Фармакологическое и токсикологическое действие изониазида на организм животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат ветеринарных наук Булавин, Сергей Петрович

• Булавин, Сергей Петрович
• кандидат ветеринарных наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Булавин, Сергей Петрович

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Механизм бактериостатического действия тубазида на микобактерии туберкулеза

2.2. Фармакологическое действие тубазида

2.3. Побочное действие тубазида

2 Л. Гонадотоксичность, эмбриотоксичность и тератогенность тубазида .^

2.5. Токсическое действие тубазида

2.6. Биохимический механизм токсического действия тубазида

2.7. Действие токсинов микобактерий на организм

2.8. Испытание тубазида в ветеринарии

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

З.Т. Цель и задачи исследования

3.2. Материалы и методы исследований

3.3. Определение параметров токсичности тубазида . 50 для животных

3.4. Кумуляция тубазида

3.5. Шрота терапевтического действия

3.6. Клиническая картина и характер морфологических и биохимических изменений в крови животных при острой оральной интоксикации тубазидом

3.7. Патоморфологические изменения при оральном введении тубазида

3.8. Закономерности распределения и накопления тубазида в органах и тканях животных

3.9. Изыскание и испытание андидотных средств при отравлении животных тубазидом . 843.10. Исследование эмбриотоксического, тератогенного действия тубазида и влияние его на рост и развитие молодняка

3.II. Переносимость и безвредность аэрозолей тубазида в сочетании с этонием для крупного рогатого скота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическое и токсикологическое действие изониазида на организм животных»

Продовольственная программа СССР на период до 1990 года, одобренная Пленумом ЦК КПСС 24 мая 1982 года, предусматривает повсеместный переход к интенсивным методам ведения животноводства на промышленной основе, повышение продуктивности всех видов скота и птицы, осуществление системы ветеринарно-профилактичес-ких мероприятий, позволяющих снизить заболевания и падеж скота.

Перед ветеринарной наукой поставлена ответственная задача по обеспечению разработки и внедрения в практику более современных методов и средств предупрежедения и лечения болезней животных, эффективность биологических и химиотерапевтических ветеринарных препаратов и технологии их производства и применения*

Одной из важнейших задач ветеринарной науки и практики в условиях промышленного животноводства является охрана продуктивных животных от заноса и распространения инфекционных болезней, в том числе туберкулеза крупного рогатого скота, что связано со специфическими условиями привязного содержания животных в замкнутых системах животноводческих помещений с пониженным содержанием кислорода, повышенным содержанием углекислоты, аммиака, сероводорода, плотным размещением животных, отсутствием моциона, инсоляции, обусловливающих в совокупности нарушение межуточного обмена у животных и повышенную восприимчивость и пониженную резистентность к инфекционным заболеваниям.

Туберкулез крупного рогатого скота наносит не только большой экономический ущерб, но вместе с тем являясь антропозоонозным заболеванием^представляет потенциальную опасность для населения, особенно при использовании инфицированного молока и других продуктов животноводства»

Среди современных туберкулостатических лекарственных препаратов, широко применяемых в медицинской практике,наиболее активным является изониазид (тубазид), который эффективен при лечении всех форм легочного и внелегочного туберкулеза. Достоинство этого препарата заключается в быстроте и равномерности проникновения в органы и ткани больного организма, обладая при этом строго специфическим действием на возбудителя, избирательно концентрируясь в органах поражения.

В настоящее время этот препарат находит все более широкое применение также в ветеринарной практике в качестве дополнительного средства в борьбе с туберкулезом крупного рогатого скота, свиней, птиц и пушных зверей. Однако фармакологическое действие этого химиотерапевтического препарата и, особенно, его токсическое действие на организм крупного рогатого скота изучено совершенно недостаточно, не раскрыта природа его побочного действия и отсутствуют рекомендации по его предотвращению и устранению•

Учитывая большую перспективность применения тубазида в ветеринарной практике для борьбы с туберкулезом продуктивных животных, возможность накопления его в организме крупного рогатого скота и переход в продукты животноводства, а также возможное отрицательное влияние его на воспроизводительную функцию животных и жизнеспособность молодняка, перед нами была поставлена задача определить степень токсичности и кумуляции тубазида для лабораторных животных и крупного рогатого скота, изучить механизм его токсического действия и патогенез интоксикации телят, разработать метод антидотной терапии при остром отравлении животных, а также метод обнаружения и определения остатков тубазида в органах и тканях животных и в сырых животных продуктах; Изложение результатов проведенных экспериментальных исследований по всем этим вопросам является предметом нашей диссертационной работы.

Научная новизна и практическое значение работы заключается в определении параметров токсичности и кумуляции тубазида для лабораторных животных и крупного рогатого скота, в изучении характера клинических, биохимических и патологоморфологических изменений, закономерностей распределения, накопления в органах и сроков выделения из организма животных, в доказательстве отсутствия гонадотоксического, эмбриотсжсического и тератогенного действия и незначительного влияния на жизнеспособность молодняка, в разработке методов диагностики, профилактики и антидотного лечения при острой интоксикации тубазидом, а татаее установление безопасного и безвредного режима применения тубазида в сочетании с этонием при ингаляционном воздействии на организм крупного рогатого скота.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Экспериментальное доказательство высокой степени токсичности тубазида для белых мышей, кроликов и молодняка крупного рогатого скота при оральном введении с умеренной кумуляцией этого препарата.

2. Установление характера токсического действия тубазида в высоких дозах, которое проявляется нарушением функции центральной нервной системы, угасанием зрительных и слуховых рефлексов, нарушением координации движений, судорогами клонического и тонического характера, явлениями бронхоспазма, слюнотечением, парезами, параличами конечностей и асфиксией.

3. Экспериментальное доказательство отсутствия гонадотоксического, эмбриотоксического и тератогенного действия тубазида на организм кроликов при ежедневном оральном введении препарата в течение всего срока беременности и отрицательного влияния на жизнеспособность приплода.

Разработка высокоэффективного способа антидотной терапии животных при острой экспериментальной интоксикации тубазидом, основанного на внутримышечном введении раствора транквилизатора диазепама в дозе I мг/кг в сочетании с пиридоксином (витамин Bg) в дозе 200 мг/кг.

5. Разработка методических рекомендаций по диагностике и профилактике и антидотной терапии животных при возникновении побочного действия тубазида и симптомов интоксикации.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Туберкулез, как нозоологическое инфекционное заболевание известен человечеству с древних времен. Патоморфологические изменения туберкулезного характера были обнаружены при археологических раскопках в костных останках людей каменного века и мумиях Египта,

Более подробное описание клинических и патологоанатомических изменений при туберкулезе было сделано французским ученым Р.Ла-эннеком (1819), им же впервые был предложен термин "туберкулез".

В 1882 г. Р.Кох выделил из мокроты больного человека бациллы туберкулеза и представил убедительные данные об открытии им возбудителя туберкулеза (П.ЕЬейнбрюк, 1982).

Ядльнейшее развитие микробиологии способствовало детальному изучению свойств возбудителя туберкулеза, который по своим свойствам относится к обширной группе микобактерий, родственных низшим растительным микроорганизмам - лучистым грибам; или актин омицетам.

Отличительным свойством микобактерий туберкулеза является их кислотоустойчивость. Они стойко сохраняют окраску при воздействии кислот, щелочей, этилового спирта.

Для микобактерий туберкулеза присуще явление полиморфизма т.е. разнообразные отклонения от морфологии типичных палочек туберкулеза, возникающие под воздействием различных факторов внешней среды;

Со времен Р.Коха существовало предположение, что микобактерии туберкулеза имеют восковую капсулу, которая обусловливает их кислотоустойчивость, однако с помощью электронной микроскопии, в последствие выяснено, что микобактерии такой капсулы не имеютВ дальнейшем было установлено, что в отличии от других микроорганизмов микобактерии туберкулеза характеризуются высоким (до 40$) содержанием липидов (Л.Н.Модель, 1952),

С наличием высокого содержания липидных фракций в капсуле и мембране возбудителя связана кислотоустойчивость микобактерий. Биологической активностью липидов обусловлена также вирулентность микобактерий и их токсическое действие на клетки макроорганизмов.

В настоящее время накоплен целый ряд наблюдений, позволяющих установить взаимосвязь вирулентности микобактерий туберкулеза с некоторыми физико-химическими и цитохимическими свойствами мокобактерий. Многие авторы относят вещества, имеющие отношения к вирулентности, к липидам и связывают их с локализацией в периферической зоне микробной клетки. Вирулентные микобактерии туберкулеза в микрокультуре образуют косы или компактные переплетающиеся сплетения и змеевидные жгуты (корд-фактор). Корд-фактор представляет собой липид, который был экстрагирован Блохом (1953) из вирулентных микобактерий туберкулеза. Эта липидная фракция высокотоксична и обладает двумя характерными биологическими свойствами, которые проявляются в замедленной токсичности для мышей и задержкой миграции лейкоцитов.

Кроме липидов в бактериальной клетке находятся протеины и полисахариды, которые располагаются в виде комплексов сложных соединений и проявление их биологических свойств не тождественно свойствам отдельных их частей, поскольку комплексное воздействие обусловливается взаимным влиянием отдельных химических компонентов. Однако эта сторона вопроса во многом остается до сих пор неясной, что затрудняет понимание.ряда механизмов возникновения и развития инфекционного процесса.

- ю

Возможность применения противотуберкулезных препаратов и эффективность химиопрофилактики в ветеринарии стала изучаться с 1952 г. после открытия и синтеза эффективного химиотерапевтичес-кого препарата - тубазида (изониазида).

Изониазид (гидразид изоникотиновой или 4-пиридишсарбоновой кислоты, ГИНК) является в настоящее время наиболее эффективным среди синтетических противотуберкулезных препаратов и имеет хорошую, переносимость при длительном лечении больных туберкулезом людей,5 Хотя ГИНК был синтезирован в 1912 г. С н.Меуг, J.Maiiy) его противотуберкулезная активность была обнаружена только через 40 лет, одновременно тремя группами исследователей ( J.Bernstein et al. , 1952, Offe et al. , 1952, Fox H. et al,,I952).'

В 1952 году J.Bernstein с соавт. сообщили о новом очень активном противотуберкулезном средстве - ГИНК. По данным этих авторов ГИНК не только проявляет высокую туберкулостатическую активность в опытах in vitro , но и дает исключительно яркий хи-миотерапевтический эффект в опытах на мышах при экспериментальном заражении возбудителем туберкулеза.

Исследования, проведенные Н.Щукиной с соавт. (1952,1954), подтвердили высокую противотуберкулезную активность ГИНК, но вместе с тем, эти авторы отметили недостаточный, по их мнению, химиотерапевтический индекс этого препарата. Позднее синтезированный в Советском Союзе ГИНК, как химически индивидуальное вещество^ был назван тубазидом.'

Американские авторы J.Bernstein, w.Lott и др. (1952) провели сравнительное изучение химиотерапевтической эффективности ГИНК и других родственных ему соединений этого класса, проявляющих в опытах на мышах выраженную противотуберкулезную активность. Лучшим оказался тубазид, который в значительно меньших дозах,чем другие iпродлевал жизнь мышей, инфицированных возбудителем туберкулеза.

Для оценки бактериостатического действия химиотерапевтических препаратов большое значение имеют исследования in vitro . Изучение бактериостатического влияния тубазида в отношении возбудителя туберкулеза проводилось различными исследователями С w.steen-ken, Wo lins ley , 1952; G.Mackaness, P.Smith , I952¿G.Levaditi, J.Henri-Eveno , 1952). в.Fust (1952), отмечает, что действие тубазида проявляется относительно слабее на микобактерии бычьего вида, чем человеческого. Другие исследователи ( Galland В. et Maillet J. , 1953) подтвердили, что после 21-дневного лечебного применения тубазида в дозе 1,7 мг/кг в сочетании со стрептомицином в дозе 42 мг/ кг оказало полное защитное действие против туберкулеза сразу после заражения морских свинок возбудителем туберкулеза.'

Изучение химиотерапевтического эффекта тубазида занимались Е.Hehlinder, R.Siberman, H.Prei (1952) в опытах на зараженных туберкулезом морских свинках; Лечение начинали спустя hZ дня после заражения и продолжали в течение 4 недель. У свинок было задержано распространение первичной инфекции в лимфатических узлах и полностью заторможено его гематогенное распространение.

О благоприятных результатах применения тубазида при экспериментальном туберкулезе сообщали J. Eidus, K.Lanyi, S.Solimos (1953), а также В^Н.Зикман (195*0, начинавшая применять тубазцц только через 80 дней после ^заражения животных. Аналогичные результаты были получены.и другими исследователями (О.О.Макеева, Г.И.Першин, 1961, Э.С.Содиков, Л.А.Гапонько, 1968,1969; Б.Я.; Хайкин, 1972).

Хороший лечебный эффект тубазида был установлен в тех случаях, в которых животные были заражены штаммами туберкулеза, которые in vitro были резистентны к другим антибактериальным препаратам С A.Karlson, W.Feldman , 1952),

По данным G.Hobby, T.Lenert (1952), для того, чтобы полностью оградить зараженных животных от заболевания туберкулезом, достаточной эффективной дозой оказалась 5 мг/кг для мышей и I мг/кг для морских свинок.

При изучении механизма противотуберкулезного действия тубази-да было установлено, что он обладает не только бактериостатичес-ким, но и бактерицидным действием, которое связано с наличием в его молекуле высокореактивной гидразидной группы, которая в сочетании с пиридиновым ядром обладает уникальной противотуберкулезной активностью.

Для микобактерий туберкулеза ингибирующие концентрации изони-азида составляют всего 0,01-0,1 мкг/мл, для других микобактерий они составляют 1-10, иногда до 100 мкг/кг (Н.М.Рудой, 1969).

В то же время все другие микроорганизмы совершенно устойчивы к этому преперату и имеют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) более 600 мкг/мл. Все это позволяет предположить, что изо-ниазид подавляет высокоспецифическую метаболическую реакцию, характерную для микобактерий туберкулеза. В опытах in vitro было показано, что если концентрация тубазида больше минимальной бак-Тг ериостатической, то бактериостатический эффект не усиливается вместе с увеличением концентрации этого препарата ( W.Barcly, В. Ebert, Ig. Le Roy , 1953).

Изониазид in vitro активен в интервале pH от 5,0 до 8,0; при этом величина засева не оказывает влияние на МИК. Кажущееся увеличение МИК при использовании очень большой дозы засева объясняется наличием устойчивых мутантов. Даже в МИК изониазид оказывает бактерицидное действие, которое не зависит от концентрации если она превышает 0,1 мкг/мл. «глопа-н (1969) пришел к заключению, что препарат наиболее эффективен при температуре 37°С, микобактерии должны получать достаточное количество кислорода и быть метаболичезски активными.

Некоторые аналоги изониазида, например гидразиды никотиновой кислоты и параминобензойной снижают его бактерицидную активность, вероятно конкурируя с изониазидом при поглощении клетками или за центры.связывания внутри клеток (^Уопа-Н 9 1960;«Г.Уопа-Н, ЭЛЬвт , 1969).

Исследования микобактерий, подвергнутых действию изониазида, показали, что они быстро теряют кислотоустойчивость, причем, наблюдается четкий параллелизм между этим феноменом и бактерицидным действием.

Кроме того, факторы, снижающие или предотвращающие бактери цидное действие изониазида также предотвращают потерю кислотоустойчиво сти возбудителя.

Сущность кислотоустойчивости микобактерий в настоящее время до конца не выяснена.

Изменение морфологии клеток микобактерий под воздействием изониазида, наблюдаемые в электронном микроскопе описаны К.Така-уаша с соавт. (1973). Под воздействием изониазида последовательно происходят следующие процессы: сморщивание поверхности клетки, которая затем становится грубой, шероховатой, возникает вытеснение цитоплазматического материала из клетки, ее фрагментация и слияние продуктов распада клетки в аморфную массу.

Все штаммы микобактерий туберкулеза, устойчивые к изониазиду, лишены каталазной и пероксидазной активности. Исключение составляет несколько штаммов с низкой устойчивостью к изониазиду, в которых сохранена активность каталазы. В то же время у атипичных и сапрофитных микобактерий устойчивость к изониазиду не сопровождается потерей каталазной и пероксидазной активности. Многие авторы считают, что эти факторы указывают на важную роль каталазы и пероксидазы в механизме бактериостатического действия изониазида.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Булавин, Сергей Петрович

5. ВЫВОДЫ

1. Тубазид является высокотоксичным соединением для белых мышей (ЛД50 = 178^6,79), кроликов (ЛД50 = 203^20) и телят (ЛД50 = = 215^18,3), среднетоксичным для морских свинок (ЛД^ = 257± 17,3). Он обладает умеренной кумуляцией, поскольку его коэффициент кумуляции равен 3,55.

2. Максимально-переносимая доза тубазида для телят (ЛД0) составляет 150 мг/кг, химиотерапевтическая доза 10 мг/кг, индекс терапевтической широты равен 15, что указывает на широкий предел безопасного применения его для крупного рогатого скота.

3. Клинические симптомы острой интоксикации животных тубази-дом характеризуется нарушением функций центральной нервной системы, которые проявляются двигательным возбуждением, угнетением, угасанием зрительных и слуховых рефлексов, бронхоспазмом, слюнотечением, нарушением координации движений, тремором скелетной мускулатуры и судорогами клонического и тетанического характера, парезами и параличами конечностей и явлениями асфиксии.

Морфологические и биохимические изменения в крови животных при острой интоксикации тубазидом характеризуются повышенным содержанием гемоглобина, увеличением количества эритроцитов и лейкоцитов, сгущением крови, повышением показателя гематокри-та, угнетением активности ацетилхолинэстеразы и транспортной Л/а| К+ - АТФазы эритроцитов.

5. Многократное введение тубазида в профилактической дозе 10 мг/кг и однократное в дозе 100 мг/кг не вызывает существенных морфологических и биохимических изменений в крови животных.

6. Патоморфологические изменения при острой интоксикации ту-базидвм характеризуются резковыраженной гиперемией сосудов голов

- ib ного мозга, печени, почек, легких, сердца и других органов, острым катарально-геморрагическим воспалением слизистой желудочно-кишечного тракта, дистрофическими и некробиотическими изменениями клеток головного мозга и паренхиматозных органов.

7. Бактериостатическая концентрация тубазида в крови животных после введения суспензии в дозе 10 мг/кг регистрируется в течение 10 суток, а при оральном введении до 18 часов.

Наибольшее содержание препарата наблюдается в сыворотке крови, почках, легких и головном мозге. Полностью тубазид выделяется из организма при оральном введении в дозе 10 мг/кг через 24 часа, а при подкожном введении тубазидной суспензии через 25-30 суток.

8. Эффективным антидотным средством при отравлении животных тубазидом является раствор диазепама в дозе I мг/кг в сочетании с пиридоксином в дозе 200 мг/кг путем внутримышечного введения.

9. Тубазид не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

10.Аэрозольная форма применения тубазида в сочетании с этонием в дозе, создающей концентрацию в 1,3 мг/м3 воздуха, является безопасной и безвредной для телят при многократном применении и обеспечивает бактериостатическую концентрацию тубазида в сыворотке крови на протяжении 18 часов.

XI. Диагностика отравлений животных тубазидом должна быть основана на комплексе показателей, включающих анамнестические данные о применении тубазида, на характерном нервно-паралитическом клиническом синдроме острой интоксикации животных, угнетении ацетил-холинэстеразы эритроцитов, сгущении крови и обнаружении остатков препарата во внутренних органах павших и вынужденно убитых животных.

6. 1РАКТИЧНЖЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработана и рекомендуется комплексная форма применения тубазида в сочетании с этонием в аэрозольной форме путем ингаля-ционого воздействия для химиопрофилактики туберкулеза крупногрупповым способом в условиях животноводческих комплексов.

2. Применение тубазида в форме суспензии, вводимой через 3035 дней не обеспечивает профилактического действия при туберкулезе крупного рогатого скота и дальнейшее ее применение нецелесообразно.

3. В качестве эффективного антидотного средства при отравлении эживотных тубазидом рекомендуется внутримышечное введение раствора диазепама в дозе I мг/кг и пиридоксина в дозе 200 мг/кг, согласно "Временного наставления по применению раствора диазепама для лечения крупного рогатого скота при отравлении тубазидом", которое одобрено Ученым Советом ВИЭВ и представлено в Главное Управление ветеринарии МСХ СССР для утверждения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Булавин, Сергей Петрович, 1984 год

1. Альберт Э. Избирательная токсичность. М., 1971, с. 370.

2. Артамонов Б.П., Кулик H.A. ~ К вопросу об определении туба-зида и его производных. Медицинская промышленность СССР, 1965, 10, с. 61.

3. Ахундов P.A. Изучение токсичности изониазида в эксперименте. Азерб.мед.журнал, 1973, JS 2, с. 22-28.

4. Барташевич Ю.З. В кн.: Супермутагены. М., "Наука", 1966, с. 211-260.

5. Беленький М.П., Витолиня М.А. Материалы к фармакологии и токсикологии ту базида (гидразида изоникотиновой кислоты).-Известия АН Латв. ССР, Г954, 2, с. 96-104.

6. Беленький М.П. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.- Рига, 1959, с. 56.

7. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, Л., 1963, с. 412.

8. Бибик Н.Ф. Тезисы и реф. доклад научной сессии Киевского ШИТ и грудной хирургии. Киев, 1965, с. 182.

9. Богданов Г.Е., Щеткин A.A. Применение фтивазида при туберкулезе крупного рогатого скота. Уральские нивы, 1974, I,с. 54.

10. Бондарев И.М. Эффект насыщения микобактерий туберкулеза. -Теоретическая основа метода предельных концентраций туберку-лостатических препаратов.- Пробл.туб., 1975, 6, с. 58-64.

11. Булавин С.П. Фармакологическая характеристика тубазида. Бюллетень ВИЭВ, 1982, М., 48, с. 61-52

12. Вайзе Л., Ренгер Р., Кребс А., йгейнбрюк П. 0 частоте и клинических проявлениях повреждений печени под влиянием- 117 лечения изониазидом- (акт.вопр.гастроэнтерологии: M., 1976, I, с. 152-156.

13. Васько О.П. Влияние длительного применения тубазида на обмен пантотеновой кислоты при экспериментальном туберкулезе. Вопросы медицинской химии, 1964, 10, 2, с. 197-201.

14. Васько О.П. Влияние антибактериальных препаратов на обмен пантотеновой кислоты при туберкулезе (в клинике и эксперименте). Автореф.канд.дисс. Минск, 1967, 19 с.

15. Васько О.П. Влияние антибактериальной терапии на обмен пантотеновой кислоты при туберкулезе. 1У съезд фтизиаторов УССР, Львов, 1962, С. 205-207.

16. Виленская Р.Н. К вопросу о фармакохинетике тубазида у экспериментальных животных.- В кн.: Труды 8-го Всесоюзного съезда фтизиатров.- Кишинев. Шгиныца, 1977, с. 88-91.

17. Вильдерман А.Н., Финн Э.Р., Бусыгина Р.Н., Драганюк К.А., Езерский В.Ф., Евграфова З.А. Концентрация и переносимость препаратов ГИНК и ПАСК при назначении суточных доз в один прием. Проблемы туберкулеза, 1963, II, с. 30-34.

18. Витринекая А.М., Кочанова Н.Н., Шендерова Р.Н. К вопросу определения изониазида.- Сб. автореф.научн.сессии ЛНИЙТ, М., 1968, с. II2-II4.

19. Витолиня М.А. Токсическое действие тубазида на центральную нервную систему. Избирательное действие лекарственных веществ на центральную нервную систему. Сб.работ под редакцией C.B. Аничкова. M., 1957, с. 128.

20. Грачева М.П. Влияние изониазида на поглотительную активность альвеолярных макрофагов кроликов.- Пробл.туб., 1980, 2, с.60.

21. Гребенник Л.И.- В кн.: Химия и медицина. Фтиваздц. M., 1954, с. 44.

22. Гребенник Л.И., Кайдин Д.А., Богомолова И.С. Выделение ГИНК, фтивазида и некоторых других противотуберкулезных препаратов с молоком. - Фармакология и токсикология, 1959, т. 22, 4, с. 362-364.

23. Гребенник Л.И. К вопросу об определении ацетилированного тубазида. Пробл.туберкулеза, 1961, й 7, с. 79-80.

24. Гольберг Л.М., Высоцкий Р.Я., Круминь Э.Н.,- Зайцева Б.И.

25. Гольдштейн В.Р. Обмен пиридоксина и никотиновой кислотыу больных туберкулезом легких при химиотерапии. Дисс.канд. М., 1961, 175 с.

26. Гурьева И.Г., Гридина Г.Д. К вопросу о патохимических механизмах развития побочных реакций па антибактериальные препараты у больных туберкулезом. Пробл.туб., 1975, 12, с. 7579.

27. Двойрин М.С., Замдборг Л.Я., Моисеева Д.Н. Определение фтивазида в моче как метод контроля химиотерапии при туберкулезе. Сов.медицина, 1961, 6: с. 135-136.

28. Диксон М., Уэбб Э.- Ферменты. Мир. М., 1968, 653 с. ^

29. Динерман A.A. Некоторые вопросы тератогенного действия химических веществ. Гигиена и санитария, 1968, 7, с.77-80.

30. Дыбан А.Л. Механизм тератогенного действия фармакологических веществ и охрана здоровья в антенатальном периоде жизни.- 119

31. Вестник АМН СССР, 1966, 6, с. 34-42.

32. Елкин И.И., Эдельштейн С.И. Аэрозоли пенициллина и их техническое обоснование. Новости медицины, 1955, 25, с. 38-42. .

33. Жаворонков Н.И. Оценка действия пестицидов на воспроизводительную функцию животных. Ветеринария, 9, 1979, с, 67-69.

34. Заугольников С.Д., Каганов H.H., Лойт А.О., Ставчанский И.И. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ.- Медицина, 1978, 180 с.

35. Зикман В.Р. 0 лечении тубазидом поздних форм экспериментального туберкулеза.- Изв. АН Латв. ССР, 1954 , II (88), с. 63.

36. Зия A.B., Соколова Г.Б., Румянцева В.Б. Применение отечественного транквилизатора - феназепама для профилактики и лечения "острой" токсичности изониазида.- Пробл.туберкулеза, 1980, 4, с. 59-62.

37. Ибадов А.Ю. Определение производных ГИНК.- Доклады Акад. наук Аз. ССР, 1964, 2, 39.

38. Иванюта О.М., Отрощенко П.Г., Коваленко H.H., Пугачев B.C., Люсюк М.Р., Металецкий И.®. Концентрация туберкулостатических препаратов в крови и ткани легкого при различных путях их введения.- Пробл.туб., 1980, 8, с. 60-63.

39. Игнатов И.Д., Галустьян Г.Э., Андреев Б.В. Роль гамкерги-ческих механизмов в стресс-протективном эффекте транквилизаторов бензадиазспинового ряда. Нейрохимические основы психотропного эффекта (сборник трудов), М., 1982, с. 118-127.

40. КаганЮ.С., Панышша Т.Н., Ахронович Е.А. 0 методических подходах к изучению кумуляции пестицидов. В кн.: Гигиена применения, токсикология пестицвдов и клиника отравлений. ВНИИГИНГОКС, Киев, 1968, 6, с. 691-674.

41. Калинин Н.М. 0 химиопрофилактике туберкулеза у телят. В кн.: Дивотноводство и ветеринария. М., 1968, с. 233-235.

42. Кивман Г.Я., Рудзин З.А. Введение в фармакокинетику. В кн.: Вопросы фармакокинетики новых химиотерапевтичеоких лекарственных средств. М., МЗ СССР. Всесоюзн.научно-исслед.ин-т мед.и медико-технической информации, 1974, с. 3-13.

43. Козулицына Т.И. В кн.: Туберкулостатические препараты1.и П ряда при деструктивном туберкулезе легких. М., 1964, т. 13, е.230.

44. Кравец А.Т., Василенко К.Ф. Зубакин В.А., Зебрев В.Е., 1 Щипников В.Л., Константинова Л. Е. Диагностика и профилактика инфекционных болезней сельскохозяйственных животных. Новосибирок, 1981, с. 84.

45. Кууль А.К. Патогенез, диагностика и профилактика отравлений животных фталофосом.- Автореф. дисс. канд.вет.наук. ВИЭВ.1. М., 1976, 19 с.

46. Ли Л.Б., Хасанов Б,Б. Производственные испытания тубазида с целью профилактики туберкулеза крупного рогатого скота в хозяйствах Бухарской области.- Тр. Узб.НИ ветинститута, 1979, 29, ч, 2, с. 86-89.

47. Маждраков Г., Полхристов П. Лекарственная болезнь. Медицина и физкультура, 1973, София, 581 с.

48. Макеева 0.0. Методика определения готивазида в моче, как метод контроля за лечением.- 1.М.З.И., 1952, 7, с. 59.

49. Макеева 0.0., Першин Г.'Н. Сравнительное изучение химиотера-певтической активности гидразида изоникотиновой кислоты и его производных при экспериментальном туберкулезе. Пробл.туберкулеза, 1961, 7, с. 86-92.

50. Мамолат A.C., Бялик И.В.- Авторефераты докл. 4-го съезда фтизиатров Украинок. ССР, Львов, 1969, с. 164.

51. Мамолат A.C., Чернушенко ЕЛ5. Побочные реакции при антибактериальной терапии больных туберкулезом. Киев, Здоровья, 1975, с. 134.

52. Маневич Э.Д. Влияние химических агентов на эмбриональное развитие животных и человека.- Итоги науки. Фармакология и токсикология. М., 1966, с. 47-54.

53. Медведь Л.И., Каган Ю.С., Спыну Е.И. Пестициды и проблемы здравоохранения. 1Т.В.Х.0. им. Менделеева, 1968, 3, с. 263-271.

54. Медведь Л.И. Справочник по пестицидам.- Киев, Урожай, 1977,375 с.- 122

55. Меламед П.Е. Клиническая картина и реанимация при отравлении тубазидом.- Научи. труды Иркутского мед. института, 1975, 127, с. 135-136.

56. Митрофанова А.И., Чудиновский H.H. К вопросу о лечении тяжелых интоксикаций тубазидом.- Клипич.медицина, 1975, т. 53,9, с. 123-124.

57. Модель Л.М. Биология и биохимия туберкулезных микобактерий. М., 1952, 257 с.

58. Мухин Е.П., Климова Т.П., Узбекова A.A. Реанимация при остром отравлении тубазидом.- Клинич.медицина, 1974, 52, I, с. 137139.

59. Полоз Д.Д., Кохтюк §,П. Антидотная терапия при интоксикации животных «ОС пестицидами.- Ветеринария, 1972, 7, с. 93-97.

60. Полоз Д.Д., Николаев К.А. Биохимический механизм действия <503 на организм животных.- Сельскохоз.биол., М», 1973, 8,2, с. 219-223.

61. Пожидаев Е.А.' Оогенез млекопитающих. Л., Медицина, 1967, 171 с.

62. Периин Г.И. Противотуберкулезные химиотерапевтические средства фтивазид итубазид. Пробл.туб., 1958, 21, 3, с. 86-94.

63. Поняева К.П. Случай острого отравления тубазидом.- Сб. научн. трудов врачей Казахской железной дороги и каф. факультативной хирургии Алма-Атинского мед. института, 197I, 5, с. 330.

64. Рабухин Д.Е. Лечение больного туберкулезом. М., Медгиз, I960, 256 с.

65. Ротов В.Ф., Богаевокий A.M., Рубан М.Д. Антибактериальные препараты для химиопрофилактики экспериментального туберкулеза телят.- "Тваринництво Украини", 1964, .£ I, с. 36-38.

66. Ротов В.И., Кокуричев П.Г., Савченко П.Е., Трач Ю.А. -Туберкулез сельскохозяйственных животных. К., "Урожай"; 1978, 240 с.

67. Саноцкий И.В., Фоменко В.И. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. М., Медицина, 1979, 230 с.

68. Севастьянова Л. Тезисы доклада на Всероссийской конференции Н.С.О. фармакологических институтов и фармакологических факультетов мед.институтов. Л., 1965, 98.

69. Сергеев И.О.-, Игнатова A.B. Клиника, диагностика и классификация побочных явлений при антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких. В кн.: Побочные реакции от антибактериальных препаратов в клинике легочного туберкулеза. М., 1973, 320с.

70. Смирнов Г.А., Козулицына Т.И. Сравнительное изучение обмена фтивазида и тубазида в организме больных туберкулезом.- Сов. медицина, 1962, II, с. 84.

71. Смирнов Г.А. Препараты ГйИК в терапии больных туберкулезом. М., 1969, 375 с.

72. Смирнов Г.А. О критериях и методах определения инактивации препаратов ГИНК.- Пробл.туберк., 1972, 4, с. 54-61.

73. Содиков Э.С., Гапонько Л.А. Сравнительное действие тубазида и фтивазида на здоровых животных. Фармакология и токсикология, 1968, т. 31, 3, с. 348-350.

74. Содиков Э.С., Гапонько Л.А. Влияние тубазида и фтивазида на организм кроликов, инфицированных туберкулезом. Фармакология и токсикология. 1969, т. 32, б, с. 705-707.

75. Степанский Г.А. 60 лет Советской токсикологии.- Фармакология и токсикология, 1977, 6, с. 667-672.

76. Столычев Н.С., Теммере В.А. В кн.: Труды УП съезда орти-зиатров СССР, М., 1963, 330-332.

77. Уэбб Э. Ингибиторы ферментов и метаболизма. Общие принципы торможения. М., Мир, 1966, 862 с,

78. Фирсова Л.П. Побочное действие туберкулостатических препаратов, 1971, Минск, "Беларусь", 128 с.

79. Хайкин Б.Я. Действие различных доз гидразида изоникотиновой кислоты (тубазида) на организм норок. Труды Сиб. НИВИ, 1970, 7, с. 109.

80. Хайкин Б.Я. Профилактические свойства тубазида при экспериментальном туберкулезе морских свинок.- Сб. научн.работ Сиб НИВИ, 1972, вып. XX, с. 64-66.

81. Хайкин'Б.Я.- Туберкулез пушных зверей, Омск, 1976.

82. Хайкин Б.Я., Кравец А.Т., Зубакин В.А., Власова Е.Е. Принципы химиопрофилактики туберкулеза.- Земля Сибирская Дальневосточная, 1983, 3, с. 44-45.

83. Хоменко А.Г.' Основные направления в развитии химиотерапии туберкулеза.- Пробл.туберкулеза, 1975, 7, с. 20-26.

84. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. М., Медицина, 1980, 280 с.

85. Цупиков М.Т. Определение ГИНК и его производных.- Аптечное дело, 1959, 6, с. 55-56.

86. Чепинога О.П., Задорокная H.A. Об ускоренных методах испытания химических веществ на бластомогенность. В сб.: Гигиена и токсикология пестицидов, клиника отравлений, Киев, 1967, с. 199-206.

87. Чепинога О.П. 0 подходах к изучению бластомогенных, мутагенных и эмбриотропных свойств химических веществ. В сб.: Общие вопросы промышленной токсикологии. М., 1967, с. 70-82.

88. Чепуров К.П., Михайлова К.И., Сарыкина Е.С. Труды НИ вет-института МСХ Тадж. ССР, 1977, т. 7, с. 40-42.

89. Шицкова А.П., Елизарова О.Н., Жидкова Л.В., Кочетова Т.А. Методы гигиенической и токсикологической оценки биологического действия пестицидов. М., 1977, 200 с.

90. Шел ев I.A. Советская медицина, I960, 5, 43-47.

91. Шелев М.А. Достижения и спорные вопросы химиотерапии туберкулеза. Пробл.туберкулеза, I960, 8, 27-35.- 32 б

92. Якушева ¡1,А., Орлова Л.И. Метод определения активностиаденозинтрифосфатоз в гемолизатах эритроцитов крови человека«-- Лаб. дело, 1970, 8, с. 497-501.

93. Allmark M., Lu P., Carmichael Б., Lavalle A. Some pharmacological observations on isoniazid and iproniazid. Rev. Tuberc., 1953, v.68, БГ 2, p.199.

94. Ata S., Tanake К. Vitamin and isoniazid. Lancet, 1952, 263, p.589.

95. Badiali L., Barcaccia E. Vet. Jt., 1959, 10, p.292.

96. Barclay W., Ebert В., Le Roy G., Koch-Weber D. Mode of action of isoniazid. Am. Rev. Tuberc., 1953» 67, p.490.

97. Barclay W., Ebert R., Le Roy G., Manther R., Roth L. Distribution and excretion of radioactive isoniazid in tuberculosis patvens. J .A.M.A., 1953, 156, p.1984.

98. Barclay W., Russe H. Amer. Rev. Tuberc., 1954, 72, p.236.

99. Bekcerkunst A.J. Bact., 1968, v.96, N 4, p.958.

100. Benson W., Stefko P., Roe M. Pharmacologie and toxicologie observations on hydrazide derivates of isonicotini acidi (Rimifon, Marsilid). Am. Rev. Tuberc., 1952, v.65, N 4, p.376.

101. Bernstein J., Lott W.ÏÏ., Steinberg B.A., Yale H.L. Chemo- 127 therapy of experimental tuberculosis V. Isoniocotinic acid hydrazide (Hydrezid) and relater compounds. Am. Rev. Tu-berc., 1952, v.65, N 4, p.357.

102. Black M., Mitchell J., Zimmerman H. Gastroenterology, 1975, v.69, p.289-302.

103. Bloch H.J. Am. Rev. Tuberc., 1950, 61, p.270.

104. Bloch H., Sorkin E., Erlenmeyer H. Am. Rev. Tuberc., 1953, 67, p.629-642.

105. Brouet G., Marche J. Rev. Tuberc., 1964, v.26, N 1, p. 5-76.

106. Bunder P., Lass A., Muller G. Untersuchungen über die Diffusion von Isonicotinsaure hydrazid in der Liquor cerebra-spinalis. Deutschemed. Wschr., 1952, 38, p.1162.

107. Decroix G., Pujet S. Conduite actuell de la chimiothérapie autituberculeuse. Rev. Med., 1973, v.13, p.191-196.

108. Eidus J., Lanyi K., Solimos S. Urine test for phenotuping isoniazid inactivators. Am. Rev. resp. Dis., 1953, v.30, p.84-87.

109. Elmendorf D., Cawton U., Muschenheit C.M., Dermot W. The absorption, distribution, excretion and short-term toxicity of isonicotinic acid hydrazide (Hydraziol) in man. -Am. Rev. Tuberc., 1952, v.65, N 4, p.429.

110. Porney J.E. Am. Rev. Tuberc., 1954, 69, p.241.

111. Pust B. Orientirund über das Antituberculoticum "Rimifon" Roche. Sweiz. med. Wschr., 1952, 13, p.333.

112. Gallanol R., et Maillet J. Protection par la streptomycine, l'IHH, et le PAS du cobage tuberculole par voie intradermique. -Ann. Inst. Pasteur, 1952, del., 83, p.803.

113. Garattini S., Grassi C., Montegazza P., Morvill V., Tomma- 128 sini R. et Trabycchi. Pharmacological studies on I.H.H. -Atti Lombarda Scimed biol., 1952, 7, p.1.

114. Gatelanilj. XVI Congres International Veterinaire, 1959, II (Communications), 699.

115. Gendre T., Lederer E. Bull. Soc. Chim. France, 1956, p. 1478.

116. Hehlinder E., Sibermann R., Frei H. Erste Erfarungen mit Rimifon "Roche" bei experimenteller Meerschweichen tuberculose. Schweiz, med. Wschr., 1952, v.82, H" 13, p.335.

117. Hobby G., Lenert T., Rivoire C., Donikian H. In vitro and in vivo activity of streptomycini an isoniazid snigly and in combination. Am. Rev. Tuberc., 1953, v.67, N 6, p.808.

118. Janicki B.W., Patnode R.A. Am. Rev. Resp. Dis., 1963, v.87, N 5, p.748-752.

119. Karlson A., Feldman W. Effective theurapentic dose of isoniazid for experimental tuberculosis of guinea pig. Am. Rev. Tuberc., 1953, 68, N 1, p.75.

120. Kleeberg H. J. South Afr. vet. Med. Ass., 1959, 30, p. 69.

121. Kruger-Thiemer W. In: Jahresbericht Borstel 4-er Band,1956-1957. Berlin, 1957, p.299-309.

122. Lawley P., Brookes P. Further studies on the alkylation of nucleotides. Biochem. J., 1963, 89, p.197.

123. Lederer E. The mycobacterial cell wall. Pure Appl. Chem., 1971, v.25, p.135-165.

124. Levaditi C., Henry-Eveno J. La resistente acgyise du Mycobacterium tuberculosis a l'egaru de l'isonicotin hydrazide. Ann. Inst. Pasteur, 1952, 83, p.800.- 129

125. Lim K.S., Rink K.G., Glass H.G., Saaje-Echaque E. Method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective doses. Arch, intern. Pharm. Cher., 1961, v.130, p.336-352.

126. Loosli R., Theise E., 1964. Цит. по А.А.Дднерман. Некоторые вопросы тератогенного действия химических веществ. -Ж. Гигиена и санитария, 1968, 7, с.77-80.

127. Mackaness G., Smith P. The action of isoniazid on intracellular tubercle bacilli. Am. Rev. Tuberc., 1952, v. 66, H 2, p.125.

128. Martin E. New Engl. J. Med., 1973, v.282, p.433-434.

129. Modell W. Ann. Rev. Pharmak., 1965, 5, p.285. Цит. no A.M.Чернух, Л.Н.Александрову - "0 тератогенном действии химических веществ". - М., 1969, - 176 с.

130. Moretti В., Pedini В. La Nuova Vet., 1953, 29, p.322.

131. Nai 0., Perini G. Com. XIV Conv. It. Sc. Vet., Rapallo, 1960, 29 Settembre 2 Ottobre.

132. Olivas A. Bulletin de l'union internationale contre la tuberculose, Septembre 1964, 35, p.142-146.

133. Omodei Lorini A. Atti XIII Cong. It. Tisiologia-Trieste, 1966.

134. Pan S., Markorogly L., Reilly J. The effects of barbiturates on the toxicity of isoniazid. Am. Rev. Tuberc., 1952, v. 60, IT 1, p.100.

135. Picroth 0. Apparatur fur Experimentersuchungen mit ultraschall-Aerosolen. Zschr. Med., 1954, 17, p.6.

136. Pinner M., Voldrich M. Am. Rev. Tuberc., 1931, 24, p.73--94.

137. Preziosi P., Jawicoli J. Effect of oxygen on the toxicity- 130 of the hydrazide of nicotinic acid. Boll. Sos. Ital. Biol. Sper., 1952, 28/11, 1843. - Peop.î Excepta med. sect. II, 1953, v.6, U 12, p.1286.

138. Rosati T., Badiali L. Bulletin de l'Office Intenational des Epizootes, 1961, 56, p.935-953.

139. Rubin B., Hassert G., Thomas B., Burke J. Pharmacologie of isonicotinic acid hydrazide /Hydrazid/. Am. Rev. Tuberc., 1952, 65, v.4, p.392.

140. Rubin B., Burke J. Further observations on the pharmacologic of isoniazid /Nydrazid/ in the dig. J, Pharmacol. Exptl. Therap., 1953, 107, p.219.

141. Schmiedel A. Beitr.s klin. Tuberk. 1955, Bd.119, s.206.

142. Seelman M. Zbl. vet. Med., 1957, 4, p.80.

143. Seelman M., Buschkeil H. Zbl. vet. Med., 1958, 5, p.610.

144. Seydel S.K. Mode of action of isoniazid (INH). Short communication. Isolation and identification of an analog of HAD from 3H-IIîG-treated bacterial cells. Arzneimittel-Forsch., 1976, v.26, p.477-478.

145. Steenken W.J., Wolinsky E. Antituberculosis properties of hydrazines of isonicotinic acid (Rimifon, Marsilid). Am. Rev. Tuberc., 1952, v.65, N 4, p.365.

146. Takayama K., Wang L., Merkal R.S. Scanning electron microscopy of the H^^Ka srainof Mycobacterium tuberculosis exposed to isoniazid. Antimicrob. Chemother., 1973, v.4, p. 62-65.

147. Tuszynska B., Zajaczkowska S., Krakowka P. Gruzlica, 1964, p.154.

148. Vidal J., Guin J. La Presse Meolicale, 1960, 68, p.763.

149. Viollier G., Quiring E., Staub H. Einfluss von oral verab- 131 reichtem Isonicotin saure hydrozid und dessen Isopropyl-derivat als den Enzymhaushalt der Weissen Ratte. Helv. Chim. Acta, 1953, v.36, IT 3, p.729.

150. Vivien J., Thibier R., Lepeuple A., Bricaire H., Pesant P. Rev. tuberc., 1960, v,24, N 2-3, p.377-383.

151. Winder F., Collins P.B. Inhibition by isoniazid of synthesis of raycolic acid in Mycobacterium tuberculosis. J. gen. Microbiol., 1964, v.63, p.41-48.

152. Wisocky S., Wunderlich R.Z. Hyg. Infekt.-kr., 1963, v. 149, N 4, p.315.

153. Ynatt J. Bact., 1969, v.54, p.403.

154. Zeller E., Barsky J., Pouts J., Van Orden L. Influence of isonicotinic acid Hydrezide (INH) anol 1-isonicotiny 1-2-isopropylhygrazide (UN) on bacterial and mammalian luzy-mes. Experentia, 1952, v.8, N 9, p.349.

155. Ziporin Z., Chambers J., Taylor R., Wier J. Amer. Rev. resp. Dis., 1962, v.86, IT 1, p.21-28.1. УТВЕРЖДАЮ

156. Диазепам (йсогерапит) 7-хлор-1,3 дигидро-1 метил-5-фенил 1Н- 1,4 - бензодиазепамм - 2-0Н. Синонимы: Седуксен, Апау, рин, Реланиум, Валиум и др. Бесцветное кристаллическое вещество.

157. В воде не растворил, растворим в 30 % водном растворе спирта этилового. Для медицинских целей выпускается в виде 0;5 % раствора в ампулах емкостью по 2 мл с содержанием 10 мг диазепама в ампуле.

158. В случае применения для целей антидотного лечения животных диа-зепама в форме 0,5 $ раствора в медицинских ампулах содержащих по 2 мл раствора объем вводимого препарата должен быть в два раза большим, т.е. 20 мл или содержимое 10 ампул.

159. В рекомендуемых дозах диазепам не вызывает у животных побочного действия.

160. Антидотным эффект диазепама значительно повышается при одновременном внутримышечном введении Ъ% водного раствора пиридоксинавитамина В0 ) в дозе 200 мг/кг живой массы, что составляет для теленка в 100 кг объем 4 ампул по I мл 5%;раствора препарата.

161. При своевременном и экстренном применении диазепама его анти-дотная эффективность при отравлении кр.рог.скота тубазидом составляет 100

162. Проект подготовили сотрудники ВИЭВ: Д.Д.Полоз. Н.П.Овдиенко,1. С.П.Булавин

163. МИНИСТЕРСТВО С £ Л ¡> С К О Г О ХОЗЯЙСТВА С С С Р

164. ГЛАВНОЕ УПРАВЛЕНИЕ ВЕТЕРИНАРИИ

165. ВЕТЕРИНАРНЫЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ СОВЕТ.

166. У.)гк|1л. 123021. Эм'инн.р^дгк-.н' ¡ш>-с 5. ВГ; ¡КИ г.пг'р^кчр тоь Тс.1 250-49-Ч<>1. К:29/10 июня1в7 8,4

167. СЛУШАЛИ: доктора ветеринарных наук Н.И.Жаворонкова о материалах, на препарат диазепам, рекомендуемый Всесоюзным научно-исследовательским институтом экспериментальной ветеринарии для лечения крупного рогатого скота при отравлении табазидом.

168. ПОСТАНОВИМ; I. Просить Главное управление ветеринарии Минсельхоза СССР разрешить проведение широкого производственного • испытания диазепама в качестве антидотного средства при отравлении крупного рогатого скота тубазидом.

169. Авторам предложения представить проект временного наставления по применению диазепама при отравлении крупного рогатого скота тубазидом для рассмотрения и утверждения в 17В Минсельхоза СССР в установленном порядке.

170. Председатель Ветеринарного фармакологического созета»профессор1. Д.Д.Полоз