Фармакологическое изучение циклических соединений серы: экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Козихонов, Атхамжон Умарович

• Козихонов, Атхамжон Умарович
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Козихонов, Атхамжон Умарович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Зависимость местно-анестезирующеш действия от химической структуры циклических серосодержащих соединений

1.2. Краткая характеристика биологически активных свойств сераорганических производных

1.3.Связь между химическим строением и местно-анестезирующим действием некоторых анестетиков

1.4. Зависимость анестезирующего эффекта от некоторых физико-химических свойств соединения

1.5.Фармакологическая характеристика местноанестезирующих

препаратов

1.5.1 .Группа сложных эфиров

1.5.2.Группа амидов

1.5.3.Группа (3-аминокетонов

1.6. Современные взгляды на механизм действия местно- анестезирующих препаратов

ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Методика определения токсичности соединений

2.2. Методика изучения действия соединений на центральную нервную

систему

2.2.1 .Потенцирование действия барбитуратов

2.2.2. Влияние исследуемых соединений на температуру тела экспериментальных животных

2.2.3. Выявление противосудорожного действия изучаемых соединений

2.3. Методика изучения действия исследуемых соединений на вегетативную нервную систему

2.3.1. Выявление периферической Ь-адренолитической активности

2.3.2. Воздействие на сокращение 3-го века кошек

2.3.3.Методики исследования влияния исследуемых соединений на периферические М - холинореактивные системы

2.3.4. Изучение действия изучаемых соединений на Н- холинореактивные системы поперечно-полосатой мускулатуры

2.4. Методика исследования влияния веществ на артериальное давление и дыхание

2.5. Методика изучения действия исследуемых соединений на гладкую мускулатуру

2.6. Методы изучения антигистаминной и антиаритмической активности исследуемых соединений

2.7.Методика изучения исследуемых соединений на желчевыделительную функцию и на диурез экспериментальных животных

2.8. Методика определения уизучаемых соединений противовосполительных свойств

2.9. Методика выявления местно-анестезирующих свойств исследуемых

соединений

2.9.1. Поверхностная анестезия

2.9.2. Инфильтрационная анестезия

2.9.3. Проводниковая анестезия

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

ЦИКЛИЧЕСКИХ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ (собственные исследования)

3.1. Общее действие и острая токсичность

3.2. Влияние изучаемых соединений на центральную нервную систему

3.2.1. Воздействие соединений на поведение и двигательную активность животных

3.2.2. Влияние изучаемых веществ на терморегуляцию

3.2.3. Изучение действия соединени на снотворный эффект и потенцирование действия барбитуратов

3.2.4. Исследование противосудорожной активности

3.3. Влияние веществ на вегетативную нервную систему

3.3.1. Влияние на (3-адренореактивные системы

3.3.2. Влияние на сокращение 3-го века кошек

3.3.3. Влияние на М-холинореактивные системы

3.3.4. Влияние веществ на Н-холинорецепторы поперечно-полосатой мускулатуры

3.4. Влияние производных на сердечно-сосудистую систему и внешнее дыхание животных

3.4.1. Влияние на артериальное давление и дыхание

3.4.2. Влияние исследуемых веществ на биоэлектрическую активность сердца

3.5. Определение влияния соединений на гладкую мускулатуру

3.6. Изучение антигистаминной и антиаритмической активности

веществ

3.7. Исследование изучаемых соединений на желчеотделение и диурез

3.8. Изучение противовоспалительных свойств

3.9. Экспериментальное сравнительное изучение местно-анестезирующей активности циклических серосодержащих соединений

3.9.1. Поверхностная анестезия

3.9.1 а) Комбинированное действие вещества АК-3 с адреналином

3.9.2. Инфильтрационная анестезия

3.9.3. Проводниковая анестезия

3.10. Токсикологичекая оценка соединений

310.1. а) определение хронической токсичности АК-3

3.10.1.6) Влияние на общее состояние животных при подкожном и внутрибрюшинном путях введения соединения АК-3 в течение

дней

3.10.1 .в) Влияние на картину периферической крови экспериментальных

животных

3.10.1 .г) Влияние соединения АК-3 на содержание сахара в крови кроликов

3.10.2. Патоморфологическое исследование внутренних органов экспериментальных животных

3.10.3. Определение широты фармакологического действия соединения

АК-3

3.11. Антимикробная активность

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическое изучение циклических соединений серы: экспериментальное исследование»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Поиск новых малотоксичных и в тоже время высокоэффективных лекарственных веществ составляет одну из основных задач современной фармакологии. В настоящее время изыскание биологически активных средств ведётся, как по выявлению биологически активных веществ среди продуктов химического синтеза и природных соединений, так и по целенаправленному синтезу (Аничков С.В.,1958).

В подавляющем большинстве синтезированных химических рядов соединений, закономерности между изменениями их химической структуры и особенностями фармакологического воздействия ещё недостаточно определены, и поэтому в таких группах веществ мы стремимся:

• изучить фармакологическую активность ресинтезированных веществ, чтобы выявить среди них, имеющих наиболее практическое значение;

• определить во вновь изучаемой группе веществ закономерности между структурой соединения и его физиологическим действием, с целью возможного последующего целенаправленного синтеза веществ с определенными свойствами.

Руководствуясь вышеизложенным, мы подвергли экспериментальному токсикофармакологическому исследованию циклические серосодержащие соединения, ранее синтезированные в Институте химии им. В.И.Никитина Академии наук Республики Таджикистан. Особенно нас интересовало выявление биологической активности у ресинтезированных соединений, сопоставляя её, с таковой, у медицинских препаратов, широко используемых в лечебной практике.

Актуальность избранной нами темы заключалась, в необходимости определения у ресинтезированных веществ, фармакологического действия, выявления среди них соединений, обладающих полезными фармакологическими свойствами и в последующем являющихся перспективными в практическом плане.

В работе мы установили следующую цель и задачи исследования, которые определялись запросами научной и практической медицины.

Сераорганические циклические соединения, синтезированные ранее в Институте химии АН Республики Таджикистан, нашли широкое применение в различных отраслях народного хозяйства, однако разносторонних литературных данных, об их воздействии на функции и органы человека и животных, оказалось крайне мало, и они весьма ограничены. Всё вышеизложенное послужило основанием для выполнения нами настоящей работы. С целью составления разносторонней фармакологической характеристики и выявления среди них веществ, обладающих полезными фармакологическими свойствами, мы провели широкий разносторонний фармакологический скрининг синтезированных в Институте химии ряду циклических серосодержащих соединений. В ходе проведенных экспериментальных исследований, нами была составлена всесторонняя характеристика ряду циклических серосодержащих соединений, при этом у некоторых из них было установлено местно-анестезирующее свойство. Практически важным в дальнейших исследованиях, нам представлялось провести, детальное изучение наиболее активного соединения АК-3 (2-МеШу1-3-р1репШп-1-у1-1- Шос11готап-6-у1-ргорап-1-опе ЬуёгосЫопё) в сравнении с известными местно-анестезирующими препаратами, широко используемыми в медицинской практике. Для составления более полной и объективной характеристики фармакологических свойств отобранного вещества, получив предварительные данные о его безвредности, была изучена его активность на моделях экспериментальных анестезий. Также для соединений этого ряда определена зависимость фармакологического эффекта от изменения их химической структуры.

Цель исследования. Биофармакологическое изучение циклических серосодержащих соединений.

Основные задачи исследования. В соответствии с поставленной целью нами предусматривалось решение следующих задач:

• провести системный скрининг фармакологической активности циклических серосодержащих соединений, исследуя их характерные физиологические свойства;

• определить среди них, биологически активное и наименее токсичное вещество, составив по ходу экспериментальных исследований его разностороннюю фармакологическую характеристику;

• исследовать возможные закономерности взаимосвязи «структура-действие», определяя зависимость биологической активности выбранного соединения от его химического строения;

• определить безвредность и безопасность наиболее активного соединения, по его влиянию: на общее состояние, основные органы и системы экспериментальных животных при однократном и длительном введении, определив перспективность для практического его применения.

Научная новизна. Проведено разностороннее фармакологическое исследование ресинтезированного ряда сераорганических циклических производных. В этом ряду соединений определены вещества, обладающие выраженным избирательным действием. Местно-анестезизующая активность соединения АК-3 (2-МеШу1-3-р1реп(11п-1-у1-1- Ш1 осЬготап - б-у 1 -р горал -1 -опе ЬуёгосЫопё), в том числе и на экспериментальных моделях анестезий, сопоставима с аналогичным действием анестетиков (дикаина и новокаина), наиболее широко применяемых в медицинской практике.

Результаты подробного фармакологического исследования позволяют нам, рекомендовать соединение АК-3 (2-МеЙ1у1-3-р1репс1т-1-у1-1-ШюсЬготап-б-у 1-ргорап-1 -опе ИуёгосЫопё) для широкого клинического изучения в качестве перспективного местного анестетика

Теоретическая и практическая значимость работы. Проведено изучение физиологической активности циклических серосодержащих соединений и одному из них дана разносторонняя характеристика его физиологической активности. Результаты исследований раскрывают пути целенаправленного синтеза новых менее токсичных с заведомо известными

7

свойствами химических веществ. В процессе исследований определена некоторая зависимость между химическим строением и физиологической активностью соединений, а также установлено влияние определённых радикалов на токсичность соединений

Положения, выносимые на защиту:

1 .Проведен фармакологический скрининг циклических серосодержащих производных, одному из которых дана разносторонняя характеристика физиологической активности.

2.Результаты исследований свидетельствуют об обоснованности поиска новых лекарственных веществ среди циклических серосодержащих органических соединений, которое обладают широким спектром физиологического действия.

3.В результате исследований получены данные, об основных параметрах местно-анестезирующего и спазмолитического действий изучаемого циклического производного.

4.Концепция о различиях в местно-анестезирующем и спазмолитическом действиях, имеющая структурную специфичность.

Апробация работы. Материалы обсуждены на: VI Нумановских чтениях «Здоровье человека и поиски малотоксичных серосодержащих соединений» (Душанбе, 2009 г.); II Республиканской конференции с международным участием «Здоровое питание - здоровая нация» (Душанбе, 14 ноября 2009 г.); годичной научно-практической конференции молодых ученных и студентов ТГМУ имени Абуали ибни Сино, посвященной 20 летии независимости РТ «Проблемы и достижения современной медицины» (Душанбе, 2010г.); годичной научно-практической конференции с международным участием Таджикского медицинского университета имени Абуали ибни Сино «Роль современной медицинской науки в оздоровлении общества» (Душанбе, 2011г.).

Реализация результатов исследований. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 3, в журналах рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 116 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы, посвященной данным собственных экспериментальных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, содержащего 162 источника. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 16 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Козихонов, Атхамжон Умарович

ВЫВОДЫ:

1. В результате проведенных исследований экспериментально обосновано направление поиска новых фармакологически активных веществ среди сераорганических циклических производных тиохроманов, определена некоторая закономерность связи между структурой и физиологической активностью в ресинтезированном группе химических соединений.

2. В ходе экспериментального разностороннего исследования ресинтезированных серосодержащих соединений дана разносторонняя физиологическая характеристика одному из циклических производных.

3. У исследованных ресинтезированных серосодержащих соединений установлена выраженная местно-анестезирующая и спазмолитическая активность для них составлена фармакологическая характеристика.

4. Углубленные разносторонние исследования соединения АК-3 показали, что оно обладает выраженной местно-анестезирующей активностью, сопоставимой с таковой у широко используемых в клинике веществ. Соединение АК-3 мало токсично, безвредно при длительном применении. Все материалы по экспериментальному изучению циклического серосодержащего производного (АК-3) обобщены и могут быть представлены в Фармакологический комитет МЗ ТР.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Козихонов, Атхамжон Умарович, 2011 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Аветисян А.Х., Авсепян Т.Р., Джагацпарян И.А., Акопян Н.Е., Акопян А.Г., Сопонджян Л.Г., Пароникян Р.В. Синтез и биологические свойства 1,4-замещенных тиосемикарбазидов и 1,2,4-триазолов. Химико-фармацевтический журнал, 1978, т. 12, №11, с. 40.

2. Аксенов B.C. Синтез, свойства ароматических гетероциклических

соединений, моделирующих нефтяные структуры. Автореф. дис., док. хим. наук, Душанбе, 1995, с. 11-25.

3. Альберт Э. Избирательная токсичность. М., Мир. 1971, с. 420.

4. Альмар Э.М. Сравнительная антиаритмическая и антитоксическая

активность гексаметиленимина-р-бутоксипропиофенона, повокаинамида и хинидина при аритмии, вызванной хлоридом кальция у мышей. -Фармакология и токсикология. 1968, т. 31, № 5, с.597 - 600.

5. Аничков C.B. Состояние узла Кис - Флеэка и вентрикулярная

экстрасистолия. Клин. Мед., 1932, т.1. с. 13 - 16.

6. Арзамасцев Е.В., Шадурский К.С., Прилежаева E.H., Лаба В.И.. Свиридова A.B., Петухова Н.П., Куринная О.Н. Токсикологическая характеристика насыщенных винильных и ацетиленовых сульфонов, сульфоксидов и сульфидов. ХШ научная сессия по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей; тез. докл., Рига, 1974, с. 83.

7. A.C. 659572 СССР, "ß-аминокетоны тиохроманового ряда, проявляющие анестезирующую активность." /Нуманов И.У., Насыров И.М., Усманов Р., Раджабов Н.Р., Хайдаров К.Х., Мухиддинов Н., Везен А. Опубл.в Б.И. 1979, №16.

8. A.C. 591474 СССР. "N-арилосульфониламины бензоф)тиофен-1, I-

диоксидов, обладающие спазмолитической и

холинолитическойактивностью." /Кадыров А.Х., Насыров И.М., Нуманов И.У., Хайдаров К.Х.,Джавадова Ш.Р. Опубл. в Б.И. 1978, №5, с.47.

9. A.C. 644790 СССР. "6-амино-2,3-диметилбензо(Р)тиофен -1Д-диоксид как

светостабилизатор ацетата целлюлозы." /Кадыров А.Х., Нуманов И.У., Ниязи Ф.Ф., Чайко В.Ю. Опубл. в Б.И. 1979, №4, 20.04.79.

10. A.C. 1441743 СССР. "6-амино-3-этилбензоф)тиофен-1,1-диоксид как светостабилизатор ацетата целлюлозы." /Кадыров А.Х., Насыров И.М., Ниязи Ф.Ф., Касымова Е.И. (01.08.1988). Не подлежит опубликованию в открытой печати.

И. Барлоу Р. Введение в клиническую фармакологию (перевод с англ.). М., Медицина, 1959, с. 470.

12. Батрак Г.В., Кудрин А.Н. Дозирование лекарственных средств экспериментальным животным. М., Медицина, 1979, с. 10.

13. Бауер Л.Н., Ермилова Е.В., Аксенов B.C. Новый метод получения незамещенных бензо-р-тиофенов и их производных. Докл. АН Тадж. ССР, 1985, т. 28, №6, с. 347-349.

14. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. М., Медицина, 1963, с. 150.

15. Вернадский Ю.И. "Челюстно-лицевая хирургия", М., 1987, с. 20.

16. Бикбулатов Н.Т. Сравнительная токсичность алифатических сульфидов. «Токсикология сероорганических соединений». Уфа, 1964. с. 62-64.

17. Блинова Э.А. Материалы к токсикологической характеристике некоторых меркаптанов. «Токсикология сероорганических соединений». Уфа, 1964, с. 43-47.

18. Богословский М.Б., Колбина Н.М., Обвинцева Л.М., Пиддемский Е.Л. Нейротропное и противовоспалительное действие тиоэфиров. Химико-фармацевтический журнал, 1979, т. 13, №5, с. 53-56.

19. Булкина З.П., Дубенко Р.Г., Грабенко А.Д., Перетяжко М.З., Пелькис П.С. Влияние соединений с потенциальными меркаптогруппами на экспериментальные опухоли. «Физиологически активные вещества». Киев, 1966, с. 41-45.

20. Веденеева З.И. Влияние наркотических средств и новокаина на экспериментальную сердечную аритмию. Фармакология и токсикология, 1955.Т. 18. № 5. С.З - 6. Вихляев Ю.И., Каверина Н.В. Влияние некоторых производных фенатиазинового ряда на коронарное кровообращение. - В кН. Новыеданные по фармакологии и клинике производных фенотиазинового ряда. М.,1958, с.97-101. Ворожцова М.Д. Синтез и свойства бициклических серосодержащих соединений. Автореф. дис. канд. хим. наук, Душанбе, 1989, с. 8-14.

21. Ворожцова В.Д., Аксенов B.C., Нуманов И.У. Реакционная способность 1-тиаинденов, I-тиаинданов в реакции ацилирования. Изв. АН Тадж. ССР, отд. физико-матем., геолог., мин. и хим. наук, 1990, №2, с. 29-32.

22. Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии. М., Медицина, 1963, с. 137.

23. Вышемирская Л.Д. Антитиреоидная активность некоторых вновь синтезированных тиазолидинов, тиосермикарбазанов и производных фенилтиомочевины. Канд. диссерт., 1980.

24. Гадаскина И.Д., Гадаскина М.Д., Филов В.А. Определение промышленных неорганических ядов в организме. Л., Медицина, 1975, с. 286.

25. Гацура B.B. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М., Медицина, 1974, с. 110.

26. Габриев Р.У. "Руководство по экспериментальному изучению фармакологических веществ", М., 2005,с. 364-393.

27. Гольштейн Б.И. Тиоловые группы тканевых белков, их химические свойства и биологическое значение. «Тиоловые соединения в медицине». Сб. труд. Киев, 1959, с. 49-52.

28. Грицук С.Ф. "Анестезия в стоматологии", Москва, 1998.

29. Гулин A.B. Синтез и фармакологическое изучение солей изотиурония и продуктов их превращения. Автореф. дисс. док. мед. наук, Душанбе, 1990.

30. Джалолов С.С. Синтез,химические превращения галогенпроизводных I-тиаиндана. Автореф.дисс. док. хим. наук, в форме научного доклада. М.,1993, с. 17-19.

31. Дженкинс Г., Хартунг У. Химия органических лекарственных препаратов. М., 1949, с. 446.

32. Дужак В.Г. Связь между химическим строением и фармакологическим действием некоторых гетероциклических производных изотиурония. «Физиологически активные вещества», Киев, 1973, вып. 5, с. 38-41.

33. Ёров Н.Ё., Нуманов И.У., Насыров И.М., Джалолов С.С. Синтез феноксипроизводных I-тиаинданов и их 1,1-диоксидов. Докл. АН Тадж. ССР, 1976, т. 19, №Ю, с. 26-28

34. Закусов В.В. Методы исследования терминальной анестезии. «Фармакология нервной системы», JL, Медгиз. Лен. Отд., 1953, с. 170180.

35. Закусов В.В. Социальные аспекты современной фармакологии. «Фармакология и токсикология», 1983, №3, с. 5-12.

36. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария В.А. Лабораторные животные, их развитие, содержание и использование в эксперименте. Киев, Здоровя, 1962, с. 102-103.

37. Ильюченок Т.Ю., Фригидова JI.M., Верховский Ю.Г., Лепехин В.П. О фармакологических свойствах и токсичности органических соединений серы различных классов. XIII научная сессия по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей. Тез. докл., Рига, 1974. с. 59-60.

38. Ильюченок Т.Ю., Фригидова Л.М., Шадурский К.С. Радиозащитные и токсикологические свойства некоторых производных 4-окси-гекса- и 1,2,3,6- тетрагидропиримидинтиона. «Фармакология и токсикология», 1978, т. 4, с. 494-497.

39. Ильюченок Т.Ю., Фригидова Л.М., Завьялов Ю.В. и др. Радиозащитные свойства некоторых фосфоросодержащих производных изотиурония. «Фармакология и токсикология», 1979, т. 39, № 2, с. 191-198.

40. Ишанкулова Б.А. "Фармакологическое изучение некоторых лекарственных растений, произрастающих в Таджикистане".Автореф. дис. док. мед.наук, Душанбе, 1999, с.1-46.

41. Карасик В.М. Проблема изысканий противоядий дифференцированного действия среди меркаптосоединений. «Тиоловые группы в медицине», сб. трудов, Киев, 1959, с. 111-114.

42. Кадыров А.Х., Насыров И.М., Нуманов И.У., Хайдаров К.Х., Джавадова Ш.Р. N-арилсульфониламины бензоф)тиофен-1,1-диоксидов, обладающие спазмолитической и холинолитической активностью. A.c. СССР №591474, опубл. в Б.И, 1978, №5, с. 47.

43. Кадыров А.Х., Нуманов И.У. Реакции аминов бензо (Р)тиофен-1, I-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных. Докл. АН Тадж. ССР, 1979, т.22, №3, с.177-179.

44. Кадыров А.Х., Нуманов И.У., Ниязи Ф.Ф., Чайко В.Ю. 6-амино-2,3-диметилбензо(Р)тиофен-1,1-диоксид как светостабилизатор ацетата целлюлозы. A.c. СССР №644790, опубл. в Б.И. 1979, №4.

45. Кадыров А.Х., Насыров И.М., Нуманов И.У. Нитро-, амино- и N-аминопроизводные 3-фенил-2,3-дигидробензо(Р)тиофен-1,1-диоксида. 1

регионал. совещ. Респ. Средней Азии и Казахстана по хим. реактивам; тез. докл., Душанбе. 1986.

46. Кадыров А.Х., Нуманов И.У. Синтез и превращения 3-этилбензо(р)тиофен-Х,1-диоксида. ХУП Всесоюзн. конф. «Синтез и реакционная способность органических соединений серы», тез. докл., Тбилиси. 1989, с. 309.

47. Кадыров А.Х., Насыров И.М., Нуманов И.У. Синтез нитро- и Н-монозамещенных 2,Здиметилбензо (|3) тиофен-1,1-диоксида. Всесоюзн. совещ. «Химия, применение и механизм действия инсектицидов и акарацидов», тез. докл., Москва, 1990, с. 63.

48. Кадыров А.Х., Насыров И.М., Нуманов И.У. Синтез нитро-, амино- и И-аминозамещенных 2,Здиметилбензо ((3) тиофен-1,1-диоксида. Докл. АН Тадж. ССР, 1991. т. 34, №8, с. 493-495.

49. Кадыров А.Х., Назарова З.Д., Насыров И.М. Синтез на основе тиохромансульфона. Семинар-совещание потребителей и производителей органических реактивов; тез. докл., Дилижан, 1991, с. 10.

50. Кадыров А.Х. Радикальное нитрование 2,3-дигидробензо ((3) тиофен-1Д-диоксидов. Мат. юбил. науч. конф., поев. 95-летию со дня рожд акад. АН РТ В.И. Никитина, Душанбе, 1997, с. 63.

51. Кадыров А.Х., Ниязи Ф.Ф. Светостабилизирующие свойства аминов бензо (Р) тиофен-1,1-диоксидов. Мат. юбил. конфер., посвящ. 95-лет. со дня рожд. Акад. АН РТ В.И.Никитина, Душанбе, 1997, с. 63.

52. Кадыров А.Х., Назарова ЗД. Нуклеофильное нитрование 2,3-дигидробензо ф) тиофен-1,1-диоксидов. Докл. АН РТ, 1998, т. 41, №1112, с. 51-53.

53. Кадыров А.Х. Синтез, свойства и биологическая активность нитробензо ((3) тиофен- и 2,3-дигидробензо (|3) тиофен-1,1-диоксидов. Автореф. дисс. док. хим. наук, Душанбе, 1998, с. 1-48.

54. Караулова E.H. Химия сульфидов, тиофенов и тиолов. Изд. «Наука». М., 1988, с. 156-167.

55. Каримов У. Синтез и исследование простых и сложных тиоэфиров-1-тиаинданов и их 1,1-диоксидов. Автореф. дисс. канд. хим. наук, Душанбе, 1978.

56. Каримов Г.. Усманова Ш.Д., Гизатова Б.И. Синтез метилзамещенных 2,3-дигидробензо (ß) тиофенов и их производных. Докл. АН Тадж. ССР, 1985, т. 28, №6, с. 347-349.

57. Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия (пособие для врачей-лаборантов), Минск, Беларусь, 1976, с. 12-26.

58. Комиссаренко В.Г. Изучение влияния на кровь новых препаратов, содержащих меркаптогруппу. «Физиологически активные вещества», Киев, Наукова думка, 1966, с. 46-49.

59. Кудрин А.Н. Фармакология с основами патофизиологии. М., 1977, с. 123.

60. Кузнецов В.И., Танк Л.И. Фармакология и клиническое применение аминотиолов. М., 1966, с. 170.

61. Кузнецова Е.А., Синягина Е.Д., Неробко Л.Н., Вихляев Ю.И., Васильев А.Е. Синтез некоторых серосодержащих аналогов этомидата и их снотворный эффект. «Химико-фармацевтический журнал», 1978, т. 13, №3, с. 69-71.

62. Кукес В.Г. "Клиническая фармакология", М., "Медицина", 2000 г.

63. Курбанов М.Ж., Усманов Р. Синтез на основе ацил-1-тиаинданов и I-тиохроманов. Мат. науч. конф., поев, памяти акад. И.У.Нуманова; тез. докл., Душанбе, 1994, с. 75.

64. Курбанов М.Ж., Усманов Р., Исобаев М.Д. Бромирование ацилпроизводных I-тиаинданового и I-тиохроманового рядов. Докл. АН Тадж. ССР, 1984, т 35, №1, стр.38-41.

65. Курбанов М.Ж. Синтез и свойства ацилпроизводных I-тиаинданов и тиохроманов. Автореф. дисс. канд. хим. наук, Душанбе, 1995, с. 21-23.

66. Курбанов М.Ж., Усманов Р. Синтез на основе ацил-1-тиаинданов и I-тиохроманов. Мат. научной конф-ции, посвящ. памяти акад. Нуманова И.У.; Тезисы докл., Душанбе, 1994, с.75.

67. Лакин К.Н., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М., Медицина, 1981. с. 342.

68. Лазарев Н.В. Вредные вещества в промышленности. М., Химия, 1976, т. 2, с. 148-149.

69. Лукъянчук В.Д. Защитный эффект фенобарбитала при отравлении динитрофенолами. «Фармакология и токсикология», 1984, №5, с. 100104.

70. Мангина Д.В. Защитное действие меркаптаминов и некоторых других серосодержащих соединений при облучении дрожжевых клеток рентгеновыми лучами. Труды ВМОЛА им. С.М.Кирова, 1963, 141. с. 5970.

71. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 2003, т. 1,

72. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 2003, т. 2.

73. Методические указания по доклиническому изучению новых препаратов, разрабатываемых из природного сырья. МЗ РФ, 2000 г.

74. Мнджоян А.Л., Журули Л.Д., Пароникян Г.М., Тер-Захарян Ю.З. Изучение противомикробного и противоцидного действия некоторых производных аминоэфиров и n-алкокситиобензойных кислот. «Биологические свойства химических соединений», вып. 1, Ереван, 1962, с. 73-75.

75. Мухин Е.А. Материалы по фармакологии изотиурониевых соединений. Автореф. дисс. док. мед. наук, Л., 1967.

76. Насыров И.М. Ди- и тетрагидробензо ((3) тиофены, -дитипиены, -дитиоцины. Синтез, реакционная способность, биологическая активность. Автореф. дис. док. хим. наук, М., 1983, с. 33.

77. Насыров И.М., Хайдаров К.Х. и др. Гидрохлориды 3-пиперидил-2,3-дигидробензо ((3)-1,1-диоксидов, обладающие анестезирующей и

107

антистафиллококковой активностью. A.c. №803379, Ин-т химии им. В.И. Никитина Тадж. ССР №2836725/23-04, 1979.

78. Николаев М.П. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии (практическое руководство), М., Медицина, 1941, с. 320.

79. Нуманов И.У., Насыров И.М., Усманов Р., Раджабов Н., Хайдаров К.Х., Мухиддинов Н., Везен А.Е. ß -аминокетоны тиахроманового ряда, проявляющие анестезирующую активность. A.c. СССР №659572, 1979.

80. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP) (РД 64-126-91, М., МЗ РФ, ФК, 1992, стр. 45).

81. Проблемы нормы в токсикологии (под ред. Проф. И.М. Трахтенберга), М., Медицина, 1991, стр. 203.

82. Прозоровский В.Б., Прозоровский М., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. Фармакология и токсикология, 1978, №4, стр. 497-502.

83. Рацино Е.В, Радченко С.И., Штильбанс Е.Б., Рачковская Л.А., Соколов Л.Б., Алексеева Г.Е., Шнейдер М.А. Синтез и противовирусная активность алкилпроизводных меркаптопуринов. Хим.-фарм. журнал, 1981, т. 15, №8, с. 65-67.

84. Руденская Г.Н. Синтез и изучение свойств ряда N-метилированных серосодержащих производных урацила и цитозина. Автореф. дисс. канд. хим. наук, М., 1972, с. 18.

85. «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», М., Минздрав РФ, «Ремедиум», 2000г., стр.7-32

86. «Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению новых средств.», ч. 1,3 (Официальное издание Фармакологического комитета, М., 1985.).

87. Рыболовлев Ю.Р. Прогнозирование действия ксенобиотиков на человека. «Фармакология и токсикология», 1983, т. 5, с. 571-576.

88. Саидов A.A. и др. Гидрохлориды 3-пиперидин-2,3-дигидробензо(Р) тиофен~1Д-диоксидов, обладающие анестезрующей активностью. A.c. №803379.

89. Саидов A.A. и др. Гидрохлорид 4,5,6,7-гетрагидробензо(Р)тиофен 2-карбоксимидина, обладающий антикоагулирующей активностью прямого действия. А. с. №961329.

90. Саидов A.A. и др. 6-ф-п-аминофенилсульфамид)-амино-2,3-дигидробензоф) тиофен, обладающий бактерицидной активностью.

91. Саидов A.A. и др. Положительное решение № 4910423/14 "Способ определения местно-анестезирующей активности биологически активных веществ"

92. Саидов A.A., Хайдаров К.Х., Саидова Н.А."0 фармакологическом изучении 3-пиперидил-2,3дигидроген-30-р-тиофен-1,1-диоксидов"; Тезисы докл., Душанбе, 1996, с. 82.

93. Саидов A.A., Хайдаров К.Х. "Об антикоагулянтной активности дигидроксифенил-тиурония хлорида"; Тезисы докл., Душанбе, 1996, с. 82

94. Саидов A.A. и др. "Фармакологическая активность в ряду производных дитиоугольной кислоты ксантогенатов". Современная химическая наука и ее прикладные аспекты: международная конференция, материалы, Душанбе, 2006, с. 51-52.

95. Сергеев П.В. Биохимическая фармакология. М., Медицина, 1982. с. 6577.

96. Симорот Р.П. О зависимости острой токсичности от химического строения в ряду виниловых соединений, содержащих серу. «Фармакология и химия», сб. трудов, М., 1965, с. 304-305.

97. Уждавини Э.Р.'Токсичность соединений серы", Рига, 1986.

98. Ураков A.JL, Стрелков Н.С., Холманских Н.В., Тихомирова Н.Ю.,

Уракова H.A., Стрелкова Т.Н., Пескова М.В. Использование физико-

химических показателей качества лекарств в клинико-экспертной оценке

109

безопасности инфузионной терапии.//Проблемы экспертизы в медицине. 2003. №4, с. 17-19.

99. Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н., Пескова М.В., Алхазова Р.Т., Перцева Н.А.,Бояринцева A.B., Уракова H.A. Термозависимость физико-химических показателей качества и местного действия лекарственных средств. //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. В.59. Пятигорск, 2004, с. 221-222.

100. Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н. Фармакохолодовая паранефральная анестезия//Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. Мат-лы 1-го Российского конгресса, М., 2004, с. 361.

101. Усманов Р. Синтез, химические свойства, применение алкилированных и ацилированных синтетических бициклических серосодержащих соединений. Автореф. дисс. док. хим. наук, Душанбе, 1997, с. 82-90.

102. Хаген И. Клиника профессиональных заболеваний. Л., Медицина, 1961, с. 102-107.

103. Хайдаров К.Х., Джавадова Ш.Р., Везен А.Е.,Кадыров А.Х., Усманов Р., Насыров И.М. О фармакологических свойствах некоторых производных I-тиаинданов и их сульфонов. XIY научная сессия по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей. Изд. "Зинатне", Рига, 1976, с. 75.

104. Хайдаров К..Х., Саидов A.A. и др. "Фармакология ксантогенных кислот", III съездфармакологов России (фармакология, практическая медицина), М., 2007.

105. Хайдаров К.Х., Саидов A.A., Кадыров A.A., Саидова H.A. Фармакологический анализ спазмолитической и холинолитической видов активности новых производных бензоф)тиофен-1,1 -диоксидов. Мат-лы I Конгресса медработников Республики Таджикистан "Медицина и здоровье", Душанбе, 1997, с. 282-283.

106. ЧекманИ.С. Осложнения фармакотерапии. Киев, Здоровя, 1980, с. 270.

107. Шаргородский А.Г. "Воспалительные заболевания тканей челюстно-лицевой области", М., 2001.

108. Шукуров С.Ш., Сабиров С.С., Гулин A.B., Хайдаров К.Х., Везен А.Е., Глыбина Н.В. 1,3-диоксаланы, проявляющие наркотическое, спазмолитическое и противосудорожное действия. A.c. СССР №811935,

1980.

109. Янг JL, Моу Дж. Метаболизм соединений серы. М., 1961, с. 31-42.

110. AhmedK., Zieve L., Qurfort J. "Effects methanenthiol on erythrocytomembranestabilisation and on Na+, K+-adenosin triphosphatase: relevance to hepatic coma", "J. pharm, exp. ther.", 1984, vol. 228, №1, p. 103-108.

111. Bacq L.M., Herve A. "Nouvells observations sur Taction radioprotectrice de la cystamine administree en ingestion" G.R.Soc.Biol., 1955, Vol. 149, p. 1509.

112. Bacq L.M., Lecompte I. et all. "Protection contre le rayonnement X par la mercaptoethylamine" Arch. Int.Physiol., 1951, vol. 59, p. 442.

113. Bladeren P.J. "The dual role of glutathione conjugation in the biotransformation of xenobioties. A multidisciplinary investigation.", "Pharm. Weekbi. Sei. Ed.", 1982, vol. 1, 4; №5, p. 137-138.

114. Begg E.J. Instant clinical pharmacology, New Zealand, 2004, p.28.

115. Bergel M.D. "Mechanism of action of sulfones", "Intern. J. Leprosy", 1981, vol. 49, №1, p. 89-90.

116. Block E. "New sulfur chemistry." "In organic sulfur chemistry.", Oxford etc.,

1981, p. 15-34.

117. Böhm R., Zeiger J. "Thiophenderivate in der pharmaceutischen Forschung.", "Pharmazie", 1980, Bd. 35, №1, S. 1-9.

118. Boohet Richard N. et all. "Различные 5-замещенные и 2,5-ди-замещенные 1,3-диоксаны - новый класс анальгетиков" J. Med. Chem., 1977, Vol.20, №7, p. 885-890.

119. Both S.H. "Physial mechanism of anaesthesia.", "Annu. Rev. pharmacol. and toxycol.", 1979, vol. 19, p. 159-178.

120. Brnas A., Frossand T., Teste L. "Etude de laetureite dluretique de quelques derevis du Thiophene", "J. Annales pharmaceutiques Francaiges", 1961, Vol. 19, №6, p. 449-459.

121. Clodi P.H., Schnack H. "Die experimentale Untersuchungen über interferirende Wirkung von Decholin auf die Farbstoffelimination durch die Galle", "Gastroenterologie", 1961, 96, 2-3, 171-175.

122. Cashman J.R., Parikh K.K., Trager I.J., Hanzlik R.P. "Relative hepatotoxicity of ortho- and meta-subsituted thiobenzamides in the rat.", "Chem. biol. interact", 1983, vol. 45, №3, p.343-347.

123. Dale H., Feldberg W., Vogt N. "Release of acetylcholine at voluntary motor nerve ending", "J. Physiol.", 1936, 86, 4, 353.

124. Demaret D., Fialaire J. "Enquete epidemiologique sur l'etat de sante de travailleurs exposes a des produits chemiques thioorginiques." "Arch. Maladies Professionelles", 1983, vol. 44, №5, p. 378-381.

125. Derr R.F., Draves K. "Methanenthiol metabolism in the rat.", "Research communication chem. pathol. pharmacol.", 1983, vol. 39, №3, p. 503-506.

126. Dohm R., Zeiger J. "Thiophenderivate in der pharmaceutisehen Forschung.", "Pharmazie", 1980, Bd. 35, №1, S. 1-9.

127. Domenjos R. "Zur Auswertung hüstelnder Arzneimittel", "Arch. exp. Pathol. und Pharmakol.", 1952, v. 215, 19-24.

128. Doherty D.C., Burnett W.T. "Protective effect of a, ß-aminoethylisothiuronium and related compounds against X-radiation death in mice", "Proc. Soc. Exper. Biol, a med", 1955, v. 89, №2, p. 312-314.

129. Doherty D.C. et al. "Chemical protection again radiation. Mercaptoalkylamines and related compounds with protective activity.", "Radiation rec.", 1957, v. 7, p. 13.

130. "Drug registration requirements in Japan (5-th edition), Japan, Tokyo Yahujii Nippo LTD, 1993, p. 306.

131. Franks N.P. "Molecular mechanisms of general anaesthesia", "Nature", 1982, vol. 300, №5892, p. 487-493.

132. Hauschild F. "Pharmakologie und Grundlagen der Toxykologie", VEB, Georg Thieme, 1973, S. 352-368.

133. Hess W. "Die Erkrankungen der Gallenwege und des Pankreas", Stuttgart, 1961.

134. "Klinische Hepatologie'V Hrgst. H.A. Kuhn, H. Wernse, Stuttgart, Georg Thieme, 1979, 1164.

135. Kaji Hioshi, Hisamara Masaya, Saito Nariyoshi, Merao Makato "Biochemical aspect of dimethylsulfide breath twst in the studies on methionine metabolism.", "Research communication chem. pathol. and pharmacol",

1981, vol. 32, p. 515-523.

136. Koch R. "Zur Problem der Bewertung und Klassifizierung ekotoxykologisch relevanter Stoffe auf der Grundlage der chemischen Struktur.", "Ztschr. Ges. Hygiene", 1983, Bd. 29, H. 12, S. 731-733.

137. Koch R., Nagel M., Schmidtke C., Schreckenbach M. "Die Stoffklassifizierung nach toxykologischen Kriterien auf der Grundlage molekularer Strukturen", "Ztschr. Ges. Hygiene", 1984, Bd. 30, H. 4, S. 199203.

138. Labella F.S. "The general anaesthesia receptor.", "Perspectives biol. med.",

1982, vol. 25, №2, p. 322-331.

139. Langendorff H., Koch R. "Weitere Untersuchungen zur Spezifität der Strahlenschutzwirkung von Cystein-Cysteamin und verwandter sulfhydril Korper", "Strahlentherapie", 1956, Bd. 99, №4, S. 567.

140. Langendorff H., Langendorff M. "Experimentale Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus strahlenresistenserhohender Substanzen", "Strahlentherapie", 1972, Bd. 143, №4, S. 432.

141. Magnus R. "Versuche am uberlebenden Dünndarm von Tieren", "J. Mitt. Pflugrs. Arch. Ges. Physiol.", 1904, 102, 123.

142. Masuda Vasusuke, Nakayama Nobue "Protective effect of diethylcarbamate and carbon disulfide against liver injury induced by various hepatotoxyc agents.", "Biochem. pharmacol.", 1982, vol. 31, №17, p. 2713-2725.

143. "Methods of determination of chemical substances toxicity and danger" (Edited by I.V. Sanotsky), M., Medicine, 1986, p. 343.

144. Miller G.J. "Ecotoxycology of petroleum hydrocarbons in the marine environment.", "J. appl. toxycol.", 1982, vol. 2, p. 88-98.

145. Moller D. "Das Verhaltniss von antropogener zu naturlicher globaler Schwefelmission.", "Ztschr. Ges. Hygiene", 1982, Bd. 28, №1, S. 10-15.

146. Neal R.A., Halpert J. "Toxycology of thiono-sulfiir compounds.", "Ann. rev. Pharmacol, toycol", 1982, vol. 22, p. 321-339.

147. Nobles W.L., Blanton C.D. "Thiophene compounds of biological interest.", "J. Pharmacol, sei.", 1964, vol. 53, №2, p. 115-129.

148. Profft E. "Uber die Herstellung neuer hochwirksamer Anaesthetik mit großer Wirkungsbreite.", "Chem. Technik", 1951, Bd. 3, №7, S. 270-273.

149. Robbers H. "Die pharmakologische Wirkung des Cystamins, einer blutdrucksenkenden Substans. Naunyn-Schmiedebergs.", "Arch. exp. Pathol. Pharmak.", 1937, Bd. 185, S. 460.

150. Roberta D.W., Williams D.L. "The derivation of correlation between skin sensitization and physicochemical parameters for alkylating agents and their application to experimental data for sulfones.", "J. theor. Biol.", 1982, vol. 99, №4, p. 807-825.

151. Seydel J.K., Richter M., Wempe E. "Mechanism of action of the folate blocker diaminodiphenyl sulfone (daspone- DDS). Studied in E. Coli cell-free enzyme extractus in comparison to sulfonamides.", "Intern j. leprosu", 1980, vol. 48, №lp. 18-29.

152. Stenlake J.B. "Foundation of molecular pharmacology.", London, 1979, vol. 1, ch. 14, organo-sulfur compounds, p. 383.

153. Sugahara T., Tanaka T., Man I.W. "Chemical radiation protection with 2-mercaptopropionylglycine and its related compounds.", "Radiation res.", 1974, vol. 59, №1, p. 219.

154. Tansu M.F., Kendall F.M., Fantasia J. et al. "Acute and subchronic toxicity studies of rats exposed to vapors of methylmercaptan and other reduced sulfur

114

compounds.", "J. toxycol. a environment, health", 1981, vol. 8, №1/2, p. 7188.

155. Thake D.S., Mays D.C., Dacre S.C. "Toxycological manifestation of p-chlorphenyl-methyl sulfide, p-chlorphenyl-methyl sulfoxyde and p-chlorphenyl-methyl sulfone in rats, mice and rabbits.", "Toxycol. letters", 1980, vol. 6, spec, iss., p. 32.

156. Vogt C.E., von der Stel J.J., Verharen H.W. "The capacity of some nitro- and aminoheterocyclic sulfur compounds in induce base pair substitution.", "Mutation research", 1983, vol. 118, №3, p. 153-165.

157. Willhite C.C., Katz P.I. "Dimethyl sulfoxyde.", "J. appl. toxycol.", 1984, vol. 4, №3, p. 55-60.

158. Wood S., Wardley-Smith B., Halsey M.J., Gren C.J. "Hydrogen bonding in mechanismus anaesthesia tested with chloroform and deutered chloroform.", "Brit. J. anaesthesia", 1982, vol. 54, №4, p. 287-391.

160. Hueber E . Lehr N. Wirkungsanderung der einiger Herzwirsamermittel durch Aconitin, - Arch . exp . Patol. Pharmakol., 1937, v. 187, s. 541.

161. Scherf D. Extrasystoles and allied arrhythmias. London, 1953.

162. Malinow M., Battle F., Malamud B. Nervous mechanismus in ventricular arrhythmias in duced by calcium chloride in rats. Circulat. Res., 1953. -