Фармакологическое изучение бициклических серосодержащих соединений (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Саидова, Наргис Алижановна

• Саидова, Наргис Алижановна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Саидова, Наргис Алижановна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биологическая активность серосодержащих соединений.

1.2. Зависимость местно-анестезирующего свойства от химической структуры бициклических серосодержащих производных.

1.3 .Связь между химическим строением и местно-анестезирующим свойством некоторых анестетиков.

1.4. Краткая характеристика физиологически активных свойств бициклических серосодержащих производных.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Определение общего действия и острой токсичности.

2.2. Изучение влияния исследуемых препаратов на нервную систему.

2.2.1. Выявление влияния исследуемых веществ на поведение и двигательную активность экспериментальных животных.

2.2.2. Определение влияния исследуемых веществ на температуру тела экспериментальных животных.

2.2.3. Методика изучения снотворного действия соединений.

2.2.4. Метод исследования противосудорожного действия.

2.2.5 Исследование влияния препаратов на продолжительность снотворного действия тиопентала натрия.

2.3. Изучение влияния на адрено- и холинореактивные системы.

2.3.1.Влияние на а -адренолитическую активность.

2.3.2. Определение влияния на сокращение 3-го века.

2.3.3.Влияние на М-холинореактивные системы.

2.3.4. Влияние на Н-холинореактивные системы.

2.3.5. Антихолинэстеразное действие соединений.

2.3.6. Метод изучения антигистаминной активности.

2.4. Определение влияния на сердечно-сосудистую систему.

2.4.1. Изучение влияния исследуемых соединений на артериальное давление и внешнее дыхание.

2.4.2. Влияние препаратов на ЭКГ.

2.5. Влияние соединений на гладкую мускулатуру. а) Метод изучения центрального миорелаксантного действия соединеий. б) Миотропное действие изучаемых препаратов.

2.6. Изучение влияния исследуемых соединений на диурез и желчеотделение. а) Методика исследования влияния на диурез. б) Методика исследования влияния веществ на желчеотделение.

2.7. Местно-анестезирующее действие препаратов.

2.7.1. Поверхностно-анестезирующее действие.

2.7.2. Инфилътрационно-анестезирующее действие.

217.3. Проводниково-анестезирующее действие.

2.8. Методика изучения противовоспалительных свойств исследуемых препаратов.

2.9. Изучение противоаритмической активности.

2.10. Токсикологическая оценка препаратов.

2.10.1. Влияние препаратов на морфологию крови.

2.10.2. Влияние препарата на сахар в крови.

2.10.3. Влияние препаратов на внутренние органы животных при хроническом введении (патоморфологические исследования).

2.11. Методика определения антимикробной активности соединений.

Глава 3. ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ БИЦИКЛИЧЕСКИХ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ, (собственное исследование).

3.1. Общее действие и острая токсичность.

3.2. Влияние изучаемых соединений на центральную нервную систему.

3.2.1. Воздействие соединений на поведение и двигательную активность животных.

3.2.2. Влияние изучаемых веществ на терморегуляцию.

3.2.3. Изучение снотворного действия соединений.

3.2.4. Исследование противосудорожной активности.

3.2.5. Потенцирование действия барбитуратов.

3.3. Влияние препаратов на вегетативную нервную систему.

3.3.1. Влияние на fi-адренореактивные системы.

3.3.2. Влияние на сокращение 3-го века кошек.

3.3.3. Влияние на М-холинореактивные системы.

3.3.4. Влияние препаратов на Н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры.

3.3.6. Изучение антигистаминной активности веществ.

3.4. Влияние производных на сердечно-сосудистую систему и внешнее дыхание животных.

3.4.1. Влияние на артериальное давление и дыхание.

3.4.2. Влияние исследуемых веществ на биоэлектрическую активность сердца.

3.5. Определение влияния соединений на гладкую мускулатуру.

3.6. Исследование препаратов на желчеотделение и диурез.

3.7. Экспериментальное сравнительное изучение местно-анестезирующей активности бициклических серосодержащих соединений.

3.7.1. Поверхностная анестезия.

3.7.1 а) Комбинированное действие препарата N-9 с адреналином.

3.7.2. Инфильтрационная анестезия.

3.7.3. Проводниковая анестезия.

3.8. Изучение противовоспалительных свойств.

3.9. Изучение противоаритмической активности. а) Влияние соединения N-9 на строфантиновую аритмию. б) Влияние соединения N-9 на аконитиновую аритмию.

ЗЛО. Токсикологическая оценка соединений.

3.10.1. а) Определение хронической токсичности N-9.

3.10.1.6) Влияние на общее состояние животных при подкожном и внутрибрюшинном путях введения препарата N-9 в течение 30 дней.

3.10.2. а) Влияние на картину периферической крови экспериментальных животных.

3.10.2. б) Влияние препарата N-9 на содержание сахара в крови кроликов.

3.10.3. Патоморфологическое исследование внутренних органов экспериментальных животных.

3.10.4. Определение широты фармакологического действия препарата N-9.104 3.11. Антимикробная активность.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическое изучение бициклических серосодержащих соединений (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы: Одной из важнейших задач синтетической органической химии и экспериментальной фармакологии, является целенаправленный синтез новых органических соединений и на их основе поиск и создание высокоэффективных и малотоксичных лекарственных препаратов, которые необходимы для удовлетворения нужд здравоохранения. Синтез новых химических соединений и их экспериментальное фармакологическое изучение всегда были необходимы для выявления среди них новых физиологически активных веществ, перспективных в медицинском отношении препаратов. Первичный поиск необходим и для вскрытия закономерностей между изменениями химической структуры соединений, характером и силой действия в ряду синтезированных веществ. Поэтому такие исследования обязательны, актуальны и своевременны. Практическая медицина располагает достаточно широким набором препаратов разных классов химических соединений. Однако, многообразие патогенетических форм заболеваний, требующая индивидуального подбора лекарственных средств, высокая вариабельность реакций и резистентности к ним, а также возникновение побочных эффектов при длительном их применении (Л.Нуллер, 1981; Р.Я.Вовин и др., 1982; М.Д.Машковский и др., 1992; 2003; 2005; Н.И.Андреева 1988; А.В.Гулин 1988;1990; А.В.Вальдман 1990; Н.Г.Лопухов и др.,1994) определяют актуальность поиска новых оригинальных лекарственных веществ, обладающих нетрадиционным комплексом механизмов действия, более быстрым развитием эффекта и практически безвредных при длительном применении. Для нужд народного хозяйства ежегодно синтезируется большое количество химических соединений, среди которых определенное место занимают и серосодержащие бициклические вещества, что связано со своеобразием их свойств и огромной практической ценностью. Создание новых, более эффективных и безопасных лекарственных средств является не только научно — технической, но и экономической, социальной и этической проблемой. Проблема профилактики и лечения заболеваний имеет первостепенное значение и изыскание для ее решения новых, более высоко эффективных и малотоксичных фармакологических лекарственных средств чрезвычайно актуально и своевременно (В.В.Закусов, 1983).

Перспективным направлением изыскания биологически активных веществ является, фармакологический скрининг вновь синтезированных и известных серосодержащих химических соединений, отличающихся по структуре от известных применяющихся в практической медицине лекарственных препаратов. Эта проблема представляет интерес не только с точки зрения практического использования синтезированных химических соединений. Изучение физиологических эффектов у синтезированных новых химических веществ, в зависимости от физико-химических свойств, их состава, строения.и природы замещающих групп имеют важное значение и в теоретическом плане; ибо решение таких задач позволяет исследователям осуществлять целенаправленный синтез, в результате которого могут быть получены препараты с усиленными необходимыми лечебными и ослабленными побочными видами фармакологического действия. Отечественными и зарубежными учеными было показано, что одним из наиболее перспективных объектов для проведения исследований в вышеуказанных целях являются соединения, содержащие в своей структуре серу как гетероатом (Т.Ю.Ильюченок и соавт., 1974; М.Б.Богуславский, 1979, Э.Р.Уждавини и др. 1984). Обусловлены эти представления тем, что серосодержащие вещества участвуют в разнообразных процессах жизнедеятельности. Спектр лечебного действия серосодержащих препаратов также весьма широк. Среди них выявлены вещества, проявляющие антимикробный, фунгицидный, антидотный, радиозашитный и другие фармакологические эффекты. В то же время введение серы и серосодержащих радикалов в различные лекарственные формы не только повышают активность некоторых сторон положительного действия лекарств, но и в значительной мере снижают их токсичность (Р.П.Симорот., 1965; Гикавый и соавт.,1995; Р.Усманов.,1997; А.Х.Кадыров, М.Бобогарипов 2002). Бициклические серосодержащие соединения как природного, так и синтетического происхождения, среди которых важное значение отводится серосодержащим гетероциклам, находят широкое применение в народном хозяйстве, так как являются компонентами ряда важных биологически активных веществ (К.М.Мухин., 1967; Н.М.Мухиддинов., 1980; А.В.Гулин., 1990; Гикавый и соавт.,1995; Р.Усманов., 1997; А.Х. Кадыров., 1998; А.Х.Кадыров и др., 2001 и др.).

Настоящая работа является итогом многолетних исследований химических соединений, в том числе бициклических серосодержащих производных, проводимых комплексно с работниками института химии им.В.И.Никитина АН РТ, включающих в себя синтез, изучение их физиологической активности, отбор наиболее активных веществ, раскрытие, по мере возможности, закономерностей "структура — действие" и на этой основе проведение целенаправленного синтеза новых химических соединений. Работа выполнена в рамках блока научных проблем по направлению "Изыскание, изучение и внедрение новых лекарственных средств, синтетические и фармакологические исследования в области серосодержащих насыщенных и ненасыщенных соединений". Номер государственной регистрации 01.830.0811570.

Цель исследования. Целью работы явилось проведение первичного биофармакологического скрининга 5 вновь синтезированным бициклическим серосодержащим соединениям, определения среди них наиболее активного и наименее токсичного вещества с составлением его разносторонней фармакологической характеристики, выявления возможной зависимости физиологической активности от их химической структуры и составление экспериментального обоснования внедрения наиболее активного вещества, как оригинального лекарственного препарата.

Основные задачи исследования. В соответствии с поставленной целью нами предусматривалось решение следующих задач:

1.Провести первичный скрининг фармакологической активности 5 бициклических серосодержащих соединений, исследовать их характерные свойства, определить среди них наиболее активное и наименее токсичное вещество;

2. Исследовать закономерности взаимосвязи «структура — действие», установить, по мере возможности, зависимость биологической активности соединения от его химического строения;

3.Определить перспективные направления модификации химического строения веществ для синтеза эффективных лекарственных препаратов;

4. Изучить физиологические свойства, оценить их действие и исследовать возможные их механизмы;

5. Оценить безвредность наиболее активного соединения по его влиянию на общее состояние, гематологические и биохимические показатели, функциональную активность сердечно-сосудистой системы, дыхания, печени, почек, микроструктуру внутренних органов экспериментальных животных при ежедневном длительном введении;

6. Определить перспективность практического использования изученных бициклических серосодержащих производных.

Научная новизна. Впервые проведен скрининг фармакологической активности бициклических серосодержащих соединений и дана разносторонняя фармакологическая характеристика наиболее активному по специфическому действию и наименее токсичному веществу. Предложены и оценены новые методики физиологического скрининга химических веществ. Экспериментально обосновано новое направление поиска физиологически активных веществ среди бициклических серосодержащих производных. Проведенные исследования позволили впервые установить наличие местной анестезии и спазмолитической активности у вновь синтезированных химических веществ. Активность некоторых бициклических серосодержащих соединений сопоставима с аналогичными эффектами лекарственных препаратов, широко применяемыми в медицинской практике.

Теоретическая и практическая значимость. Впервые проведено изучение фармакологической активности бициклических серосодержащих химических веществ. Впервые дана разносторонняя характеристика физиологической активности одному из исследованных производных. Результаты исследований раскрывают пути целенаправленного синтеза новых, менее токсичных, с заведомо известными свойствами химических соединений. В процессе изучения бициклических производных, выявлена некоторая зависимость между химическим строением и физиологической активностью веществ, а также установлено влияние определенных радикалов на токсичность соединений. Выявленная зависимость биологической активности бициклических серосодержащих производных от химического строения изучаемых веществ является необходимым условием для осуществления целенаправленного синтеза соединений, обладающих заданными физиологическими свойствами. Полученные данные расширяют знания о спектре биологической активности и механизме действия исследованных препаратов, что позволяет лучше оценить их терапевтические возможности и нежелательные эффекты при решении вопроса о полном доклиническом изучении и их клиническом испытании.

Положения, выносимые на защиту:

1. Впервые исследованные бициклические серосодержащие производные получили разностороннюю характеристику их физиологической активности.

2. Результаты исследований свидетельствуют об обоснованности поиска новых лекарственных препаратов среди бициклических серосодержащих органических соединений, которые обладают широким спектром физиологического действия.

3. Впервые получены данные об основных параметрах местноанестезирующего и спазмолитического действий изученного соединения.

4. Концепция о различиях в местно-анестезирующем и спазмолитическом действиях, имеющая структурную специфичность.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы работы обсуждались на юбилейной республиканской конференции, посвященной 50-летию образования института химии им.В.И.Никитина АН Таджикистана(Душанбе, 1995), на 1 конференции стран Центральной Азии «Экология, здоровье и болезни» (Хучанд, 1996), на юбилейной научной конференции, посвященной 95-летию со дня рождения академика АН Таджикистана В.И.Никитина (Душанбе, 1997), на 1 конгрессе работников здравоохранения Республики Таджикистан (Душанбе, 1999), на 46, 51, 53, 56 конференции Таджикского государственного медицинского университета им.Абуали ибни Сино (Душанбе, 1998, 2003, 2005, 2008 г.г.), на национальной конференции с международным участием «Семейная медицина и здоровье» (Душанбе, 2005), на VI Нумановских чтениях с международным участием (Душанбе, 2009).

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ и получено 1 рационализаторское предложение.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, главы, посвященной данным собственных экспериментальных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов и списка использованной литературы, содержащих 162 источника, из которых 52- на иностранных языках. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 13 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Саидова, Наргис Алижановна

ВЫВОДЫ:

1. Впервые экспериментально обосновано направление поиска новых фармакологических активных веществ среди сероорганических бициклических производных. Выявлена закономерность связи между структурой и физиологической активностью в новом ряду химических соединений.

2. Впервые проведен фармакологический скрининг 5 бициклических серосодержащих соединений и дана разносторонняя физиологическая характеристика одному из них.

3. Впервые у исследованных некоторых серосодержащих соединений установлено наличие местно-анестезирующих и спазмолитических свойств.

4. Углубленные исследования соединения N-9 показало, что оно обладает выраженной местно-анестезирующей активностью, сопоставимой с таковой препаратов, широко используемых клинической медициной. Соединение N-9 малотоксичное, безвредное при длительном применении. Материалы по экспериментальному изучению бициклического серосодержащего производного (N-9) обобщены и подготовлены для представления в Фармакологический комитет Министерства здравоохранения Республики Таджикистан.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Саидова, Наргис Алижановна, 2009 год

1. Аветисян А.Х., Авсепян Т.Р., Джагацпарян И.А., Акопян Н.Е., Акопян А.Г., Сопонджян Л.Г., Пароникян Р.В. Синтез и биологические свойства 1,4-замещенных тиосемикарбазидов и 1,2,4-триазолов. Химико-фармацевтический журнал, 1978, т. 12, №11, с. 40.

2. Аксенов B.C. Синтез, свойства ароматических гетероциклических соединений, моделирующих нефтяные структуры. Автореф. дис., док. хим. наук, Душанбе, 1995, с. 11-25.

3. Альберт Э. Избирательная токсичность. М., Мир. 1971, с. 420.

4. Альмар Э.М. Сравнительная аптиаритмическая и антитоксическая активность в № гексаметиленимина —р-бутоксипропиофенона, повокаинамида и хинидина при аритмии, вызванной хлоридом кальция у мышей. — Фармакология и токсикология. 1968, т. 31, № 5, с.597 — 600.

5. Аничков С.В. Состояние узла Кис — Флеэка и вентрикулярная экстрасистолия. Клин. Мед., 1932, т. 1. с. 13 16.

6. А.С. 659572 СССР. "Р-аминокетоны тиохроманового ряда, проявляющие анестезирующую активность." /Нуманов И.У., Насыров

7. И.М., Усманов Р., Раджабов Н.Р., Хайдаров К.Х., Мухиддинов Н., Везен А. Опубл.в Б.И. 1979, №16.

8. А.С. 591474 СССР. "N-арилосульфониламины бензо((3)тиофен-1, I-диоксидов, обладающие спазмолитической и холинолитической активностью." /Кадыров А.Х., Насыров И.М., Нуманов И.У., Хайдаров К.Х.,Джавадова Ш.Р. Опубл. в Б.И. 1978, №5, с.47.

9. А.С. 644790 СССР. "6-амино-2,3-диметилбензо((3)тиофен -1,1-диоксид как светостабилизатор ацетата целлюлозы." /Кадыров А.Х., Нуманов И.У., Ниязи Ф.Ф., Чайко В.Ю. Опубл. в Б.И. 1979, №4, 20.04.79.

10. А.С. 1441743 СССР. "6-амино-3-этилбензо(р)тиофен-1,1-диоксид как светостабилизатор ацетата целлюлозы." /Кадыров А.Х., Насыров И.М., Ниязи Ф.Ф., Касымова Е.И. (01.08.1988). Не подлежит опубликованию в открытой печати.

11. Барлоу Р. Введение в клиническую фармакологию (перевод с англ.). М., Медицина, 1959, с. 470.

12. Батрак Г.В., Кудрин А.Н. Дозирование лекарственных средств экспериментальным животным. М., Медицина, 1979, с. 10.

13. Бауер JI.H., Ермилова Е.В., Аксенов B.C. Новый метод получения незамещенных бенз"о-{3-тиофенов и их производных. Докл. АН Тадж. ССР, 1985, т. 28, №6, с. 347-349.

14. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. М., Медицина, 1963, с. 150.

15. Вернадский Ю.И. "Челюстно-лицевая хирургия", М., 1987, с. 20.

16. Бикбулатов Н.Т. Сравнительная токсичность алифатических сульфидов. «Токсикология сероорганических соединений». Уфа, 1964. с. 62-64.

17. Блинова Э.А. Материалы к токсикологической характеристике некоторых меркаптанов. «Токсикология сероорганических соединений». Уфа, 1964, с. 43-47.

18. Богословский М.Б., Колбина Н.М., Обвинцева Л.М., Пиддемский Е.Л. Нейротропное и противовоспалительное действие тиоэфиров. Химико-фармацевтический журнал, 1979, т. 13, №5, с. 53-56.

19. Булкина З.П., Дубенко Р.Г., Грабенко А.Д., Перетяжко М.З., Пелькис П.С. Влияние соединений с потенциальными меркаптогруппами на экспериментальные опухоли. «Физиологически активные вещества». Киев, 1966, с. 41-45.

20. Ворожцова В.Д., Аксенов B.C., Нуманов И.У. Реакционная способность 1-тиаинденов, I-тиаинданов в реакции ацилирования. Изв. АН Тадж. ССР, отд. физико-матем., геолог., мин. и хим. наук, 1990, №2, с. 29-32.

21. Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии. М., Медицина, 1963, с. 137.

22. Вышемирская Л.Д. Антитиреоидная активность некоторых вновь синтезированных тиазолидинов, тиосермикарбазанов и производных фенилтиомочевины. Канд. диссерт., 1980.

23. Гадаскина И. Д., Гадаскина М.Д., Филов В. А. Определение промышленных неорганических ядов в организме. Л., Медицина, 1975, с. 286.

24. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М., Медицина, 1974, с. 110.

25. Габриев Р.У. "Руководство по экспериментальному изучению фармакологических веществ", М., 2005.

26. Голынтейн Б.И. Тиоловые группы тканевых белков, их химические свойства и биологическое значение. «Тиоловые соединения в медицине». Сб. труд. Киев, 1959, с. 49-52.

27. Грицук С.Ф. "Анестезия в стоматологии", Москва, 1998.

28. Гулин А.В. Синтез и фармакологическое изучение солей изотиурония и продуктов их превращения. Автореф. дисс. док. мед. наук, Душанбе, 1990.

29. Джалолов С.С. Синтез,химические превращения галогенпроизводных I-тиаиндана. Автореф.дисс. док. хим. наук, в форме научного доклада. М.,1993, с. 17-19.

30. Дженкинс Г., Хартунг У. Химия органических лекарственных препаратов. М., 1949, с. 446.

31. Дужак В.Г. Связь между химическим строением и фармакологическим действием некоторых гетероциклических производных изотиурония. «Физиологически активные вещества», Киев, 1973, вып. 5, с. 38-41.

32. Еров Н.Е., Нуманов И.У., Насыров И.М., Джалолов С.С. Синтез феноксипроизводных I-тиаинданов и их 1,1-диоксидов. Докл. АН Тадж. ССР, 1976, т. 19, №10, с. 26-28

33. Закусов В.В. Методы исследования терминальной анестезии. «Фармакология нервной системы», Л., Медгиз. Лен. Отд., 1953, с. 170180.

34. Закусов В.В. Социальные аспекты современной фармакологии. «Фармакология и токсикология», 1983, №3, с. 5-12.

35. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария В.А. Лабораторные животные, их развитие, содержание и использование в эксперименте. Киев, Здоровя, 1962, с. 102-103.

36. Ильюченок Т.Ю., Фригидова Л.М., Шадурский К.С. Радиозащитные и токсикологические свойства некоторых производных 4-окси-гекса- и 1,2,3,6- тетрагидропиримидинтиона. «Фармакология и токсикология», 1978, т. 4, с. 494-497.

37. Ильюченок Т.Ю., Фригидова JI.M., Завьялов Ю.В. и др. Радиозащитные свойства некоторых фосфоросодержащих производных изотиурония. «Фармакология и токсикология», 1979, т. 39, № 2, с. 191-198.

38. Ишанкулова Б.А. "Фармакологическое изучение некоторых лекарственных растений, произрастающих в Таджикистане".Автореф. дис. док. мед.наук, Душанбе, 1999, с. 1-46.

39. Карасик В.М. Проблема изысканий противоядий дифференцированного действия среди меркаптосоединений. «Тиоловые группы в медицине», сб. трудов, Киев, 1959, с. 111-114.

40. Кадыров А.Х., Насыров И.М., Нуманов И.У., Хайдаров К.Х., Джавадова Ш.Р. N-арилсульфониламины бензоф)тиофен-1,1-диоксидов, обладающие спазмолитической и холинолитической активностью. А.с. СССР №591474, опубл. в Б.И., 1978, №5, с. 47.

41. Кадыров А.Х., Нуманов И.У. Реакции аминов бензо (Р)тиофен-1, I-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных. Докл. АН Тадж. ССР, 1979, т.22, №3, с.177-179.

42. Кадыров А.Х., Нуманов И.У., Ниязи Ф.Ф., Чайко В.Ю. 6-амино-2,3-диметилбензо((3)тиофен-1,1-диоксид как светостабилизатор ацетата целлюлозы. А.с. СССР №644790, опубл. в Б.И. 1979, №4.

43. Кадыров А.Х., Насыров И.М., Нуманов И.У. Нитро-, амино- и N-аминопроизводные 3-фенил-2,3-дигидробензо((3)тиофен-1,1-диоксида. 1 регионал. совещ. Респ. Средней Азии и Казахстана по хим. реактивам; тез. докл., Душанбе. 1986.

44. Кадыров А.Х., Нуманов И.У. Синтез и превращения 3-этилбензо((3)тиофен-1,1-диоксида. ХУЛ Всесоюзн. конф. «Синтез иреакционная способность органических соединений серы», тез. докл., Тбилиси. 1989, с. 309.

45. Кадыров А.Х., Насыров И.М., Нуманов И.У. Синтез нитро- и N-монозамещенных 2,Здиметилбензо((3)тиофен-1,1-диоксида. Всесоюзн. совещ. «Химия, применение и механизм действия инсектицидов и акарацидов», тез. докл., Москва, 1990, с. 63.

46. Кадыров А.Х., Насыров И.М., Нуманов И.У. Синтез нитро-, амино- и N-аминозамещенных 2,Здиметилбензо(Р)тиофен-1,1-диоксида. Докл. АН Тадж. ССР, 1991. т. 34, №8, с. 493-495.

47. Кадыров А.Х., Назарова З.Д., Насыров И.М. Синтез на основе тиохромансульфона. Семинар-совещание потребителей и производителей органических реактивов; тез. докл., Дилижан, 1991, с. 10.

48. Кадыров А.Х. Радикальное нитрование 2,3-дигидробензо((3)тиофен-1,1-диоксидов. Мат. юбил. науч. конф., поев. 95-летию со дня рожд акад. АН РТ В.И.Никитина, Душанбе, 1997, с. 63.

49. Кадыров А.Х., Ниязи Ф.Ф. Светостабилизирующие свойства аминов бензо(Р)тиофен-1,1-диоксидов. Мат. юбил. конфер., посвящ. 95-лет. со дня рожд. Акад. АН РТ В.И.Никитина, Душанбе, 1997, с. 63.

50. Кадыров А.Х., Назарова З.Д. Нуклеофильное нитрование 2,3-дигидробензо(Р)тиофен-1,1-диоксидов. Докл. АН РТ, 1998, т. 41, №11-12, с. 51-53.

51. Кадыров А.Х. Синтез, свойства и биологическая активность нитробензо(Р)тиофен- и 2,3-дигидробензо((3)тиофен-1,1-диоксидов. Автореф. дисс. док. хим. наук, Душанбе, 1998, с. 1-48.

52. Караулова Е.Н. Химия сульфидов, тиофенов и тиолов. Изд. «Наука». М., 1988, с. 156-167.

53. Каримов У. Синтез и исследование простых и сложных тиоэфиров-1-тиаинданов и их 1,1-диоксидов. Автореф. дисс. канд. хим. наук, Душанбе, 1978.

54. Каримов Г. Усманова Ш.Д., Гизатова Б.И. Синтез метилзамещенных 2,3-дигидробензо(Р)тиофенов и их производных. Докл. АН Тадж. ССР, 1985, т. 28, №6, с. 347-349.

55. Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия (пособие для врачей-лаборантов), Минск, Беларусь, 1976, с. 12-26.

56. Комиссаренко В.Г. Изучение влияния на кровь новых препаратов, содержащих меркаптогруппу. «Физиологически активные вещества», Киев, Наукова думка, 1966, с. 46-49.

57. Кудрин А.Н. Фармакология с основами патофизиологии. М., 1977, с. 123.

58. Кузнецов В.И., Танк Л.И. Фармакология и клиническое применение аминотиолов. М., 1966, с. 170.

59. Кузнецова Е.А., Синягина Е.Д., Неробко Л.Н., Вихляев Ю.И., Васильев А.Е. Синтез некоторых серосодержащих аналогов этомидата и их снотворный эффект. «Химико-фармацевтический журнал», 1978, т. 13, №3, с. 69-71.

60. Кукес В.Г. "Елиническая фармакология", М., "Медицина", 2000 г.

61. Курбанов М.Ж., Усманов Р. Синтез на основе ацил-1-тиаинданов и I-тиохроманов. Мат. науч. конф., поев, памяти акад. И.У.Нуманова; тез. докл., Душанбе, 1994, с. 75.

62. Курбанов М.Ж., Усманов Р., Исобаев М.Д. Бромирование ацилпроизводных I-тиаинданового и I-тиохроманового рядов. Докл. АН Тадж. ССР, 1984, т 35, №1, стр.38-41.

63. Курбанов М.Ж. Синтез и свойства ацилпроизводных I-тиаинданов и тиохроманов. Автореф. дисс. канд. хим. наук, Душанбе, 1995, с. 21-23.

64. Курбанов М.Ж., Усманов Р. Синтез на основе ацил-1-тиаинданов и I-тиохроманов. Мат. научной конф-ции, посвящ. памяти акад. Нуманова И.У.; Тезисы докл., Душанбе, 1994, с.75.

65. Лакин К.Н., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М., Медицина, 1981. с. 342.

66. Лазарев Н.В. Вредные вещества в промышленности. М., Химия, 1976, т. 2, с. 148-149.

67. Лукъянчук В.Д. Защитный эффект фенобарбитала при отравлении динитрофенолами. «Фармакология и токсикология», 1984, №5, с. 100104.

68. Мангина Д.В. Защитное действие меркаптаминов и некоторых других серосодержащих соединений при облучении дрожжевых клеток рентгеновыми лучами. Труды ВМОЛА им. С.М.Кирова, 1963, 141. с. 5970.

69. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 2003, т. 1,

70. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 2003, т. 2.

71. Методические указания по доклиническому изучению новых препаратов, разрабатываемых из природного сырья. МЗ РФ, 2000 г.

72. Мухин Е.А. Материалы по фармакологии изотиурониевых соединений. Автореф. дисс. док. мед. наук, Л., 1967.

73. Насыров И.М. Ди- и тетрагидробензо(Р)тиофены, -дитипиены, -дитиоцины. Синтез, реакционная способность, биологическая активность. Автореф. дис. док. хим. наук, М., 1983, с. 33.

74. Насыров И.М., Хайдаров К.Х. и др. Гидрохлориды 3-пиперидил-2,3-дигидробензо (Р)-1,1 -диоксидов, обладающие анестезирующей и антистафиллококковой активностью. А.с. №803379, Ин-т химии им. В.И.Никитина Тадж. ССР №2836725/23-04, 1979.

75. Николаев М.П. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии (практическое руководство), М., Медицина, 1941, с. 320.

76. Нуманов И.У., Насыров И.М., Усманов Р., Раджабов Н., Хайдаров К.Х., Мухиддинов Н., Везен А.Е. Р -аминокетоны тиахроманового ряда, проявляющие анестезирующую активность. А.с. СССР №659572, 1979.

77. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP) (РД 64-126-91, М., МЗ РФ, ФК, 1992, стр. 45).

78. Проблемы нормы в токсикологии (под ред. Проф. И.М. Трахтенберга), М., Медицина, 1991, стр. 203.

79. Прозоровский В.Б., Прозоровский М., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. Фармакология и токсикология, 1978, №4, стр. 497-502.

80. Рацино Е.В, Радченко С.И., Штильбанс Е.Б., Рачковская Л.А., Соколов Л.Б., Алексеева Г.Е., Шнейдер М.А. Синтез и противовирусная активность алкилпроизводных меркаптопуринов. Хим.-фарм. журнал, 1981, т. 15, №8, с. 65-67.

81. Рыболовлев Ю.Р. Прогнозирование действия ксенобиотиков на человека. «Фармакология и токсикология», 1983, т. 5, с. 571-576.

82. Саидов А.А. и др. Гидрохлориды 3-пиперидин-2,3-дигидробензо((3)тиофен-1Д-диоксидов, обладающие анестезрующей активностью. А.с. №803379.

83. Саидов А.А. и др. Гидрохлорид 4,5,6,7-тетрагидробензо((3)тиофен 2-карбоксимидина, обладающий антикоагулирующей активностью прямого действия. А. с. №961329.

84. Саидов А.А. и др. 6-((3 -п-аминофенилсульфамид)-амино-2,3-дигидробензо((3)тиофен, обладающий бактерицидной активностью.

85. Саидов А.А. и др. Положительное решение № 4910423/14 "Способ определения местно-анестезирующей активности биологически активных веществ"

86. Саидов А.А., Хайдаров К.Х., Саидова Н.А."0 фармакологическом изучении 3 -пиперидил-2,3 дигидроген-3 0-р-тиофен-1,1 -диоксидов"; Тезисы докл., Душанбе, 1996, с. 82.

87. Саидов А. А., Хайдаров К.Х. "Об антикоагулянтной активности дигидроксифенил-тиурония хлорида"; Тезисы докл., Душанбе, 1996, с. 82

88. Саидов А.А. и др. "Фармакологическая активность в ряду производных дитиоугольной кислоты ксантогенатов". Современная химическая наука и ее прикладные аспекты: международная конференция, материалы, Душанбе, 2006, с. 51-52.

89. Сергеев П.В. Биохимическая фармакология. М., Медицина, 1982. с. 6577.

90. Симорот Р.П. О зависимости острой токсичности от химического строения в ряду виниловых соединений, содержащих серу. «Фармакология и химия», сб. трудов, М., 1965, с. 304-305.

91. Уждавини Э.Р. "Токсичность соединений серы", Рига, 1986.

92. Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н. Фармакохолодовая паранефральная анестезия//Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. Мат-лы 1-го Российского конгресса, М., 2004, с. 361.

93. Усманов Р. Синтез, химические свойства, применение алкилированных и ацилированных синтетических бициклических серосодержащих соединений. Автореф. дисс. док. хим. наук, Душанбе, 1997, с. 82-90.

94. Хаген И. Клиника профессиональных заболеваний. Л., Медицина, 1961, с. 102-107.

95. Хайдаров К.Х., Саидов А.А. и др. "Фармакология ксантогенных кислот", III съездфармакологов России (фармакология, практическая медицина), М., 2007.

96. Чекман И.С. Осложнения фармакотерапии. Киев, Здоровя, 1980, с. 270.

97. Шаргородский А.Г. "Воспалительные заболевания тканей челюстно-лицевой области", М., 2001.

98. Шукуров С.Ш., Сабиров С.С., Гулин А.В., Хайдаров К.Х., Везен А.Е., Глыбина Н.В. 1,3-диоксаланы, проявляющие наркотическое, спазмолитическое и противосудорожное действия. А.с. СССР №811935, 1980.

99. Янг JL, Моу Дж. Метаболизм соединений серы. М., 1961, с. 31-42.

100. AhmedK., Zieve L., Qurfort J. "Effects methanenthiol on erythrocytomembranestabilisation and on Na+, K+-adenosin triphosphatase: relevance to hepatic coma", "J. pharm. exp. ther.", 1984, vol. 228, №1, p. 103108.

101. Bacq L.M., Herve A. "Nouvells observations sur Paction radioprotectrice de la cystamine administree en ingestion" G.R.Soc.Biol., 1955, Vol. 149, p.1509.

102. Bacq L.M., Lecompte I. et all. "Protection contre le rayonnement X par la mercaptoethylamine" Arch. Int.Physiol., 1951, vol. 59, p. 442.

103. Bladeren P.J. "The dual role of glutathione conjugation in the biotransformation of xenobioties. A multidisciplinary investigation.", "Pharm. Weekbi. Sci. Ed.", 1982, vol. 1, 4; №5, p. 137-138.

104. Begg E.J. Instant clinical pharmacology, New Zealand, 2004, p.28.

105. Bergel M.D. "Mechanism of action of sulfones", "Intern. J. Leprosy", 1981, vol. 49, №1, p. 89-90.

106. Block E. "New sulfur chemistry." "In organic sulfur chemistry.", Oxford etc. , 1981, p. 15-34.

107. Bohm R., Zeiger J. "Thiophenderivate in der pharmaceutischen Forschung.", "Pharmazie", 1980, Bd. 35, №1, S. 1-9.

108. Boohet Richard N. et all. "Различные 5-замещенные и 2,5-ди-замещенные 1,3-диоксаны — новый класс анальгетиков" J. Med. Chem., 1977, Vol.20, №7, p. 885-890.

109. Both S.H. "Physial mechanism of anaesthesia.", "Annu. Rev. pharmacol. and toxycol.", 1979, vol. 19, p. 159-178.

110. Brnas A., Frossand Т., Teste L. "Etude de laetureite dluretique de quelques derevis du Thiophene", "J. Annales pharmaceutiques Francaiges", 1961, Vol. 19, №6, p. 449-459.

111. Clodi P.H., Schnack H. "Die experimentale Untersuchungen йЬег interferirende Wirkung von Decholin auf die Farbstoffelimination durch die Galle", "Gastroenterologie", 1961, 96, 2-3, 171-175.

112. Cashman J.R., Parikh K.K., Trager I.J., Hanzlik R.P. "Relative hepatotoxicity of ortho- and meta-subsituted thiobenzamides in the rat.", "Chem. biol. interact", 1983, vol. 45, №3, p.343-347.

113. Dale H., Feldberg W., Vogt N. "Release of acetylcholine at voluntary motor nerve ending", "J. Physiol.", 1936, 86, 4, 353.

114. Demaret D., Fialaire J. "Enquete epidemiologique sur l'etat de sante de travailleurs exposes a des produits chemiques thioorginiques." "Arch. Maladies Professionelles", 1983, vol. 44, №5, p. 378-381.

115. Derr R.F., Draves K. "Methanenthiol metabolism in the rat.", "Research communication chem. pathol. pharmacol.", 1983, vol. 39, №3, p. 503-506.

116. Dohm R., Zeiger J. "Thiophenderivate in der pharmaceutischen Forschung.", "Pharmazie", 1980, Bd. 35, №1, S. 1-9.

117. Domenjos R. "Zur Auswertung hustelnder Arzneimittel", "Arch. exp. Pathol, und Pharmakol.", 1952, v. 215, 19-24.

118. Doherty D.C., Burnett W.T. "Protective effect of a, p-aminoethylisothiuronium and related compounds against X-radiation death in mice", "Proc. Soc. Exper. Biol, a med.", 1955, v. 89, №2, p. 312-314.

119. Franks N.P. "Molecular mechanisms of general anaesthesia", "Nature", 1982, vol. 300, №5892, p. 487-493.

120. Hauschild F. "Pharmakologie und Grundlagen der Toxykologie", VEB, GeorgThieme, 1973, S. 352-368.

121. Hess W. "Die Erkrankungen der Gallenwege und des Pankreas", Stuttgart, 1961.134. "Klinische Hepatologie'7 Hrgst. H.A.Kuhn, H.Wernse, Stuttgart, Georg Thieme, 1979, 1164.

122. Kaji Hioshi, Hisamara Masaya, Saito Nariyoshi, Merao Makato "Biochemical aspect of dimethylsulfide breath twst in the studies on methionine metabolism.", "Research communication chem. pathol. and pharmacol.", 1981, vol.32, p. 515-523.

123. Koch R. "Zur Problem der Bewertung und Klassifizierung ekotoxykologisch relevanter Stoffe auf der Grundlage der chemischen Struktur.", "Ztschr. Ges. Hygiene", 1983, Bd. 29, H. 12, S. 731-733.

124. Koch R., Nagel M., Schmidtke C., Schreckenbach M. "Die Stoffklassifizierung nach toxykologischen Kriterien auf der Grundlage molekularer Strukturen", "Ztschr. Ges. Hygiene", 1984, Bd. 30, H. 4, S. 199203.

125. Labella F.S. "The general anaesthesia receptor.", "Perspectives biol. med.", 1982, vol. 25, №2, p. 322-331.

126. Langendorff H., Koch R. "Weitere Untersuchungen zur Spezifitat der Strahlenschutzwirkung von Cystein-Cysteamin und verwandter sulfhydril Korper", "Strahlentherapie", 1956, Bd. 99, №4, S. 567.

127. Langendorff H., Langendorff M. "Experimental Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus strahlenresistenserhohender Substanzen", "Strahlentherapie", 1972, Bd. 143, №4, S. 432.

128. Magnus R. "Versuche am uberlebenden Dunndarm von Tieren", "J. Mitt. Pflugrs. Arch. Ges. Physiol.", 1904, 102, 123.

129. Miller G.J. "Ecotoxycology of petroleum hydrocarbons in the marine environment.", "J. appl. toxycol.", 1982, vol. 2, p. 88-98.

130. Moller D. "Das Verhaltniss von antropogener zu naturlicher globaler Schwefelmission.", "Ztschr. Ges. Hygiene", 1982, Bd. 28, №1, S. 10-15.

131. Neal R.A., Halpert J. "Toxycology of thiono-sulfur compounds.", "Ann. rev. Pharmacol, toycol.", 1982, vol. 22, p. 321-339.

132. Nobles W.L., Blanton C.D. "Thiophene compounds of biological interest.", "J. Pharmacol, sci.", 1964, vol. 53, №2, p. 115-129.

133. Profft E. "Uber die Herstellung neuer hochwirksamer Anaesthetik mit groper Wirkungsbreite.", "Chem. Technik", 1951, Bd. 3, №7, S. 270-273.

134. Robbers H. "Die pharmakologische Wirkung des Cystamins, einer blutdrucksenkenden Substans. Naunyn-Schmiedebergs.", "Arch. exp. Pathol. Pharmak.", 1937, Bd. 185, S. 460.

135. Roberta D.W., Williams D.L. "The derivation of correlation between skin sensitization and physicochemical parameters for alkylating agents and their application to experimental data for sulfones.", "J. theor. Biol.", 1982, vol. 99, №4, p. 807-825.

136. Seydel J.K., Richter M., Wempe E. "Mechanism of action of the folate blocker diaminodiphenyl sulfone (daspone- DDS). Studied in E. Coli cell-free enzyme extractus in comparison to sulfonamides.", "Intern j. leprosu", 1980, vol. 48, №lp. 18-29.

137. Stenlake J.B. "Foundation of molecular pharmacology.", London, 1979, vol.' 1, ch. 14, organo-sulfur compounds, p. 383.

138. Sugahara Т., Tanaka Т., Man I.W. "Chemical radiation protection with 2-mercaptopropionylglycine and its related compounds.", "Radiation res.", 1974, vol. 59, №1, p. 219.

139. Tansu M.F., Kendall F.M., Fantasia J. et al. "Acute and subchronic toxicity studies of rats exposed to vapors of methylmercaptan and other reduced sulfur compounds.", "J. toxycol. a environment, health", 1981, vol. 8, №1/2, p. 71-88.

140. Thake D.S., Mays D.C., Dacre S.C. "Toxycological manifestation of p-chlorphenyl-methyl sulfide, p-chlorphenyl-methyl sulfoxyde and pchlorphenyl-methyl sulfone in rats, mice and rabbits.", "Toxycol. letters", 1980, vol. 6, spec, iss., p. 32.

141. Vogt C.E., von der Stel J.J., Verharen H.W. "The capacity of some nitro-and aminoheterocyclic sulfur compounds in induce base pair substitution.", "Mutation research", 1983, vol. 118, №3, p. 153-165.

142. Willhite C.C., Katz P.I. "Dimethyl sulfoxyde.", "J. appl. toxycol.", 1984, vol. 4, №3, p. 55-60.

143. Wood S., Wardley-Smith В., Halsey M.J., Gren С J. "Hydrogen bonding in mechanismus anaesthesia tested with chloroform and deutered chloroform.", "Brit. J. anaesthesia", 1982, vol. 54, №4, p. 287-391.

144. Zehnder A J., Zinder S.H. "The sulfur cycle.", "Nature, environment and biogeochemical cycles. Berlin etc.", 1980, p. 105-145.

145. Hueber E . Lehr N. Wirkungsanderung der einiger Herzwirsamermittel durch Aconitin, Arch . exp . Patol. Pharmakol., 1937, v. 187, s. 541.

146. Scherf D. Extrasystoles and allied arrhythmias. London, 1953.

147. Malinow M., Battle F., Malamud B. Nervous mechanismus in ventricular arrhythmias in duced by calcium chloride in rats. Circulat. Res., 1953, 1,p. 554-559.