Противоязвенная активность производных монотерпенов (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Борисова Марина Сергеевна

• Борисова Марина Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Борисова Марина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эволюция терапевтического подхода к лечению язвенной болезни желудка

1.2 Язвенная болезнь желудка - современное состояние проблемы

1.3 Защитные факторы слизистой оболочки желудка

1.3.1 Протективные свойства желудочных муцинов

1.3.2 Субэпителиальные механизмы гастропротекции

1.4 Лекарственные средства, используемые для профилактики и терапии заболеваний желудка

1.4.1 Антисекреторные средства

1.4.2 Гастропротекторные препараты

1.5 Модифицированные природные соединения как потенциальные противоязвенные агенты

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Исследуемые соединения

2.3 Экспериментальные модели

2.3.1 Язва желудка, индуцированная индометацином

2.3.2 Язва желудка, индуцированная этанолом

2.3.3 Язва желудка, индуцированная уксусной кислотой

2.3.4 Хронический атрофический гастрит

2.3.5 Воспалительный отек лапы, индуцированный гистамином

2.3.6 Воспалительный отек лапы, индуцированный формалином

2.4 Методы биохимического исследования

2.5 Методы гистологического исследования

2.6 Методы гистохимического исследования

2.7 Морфометрический анализ

2.8 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Скрининг противоязвенной активности соединений на модели индометациновой язвы

3.2 Исследование противоязвенной активности соединений 4 и 15 на модели этаноловой язвы

3.3 Исследование противоязвенной активности соединения 15 на модели хронической язвы, индуцированной уксусной кислотой

3.4 Скрининг противовоспалительной активности тиазолидинонов и тиазинанонов на модели гистаминового отека

3.5 Исследование противовоспалительной активности соединения 15 на моделях формалинового и гистаминового отека лап

3.6 Исследование терапевтического действия соединения 15 на модели атрофического гастрита

3.6.1 Влияние соединения 15 на клеточный состав желез желудка на модели атрофического гастрита

3.6.2 Влияние соединения 15 на биохимические показатели крови на модели атрофического гастрита

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противоязвенная активность производных монотерпенов (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

Острый и хронический гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и язвенная болезнь желудка являются повсеместно распространенными заболеваниями. Их развитие определяется нарушением баланса защитных факторов, к которым относятся продукция защитного слоя муцинов, целостность эпителиального слоя, простагландины и кровообращение в СОЖ, и агрессивных воздействий: кислотно-пептического фактора, гастротоксичных компонентов пищи и лекарств, патогенной микрофлоры СОЖ (Аруин Л.И. и др., 1998; Tamawski A. et а1., 2013). Перечисленные заболевания характеризуются рядом опасных для жизни осложнений. В частности, при язвенной болезни желудка могут наблюдаться кровотечения и прободение язвенного дефекта с возможным летальным исходом. Неблагоприятным исходом хронического гастрита, в свою очередь, является атрофиче-ский гастрит, при котором СОЖ в ходе патологической регенерации может подвергаться метапластической перестройке с высокой вероятностью малигнизации. В связи с этим необходимой является медикаментозная коррекция патологий желудка.

В настоящее время в клинической практике представлено большое количество противоязвенных средств разных фармакологических групп, действие которых направлено на стимуляцию защитных механизмов, либо на ограничение повреждающих факторов. Наиболее используемыми средствами, назначаемыми практически при любой патологии желудка, являются антисекреторные агенты, снижающие продукцию соляной кислоты париетальными клетками желез желудка, и антацидные препараты, нейтрализующие кислоту. Эти средства, несомненно, обладают высокой эффективностью как при терапевтическом, так и при профилактическом применении. Однако механизм их действия подразумевает угнетение пищеварительной функции желудка в целом, поскольку кислая среда необходима для активации и функционирования желудочных ферментов, а также для денатурации пищевых белков и повышения доступности химуса для ферментов.

Следовательно, главным побочным эффектом этих препаратов являются диспепсические расстройства. Кроме того, отмечено, что вследствие подавления антисептической активности желудочного сока при длительном применении указанных средств у пациентов повышается риск развития инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также аспирационной пневмонии, возникающей при занесении болезнетворных бактерий из желудка в дыхательные пути (Canani R.B. et а1., 2006; Szabo S., 2014; Arai N. et а1., 2017).

Лекарственные препараты, обеспечивающие защиту СОЖ и/или стимулирующие регенерацию эрозивно-язвенных дефектов без ингибирования желудочной секреции, мало представлены в аптечной сети. В то же время, результаты медицинских статистических исследований (Денисова Е.В., Назаров В.Е., 2011) указывают на необходимость разработки таких средств для профилактики язвообразо-вания при применении гастротоксичных лекарств (НПВС и др.) и для восстановления СОЖ при атрофическом гастрите, после оперативных вмешательств, эради-кационной терапии, обострений язвенной болезни и хронического гастрита. Препараты, относящиеся к группе репарантов (метилурацил, солкосерил, препараты витаминов и др.) обладают незначительной эффективностью. Назначение и применение гастропротекторных средств (карбеноксолон, мизопростол и др.), обладающих выраженными протективными и регенеративными свойствами, в значительной мере ограничено часто возникающими побочными эффектами, такими как диарея, боли в животе, нарушение водно-солевого обмена, менструального цикла, прерывание беременности и т.д.

Таким образом, актуальной исследовательской задачей является поиск и разработка противоязвенных агентов нового структурного типа, обладающих гастро-протекторными свойствами, безопасных и не ослабляющих пищеварительную функцию желудка. Перспективным направлением является изучение активности соединений растительного происхождения, обладающих, как правило, широким спектром фармакологического действия, низкой токсичностью и высокой доступностью в природном сырье. Химическая модификация природных соединений позволяет получить производные, обладающие более выраженной активностью и

направленностью действия по сравнению с оригинальными молекулами. Данная работа посвящена изучению противоязвенной активности новых производных борнеола, а также гетероциклических соединений на основе природных и синтетических альдегидов.

Степень разработанности

Экстракты и эфирные масла многих растений традиционно используются в терапии и профилактике заболеваний желудочно-кишечного тракта (Зуева Е.П. и др., 2003). В настоящее время множество исследовательских работ посвящено выделению и изучению противоязвенных и гастропротекторных свойств отдельных компонентов растительного сырья (Maity B., Chattopadhyay S., 2008). В частности, противоязвенная активность была выявлена для ряда монотерпенов (Moraes T.M. et al., 2009; de Carvalho K.I. et al., 2014; Rozza A.L. et al., 2014; Pinheiro M. de A. et al., 2015; Viana A.F. et al., 2016). Борнеол представляет собой бициклический монотерпеновый спирт, данных об антиульцерогенной активности которого в литературе не представлено. Однако данное соединение входит состав эфирных масел розмарина и кориандра, оказывающих гастропротекторное действие (Al-Mofleh I.A. et al., 2006; Takayama C. et al., 2016). Кроме того, полученные на данный момент производные борнеола отличаются широким спектром биологической активности, включающим противовоспалительную, противовирусную и антимикробную активность (Correa P.R. et al., 2012; Vasconcelos R.M. et al., 2012; Kononova A.A. et al., 2017). В связи с этим в рамках исследования фармакологических свойств замещенных борнеолов было предложено изучить противоязвенное действие ряда новых производных данного монотерпена.

Внимание исследователей привлекают и соединения, содержащие в своей структуре тиазоловый гетероцикл, которые также характеризуются многогранной биологической активностью: противоопухолевой, противогрибковой, антибактериальной, противовирусной, противовоспалительной, антидиабетической, анти-гипертензивной и т.д. (Ayati A. et al., 2015; Das D. et al., 2016; Kaur Manjal S. et al., 2017). Из них противоязвенной активностью обладают блокаторы H2 рецепторов

гистамина фамотидин и низатидин, а также антидиабетические средства циглита-зон и пиоглитазон (Moustafa Y.M. et al., 2013; Piao Y.L. et al., 2014), имеющие тиа-золидиндионовое ядро. Для ряда других тиазолидиндионов была продемонстрирована способность ингибировать in vitro 15-гидроксипростагландин-дегидрогеназу, что может лежать в основе их возможного гастропротекторного эффекта in vivo (Cho H., Tai H.H., 2002; Wu Y. et al., 2010). Таким образом, поиск новых противоязвенных агентов среди тиазол-содержащих веществ является актуальным направлением исследований в области медицинской химии и фармакологии. Включение в состав молекул фрагментов растительного происхождения позволяет получить соединения нового структурного типа, характеризующиеся выраженной антиульцерогенной активностью и безопасностью.

Цель исследования - изучить противоязвенное действие производных монотерпенов при экспериментальных поражениях слизистой оболочки желудка крыс и оценить их противовоспалительную активность.

Задачи:

1. Провести скрининг противоязвенной активности серо- и азотсодержащих производных (-)-борнеола, тиазолидинонов, тиазинанонов и тиазолидиндионов на основе природных и синтетических альдегидов на модели язвы желудка крыс, индуцированной индометацином, и выбрать соединения-лидеры;

2. Оценить противоязвенную активность соединений-лидеров на модели этаноловой язвы;

3. Исследовать противоязвенную активность соединения-лидера на модели хронической язвы, индуцированной уксусной кислотой;

4. Провести скрининг противовоспалительной активности тиазолидинонов и тиазинанонов на моделях воспаления, индуцированного гистамином и формалином;

5. Оценить терапевтическое действие соединения-лидера в сравнении с омепразолом на модели хронического атрофического гастрита;

6. Исследовать биохимические показатели крови крыс на фоне введения соединения-лидера на модели хронического атрофического гастрита.

Научная новизна

На основании проведенного скрининга противоязвенной активности новых серо- и азотсодержащих производных (-)-борнеола, тиазолидинонов, тиазинано-нов и тиазолидиндионов на основе природных и синтетических альдегидов на модели индометациновой язвы желудка крыс выбраны два соединения-лидера, 2-пиперазинацетат борнеола и 3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-2-[(2,2,3-триметил-циклопент-3-ен-1-ил)метил]-1,3-тиазолидин-4-он, для которых была продемонстрирована высокая противоязвенная активность при профилактическом введении, сопоставимая с активностью омепразола и фамотидина. Показано, что соединения-лидеры также проявляют протективное действие, сравнимое с активностью омепразола, на модели этаноловой язвы.

Впервые изучено терапевтическое противоязвенное действие 3-[3-(морфолин-4-ил)пропил] -2- [(2,2,3-триметилциклопент-3-ен-1 -ил)метил] -1,3-тиа-золидин-4-она на модели хронической язвы желудка крыс, индуцированной уксусной кислотой. Установлено, что исследуемое соединение существенно не изменяет динамику сокращения размеров язвы по сравнению с омепразолом. При морфометрическом исследовании образцов ткани желудка показано, что 3-[3-(морфолин-4-ил)пропил] -2- [(2,2,3-триметилциклопент-3-ен-1 -ил)метил] -1,3-тиа-золидин-4-он оказывает влияние на течение воспалительного процесса в области язвенного дефекта и его введение приводит к достоверному уменьшению общего количества лейкоцитов в собственной пластинке СОЖ по периферии язвы. На модели гистаминового и формалинового отека лап мышей, продемонстрировано, что данное соединение-лидер обладает противовоспалительной активностью, проявляющейся отсроченно по сравнению с нестероидным противовоспалительным препаратом диклофенаком.

Впервые исследовано терапевтическое действие 3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-2-[(2,2,3-триметилциклопент-3-ен-1-ил)метил]-1,3-тиазолидин-4-она

на модели атрофического гастрита у крыс. Показано, что введение исследуемого агента способствует восстановлению числа и процентного соотношения функциональных клеточных элементов в железах желудка без подавления продукции кислоты париетальными клетками. Установлено, что исследуемое вещество купирует явления пластической недостаточности в организме крыс, связанные с гипофункцией пищеварительной системы, что выражается в восстановлении уровня основных биохимических показателей сыворотки крови животных.

Теоретическая и практическая значимость

Изучена гастропротекторная активность 3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-2-[(2,2,3-триметилциклопент-3-ен-1-ил)метил]-1,3-тиазолидин-4-она на моделях язвы, индуцированной индометацином и этанолом. Показано влияние данного вещества на хронический воспалительный процесс в области ацетатной язвы, а также антифлогистическое действие в условиях острого воспалительного отека, индуцированного гистамином. Исследовано влияние данного соединения на клеточный состав желез желудка и биохимические показатели крови на модели атрофи-ческого гастрита. Соединение-лидер 3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-2-[(2,2,3-триметилциклопент-3-ен-1-ил)метил]-1,3-тиазолидин-4-он предложено для углубленного исследования в качестве гастропротекторного агента нового структурного типа. Полученные в работе данные могут быть использованы при разработке новых схем лечения язвенной болезни желудка и хронического атрофического гастрита. Материалы данной работы могут быть использованы при подготовке лекционных спецкурсов по фармакологии и медицинской химии.

Методология и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами были использованы современные высокоинформативные методы исследования. Объектами исследования были выбраны крысы сток Wistar и аутбредные мыши CD-1 обоих полов. Скрининг противоязвенной активности исследуемых агентов проводили с использованием моделей язвы, индуцированной индометацином (Derelanko M.G., Long G.T., 1980), и

язвы, индуцированной этанолом (Аётойеу М.В. et а!., 2013). Для исследования противовоспалительного действия использовали модель гистаминового и формалинового отека конечностей (Тринус Ф.Н. и др., 1974; Миронов А.Н., 2012). Изучение терапевтической противоязвенной активности агентов проводили путем гистологического и морфометрического исследования слизистой оболочки желудка на модели хронической язвы желудка, индуцированной уксусной кислотой (Так-agi К. et а!., 1969), и хронического атрофического гастрита (БИао Х.Н. et а!., 2005).

Положения, выносимые на защиту:

1. 2-Пиперазинацетат борнеола и 3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-2-[(2,2,3-триметилциклопент-3-ен-1-ил)метил]-1,3-тиазолидин-4-он в дозе 100 мг/кг обладают высокой противоязвенной активностью на модели индометациновой язвы у крыс, сопоставимой с активностью омепразола и фамотидина, а также выраженным антиульцерогенным действием, сравнимым с омепразолом, на модели этано-ловой язвы у крыс.

2. Введение 3 -[3 -(морфолин-4-ил)пропил] -2-[(2,2,3-триметилциклопент-3 -ен-1-ил)метил]-1,3-тиазолидин-4-она в дозе 100 мг/кг в течение 25 суток не способствует ускорению процесса регенерации хронической ацетатной язвы желудка у крыс, но приводит к уменьшению лейкоцитарной инфильтрации в слизистой оболочке желудка на периферии язвенного дефекта.

3. 3- [3-(морфолин-4-ил)пропил] -2- [(2,2,3-триметилциклопент-3 -ен-1 -ил)-метил]-1,3-тиазолидин-4-он в дозе 100 мг/кг обладает выраженной противовоспалительной активностью на модели гистаминового отека, которая проявляется от-сроченно по сравнению с диклофенаком (через 5 ч).

4. Введение 3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-2-[(2,2,3-триметилцикло-пент-3-ен-1-ил)метил]-1,3-тиазолидин-4-она в дозе 100 мг/кг в течение 14 суток на модели хронического атрофического гастрита у крыс способствует восстановлению численности и процентного соотношения железистых клеток слизистой оболочки желудка, а также нормализации основных биохимических показателей крови, что свидетельствует о купировании пластической недостаточности.

5. Соединение-лидер 3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-2-[(2,2,3-триметил-циклопент-3-ен-1-ил)метил]-1,3-тиазолидин-4-он предложено для углубленного исследования в качестве перспективного гастропротекторного агента нового структурного типа.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных данных подтверждается достаточным объемом экспериментального материала, использованием современного оборудования и качественных реактивов, применением современных биохимических, морфологических и морфометрических методов и методологических подходов, соответствующих поставленным задачам. Выводы, сформулированные в диссертации, подтверждены лабораторными данными, анализом литературы, точностью статистической обработки полученных результатов.

Основные результаты работы представлены на международной конференции «2nd Russian Conference on Medicinal Chemistry Medchem» (Новосибирск, 2015); Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2017); XXV-ой международной конференции и дискуссионном научном клубе «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Гурзуф, 2017).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 3 статьи - в журналах, входящих в перечень печатных изданий, рекомендуемых ВАК для публикаций.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно изучена и проанализирована литература по теме диссертации, выполнена оценка антиульцерогенной активности исследуемых соединений на модели индометациновой и этаноловой язвы желудка крыс, проведено исследование регенеративных свойств соединения-лидера на моделях ацетат-

ной язвы желудка и атрофического гастрита у крыс, а также изучена противовоспалительная активность соединений на моделях гистаминового и формалинового отека конечностей мышей (включая работу с животными, забор образцов для анализа, морфологическое исследование желудка животных и статистическую обработку данных). Гистологическое и морфометрическое исследование образцов ткани проведено автором совместно с д.м.н. Жуковой Н.А., биохимическое исследование образцов крови проведено совместно с к.б.н. Баевым Д.С. (лаборатория фармакологических исследований Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН). Автор самостоятельно обработал и интерпретировал результаты проведенных экспериментов, подготовил научные публикации и оформил диссертационную работу.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и обсуждение, выводы; иллюстрирована 5 таблицами и 25 рисунками. Список использованной литературы включает 25 работ отечественных и 183 работы иностранных авторов.

Работа выполнена в лаборатории фармакологических исследований Отдела медицинской химии Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (зав. лаб. - д.б.н., проф. Т.Г. Толстикова) при финансовой поддержке базового проекта У.48 «Фундаментальные физико-химические исследования механизмов физиологических процессов и создание на их основе фармакологических веществ и лекарственных форм для лечения и профилактики социально значимых заболеваний», программы СО РАН У.48.1.4: «Изучение фармакологической активности, механизма действия, токсичности синтетических и природных соединений и материалов».

Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю д.б.н., проф. Т.Г. Толстиковой за неоценимую помощь в интерпретации полученных результатов и написании диссертационной работы. Автор благодарит д.м.н. Н.А. Жукову за ценные указания и помощь в интерпретации результатов гисто-

морфометрического исследования. Автор благодарит Баева Д.С. за помощь в проведении биохимического исследования. Автор искренне признателен всем сотрудникам лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН за помощь в экспериментальной работе. Также, автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории физиологически активных веществ НИОХ СО РАН (зав. лаб. д.х.н., проф. Н.Ф. Салахутдинов), а именно Д.Н. Соколову, О.И. Яровой, А.С. Соколовой, за предоставленные для исследования соединения.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эволюция терапевтического подхода к лечению язвенной болезни

желудка

Проблема воспалительных заболеваний желудка известна человечеству уже несколько тысячелетий. Дошедшие до нас свидетельства существования язвенной болезни желудка в Древнем мире, обнаруженные на территории Египта и Греции, относятся к V-II вв. до н. э. Однако эти сведения весьма немногочисленны, в частности, в связи с трудностями диагностики и сравнительно небольшой смертностью, обусловленной этой патологией. Первое описание операции по резекции желудка при язве, датируемое IV в. до н.э., было высечено на столпах храма Ас-клепия в Эпидавре (Graham D.Y., 2014).

Углубленное исследование язвенной болезни началось в Европе в XIX в., поскольку на фоне индустриализации и интенсивного роста городов отмечалось широкое распространение заболевания, которое уже нельзя было игнорировать. В 1910 г. хорватский (австро-венгерский) врач Карл Шварц сформулировал знаменитый афоризм «Нет кислоты - нет язвы», определивший основное направление лекарственной терапии язвенной болезни в ХХ веке. В дальнейшем, большинство методов лечения подразумевало нейтрализацию соляной кислоты желудочного сока и ощелачивание содержимого желудка. Так в медицине стали использовать антацидные средства: гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, окись магния, гидроокись алюминия и др. Апофеозом в стремлении клиницистов полностью нейтрализовать соляную кислоту желудочного сока стала диета Сиппи, являвшаяся популярным методом лечения в первой половине XX века, в частности, среди американских специалистов. Диета предполагала ежечасное потребление пациентами антацидных средств в сочетании с молочными продуктами. Однако назначение такой диеты приводило к развитию синдрома Бернетта (молочно-щелочного синдрома), характеризующегося метаболическим алкалозом, гиперкальциемией, мочекаменной болезнью и психическими нарушениями.

Важное открытие Ивана Петровича Павлова, заключавшееся в выяснении влияния блуждающего нерва на желудочную секрецию и удостоенное Нобелевской премии в 1904 г., повлекло за собой разработку хирургической операции ва-готомии американским врачом Лестером Драгстедтом в 1943 г. Первое время операция по перерезке блуждающего нерва с успехом применялась в лечении язвенной болезни. Впоследствии совершенствование оперативной техники позволило осуществлять высокоточную денервацию париетальных клеток без существенного нарушения функции антрального отдела желудка, а также других органов пищеварительной системы. Однако спустя некоторое время у значительного числа прооперированных пациентов стали наблюдать серьезные нарушения эва-куаторной функции желудка и отсроченные рецидивы заболевания, и от операции, считавшейся «золотым стандартом» в лечении пептической язвы, пришлось отказаться (Ивашкин В.Т., 2006).

Альтернативой стала «химическая ваготомия», осуществляемая при помощи атропиноподобных средств, а также антагонистов желудочных H2 рецепторов ги-стамина. В 1916 г. ученик И. П. Павлова Лев Бернардович Попельский установил стимулирующее действие гистамина на продукцию соляной кислоты в желудке. В 1972 г. шотландский ученый Джеймс Уайт Блэк выделил и классифицировал рецепторы гистамина и синтезировал вещество, нейтрализующее кислотостимули-рующее действие гистамина путем антагонистического воздействия на рецепторы H2 желудка. В результате в 1975 г. появился препарат циметидин, за что в 1988 г. Дж. Блэк получил Нобелевскую премию, а впоследствии были синтезированы более активные его аналоги: ранитидин и фамотидин (Абатуров А.Е., 2008).

В 1973 г. J.G. Forte, G. Sachs и др. представили данные о свойствах Н+/К+-АТФазы, которая была провозглашена конечным звеном в секреторном ответе париетальных клеток. В ходе дальнейших исследований было обнаружено, что при преинкубации секреторных мембран обкладочных клеток с бензимидазолами наблюдается отчетливое подавление образования протонов, при этом соединения проявляли ингибирующую активность только в кислой среде. Выраженное инги-бирование протонной помпы замещенными бензимидазолами, прежде показанное

на животных моделях, было подтверждено и на человеческих тканях. В 1979 г. в компании «AstraZeneca» под руководством Ивана Эстхольма было синтезировано производное бензимидазола, названное омепразолом. Данное соединение проявляло высокую аффинность и выраженные ингибирующие свойства в отношении Н+/К+ -АТФазы in vivo и in vitro на животных и на человеке при отсутствии токсических эффектов, характерных для молекул-предшественников. Результаты клинических исследований были представлены на симпозиуме Мирового Конгресса по Гастроэнтерологии в Стокгольме в 1982 г. (Lundell L., 2015). В настоящее время ИПП являются одними из основных препаратов в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также других заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Наконец, в 1979 г. австралийскими учеными Джоном Робином Уорреном и Барри Джеймсом Маршаллом была открыта (повторно) бактерия Helicobacter pylori, после чего в 1982 г. впервые была получена культура этой бактерии на искусственных средах. Определяющая роль микроорганизма в патогенезе воспалительных заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки была доказана Б. Маршаллом путем самозаражения. Впоследствии началось активное изучение строения и жизнедеятельности H. pylori, и на смену парадигме К. Шварца пришла концепция «Нет H. pylori и кислоты - нет язвы». Открытие Р. Уоррена и Б. Маршалла было удостоено Нобелевской премии в 2005 г. Терапевтические подходы к лечению вызванных H. pylori заболеваний желудочно-кишечного тракта диктуются Маастрихтскими консенсусами, начиная с 1996 г. Терапия первой линии включает антибиотики кларитромицин и амоксициллин или метронидазол в сочетании с ИПП. В четырехкомпонентную схему второй линии входят тетрациклин или док-сициклин, фуразолидон, ИПП и висмута трикалия дицитрат (Де-Нол). В настоящее время основной проблемой антихеликобактерной терапии является развитие резистентности микроорганизма к используемым антибиотикам (Циммерман Я.С., 2013). Кроме того, роль бактерии и, в частности, отдельных ее штаммов в патогенезе язвенной болезни требует уточнения, так как, согласно литературным данным, H. pylori может оказывать и своеобразное протективное действие, составляя

конкуренцию другим болезнетворным микроорганизмам, вызывающим язвообра-зование (Наумова Л.А., 2013).

1.2 Язвенная болезнь желудка - современное состояние проблемы

Общепризнанной точкой зрения является то, что развитие гастрита и язвенной болезни желудка определяется дисбалансом защитных и агрессивных факторов, воздействующих на СОЖ (Аруин Л.И. и др., 1998). Физиологические гастро-протекторные механизмы включают три уровня защиты: надэпителиальный - покровный слой муцинов и бикарбоната, вырабатываемый железистым эпителием; эпителиальный - плотные контакты между эпителиоцитами и быстрое обновление эпителия; субэпителиальный - адекватное кровоснабжение слизистой оболочки желудка, обеспечивающее трофику ткани, простагландины и т.д. (Tarnawski A. et al., 2013). К основным источникам повреждений СОЖ относят кислотно-пептический фактор, грубоволокнистые и агрессивные химические компоненты пищи, яды и токсичные лекарственные препараты, а также болезнетворные бактерии, числу которых, помимо H. pylori, принадлежат стрептококки, стафилококки и др. (Циммерман Я.С., 2013). Показано, что у относительно здоровых пациентов даже воспаление слизистой оболочки желудка, как правило, заканчивается быстрым выздоровлением и редко приводит к язвообразованию. Таким образом, нормальная слизистая ЖКТ у человека обладает сильно выраженной способностью к регенерации практически при любом типе повреждения, за исключением ситуаций, когда инфекционные или химические агенты блокируют регенераторный процесс (Szabo S. et al., 2000).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Борисова Марина Сергеевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров, А.Е. Клиническое значение медикаментозного управления активностью гистаминовых рецепторов H2 / А.Е. Абатуров // Здоровье ребенка. -2008. - № 1. - С. 70-82.

2. Аляутдин, Р.Н. Фармакология / Р.Н. Аляутдин - 2-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 592 с.

3. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков - М.: «Триада-Х», 1998. - 496 с.

4. Денисова, Е.В. Анализ многолетней динамики заболеваемости язвенной болезнью до и после введения в лечение эрадикационной терапии / Е.В. Денисова, В.Е. Назаров // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2011. - № 2-3. - С. 8-10.

5. Заболеваемость всего населения России за 2017 г. Часть I, II. Статистический сборник 2017 г. Министерства здравоохранения Российской Федерации от 5 июля 2018 г. URL: https://www.rosmmzdrav.ru/mmistry/61/22/stramtsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god.

6. Ивашкин, В.Т. Школа клинициста. Язвенная болезнь - история медицины / В.Т. Ивашкин // Медицинский вестник. - 2006. - № 19.- С. 9-10.

7. Камышников, В.С. Методы клинических лабораторных исследований / В.С. Камышников. - 8-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2016. - 736 с.

8. Лекарственные растения в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Е.П. Зуева, Д.В. Рейхарт, С.Г. Крылова и др. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2003. - 212 с.

9. Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лилли - М.: Мир, 1969. 646 с.

10. Лифшиц, В.М. Биохимические анализы в клинике: Справочник / В.М. Лифшиц, В.И. Сидельникова- 2-е изд. - М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - 303 с.

11. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / А.Н. Миронов - М.: Гриф и К, 2012.

- 944 с.

12. Могильная, Г.М. Проблема ульцерогенеза в свете эволюционно обусловленной нестойкости защитного барьера желудка / Г.М. Могильная, М.Г. Шу-бич // Успехи современной биологии. - 1987. - Т. 98. - №2. - С. 235-245.

13. Наумова, Л.А. Общепатологические аспекты атрофического поражения слизистой оболочки желудка: особенности клинических и структурно -функциональных проявлений различных морфогенетических вариантов атрофического процесса / Л.А. Наумова - М.: Издательский Дом «Высшее образование и наука», 2013. - 176 с.

14. Наумова, Э.М. Борнеол как компонент лекарственных препаратов: опыт и перспективы применения в клинике / Э.М. Наумова, Б.Г. Валентинов // Вестник новых медицинских технологий. - 2005. - Т. XII. - № 3-4. - С. 96.

15. Осадчук, М.А. H. pylori-негативная язвенная болезнь: современное состояние проблемы / М.А. Осадчук, А.М. Осадчук, А.А. Сибряев // РЖГГК. - 2014.

- Т. 24. - № 1. - С. 4-9.

16. Осипенко, М.Ф. Ребамипид - гастроинтестинальный протектор с плейотропными свойствами / М.Ф. Осипенко, Е.А. Бикбулатова // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - № 34. - С. 28-33.

17. Рысс, Е.С. Фармакотерапия язвенной болезни / Е.С. Рысс, Э.Э. Звар-тау - СПб.; М.: «Невский диалект» - «Издательство БИНОМ», 1998. - 253 с.

18. Серов, В.В. Воспаление. Руководство для врачей / В.В. Серов, В.С. Пауков - М.: Медицина, 1995. - 640 с.

19. Серов, В.В. Морфологическая диагностика заболеваний печени / В.В. Серов, К. Лапиш - М.: Медицина, 1989. - 336 с.

20. Тринус, Ф.П. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих веществ (методические рекомендации) / Ф.П. Тринус, Н.А. Мохорт, Б.М. Клебанов - Киев: Здоров'я, 1974. - 28 с.

21. Федченко, С.Н. Морфометрические показатели слизистой оболочки желудка крыс в постнатальном онтогенезе / С.Н. Федченко, А.Ю. Кондаурова // Укра!нський журнал клшчно! та лабораторно! медицини. - 2013. - Т. 8. - № 3. -С. 136-138.

22. Филаретова, Л.П. Вклад глюкокортикоидных гормонов в гастропро-текцию / Л.П. Филаретова // Успехи физиологических наук. - Т. 45. - № 1. - С. 44-56.

23. Хань, К.Х. Моделирование воспалительных отеков: взаимозаменяемы ли модели? / К.Х. Хань, В.Н. Хазиахметова, Л.Е. Зиганшина // Экспер. и клин. фармакол. - 2015. - Т. 78. - № 7. - С. 24-31.

24. Харкевич, Д.А. Фармакология: учебник / Д.А. Харкевич - 12-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 760 с.

25. Циммерман, Я.С. Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии / Я.С. Циммерман - М.: МЕДпресс-информ, 2013. - 224 с.

26. Accelerated progression of gastritis to dysplasia in the pyloric antrum of TFF2 -/- C57BL6 x Sv129 Helicobacter pylori-infected mice / J.G. Fox, A.B. Rogers, M.T. Whary et al. // Am. J. Pathol. - 2007. - V. 171(5). - P. 1520-1528.

27. Acceleration of wound healing in gastric ulcers by local injection of neutralizing antibody to transforming growth factor p1 / H. Ernst, P. Konturek, E.G. Hahn et al. // Gut. - 1996. - V. 39(2). - P. 172-175.

28. Acid regulates inflammatory response in a rat model of induction of gastric ulcer recurrence by interleukin 1p / T. Watanabe, K. Higuchi, K. Tominaga et al. // Gut. - 2001. - V. 48(6). - P. 774-781.

29. Antimicrobial activity of synthetic bornyl benzoates against Trypanosoma cruzi / P.R. Correa, R.R. Miranda, L.P. Duarte et al. // Pathog. Glob. Health. - 2012. -V. 106(2). - P. 107-112.

30. Antisecretory effect of somatostatin on gastric acid via inhibition of histamine release in isolated mouse stomach / M. Komasaka, S. Horie, K. Watanabe et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2002. - V. 452(2). - P. 235-243.

31. Arachidonic acid protection of gastric mucosa against alcohol injury: sequential analysis of morphologic and functional changes / A. Tarnawski, D. Hollander, J. Stachura et al. // J. Lab. Clin. Med. - 1983. - V. 102(3). - P. 340-351.

32. A role for HSP70 in protecting against indomethacin-induced gastric lesions / S. Suemasu, K. Tanaka, T. Namba et al. // J. Biol. Chem. - 2009. - V. 284(29). -P. 19705-19715.

33. Assay of human gastric mucin as a natural antibiotic against Helicobacter pylori / M. Fukuda, M. Kawakubo, Y. Ito et al. // Methods Enzymol. - 2006. - V. 415. - P. 164-179.

34. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication / E.J. Kuipers, L. Lundell, E.C. Klinkenberg-Knol et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. - V. 334. - P. 1018-1022.

35. Baron, J.H. Effect of carbenoxolone sodium on human gastric acid secretion / J.H. Baron // Gut. - 1977. - V. 18(9). - P. 721-722.

36. Binding of acetaldehyde to rat gastric mucosa during ethanol oxidation / K.S. Salmela, P. Sillanaukee, L. Itâlâ et al. // J. Lab. Clin. Med. - 1997. - V. 129(6). -P. 627-633.

37. Bradford, G.S. Omeprazole and vitamin B12 deficiency / G.S. Bradford, C.T. Taylor // Ann. Pharmacother. - 1999. - V. 33(5). - P. 641-643.

38. Burdan, F. Level of malondialdehyde after short-time omeprazole administration / F. Burdan, B. Burak, A. Sçk // Med. Sci. Monit. - 2001. - V. 7(1). - P. 89-92.

39. Can misoprostol and omeprazole reduce nicotine and ethanol induced gastric mucosal injury? A quantitative macroscopic and microscopic analysis in rats / W.M. Hui, J. Ho, B.W. Chen et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 1997. - V. 12(1). - P. 7-12.

40. Carbenoxolone gastroprotective mechanism: participation of nitric ox-ide/cGMP/KATP pathway in ethanol-induced gastric injury in the rat / A.E. Chavez-Pina, G.R. Tapia-Alvarez, A. Reyes-Raminrez et al. // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2011. - V. 25(6). - P. 717-722.

41. Chemical composition of Rosmarinus officinalis essential oil and antioxi-dant action against gastric damage induced by absolute ethanol in the rat / C. Takayama,

F.M. de-Faria, A.C.A. de Almeida et al. // Asian Pac. J. Trop. Biomed. - 2016. - V. 6(8). - P. 677-681.

42. Cho, H. Thiazolidinediones as a novel class of NAD+-dependent 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase inhibitors / H. Cho, H.H. Tai // Arch. Biochem. Biophys. - 2002. - V. 405(2) - P. 247-251.

43. Cholinergically stimulated gastric acid secretion is mediated by M3 and M5 but not M1 muscarinic acetylcholine receptors in mice / T. Aihara, Y. Nakamura M.M. Taketo et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2005. - V. 288(6). - P. G1199-G1207.

44. Chronic omeprazole treatment increases duodenal susceptibility to ethanol injury in rats / R.A. Erickson, S. Bezabah, G. Jonas et al. // Dig. Dis. Sci. - 1991. - V. 36(7). - P. 897-904.

45. Cohen, L. Pseudogout with low values of magnesium and low alkaline phosphatase activity in synovial fluid / L. Cohen, R. Kitzes // Isr. J. Med. Sci. - 1983. -V. 19(9). - P. 838-840.

46. Comparison of antacid, sucralfate, cimetidine, and ranitidine in protection of the gastric mucosa against ethanol injury / A. Tarnawski, D. Hollander, H. Gergely et al. // Am. J. Med. - 1985. - V. 79. - P. 19-23.

47. Comparison of effect of an increased dosage of vonoprazan versus vonoprazan plus lafutidine on gastric acid inhibition and serum gastrin / T. Suzuki, T. Kagami, T. Uotani et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2018. - V. 74(1). - P. 45-52.

48. Comparison of the protective effects of various antiulcer agents alone or in combination on indomethacin-induced gastric ulcers in rats / F.V. Izzettin, M. Sancar, B. Okuyan et al. // Exp. Toxicol. Pathol. - 2012. - V. 64(4). - P. 339-343.

49. Controlled comparison of cimetidine and carbenoxolone sodium in gastric ulcer / S.J. La Brooy, R.H. Taylor, R.H. Hunt et al. // Br. Med. J. - 1979. - V. 1(6174).

- P. 1308-1309.

50. COX-2 is essential for EGF induction of cell proliferation in gastric RGM1 cells / E. Sasaki, K. Tominaga, T. Watanabe et al. // Dig. Dis. Sci. - 2003. - V. 48(12).

- P. 2257-2262.

51. Cytoprotection by prostaglandins in rats. Prevention of gastric necrosis produced by alcohol, HCl, NaOH, hypertonic NaCl, and thermal injury / A. Robert, J.E. Nezamis, C. Lancaster et al. // Gastroenterology. - 1979. - V. 77(3). - P. 433-443.

52. Das, D. Recent developments of 2-aminothiazoles in medicinal chemistry / D. Das, P. Sikdar, M. Bairagi // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - V. 109. - P. 89-98.

53. Degkwitz, E. Activity of alkaline phosphatase in the serum of normal and ascorbic acid-deficient guinea pigs / E. Degkwitz // Z. Ernahrungswiss. - 1982. - V. 21(1). - P. 51-56.

54. Derelanko, M.J. Effect of corticosteroids on indomethacin-induced intestinal ulceration in the rat / M.J. Derelanko, J.F. Long // Dig. Dis. Sci. - 1980. - V. 25(11). - P. 823-829.

55. Design, synthesis and biological screening of new 4-thiazolidinone derivatives with promising COX-2 selectivity, anti-inflammatory activity and gastric safety profile / K.R. Abdellatif, M.A. Abdelgawad, H.A. Elshemy et al. // Bioorg. Chem. -2016. - V. 64. - P. 1-12.

56. Diclofenac/misoprostol during early pregnancy and the risk of miscarriage: a Danish nationwide cohort study / J.T. Andersen, D. Mastrogiannis, N.L. Andersen et al. // Arch. Gynecol. Obstet. - 2016. - V. 294(2). - P. 245-250.

57. Early vascular injury and increased vascular permeability in gastric muco-sal injury caused by ethanol in the rat / S. Szabo, J.S. Trier, A. Brown et al. // Gastroenterology. - 1985. - V. 88(1). - P. 228-236.

58. Echizen, H. The first-in-class potassium-competitive acid blocker, vonoprazan fumarate: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations / H. Echizen // Clin. Pharmacokinet. - 2016. - V. 55(4). - P. 409-418.

59. Effect of carbenoxolone on gastric prostaglandin E2 levels in patients with peptic ulcer disease following vagal and pentagastrin stimulation / J. Rask-Madsen, K. Bukhave, P.E. Madsen et al. // Eur. J. Clin. Invest. - 1983. - V. 13(4). - P. 351-356.

60. Effect of histamine on haemorrhagic mucosal lesions is related to vascular permeability in rats: studies with histamine, H1-, H2- and H3-agonists and bradykinin /

K.D. Palitzsch, R.E. Morales, J.F. Kronauge et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -1995. - V. 7(5). - P. 447-453.

61. Effect of rebamipide on the premalignant progression of chronic gastritis: A randomized controlled study / X. Han, K. Jiang, B. Wang et al. // Clin. Drug Investig. - 2015. - V. 35(10). - P. 665-673.

62. Effects of geranylgeranylacetone upon cardiovascular diseases / S. Zeng, H. Wang, Z. Chen et al. // Cardiovasc. Ther. - 2018. - V. 36(4). - ID e12331.

63. Effects of He-Ne laser irradiation on chronic atrophic gastritis in rats / X.H. Shao, Y.P. Yang, J. Dai et al. // World J. Gastroenterol. - 2005. - V. 11(25). - P. 39583961.

64. Effects of limonene and essential oil from Citrus aurantium on gastric mucosa: role of prostaglandins and gastric mucus secretion / T.M. Moraes, H. Kushima, F.C. Moleiro et al. // Chem. Biol. Interact. - 2009. - V. 180(3). - P. 499-505.

65. Effects of proton pump inhibitors on calcium carbonate absorption in women: a randomized crossover trial / M.B. O'Connell, D.M. Madden, A.M. Murray et al. // Am. J. Med. - 2005. - V. 118(7). - P. 778-781.

66. Effects of sucralfate, cimetidine and rabeprazole on mucosal hydroxypro-line content in healing of ethanol-HCl-induced gastric lesions / T. Arisawa, T. Shibata, Y. Kamiya et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2006. - V. 33(7). - P. 628-32.

67. Effect of synthetic prostaglandin E2 analog enprostil on omeprazole-induced hypergastrinemia and hyperpepsinogenemia / Meijer J.L., Crobach L.F., Jansen J.B. et al. // Dig. Dis. Sci. - 1994. - V. 39(3). - P. 609-616.

68. Effects of vitamin B12 on cell proliferation and cellular alkaline phosphatase activity in human bone marrow stromal osteoprogenitor cells and UMR106 osteoblastic cells / G.S. Kim, C.H. Kim, J.Y. Park et al. // Metabolism. - 1996. - V. 45(12). -

P. 1443-1446.

69. Enprostil and ranitidine in prevention of duodenal ulcer relapse: one year double blind comparative trial / K. Lauritsen, T. Havelund, L.S. Laursen et al. // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). - 1987. - V. 294(6577). - P. 932-934.

70. EP4 agonist alleviates indomethacin-induced gastric lesions and promotes chronic gastric ulcer healing / G.L. Jiang, W.B. Im, Y. Donde et al. // World J. Gastroenterol. - 2009. - V. 15(41). - P. 5149-5156.

71. Epithelial mucins and bacterial adhesion / F. Colomb, C. Robbe-Masselot, S. Groux-Degroote et al. // Carbohydr. Chem. - 2014. - V. 40. - P. 596-623.

72. Esomeprazole use is independently associated with significant reduction of BMD: 1-year prospective comparative safety study of four proton pump inhibitors / E. Bahtiri, H. Islami, R. Hoxha et al. // J. Bone Miner. Metab. - 2016. - V. 34(5). - P. 571-579.

73. Expanded parietal cell pool in transgenic mice unable to synthesize histamine / B. Hunyady, A. Zolyomi, J. Czimmer et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2003. -V. 38(2). - P. 133-140.

74. Facilitation by endogenous prostaglandins of capsaicin-induced gastric protection in rodents through EP2 and IP receptors / K. Takeuchi, S. Kato, M. Takeeda et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - V. 304(3). - P. 1055-1062.

75. Fibroblast growth factor in gastroprotection and ulcer healing: interaction with sucralfate / S.J. Konturek, T. Brzozowski, J. Majka et al. // Gut. - 1993. - V. 34(7).

- P. 881-887.

76. Franceschi, R.T. Regulation of alkaline phosphatase by 1,25-dihydroxyvitamin D3 and ascorbic acid in bone-derived cells / R.T. Franceschi, J. Young // J. Bone Miner Res. - 1990. - V. 5(11). - P. 1157-1167.

77. Franco, L. Nitric oxide enhances prostaglandin production in ethanol-induced gastric mucosal injury in rats / L. Franco, D. Doria // Eur. J. Pharmacol. - 1998.

- V. 348(2-3). - P. 247-256.

78. Fujita, H. Mechanism by which indomethacin delays the healing of acetic acid-induced ulcers in rats. Role of neutrophil antichemotactic and chemotactic activities / H. Fujita, S. Takahashi, S. Okabe // J. Physiol. Pharmacol. - 1998. - V. 49(1). - P. 71-82.

79. Functional mechanism underlying COX-2 expression following administration of indomethacin in rat stomachs: importance of gastric hypermotility / K. Takeuchi, A. Tanaka, Y. Hayashi et al. // Dig. Dis. Sci. - 2004. - V. 49(2). - P. 180-187.

80. Gargallo, C.J. Is NSAIDs-related gastrointestinal damage preventable? / C.J. Gargallo, A. Lanas // J. Dig. Dis. - 2013. - V. 14(2). - P. 55-61.

81. Gaseous mediators nitric oxide and hydrogen sulfide in the mechanism of gastrointestinal integrity, protection and ulcer healing / M. Magierowski, K. Magierow-ska, S. Kwiecien et al. // Molecules. - 2015. - V. 20(5). - P. 9099-9123.

82. Gastric mucosal protection via enhancement of MUC5AC and MUC6 by geranylgeranylacetone / S.Y. Nam, N. Kim, C.S. Lee et al. // Dig. Dis. Sci. - 2005. - V. 50(11). - P. 2110-2120.

83. Gastroprotective effect of alpha-pinene and its correlation with antiulcer-ogenic activity of essential oils obtained from Hyptis species / M.de A. Pinheiro, R.M. Magalhaes, D.M. Torres et al. // Pharmacogn. Mag. - 2015. - V. 11(41). - P. 123-130.

84. Gastroprotective effect of (-)-myrtenol against ethanol-induced acute gastric lesions: possible mechanisms / A.F. Viana, F.V. da Silva, H. de B. Fernandes et al. // J. Pharm. Pharmacol. - 2016. - V. 68(8). - P. 1085-1092.

85. Genetic evidence for a protective role of heat shock factor 1 against irritant-induced gastric lesions / K. Tanaka, S. Tsutsumi, Y. Arai et al. // Mol. Pharmacol. -2007. - V. 71(4). - P. 985-993.

86. Geraniol - a flavoring agent with multifunctional effects in protecting the gastric and duodenal mucosa / K.I. de Carvalho, F. Bonamin, R.C. dos Santos et al. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2014. - V. 387(4). - P. 355-365.

87. Geranylgeranylacetone induces cyclooxygenase-2 expression in cultured rat gastric epithelial cells through NF-kB / T. Nishida, Y. Yabe, H.Y. Fu et al. // Dig. Dis. Sci. - 2007. - V. 52(8). - P. 1890-1896.

88. Geranylgeranylacetone protects against small-intestinal injuries induced by diclofenac in patients with rheumatic diseases: a prospective randomized study / L. Xiong, X. Huang, L. Li et al. // Dig. Liver Dis. - 2015. - V. 47(4). - P. 280-284.

89. Geranylgeranylacetone protects membranes against nonsteroidal antiinflammatory drugs / H. Ushijima, K. Tanaka, M. Takeda et al. // Mol. Pharmacol. -2005. - V. 68(4). - P. 1156-1161.

90. Godhi, A.S. Efficacy of topical sucralfate versus silver sulfadiazine in the management of burns: A 1-year randomized controlled trial / A.S. Godhi, P. Ram, R. Powar // J. West. Afr. Coll. Surg. - 2017. - V. 7(1). - P. 57-70.

91. Graham, D.Y. History of Helicobacter pylori, duodenal ulcer, gastric ulcer and gastric cancer / D.Y. Graham // World J. Gastroenterol. - 2014. - V. 20(18). - P. 5191-5204.

92. Guo, S. Geranylgeranylacetone exerts neuroprotective roles through medicating the phosphatidylinositol-3 kinase/Akt signaling pathway in an intracerebral hemorrhage rat model / S. Guo, Y. Zhen, A. Wang // Int. J. Neurosci. - 2018. - V. 128(10). - P. 893-898.

93. Guth, P.H. Topical aspirin plus HCl gastric lesions in the rat. Cytoprotec-tive effect of prostaglandin, cimetidine, and probanthine / P.H. Guth, D. Aures, G. Paulsen // Gastroenterology. - 1979. - V. 76(1). - P. 88-93.

94. Gutiérrez-González, L. Biology of intestinal metaplasia in 2008: more than a simple phenotypic alteration / L. Gutiérrez-González, N.A. Wright // Dig. Liver Dis. -2008. - V. 40. - № 7. - P. 510-522.

95. H2-receptor antagonists are scavengers of oxygen radicals / D. Lapenna, S. De Gioia, A. Mezzetti et al. // Eur. J. Clin. Invest. -1994. - V. 24(7). - P. 476-481.

96. Harada, N. Rebamipide decreases the susceptibility of gastric mucosa to acid-induced injury in rats by inhibiting neutrophil activation / N. Harada, K. Okajima, W. Liu // Dig. Dis. Sci. - 2005. - V. 50. - P. S56-S62.

97. Hasanin, A.H. Impact of omeprazole on bone remodeling in normal and ovariectomized Wistar rats / A.H. Hasanin // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2014. -V. 18(13). - P. 1948-1956.

98. Has peptic ulcer disease changed during the past ten years in Korea? A prospective multi-center study / H.J. Jang, M.H. Choi, W.G. Shin et al. // Dig. Dis. Sci. -2008. - V. 53(6). - P. 1527-1531.

99. Helicobacter pylori-negative gastric ulcer / T.J Borody, S. Brandl, P. Andrews et al. // Am. J. Gastroenterol. - 1992. - V. 87(10). - P. 1403-1406.

100. Hell, M. Effect of omeprazole on eicosanoid formation in and release from guinea-pig gastric mucosal cells / M. Hell, K.F. Sewing // Br. J. Pharmacol. - 1987. -V. 91(1). - P. 69-75.

101. Histamine H2-blocker and proton pump inhibitor use and the risk of pneumonia in acute stroke: a retrospective analysis on susceptible patients / N. Arai, T. Nakamizo, H. Ihara et al. // PLoS One. - 2017. - V. 12(1). - E0169300.

102. Histamine in stress ulcer prophylaxis in rats / Z. Warzecha, A. Dembinski, T. Brzozowski et al. // J. Physiol. Pharmacol. - 2001. - V. 52(3). - P. 407-421.

103. H. pylori colocalizes with MUC5AC in the human stomach / G.R. Van den Brink, K.M. Tytgat, R.W. Van der Hulst et al. // Gut. - 2000. - V. 46(5). - P. 601-607.

104. Human trefoil factor 2 is a lectin that binds a-GlcNAc-capped mucin gly-cans with antibiotic activity against Helicobacter pylori / F.G. Hanisch, D. Bonar, N. Schloerer et al. // J. Biol. Chem. - 2014. - V. 289(40). - P. 27363-27375.

105. Hypergastrinemia / S. Dacha, M. Razvi, J. Massaad et al. // Gastroenterol. Rep. (Oxf.). - 2015. - V. 3(3). - P. 201-208.

106. Hypergastrinaemia during long-term omeprazole therapy: influences of vagal nerve function, gastric emptying and Helicobacter pylori infection / B.E. Schenk, E.J. Kuipers, E.C. Klinkenberg-Knol et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1998. - V. 12(7). - P. 605 - 612.

107. Imatake, K. The effect and mechanism of action of capsaicin on gastric acid output / K. Imatake, T. Matsui, M. Moriyama // J. Gastroenterol. - 2009. - V. 44(5). - P. 396-404.

108. Inducible types of cyclooxygenase and nitric oxide synthase in adaptive cy-toprotection in rat stomachs / H. Yamamoto, A. Tanaka, T. Kunikata et al. // J. Physiol. Paris. - 1999. - V. 93(5). - P. 405-412.

109. Induction of cyclooxygenase-2 in rat gastric mucosa by rebamipide, a mu-coprotective agent / W.H. Sun, S. Tsuji, M. Tsujii et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2000. - V. 295(2). - P. 447-452.

110. Inhibitory effect of omeprazole on transmigration of leukocytes through endothelial cell monolayers and leukocyte adhesion / R. Hofbauer, H. Losert, B. Gmeiner et al. // Microvasc. Res. - 2000. - V. 59(1). - P. 169-171.

111. Investigation of gastroprotective compounds at subcellular level in isolated gastric mucosal cells / L. Nagy, R.E. Morales, M. Beinborn et al. // Am. J. Physiol. Gas-trointest. Liver Physiol. - 2000. - V. 279(6). - P. G1201-G1208.

112. In vivo models used for evaluation of potential antigastroduodenal ulcer agents / M.B. Adinortey, C. Ansah, I. Galyuon et al. // Ulcers. - 2013. - ID 796405.

113. Is omeprazole or misoprostol superior for improving indomethacin-induced delayed maturation of granulation tissue in rat gastric ulcers? / T. Arisawa, M. Harata, Y. Kamiya et al. // Digestion. - 2006. - V. 73(1). - P. 32-39.

114. Lacy, E.R. Rapid epithelial restitution of the rat gastric mucosa after etha-nol injury / E.R. Lacy, S. Ito // Lab. Invest. - 1984. - V. 51(5). - P. 573-583.

115. Lacy, E.R. Rapid repair of the surface epithelium in human gastric mucosa after acute superficial injury / E.R. Lacy, G.P. Morris, M.M. Cohen // J. Clin. Gastroenterol. - 1993. - V. 17(1). - P. S125-S135.

116. Lafutidine can improve the quality of gastric ulcer healing in humans: a randomized, controlled, multicenter trial / K. Higuchi, T. Watanabe, K. Tominaga et al. // Inflammopharmacology. - 2006. - V. 14(5-6). - P. 226-230.

117. Leung, F.W. Gastric mucosal blood flow in rats after administration of 16,16-dimethyl prostaglandin E2 at a cytoprotective dose / F.W. Leung, A. Robert, P.H. Guth // Gastroenterology. - 1985. - V. 88(6). - P. 1948-1953.

118. Liss, R.H. Evaluation of cytoprotection against ethanol-induced injury in gastric mucosa pretreated with misoprostol, cimetidine, or placebo / R.H. Liss, R.J. Letourneau, J.P. Schepis // Dig. Dis. Sci. - 1986. - V. 31. - P. 108-114.

119. Long-term proton pump inhibitor administration worsens atrophic corpus gastritis and promotes adenocarcinoma development in mongolian gerbils infected with Helicobacter pylori / T. Hagiwara, K. Mukaisho, T. Nakayama et al. // Gut. - 2011. - V. 60(5). - P. 624-630.

120. Low ALT activity amongst patients hospitalized in internal medicine wards is a widespread phenomenon associated with low vitamin B6 levels in their blood / E. Ramaty, A. Israel, T. Kessler et al. // Harefuah. - 2015. - V. 154(2). - P. 89-93.

121. Low ALT blood levels predict long-term all-cause mortality among adults. A historical prospective cohort study / E. Ramaty, E. Maor, N. Peltz-Sinvani et al. // Eur. J. Intern. Med. - 2014. - V. 25(10). - P. 919-921.

122. Low ALT levels independently associated with 22-year all-cause mortality among coronary heart disease patients / N. Peltz-Sinvani, R. Klempfner, E. Ramaty et al. // J. Gen. Intern. Med. - 2016. - V. 31(2). - P. 209-214.

123. Lundell, L. The physiological background behind and course of development of the first proton pump inhibitor / L. Lundell // Scand. J. Gastroenterol. - 2015. -V. 50(6). - P. 680-684.

124. Magnesium ions facilitate integrin alpha 2- and alpha 3-mediated proliferation and enhance alkaline phosphatase expression and activity in hBMSCs / Y.H. Leem, K.S. Lee, J.H. Kim et al. // J. Tissue Eng. Regen. Med. - 2016. - V. 10(10). - P. E527-E536.

125. Maity, B. Natural antiulcerogenic agents: An overview / B. Maity, S. Chat-topadhyay // Curr. Bioact. Compd. - 2008. - V. 4(4). - P. 225-244.

126. Mature chief cells are cryptic progenitors for metaplasia in the stomach / K.T. Nam, H.J. Lee, J.F. Sousa et al. // Gastroenterol. - 2010. - V. 139(6). - P. 20282037.

127. Maturity and age influence chief cell ability to transdifferentiate into metaplasia / V.G. Weis, C.P. Petersen, J.A. Weis et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2017. - V. 312(1). - P. G67-G76.

128. Mechanism of hydroxyl radical scavenging by rebamipide: identification of mono-hydroxylated rebamipide as a major reaction product / K. Sakurai, H. Sasabe, T. Koga et al. // Free Radic. Res. - 2004. - V. 38(5). - P. 487-494.

129. Mersereau, W.A. Role of gastric mucosal folds in formation of focal ulcers in the rat / W.A. Mersereau, E.J. Hinchey // Surgery. - 1982. - V. 91(2). - P. 150-155.

130. Mills, J.C. Metaplasia in the stomach arises from gastric chief cells / J.C. Mills, J.R. Goldenring // Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - V. 4(1). - P. 8588.

131. Misoprostol compared with sucralfate in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric ulcer. A randomized, controlled trial / N.M. Agrawal, S. Roth, D.Y. Graham et al. // Ann. Intern. Med. - 1991. - V. 115(3). - P. 195-200.

132. Moustafa, Y.M. 15-PGDH inhibitors: the antiulcer effects of carbenoxo-lone, pioglitazone and verapamil in indomethacin induced peptic ulcer rats / Y.M. Moustafa, M.F. El-Azab, A. Fouda // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2013 - V. 17(15). - P. 2000-2009.

133. Mozsik, G. Gastric cytoprotection 30 years after its discovery by André Robert: a personal perspective / G. Mozsik // Inflammopharmacology. - 2010. - V. 18(5). - P. 209-221.

134. Mucins and mucosal protection in the gastrointestinal tract: new prospects for mucins in the pathology of gastrointestinal disease / A.P. Corfield, N. Myerscough, R. Longman et al. // Gut. - 2000. - V. 47(4). - P. 589-594.

135. Nagashima, R. Development and characteristics of sucralfate / R. Na-gashima // J. Clin. Gastroenterol. - 1981. - V. 3(2). - P. 103-110.

136. Naito, Y. Rebamipide: a gastrointestinal protective drug with pleiotropic activities / Y. Naito, T. Yoshikawa // Expert Rev. Gastroenterol Hepatol. - 2010. - V. 4(3). - P. 261-270.

137. Narumiya, S. Prostanoid receptors: structures, properties, and functions / S. Narumiya, Y. Sugimoto, F. Ushikubi // Physiol. Rev. - 1999. - V. 79(4). - P. 11931226.

138. Natural antibiotic function of a human gastric mucin against Helicobacter pylori infection / M. Kawakubo, Y. Ito, Y. Okimura et al. // Science. - 2004. - V. 305(5686). - P.1003-1006.

139. Neuronal nitric oxide synthase-derived nitric oxide is involved in gastric mucosal hyperemic response to capsaicin in rats / M. Raimura, K. Tashima, K. Matsu-moto et al. // Pharmacology. - 2013. - V. 92(1-2). - P. 60-70.

140. N-Heterocyclic borneol derivatives as inhibitors of Marburg virus glyco-protein-mediated VSIV pseudotype entry / A.A. Kononova, A.S. Sokolova, S.V. Chere-siz et al. // Med. Chem. Commun. - 2017. - V. 8. - P. 2233-2237.

141. Nysaeter, G. Sucralfate protects blood clots from peptic digestion by gastric juice in vitro / G. Nysaeter, A. Berstad // Digestion. - 2006. - V. 73(2-3). - P. 198203.

142. Ogihara, Y. Effect and mechanism of sucralfate on healing of acetic acid-induced gastric ulcers in rats / Y. Ogihara, S. Okabe // J. Physiol. Pharmacol. - 1993. -V. 44(2). - P. 109-118.

143. Omeprazole and misoprostol for preventing gastric mucosa effects caused by indomethacin and celecoxib in rats / M.E. Cavallini, N.A. Andreollo, K. Metze et al. // Acta Cir. Bras. - 2006. - V. 21(3). - P. 168-176.

144. Omeprazole blocks STAT6 binding to the eotaxin-3 promoter in eosinophilic esophagitis cells / X. Zhang, E. Cheng, X. Huo et al. // PLoS One. - 2012. - V. 7(11). - E50037.

145. Omeprazole induces apoptosis in normal human polymorphonuclear leucocytes / E. Capodicasa, P. Cornacchione, B. Natalini et al. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2008. - V. 21(1). - P. 73-85.

146. Ksi^dzyna, D. Overuse of proton pump inhibitors / D. Ksi^dzyna, A. Szel^g, L. Paradowski // Pol. Arch. Med. Wewn. - 2015. - V. 125(4). - P. 289-298.

147. Omeprazole suppressed plasma magnesium level and duodenal magnesium absorption in male Sprague-Dawley rats / N. Thongon, J. Penguy, S. Kulwong et al. // Pflugers Arch. - 2016. - V. 468(11-12). - P.1809-1821.

148. Only full adherence to proton pump inhibitors protects against drug-induced upper gastrointestinal bleeding / B. Ruiz, U. Aguirre, A. Estany-Gestal et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2018. - DOI: 10.1007/s00228-018-2523-4.

149. Pauls, F. An assay method for anti-ulcer substances / F. Pauls, A.N. Wick, E.M. MacKay // Gastroenterology. -1947. - V. 8(6). - P. 774-782.

150. PGE2/EP4 receptor attenuated mucosal injury via ß-arrestin1/Src/EGFR-mediated proliferation in portal hypertensive gastropathy / S. Tan, X. Chen, M. Xu et al. // Br. J. Pharmacol. - 2017. - V. 174(9). - P. 848-866.

151. Preventive effects of geranylgeranylacetone on rat ethanol-induced gastritis / J.W. Ning, G.B. Lin, F. Ji et al. // World J. Gastroenterol. - 2012. - V. 18(18). - P. 2262-2269.

152. Preventive efficacy and safety of rebamipide in nonsteroidal antiinflammatory drug-induced mucosal toxicity / J.H. Kim, S.H. Park, C.S. Cho et al. // Gut Liver. - 2014. - V. 8(4). - P. 371-379.

153. Prostaglandin E2 aggravates gastric mucosal injury induced by histamine in rats through EP1 receptors / S. Hase, A. Yokota, A. Nakagiri et al. // Life Sci. - 2003. -V. 74(5). - P. 629-641.

154. Prostaglandin E2 stimulates VEGF expression in primary rat gastric fibroblasts through EP4 receptors / R. Hatazawa, M. Tanigami, N. Izumi et al. // Inflammo-pharmacology. - 2007. - V. 15(5). - P. 214-217.

155. Prostaglandin E inhibits indomethacin-induced gastric lesions through EP1 receptors / K. Suzuki, H. Araki, H. Mizoguchi et al. // Digestion. - 2001. - V. 63(2). -P. 92-101.

156. Prostaglandin E synthase interacts with inducible heat shock protein 70 after heat stress in bovine primary dermal fibroblast cells / C. Richter, T. Viergutz, M. Schwerin et al. // Cytometry A. - 2015. - V. 87(1). - P. 61-67.

157. Protection of gastric mucosal damage by Coriandrum sativum L. pretreat-ment in Wistar albino rats / I.A. Al-Mofleh, A.A. Alhaider, J.S. Mossa et al. // Environ. Toxicol. Pharmacol. - 2006. - V. 22(1). - P. 64-69.

158. Protective effects of heat shock protein70 induced by geranylgeranylacetone in atrophic gastritis in rats / W.L. Liu, S.J. Chen, Y. Chen et al. // Acta Pharmacol. Sin. - 2007. - V. 28(7). - P. 1001-1006.

159. Protective effect of lafutidine, a histamine H2 receptor antagonist, against loxoprofen-induced small intestinal lesions in rats / K. Amagase, A. Ochi, T. Sugihara et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - V. 25(1). - P. S111-S118.

160. Protective effects of ginger and marshmallow extracts on indomethacin-induced peptic ulcer in rats / S.S. Zaghlool, B.A. Shehata, A.A. Abo-Seif et al. // J. Nat. Sci. Biol. Med. - 2015. - V. 6(2). - P. 421-428.

161. Puurunen, J. Effect of prostaglandin E2, cimetidine, and atropine on etha-nol-induced gastric mucosal damage in the rat / J. Puurunen // Scand. J. Gastroenterol. -1980. - V. 15(4). - P. 485-458.

162. Quality of gastric ulcer healing; histological and ultrastructural assessment / A. Tarnawski, T.G. Douglass, J. Stachura et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1991. -V. 5(1). - P. 79-90.

163. Quality of ulcer healing in gastrointestinal tract: its pathophysiology and clinical relevance / T. Arakawa, T. Watanabe, T. Tanigawa et al. // World J. Gastroenterol. - 2012. - V. 18(35). - P. 4811-4822.

164. Rebamipide, a cytoprotective drug, increases gastric mucus secretion in human: evaluations with endoscopic gastrin test / K. Iijima, T. Ichikawa, S. Okada et al. // Dig. Dis. Sci. - 2009. - V. 54(7). - P. 1500-1507.

165. Rebamipide contributes to reducing adverse effects of long-term administration of omeprazole in rats / T. Hagiwara, K. Mukaisho, Z.Q. Ling et al. // Dig. Dis. Sci. - 2007. - V. 52(4). - P. 988-994.

166. Rebamipide improves chronic inflammation in the lesser curvature of the corpus after Helicobacter pylori eradication: a multicenter study / T. Kamada, M. Sato, T. Tokutomi et al. // Biomed. Res. Int. - 2015. - V. 2015. - ID 865146.

167. Rebamipide induces the gastric mucosal protective factor, cyclooxygenase-2, via activation of 5'-AMP-activated protein kinase / S. Lee, S. Jeong, W. Kim et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2017. - V. 483(1). - P. 449-455.

168. Recalcitrant generalized eruption and low alkaline phosphatase: think zinc / N.K. Webber, M.F. Pope, A.M. Powell et al. // Clin. Exp. Dermatol. - 2011. - V. 36(2). - P. 225-226.

169. Recent applications of 1,3-thiazole core structure in the identification of new lead compounds and drug discovery / A. Ayati, S. Emami, A. Asadipour et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - V. 97. - P. 699 - 718.

170. Review article: transcription factors and growth factors in ulcer healing / S. Szabo, T. Khomenko, Z. Gombos et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - V. 14(1). - P. 33-43.

171. Roberts, N.B. The actions of carbenoxolone on enzymes and their relation to its therapeutic effect / N.B. Roberts, W.H. Taylor // Scand. J. Gastroenterol. - 1980. -V. 65. - P. 11-17.

172. Role of capsaicin-sensitive nerves and histamine H1, H2, and H3 receptors in the gastroprotective effect of histamine against stress ulcer in rats / A. Dembinski, Z. Warzecha, P. Ceranowicz et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2005. - V. 508. - P. 211-221.

173. Role of the adrenal cortex in gastric mucosal protection by prostaglandins, sulfhydryls, and cimetidine in the rat / S. Szabo, G.T. Gallagher, H.C. Horner et al. // Gastroenterology. - 1983. - V. 85(6). - P. 1384-1390.

174. Ruhl, C.E. The association of low serum alanine aminotransferase activity with mortality in the US population / C.E. Ruhl, J.E. Everhart // Am. J. Epidemiol. -2013. - V. 178(12). - P. 1702-1711.

175. Satoh, H. Mucosal protective agents prevent exacerbation of NSAID-induced small intestinal lesions caused by antisecretory drugs in rats / H. Satoh, K. Amagase, K. Takeuchi // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2014. - V. 348(2). - P. 227-235.

176. Schubert, M.L. Physiologic, pathophysiologic, and pharmacologic regulation of gastric acid secretion / M.L. Schubert // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2017. - V. 33(6). - P.430-438.

177. Shin, J.M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the proton pump inhibitors / J.M. Shin, N. Kim // J. Neurogastroenterol. Motil. - 2013. - V. 19(1). - P. 25-35.

178. Shin, J.M. Pharmacology of proton pump inhibitors / J.M. Shin, G. Sachs // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2008. - V. 10(6). - P. 528-534.

179. Stimulation of gastric ulcer healing by heat shock protein 70 / T. Ishihara, S. Suemasu, T. Asano et al. // Biochem. Pharmacol. - 2011. - V. 82(7). - P. 728-736.

180. Studies on 2(1H)-quinolinone derivatives as gastric antiulcer active agents. Synthesis and antiulcer activities of optically active alpha-amino acid derivatives of 2(1H)-quinolinone and oxindole / M. Uchida, F. Tabusa, M. Komatsu et al. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 1987. - V. 35(2). - P. 853-856.

181. Sucralfate versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in adult critically ill patients: A meta-analysis and trial sequential analysis of randomized trials / M. Alquraini, F. Alshamsi, M.H. M0ller et al. // J. Crit. Care. - 2017. -V. 40. - P. 21-30.

182. Synthesis, acute toxicity and anti-inflammatory effect of bornyl salicylate, a salicylic acid derivative / R.M. Vasconcelos, F.C. Leite, J.A. Leite et al. // Im-munopharmacol. Immunotoxicol. - 2012. - V. 34(6). - P. 1028-1038.

183. Synthesis and biological activity of heterocyclic borneol derivatives / A.S. Sokolova, O.I. Yarovaya, A.A. Shtro et al. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2017. - V. 53(3). - P. 371-377.

184. Synthesis of 2- and 3-trifluoromethylmorpholines: useful building blocks for drug discovery / A.V. Shcherbatiuk, O.S. Shyshlyk, D.V. Yarmoliuk et al. // Tetrahedron. - 2013. - V. 69(19). - P. 3796-3804.

185. Synthetic and medicinal perspective of thiazolidinones: A review / S. Kaur Manjal, R. Kaur, R. Bhatia et al. // Bioorg. Chem. - 2017. - V. 75. - P. 406-423.

186. Szabo, S. "Gastric cytoprotection" is still relevant / S. Szabo // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2014. - V. 29(4). - P. 124-132.

187. Szabo, S. Sulfhydryl compounds may mediate gastric cytoprotection / S. Szabo, J.S. Trier, P.W. Frankel // Science. - 1981. - V. 214(4517). - P. 200-202.

188. Takagi, K. A new method for the production of chronic gastric ulcer in rats and effects of several drugs on its healing / K. Takagi, S. Okabe, R. Saziki // Jpn. J. Pharmacol. - 1969. - V. 19. - P. 418-426.

189. Takeuchi, K. Gastric cytoprotection by prostaglandin E2 and prostacyclin: relationship to EP1 and IP receptors / K. Takeuchi // J. Physiol. Pharmacol. - 2014. - V. 65(1). - P. 3-14.

190. Takeuchi, K. Pathogenesis of NSAID-induced gastric damage: importance of cyclooxygenase inhibition and gastric hypermotility / K. Takeuchi // World J. Gastroenterol. - 2012. - V. 18(18). - P. 2147-2160.

191. Tarnawski, A. Gastric cytoprotection beyond prostaglandins: cellular and molecular mechanisms of gastroprotective and ulcer healing actions of antacids / A. Tarnawski, A. Ahluwalia, M.K. Jones // Curr. Pharm. Des. - 2013. - V. 19(1). - P. 126-132.

192. Teprenone promotes the healing of acetic acid-induced chronic gastric ulcers in rats by inhibiting neutrophil infiltration and lipid peroxidation in ulcerated gastric tissues / T. Kobayashi, Y. Ohta, J. Yoshino et al. // Pharmacol. Res. - 2001. - V. 43(1). - P. 23-30.

193. Teves, P.M. Characteristics of gastroduodenal ulcers in patients with negative biopsies for Helicobacter pylori / P.M. Teves , S. S. Ventura, E.M. Salgado // Acta Gastroenterol. Latinoam. - 2010. - V. 40(1). - P. 40-45.

194. The benefits of combination therapy with esomeprazole and rebamipide in symptom improvement in reflux esophagitis: an international multicenter study / S.J. Hong, S.H. Park, J.S. Moon et al. // Gut Liver. - 2016. - V. 10(6). - P. 910-916.

195. The binding selectivity of vonoprazan (TAK-438) to the gastric H+/K+-ATPase / D.R. Scott, K.B. Munson, E.A. Marcus et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2015. - V. 42(11-12). - P. 1315-1326.

196. The gastroprotective effect of menthol: involvement of anti-apoptotic, antioxidant and anti-inflammatory activities / A.L. Rozza, F. Meira de Faria, A.R. Souza Brito et al. // PLoS One. - 2014. - V. 9(1). - ID e86686.

197. The mechanism of the opening of the blood-brain barrier by borneol: a pharmacodynamics and pharmacokinetics combination study / B. Yu, M. Ruan, X. Dong et al. // J. Ethnopharmacol. - 2013. - V. 150(3). - P. 1096-1108.

198. The pathophysiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) induced mucosal injuries in stomach and small intestine / H. Matsui, O. Shimokawa, T. Kaneko et al. // J. Clin. Biochem. Nutr. - 2011. - V. 48(2). - P. 107-111.

199. Therapy with gastric acidity inhibitors increases the risk of acute gastroenteritis and community-acquired pneumonia in children / R.B. Canani, P. Cirillo, P. Roggero et al. // Pediatrics. - 2006. - V. 117(5). - P. e817-e820.

200. The relative contribution of NSAIDs and Helicobacter pylori to the aetiology of endoscopically-diagnosed peptic ulcer disease: observations from a tertiary referral hospital in the UK between 2005 and 2010 / C. Musumba, A. Jorgensen, L. Sutton et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2012. - V. 36(1). - P. 48-56.

201. The roles of prostaglandin E receptor subtypes in the cytoprotective action of prostaglandin E2 in rat stomach / H. Araki, H. Ukawa, Y. Sugawa et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - V. 14(1). - P. 116-124.

202. Trier, J.S. Ethanol-induced damage to mucosal capillaries of rat stomach / J.S. Trier, S. Szabo, C.H. Allan // Gastroenterology. - 1987. - V. 92. - P. 13-22.

203. Tuskey, A. The use of H2-antagonists in treating and preventing NSAID-induced mucosal damage / A. Tuskey, D. Peura // Arthritis Res. Ther. - 2013. - V. 15(3). - P. 1-7.

204. Vieth, M. Some observations on pyloric gland adenoma: an uncommon and long ignored entity! / M. Vieth, E.A. Montgomery // J. Clin. Pathol. - 2014. - V. 67(10). - P. 883-890.

205. Vitamin C deficiency accelerates bone loss inducing an increase in PPAR-y expression in SMP30 knockout mice / J.K. Park, E.M. Lee, A.Y. Kim et al. // Int. J. Exp. Pathol. - 2012. - V. 93(5). - P. 332-340.

206. War, J.A. Design, synthesis and DNA-binding study of some novel morpholine linked thiazolidinone derivatives / J.A. War, S.K. Srivastava, S.D. Srivastava // Spectrochim. Acta A Mol. Biomol. Spectrosc. - 2017. - V. 173. - P. 270-278.

207. Wound healing effects of new 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase inhibitors / Y.L. Piao, S.Y. Seo, S.C. Lim et al. // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. - 2014. - V. 91(6). - P. 325-332.

208. Wu, Y. Synthesis and SAR of thiazolidinedione derivatives as 15-PGDH inhibitors / Y. Wu, H.H. Tai, H. Cho // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - V. 18(4). - P. 1428-1433.