Фрагменты гемоглобина, стимулирующие пролиферацию нормальных и трансформированных клеток млекопитающих in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Сазонова, Ольга Владимировна

• Сазонова, Ольга Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сазонова, Ольга Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ. рБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фрагменты гемоглобина, стимулирующие пролиферацию нормальных и трансформированных клеток млекопитающих in vitro»

Пролиферация клеток и ее регуляция.8

ВВЕДЕНИЕК настоящему моменту выделено и охарактеризовано несколько тысяч пептидных медиаторов нервной, эндокринной, иммунной и параэндокринной и других систем. Большинство из них представляют собой вещества, которые можно определить как "классические пептидные регуляторы", основными характеристиками которых являются (1) образование из неактивных предшественников в результате специфичного протеолиза; (2) высокоспецифичное связывание с рецепторами на поверхности клеток.

С другой стороны, в организме присутствуют пептиды, отличающиеся от "классических регуляторов" как по происхождению, так и по способу реализации биологической активности. К таким пептидам относятся, прежде всего, фрагменты функциональных белков. Изучение их распределения в тканях явилось основанием для разработки концепции тканеспецифических пептидных пулов. Некоторые из компонентов пулов демонстрируют эффекты, аналогичные эффектам медиаторов нервной и эндокринной систем, однако для большинства из них показана способность влиять на пролиферацию клеток in vitro. В связи с этим, предполагаемой функцией пептидных пулов является участие в регуляции тканевого гомеостаза. Количество основных структурных семейств фрагментов функциональных белков, присутствующих в тканях, невелико, - в основном это фрагменты гемоглобина, (3-актина, убиквитина, некоторых клеточных ферментов. Предполагается, что пептиды именно этих семейств определяют функционирование пептидных пулов. Исходя из этого, представляется актуальным комплексное изучение эффектов пептидов доминирующих семейств, позволяющее рассматривать биологическую роль этих веществ как в индивидуальном виде, так и в составе тканеспецифических пептидных пулов.

Целью данной работы являлось получение комплексной характеристики действия структурно родственных эндогенных фрагментов С-концевого участка а-цепи гемоглобина на пролиферацию клеток in vitro. Были поставлены следующие задачи: сравнение эффектов синтетических пептидов, соответствующих эндогенным фрагментам а-цепи гемоглобина (133-141); изучение зависимости эффекта пептидов от плотности клеток, содержания факторов роста и присутствия представителей других семейств эндогенных фрагментов функциональных белков; изучение пути внутриклеточной передачи сигнала одного из представителей семейства.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Сазонова, Ольга Владимировна

ВЫВОДЫ

Исследовано действие 8 фрагментов С-концевой последовательности а-глобина из участка 133-141 на 9 культур нормальных и трансформированных клеток. Показано, что в большинстве исследованных культур клеток, включая опухолевые и полученные из эмбрионов, пептиды значимо увеличивают количество клеток. В результате проведенного структурно-функционального анализа показано, что пептид ТУЬТБКУП (а-глобин-( 134-141)) обладает максимальной биологической активностью;

Исследована роль 2 фрагментов а-глобина из участка (133-141) в стимуляции пролиферации клеток в культуре. Показано, что биологическая активность этих пептидов является комплиментарной по отношению к ростовым факторам сыворотки, поскольку они активны при оптимальном содержании сыворотки, поддерживают пролиферативный статус клеток при ее дефиците и имеют иную, чем у ростовых факторов сыворотки, зависимость эффекта от плотности клеток. В то же время, неокиоторфин не является независимым индуктором пролиферации, т. к. не проявляет активности при полном исключении сывороточных факторов роста из среды;

Методом проточной цитометрии подтверждена способность неокиоторфина (а-глобин-( 137-141)) влиять на клеточный цикл и показано, что стимуляция пролиферации клеток сопровождается индукцией обратимого уменьшения их размера после первого деления;

Исследован путь внутриклеточной передачи сигнала неокиоторфина в опухолевых клетках. Показано, что для проявления активности пептида необходимыми у , условиями являются активация Са каналов Ь-типа, сопровождающееся увеличением поступления Са2+ в клетку, активация протеинкиназ РКА, СаМК II и последующая активация МАРК/Егк;

Проведено моделирование действия ткаиеспецифических пептидных пулов в культурах клеток на примере двухкомпонентных смесей пептидов, включающих неокиоторфин и один из компонентов пептидных пулов, обладающих антипролиферативной активностью (валорфин, фрагмент Р-глобина-(32-38) и фрагмент Р-актин-подобного белка (69-77)). Продемонстрирован функциональный антагонизм компонентов пептидных пулов, в частности, показано, что для реализации пролиферативного эффекта неокиорофина необходимо превышение его концентрации по сравнению с концентрацией антипролиферативных пептидов в 10-100 раз.

Заключение

В результате проведенных экспериментов охарактеризован путь внутриклеточной передачи сигнала неокиоторфина в клетках Ь929. Продемонстрирована связь между активацией тока через Са2 каналы Ь-типа и ускорением пролиферации клеток, индуцированным неокиоторфином. Показано, что в стимуляции пролиферации, индуцированной неокиоторфином, задействованы РКА и СаМК II, а также киназы МАРК/Егк-каскада. Механизм стимуляции пролиферации, подобный описанному, был показан для глюкагон-подобного пептида 1 в бета-клетках поджелудочной железы [233].

Моделирование эндогенных функций представителей семейства коротких С-концевых фрагментов а-цепи гемоглобина

Введение

В соответствии с концепцией тканеспецифических пептидных пулов, основной функцией пулов является "тонкая настройка" сигналов, поступающих от гормонов и ростовых факторов, в соответствии с состоянием и функциональными особенностями данной ткани. Механизм тонкой настройки изучен очень мало; частично его отражают полученные данные о чувствительности клеток различного происхождения по отношению к компонентам тканеспецифических пептидных комплексов (противоположный эффект пептидов группы неокиоторфина в отношении адгезивных культур и клеток феохромоцитомы; на порядок меньшая чувствительность нормальных клеток к действию антипролиферативных компонентов, по сравнению с их эффектом на опухолевых клетках [160,203]). Особенностью действия антипролиферативных компонентов тканеспецифических пептидных комплексов является индукция временной резистентности к своему дальнейшему цитосгатическому действию [203]. Показано, что данная резистентность является перекрестной, т. е. клетки в течение некоторого времени после остановки пролиферации, вызванной одним из антипролиферативных пептидов, нечувствительны в том числе к действию других пептидов, не вызывавших резистентность. Предполагается, что данное свойство антипролиферативных компонентов является функционально значимым, т. к. препятствует резкому уменьшению количества клеток в ткани в случае одновременного и длительного присутствия антипролиферативных компонентов в ткани.

В случае пролиферативпой активности компонентов тканеспецифических пептидных пулов имеется вероятность, наоборот, индукции чрезмерно быстрого деления. Продемонстрированный нами сАМР-подобный механизм действия неокиоторфина позволяет предположить, каким именно образом может регулироваться активность данного пептида в тканях. сАМР/РКА-зависимая стимуляция пролиферации осуществляется за счет активации В-ЯаГ, экспрессия/активация которого возрастают при понижении плотности клеток и дефиците сыворотки в среде [70,228], и, наоборот, падают при повышении плотности клеток и оптимальной концентрации ростовых факторов. Таким образом, сАМР-зависимый механизм регуляции пролиферации можно охарактеризовать как гомеосгатический, что совпадает с функциями, постулированными для компонентов пептидных комплексов. Эффекты пролиферативных компонентов пептидных пулов также могут модулироваться антагонистическим действием антипролиферативных компонентов.

Для характеристики свойств пептидов группы неокиоторфина, позволяющих оценить их гомеостатический потенциал, были проведены следующие эксперименты:

1) сравнение активности тканевых гормонов и нейропептидов с активностью пептидов группы неокиоторфина; (2) изучение зависимости эффекта неокиоторфина и а-глобина (134-141) от исходной плотности клеток в образце и содержания фетальной сыворотки;

2) изучение совместного эффекта неокиоторфина и двух представителей наиболее активных антипролиферативных компонентов тканеспецифических пептидных пулов.

Сравнение активности пептидов группы неокиоторфина с активностью регуляторных пептидов

Аналогично С-концевым фрагментам а-глобина, брадикинин, нейротензин и ангиогенин продуцируются неспециализированными клетками и влияют на пролиферацию нормальных и опухолевых клеток. Два первых пептида действуют через рецепторы на поверхности клетки [248-249]. Разные подтипы рецептора нейротензина связаны с разными G-белками, которые активируют либо адентлатциклазу, либо PLC [250-251]. В зависимости от экспрессируемого подтипа рецептора и от типа клеток, а также концентрации, нейротензин может выступать как ингибитор либо как стимулятор пролиферации клеток; при низкой концентрации реализуется преимущетсвенно PLC-активирующий путь, а при высокой - активируется аденилатциклаза [250-251]. Аналогично неокиоторфину, нейротензин в большинстве клеток не индуцирует пролиферацию, а только усиливает действие ростовых факторов [251]. Брадикинин вызывает трапсактивацию MAPK/Erk-каскада через активацию PLCp/PKC/Raf-1, либо Tyr-киназ Рук-1 и Src, причем часто эти пути реализуются параллельно, ведя к синергичной активации Erk [248]. Ангиогенин трапслоцируется в ядро и стимулирует синтез рРНК, в цитоплазме вызывает активацию Erkl/2 [252-253].

Активность регуляторных пептидов была протестирована в клетках L929 в условиях, для которых продемонстрирована максимальная активноть неокиоторфина (5000-8000 клеток на лунку 96-луночного планшета, дефицит сыворотки). Пептиды в концентрации 0.1 - 1 мкМ инкубировали с клетками в течение 24 ч., затем проводили определение количества клеток в образцах с помощью универсального счетчика частиц Beckman-Coulter Z2. Результаты представлены в Таблице 26.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сазонова, Ольга Владимировна, 2006 год

1. Ivanov, VT., Yatskin, ON.,. Kalinina, OA., Phillipova, MM., Karelin, AA., and . Blischenko, EYu., Tissue-specific peptide pools: generation and function. Pure & Appl. Chem., 2000, v. 72(3):355-363.

2. Zhu, Y.X., Hsi, K.L., Chen, Z.G., Zhang, H.L., Wu, S.X., Zhang, S.Y., Fang, P.F., Guo, S.Y., Kao, Y.S., Tsou, K. Neokyotorphin, an analgesic peptide isolated from human lung carcinoma. FEBS Lett., 1986, v.208 (2), pp.253-257.

3. Slemmon, J.R., Hughes, C.M., Cambell, G.A., Flood, D.G. Increased levels of hemoglobin-derived and other peptides in Alzheimer's disease cerebellum. J.Neurosci., 1994, v.13, pp.649-660.

4. Албертс, Б., Брей, Д., Льюис, Дж., Роберте, К., Уотсон, Дж., Молекулярная биология клетки, "Мир", 1994, стр 394-437.

5. Pavletich, N. P., Mechanisms of Cyclin-dependent kinase regulation: Structures of Cdks, their Cyclin Activators, and Cip and INK4 Inhibitors. J. Mol. Biol., 1999, v. 287, pp.821828.

6. Morgan, D.O., Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev.Cell. Dev. Biol., 1997, v.13, pp. 261-291.

7. Oelgeschlger, Т., Regulation of RNA polymerase II activity by CTD phosphorilation and cell cycle control. J. of Cell Physiol., 2002, v. 190, pp. 160-169.

8. Frodin, M., Gammeltoft, S., Role and regulation of 90 kDa ribosomal S6 kinase (RSK) in signal transduction. Mol Cell Endocrinol, 1999, v. 151(1-2), pp. 65-77.

9. Harper, J.W., Elledge, S.J., The role of Cdk7 in CAK function, a retro-retrospective. Gen. Dev., 1998, v. 12, pp. 285-289.

10. Tessema, M., Lehmann, U., Kreipe, H., Cell cycle and no end. Virchows Arch., 2004, v. 444, pp. 313-323.

11. Wolowiec, D., Cyclin dependent kinases. From molecular biology to pathology. Postepy Hig. Med. Dosw., 1995 v. 49(2), pp. 221-235.

12. Kaufmann, WK., Human topoisomerase II function, tyrosine phosphorylation and cell cycle checkpoints. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1998, v. 217(3), pp.327-334.

13. Ohtani, K., Implication of transcription factor E2F in regulation of DNA replication. Front. Biosci, 1999, v. 1(4), pp. 793-804.

14. Hatakeyama, M., Weinberg, RA., The role of RB in cell cycle control. Prog. Cell Cycle Res., 1995, v. 1, pp. 9-19.

15. Dang, Ch. V., C-Myc target genes in cell growth, apoptosis, and metabolism. Mol. Cell Biol., 1999, v. 19(1), pp. 1-11.

16. Dictor, M., Ehinger, M., Mertens, F., Akervall, J., Wennerberg, J., Abnormal cell cycle regulation in malignancy. Am. J. Clin. Pathol., 1999, v. 112(1 Suppl 1), pp. 40-52.

17. Teyssier, F., Bay, JO., Dionet, C., Verrelle, P., Cell cycle regulation after exposure to ionizing radiation. Bull. Cancer., 1999, v. 86(4), pp.345-357.

18. Lavin, MF., Concannon, P., Gatti, RA., Eighth International Workshop on Ataxia-Telangiectasia (ATW8). Cancer Res., 1999, v. 59(15), pp. 3845-3849.

19. Piwnica-Worms, H., Cell Cycle: Fools rush in. Nature, 1999, v. 401, pp. 535-537.

20. Larsen, CJ., Alternative protein pl9ARF: a genuine tumor suppressor gene. Bull. Cancer, 1998, v. 85(4), pp. 304-306.

21. Schwartz, MA., Baron, V., Interactions between mitogenic stimuli, or, a thousand and one connections. Curr. Opin. Cell Biol., 1999, v. 11(2), pp. 197-202.

22. Shackney, SE., Shankey, TV., Cell cycle models for molecular biology and molecular oncology: exploring new dimensions. Cytometry, 1999, v. 35(2), pp. 97-116.

23. Waterman, H., Katz, M., Rubin, C., Shtiegman, K., Lavi, S., Elson, A., Jovin, T., Yarden, Y., A mutant EGF-receptor defective in ubiquitylation and endocytosis unveils a role for Grb2 in negative signaling. EMBO J., 2002, v. 21(3), pp. 303-313.

24. Munaron, L., Antoniotti, S., Lovisolo, D., Intracellular calcium signals and control of cell proliferation: how many mechanisms? J. Cell. Mol. Med., 2004, v. 8(2), pp. 161-168.26. http://web.indstate.edu/thcme/mwking/signal-transduction.html

25. Lee, J.W., Juliano, R., Mitogenic signal transduction by integrin- and growth factor receptor-mediated pathways. Mol. Cells, v. 17, pp. 188-202.

26. Miller, J.R., The Wnts. Genome Biology, 2001, v. 3(1), reviews3001.1-3001.15.

27. Pelech, SL., Charest, DL., MAP kinase-dependent pathways in cell cycle control. Prog. Cell Cycle Res., 1995, v. 1, pp. 33-52.

28. Zhang, W., Liu, H.T., MAPK signal pathways in the regulation of cell proliferation in mammalian cells. Cell Res., 2002, v. 12, pp. 9-18.

29. Platanias, L.S., MAP kinase signaling pathways and hematologic malignancies. Blood, 2003, v. 101, pp. 4667-4679.

30. Rowinsky, EK., Windle, JJ., Von Hoff, DD., Ras protein farnesyltransferase: A strategic target for anticancer therapeutic development. J. Clin. Oncol., 1999, v. 17(11), pp. 36313652.

31. Downward, J., Cell cycle: routine role for Ras. Curr. Biol., 1997, v. 7(4), pp. 258-260.

32. Boulikas, T., Phosphorylation of transcription factors and control of the cell cycle. Crit. Rev. Eukaryot. GeneExpr., 1995, v. 5(1), pp. 1-77.

33. Liebmann, C., Regulation of MAP kinase activity by peptide receptor signaling pathway: paradigms of multiplicity. Cell Signal., 2001, v. 13, pp. 777-785.38. http://isoft.postech.ac.kr/Research/POSBIOTM/content/Net.html

34. Lutrell, L.M., Activation and targeting of mitogen-activated protein kinases by G-protein-coupled receptors. Can. J. Physiol. Pharmacol., 2002, v. 80, pp. 375-382.40. http://www, grt. kvushu-u.ac.jp/spad/menu. html

35. Terada, Y., Inoshita, S., Nakashima, O., Kuwahara, M., Sasaki, S., Marumo, F., Regulation of cyclin D1 expression and cell cycle progression by mitogen-activated protein kinase cascade. Kidney Int., 1999, v. 56(4), pp. 1258-1261.

36. Musashi, M., Ota, S., Shiroshita, N., The role of protein kinase C isoforms in cell proliferation and apoptosis. Int. J. Hematol., 2000, v. 72, pp. 12-19.

37. Noh, DY., Shin, SH., Rhee, SG., Phosphoinositide-specific phospholipase C and mitogenic signaling. Biochim. Biophys. Acta., 1995, v. 1242(2), pp. 99-113.

38. Harden, TK., G protein-dependent regulation of phospholipase C by cell surface receptors. Am. Rev. Respir. Dis., 1990, v. 141(3 Pt 2), pp. 119-122.

39. Mackley, H J., Twelves, C.J., Protein kinase C: a target for anticancer drugs? Endocrine-related cancer. 2003, v. 10, pp. 389-396.

40. Kahl, C.R., Means, A.R., Regulation of cell cycle progression by Calcium/calmodulin-dependent pathways. Endocrine Reviews, 2003, v. 24(6), pp. 719-736.

41. Stein, R.C., Prospects for phosphoinositol 3-kinase inhibition as a cancer treatment. Endocrine-Related Cancer, 2001, v. 8, pp. 237-248.

42. Vanhaesebroeck, B., Leevers, S J., Panayotou, G., Waterfield, M.D., Phosphoinositide 3-kinases: a conserved family of signal transducers. Trends Biochem. Sci., 1997, v. 22, pp. 267-272.

43. Massague, J., G1 cell-cycle control and cancer. Nature, 2004, v. 432, pp. 298-306.

44. Leevers, SJ., Vanhaesebroeck, B., Waterfield, MD., Signalling through phosphoinositide 3-kinases: the lipids take centre stage. Curr. Opin. Cell Biol., 1999, v. 11(2), pp. 219-225.

45. Dong, Z., Huang, C., Ma,WY., PI-3 kinase in signal transduction, cell transformation, and as a target for chemoprevention of cancer. Anticancer Res., 1999, v. 19(5A), pp. 37433747.

46. Lane, HA., Fernandez, A., Lamb, NJ., Thomas, G., p70s6k function is essential for G1 progression. Nature, 1993, v. 363(6425), pp. 170-172.

47. Frame, M.C., Newest findings on the oldest oncogene; how activated src does it. J. Cell Sci., 2004, v. 117, pp. 989-998.

48. Zachary, I., Focal adhesion kinase, Int. J. Biochem. Cell Biol., 1997, v. 29(7), pp. 929934.

49. Cary, L., Guan J-L., Focal adhesion kinase in integrin-mediated signaling., Frontiers in Biosci., 1999, v. 4, pp. 102-113.

50. Dedhar, S., Williams, B., Hannigan, G., Integrin-linked kinase (ILK): a regulator of integrin and growth-factor signaling. Trends Cell Biol., 1999, v. 9(8), pp. 319-323.

51. Zhang, X., Chattopadhyay, A., Ji, Q., Owen, J.D., Ruest, P.J., Carpenter, G., Hanks, S.K., Focal adhesion kinase promotes phospholise C- yl activity. PNAS, 1999, v. 96, pp. 90219026.

52. Stork, P.J., Schmitt, J.M., Crosstalk between cAMP and MAP kinase signaling in the regulation of cell proliferation. Trends Cell. Biol., 2002, v. 12, pp. 258-266.

53. Withers, D.J., Coppock, H.A., Seufferlein, T., Smith, D.M., Bloom, S.R., Rozengurt, E., Adrenomedullin stimulates DNA synthesis and cell proliferation via elevation of cAMP in Swiss 3T3 cells. FEBS Lett., 1996, v. 378, pp. 83-87.

54. Leicht, M., Greipel, N., Zimmer, H., Comitogenic effect of catecholamines on rat cardiac fibroblast culture, Cardiovasc. Res., 2000, v. 48, pp. 274-284.

55. Marfella-Scivittaro, C., Quinones, A., Orellana, S.A., cAMP-dependent protein kinase and proliferation differ in normal and polycystic kidney epithelia. Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 2002, v. 282, pp. 693-707.

56. Vossler, M.R., Yao, H., Pan, M.G., Rim, C.S., Stork, P.J., cAMP activates MAP kinase and Elk-1 through a B-Raf and Rap-1-dependent pathway. Cell, 1997,v. 89, pp. 73-82.

57. Qui, W., Zhuang, S., von Lintig, F.C., Boss, G.R., Pilz, R.B. Cell type-specific regulation of B-Raf kinase by cAMP and 14-3-3 proteins. J. Biol. Chem., 2000, v. 275, pp. 3192131929.

58. Buettner, R., Mora, L.B., Jove, R. Activated STAT signaling in human tumors provides novel molecular targets for therapeutic intervention. Clin. Cancer Res., 2002, v. 8, pp. 945-954.73. http://www.grt.kyushu-u.ac.jp/spad/pathway/pdgf.html

59. Petley, T., Graff, K., Jiang, W., Yang, H., Florini, J., Variation among cell types in the signaling pathways by which IGF-I stimulates specific cellular responses. Horm. Metab. Res., 1999, v. 31(2-3), pp. 70-76.

60. Combettes-Souverain, M., Issad, T., Molecular basis of insulin action. Diabetes Metab., 1998, v. 24(6), pp. 477-489.

61. Sharma, HW., Narayanan, R., The NF-kappaB transcription factor in oncogenesis. Anticancer Res., 1996, v. 16(2), pp. 589-596.

62. Andrisani, OM., CREB-mediated transcriptional control. Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr.,1999, v. 9(1), pp. 19-32.

63. Flynn, J.T., Pasko, D.A., Calcium channel blockers: pharmacology and place in therapy of pediatric hypertension. Pediatr. Nephrol., 2000, v. 15, pp. 302-316.

64. Barritt G.J., Receptor-activated Ca2+ inflow in animal cells: a variety of pathways tailored to meet different intracellular Ca2+ signalling requirements. Biochem. J., 1999, v. 15,337 (Pt 2), pp. 153-169.

65. Kang, Y., Lee, D.A., Higginbotham, E.J., In vitro evaluation of antiproliferative potential of Ca2+ channel blockers in human Tenon's fibroblasts. Exp. Eye Res., 1997, v. 64(6), pp. 913-925.

66. Parekh, A.B., Slow feedback inhibition of calcium release- activated calcium current by calcium entry. J. Biol. Chem., 1998, v. 273(24), pp. 14925-14932.

67. Stocker, M., Ca(2+)-activated K+ channels: molecular determinants and function of the SK family. Nat. Rev. Neurosci., 2004, v. 5(10),pp. 758-770.

68. Catterall, W. A., Structure and function of voltage-gated ion channels. Annu. Rev. Biochem., 1995, v. 64, pp. 493-531.

69. Hering, S., Beijukow, S., Sokolov, S., Marksteiner, R., Wei, R.G., Kraus, R., Timin, E. N., Molecular determinants of inactivation in voltage- gated Ca2+ channels. J. Physiol.,2000, v. 528(2), pp. 237-249.

70. Kamp, T.J., Hell, J.W., Regulation of cardiac L-type calcium channels by protein kinase A and protein kinase C. Circulation Research, 2000, v. 8(22), pp.1095-1102.

71. Son, M.C., Brinton, R.D., Regulation and mechanism of L-type calcium channel activation via Via vasopressin receptor activation in cultured cortical neurons. Neurobiol. Learn. Mem. 2000, v. 76(3), pp. 388-402.

72. Piros, E.T., Prather, P.L., Law, P.Y., Evans, C.J., Hales T.G., Voltage-dependent inhibition of Ca2+ channels in GH3 cells by cloned mu- and delta-opioid receptors. Mol. Pharmacol., 1996, v. 50(4), pp. 947-956.

73. Rhim, H., Miller, R.J., Opioid receptors modulate diverse types of calcium channels in the nucleus tractus solitarius of the rat. J. Neurosci., 1994, v. 14(12), pp. 7608-7615.

74. Kasai, H., Voltage- and time-dependent inhibition of neuronal calcium channels by a GTP-binding protein in a mammalian cell line. J. Physiol., 1992, v. 448, pp. 189-209.

75. Deuel, T.F., Polypeptide growth factors: roles in normal and abnormal growth. Annu. Rev. Cell Biol., 1987, v. 3, pp. 443-492.

76. Afrakhte, M., Heldin, NE., Westermark, B., Inhibition of G1 cyclin-dependent kinase activity in cell density-dependent growth arrest in human fibroblasts. Cell. Growth Differ., 1998, v. 9(12), pp. 983-988.

77. Giancotti, FG., Integrin signaling: specificity and control of cell survival and cell cycle progression. Curr. Opin. Cell Biol., 1997, v. 9(5), pp. 691-700.

78. Sastry, SK., Lakonishok, M., Wu, S., Truong, TQ., Huttenlocher, A„ Turner, CE., Horwitz, AF., Quantitative changes in integrin and focal adhesion signaling regulate myoblast cell cycle withdrawal. J. Cell. Biol., 1999, v. 144(6), pp. 1295-1309.

79. Rozengurt, E., Walsh, J.H., Gastrin, CCK, signaling and cancer. Ann. Rev. Physiol., 2001, v. 63, pp. 49-76.

80. Bousquet, C., Guillermet, J., Vernejoul, F., Lahlou, H., Buscail, L., Susini, C., Somatostatin receptors and regulation of cell proliferation. Dig. Liver Dis., 2004, v. 36, pp. 2-7.

81. Moody, T.W., Hill, J.M., Jensen, R.T., VIP as a trophic factor in the CNS and cancer cells. Peptides, 2003, v. 24(1), pp. 163-177.

82. Hutchings, SE., Sato, GH., Growth and maintenance of HeLa cells in serum-free medium supplemented with hormones. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978, v. 75(2), pp. 901-904.

83. Hahm, HA., Ip, MM., Primary culture of normal rat mammary epithelial cells within a basement membrane matrix. I. Regulation of proliferation by hormones and growth factors. In Vitro Cell. Dev. Biol., 1990, v. 26(8), pp. 791-802.

84. Пальцев, M. А., Иванов, А. А., Межклеточные взаимодействия, M.: Медицина, 1995, стр. 59-75.

85. Cross, М., Dexter, ТМ. Growth factors in development, transformation and tumorogenesis, Cell, 1991, v. 64, pp. 271-280.

86. Bachem: peptides and biochemicals. Catalogue, 1997.

87. Holly, JM., Wass, JA., Insulin-like growth factors; autocrine, paracrine or endocrine? New perspectives of the somatomedin hypothesis in the light of recent developments. J. Endocrinol., 1989, v. 122(3), pp. 611-618.

88. Partanen, J., Makela, ТР., Eerola, E., Korhonen, J., Hirvonen, H., Claesson-Welsh, L., Alitalo, K., FGFR-4, a novel acidic fibroblast growth factor receptor with a distinct expression pattern. EMBOJ., 1991, v. 10(6), pp. 1347-1354.

89. Kasayama, S., Ohba, Y., Oka, Т., Epidermal growth factor deficiency associated with diabetes mellitus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, v. 86(19), 7644-7648.

90. Ankrapp, DP., Bevan, DR., Insulin-like growth factor-I and human lung fibroblast-derived insulin-like growth factor-I stimulate the proliferation of human lung carcinoma cells in vitro. Cancer Res., 1993, v. 53(14), pp. 3399-3404.

91. Daughaday, WH., Deuel, TF., Tumor secretion of growth factors. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am., 1991, v. 20(3), pp. 539-563.

92. Vogt, PM., Lehnhardt, M., Wagner, D., Jansen, V., Krieg, M., Steinau, HU., Determination of endogenous growth factors in human wound fluid: temporal presence and profiles of secretion. Plast. Reconstr. Surg., 1998, v. 102(1), pp. 117-123.

93. Aaronson, SA., Growth factors and cancer. Science, 1991, v. 254, pp. 1146-1153.

94. Logan, A., Intracrine regulation at the nucleus a further mechanism of growth factor activity? J. Endocrinol., 1990, v. 125(3), pp. 339-343.

95. Fernig, DG., Gallagher, JT., Fibroblast growth factors and their receptors: an information network controlling tissue growth, morphogenesis and repair. Prog. Growth Factor Res., 1994, v. 5(4), 353-377.

96. Ornitz, DM., FGFs, heparan sulfate and FGFRs: complex interactions essential for development. Bioessays, 2000, v. 22(2), pp. 108-112.

97. Rapraeger, AC., Guimond, S., Krufka, A., Olwin, BB., Regulation by heparan sulfate in fibroblast growth factor signaling. Methods Enzymol., 1994, v. 245, pp. 219-240.

98. Wang, JK., Gao, G., Goldfarb, M., Fibroblast growth factor receptors have different signaling and mitogenic potentials. Mol. Cell Biol., 1994, v. 14(1), pp. 181-188.

99. Roussel, MF., Dull, TJ., Rettenmier, CW., Ralph, P., Ullrich, A., Sherr, CJ., Transforming potential of the c-fms proto-oncogene (CSF-1 receptor). Nature, 1987, v. 325(6104), pp. 549-552.

100. Hata, Y., Rook, SL., Aiello, LP., Basic fibroblast growth factor induces expression of VEGF receptor KDR through a protein kinase C and p44/p42 mitogen-activated protein kinase-dependent pathway. Diabetes, 1999, v. 48(5), pp. 1145-1155.

101. Dong, XF., Berthois, Y., Martin, P.M., Effect ofEGF on the proliferation of human epithelial cancer cell lines: correlation with the level of occupied EGF receptor. Anticancer Res., 1991, v. 11(2), pp. 737-743.

102. Rotwein, P., Bichell, DP., Kikuchi, K., Multifactorial regulation of IGF-I gene expression. Mol. Reprod. Dev., 1993, v. 35(4), pp. 358-364.

103. Bichell, DP., Kikuchi, K., Rotwein, P., Growth hormone rapidly activates insulin-like growth factor I gene transcription in vivo. Mol. Endocrinol., 1992, v. 6(11), pp. 18991908.

104. Kay, EP., Lee, HK., Park, KS., Lee, SC., Indirect mitogenic effect of transforming growth factor-beta on cell proliferation of subconjunctival fibroblasts. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998, v. 39(3), pp. 481-486.

105. Chotani, MA., Chiu, IM., Differential regulation of human fibroblast growth factor 1 transcripts provides a distinct mechanism of cell-specific growth factor expression. Cell. Growth Differ., 1997, v. 8(9), pp. 999-1013.

106. LeRoith, D., Roberts, CTJr., Insulin-like growth factors. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1993, v. 692, pp. 1-9.

107. Dirks, RP., Bloemers HP Signals controlling the expression of PDGF. Mol. Biol. Rep., 1995-96 v. 22(1), pp. 1-24.

108. Taipale, J., Saharinen, J., Keski-Oja, J., Extracellular matrix-associated transforming growth factor-beta: role in cancer cell growth and invasion. Adv. Cancer Res., 1998, v. 75, pp. 87-134.

109. Lyons, R. M., et al., Transforming growth factors snd the regulation of cell proliferation. Eur. J. Biochem., 1990, v. 187, pp. 467-473.

110. Kelley, J., Fabisiak, J.P., Hawes, K., Absher, M., Cytokine signaling in lung: transforming growth factor-beta secretion by lung fibroblasts. Am. J. Physiol., 1991, v. 260(2 Pt 1), pp. 123-128.

111. Phillips, L.S., Pao, CI., Villafuerte, BC., Molecular regulation of insulin-like growth factor-I and its principal binding protein, IGFBP-3. Prog. Nucleic. Acid. Res. Mol. Biol., 1998, v. 60, pp. 195-265.

112. Clemmons, D.R., IGF binding proteins: regulation of cellular actions. Growth. Regul., 1992, v. 2(2), pp. 80-87.

113. Sanders, E.J., Harvey, S., Growth hormone as an early embryonic growth and differentiation factor. Anat. Embryol., 2004, v. 209(1), pp. 1-9

114. Golde, D.W., Bersch, N., Li, C.H., Growth hormone modulation of murine erythroleukemia cell growth in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978, v. 75(7), pp. 3437-3439.

115. Stanovi, S., Boranic, M., Neuropeptides, endogenous opioid peptides and cell proliferation. Lijec. Vjesn., 1999, v. 121(3), pp. 82-87.

116. Zagon, I.S., Wu, Y., McLaughlin, P.J., Opioid growth factor and organ development in rat and human embryos. Brain. Res., 1999, v. 839(2), pp. 313-322.

117. Chang, K.J., et al., Multiple opiate receptors, Trends Neurosci., 1980, v. 3, pp. 160162.

118. McLaughlin, P.J., Regulation of DNA synthesis of myocardial and epicardial cells in developing rat heart by Met5.enkephalin. Am. J. Physiol., 1996, v. 271(1 Pt 2), pp. 122129.

119. Cameron, H.A., Hazel, T.G., McKay, R.D., Regulation of neurogenesis by growth factors and neurotransmitters. J. Neurobiol., 1998, v. 36(2), pp. 287-306.

120. Kishi, H., Mishima, H.K., Sakamoto, I., Yamashita, U., Stimulation of retinal pigment epithelial cell growth by neuropeptides in vitro. Curr. Eye Res., 1996, v. 15(7), pp. 708713.

121. Manfredi, В., Sacerdote, P., Bianchi, M., Locatelli, L., Veljic-Radulovic, J., Panerai, A.E., Evidence for an opioid inhibitory effect on T cell proliferation. J. Neuroimmunol., 1993, v. 44(1), pp. 43-48.

122. Boranic, M., Krizanac-Bengez, L., Gabrilovac, J., Marotti, Т., Breljak, D., Enkephalins in hematopoyesis. Biomed. Pharmacother., 1997, v. 51(1), pp. 29-37.

123. Несмеянов, В.А., Цитокины иммунной системы, в: Белки иммунной системы, М.: Издательство Института Биоорганической Химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, 1997, стр. 79-120.

124. Elgjo, К., Reichelt, К., Gembitsky, D.S., Growth-inhibiting N-substituted endogenous peptides. Prog. Mol. Subcell. Biol., 1998, v. 20, pp. 143-159.

125. Gembitsky, D., De Angelis, P., Reichelt, K., Elgjo, K., An endogenous melanocyte-inhibiting tripeptide pyroGlu-Phe-GlyNH2 delays in vivo growth of monoclonal experimental melanoma. Cell Prolif., 2000; v. 33, pp. 91-99.

126. Khavinson, V.Kh., Immunogenesis and homeostasis in patients with relapsed chronic glomerulonephritis treated with Thymalin. 1984, Therapeutic Archive, v. 10, pp. 62-66.

127. Chipens, G.I., Freidlin, I.S., Skliarova, S.N., Origin and evolution of peptide-protein bioregulators. Zh. Evol.Biokhim. Fiziol., 1987, v. 23(3), pp. 361-372.

128. Чипенс, Г.И., Веретенникова, Н.И., Вегнер, Р.Э., Гниломедова, Л.Е., Розенталь, Г.Ф., Структурные основы действия пептидных и белковых иммупорегуляторов. Рига: Зинанте, 1990.

129. Yatskin, O.N., Philippova, M.M., Blishchenko, E.Yu., Karelin, A.A., Ivanov, V.T., LW- and VV-hemorphins: comparative levels in rat tissues. FEBS Lett., 1998, v. 428, pp. 286-290.

130. Ivanov, V.T., Karelin, A.A., Philippova, M.M., Nazimov, I.V., Pletnev, V.Z., Hemoglobin as a source of endogenous bioactive peptides: the concept of tissue-specific peptide pool. Biopolymers (Peptide Science), 1997 v. 43(2), pp. 171-188.

131. Zadina, J.E., Kastin, A.J., Kersh, D., Wyatt, A. Tyr-Myf-1 and hemorphins can act as opiate agonists as well as antagonists in the guinea pig ileum. Life Sei., 1992, v.51, pp. 869-885.

132. Ohmori, T., Nakagami, T., Tanaka, H., Maruyama, S., Isolation of prolylendopeptidase-inhibiting peptides from bovine brain. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, v. 202(2), pp. 809-815.

133. Hazato, T., Kase, R., Takagi, H., Katayama, T. Inhibitory effects of the analgesic neuropeptides kyotorphin and neokyotorphin on enkephalin-degrading enzymes from monkey brain. Biochem. Int., 1986, v. 12(3), pp 379-383.

134. Karelin, AA., Blishchenko, EYu., Ivanov, VT., A novel system of peptidergic regulation. FEBS Lett., 1998, v. 428(1-2), pp. 7-12.

135. Yatskin, O.N., Karelin, A.A., Philippova, M.M., Ivanov, V.T., Hemoglobin degradation pathways in human erythrocytes. In: Peptides 2002, 2002, (Benedetti, E., and Pedone, C., Eds.), Edizione Ziino, Napoli, pp. 424-425.

136. Ivanov, V.T., Karelin, A.A., Philippova, M.M., Blishchenko, E.Yu., Nazimov, I.V., Proteolytic degradation of hemoglobin in vivo. Role in formation of tissue specific peptide pools. Pure and Appl. Chem., 1998, v. 70(1), pp. 67-74.

137. Dagouassat, N., Garreau, I., Sannier, F., Zhao, Q., Piot, JM., Generation of VV-hemorphin-7 from globin by peritoneal macrophages. FEBS Lett., 1996, v. 382(1-2), pp. 37-42.

138. Ivanov, V.T., Karelin, A.A, Yatskin, O.N., Generation of peptides by human erythrocytes: facts and artifacts. Biopolymers, 2005, v. 80(2-3), pp. 332-346.

139. Blishchenko, E.Yu., Mernenko, O.A., Karelin, A.A., Ivanov, V.T., in Peptides 1998, 1998, (Bajusz, S., and Hudecz, F., Eds), Akademiai Kiado, Budapest, pp. 698-699.

140. Blischenko, E.Yu., Mernenko, O.A., Yatskin, O.N., Ziganshin, R.H., Phillipova, M.M., Karelin,A.A., Ivanov, V.T., Neokyotorpin and neokyotorpin (1-4): secretion by erythrocytes and regulation of tumor cell growth. FEBS Lett., 1997, v. 414, pp. 125-128.

141. Карелин, А.А., Филиппова, M.M., Яцкин, O.H., Блищенко, Е.Ю., Назимов, И.В., Иванов, В.Т., Протеолитическая деградация гемоглобина в эритроцитах приводит к образованию биологически активных пептидов. Биоорг. Химия, 1998, т. 24(4), стр. 271-281.

142. Slemmon, J.R., Wengenack, Т.М., Flood, D.G., Profiling of endogenous peptides as a tool for studying development and neurolofical disease, Biopolymers. Peptides Sci., 1997, v. 43, pp. 157-170.

143. Piot, J.M., Zhao, Q., Guillohon, D., Ricart, G., Thomas, G., Isolation and characterisation of two opioid peptides from a bovine hemoglobin peptec hydrolysate. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992, v. 189, pp. 101-110.

144. Garreu, I., Zhao, Q., Pejoan, C., Cupo, A., Piot, J-M., W-hemorphin-7 and LW-hemorphin-7 released during in vitro peptic hemoglobin hydrolysis are morphinomimetic peptides. Neuropeptides, 1995, v. 28, pp. 243-250.

145. Bronnikov, G., Dolgacheva, L., Zhang, S., Galitocskaya, E., Kramarova, L., Zinchenko, V., The effect of neuropeptides kyotorphin and neokyotorphin on proliferation of cultured brown preadipocytes. FEBS Lett., 1997, v.407, pp. 73-77.

146. Takagi, H., Shiomi, H., Fucui, K., Hayashi, K., Kiso, Y., Kitagava, K., Isolation of a novel peptide, neokyotorphin from bovine brain. Life sciences, 1982, v.31, pp. 17331736.

147. Ueda, H., Ge, M., Satoh, M., Takagi, H., Non-opioid analgesia of the neuropeptide neokyotorphin and possible mediation by inhibition of GABA release in the mouse brain. Peptides, 1987, v. 8(5), pp. 905-909.

148. Brantl, V., Gramsch, Ch., Lottspeich, F., Mertz, R., Jaeger, K.-H., Herz, A., Novel opioid peptides derived from hemoglobin: hemorphins. Eur. J. Pjarmacol., 1986, v. 125, pp. 309-310.

149. Glamsta, E.-L., Marclund, A., Hellman, U., Wernstedt, C., Terenius, L., Nyberg, F., Isolation and characterization of a hemoglobin-derived opioid peptide from the human petuitaty gland. Regul. Pept., 1991, v. 34, pp. 169-179.

150. Davis, T.P., Gillespie, T.J., Porreca, F., Peptide fragments derived from the ß-chain of hemoglibin (hemorphins) are centrally active in vivo. Peptides, 1989, v. 10, pp. 747-751.

151. Hollande, F., Imdahl, A., Mantamadiotis, T., Ciccotosto, GD., Shulkes, A., Baldwin, GS., Glycine-extended gastrin acts as an autocrine growth factor in a nontransformed colon cell line. Gastroenterology, 1997, v. 113(5), pp. 1576-1588.

152. Haverstick, DM., Dicus, M., Resnick, MS., Sando, JJ., Gray, LS., A role for protein kinase Cbetal in the regulation of Ca2+ entry in Jurkat T cells. J. Biol. Chem., 1997, v. 272(24), pp. 15426-15433.

153. Artru, P., Attoub, S., Levasseur, S., Lewin, M., Bado, A., Gastrin-17 and G17-gly induce proliferation of LoVo cells through the CCK B/gastrin receptor. Gastroenterol. Clin. Biol., 1998, v. 22, pp. 607-612.

154. Villabianca, A.C., Murphy, C.J., Reid, T.W., Growth-promoting effects of substance P on endothelial cells in vitro. Synergism with calcitonin gene-related peptide, insulin, and plasma factors. Circ. Res., 1994, v. 75, pp. 1113-1120.

155. Agafonova, I.G., Aminin, D.L., Shubina, L.K., Fedorov, S., Influence of polyhydroxysteroids on Ca(2+).(i). Steroids, 2002, v. 67, pp. 695-701.

156. Ito, E., Sonnenberg, J.L., Narayanan, R., Nerve growth factor-induced differentiation in PC-12 cells is blocked by fos oncogene. Oncogene, 1989, v. 4(10), pp. 1193-1199.

157. Ivanov, V., Blishchenko, E., Sazonova, O., Karelin, A., What to synthesize? From Emil Fischer to Peptidomics. J. Peptide Sei., 2003, v. 9(9), pp. 553-562.

158. Blishchenko, E., Sazonova, O., Surovoy, A., Khaidukov, S., Sheikine, Y., Sokolov, D., Freidlin, I., Philippova, M., Vass, A., Karelin, A., Ivanov, V., Antiproliferative action of valorphin in cell cultures. J. Peptide Sei., 2002, v. 8(8), pp. 438-452.

159. Blishchenko, E., Kalinina, O., Sazonova, O., Khaidukov, S., Egorova, N., Surovoy, A., Philippova, M., Vass, A., Karelin, A., Ivanov, V., Endogenous fragment of hemoglobin, neokyotorphin, as cell growth factor. Peptides, 2001, v. 22, pp. 1999-2008.

160. Maclean, K, Yang, H, Cleveland, JL., Serum suppresses myeloid progenitor apoptosis by regulating iron homeostasis. J. Cell Biochem., 2001, v. 82(1), pp. 171-186.

161. Domen, J., Weissman, I.L., Hematopoietic stem cells need two signals to prevent apoptosis; BCL-2 can provide one of these, Kitl/c-Kit signaling the other. J. Exp. Med., 2000, v. 192(12), pp. 1707-1718.

162. Ganz, M.B., Perfetto, M.C., Boron, W.F., Effects of mitogens and other agents on rat mesangial cell proliferation, pH, and Ca2+. Am. J. Physiol., 1990, v. 259, pp. 269-278.

163. Strayer, D.S., Hoek, J.B., Thomas, A.P., White, M.K., Cellular activation by Ca2+ release from stores in the endoplasmatic reticulum but not by increased free Ca2+ in cytosol. Biochem. J., 1999, v. 344, pp. 39-46.

164. Tamaoki, T., Use and specificity of staurosporine, UCN-01, and calphostin C as protein kinase inhibitors. Methods in Enzymology, 1991, v. 201, pp. 340-347.

165. Ruegg, U., Staurosporine, K-252 and UCN-01: potent but nonspecific inhibitors of protein kinases. Trends Pharmacol. Sci., 1989, v. 10(6), pp. 218-220.

166. Ko, J.H., Park, W.S., Earm, Y.E., The protein kinase inhibitor, staurosporine, inhibits L-type Ca2+ current in rabbit atrial myocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, v. 329(2), pp. 531-537.

167. Szmigielski, A., Szmigielska, H., Zalewska-Kaszubska, J., Marczak, G., The cooperation between the influx of extracellular calcium and alpha 1-adrenoceptor-induced translocation of protein kinase C. Pharmacol Res., 1997, v. 36(3), pp. 211-219.

168. Miyawaki, H., Zhou, X., Ashraf, M., Calcium preconditioning elicits strong protection against ischemic injury via protein kinase C signaling pathway. Circ. Res., 1996, v. 79(1), pp. 137-146.

169. Ferguson, G.D., Storm, D.R., Why calcium-stimulated adenylyl cyclases? Physiology (Bethesda), 2004, v. 19, pp. 271-276.

170. Braun, M.U., Mochly-Rosen, D., Opposing effects of delta- and zeta-protein kinase C isozymes on cardiac fibroblast proliferation: use of isozyme-selective inhibitors. J. Mol. Cell. Cardiol., 2003, v. 35(8), pp. 895-903.

171. Liu, W.S., Heckman, C.A., The sevenfold way of PKC regulation. Cell Signal., 1998, v. 10(8), p. 529-542.

172. Castagna, M., Phorbol esters as signal transducers and tumor promoters. Biol. Cell., 1987, v. 59, pp. 3-13.

173. Meyer, R.B. Jr., Miller, J.P., Analogs of cyclic AMP and cyclic GMP: general methods of synthesis and the relationship of structure to enzymic activity. Life Sci., 1974, v. 14(6), pp. 1019-1040.222. http://www.lgcpromochem.com/atcc/

174. Prasad, K.N., Cole, W.C., Yan, X.D., Nahreini, P., Kumar, B., Hanson, A., Prasad, J.E., Defects in cAMP-pathway may initiate carcinogenesis in dividing nerve cells: a review. Apoptosis, 2003, v. 8(6), pp. 579-586.

175. Goode, N.T., Hart, I.R., Protein kinase C levels and protein phosphorylation associated with inhibition of proliferation in a murine macrophage tumor. J. Cell. Physiol., 1990, v. 142(3), pp. 480-487.

176. Davies, S.P., Reddy, H., Caivano, M., Cohen, P., Specificity and mechanism of action of some commonly used protein kinase inhibitors. Biochem. J., 2000, v. 351, pp. 95-105.

177. Drobic, B., Espino, P.S., Davie, J.R., Mitogen- and stress-activated protein kinase 1 activity and histone h3 phosphorylation in oncogene-transformed mouse fibroblasts. Cancer Res., 2004, v. 64(24), pp. 9076-9079.

178. Wiggin, G.R., Soloaga, A., M. Foster, J.M., Murray-Tait, V., Cohen, P., Arthur, J.S.C., MSK1 and MSK2 are required for the mitogen- and stress-induced phosphorylation of CREB and ATF1 in fibroblasts. Mol. Cell. Biol., 2002, v. 22(8), pp. 2871-2881.

179. Soderling, T.R., Chang, B., Brickey, D., Cellular signaling through multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II. J. Biol. Chem., 2001, v. 276(6), pp. 37193722.

180. Hus-Citharel, A., Marchetti, J., Corvol, P., Llorens-Cortes, C., Potentiation of Ca2+.i response to angiotensin III by cAMP in cortical thick ascending limb. Kidney Int., 2002, v. 61(6), pp. 1996-2005.

181. Isidoro, C., Demoz, M., De Stefanis, D., Baccino, F.M., Bonelli, G., Synthesis, maturation and extracellular release of procathepsin D as influenced by cell proliferation or transformation. Int. J. Cancer, 1995, v. 63(6), pp. 866-871.

182. Gieselman, V., Pohlmann, R., Hasilik, A., von Figura, K. Biosynthesis and transport of cathepsin D in cultured human fibroblasts. J. Cell Biol., 1983, v. 97, pp. 1-5.

183. Tedone, T., Correale, M., Barbarossa, G., Casavola, V., Paradiso, A., Reshkin SJ., Release of the aspartyl protease cathepsin D is associated with and facilitates human breast cancer cell invasion. FASEB J., 1997, v. 11(10), pp. 785-792.

184. Humphries, M.J., Ayad, S.R., Stimulation of DNA synthesis by cathepsin D digests of fibronectin. Nature, 1983, v. 305(5937), pp. 811-813.

185. Roberg, K., Kagedal, K., Ollinger, K., Microinjection of cathepsin d induces caspase-dependent apoptosis in fibroblasts. Am. J. Pathol., 2002, v. 161(1), pp. 89-96.

186. Rodriguez, A., Webster, P., Ortego, J., Andrews, N.W., Lysosomes behave as Ca2+-regulated exocytic vesicles in fibroblasts and epithelial cells. J. Cell Biol., 1997, v. 137(1), pp. 93-104.

187. Potmesil, M., Israel, M., Silber, R., Two mechanisms of adriamycin-DNA interaction in L1210 cells. Biochem. Pharmacol., 1984, v. 33, pp. 3137-3142.

188. Chuang, R.Y., Chuang, L.F., Inhibition of chicken myeloblastosis RNA polymerase II activity by adriamycin. Biochemistry, 1979, v. 18, pp. 2069-2073.

189. Blaukat, A., Structure and signalling pathways of kinin receptors. Andrologia, 2003, v. 35(1), pp. 17-23.

190. Hermans, E., Maloteaux, J.M., Mechanisms of regulation of neurotensin receptors. Pharmacol.Ther., 1998, v. 79(2), pp. 89-104.

191. Ishizuka, J., Townsend, C.M,Jr., Thompson, J.C., Neurotensin regulates growth of human pancreatic cancer. Ann. Surg., 1993, v. 217(5), pp. 439-445.

192. Scarpa, R.C., Carraway, R.E., Cochrane, D.E., The effect of neurotensin on insulin-induced proliferation of human fibroblasts. Peptides, 2004, v. 25(7), pp. 1159-1169.

193. Liu, S., Yu, D., Xu, Z.P., Riordan, J.F., Hu, G.F., Angiogenin activates Erkl/2 in human umbilical vein endothelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, v. 287(1), pp. 305-310.

194. Tsuji, T., Sun, Y., Kishimoto, K., Olson, K.A., Liu, S., Hirukawa, S., Hu, G.F., Angiogenin is translocated to the nucleus of HeLa cells and is involved in ribosomal RNA transcription and cell proliferation. Cancer Res., 2005, v. 65(4), pp. 1352-1360.

195. Zeng, H., Liu, Y., Templeton, D., Ca2+/calmodulin-dependent and cAMP-dependent kinases in induction of c-fos in human mesanglial cells. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2002, v. 283, pp. 888-894.

196. Dolmetsch, R.E., Pajvani, U., Fife, K., Spotts, J.V., Greenberg, M.E., Signalling to the nucleus be an L-type calcium channel calmodulin complex through the MAP kinase pathway. Science, 2001, v. 294, pp. 333-339.

197. Terai, M., Yasukawa, K., Narumoto, S., Tateno, S., Oana, S., Kohno, Y., Vascular endothelial growth factor in acute Kawasaki disease. Am. J. Cardiol., 1999, v. 83(3), pp. 337-339.

198. Pivnik, A.V., Rasstrigin, N.A., Philippova, M.M., Karelin, A.A., Ivanov, V.T., Alteration of intraerythrocyte proteolytic degradation of hemoglobin during Hodgkin's disease. Leuk. Lymphoma, 1996, v. 22(3-4), pp. 345-349.

199. Poljak, A., McLean, C.A., Sachdev, P., Brodaty, H., Smythe, G.A., Quantification of hemorphins in Alzheimer's disease brains. J. Neurosci. Res., 2004, v. 75(5), pp. 704-714.

200. Glamsta, E.L., Morkrid, L., Lantz, I., Nyberg, F. Concomitant increase in blood plasma levels of immunoreactive hemorphin-7 and beta-endorphin following long distance running. Regul. Pept., 1993, v. 49(1), pp. 9-18.

201. Lee, J.W., Juliano, R., Mitogenic signal transduction by integrin- and growth factor receptor-mediated pathways. Mol. Cells, 2004, v. 17(2), pp. 188-202.