. Pezim, M.F. Survival after high and low ligation of the inferiormesenteric artery during curative surgery for rectal cancer / M.F. Pezim,106

94. RJ. Nicholls // Ann. Surg. 1984. - Vol.200. - P.729-733.

95. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadecuate surgical resection. Histopatological study of of lateral tumour spread and surgical excison / P. Quirke, P. Durdey, M.F. Dixon, N.S. Williams // Lancet. -1986.- Vol 2.-P.996-999.

96. Pathological evidence in support of total mesorectal excision in the management of rectal cancer / J.V. Reynolds, W.P. Joyce, J. Dolan et al. // Br. J. Surg. 1996. - Vol.83. - P.l 112-1115.

97. Total mesorectal excision and local recurrence: a stude of tumor spread in the mesorectum distal to rectal cancer / N. Scott, P. Jacson, T. Al-Jaberi et al. //Br. J. Surg. 1995.-Vol.82. -P.1031-1033.

98. Shirouzu, K. Distal spread of rectal cancer and optimal distal margin of resection for sphincterpreserving surgery/ K. Shirouzu, H. Isomoto, T. Kakegawa // Cancer. 1995. -Vol. 76. - P.388-392.

99. A ten-year prospective audit of outcome of surgical treatment for colorectal carcinoma / S. Singh, F. Morgan, M. Broughton et al. // Br. J. Surg. 1995. - Vol.82. - P. 1486-1490.

100. Stockholm Recta Cancer Study Group: Preoperative short-term radiotherapy in operable rectal carcinoma: a prospective randomized study // Cancer. 1990. - Vol.66. - P.49-55.

101. Suites, P. High versus low ligation of ligation of the inferior mesenteric artery in rectal cancer / P. Surtes, J. Ritche, RKS. Phillips // Br. J. Surg. -1990.-Vol. 77.-P. 618-621.

102. Swedish Rectal Cancer Trial: improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer // N. Engl. J. Med. 1997. -Vol.336.-P.980-987.

103. Impact of number of nodes retrieved on outcome in patients with rectal cancer / J.E. Tepper, M.J. O'Connell, D. Niedzwiecki et al. // J. Clin. Oncol. 2001.-Vol.19.-P.157.

104. Total mesorectal excision and low rectal anastomosis for the treatment of rectal cancer and prevention of pelvic recurrences / A. Tocchi, G. Mazzoni, L. Lepre et al. // Arch. Surg. 2001. - Vol. 136. - P.216-220.

105. The Stockholm Colorectal Cancer Study Group // Proceedings of ASCO. -1994.-P. 577.

106. Topor B, Achland R, Kolodko V, Galandiuk S. // Dis. Colon Rectum. -2004. Vol.46. - P.779-785.

107. Umpleby, H.C. Local recurrence and rectal cancer / H.C. Umpleby, NJ. Mortensen, R.C. Williamson // Lancet. 1983. - Vol. 8357. - P.1020.

108. Clinical nature and prognosis of locally recurrent rectal cancer after total • mesorectal excision with or without preoperative radiotherapy / Van den

109. Brink, A.M. Stiggelbout, Van den Hout et al. // J. Clin. Oncol. 2004. -Vol.22.-P. 3958-3964.

110. Postoperative adjuvant radiotherapy for adenocarcionoma of the rectum and rectosigmoid / A.Vigliotti, T.A. Rich, M.M. Romsdahl et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1987. - Vol.13, N.7. - P.999-1006.

111. Microscopic spread of low rectal cancer in regions of the mesorectum: detailed pathological assessment with whole-mount sections / Z. Wang, Z. Zhou, C. Wang et al. // Int. J. Colorectal Dis. 2005. - Vol.20, N3. -P.231-237.

112. Extended lymphadenectomy and preoperative radiotherapy for lower rectal cancers / T. Watanabe, G. Tsurita, T. Muto et al. // Surgery. -2002. Vol.132.-P.27-33.

113. Multidisciplinary treatment for advanced rectal cancer / Yamamoto Yasuhisa, Imai Hiroyuki, Iwamoto Sueharu et al. // Kawasaki Med. J. -1994. Vol.20. - N 1- 2. - P. 29-35.

114. Colorectal Surgery: A Companion to Specialist Surgical Practice / Ed. Philips R.K.S. third ed. - London: Elsevier Saunders, 2005. - 356 p.