Фармакотоксикологические свойства производных смоляных кислот, монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты и их применение в животноводстве тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.03, кандидат наук Чудов, Иван Владимирович

• Чудов, Иван Владимирович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Чудов, Иван Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные направления и принципы разработки новых лекарственных средств

1.2 Современные предпосылки создания новых лекарственных средств

на основе лекарственного растительного сырья

1.2.1 Общие сведения о терпенах, смоляных кислотах и их

биологической активности

1.2.1.1 Биологическая активность дитерпеноидов, выделенных из живицы кедровой и их значение при создании новых лекарственных средств

1.2.1.2 Биологическая активность тритерпеноидов, выделенных из коры березы и их значение при создании новых лекарственных средств

1.3 Лекарственные растения и их активные компоненты, применяемые

при коррекции патологий печени

2 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Дизайн и PASS С&Т прогноз спектра биологической активности

новых производных смоляных кислот

2.2 Изучение параметров острой токсичности производных смоляных (абиетиновой, лево-, хино- и малеопимаровой) кислот

2.3 Изучение противовоспалительной активности производных смоляных кислот и композиции монометилового эфира кетотетракарбоно-

вой кислоты с анилокаином и полифлоксацином

2.3.1 Селективное противовоспалительное влияние монометилового

эфира кетотетракарбоновой кислоты на остеоиндуктивную активность костной ткани крыс

2.4 Противоязвенная активность производных смоляных кислот и композиции монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты с анило-каином и полифлоксацином

2.5 Влияние отдельных производных смоляных кислот и их композиций с анилокаином и полифлоксацином на клеточно- и не клеточно-опосредованный иммунный ответ

2.5.1 Изучение влияния МЭК и композиции МЭК+А+П на фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови и перитонеаль-ных макрофагов

2.6 Изучение хронической токсичности монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты и композиции МЭК+А+П

2.6.1 Изучение влияния композиции монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты с анилокаином и полифлоксацином на эмбриогенез крыс

2.6.2 Изучение кожно-раздражающих и резорбтивных свойств производных малеопимаровой кислоты и композиции МЭК с анилокаином и полифлоксацином

2.7 Влияние композиции монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты с анилокаином и полифлоксацином (МЭК+А+П) на течение процессов свободнорадикального окисления

2.8 Влияние монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты и компо зиции МЭК+А+П на печень

2.8.1 Сравнительная лечебно-профилактическая гепатопротекторная активность МЭК и композиции МЭК+А+П на экспериментальных моделях острых гепатитогепатозов, вызванных действием тетрахлорметана и метанола

2.8.2 Эффективность применения композиции МЭК+А+П при коррекции токсического гепатоза собак, вызванного действием макроциклических

лактонов

2.8.3 Терапевтическая эффективность применения композиции МЭК+А+П при лечении жирового гепатоза молодняка крупного рогатого скота

2.9 Терапевтическая эффективность применения композиции МЭК+А+П

при лечении токсической диспепсии у телят

2.10 Влияния композиции МЭК+А+П на восстановление гормонального статуса коров при лечении катарально-гнойного эндометрита

3 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРОИЗВОДСТВУ

СПИСОК СОКРАЩЕННЫХ ТЕРМИНОВ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРИРОВАННОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А Патент Российской Федерации на изобретение «Средство, представляющее собой 8-(метокси-карбонил)-4Ь,8-диметил-3-(2-метилпропаноил)-тетрадекагидрофенантрен-1,2,1 Оа-трикарбоновую кислоту, проявляющее противовоспалительную и противоязвенную активность, и

способ его получения» № RUS 2426720 от 30 ноября 2009 года

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Патент Российской Федерации на изобретение: «Средство, представляющее собой 13-изопропил-4,10-диметилдодекагидро-13,16-

эпоксиоксирено[2,3] нафто[2,1-с!][1,2]диоксицин-4-карбоновую кислоту, проявляющее противовоспалительную и противоязвенную активность»

№ RUS 2472787 22 августа 2011 года

ПРИЛОЖЕНИЕ В ЯМР-спектрограмма монометилового эфира кетотетра-

карбоновой кислоты

ПРИЛОЖЕНИЕ Г Методические рекомендации производству «Лечение

жирового гепатоза у молодняка крупного рогатого скота на откорме и фармакопрофилактика лекарственных поражений печени у собак при применении макроциклических лактонов» (протокол № 2 от 2 июля 2012 г.)

профилактика эндометритов у коров» (протокол №3 от 17 марта 2009 г.)

ПРИЛОЖЕНИЕ Е Методические рекомендации «Применение новой композиции монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты с анилокаином и полифлоксацином (МЭК+А+П) в форме внутриматочных свечей на жела-тиново-глицериновой основе для лечения острого послеродового катараль-но-гнойного эндометрита у крупного рогатого скота (протокол №2 от 10 сентября 2010 г.)

ПРИЛОЖЕНИЕ Ж Акты внедрения результатов научно-исследовательской

работы в производство

ПРИЛОЖЕНИЕ И Дипломом XI Российской агропромышленной выставки «Золотая осень - 2009» за инновационную разработку высокоэффективного препарата в форме внутриматочных свечей для лечения эндометритов

у коров»

ПРИЛОЖЕНИЕ К Карты обратной связи о внедрении научных исследований, отраженных в диссертационной работе в учебный процесс ВУЗов РФ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакотоксикологические свойства производных смоляных кислот, монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты и их применение в животноводстве»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Одной из основных задач, поставленных Российской сельскохозяйственной академией, является разработка и внедрение в ветеринарную практику, и животноводство средств эффективной терапии и профилактики заболеваний животных заразной и незаразной этиологии, а также повышение естественной резистентности и устойчивости к отрицательному воздействию внешней среды [90, 209, 217, 235].

Практическая медицина и ветеринария современности использует обширный арсенал лекарственных средств для лечения различных патологических состояний организма животных и человека, а также средства, регулирующие течение обменных реакций. Однако, несмотря на подтвержденную клинической практикой эффективность большинства из этих средств, приходится осознавать, что их активность очень сильно ограничена спектром действия, и в большинстве случаев, наряду с положительным терапевтическим эффектом, сопряжена с проявлением отрицательного побочного действия, порой, превосходящего по тяжести первоначальную патологию. Немаловажное значение имеет и тот факт, что отдельные группы лекарственных средств при длительном применении способны терять свою фармакологическую активность [10, 68, 235, 248, 354].

Преимуществом лекарственных средств на основе природных компонентов перед их синтетическими аналогами состоит в том, что они редко вызывают побочные реакции организма, малотоксичные, хорошо переносятся и могут быть использованы не только для лечения, но и с профилактической целью при длительных курсах. С точки зрения экологичности производства лекарственное растительное сырье остается приоритетным в связи с гораздо более быстрой возоб-новляемостыо источников и меньшим загрязнением окружающей среды, в сравнении с производством химиотерапевтических средств [11, 36, 168, 251].

Степень разработанности проблемы. Наибольший интерес из всех компонентов лекарственного растительного сырья во всем мире заслуживают эфирные масла, в том числе содержащиеся в коре многих деревьев доступные

для полусинтеза терпеновые соединения [76, 81, 92, 107, 109, 145, 229, 236, 237, 265, 319]. Перспективную основу для дизайна новых биологически активных соединений, смоляные кислоты, представляют собой еще и потому, что даже незначительные изменения их молекул приводят к существенному изменению проявляемых видов активности [51, 110, 237, 240]. Причем, модификацией химической структуры отдельных ди- и тритерпеноидов возможно добиться одновременного присутствия множества видов фармакологической активности [227, 228, 242]. Однако, в доступной литературе нами не обнаружено описания компонентов растительного лекарственного сырья в общем, а также производных абиетиновой, хино-, малеопимаровой кислот в частности, которые могли бы проявлять одновременно хорошо выраженные противовоспалительные, противоязвенные, гепатопротекторные, антиоксидантные и иммуностимулирующие свойства, крайне необходимые при лечении и профилактике широко распространенных в животноводстве и ветеринарии патологий печени, желудочно-кишечного тракта, репродуктивной системы и заболеваний, характеризующихся течением выраженной воспалительной реакции.

Цели и задачи. Целью исследований явилось изыскание новых биологически активных компонентов лекарственного растительного сырья, на основе полусинтеза смоляных кислот, обоснование их безопасности и терапевтической эффективности при коррекции реакций воспаления, патологий пищеварительной и репродуктивной систем животных. В соответствии с поставленными целями нами решались следующие задачи:

1. Провести скрининг, дизайн и прогноз спектра биологических видов активности новых производных смоляных кислот;

2. Изучить токсико-фармакологические свойства производных абиетиновой, хинопимаровой и малеопимаровой кислот: острую и хроническую токсичность; эмбриотоксические свойства; противовоспалительную и противоязвенную активность; раздражающие и сенсибилизирующие свойства; влияние на минеральный состав и органический матрикс костной ткани при остеоиндукции;

3. Изучить влияние монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты и ее композиций на клеточный и гуморальный иммунитет;

4. Изучить влияние монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты и ее композиции с анилокаином и полифлоксацином («Политрил») на течение процессов свободнорадикального окисления;

5. Изучить гепатопротекторные свойства монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты и ее композиции с анилокаином и полифлоксацином при различных формах гепатозов крыс, собак и молодняка крупного рогатого скота;

6. Изучить терапевтическую эффективность применения монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты и ее композиции с анилокаином и полифлоксацином при лечении токсической диспепсии телят;

7. Изучить терапевтическую эффективность монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты и ее композиции с анилокаином и полифлоксацином при лечении острого катарально-гнойного эндометрита у коров и их влияние на гормональный статус.

Научная новизна. Проведен сравнительный анализ и скрининг возможностей изменения набора биологических видов активностей у новых производных смоляных кислот посредством модификации их химических структур.

Впервые изучены токсико-фармакологические свойства новых производных абиетиновой, хино- и малеопимаровой кислот, монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты индивидуально, а также в композиции с анилокаином и полифлоксацином: параметры острой и хронической токсичности; эмбриоток-сические свойства; противовоспалительные и противоязвенные свойства; раздражающие и сенсибилизирующие свойства; влияние на минеральный состав и органический матрикс костной ткани при остеоиндукции.

Впервые изучены и установлены иммуностимулирующие, антиоксидант-ные и гепатозащитные свойства монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты в композиции с анилокаином и полифлоксацином, а также возможность их применения при профилактике и лечении различных форм гепатозов у лабораторных, домашних и сельскохозяйственных животных.

Впервые установлена высокая эффективность применения монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты в композиции с анилокаином и полифлок-сацином при лечении токсической диспепсии у телят и гнойно-катарального эндометрита у коров. Определены дозы и схемы их применения для повышения продуктивного здоровья животных.

Новизна прикладных разработок подтверждена двумя патентами Российской Федерации на изобретения: «Средство, представляющее собой 8-(метокси-карбонил)-4Ь,8-диметил-3-(2-метилпропаноил)-тетрадекагидрофенантрен-1,2,10а-трикарбоновую кислоту, проявляющее противовоспалительную и противоязвенную активность, и способ его получения»№ RUS 2426720 от 30 ноября 2009 года; «Средство, представляющее собой 13-изопропил-4,10-диметилдодекагидро-13,16-эпоксиоксирено[2,3] нафто[2,1-d] [ 1,2]диоксицин-4-карбоновую кислоту, проявляющее противовоспалительную и противоязвенную активность» № RUS 2472787 22 августа 2011 года.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты проведенных исследований позволили предложить новый иммуномодулятор МЭК и его композицию для повышения общей резистентности организма животных, лечения диспепсии телят, профилактики и лечения гепатозов у лабораторных, домашних и сельскохозяйственных животных, а также для лечения катарально-гнойного эндометрита у коров. В результате проведенных исследований разработаны и утверждены в установленном порядке:

1. Методические рекомендации производству «Лечение и профилактика эндометритов у коров» (утверждены заместителем руководителя Федеральной службы по ветеринарному и фитосанитарному надзору «Россельхознадзор» Власовым H.A., протокол №3 от 17 марта 2009 г.).

2. Методические рекомендации «Применение новой композиции монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты с анилокаином и полифлоксаци-ном (МЭК+А+П) в форме внутриматочных свечей на желатиново-глицериновой основе для лечения острого послеродового катарально-гнойного эндометрита у крупного рогатого скота (рассмотрены и одобрены секцией «Патология, фарма-

кология и терапия» отделения ветеринарной медицины Россельхозакадемии (протокол №2 от 10 сентября 2010 г.).

3. Методические рекомендации производству «Лечение жирового гепатоза у молодняка крупного рогатого скота на откорме и фармакопрофилактика лекарственных поражений печени у собак при применении макроциклических лактонов» (рассмотрены и одобрены научно техническим советом при Министерстве сельского хозяйства Республики Башкортостан (протокол № 2 от 2 июля 2012 г.).

Материалы диссертационной работы существенно дополняют сведения о фармакологической активности компонентов лекарственного растительного сырья терпеноидной структуры, используются в учебном процессе на кафедре морфологии, патологии, фармации и незаразных болезней ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный аграрный университет»; в ФГБОУ ВПО «Уральская государственная академия ветеринарной медицины»; ФГБОУ ВПО «Иркутский государственный аграрный университет»; ФГБОУ ВПО «Оренбургский государственный аграрный университет»; ФГБОУ ВПО «Тюменская государственная сельскохозяйственная академия» и ФГБОУ ВПО «Воронежский государственный аграрный университет».

По материалам исследований автор награжден серебряной медалью и дипломом XI Российской агропромышленной выставки «Золотая осень - 2009» за «Инновационную разработку высокоэффективного препарата «МА-ОП+Анилокаин+Энрофлоксацин» в форме внутриматочных свечей для лечения эндометритов у коров».

Методология и методы исследований.

Работа выполнена на кафедре морфологии, патологии, фармации и незаразных болезней ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный аграрный университет» в период с 2002 по 2013 гг. в соответствии с планом научно-исследовательских работ университета (№№ государственной регистрации 01200950324, 01201058602, 01201352807). Научно-производственные исследования проведены в условиях питомника собак и в сельскохозяйственных пред-

приятиях Республики Башкортостан. Отдельные Фрагменты работы были выполнены с участием д-ра биол. наук Исмагиловой А.Ф.; д-ра хим. наук Казаковой О.Б.; канд. биол. наук Нигматуллина Ю.М.

Материалы исследований.

1. В работе исследовались 21 новых производных смоляных кислот (абиетиновая кислота и ее озонат, хинопимаровая кислота и 5 ее производных; мале-опимаровая кислота, 13 ее линейных амидов и амидов с аминокислотными остатками), синтезированных в ФГБУН «Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук» при содействии д-ра хим. наук О.Б. Казаковой; 2-метил-4-амино-6-окси-пиримидин (МАОП) и композиции МАОП и монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты (МЭК) с анилокаином, энро- и полифлоксацином («Политрил»).

2. В экспериментах использованы следующие виды животных: мыши линии СБА - 105 голов; мыши линии С51В1 — 105 голов; мыши, гибриды первого поколения {Рх=С51В1в х СБА$) - 60 голов; мыши белые беспородные - 2753 голов; крысы белые беспородные - 1219 голов; свинки морские породы «Гладкошерстная» — 144 голов; кролики породы «Серебристый» - 60 голов; собаки породы «Восточно-европейская овчарка» - 30 голов; коровы и телята породы «Черно-пестрая» - 101 голов (таблица 1).

Таблица 1 - Объем выполненной работы за период исследований

Виды исследований Вид животных Кол-во Способ применения Кратность применения

1 2 3 4 5

Определение острой токсичности 21 новых производных смоляных кислот и композиций МЭК и МАОП с анилокаином и полифлоксацином Мыши белые, беспородные 1029 per os Однократно

Крысы белые 343 per os Однократно

Определение противовоспалительной активности смоляных кислот, композиций МЭК+А+П и МАОП+А+Э Мыши белые, беспородные 1332 per os Трехкратно с интервалом в 1 час

Продолжение таблицы 1

1 2 3 4 5

Изучение селективных свойств МЭК+А+П Крысы белые, беспородные 42 per os 1 раз в сутки, в течение 7 суток

Определение противоязвенной активности 21 новых производных смоляных кислот, композиций МЭК+А+П и МАОП+А+Э Крысы белые, беспородные 480 per os Однократно

Изучение сенсибилизирующих свойств МЭК и ее композиции МЭК+А+П к динитрофторбензолу Мыши белые, беспородные 175 per os 1 раз в сутки, в течение 10 суток

Изучение сенсибилизирующих свойств МЭК и ее композиции МЭК+А+П к эритроцитам барана Мыши белые, беспородные 175 per os 1 раз в сутки, в течение 10 суток

Влияние композиций МАОП и МЭК с анилокаином и полифлок-сацином на реакцию ГЗТ Мыши линии СБА 105 per os 1 раз в сутки, в течение 7 суток

Мыши линии С51В1 105

Изучение влияния композиции МЭК+А+П на формирование АОК Мыши белые, беспородные 42 per os 1 раз в сутки, в течение 7 суток

Изучение влияния композиции МЭК+А+П на функциональную активность перитонеальных макрофагов к эритроцитам барана Мыши гибриды первого поколения (Рх=С51В1в х СВА%) 30 per os 1 раз в сутки, в течение 7 суток

Изучение влияния композиции МЭК+А+П на фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови к убитым микробным телам St. aureus Мыши гибриды первого поколения (F1=c57Jад х СБА $) 30 per os 1 раз в сутки, в течение 7 суток

Изучение хронической токсичности композиции МЭК+А+П Крысы белые, беспородные 154 per os 1 раз в сутки, в течение 90 суток

Изучение кожно-раздражающих и резорбтивных свойств композиции МЭК+А+П Свинки морские 72 наружно 1 раз в сутки, в течение 15 суток

72 подкожно Однократно

Изучение влияния композиции МЭК+А+П на эмбриогенез Крысы белые, беспородные 60 per os 1 раз в сутки в течение всего срока беременности

Изучение влияния композиции МЭК+А+П на течение процессов свободнорадикального окисления Кролики породы «Серебристый» 60 per os 1 раз в сутки, в течение 1 7 суток

Продолжение таблицы 1

1 2 3 4 5

Изучение гепатопротекторной активности МЭК и композиции МЭК+А+П на экспериментальных моделях острых гепатитогепатозов Крысы белые, беспородные 140 per os 1 раз в сутки, в течение 14 суток

Терапевтическая эффективность композиции МЭК+А+П при коррекции токсического гепатоза, вызываемого макроциклическими лактонами Собаки породы «Восточноевропейская» 30 per os 1 раз в сутки, в течение 7 суток

Терапевтическая эффективность композиции МЭК+А+П при лечении жирового гепатоза Телята черно-пестрой породы 30 per os 1 раз в сутки, в течение 14 суток

Терапевтическая эффективность композиции МЭК+А+П при лечении токсической диспепсии Телята черно-пестрой породы 35 per os 1 раз в сутки до полного выздоровления

Терапевтическая эффективность и коррекция гормонального статуса у коров при лечении острого ка-тарально-гнойного эндометрита с применением композиции МЭК+А+П Коровы черно-пестрой породы 36 внутри-маточно 1раз в сутки до полного выздоровления

Лабораторные животные содержались в одинаковых условиях вивария, соответствующих требованиям СанПИН № 1045-73 «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)» [190], а также ГОСТ Р 53434-2009 «Принципы надлежащей практики» [180], соответствующего международным стандартам GLP. Рацион лабораторных животных состоял из сбалансированного по питательности, витаминам и минеральным веществам, отдельно для каждого из видов животных (мышей, крыс, морских свинок и кроликов), гранулированного корма «ПроКорм», соответствующего ГОСТ Р 50258-92 «Комбикорма полнорационные для лабораторных животных» [127]. Условия кормления и содержания сельскохозяйственных животных и собак представлены в соответствующих разделах результатов собственных исследований.

3. Анализ вероятных видов биологической активности новых производных смоляных кислот и их выраженность осуществляли с использованием авторизованного доступа к международной компьютерной системе PASS С&Т {Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training) Ver. 1.0, разработанной в ФГБУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича» Российской академии медицинских наук (http://pharmaex-pert.ru/PASSOnline) [335].

4. Для гематологических и биохимических исследований использовали консервированные и неконсервированные пробы крови крыс, собак и крупного рогатого скота. При изучении селективности противовоспалительных свойств изучаемых соединений исследовали минеральный состав и его соотношение с органическим матриксом в костной ткани крыс.

5. В исследованиях применяли стандартизированные наборы реактивов Vital Diagnostics Spb, Diatron Messtechnik GmbH, а также химические реактивы с пометкой х.ч. и о.с.ч.

6. В исследованиях применяли следующее оборудование: весы лабораторные RADWAG AS 310 С (II класс точности); печь муфельная; баня водяная; центрифуга ЕВА 20 (Hettich, Германия); микроскоп световой; встряхиватель Вортекс V-3; камера Горяева; термостат; калиброванные пипетки автоматические с переменным объемом «Ленпипет» и одноразовые наконечники для них; фотоколориметр спектрофотометрический ПЭ-5300В и борсиликатные пробирки с длиной оптического пути 10 мм; холодильник; ионометр И-500; полуавтоматический биохимический анализатор StatFax 1904+ (Awareness Technology Inc.); иммуно-ферментный анализатор Stat Fax 2100; автоматический гематологический анализатор Abacus Junior 5 Vet (.Diatron Messtechnik GmbH)] пробирки вакуумные «Vacuette»: для гематологических исследований - с двукалиевой солью этилен-диаминтетраацетата (ЭДТА-К2), для биохимических исследований сыворотки крови — без наполнителя.

Методы исследований.

1. Определение параметров токсичности исследуемых соединений осуществляли при внутрижелудочном введении, по методу Кербера [62, 71, 191, 192, 246], при количественной однородности групп не требующему однородности интервалов смежных доз.

Расчет среднесмертельной дозы (££>50) осуществляли с использованием формулы:

¿£>30 = ¿£>100--, (1)

т

где: Ю50 - полулетальная доза, или средняя доза вещества, вызывающая гибель половины животных в группе; ££>ш — абсолютно смертельная доза, или наименьшее количество вещества, вызывающее за фиксированный период гибель 100% животных в группе; 2 - половина суммы животных погибших от смежных доз; - разница числового значения двух смежных доз; т - число животных в каждой группе.

Среднюю ошибку £О50 определяли по формуле Гаддэма [30, 246]:

¿£50 — — 1

кх 1 х с1

1 2 ,

п

(2)

где: к - постоянный коэффициент, равный 0,564 (для метода Кербера); 5 ¿050 - среднее квадратическое отклонение ££>50 (или стандарт распределения); с1 -средний интервал между испытывавшимися дозами; п - число животных в группе; ££>84 и £016- значения, найденные по характеристической кривой, построенной на основании интегрирования.

На основании гибели животных от применения разных доз исследуемого соединения, методом интегрирования по Беренсу (1929) [30, 346] устанавливали: абсолютно смертельную дозу (££>юо) и максимально переносимую дозу (£О0). Значения ЬБ16 и ££>84, найденные по характеристической кривой, построенной на

основании интегрированных данных, использовали для определения коэффициентов вариабельности смертельных доз с использованием формулы (3):

££>84

2. Противовоспалительную активность новых производных смоляных кислот, а также композиций МАОП и монометилового эфира кетотетракарбоно-вой кислоты с анилокаином, энро- и полифлоксацином изучено на трех моделях воспалений, экспериментально индуцированных субплантарным инъецированием в одну из задних лапок мышей 0,05 мл 2%-ного раствора каррагенина, 2%-ного раствора формалина или 1%-ного раствора серебра нитрата [230].

Изучение противовоспалительной активности испытуемых соединений проводили по следующей схеме: за 1 час до введения флогогена, непосредственно после его введения, а также через 1 и 2 часа после введения флогогена животным опытных групп внутрижелудочно, при помощи зонда, задавались исследуемые соединения в различных концентрациях в виде растворов или суспензий с добавлением в них по 1 капле эмульгатора «Т^ЕЕЫ 80» (Ро1уохуае№у1етогЬиапМо1еШ) вследствие плохой растворимости изучаемых соединений в воде.

В качестве препарата сравнения использовали диклофенак в дозе 8 мг/кг. Животным контрольной группы внутрь задавалась дистиллированная вода. Количество раствора выпаиваемого за один прием не превышало 1 мл.

Через 1 час после последнего введения испытуемых соединений производили убой мышей посредством передозировки 2%-ного раствора ксилазина, с последующим взвешиванием воспаленной и здоровой лапок. Расчет процента угнетения воспаления производили по формуле:

V -V

УВ, % = Л—ох 100 (4)

V ук

где: УВ% - процент угнетения воспаления; УК — среднее увеличение объема

воспаленной лапки в контрольной группе; Ко - среднее увеличение объема воспаленной лапки в опытной группе.

Расчет процента увеличения воспалительного отека производили по следующей формуле:

Г г> \

УО,%=

р

(5)

мъ

где: УО% - процент увеличения воспалительного отека; Р — разница масс воспаленной и здоровой лапок; МЗ - масса здоровой лапки.

Расчет средней ошибки вели по формуле:

±ш= (М6ГМ62)хк, (6)

где: Мб1 — самая большая величина в группе; Мб2 - самая маленькая величина в группе; к - постоянный коэффициент, для выборки из 6 животных в группе равная 0,17730; ±т - средняя ошибка [216].

3. Остеоиндуктивная активность костной ткани при применении монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты определена по методу Шамсут-динова А.Х. (1984) [249]. Животным, в течение 7-и суток, внутрь, вводился исследуемый препарат в экспериментально подтвержденной дозе, вызывающей противовоспалительный эффект - 25 мг/кг; животным контрольной группы в течение того же периода внутрь назначали диклофенак в рекомендуемой дозе 8 мг/кг; животные третьей группы (отрицательный контроль) по аналогичной схеме внутрь назначали плацебо. Через 7-и суток животных подвергали эвтаназии путем передозировки нейролептика «Ксилазин», извлекали их бедренные кости. Часть отобранного материала использовали для изучения химического состава, а другую деминерализировали для приготовления трансплантатов. Реципиентами костного матрикса служили беспородные белые крысы с массой тела 200-220 г. Через 6 недель трансплантаты извлекали и определяли массу новообразованной кости, ее органического матрикса, содержание фосфатов и кальция. О степени минерализации костной ткани судили по отношению суммы фосфатов и кальция в новообразованной кости, о зрелости минерального компонента по величине

Cœ.P - молярного коэффициента, о зрелости новообразованной костной ткани -по величине отношения массы минерального компонента к массе органического компонента (МК/ОК).

4. Противоязвенную активность изучали классическим методом C.B. Аничкова и И.С. Заводской (1965) [9]. При этом выдержанным в течение 24 часов на голодной диете крысам опытных групп однократно внутрижелудочно через зонд вводили изучаемые соединения в референтных дозах, животным контрольных групп вводили дистиллированную воду. Через 1 ч все животные опытных и контрольных групп подвергались экспериментальной модуляции острых язв путем внутрижелудочного введения 3%-ного раствора уксусной кислоты в дозе 100 мг/кг (по действующему веществу) или раствора индометацина в дозе 20 мг/кг. Через 8 часов ульцерогены в тех же дозах вводили повторно с последующей 24-часовой голодной диетой и содержанием при температуре окружающей среды на уровне +4 ...+6 °С. Под ксилазиновым наркозом у животных опытных и контрольных групп проводили лапаротомию с извлечением желудков. Желудки вскрывали по большой кривизне, слизистую оболочку обмывали 0,9%-ным раствором натрия хлорида и производили подсчет язв и эрозий. Противоязвенную активность (ПА) определяли по формуле:

„ . ИП (контроль)

ПА =------, п\

ИП(опыт) у >

где: ИП (Индекс Паулеса) = (АхВ)/100; А - среднее количество язв на одно животное; В - количество животных с язвами в группе, %.

Эффективными считали соединения, у которых противоязвенная активность составляла >2,0.

5. Изучение кожно-резорбтнвных и сенсибилизирующих свойств производных малеопимаровой кислоты и их композиции с анилокаином и поли-флоксацином проводили по методу Б.И. Любимова и М.И. Мироновой (1988) [150] при этом морским свинкам опытных групп первой серии на выстрижен-

ные участки кожи в области спины, с одной из сторон от позвоночного столба наносили одно из исследуемых соединений в форме мази на ланолине с концентрацией 1%, 10% и 25% один раз в сутки, на протяжении 15-и суток, а с противоположной стороны от позвоночного столба наносили только ланолин с той же периодичностью. Ежесуточно у опытных животных регистрировали основные параметры общего состояния (поведение, изменения в координации движений, температура тела, частота пульса и дыхания), а также изменения на коже. Животным опытных групп второй серии исследуемые соединения вводили подкожно в форме суспензий с той же концентрацией, что и в мазях (с одной стороны от позвоночного столба), с противоположной стороны вводили 0,9%-ный раствор хлорида натрия в сравнимом объеме. Через сутки морским свинкам внутривенно водили по 0,5 мл 1%-ного раствора синего Эванса и подвергали * убою, посредствам передозировки ксилазина, через 30 минут. О сенсибилизи-

рующем действии соединений при этом судили по размеру пятен синего Эванса в подкожной клетчатке, в месте инъекции исследуемых веществ.

6. Влияние изучаемых соединений на клеточно неопосредованный иммунный ответ изучали путем сенсибилизации белых мышей 1%-ным раствором динитрофторбензола его в ацетоне наносимым на правый бок в объеме 0,05 мл. Через 10 суток мышам на обе стороны правого уха наносили тот же раствор динитрофторбензола, и в той же дозе, одновременно с этим мышам опытных групп внутрижелудочно назначали исследуемые соединения в различных дозах. При изучении влияния изучаемых соединений на клеточно-опосредованный иммунитет сенсибилизацию мышей осуществляли внутривенным введением сенсибилизирующей дозы эритроцитов барана (2x106 клеток), а через 10 суток субплантарно в правую лапку мышей вводили разрешающую дозу эритроцитов барана (2x10 клеток) с одновременным внутрижелудочным назначением тех же соединений, что и в опытах сенсибилизации с динитрофтор-бензолом. Через 24 часа после назначения разрешающих доз сенсибилизаторов и назначения изучаемых соединений в исследуемых дозах определяли степень изменения массы пораженного уха (в опытах с динитрофторбензолом) и изме-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чудов, Иван Владимирович, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абышев, А.З. Методы стандартизации качества субстанций бетулинола и его лекарственных форм / А.З. Абышев, И.К. Журкович, Э.М. Агаев [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2006. - Т. 40(1).-С. 49-53.

2. Агафонов, A.A. Программа расчета фармакокинетических параметров «M-ind» / A.A. Агафонов, В.К. Пиотровский // Химико-фармацевтический журнал. - 1991. - Т.25. -№ 10 - С. 16-19.

3. Аджиев, Д.Д. Исследование продуктов перекисного окисления липидов, неферментативной и ферментативной антиоксидантной системы в возрастной динамике самцов кроликов / Д.Д. Аджиев // Вестник ВОГиС. -2010. - №4. - Т. 14. - С. 674-684.

4. Аккуратова, Л.О. Роль перекисного окисления липидов в механизме действия фитоадаптогенов / Л.О. Аккуратова, Ф.П. Крендель // Фармация. -1989. - Т. 36. - № 6. - С. 83-85.

5. Алексеев, В.В. Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов / В.В. Алексеев // Соросовский образовательный журнал. - 1998. -№1. - С. 49-55.

6. Алексятян, A.A. Макролиды / A.A. Алексятян. -М.: Диалог, 2000. - С. 108.

7. Алехин, Е.К. Проблемы фармакологической стимуляции иммунитета / Е.К. Алехин, Д.Н. Лазарева // Экспериментальная и клин. фарм. - 1994. -№4.-С. 3-6.

8. Аликаев, В.А. Внутренние незаразные болезни сельскохозяйственных животных / В.А. Аликаев, И.Г. Шарабрин, Л.Г. Замарин - М.: Агропром-издат, 1985.-527 с.

9. Аничков, C.B. Фармакотерапия язвенной болезни / C.B. Аничков, И.С.

Заводская. - Л.: Медгиз, 1965. - С.30-51.

10. Антипов, В.А. Об обращении лекарственных средств для животных / В.А. Антипов, А.Н. Трошин / Биотехнология: токсикологическая, радиационная и биологическая безопасность: Мат-лы Междунар. науч.-практич. конф. - Казань: ФГБУ ФЦТРБ ВНИВИ, 2010. - С. 7-11.

11. Аргунов, М.Н. Экологические проблемы здоровья животных и пути их решения / М.Н. Аргунов, А.Г. Шахов, B.C. Бузлама // Ветеринария. -2003.-№5.-С. 3-7.

12. Арзамасцев, А.П. Лекарственная терапия воспалительного процесса: Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов / А.П. Арзамасцев, С.Н. Либерман, Я.А. Сигидин [и др.] - М.: Медицина, 1988. - 240 с.

13. Арзамасцев, А.П. Фармацевтическая химия / А.П. Арзамасцев - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 321-344;

14. Арчаков, А.И. Микросомальное окисление / А.И. Арчаков. - М.: Наука, 1975.-326 с.

15. Арчаков, А.И. Молекулярные механизмы взаимодействия четыреххлори-стого углерода с мембранами эндоплазматического ретикулума печени / А.И. Арчаков, И.И. Карузина // Успехи гепатологии. - 1973. - С. 39-59.

16. Арчаков, А.И. Фосфоглив: механизм действия и эффективность применения в клинике / А.И. Арчаков, А.П. Сельцовский, В.И. Лисов [и др.] // Вопросы медицинской химии. - 2002. - Т. 48. - С. 139-151.

17. Асланов, P.M. К проблеме поиска средств защиты при поражении животных ионизирующим излучением / P.M. Асланов, Г.В. Конюхов, Р.Д. Га-реев [и др.] // Ветеринарный врач. - 2012. - № 6. - С. 20-23.

18. Атопкина, Л.Н. Гликозилирование тритерпеноидов даммаранового ряда. /ЧО-глюкопиранозиды бетулафолиентриола и его производных / Л.Н. Атопкина, В.А. Денисенко, В.Л. Новиков [и др.] // Химия природных со-

единений. - 1986. -№3.- С. 301-312.

19. Афанасьева, Е.Ю. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов / Е.Ю. Афанасьева; под редакцией Н.И. Калетиной - М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2008. - С. 228-302.

20. Бабкин, В.А. Медицинские препараты из отходов гидролизного лигнина /

B.А. Бабкин, В.П. Ливанова // Химия в интересах устойчивого развития. - 1994.-№2.-С. 559-580

21. Багинская, А.И. Разработка лекарственных препаратов на основе комплексного использования плодов расторопши пятнистой // Человек и лекарство: Тез. докл II Российского национальный конгресса -М., 1995. -

C. 229-230

22. Базин, A.B., Изучение гепатотоксичности Полиура / A.B. Базин, Э.К. Рахматуллин / Биотехнология: токсикологическая, радиационная и биологическая безопасность: Мат-лы Междунар. науч.-практич. конф. — Казань: ФГБУ ФЦТРБ ВНИВИ, 2010. - С. 11-12.

23. Байматов, В.Н. Лекарственная болезнь и механизм ее проявления / В.Н. Байматов. - Уфа: Башкирский ГАУ, 1997. - 25 с.

24. Байматов, В.Н. Морфофункциональные изменения в печени животных после действия ксенобиотиков / В.Н. Байматов, Е.С. Волкова, A.M. Бага-утдинов. - Уфа: Башкирский ГАУ, 2001. - 200 с.

25. Байматов, В.Н. Регуляция обмена веществ в норме и при патологии / В.Н. Байматов -Уфа: Башкирский ГАУ, 2000. - 185 с.

26. Барабой, В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов / В.А. Барабой // Успехи современной биологии. - 1991. - Т. 111. - № 6. - С. 923-931.

27. Барнаулов, О.Д. Сравнительная оценка влияния некоторых тритерпено-вых соединений на резистентность организма к повреждающим воздей-

ствиям / О.Д. Барнаулов // Экстрактивные вещества древесных растений. -Новосибирск. - 1986. - С. 160-161.

28. Батаков, Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении четыреххлористым углеродом / Е.А. Батаков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - №4. - С.53-55.

29. Батаков, Е.А. Дифференцированное влияние силибихола и легалона на антиоксидантные системы печени при отравлении четыреххлористым углеродом / Е.А. Батаков // Казанский медицинский журнал. - 2001. — Т. 82. -№ 2.-С. 105-106.

30. Беленький, М.П. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — JL: Медгиз. - 1963. - 152 с.

31. Белобородова, Э.И. Эффективность растительных гепатопротекторов при хронических гепатитах / Э.И. Белобородова, A.A. Шаловай, P.O. Гайсаев -Томск: Сибирский медицинский университет. - 2003. - 116 с.

32. Белов, А.Д., Болезни собак / А.Д. Белов, Е.П. Данилов, И.И. Дукур - М.: Колос, 1992.-368с.

33. Блюгер А.Ф. Исследование основных патологических линий поражения печени в условиях клинической и экспериментальной патологии и подходы к регуляции и купированию этих процессов / Блюгер А.Ф., Майоре А.Я. // Успехи гепатологии. - 1982. - №10. - С. 12-34.

34. Бузлама, B.C. Роль стрессовых дезадаптаций в возникновении и развитии патологии / B.C. Бузлама, М.И. Рецкий // Концепция эколого-адаптационной теории возникновения, развития массовой патологии и защиты здоровья животных в сельскохозяйственном производстве. - М.: ФГНУ Росинформагротех, 2000. - С. 24-31.

35. Бузлама, B.C. Механизм действия гуминовых кислот / B.C. Бузлама // Итоги и перспективы применения гуминовых препаратов в продуктивном

животноводстве, коневодстве и птицеводстве: сборник научных трудов Всероссийской конф. - М. - 2006. - С. 24-35.

36. Бузлама, B.C. Перспективы и пути развития современной экспериментальной и клинической ветеринарной фармакологии / B.C. Бузлама // Современнные проблемы ветеринарной фармакологии и токсикологи: мат-лы II съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов России. -Казань: ФЦТРБ-ВНИВИ. - 2009. - С. 580-582.

37. Василенко, Ю.К. Гиполипидемические свойства тритерпеноидов / Ю.К. Василенко, Л.И. Лисевицкая, Л.М. Фролова, Е.П. [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1982. - Т. 45. - № 5. - С. 66-70.

38. Василенко, Ю.К. Фармакологические свойства тритерпеноидов коры березы / Ю.К. Василенко, В.Ф. Семенченко // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1993. -№4. - С.53-55

39. Васильев, P.M. Иммунологический статус коров до и после родов / P.M. Васильев // Актуальные проблемы ветеринарии и зоотехнии: мат-лы на-уч.-производ. конф. -Казань: ФЦТРБ-ВНИВИ - 2001. - С. 20-22.

40. Венгеровский, А.И. Влияние гепатопротекторов на метаболизм липидов печени при гепатите, вызванном четыреххлористым углеродом / А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин, О.В. Паульс [и др.] // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. - 1987. - №4. - С. 430-432.

41. Венгеровский, А.И. Гепатозащитное действие препаратов растительного происхождения при экспериментальном хроническом гепатите / А.И. Венгеровский, Н.О. Батурина, B.C. Чучалин [и др.] // Растительные ресурсы. -1995. - № 4. - С. 37, 50-54.

42. Венгеровский, А.И. Гепатозащитное действие силибинина при экспериментальной интоксикации четыреххлористым углеродом / А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин, Е.А. Морокова // Фармакология и токсикология. -1987. - № 5.-С. 67-69.

43. Венгеровский, А.И. Гепатозащитные фитопрепараты (силимарин, сили-бор, катерген) / А.И. Венгеровский, A.C. Саратиков // Сибирский медицинский журнал. - 1997. - №3-4. - С. 59-63.

44. Венгеровский, А.И. Механизм действия гепатопротекторов при токсическом поражении печени / А.И. Венгеровский, A.C. Саратиков // Фармакология и токсикология. — 1988. -№ 1. - С. 89-93.

45. Венгеровский, А.И. Энтеросорбенты усиливают гепатозащитное действие эплира при экспериментальном токсическом гепатите / А.И. Венгеровский, E.JT. Головина, В.Н. Буркова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2001. -№1. -С. 46-48.

46. Венгеровский, А.И. Эффективность гепатопротекторов при экспериментальной интоксикации аллиловым спиртом / А.И. Венгеровский, И.М. Седых, A.C. Саратиков // Гигиена труда и профессиональных заболевания. - 1989. - №5. - С. 46-48.

47. Веселовская, Н.В. Наркотики (свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм): пособие для работников наркологических больниц, наркодиспансеров, химико-токсикологических и судебно-химических лабораторий / Н.В. Веселовская, А.Е. Коваленко. - М.: Триада-Х, 2000. - С. 88-154.

48. Владимиров, Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран / Ю.А. Владимиров // Биофизика. - 1987. - Т.32. - №5. - С.830-844.

49. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лабораторное дело. - 1983. -№3. - С. 33-35.

50. Гавриш, В.Г. Лазерная аурикулопунктура при заболевании коров эндометритом / В.Г. Гавриш, A.B. Егунова, Д.В. Михайлов // Мат-лы VI Меж-дунарою научю-практич. конф. по квантовой терапии. - М.: ГТКП ГИТ, 2000.-С. 237-238.

51. Галин, Ф.З. Синтез и превращения диеновых аддуктов смоляных кислот / Ф.З. Галин, О.Б. Флехтер, Е.В. Третьякова / Химия и компьютерное мде-лирование // Бутлеровские сообщения. - 2004. - Т.5. - №2. - С. 1-21.

52. Галкина, И.В. Основы химии биологически активных веществ: учебное пособие / И.В. Галкина - Казань: Казанский ГУ, Химический институт, 2009.- 151 с.

53. Галуаз-Бриде, Н. Дополнительные методы клинического исследования печени у собак / Н. Галуаз - Бриде.//Ветеринария. - 1999. -№3-4. -С. 14-21.

54. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук -Новосибирск: Наука, 1986. - С. 115-328.

55. Глушков, С.И. Коррекция цитотоксических эффектов действия цикло-фосфана и состояния системы глутатиона / С.И. Глушков, В.А. Кашуро, С.А. Куценко // Вестник Санкт-Петербургской гос. мед. академии им. И.И. Мечникова. - 2004. - №3. - С.62-67.

56. Годовальников, Г.В. История лекарствоведения / Г.В. Годовальников. -Молодечно: Победа, 2007. - С.54-67.

57. Голлендер, В.Е. Вычислительные методы конструирования лекарств / В.Е. Голлендер, А.Б. Розенблит - Рига: Зинатне, 1978. - С. 154-208.

58. Гончаров, В.И. Новые подходы к синтезу 3-(2-бензимидазолил) и 3-(2-перимидил) хинонолинов / В.И. Гончаров, Н.Г. Сапрыкина, И.В. Боров-лев, A.B. Аксенов / Химия гетероциклических соединений: тез. докл. междунар. конф. - М.: Московский ГУ. - 2005. - С. 147.

59. Гордиенко, А.Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов / А.Д. Гордиенко // Фармация. - 1990. - №3. - С. 75-78.

60. Григоренко, Д.Е. Цитоархитектоника трахеобронхиальных лимфатических узлов крыс после воздействия сероуглерода / Д.Е. Григоренко // Ар-

хив ассоциации гинекологов-эндокринологов. - 1988. - Т. 44. - № 3. - С. 60-65.

61. Григорьев, П.Я. Хронические гепатиты / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко // Диагностика и лечение хронических заболеваний органов пищеварения. -М.: Медицина, 1990. - С. 160-210.

62. Гублер, Е.В. Курс патологической техники / Е.В. Гублер - Л.: Медгиз, 1989.-339 с.

63. Губский, Ю.Н. Транспорт кальция и перекисное окисление липидов в микросомах печени при острой интоксикации тетрахлорметаном / Ю.Н. Губский, А.П. Заика, Е.А. Левицкий // Фармакология и токсикология. -Киев, 1990. - Т.25. - С. 90-93.

64. Джафаров, М.Х. Стероиды (строение, получение, свойства и биологическое значение, применение в медицине и ветеринарии) / М.Х. Джафаров, С.Ю. Зайцев, В.И. Максимов - Краснодар: Лань, 2010. - 288 с.

65. Джуланов, М.Н. Вопрос нарушений воспроизводительной функции у ремонтных телок / М.Н. Джуланов // Вестник науки Казахского государственного агротехнического университета им. С.Сейфуллина. - 2006. - Т.5. -№1. - С. 97-102.

66. Долгова, М.А. Иммунные структуры при действии некоторых токсических веществ / М.А. Долгова / в кн.: М.Р. Сапин, Д.Б. Никитюк Иммунная система, стресс и иммунодефицит. -М.: АПП «Джангар», 2000. - С. 163-173.

67. Донкова, Н.В. Сравнительная эффективность гепатопротекторов растительного происхождения при экспериментальном токсическом гепатите собак / Н.В. Донкова, Г.В. Сулайманова // Ветеринария Сибири. - 2005. -№5. - С.43-46.

68. Дорожкин В.И. Определение содержания экотоксикантов в сельскохозяйственной продукции растительного происхождения, выращенных на по-

лях после внесения осадков сточных вод с очистных сооружений / В.И. Дорожкин / Биотехнология: токсикологическая, радиационная и биологическая безопасность: материалы Междунар. науч.-практич. конф. -Казань: ФГБУ ФЦТРБ ВНИВИ, 2010. -С. 45-46.

69. Дроговоз, СМ. Влияния полифенольных комплексов из растений на течение экспериментального гепатита / С.М. Дроговоз, С.М. Николаев // Фармакология и токсикология. - 1983. - Т.32. - №4. - С 74-76.

70. Дядык, В.Н. Перекисное окисление липидов и их обмен при вирусном гепатите В и циррозе печени / В.Н. Дядык, В.И. Бычкова // Врачебное дело. -1986.-№ 11.-С. 114-117.

71. Елизарова, О.Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении / О.Н. Елизарова - М.: Медицина, 1971. — 194 с.

72. Емельяненко, П.А. Роль иммуноглобулинов в формировании механизмов естественной резистентности новорожденных телят / П.А. Емельяненко, В.И. Денисенко, Г.Н. Печников // Сельскохозяйственная биология (серия - биология животных). -1994. -№ 2. -С.98-103.

73. Еналеева, В.Ш. Оценка эффективности карсила и эссенциале при лечении больных острыми вирусными гепатитами А и В / В.Ш. Еналеева, Я.Х. Са-декова, H.A. Булатова [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 1990. — №4. - С. 277-279.

74. Жердев, В.П. Гармонизация проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов: вопросы и их возможное решение / В.П. Жердев, Г.Б. Колыванов, А.К. Сариев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т.66. - № 2. - С.60-64

75. Жердев, В.П. Фармакокинетические аспекты оптимизации применения лекарственных средств / В.П. Жердев, Г.Г. Незнамов, А.К. Сариев [и др.] / Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: мат-лы всерос. науч. конф. с междунар. участием. - С.-Пб., 1999. -

С. 71-74

76. Жохова, Е.В. Фармакогнозия / Е.В. Жохова, М.Ю. Гончаров, М.Н. Повы-дыш -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - С. 448-505.

77. Закиров, Н.И. Кардиопротекторное действие глицирама при изадриновом повреждении миокарда / Н.И. Закиров, М.Н. Айзиков, А.Г. Курмуков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - Т.63. - №5. -С. 24-26.

78. Залялютдинова, Л.Н. Оценка эффективности препарата животного происхождения, применяемого в тибетской медицине, у младенцев, находящихся на искусственном вскармливании и страдающих несварением пищи / Л.Н. Залялютдинова, С.И. Колобова-Абрамова, Д.В. Колобов // Фундаментальные исследования. - 2005. - № 8. - С. 37-38.

79. Зарудий, Ф.С. Гепатозащитная активность тритерпеноидов лупановой группы / Ф.С. Зарудий, Л.Т. Карачурина, О.Б. Флехтер [и др.] // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: Мат-лы Всерос. науч. конф. - С-Пб. - 1999. - С. 77.

80. Зарудий, Ф.С. Гепатозащитная и антиоксидантная активность тритерпеноидов / Ф.С. Зарудий, Л.Т. Карачурина, Т.А. Сапожникова [и др.] // Био-антиоксиданты: Тез. докл. V Междунар. науч. конф. - Москва. — 1998. -С. 133-134.

81. Зарудий, Ф.С. Противоязвенное действие тритерпеновых соединений лупановой группы / Ф.С. Зарудий, Л.Т. Карачурина, Т.А. Сапожникова, [и др.] // Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности: Мат-лы тез. докл. Междунар. конф. - Томск. - 2000. - С. 152-153.

82. Засорин, Б.В. Влияние сенсибилизации к хрому на иммунный статус лиц с заболеваниями органов пищеварительной системы / Б.В. Засорин, Ж.А. Молдашев, В.И. Юрченко // Здравоохранение Казахстана. - 1995. - № 2.

-С. 21-23.

83. Заяц, T.JI. Влияние водорастворимых антиоксидантов на проницаемость лизосомальных мембран и структуру печени крыс при термическом ожоге / Т.Л. Заяц, Е.Б. Бурлакова, Л.И. Музыкант [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1983. - № 10. - С. 29-32.

84. Зверева, C.B. Оценка радиозащитного действия антиоксидантов на клетки человека в норме и при болезнях генома с помощью различных цито-генетических тестов / C.B. Зверева, Г.Р. Мутовин, Е.К. Хандогина [и др.] // Радиология. - 1993. - Т.З. - С. 425-432.

85. Зверинский, И.В. Действие эссенциале, его комбинации с кордиамином и витамином Е на процессы биотрансформации ксенобиотиков, перекисного окисления липидов и структуру печени крыс с холестазом / И.В. Зверинский, В.Е. Карпович, М.И. Бушма // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т.61. -№1. - С. 33-36.

86. Земсков, A.M. Достижения в исследовании физиологии и метаболизма фагоцитов / A.M. Земсков // Микробиология, эпидемиология и иммунология. - 1985. - №12. - С.85-93.

87. Змушко, Е.И. Медикаментозные осложнения / Е.И. Змушко, Е.С Белозе-ров - С-Пб.: Питер, 2001. - С. 312-318.

88. Зухрабов, М.Г. Сравнительная оценка эффективности некоторых препаратов для профилактики синдрома «метрит - мастит - агалактия»у свиноматок / М.Г. Зухрабов, Е.С. Лазарева // Ветеринарный врач. - 2010. - № 2.-С. 58-60.

89. Иванов, A.B. Использование микосубтила для профилактики микотокси-козов свиней / A.B. Иванов, М.Я. Тремасов, К.Х. Папуниди [и др.] / Биотехнология: токсикологическая, радиационная и биологическая безопасность: мат-лы Междунар. науч.-практич. конф. -Казань: ФГБУ ФЦТРБ ВНИВИ, 2010.-С. 74-76.

90. Иванов, A.B. Микотокснкозы (биологические и ветеринарные аспекты) / A.B. Иванов, М.Я. Тремасов, К.Х. Папуниди [и др.] - М.: Колос, 2010. -С. 48-71.

91. Иванов, A.B. Микотоксикозы животных (этиология, диагностика, лечение, профилактика) / A.B. Иванов, М.Я. Тремасов, К.Х. Папуниди [и др.] -М.: Колос, 2008.-131 с.

92. Иванов, A.C. Гиполипидемические свойства гликозидов бетулина / A.C. Иванов, Т.С. Захарова, Л.Э. Одинокова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1987. - Т. 21. - № 9. - С. 1091 -1094.

93. Иванов, В.В. Антиоксиданты в профилактике токсического действия акрилонитрила / В.В. Иванов, Л.Г. Климацкая //Гигиена и санитария. -1987.-№ 8.-С. 20-22.

94. Изучение эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию: метод, указания -М: Мин. здравоохранения СССР, 1985. - 31 с.

95. Изучению общетоксического действия фармакологических средств: методические указания. -М.: Мин. здравоохранения РФ, 1997. - 25 с.

96. Ильченко, Л.Ю. Гепатопротекторы при хронических заболеваниях печени / Л.Ю. Ильченко, Т. И. Карлович // Фарматека. - 2007. - № 8-9. - С. 54-58.

97. Имельбаева, Э.А. Иммунологические, цитохимические и биохимические методы исследования фагоцитирующих клеток: метод, рекомендации / Э.А. Имельбаева - Уфа, 1996. - С. 18-19.

98. Иноземцев, В.П. Акушерско-гинекологические болезни у коров в сельхозпредприятиях России / В.П. Иноземцев // Итоги и перспективы научных исследований по проблемам патологии животных и разработке средств и методов терапии и профилактики: Мат-лы координац. совещ. -Воронеж, 1995.-С. 254.

99. Исмагилова А.Ф. Антитоксические свойства нового производного пиримидина /А.Ф. Исмагилова, И.Р. Кильметова, Е.Н. Сковородим // Ветеринария, 2006. - №9. - С.43-45.

100. Исмагилова А.Ф. Иммунный статус животных. Возможности коррекции иммунодефицитных состояний новыми производными глицирризиновой кислоты / А.Ф. Исмагилова, Г.В. Базекин. - Уфа: Башкирский ГАУ, 2001. -157 с.

101. Исмагилова, А.Ф. Влияние глицирризиновой кислоты на ветеринарно-санитарные показатели продуктов животного происхождения во время хронической интоксикации фосфорорганическими соединениями и производными карбаминовой кислоты / А.Ф. Исмагилова, Г.В. Базекин // Проблемы ветеринарной санитарии, гигиены и экологии. — 2012. — № 1. — Т. 7. -С. 20-22.

102. Исмагилова, А.Ф. О возможности применения новых лекарственных средств в ветеринарии и гинекологии / А.Ф. Исмагилова // Достижения ветеринарной науки - на вооружение практическому животноводству: мат-лы I съезда ветеринарных фармакологов России. - Воронеж: ВНИВИ ПФиТ РАСХН, 2007. - С. 466-470.

103. Исмагилова, А.Ф. Фармакологическая коррекция иммунитета с помощью новых гетероциклических соединений и гликопептидов глицирризиновой кислоты: автореф. дис... д-ра биол. наук: 16.00.04 /Исмагилова Асия Фах-ретдиновна. - Воронеж, 1997. -49 с.

104. Казаков, В.П. Диоксираны: от окислительных превращений до хемилю-минесценции / В.П. Казаков, А.И. Волошин, Д.В. Казаков // Успехи химии.-1999. - Т. 68.-№4.-С. 283-317.

105. Казаков, Д.В. Химия и хемилюминесценция диоксиранов / Д.В. Казаков, А.И. Волошин, В.П. Казаков [и др.] - М.: Наука. - 1999. - С. 84-86.

106. Казакова, О.Б. Синтез и противовоспалительная активность производных

хинопимаровой кислоты / О.Б. Казакова, А.Ф. Исмагилова, И.В. Чудов [и др.] //Биоорганическая химия. - 2010. - Т. 36. -№ 2. - С. 277-282.

107. Казакова, О.Б. Синтез, структура и фармакологическая активность (7^?,85)-эпокси-(13/?,17Я)-триоксоланабиетиновой кислоты / О.Б. Казакова, И.Е. Смирнова, X. До Тхи Тху [и др.] // Биоорганическая химия. -2013. - Т. 39. -№ 2. - С. 230-239.

108. Карабинович, А.И. К механизму влияние силибора на функциональное состояние при остром гепатите / А.И. Карабинович, Ф.К. Иноятова, Б.М. Асканова [и др.] // Фитохимическое и фармакологическое изучение лекарственных растений. - Ташкент, 1989. - С 107-111.

109. Карачурина, Л.Т. Биохимические механизмы гепатопротекторного действия тритерпеноидов группы лупана и их фармакологическая активность: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.04; 14.00.25 / Карачурина Лилия Талгатовна. -Уфа, 2004. -25 с.

110. Карачурина, Л.Т. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина / Карачурина Л.Т., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С. [и др.] // Эксп. и клин, фармакол. - 2003. - Т. 66. - № 4. - С. 56-59.

111. Карачурина, Л.Т. Противовоспалительные и противоязвенные свойства бисгемифталата бетулина / Л.Т. Карачурина, Т.А. Сапожникова, Ф.С. Зарудий [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т. 36. - № 8. - С. 32-33.

112. Карачурина, Л.Т. Противовоспалительные свойства ди- и тритерпеноидов / Л.Т. Карачурина, О.Б. Флехтер, Т.А. Сапожникова [и др.] // Биоантиок-сиданты: Мат-лы VI Междунар. конф. - Москва. - 2002. - С. 249-250.

ПЗ.Карпуть, И.М. Энтеробифидин в животноводстве / И.М. Карпуть, И.З. Севрюк // Сб. науч. тр. Витебского ветеринарного института. - 1999. - Т. 29. - С. 89-93.

114. Кивман, Г.Я. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов: монография / Г.Я. Кивман, Э.А. Рудзит, В.П. Яковлев. -М.: Медицина, 1982. -

255 с.

115. Кисина В.И. Микробиологические аспекты и фармакокинетика препаратов группы фторхинолонов при урогенитальных инфекциях / В.И. Кисина, Г.А. Дмитриев, В.Н. Беднова // Вестник дерматологии и венерологии. -1995.-№3.-С. 11-13.

116. Кислицын, А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение / А.Н. Кислицын // Химия древесины. - М.: Химия, 1994.-361с.

117. Классификация и общие требования безопасности: ГОСТ 12.1.007-76 -Введ. 1997-01-01. -М.: Гос. комитета стандартов, 1976. - 23 с.

118. Климов, В.А. Основные микрометоды анализаорганических соединений / В.А. Климов -М.: Химия, 1975. - 224 с.

119. Ковалев, Д.А. Новые подходы к синтезу 3-(2-пиридил)-хинолинов / Д.А. Ковалев, И.В. Гончаров, A.B. Аксенов / Магнитный резонанс (спектроскопия, томография и экология): мат-лы трудов VIII Междунар. семинара. -Ростов-на-Дону. - 2006. - С. 76-77.

120. Ковальчук, С.Ф. Эффективность антиоксидантов при комбинированном поражении печени этиловым алкоголем и ксенобиотиками / С.Ф. Ковальчук / Биоантиоксидант: мат-лы науч. конф. - М.: АН СССР. - 1986. - Т. 1. -С. 95-96.

121. Кожевников, Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии: обзор / Ю.Н. Кожевников // Вопросы медицинской химии. - 1985. -№ 5. - С. 2-7.

122. Кожухов А.Н. О некоторых аспектах дальнейшего развития биологических испытаний / А.Н. Кожухов //Научно-методологические аспекты биологических исследований новых лекарственных препаратов. - Рига: Знание, 1987.-С. 9-20.

123. Козловский Ю.Е. Диагностика, профилактика и меры борьбы с особо

опасными и экзотическими болезнями животных / Ю.Е. Козловский, П.А. Емельяненко, С.Н. Серебрякова-Покров, 1998. - С. 400-401.

124. Козьминых, В.О. Хемоселективное присоединение 1,4-S,N- и 1,4-А^Д-бинуклеофилов по активированной акцептором этиленовой связи метилового эфира 2-оксоиндолин-З-илиденуксусной кислоты / В.О. Козьминых, К.Ш. Ломидзе, В.И. Гончаров [и др.] // Мат-лы XXXIV науч.-технич. конф. по результатам работы профессорско-преподавательского состава, аспирантов и студентов Северо-Кавказского государственного технического университета за 2004 год. Естественные и точные науки. Технические и прикладные науки. Ставрополь: Северо-Кавказскийо ГТУ. -2005.-Т.1.-С. 33-34.

125. Козяков, В.П. Использование геста на индукцию хромосомных аберраций в оценке резорбтивного действия иприта / В.П. Козяков / Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины: мат-лы трудов Междунар. конф. -С-Пб.: НИИ Военной медицины, 1998. - С.96-103.

126. Комаров, Ф.И. Руководство по гастроэнтерологии / Ф.И. Комаров, А.Л. Гребнев, А.И. Хазанов, С.Д. Подымова [и др.]: Под общ. ред. Ф.И. Комарова и А.Л. Гребенева // Болезни печени и билиарной системы. - М.: Медицина, 1995. - Т. 2. - С. 226-318.

127. Комбикорма полнорационные для лабораторных животных. Технические условия: ГОСТ Р 50258-92 -Введ. 1994-01-01. -М.: Госстандарт России, 1994.-8 с.

128. Кондрахин, И.П. Методы ветеринарной клинической лабораторной диагностики / И.П. Кондрахин, A.B. Архипов, В.И. Левченко - М.: Колос, 2004.-С. 186-187, 195-196.

129. Конопля E.H. Иммуномодулирующее и гепатопротекторное действие ре-тиноидов при токсическом поражении печени, вызванном D-

галактозоамином / E.H. Конопля, H.A. Конопля, Л.Г. Прокопенко // Антибиотики и химиотерапия. - 1996. - Т. 41. -№ 7-8. - С. 22-25

130. Коровин A.B. Синтез хиноксалинов, конденсированных с тритерпенами, производных урсуловой кислоты и бетулина / A.B. Коровин, A.B. Ткачев // Известия Академии наук РФ. Серия - химия - 2001. - № 2. - С. 292297.

131. Костенко, Т.С. Практикум по ветеринарной микробиологии и иммунологии / Т.С. Костенко, В.Б. Родионова, Д.И. Скородумов - М.: Колос, 2001. -С. 85-88.

132. Краснюк, И.И. Фармацевтическая технология лекарственных форм / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова [и др.] -М.: Академия, 2004. - С. 129-187.

133. Крепкова, Л.В. Экспериментальное и клиническое изучение фитопрепаратов из расторопши пятнистой / Л.В. Крепкова, A.A. Шкаренков, Т.А. Сокольская // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - № 4. - С. 3-6.

134. Крутенко, Е.Г. Монарда новое эфирно-масличное растение / Е.Г. Крутен-ко, Н.Е. Зеленгур // Актуальные вопросы изучения и использования эфирномасличных растений и эфирных масел. - Симферополь, 1980. - С. 105-106.

135. Крыжановский, С.А. Современные лекарственные препараты: практическое руководство / С.А. Крыжановский, М.Б. Вититнова - М.: Рипод Классик, 2000. - С. 317-338.

136. Кузнецов, Б.Н. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях взрывного автогидролиза / Б.Н. Кузнецов, В.А. Лев-данский // Химия растительного сырья. - 1998. - №1. - С.5.

137. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия / В.Г. Кукес, А.К. Стародубцева - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С. 474-476.

138. Куркин, В.А. Антиоксидантные свойства флавоноидов / В.А. Куркин,

Ф.Ф. Лебедев, Г.Г. Запесочная [и др.] // Раститительные ресурсы. - 2003. -T. 1.-С. 89-93.

139. Куркин, В.А. Гепатопротекторы и антитоксиданты плодов расторопши пятнистой / В.А. Куркин, A.A. Лебедев, Г.Г. Запесочная / Человек и лекарство: мат-лы VII Рос. нац. конгресса - М., 2000. - С. 514-515.

140. Куркин, В.А. Расторопша пятнистая - источник лекарственных средств /В.А. Куркин // Хим.-фарм. журнал. - 2003. - Т. 37. - №4. - С. 27-41.

141. Куркин, В.А. Способ получения экстракта расторопши пятнистой / В.А. Куркин, A.A. Лебедев, A.A. Авдеев // Пат. РФ №2102999, МПК А61К 35/78. Бюл. №3. -1998. -6 с.

142. Куркин, В.А. Средство «Силибохол» для лечения гепатитов и способ его получения // Пат. РФ, МПК А61К35-78. Бюл. №29. - 1999. - 6 с.

143. Лагунин, A.A. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных соединений комбинированного действия / A.A. Лагунин, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Хим.-фарм. журнал. - 2001, - Т.35. - №7. -С. 28-34.

144. Ламтюгин, Ю.В. Сравнительная эффективность гептрала, легалона, тау-карда и эссенциале у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени / Ю.В. Ламтюгин, В.И. Петров, C.B. Непогода / Клиническая фармакология - 25 лет: мат-лы Междунар. конф. - М., 1997. - С. 43.

145. Ле Банг, Шон Синтез бетулиновой кислоты и разработка ее липосомаль-ной формы: автореферат дис. ... канд. хим. наук: 02.00.10 / Ле Банг Шон -М., 1999. -26 с.

146. Лебедев, A.A. Антиоксидантные свойства комплексного лекарственного препарата силибохол / A.A. Лебедев, Е. А. Батаков, В.А. Куркин [и др.] // Растительные ресурсы. - 2001. - Т. 2. - С. 69-74.

147. Лебедев, A.B. Незаразные болезни собак и кошек/A.B. Лебедев, C.B. Старченков, С.Н. Хохрин [и др.] -С-Пб. - Краснодар : Лань, 2000. - С.

148. Лебедева С.Н. Морфофункциональная характеристика вторичных имму-нодефйцитных состояний животных ятрогенной этиологии иэффектив-ность их коррекции природными иммуномодуляторами: автореф. дисс. ... д-р. биол. наук: 16.00.02 / Лебедева Светлана Николаевна. - Улан-Удэ, 2002.-50 с.

149. Лепахин, В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия / В.К. Лепа-хин-М.: Медицина, 1997. - С. 24-42.

150. Любимов, Б.И. Методические рекомендации по оценке аллергенных свойств фармакологических средств / Б.И. Любимов, М.И. Миронова -М., 1988.-С. 3-18.

151. Мак Квей, Г. Дж. Критерии выбора анальгетика / Г. Д. Мак Квей // Украшський медичний часопис. - 1998. - Т. 3. - № 1. - С. 72-73.

152. Макарадзе, Л.А. Влияние тетраиммунофита на неспецифическую иммунологическую резистентность организма / Л.А. Макарадзе // Ветеринария. -1999. - № 3. - С. 43- 45.

153. Макаревич, И.Ф. Новые полусинтетические сердечные гликозиды и их биологическая активность / И.Ф. Макаревич, И.С. Терно, Т.В. Слюсар-ская [и др.] // Химия природных соединений. - 1990. - № 6. - С. 776-779.

154. Масная, Н.В. Реакции иммунной системы в отдаленные сроки после введения цитостатических препаратов: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.16 / Масная Наталья Владимировна -Томск. -2004. -49 с.

155. Матвеев, A.B. Гепатопротективные свойства силимарина / A.B. Матвеев, Е.И. Коняева, В.П. Курченко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2011. -№ 2. - С. 130-135.

156. Матюшин, Б.Н. Нарушение механизмов антиоксидантной защиты печени при ее патологии и их фармакологическая защита / Б.Н. Матюшин / Человек и лекарство: мат-лы II Рос. нац. конгресса. - М. - 1995. - С. 127-

157. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: практическое пособие для врачей / М.Д. Машковский - М.: Новая волна, 2008. - 1206 с.

158. Медведев, Н.Ю. К оценке морфологических изменений тимуса / Н.Ю. Медведев, Е.Д. Попова // Труды ленинградского научного общества па-талогоанатомов. -Л., 1981. -№ 22. - С. 255-262.

159. Мельникова, Н.И. Машинный поиск закономерностей строение — биологическое действие химических соединений / Н. И. Мельникова. // Итоги науки и техники. Серия - Органическая химия. — М.: ВИНИТИЦ, 1989.-Т. 18.-158 с.

160. Милевская, Ю.Л. Цефалоспорины (их свойства и преимущества) / Ю.Л. Милевская // Медицинский реферативный журнал. - 1975. - № 4. - С. 82-86.

161. Миронов, М.И. Методические аспекты оценки гепатотоксичности лекарственных препаратов на стадии доклинического изучения / М.И. Миронов // Побочное действие туберкулостатических препаратов: сб. науч. тр. -М.- 1983.-С. 34-38.

162. Моругова Т.В. Влияние лекарственных средств на свободно-радикальное окисление / Т.В. Моругова, Д.Н. Лазарева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - № 1. - С.71-75.

163.Мурзич, А.Ш. Изменение состояния иммунокомпетентных клеток как показатель неблагоприятного воздействия дезинфекционных средств на организм человека / А.Ш. Мурзич // Актуальные проблемы фармакологии и фармации. - М., 2008. - С. 46-47.

164. Мышкин, В.А. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами: авто-реф. дисс. ... д-ра. мед. наук: 14.00.16; 14.00.25 / Мышкин Владимир Александрович. -Челябинск. -1998. -46 с.

165. Набиев, Ф.Г. Современные ветеринарные лекарственные препараты /Ф.Г. Набиев, Р.Н. Ахмадеев - Москва-Краснодар: Лань, 2011. - С. 39-43, 292296.

166. Насонов, Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: механизм действия и клиническое применение в ревматологии / Е.Л. Насонов, О.В. Лебедева // Провизор. 1998. - №3. - С. 43-44.

167. Нежданов, А.Г. Прогнозирование акушерско-гинекологической патологии у коров методом электропунктуры / А.Г. Нежданов, С.А. Хижняк // Ветеринария.-2001.-№ З.-С. 34-39.

168. Никитина, Т.И. Фитология. Лекарственные растения в научной медицине / Т.И. Никитина, Х.М. Насыров - Уфа: Башкортостан. - 1993. - 248 с.

169. Николаев, С.М. Растительные и лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной системы / С.М. Николаев - Новосибирск: Наука. -1992.- 155 с.

170. Ногаллер, A.M. Применение желчегонных средств в терапии больных с нарушениями функций желчевыделительной системы / A.M. Ногаллер, А.Г. Барханова, Г.Ю. Захарова // Клиническая медицина. - 1989. - № 9. -С. 129-135.

171. Оболенская, A.B. Лабораторные работы по химии древесины и целлюлозы / A.B. Оболенская, A.A. Леонович. - М.: Высшая школа, 1991. -С. 328-466.

172. Падейская, E.H. Фторхинолоны / E.H. Падейская, В.П. Яковлев - М.: Биоинформ, 1995. - 208 с.

173. Петрович, Ю.А. Свободно-радикальное окисление и роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса / Ю.А. Петрович, Д.В. Гуткин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1996. - № 5. - С.85-92.

174. Плецитый, К.Д. Витамины и иммунитет. Биотин, пантотеновая кислота,

рибофлавин / К.Д. Плецитый // Вопросы питания. - 1990. - № 4. - С. 1822.

175. Погребняк, A.B. Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ / A.B. Погребняк-Ростов-на-Дону: Северо-кавказский научный центр высшей школы. - 2003. - С. 45-66.

176. Погребняк, J1.B. Разработка технологии таблетированной лекарственной формы на основе нового полусинтетического производного бетулина, обладающего противотуберкулезной активностью: автореферат дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.01 / Погребняк Людмила Владимировна . -Пятигорск, 2005, -24 с.

177. Полянцев, Н.И. Метрагель при подостром и хроническом эндометрите у коров / Н.И. Полянцев, Ю.Н. Полянцев // Ветеринария. - 2000. - № 10. -С. 36-38.

178. Поройков, В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного / В.В.Поройков // Химия в России. - 1999. -№ 2, 8-12.

179. Поройков, В.В. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. - М.: Иридиум-пресс. - 2001. — Т. 1. — С. 123129.

180. Принципы надлежащей лабораторной практики: ГОСТ Р 53434-2009 -Введ. 2009-12-09. -М.: Стандартинформ, 2009. - 12 с.

181. Путырский, И.Н. Универсальная энциклопедия лекарственных растений / И.Н. Путырский, В.Н. Прохоров - Минск: Книжный дом; - М.: Махаон, 2000.-С. 154-168.

182. Пучков, Н.В. Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической практике / Н.В. Пучков, A.B. Некрасов // Иммунология. - 2000. - № 5. -

С. 34-39.

183. Реутова, Е.А. Изменение биохимических показателей крови при применении диетотерапии в комплексном лечении патологии печени собак / Е.А. Реутова, Л.Н. Стацевич // Актуальные вопросы ветеринарной медицины: материалы сибирского международного ветеринарного конгресса. - Новосибирск, 2005. - С. 56-57.

184. Розенблит, А.Б. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств / А.Б. Розенблит, В.Е. Голендер -Рига: Зинатне, 1984. - С. 26-102.

185. Румянцева, Ж.Н. Поиски гепатопротекторов среди препаратов растительного происхождения / Ж.Н. Румянцева, Я.С. Гудивок // Растительные ресурсы. - 1993. - Т. 1. - С.88-91.

186. Румянцева, Ж.Н. Фармакодинамика гепатопротекторов из расторопши пятнистой / Ж.Н. Румянцева // Врачебное дело. - 1981. - № 5. - С. 15-19.

187. Савойский, А.Г. Обмен липидов у высокопродуктивных коров при гепа-тозе / А.Г. Савойский, Л.Н. Адамушкина // Регуляция физиологических функций продуктивных животных: материалы научной конференции. -М., 1993.-С. 88-91.

188. Самбуева, З.Г. Сравнительная характеристика желчегонных и гепатопро-• текторных свойств отвара и ксантоновых соединений Halenia Corniculata

(Z,.) Cornaz и зависимость эффективности последних от их структуры / З.Г. Самбуева, A.B. Цыренжапова, С.М. Николаев // Растительные Ресурсы.-2000. - Т. 3. - С. 70-77.

189. Самотин, A.M. Изучение препарата динофена, его антиоксидантных свойств и гепатотропного действия на крупном рогатом скоте / A.M. Самотин / Экологические аспекты эпизоотологии и патологии животных: материалы международной научно-производственной конференции -Воронеж: ВАСХНИЛ, 1999. - С. 381-381.

190. Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспе-

риментально-биологических клиник (вивариев): СНИП 1045-73, утв. 06.04.1973 -М.; Госстандарт, 2011. - 15 с.

191. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. - М.: Медицина, 1975.-328 с.

192. Саноцкий, И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ / И.В. Саноцкий - М.: Медицина, 1970. - 245 с.

193. Саратиков, A.C. Гепатозащитные свойства солянки холмовой / A.C. Са-ратиков, А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин [и др.] // Хим.-фарм. журнал. -1990,-№6.-С. 38-40.

194. Саратиков, A.C. Желчеобразование и желчегонные средства / A.C. Саратиков, Н.П. Скакун - Томск. - 1977. - 274 с.

195. Саратиков, A.C. Коррекция гепатопротекторами структурно-метаболических нарушений в печени при их интоксикации D-галактозамином / A.C. Саратиков, А.И. Венгеровский, И.М. Седых // Фармакология и токсикология. - 1990. - № 2. - С. 38-40.

196. Саратиков, A.C. Новые гепатопротекторы растительного происхождения / A.C. Саратиков, А.И. Венгеровский // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - Т. 58. -№ 1. - С.8-11.

197. Саратиков, A.C. Эффективность ферментиндуцирующих средств при экспериментальном поражении печени тетрахлорметаном / А.С Саратиков, Т.П. Новожеева, А.И. Венгеровский // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66. - № 4. - С. 47-49.

198. Святковский А. В. Коррекция побочных эффектов фармакотерапии в клинической ветеринарной практике / А. В. Святковский - С-Пб. - М.Краснодар: Лань, 2008. - С. 12-48.

199. Северин, С.Е. Биохимия и медицина - новые подходы и достижения / С. Е. Северин. -М: Русский врач, 1998. -94с.

200. Селевич, М.И. Биохимические эффекты солянки холмовой на некоторые метаболические показатели мозжечка крыс после введения этанола и его отмены / М.И. Селевич, В.В. Селевич, А.Г. Винницкая и др. / Хим.-фарм. журнал. - 2000. - № 6. - С. 27-28.

201. Селевич, М.И. Влияние солянки холмовой на липидный состав плазмы крови крыс при хронической алкогольной интоксикации и после отмены этанола / М.И. Селевич, В.В. Селевич, Ю.Е. Развадовский // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. - 1999. - № 6. - С. 665-667.

202. Семенов, A.A. Очерк химии природных соединений / A.A. Семенов -Новосибирск: Сибирская издательская фирма РАН «Наука». - 2000. - 664 с.

203. Сергеев, A.B. Медико-биологические аспекты каротиноидов / A.B. Сергеев, Л.А. Вакулова, М.Я. Шашкина // Вопросы медицинской химии. -1992.-Т. 38.-№6. -С. 8-12.

204. Сигидип, Я.А. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я.А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев [и др.] -М.: Медицина, 1988. -240 с.

205. Скакун, Н.П. Сравнительная эффективность силибина, силибора и кон-вафлавина при комбинированном поражении печени четыреххлористым углеродом и этанолом / Н.П. Скакун, И.П. Мосейчук // Фармация. - 1989. —№ 4. - С. 67-69.

206. Сковородин, E.H. Справочник по воспроизводству крупного рогатого скота / E.H. Сковородин, Н.В. Гребенькова -Уфа: Мин-во сельского хоз-ва РФ, ФГОУ ВПО «Башкирский государственный аграрный университет», 2006. - 26 с.

207. Смирнов B.C. Фитотерапия иммунодефицитных состояний /B.C. Смирнов, В.Л. Пастушенков // Иммунодефицитные состояния. -С-Пб.: Фолиант, 2000.-С. 535-556.

208. Смирнов, B.C. Иммунодефицитные состояния / B.C. Смирнов, И.С. Фрейдлин -С-Пб: «Фолиант», 2000. - 568 с.

209. Смирнов, A.M. Актуальные вопросы ветеринарно-санитарных мероприятий на территориях, загрязненных экотоксикантами // A.M. Смирнов, В.И. Дорожкин, П.Н. Рубченков // Проблемы ветеринарной санитарии, гигиены и экологии. -2012. -№ 2. - С. 1-2.

210. Смирнов, Л.Д. Модуляция иммунного ответа антиоксидантами / Л.Д. Смирнов, B.C. Сускова // Хим.-фарм. журнал. - 1989. - Т. 23. —№ 7. -С. 773-784.

211. Соколов, В.Д. Общая клиническая фармакология, фармакокинетика, фармакодинамика и побочное действие лекарственных средств / В.Д. Соколов, Н.Л. Андреева, Г.А. Ноздрин [и др.] // Клиническая фармакология; Под ред. В.Д. Соколова. -М.: Колос, 2002. - С. 48-98.

212. Соколов, С.Я. Справочник по лекарственным растениям / С.Я. Соколов, И.П. Замотаев - М.: Медицина, 1984. - С. 123-134.

213. Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик - М.: Медицина, 2001. -С. 45-84.

214. Соснов, A.B. Разработка систем доставки лекарственных средств с применением микро- и наночастиц / A.B. Соснов, Р.В. Иванов, К.В. Балакин [и др.] // Качественная клиническая практика. - 2008. - № 2. - С. 4-12.

215. Степанов, Ю.М. Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение / Ю.М. Степанов, А.Ю. Филиппова, И.Н.Кононов // Провизор. - 2005. - № 5. - С. 15-18.

216. Стрелков, Р.Б. Методика научных исследований и статистическая обработка результатов / Р.Б. Стрелков - М.: Наука, 1996. - 308 с.

217. Сулейманов, С.М. Лечебно-профилактическая эффективность тетраметра при эндометрите у коров / С.М. Сулейманов, И.Т. Шапошников, A.A.

Щербаков [и др.] // Ветеринарная патология. - 2011. - № 1-2. - С. 72-76.

218. Сулайманова, Г.В. Влияние экстракта солянки холмовой и масла расто-ропши пятнистой на уровень МДА и активность аминотрансфераз сыворотки крови собак с экспериментальным токсическим гепатитом / Г.В. Сулайманова // Аграрная наука на рубеже веков: Тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. - Красноярск: Красноярский гос. аграр. ун-т., 2004. - С. 308309.

219. Сулайманова, Г.В. Гепатотоксичность ивомека у собак / Г.В.Сулайманова // Вузовская наука сельскому хозяйству: Мат-лы Междунар. науч.-практ. конф. - Барнаул: Изд-во АГАУ, 2005. -Кн.2. - С. 124-125.

220. Сулайманова, Г.В. Динамика клинико-биохимических показателей у животных при применении гепатопротекторов растительного происхождения / Г.В. Сулайманова // Гомеостаз и экстремальные состояния организма: Мат-лы XI Междунар. симп. - Красноярск, 2003. - С. 142.

221. Сулайманова, Г.В. Коррекция гепатотоксического действия ивомека у собак препаратами растительного происхождения / Г.В. Сулайманова, И.В. Морозова // Современные тенденции развития АПК: Мат-лы Всерос. конф. молодых ученых. - Красноярск, 2005. - С. 175-178.

222. Ташенова, А.И. Транспортная система гликопротеина-Р и фармакокине-тика лекарственных средств / А.И. Ташенова // Биомедицина - 2010. - № 4. - С. 24-32.

223. Тимофеев, Б.А. Акарицидная эффективность ивомека / Б.А.Тимофеев, Г.В. Кирюткин, В.Я. Красняков // Применение химиотерапевтических препаратов в ветеринарии и разработка методов контроля: сб. науч. тр. ВГНКИ. -М., 1989. - С. 3-5.

224. Тихонова, И.Г. Виртуальный скрининг баз данных органических соединений. Создание сфокусированных библиотек потенциальных лигандов ЫМОА- и АМРА-рецепторов / И.Г. Тихонова, И.И. Баскин, В.А. Палюлин

[и др.] // Известия Академии наук. Серия - химия. - 2004. - № 6. - С. 1282-1291.

225. Токсиколого-гигиеническая оценка безопасности наноматериалов : методические указания / МУ 1.2.2520-09. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; ГУ НИИ питания РАМН, 2009. - 26 с.

226. Толстиков, Г.А. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность / Г.А. Толстиков, О.Б. Флехтер, Э.Э. Шульц // Химия в интересах устойчивого развития. - 2005. - № 13. - С. 1-30.

227. Толстикова Т.Г. Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы. Полусинтетические производные лупана / Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина // Биоорганическая химия. — 2006. — № 3. - С. 291-307.

228. Толстикова, Т.Г. Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы. Производные ряда лупана / Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина // Биоорганическая химия. - 2006. - № 1. - С.42-55.

229. Толстикова, Т.Г. Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы. Нативные производные лупана / Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина, Г.А. Толстиков [и др.] // Биоорганическая химия. - 2006. - Т. 32. - № 1. -С. 42-55.

230. Тринус, Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства / Ф.П. Тринус, Н.Ф. Мохорт, Б.М. Клебанов - Киев, 1975 - С. 204-231.

231. Турченко, А.Н. Этиология и лечение послеродового эндометрита у коров / А.Н. Турченко // Ветеринария. - 2001. - № 7. - С.34-38.

232. Убеева, И.П. Влияние антигепатотоксического чая на течение лекарственного гепатита / И.П. Убеева, С.М. Николаев, З.Г. Самбуева // Антибиотики и химиотерапия. - 1989. - Т. 34. - № 11. - С. 859-862.

233. Уша, Б.В. Болезни печени // Внутренние болезни животных / Под общей редакцией Г.Г. Щербакова и A.B. Коробова. -С-Пб.: Лань, 2002. - 736 с.

234. Уша, Б.В. Болезни печени собак / Б.В. Уша, И.М. Беляков. - М.: КолосС -2002.-36 с.

235. Уша, Б.В. Перспективность различных направлений нанобиотехнологии для ветеринарии / Б.В. Уша, A.A. Концевова, A.M. Смирнов и др. // Ветеринария. - 2012. - № 2, - С. 53-55.

236. Филина, Л.И. Технология фитопрепаратов из коры березы / Л.И. Филина, В.Ф. Семенченко / Фармация, фармакология и подготовка кадров: мат-лы XXXIX региональной конф. -Пятигорск. - 1994. - С. 78.

237. Флехтер, О.Б. Противовоспалительная и противоязвенная активность некоторых производных бетулоновой кислоты, метилбетулоната и лупено-на / О.Б. Флехтер, Л.Р. Нигматуллина, Л.Т. Карачурина [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2000. - Т. 34.-№ 11.-С. 17-20.

238. Флехтер, О.Б. Синтез З-О-ацетил-бетулинового и бетулонового альдегидов по Сверну и фармакологическая активность их оксимов / О.Б. Флехтер, О.Ю. Ашавина, Е.И. Бореко [и др.] // Хим.-фарм. журнал. — 2002. — Т. 36.-№6.-С. 21-24.

239. Флехтер, О.Б. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов / О.Б. Флехтер, Л.Р. Нигматуллина, Л.А. Балтина [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т. 36. - № 9. - С. 26-28.

240. Флехтер, О.Б. Синтез и противовоспалительная активность новых ацил-производных бетулина / О.Б. Флехтер, Н.И. Медведева, Л.Т. Карачурина [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т. 36. - № 9. - С. 29-32.

241. Флехтер, О.Б. Синтез и фармакологическая активность диникотината бетулина / О.Б. Флехтер, Л.Т. Карачурина, Л.Р. Нигматуллина [и др.] // Биоорганическая химия. - 2002. - Т. 28. - № 6. - С. 543-550.

242. Флехтер, О.Б. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепа-топротекторная активность / О.Б. Флехтер, Л.Т. Карачурина, В.В. Поройков [и др.] // Биоорганическая химия. - 2000. - Т. 26. - № 3. - С. 215-223.

243. Флехтер, О.Б. Синтез, прогноз и изучение гепатопротекторной активности производных тритерпеноидов / О.Б. Флехтер, В.В. Поройков, Л.Т. Карачурина [и др.] // Органический синтез и комбинаторная химия: Тез. докл. Междунар. науч. конф. - Москва-Звенигород. - 1999. - С. 21.

244. Флехтер, О.Б. Химические трансформации и биологическая активность лупановых тритерпеноидов / О.Б. Флехтер, Е.И. Бореко, Л.Р. Нигматул-лина [и др.] // Химия и технология растительных веществ: Тез. докл. II Всерос. конф. - Казань. - 2002. - С. 26.

245. Фрейдлин, И.С. Структура, Функции и регуляция иммунной системы, иммунодефицитные состояния / И.С. Фрейдин - С-ГТб.: Фолиант, 2000. -С. 17-90.

246. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев, Е.В. Арзамасцев, Э.А. Бабаян [и др.] - М.: ФГУ научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2005. - 829 с.

247. Четверикова, Л.К. Роль липопероксидации в патогенезе гриппозной инфекции и поиск средств противовирусной защиты / Л.К. Четверикова, Л.И. Иноземцев // Вестник РАМН. - 1996. - № 3. - С. 37-40.

248. Шабунин, C.B. Гепатопротективные эффекты аминотона / C.B. Шабунии, Г.А. Востроилова, Б.Л. Жаркой [и др.] // Ветеринарная патология. - 2006. -№ 2. - С. 106-110.

249. Шамсутдинов, А.Х. Изменение остеоиндуктивной активности костного матрикса в онтогенезе / А.Х. Шамсутдинов, Д.Д.Сумароков, М.Б. Швырков // Проблемы аллопластики. - М. - 1984. - Т. 2. -С.15-19.

250. Шанин, Ю.П. Антиоксидантная терапия в клинической практике (теоре-

тическое обоснование и стратегия проведения) / Ю.П. Шанин, В.Ю. Шанин, Е.В. Зиновьев. -С-Пб.: ЭЛБИ-СПб. - 2003. - 128 с.

251. Шахов, А.Г. Коррекция антиоксидантного статуса новорожденных телят для формирования более высокого колострального иммунитета / А.Г. Шахов, М.И. Рецкий, Д.В. Чусов [и др.] // Докл. Рос. академии сельскохозяйственных наук. - 2010. - № 2. - С. 42-44.

252. Шутов, А.Н. Использование гинекологических свечей с фуразоналом с целью профилактики послеродовых эндометритов у коров / А.Н. Шутов, Р.Г. Давлетбаев, Ю.К. Суслов // 102 научная конф. профессорско-преподавательского состава, научных сотрудников и аспирантов / Тез. докл.-Уфа, 1993.-С. 43.

253. Шутов, А.Н. О показателях уровня воспроизводительной способности коров и профилактика их бесплодия / А.Н. Шутов, О.С. Багданова // Проблемные вопросы физиологии и патологии: мат-лы науч.-практ. конф. -Уфа, 1998.-С. 62-65.

254. Щеглов, А.И. Грибы - биоиндикаторы техногенного загрязнении / А.И. Щеглов, О.Б. Цветнова//Природа. - 2002. - № 11. - С. 7-16.

255. Щекатихина, A.C. Окисление силимарина в процессе генерации суперок-сиданион радикала «in vitro» / A.C. Щекатихина, Т.А. Кукулянская, В.П. Курченко // Сб. науч. ст. к 40-летию кафедры биохимии. - Минск. - 2005. -С. 121-123.

256. Яковлев, C.B. Абактал (перфлоксацин) - новые возможности в антибактериальной терапии / C.B. Яковлев, В.П. Яковлев, Т.Н. Изотова // Антибиотики и химиотерапия. - 1995. - Т. 40. - № 10. - С. 39-47.

257. Яковлева, Л.В. Сопоставление антиоксидантных свойств новых препаратов, производных биофлавоноидов и дубильных веществ / Л.В. Яковлева, O.A. Герасимова, И.В. Карбушева [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - № 2. - С. 55-59.

258. Ackerman, Z. Hepatitis during measles in yang adults: Possible role of antipyretic drugs / Z. Ackerman, M.Y. Flugelman, Y. Wax [et al.] // Hepatology. -1989. - V. 10. - № 2. - P. 203-206.

259. Agaoglu, L. The use of ciprofloxacin in pediatric hematology and oncology / L. Agaoglu, S. Anak, O. Devecioglu [et al.] // 19th Intern. Congr. Chemother. -Montreal - 1995.-№ 1093.-P. 1145-1149.

260. Alakurtti, S. Pharmacological properties of the ubiquitous natural product be-tulin / S. Alakurtti, T. Makela, S. Koskimies [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. -2006.-V. 29. -№ l.-P. 1-13.

261. Altoriay, J. The effect of silybinin (Legalon) on the free radical Scavenger mechanism of human erythrocytes in vitro // J. Altoriay, L. Dalma, B. Sari [et al.] // Acta Physiol. Hung. - 1992. - V. 80. - № 2. - P. 134-138.

262. Anazetti, M.C. Comparative cytotoxicity of dimetylamide-crotonin in the promyelocytic leukemia cell line (HL60) and human peripheral blood mononuclear cells / M.C. Anazetti, P.S. Melo, N. Duran [et al.] // Toxicology. -2003.-V. 188.-P. 261-274.

263. Andreo, P.H. Drug-induced hepatitis: diagnosis, clinical syndromes and treatment / P.H. Andreo, T. Retoldini, F. Nagio [et al.] / J. Gastroenterol. Hepatology. - 1999. - V. 329. - P. 862-872.

264. Anzali, S. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS) / S. Anzali, G. Barnickel, B. Cezanne [et al.] // J.Med. Chem. - 2001,- V. 15.-№ 4.-P. 2432-2437.

265. Barradell, L.B. Artesunate a review of its pharmacology and therapeutic efficacy in the treatment of malaria / L.B. Barradell, A. Fitton // Drugs. - 1995. -V. 50.-№4.-P. 714-741.

266. Barzilai, A. Lack of long-term suppressive effect of ciprofloxacin on murin bone marrow / A. Barzilai, E. Rubinstein //Rev. Infect. Dis. - 1989. -V. 65. -№ 11.-P. 65.

267. Beloborodova, N.V. Clinical and bacteriological experience with ciprofloxacin (Ciprobay, Bayer) / N.V. Beloborodova, A.V. Biryukov, V.A. Kurchavov // 5th Intern. Symp. on New Quinolonews, Syngapore. - 1994. - Abstracts. - № 100.-P. 1125-1189.

268. Berkson, B.M. A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alpha lipoic acid (thioctic acid), silymarin, and selenium: three case histories / B.M. Berkson // J. Med Klin. - 1999. - № 10. -P. 84-89.

269. Bertone, J.J. Equene clinical pharmacology / J.J. Bertone - London: Eslevier limited, 2005. - P. 238-260, 270-271.

270. Bonner, W.A. Origins of Chiral Homogeneity in Nature / W.A. Bonner // Topics in Stereochemistry. - 2007. - V. 18. -P. 1-96.

271. Boreko, E.I. Inhibition of virus reproduction and proteinase activity by lupane and some other terpenes / E.I. Boreko, N.I. Pavlova, O.V. Savinova [et al.] // NewsBiomed. Sci.-2002.-№ 3.-P. 86-91.

272. Borsari, M. Silybin, a new iron-chelating agent / M. Borsari, C. Gabbi, F. Ghelfi [et al.] //J. Inorg. Biochem. - 1985. -V. 85. -№ 2-3. - P. 123-129.

273. Bursch, W. Histochemical and biochemical studies on the effect of the prostacyclin derivative iloprost on CC/4-induced lipid peroxidation in rat liver and its significance for hepatoprotection / W. Bursch, H.S. Taper, H.P. Sommer [et al.] / Hepatology. - 1989. - № 9. - P. 830-838.

274. Cabana, B.E. Regulatory consideration in transdermal controlled medication / B.E. Cabana // Drag Dev. Ind. Pharm. - 1992. - V. 9. - № 4. - P. 707-724.

275. Camp, K.A. Potential quinolone induced cartilage toxicity in children / K.A. Camp, S.L. Miyagi, D.J. Schroder // Ann. Phamacotherapy (USA). - 1994. -№ 28.-P. 336-338.

276. Campes, R. Silibin dihemisuccinate protects against glutatione depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophenon on rats liver / R. Campes, A.

Yarrido, R. Guerra, A.Valenzuela // Planta Med. - 1989. - V. 55. - № 5. - P. 417-419.

277. Cho, S.H. Cosmetic compositions containing betulinic acid / S.H. Cho, K. Gottlieb, U. Santhanam // Eur. Pat. Appl. EP717, 983 (Class A61K7/48), 26 June 1996, US Appl. 359,976, 20 Dec. - 1994. - 14 p.

278. Chysky, V. How save is ciprofloxacin in pediatrics? Worldwide clinical expi-rience based on compassionate use / V. Chysky, R. Hullmann // FAC Advances Antimicrob. Antineiopl. Chemother. - 1992. - № 1-2. - P. 277-288.

279. Cieplik, J. Synthesis and immunomodulatory activity of 6-metil-2-pheny-5-sybstituted pirimidines / J. Cieplik // Farmacology. - 1995. - V. 50. - № 2. -P. 131-136.

280. Cintas, P. Tracing the Origins and Evolution of Chirality and Handedness in Chemical Language / P. Cintas // Angew. Chem. Int. Ed. - 2007. - V. 46. - № 22.-P. 4016-4024.

281. Coleman, D.L. Effect of lipopolysaccharide out the stimulation of macrophage FC-dependent phagocitosis by splenic ^-lymphocytes / D.L. Coleman, K.E. Culver, J.L. Ryan // Cell. Immunol. - 1995. - V. 91. - № 2. - P. 520-527.

282. Czarnetzki, B.M. Immunoreactive leukotrienes in nettle plants (Urtika urens) / B.M. Czarnetzki // Int. Arch. Allergy and Appl. Immunol. - 1990. - № 1. - P. 43-46.

283. Danisovicova, A. Magnetic resonance imaging in diagnosis of potential arth-ropathogenicity in children receiving quinolones: no evidence of quinolone-induced arthropathy / A. Danisovicova, T. Kromeryova, S. Belan [et al.] // Drugs - 1995. - № 49. -P. 492-496.

284. Davila, J.C. Protective effect of flavonoids on drug induced hepatotoxicity in vitro / J.C. Davila, A. Lenherr, D. Acosta // Toxicology. - 1989. - V. 57. - № 3. — P.267-286.

285. Deak, L. Immunomodulator effect of silimarin therapy in chronic alcoholic

liver diseases / L. Deak, L. Muzes, J. Lang [et al.] / Orv. Hetil. - 1990. - V. 131.-№.21.-P. 1291-1292.

286. Desmottes, J.F. Effect of pefloxacinon microorganism: host cell interaction / J.F. Desmottes, N. Dialjo, C. Lonbeyre [et al.] // Antimicrobial Chemotherapy. - 1990. -V. 26.-P. 17-26.

287. Dwivedi, Y. Hepatoprotective activity of picroliv against carbon tetrachloride-induced liver damage in rats / Y. Dwivedi, R. Rastogi, R. Chander [et al.] / Med. Res. - 1990. - № 92. - P. 195-200.

288. Erman T.N. Phenotypically distinct subpopulation of T-cell in domes and M-cell pockets of rabbit gut-associated lymphoid tissue / T.N. Erman, H.J. Steger // Immunology. - 1990. - V. 71. - № 4. - P. 530- 537

289. Etesse-Carseuti, H. Cinetique de la diffusion, de la Pefloxacin dans le tissu osseux humain apres perfusion unique de 800 mg / H. Etesse-Carseuti, R. Garaf-fo, F. Glanme [et al.] // J. Pathol Biol. - 1988. - V. 36. - P. 715-718.

290. Feher, J. Effect of silibinin on the activity and expression of superoxide dismu-tase in lymphocytes from patients with chronic alcoholic liver disease / J. Feher, L. Lang, L. Deak [et al.] / Free Radie. Res. Commun. - 1987. - V. 3. - № 6.-P. 773-777.

291. Filimonov, D. - Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors / D. Filimonov, V. Poroikov, Yu. Borodina [et al.] // J. Chem. Inf. Comput. Sei. - 1999. - V. 39. - № 4. - P. 666-670.

292. Filler, L. Postcesarean endometritis: a brief review and comparison of three antibiotic regimes. /L. Filler, C.F. Shipley // Scie. Med. Assoc. - 1992. - № 6. -P. 291-295.

293. Fonseca, T. Synthesis and antiviral evaluation of benzimidazoles, quinoxalines and indoles from dehydroabietic acid / T. Fonseca, B. Gigante, M.M. Marques [et al.] //Bioorg. Med. Chem. - 2004. - V. 12.-№ l.-P. 103-112.

294. Fortuna, L.S. Use of ciprofloxacin among Filipino infants and children: experience at the university of Philippines-Philippine general hospital / L.S. Fortuna, L.C. Bravo // 7-th Intern. Congr. Infect. Dis. -Hong Kong. - 1996. - P. 456-512.

295. Fraschini, F. Pharmacology of Silymarin / F. Fraschini, G. Demartini, D. Es-posti // Clin. Drug Invest. - 2002. - № 22. - P. 51-65.

296. Fulda, S. Betulinic acid: a new cytotoxic agents against malignant brain-tumor cells / S. Fulda, I. Jeremias, H.H. Steiner [et al.] // Int. J. Cancer. - 1999. - V. 82.-P. 435-441.

297. Ghoneum, M. Anti-///F activity in vitro of MGN-3, an activated arabinoxylane from rice bran / M. Ghoneum // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. -№ l.-P. 25-29.

298. Goshen, S. Ciprofloxacin for chronic suppurative otitis media does not impair normal growth of children / S. Goshen, D. Ophir, A. Raas-Rothschild [et al.] // 18-th Intern. Congr. Chemother. - Stockholm. - 1993. -№ 1407. - P. 357.

299. Green, C. Veterinary use of quinolones / C. Green, S. Budsberg // Quinolone antimicrob. Agents, 2-nd ed., Eds. D.S. Hooper, J.S. Wolfson - Washington -1993.-P. 473-483.

300. Haslinger, E. Anwendung von 2D-jVMi?-techniken zur analyse komplexer spectren. Maleopimarsaure methylester / E. Haslinger, H. Kalchhauser, W. Robien //Monatsh. Chem. - 1983.- V. 113.-№7. -P. 805-819.

301.Hawke, R.L. Silymarin Ascending Multiple Oral Dosing Phase I Study in Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C. / R.L. Hawke, S.J. Schrieber, T.A. Soule [et al.] // J. Clin. Pharmacol. - 2010. - V. 50. - N 4. -P. 434-449.

302. Hirova, K. Synthesis of betulin derivatives and their protective effect against the cytotoxicity of cadmium / K. Hirova, T. Takahashi, N. Miura [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2002. - V. 10. - P. 3229-3236.

303. Honda, T. Design and synthesis of 23,24-dinoroleanolic acid derivatives, novel triterpenoid steroid hybrid molecules / T. Honda, G.W. Gribble // Org. Chem. -1998. - V. 63. - № 14. - P. 4846-4849.

304. Hussain, S.A. Silymarin as an adjunct to glibenclamide therapy improves long-term and postprandial glycemic control and body mass index in type II diabetes/ S.A. Hussain. //J. Med. Food. -2007. -V. 10. -№ 3. - P. 543-547.

305. Hussey, G. Ciprofloxacin treatment of multiply drug resistant extrapulmonary tuberculosis in a child / G. Hussey, M. Kibel, N. Parcker // Pediatr. Infect. Dis. -1992.-№ 11.-P. 408-409.

306. Jakovljevic, M. Neki problemi zagadivanja zemlysta i rizici po stanovnistvo od Kontaminirane hrane / M. Jakovljevic, S. Blagojevic, M. Stajkovic // Hra-na i ishrana. - 1990. - V. 31. - № 2-3. - P. 175-177.

307. Jeong, D.M. Comparative antioxidant activity and HPLC profiles of some selected korean thistles / D.M. Jeong, H.A. Jung, J.S. Choi // Arch Pharm Res. -2008.-V. 31.-№ i._p. 28-33.

308. Jerne, N.K. Plague Formation in agar by singl antibody producing cells / N.K. Jerne, E.A. Nordin // Sciense. - 1965. - V. 140.-№ 3565. - 405 p.

309. Junnila, M. Betaine reduces hepatic lipidosis induced by carbon tetrachloride in Sprague-Dawley rats / M. Junnila, A. Barak, H. Reckenhauer [et al.] / Vet. Hum. Toxicol. - 1998.-V. 40.-№ 5.-P.263-266.

310. Kang, J.S. Protection against lipopolysaccharide-induced sepsis and inhibition of interleukin-l/? and prostaglandin El synthesis by Silymarin / J.S. Kang, Y.J. Jeon, S.K. Park [et al.] // Biochem Pharmacol. - 2004. - V. 67. - P. 175-181.

311. Kashiwada, Y. 3,28-Z)/-0-(dimethylsuccinyl)-betulin isomers as anti-HIV agents / Y. Kashiwada, J. Chiyo, Y. Ikeshiro [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 201 l.-V. 11.-P. 183-185.

312. Khakimov, Z.Z. The correction of disorders in the microsomal oxidation sys-

tem of the liver in experimental acute liver failure / Z.Z. Khakimov, M.E. Kra-kovskii // Patol. Physiol. Exp. Ter. - 1990. - № 1. - P. 21-23.

313. Kolmel, C. An ab initio investigation of structure and inversion barrier of tri-isopropylamine and related amines and phosphines / C. Kolmel, C. Oehsen-feld, R. Ahlrichs // Theor. Chim. Acta. - 1991. - V. 82. - № 3-4. -P. 271-284.

314. Kren, V. Silybin and Silymarin - new effects and applications / V. Kren, D. Walterova//Biomed. Papers. -2005.-V. 149. -№ 1.-P. 29-41.

315. Lagunin, A. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances / A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov [et al.] // Bioinformat-ics. - 2000. - V. 16. - № 8. - P. 747-748.

316. Lang, J. Selectivity of Silymarin on the increase of the glutatione content in different tissues of the rat / J. Lang, L. Deak, K. Nekam [et al.] / Planta. Med. - 1989.-V. 55.-№5.-P. 420-425.

317. Le Blanc, M.M. Clinical and Subclinical endometritis in the Mare: both threats to fertility / M.M. Le Blanc, R.C. Causey // Reproduction in Domestic Animals. - 2009. - V. 44. - P. 10-22.

318. Letteron, P. Mechanism for the protective effects of Silymarin against carbon tetrachloride-induced lipid peroxidation and hepatotoxity in mice / P. Letteron, G. Labbe, C. Degott [et al.] // Biochem Pharm. - 1990. - V. 39. - P. 20272034.

319. Lin, A.J. Antimalarial activity of new dihydroartemisinin derivatives. Sugar analogues / A.J. Lin, L.Q. Li, S.L. Anderson [et al.] // Med. Chem. - 1992. -V. 35.-№9.-P. 1639-1642.

320. Linuma, M. Flavonones with potent antibacterial activity meticillini resistant Staph. Aureus / M. Linuma, H. Tsuchiba // Pharm. Pharmacol. - 1994. - V. 46. -№ 11.-P. 892- 895.

321. Lis, T. Inhibition of immune response by diisopropyl phosphofluoridate / T.

Lis, J. Mierzejwski//Arch, of Toxicol. - 1980. - V. 45.-P. 151- 155.

322. Lorenz, D. Untersuchungen zur Elimination von Silymarin bei cholezystekto-mierten: Mitt Biliare Elimination nach merfacher oralen Gabe / D. Lorenz, W.H. Mennioke, W. Behrendt // Planta Med. - 1982. - V. 45. - P. 216-229.

323. Maggolio, E. Risk benefit analysis of quinolone use in children: the effect on diarthroidal joints / E. Maggolio, S. Caprioli, E. Suter // Antimicrob. Chemother. - 1990. - № 26. - P. 469-471.

324. Mei, B.R. Effect of silibin on hepatic cell membranes after damage by poly-cyclic aromatic hydrocarbons (PAH) / B.R. Mei, U. Heinrich, Ii. Themann // Agents and Actions. - 1982. - V. 12. - № 1 -2. - P. 254-257.

325. Mihara, M. Thiobarbituric acid value on fresh homogenate of rat as a parameter of lipid peroxidation in aging, CC/4 intoxication and vitamin E defi ciency / M. Mihara, M. Uchiyama, K. Fukuzawa // Biochem. Med. - 1980. - V. 23. -№ 3. - P. 302-311.

326. Millard, G.B. Exposure of human lymphocytes to bis-(2-chloroethyl)sulfide solubilizes truncated and intact core histones / G.B. Millard, H.L. Meier // Bi-ochim. Biophys. Acta. - 1994. -V. 1224. -№ 3. - P.389-394.

327. Mira, L. Scavenging of oxygen species by silybinin dihemisuccinate / L. Mira, M. Siva, C. Vanso // Biochem. Pharmacol. - 1994. - V. 48. - № 7. -P. 753.

328. Miura, N. Protective effects of triterpene compounds against the cytotoxicity of cadmium in HepG2 cells / N. Miura, Y. Matsumoto, S. Miyairi [et al.] // Mol. Pharmacol. - 1999. - V. 56. - № 6. - P. 1324-1328

329. Muriel, P. Prevention by Silymarin of membrane alterations in acute CC/4 liver damage / P. Muriel, M. Mourelle // J. Appl. Toxicol. - 1990. - V. 10. - № 4. -P. 275-279.

330. Muzes, G. Effect of bioflavonoid Silymarin on the in vitro activity and expression of superoxide dismutase (SOD) enzyme / G. Muzes, G. Deak, I. Lang [et

al.] // Acta. Physid. Hung. - 1991. - V. 78. - № 1. - P. 3-9.

331.Muzes, G. Effect of silymarin (Legalon) therapy on the antioxidant defense mechanism and lipid peroxidation in alcoholic liver disease (double blind protocol) / G. Muzes, G. Deak, I. Lang [et al.] // Orvosi Hetilap: Hungarian Medical Journal. - 1990.-V. 131.-P. 863-866.

332. О ' Neill, P.M. Medicinal chemistry a worthy adversary for malaria / P.M. О ' Neill // Nature. - 2004. - V. 430. - № 702. - P. 838-839.

333. Oda, T. Inhibitory effect of dideoxyforskolin on cell death induced by ricin, modeccin, diphtheria toxin, and Pseudomonas toxin in MDCK cells / T. Oda, N. Komatsu, T. Muramatsu // Cell Struct. Funct. - 1997. - V. 22. - № 5. - P. 545-554.

334. Onoda, Y. Effects of 12-sulfodehydroabietic acid monosodium salt (TA-2111), a new antiulcer agent, on gastric secretion and experimental ulcers in rats / Y. Onoda, T. Magaribuchi, H. Tamaki // Pharmacology. - 1989. - V. 51. - P. 6573.

335. Pharma expert predictive services «PASS online» [Electronic resource]: FSBI «Research Institute of biomedical chemistry named after V.N. Orekhovich» The Russian Academy of medical Sciences. -Mode of access: URL: http://pharmaexpert.ru/PASSOnline (дата обращения: 22.01.2005).

336. Posner, G.H. Orally active, hydrolytically stable, semisynthetic, antimalarial trioxanes in the artemisinin family / G.H. Posner, M.H. Parker, J. Northrop [et al.] // Med. Chem. - 1999. - V. 42. - № 2. - P. 300-304.

337. Ray, R. Sulfur mustard-induced increase in intracellular free calcium level and arachidonic acid release from cell membrane / R. Ray, R.H. Legere, B.J. Maje-rus [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1995. -V. 131. -№ 1. -P. 44-52.

338. Shahriary, A. Long-term effect of a single dose of sulfur mustard on nerve conduction velocity and electromyography pattern in rat hindlimb / A. Sha-

hriary, A. Asgari, M.T. Hollisaz [et al.] // Mil. Med. - 2003. - V. 168. - № 10. - P.849-851.

339. Shen, Y.C. Andrographolide prevents oxygen radical production by human neutrophils: possible mechanisms involved in its antiinflammatory effect / Y.C. Shen, C.F. Chen, W.F. Chiou // Br. J. Pharmacol. - 2002. - V. 135. - № 2.-P. 399-406.

340. Skottova, N. Effects of polyphenolic fraction of Silymarin on lipoprotein profile in rats fed cholesterol-rich diets / N. Skottova, R. Vecera, K. Urbanek [et al.] // Pharmacology Research. - 2003. - V. 47. -№ 1. - P. 17-26.

341. Stahlmann, B. Ofloxacin in juvenile non-human primates and rats. Arthropatia and drug concentration / B. Stahlmann, H.J. Merker, N. Hinz [et al.] //Arch. Toxicol. - 1990. - № 64. - P. 193-204.

342. Szilâgi, I. Structure of silandrin and silymonin, two new flavanolignans from a white blooming Silybum marianum variety / I. Szilâgi, P. Téténzi, S. Antus [et al.]//Planta Med. - 1981.-Vol. 43. -№ 10.-P. 121-127.

343. Tarn, P.E. Evaluation of immunomodulatory chemicals: Alteration of Macrophage function in vitro / P.E. Tam, K.D. Hinsdill // Toxicol, and Appl. Pharmacol. - 1984. - V. 76.-№ l.-P. 183-194.

344. Taniguchi, H. Effects of anti-ulcer agents on ethanol-induced gastric mucosal lesions in D-galactosamine-induced hepatitis rats / H. Taniguchi, E. Yomota, K. Nogi [et al.] // Arzneimittelforschung. - 2002. - V. 52. - № 8. - P. 600604.

345. Thierry, L. Pharmacophores and Pharmacophore Searches / L. Thierry // Wiley-VCH. - 2006. - 388 p.

346. Tyutyukova, N. Effect of silimarinin (carsil) on the microsomal glycoprotein biosynthesis in liver with experimental galactosamine hepatitis / N. Tyutyukova, U. Gorantcheva, S. Tuneva [et al.] // Meht. And Find. Clin. Pharmacol. -

1993.-V. 73.-P. 355-362.

347. UIusu N.N. Abietic acid inhibits lipoxygenase activity / N.N. Ulusu, D. Ercil, M.K. Sakar [et al.] // Phytother. Res. - 2002. - V. 16. - № 1. - P. 88-90.

348. Vane, I.R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. COX-2 inhibitors and the gut / I.R. Vane // Lancet. - 1995. - V. 346. - P. 1105-1106.

349. Vanzerell-Kervoroedan, F., Pharmocovigilance et quinolone en pediatrie / F. Vanzerell-Kervoroedan, A. Pariete-Khayt, G. Pans [et al.] // Les quinolones en pediatrie, Eds. Auyard Y., Gendrei D. - Paris, Flammarion. - 1994. - P. 71-75.

350. Vogel, G. Flavonoide and Bioflavonoids / G. Vogel. - Akademiai Kiado, Budapest. - 1982. - P. 461-474.

351. Vogel, G. In New Natural Products and Plant Druqs with Pharmacoloqical, Bioloqical or Therapeutical activity, sprinder Verlaq. / G. Vogel // BerlinHeidelberg -NewYork. - 1977. - P. 249-265.

352. Wada, H. Antiulcer activity of dehydroabietic acid derivatives / H. Wada, S.I. Kodato, M. Kawamori [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 1985. - V. 33. - № 4. -P. 1472-1487.

353. Wang, B.H. Selective inhibition of cyclic AMP-dependent protein kinase by amphiphilic triterpenoids and related compounds / B.H. Wang, G.M. Polya // Phytochemistry. - 1996. -V. 41. -№ 1. - P. 55-63.

354. Zhao, Hong-xia Research of drug-resistance of Escherichia coli Isolated from Bovine with Endometritis and the Relationship between Antibiotic Resistance and Integron / H. Zhao, P. Li. // Acta veter. zootechn. sinica. - London. -2009.-V. l.-P. 142-144.

СПИСОК ИЛЛЮСТРИРОВАННОГО МАТЕРИАЛА

Рисунки:

1. Химическое строение основных представителей смоляных кислот (с.

42).

2. Схема синтеза аддуктов левопимаровой кислоты (хино- и малеопимаро-вые производные), использованных в скрининговых исследованиях (с. 67).

3. Количественное распределение ожидаемых видов биологической активности новых производных смоляных кислот (с. 68).

4. Сводные сведения показателей острой токсичности аддуктов левопимаровой кислоты (с. 93).

5. Параметры острой токсичности пиримидина МАОП, монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты и их композиций с анилокаином и фторхи-нолонами при назначении внутрь (с. 98).

6. Параметры угнетения воспалительного отека (%) при назначении внутрь производных смоляных кислот на моделях острых воспалений, вызванных субплантарным введением раствора каррагенина (А) и формалина (Б) [с. 108].

7. Параметры угнетения воспалительного отека (%) при назначении внутрь производных смоляных кислот на моделях острых воспалений, вызванных субплантарным введением раствора нитрата серебра (с. 109).

8. Параметры противоязвенной активности аддуктов хинопимаровой и ма-леопимаровой кислот на модели острых язв слизистой оболочки желудка крыс, вызванных индометацином (с. 125).

9. Параметры противоязвенной активности аддуктов хинопимаровой и ма-леопимаровой кислот на модели острых язв слизистой оболочки желудка крыс, вызванных 3%-ным раствором уксусной кислоты (с. 126).

10. Динамика прироста живой массы телят при лечении диспепсии (с. 206).

Таблицы:

1. Объем выполненной работы за период исследований (с. 11).

2. Наиболее выраженные ожидаемые виды биологической активности новых производных смоляных кислот, выявленные в ходе компьютерного PASS С&Т анализа (с. 69).