Фармакологические свойства и радиобиологические эффекты линейных и циклических производных изотиомочевины - конкурентных ингибиторов синтаз оксида азота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Филимонова, Марина Владимировна

• Филимонова, Марина Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Филимонова, Марина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список терминов, обозначений и сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Биологические и физиологические функции оксида азота. 1Ю-синтазы, регулирование их активности в организме в норме и при патологии

1.1. Свойства, эндогенный синтез и пул оксида азота в организме

1.2. Семейство синтаз оксида азота

1.3. Биологические и физиологические функции оксида азота

1.3.1. Участие в регуляции тонуса сосудов и других гладкомышечных клеток

1.3.2. Участие в регуляции адгезии клеток крови, защите эндотелия, сократимости и тонуса кардиомиоцитов и скелетных мышц

1.3.3. Нейромедиаторные функции

1.3.4. Участие в ангиогенезе и регенераторных процессах

1.3.5. Участие в регуляции процессов апоптоза

1.3.6. Участие в иммунных и воспалительных реакциях

1.4. Химические субстрат-подобные ингибиторы эндогенного синтеза

оксида азота

Глава 2. Материалы и методы исследований

Глава 3. Химическое строение, токсичность и ГЮБ-ингибирующая

активность изучаемых производных ИТМ

3.1. Обоснование химической области фармакологического скрининга

3.2. Химическое строение и физико-химические свойства изучаемых ЫЗ-замещённых производных ИТМ

3.3. Токсикологическая характеристика изучаемых соединений

3.4. Исследование НОЗ-ингибирующей активности изучаемых соединений

Глава 4. Исследование влияния 1Ч,8-замещённых ИТМ на сердечнососудистую систему нормотензивных крыс и животных с различными моделями гипотонических состояний

4.1. Изучение влияния производных ИТМ на гемодинамику нормотензивных животных

4.2. Изучение влияния производных ИТМ на гемодинамику животных в состоянии острого тяжёлого геморрагического шока

4.3. Изучение действия производных ИТМ на гемодинамику крыс на

модели острого эндотокссмического шока

4.4. Изучение влияния производных ИТМ на гемодинамику крыс при

гипотонии, вызванной ганглиоблокадой

4.5. Изучение действия производных ИТМ на гемодинамику крыс с рефрактерной гипотонией при эндотоксемии

4.6. Оценка перспективности разработки на основе наиболее активных производных ИТМ вазопрессорных средств

Глава 5. Исследование радиозащитных свойств изучаемых

1Ч,8-замещённых ИТМ

5.1. Радиозащитные свойства и КОБ-ингибирующая активность производных ИТМ

5.2. Показатели противолучевой активности и особенности радиозащитного действия изучаемых Ы^-замещённых ИТМ

5.3. Исследование действия изучаемых производных ИТМ в качестве

средств профилактики осложнений лучевой терапии

5.4. Перспективность применения изучаемых производных ИТМ в качестве радиозащитных средств и средств профилактики

осложнений лучевой терапии

Глава 6. Исследование противоопухолевой и антиметастатической

активности производных ИТМ

6.1. Влияние изучаемых соединений на рост и метастазирование перевиваемой карциномы лёгких Льюис

6.2. Исследование механизмов противоопухолевой активности

изучаемых производных ИТМ

6.3. Исследование эффективности противоопухолевого действия изучаемых производных ИТМ при сочетании с радио- и химиотерапией

Заключение

Выводы

Рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Список цитируемой литературы

СПИСОК ТЕРМИНОВ, ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление;

АДС, АДд - систолическое и диастолическое АД, соответственно;

Апоптоз -1 тип гибели клеток, основной тип генетически запрограммированной физиологической гибели клеток;

АФК - активные формы кислорода;

ГЭБ - гемато-энцефалический барьер;

НИМ - индекс ингибирования метастазирования;

ИР - индекс роста опухоли;

ИТМ - изотиомочевина;

Каспаза-3 - цистеиновая протеаза-3 (проапоптотический фермент);

КЛЛ - карцинома лёгких Льюис;

ЛД16 - минимальная летальная доза при однократном, внутрибрюшинном введении;

ЛД50 - среднелетальная доза при однократном, внутрибрюшинном введении;

ЛПС - липополисахарид;

М, мМ, мкМ, нМ - моль, ммоль, мкмоль, нмоль, соответственно;

МОК - минутный объём крови;

СИ - сердечный индекс;

СКО - стволовые клетки опухоли;

СОД - супероксиддисмутаза;

СПЖ - средняя продолжительность жизни погибших животных:

ТРО - индекс торможения роста опухоли;

УО - ударный объём;

УПСС - удельное периферическое сопротивление сосудов;

ФИД - фактор изменения дозы;

ЦВД - центральное венозное давление;

ЧДД - частота дыхательных движений;

ЧСС - частота сердечных сокращений;

ЭПР - электронный парамагнитный резонанс.

AGF - ангиопоэтиноподобный фактор роста;

Akt - протеинкиназа В;

AMP - аденозинмонофосфат;

АМРК - сАМР-зависимая киназа;

Angl - ангиопоэтин-1;

АР-1 - активирующий протеин-1 (проапоптотический фактор);

Вс1-2 - антиапоптотический протеин Вс1-2;

bFGF - основной фактор роста фибробластов;

ВН4 - (611)-5,6,7,8-тетрагидро-Ь-биоптерин; Са+2 - ион кальция; СаМ - кальмодулин;

сАМР - циклический аденозинмонофосфат;

CAT - катион-аминокислотный транспортный комплекс;

Cav - кавеолин;

cGMP - циклический гуанозинмонофосфат;

cGK-I - cGMP-зависимая протинкиназа;

cScr - тирозин киназа семейства Ser;

EDRF - эндотелиальный фактор релаксации;

EGF - эпидермальный фактор роста;

FAD - флавинадениндинуклеотид;

Fe-heme - гемовое железо;

FMN - флавинмононуклеотид;

IIb - гемоглобин;

НО-1 - гемоксигеназа-1;

IIsp70, Hsp90 - белки теплового шока 70, 90;

IC50 - концентрация ингибитора NOS, подавляющая на 50% активность ферментов;

IGF1 - инсулиноподобный фактор роста-1;

IL-lp - интерлейкин-1Р;

INFy - интерферон гамма;

iRNA - информационная РНК;

L-Arg - L-аргинин;

NADPH - восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат;

NO - оксид азота;

NOS - синтаза оксида азота;

eNOS, ¡NOS, nNOS - соответственно, эндотелиальная, индуцибельная и нейрональная изоформаЫОЗ;

oxLDL - окисленные липопротеиды низкой плотности;

PCNA - ядерный антиген пролиферирующих клеток (иммуногистохимический маркер пролиферирующих клеток);

РЕСАМ-1 или CD31 -

иммуногистохимический маркер эндотелия;

PI3 - фосфатидилинозитол-трифосфат;

PI3K - фосфатидилинозитол-3 киназа;

P1GF - плацентарный фактор роста;

РКС, PKG - протеинкиназы С, G;

PLC - фосфолипаза С;

р02 - парциальное давление кислорода;

РР2А - протеинфосфатаза 2 А;

S1P - сфингозин 1-фосфат;

sGC - растворимая гуанилатциклаза;

TGasa - тканевая трансглутаминаза (проапоптотический фермент);

TGFp - трансформирующий фактор роста-р;

TNFa - фактор некроза опухолей альфа;

TSP1, TSP2 - тромбоспондин-1, тромбоспондин-2 ;

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов;

VEGFR2 - рецептор второго типа фактора роста эндотелия сосудов;

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические свойства и радиобиологические эффекты линейных и циклических производных изотиомочевины - конкурентных ингибиторов синтаз оксида азота»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень её разработанности

Физиологическая активность оксида азота (N0) была описана ещё в первой половине XIX века [Davy H., Davy J., 1839], а предположение о его синтезе в организме было высказано только в начале XX века [Mitchell O.W., 1916], и потребовалось ещё более 60 лет для его подтверждения. Мощный импульс изучению биологической роли N0 был придан в 1980-х годах, когда было установлено, что эндогенный NO является фактором релаксации сосудов [Furchgott, R.F., 1980; Palmer R.M.J., 1987], присутствует в активированных макрофагах [Stuehr D.J., 1989] и тканях мозга [Garthwaite J., 1988]. С этого времени оксид азота привлёк большое внимание специалистов в различных областях биологии и медицины. Начался настоящий бум исследований участия этого вещества во многих жизненно важных процессах в организме. Объём научных данных о биологической роли оксида азота, накопленных к настоящему времени, столь велик, что ещё не осознана даже общая картина, создаваемая ими. N0 участвует в регуляции тонуса сосудов и адгезии клеток крови, сократимости миокарда и скелетных мышц, тонуса бронхов и моторики ЖКТ, модулирует процессы ангиогенеза и регенерации, является медиатором многих видов чувствительности и играет центральную роль в функциях высшей нервной деятельности, регулирует митохондриальную активность и редокс-гомеостаз, является эффектором иммунных реакций [Taylor С.Т., 2010; Jian Z., 2014; Moneada S., 2006; Hardingham N.. 2013; Forstermann U., 2012; Vincent S.R., 2011; Niu X., 2012; Tang L., 2014]. Эти знания существенно расширили современные представления о механизмах многих физиологических и патологических процессов, и создали основы для развития новых подходов к лечению ряда заболеваний и патологических состояний путём модификации эндогенного синтеза NO фармакологическими средствами.

Первые лекарственные препараты, повышающие эндогенную продукцию оксида азота, были найдены эмпирически и вошли в клиническую практику задолго до открытия биологической роли NO. Так, например, нитроглицерин и другие органические нитраты, являющиеся химическими донорами NO, применяются при лечении стенокардии уже более 140 лет [Brunton T.L., 1867; Murreil W., 1879]. В последние десятилетия эта фармакологическая группа быстро пополняется

соединениями различных классов - S-нитрозотиолами, диазениумдиолатами, «гибридными» препаратами (например, аспирин-NO). Расширяется и спектр их фармакологической активности - наряду с сосудорасширяющим и антиангинальным действием, современные представители этой группы являются эффективными бронходилятаторами и антиагрегантами, обладают гепатопротекторным и антиульцерогенным действием, оказывают цитостатическое и цитотоксическое действие в отношении ряда опухолей и патогенных микроорганизмов [Андреев В.Г., 2006; Мазур H.A., 2006; Kogias G., 2012; Larsson А.К., 2009; Nossaman V.E., 2010; Ling Y., 2011; Schairer D.O., 2012; Harmon S., 2012; Nortcliffe A., 2014; Turner D.I., 2012].

Большой научный и практический интерес представляют и средства, подавляющие эндогенную продукцию NO - химические ингибиторы синтаз оксида азота (NOS). Результаты многих исследований свидетельствуют, что ингибиторы NOS могут иметь практическое значение при лечении ряда патологических состояний, протекающих с гиперпродукцией NO (сепсис, эндотоксемии, ожоговая болезнь, мигрень, ревматоидный артрит, хронический остеоартрит, неспецифические энтероколиты и нейродегенеративные заболевания). Они также могут проявлять широкий спектр важных фармакологических эффектов - обладать вазопрессорным, противовоспалительным, кардио- и нейропротекторным действием [Hernandez G., 2013; Szalai Z, 2014; Moneada S., 2006; Calcerrada P., 2011; Ziskoven C., 2010; Nagi G., 2010; Rochette L., 2013; Tang L., 2014; Omar S.A., 2014; Leiper J., 2011].

Однако, несмотря на большие усилия в этой области, разработка NOS-ингибирующих фармакологических средств пока не получила реального практического воплощения. В настоящее время известно несколько сотен веществ различных химических классов, способных подавлять активность NOS, но на клинические испытания смогли выйти лишь единицы из них.

Препятствия к созданию пригодных для клинического применения ингибиторов NOS связаны не только с токсичностью или фармакокинетическими особенностями этих соединений. Они обусловлены и тем, что оксид азота продуцируется эндогенно с участием целого семейства NOS. Особенности экспрессии, пост-транскрипционной модификации, субклеточной локализации и регуляции изоформ NOS определяют их различную роль в физиологических и патологических процессах [Oess S., 2006; Dudzinski D., 2007; Villanueva С., 2010; Ramadoss J., 2013; Qian J., 2013; Hardingham N.,

2013]. В этой связи интерес представляют, в первую очередь, соединения, оказывающие избирательное ингибирование изоформ NOS, поскольку в этом случае можно ожидать снижения до минимума рисков развития нежелательных эффектов [Leiper J., 2011]. Однако в настоящее время практически значимым уровнем селективности к тем или иным изоформам обладает не более 3-5% известных ингибиторов NOS.

Другими важными факторами, определяющими фармакологические свойства ингибиторов NOS, являются особенности их молекулярных механизмов ингибирования данных ферментов. Большинство известных ингибиторов NOS или их метаболиты необратимо инактивируют эти ферменты, чаще всего вызывая потерю кофакторов или нарушая необходимую для проявления каталитической активности NOS димерную структуру [Wolff D.J., 1996, 1997, 1998; Alderton W.K., 2001; Li H., 2005; Zhu Y., 2005; Lee K.S., 2012]. В связи с тем, что NOS являются долгоживущими ферментами, и обновление их пула требует длительного времени [Shaul P.W., 2002; Qian J., 2013; Dudzinski D., 2007], необратимое подавление их активности является далеко не всегда целесообразным и безопасным. По этой причине многие известные ингибиторы NOS, в том числе и селективные, такие как 1400W, AMT, L-VNIO и 7-NIL, остаются удобными инструментами исследований, но возможности их клинического применения представляются сомнительными [Alderton W.K., 2001; Zhu Y., 2005; Viteceek J., 2012].

При таких обстоятельствах перспективными могут оказаться селективные ингибиторы NOS с обратимым, субстратно-конкурентным механизмом действия. Среди химических соединений, обладающих такими свойствами, в первую очередь привлекает внимание класс линейных и циклических производных изотиомочевины (ИТМ), имеющих в своей молекулярной структуре тиоамидиновый фрагмент Л, - nh-c(sr2 ) = NRз, подобный (изостеричный) гуанидиновой группе субстрата NOS -

L-аргшшна. Поскольку именно эта часть L-аргинина взаимодействует с оксидазным доменом NOS [Babu B.R., 1999; Giroud С., 2010], такие производные ИТМ могут конкурировать с субстратом за каталитический центр. Это подтверждается результатами исследований S-замещённых и S,S'-6nc-HTM, среди которых найден высокоселективный ингибитор iNOS - PBITU (8,8'-[1,3-фениленбис-(1,2-этанедил)]бис-ИТМ), практическое применение которого, к сожалению, ограничено высокой токсичностью и низкой адсорбцией, а также ряд слабо селективных, но чрезвычайно активных ингибиторов NOS - S-метил/этил/изопропил-ИТМ. Эти соединения, в отличие

от ингибиторов других химических классов, в том числе и их аминоалкильных аналогов, являются в полной мере конкурентными, обратимыми ингибиторами NOS [Garvey Е.Р., 1994; Wolff D.J., 1997].

Особый интерес для поиска селективных конкурентных ингибиторов NOS может представлять мало изученный класс N,S-flii3aMeuiëHHbix производных ИТМ. По мнению ряда авторов, именно N-захМещающий радикал таких соединений способен нековалентно взаимодействовать с ферментом вне гуанидинсвязывающей полости его активного центра. В этом случае строение N-заместителя может существенно влиять на селективность действия ингибитора на изоформы NOS [Проскуряков С.Я., 2005; Зефирова О.Н., 2008]. Это подтверждают результаты единичных наблюдений в данной области химических соединений - так, N-пропиноильный заместитель усиливает селективность S-этил/изопропил-ИТМ к iNOS [Проскуряков СЛ., 2002], а введение N-фенильного радикала смещает селективность S-этил-ИТМ в сторону nNOS [Shearer В.G., 1997; Cooper G.R., 2000].

Наряду с проблемами поиска приемлемых для клинического применения ингибиторов NOS остаются открытыми и многие вопросы, связанные с их фармакологическими свойствами. Фармакологическим эффектом ингибиторов NOS, механизм которого на сегодня наиболее подробно изучен, является повышение сосудистого тонуса. Поскольку это действие ингибиторов NOS развивается, минуя аг адренорецепторы [Dudzinski D., 2007; Ramadoss J., 2013; Qian J., 2013], такие соединения могут иметь существенные преимущества по сравнению с имеющимися вазоконстрикторами: большую длительность вазопрессорного действия, отсутствие побочных эффектов, характерных для адреномнметиков, а также способность повышать тонус сосудов при гипотонических состояниях, резистентных к действию стандартных вазопрессоров (агадреноблокада, рефрактерный шок). Вазоконстрикторы с NOS-ингибирующим действием могут занять важное место в военной и экстренной медицине при лечении тяжёлых травм и ранений на догоспитальном этапе, а также в терапии критических состояний [Hernandez G., 2013; Cauwels А., 2007; Lange M., 2009; Волков B.E., 2009; Andrades M.E., 2011; Wheeler D.S., 2011]. Актуальность поиска и разработки таких лекарственных средств несомненна, так, например, в США и Канаде только септический шок ежегодно регистрируется у 700 тысяч человек и приводит к летальному исходу 30-50% таких больных [Martin G.S., 2003; Ward P.A., 2012]. Однако,

гемодинамические эффекты ингибиторов NOS на экспериментальных моделях различных патологических состояний и в клинических наблюдениях нередко носят противоречивый характер [Bakker J., 2004; Lopez А., 2004; Watson D., 2004; Cauwels A., 2007; Gamboa A., 2007; Wecht J.M., 2008; Juffermans N.P., 2010; Shabeeh H., 2013; Okamoto L.E., 2014]. Это свидетельствует о необходимости детальных исследований вазоактивных свойств ингибиторов NOS, поскольку неоднозначная трактовка и недооценка эффектов являются препятствиями для внедрения таких средств в клиническую практику [Watson D., 2004; Bailev А., 2007; Howes L.G., 2008; Viteceek J., 2012].

Менее исследованной остаётся противолучевая активность ингибиторов NOS, хотя в последние годы было показано, что многие известные радиопротекторы в той или иной степени проявляют способность к ингибированию NOS [Garvey Е.Р., 1994; Southan G.J., 1996; Wolff D.J., 1997; Проскуряков С .Я., 2003], а тромбоспондин-1, блокирующий функцию eNOS, а также некоторые ингибиторы NOS и химические перехватчики NO обладают радиозащитным действием [Liebmann J., 1994; Гильяно H.A., 2004, 2005; Gadhi N.M., 2004; Проскуряков С.Я., 20056; Конопляшшков А.Г. 2007; Isenberg J.S., 2008; Maxhimer J.B., 2009; Sharmaa D., 2010]. Эти данные позволяют рассматривать ингибиторы NOS как возможную область поиска новых радиопротекторов, необходимость в которых вызвана как проблемами радиационной защиты, так и постоянным ростом числа пациентов, получающих лучевую терапию.

Развитие острых и отдалённых лучевых поражений нормальных тканей является основным негативным эффектом, ограничивающим возможности лучевой терапии [Vikram В., 2009; Prasanna P.G., 2012; Лушников Е.Ф., 2012; Абизов P.A., 2014; Аклеев A.B., 2014]. Имеющиеся эффективные радиопротекторы обеспечивают приемлемый уровень защиты органов и тканей лишь в субтоксических дозах [Васин М.В., 2010; Ильин JI.A., 2012; Рождественский J1.M., 2013], поэтому их применение при лучевой терапии опухолей весьма проблематично. В настоящее время для профилактики осложнений при радио- и химиотерапии онкологических больных ограниченно применяется только лекарственный препарат амифостин [Kouvaris J.R., 2007; Hensley M.L., 2009]. В этой связи изучение механизмов противолучевого действия ингибиторов NOS может являться основой для поиска и разработки приемлемых для лучевой терапии

и

радиомодифицирующих средств [Citrin D., 2010; Рождественский JI.M., 2013; Аклеев A.B.; 2014].

Не меньший научный и практический интерес представляет также изучение антиангиогенного и противоопухолевого действия ингибиторов NOS. Опыт применения ангиостатиков при лечении ряда форм злокачественных новообразований был обнадёживающим - такие препараты замедляли рост опухолей, подавляли процессы метастазирования, повышали эффективность радио- и химиотерапии [Willett C.G., 2007; Lein S., 2008; Fang P., 2012; Schmidt В., 2012; Корчагина A.A., 2013; Abdel-Rahman О., 2014]. Однако опыт клинической практики и данные экспериментальных исследований показали, что противоопухолевый и антиметастатический эффект ангиостатиков быстро ослабевает из-за развития резистентности опухоли к их действию. Так, увеличение продолжительности жизни онкологических больных при применении имеющихся ангиостатиков не превышает 1 года. В основе этой проблемы - разнообразие ангиогенных факторов и высокая пластичность новообразований: блокирование одного ангиогенного фактора усиливает влияние альтернативных факторов, что позволяет опухоли уклониться от действия ангиостатика и продолжить развитие [Fernando N.T., 2008; Maity А., 2010; Rahman R., 2010; Plate K.H., 2012; Vasudev N.S., 2014]. В последние годы началось клиническое изучение эффективности комбинированного применения различных ингибиторов ангиогенеза, однако в настоящее время эти усилия ограничены небольшим числом имеющихся препаратов.

Экспериментальные данные о механизмах регуляции ангиогенеза позволяют рассматривать стойкое повышение синтеза NO в эндотелиальных клетках и последующие NO-зависимые процессы как общие звенья в биохимических путях проангиогенного действия основных факторов опухолевого ангиогенеза [Isenberg J.S., 2009; Miller T.W., 2009; Ziehe M., 2009; Филимонова M.B., 2013; Burke A.J., 2013; Cheng H., 2014]. В этой связи химические ингибиторы NOS могут явиться эффективным дополнением к существующим ангиостатическим препаратам, необходимым для долговременного подавления опухолевого роста и расширяющим возможности современной противоопухолевой антиангиогенной терапии. При этом противоопухолевое действие ингибиторов NOS может не ограничиваться только ангиостатическим влиянием. По мнению многих авторов, ингибиторы NOS могут усиливать развитие апоптоза опухолевых клеток, индуцированного цитотоксическими

факторами, и таким путём повышать чувствительность опухолей к радио- и химиотерапии [Brune В., 2003; Tarr J.M., 2006; Iyer А.К., 2008; Olson S.Y., 2008; Cardnell R.J., 2011; Godoy L.C., 2012; Cheng H., 2014].

Сложности разработки лекарственных средств с NOS-ингибирующим действием и множественность нерешённых вопросов их фармакологии определили комплексный характер данной работы, которая предусматривает сочетание экспериментальных исследований по поиску конкурентных ингибиторов NOS с изучением зависимости биохимической активности веществ от их молекулярной структуры, с изучением особенностей их биохимического действия и фармакологических свойств.

Цели исследования: попек в ряду линейных и циклических N,S-3aMeuiëHHbix производных изотиомочевины эффективных конкурентных ингибиторов NOS, изучение особенностей их NOS-ингибирующей активности и ряда фармакологических свойств -вазопрессорного, радиомодифицирущего и противоопухолевого эффектов.

Для решения указанных целей были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ особенностей химического строения производных ИТМ, определяющих их NOS-ингибирующие свойства. Осуществить направленный синтез ряда новых, оригинальных ^Б-замещённых изотиомочевин, потенциально способных к конкурентному ингибированию NOS.

2. Изучить in vitro способности полученных соединений к подавлению каталитической активности изоформ NOS, оценить селективность и обратимость ингибирования. Оценить показатели острой токсичности, дозовые и временные параметры NOS-ингибирующего действия in vivo. Выделить наиболее перспективные соединения для фармакологических исследований.

3. Изучить влияние отобранных соединений на гемодинамику интактных животных. Оценить их вазопрессорную активность на экспериментальных моделях различных гипотонических состояний.

4. Провести анализ взаимосвязи радиозащитной и NOS-ингибирующей активности производных ИТМ. Получить экспериментальные оценки показателей противолучевой активности изучаемых соединений по выживаемости подопытных животных и клоногенных гемопоэтических клеток при воздействии у-излучения. Изучить эффективность комбинированного действия производных ИТМ с известными

радиопротекторами. Оценить их радиомодифицирующие способности на моделях лучевой терапии опухолей.

5. Изучить влияние отобранных соединений на рост и метастазирование карциномы лёгких Льюис и механизмы их противоопухолевого и антиметастатического действия. Оценить их противоопухолевую эффективность в комбинации с ангиостатическими препаратами, радио- и химиотерапией.

Научная новизна работы

Экспериментальным путём выявлены особенности молекулярной структуры N,S-замещённых ИТМ, определяющие их способность к конкурентному ингибированию NO-синтаз. Установлено влияние N-замещающего радикала на селективность таких соединений к изоформам NOS. Впервые показано, что N-замещающие изобутаноил, циклобутанкарбонил и циклогексанкарбонил повышают селективность N,S-3aMenjëHHbix ИТМ к ингибированию eNOS и iNOS, что позволяет рассматривать эти соединения как перспективную основу для создания NOS-ингибирующих фармакологических средств, действие которых затрагивает, в первую очередь, сосудистый гомеостаз.

Впервые показано, что изучаемые Н8-замещённые ИТМ, обладающие высокой NOS-ингибирующей активностью, в низких нетоксических дозах вызывают выраженное повышение сосудистого тонуса, которое сопровождается длительным гипертензивным эффектом при различных гипотониях, в том числе, резистентных к действию существующих вазопрессорных лекарственных средств.

Впервые исследована взаимосвязь NOS-ингибирующей и противолучевой активности S- и К8-замещённых ИТМ. Установлено, что основным механизмом их противолучевого действия является индукция гипоксии. Экспериментально показано, что активные ингибиторы NOS из класса N,S-3aMeiuëHHbix ИТМ способны оказывать эффективное противолучевое действие в менее токсических дозах, чем аминотиоловые радиопротекторы. Впервые выявлено выраженное фармакодинамическое взаимодействие ингибиторов NOS с существующими противолучевыми средствами различных классов. Показана способность исследованных N,S-3aMeinëHHbix ИТМ значительно повышать противолучевую эффективность существующих серотонин- и адренергических радиопротекторов.

Впервые экспериментально показано, что гипоксический механизм противолучевого действия исследованных N,S-3aMemëHHbix ИТМ способен обеспечивать селективную защиту немалигнизированных тканей при лучевой терапии солидных опухолей.

Подтверждены данные о способности ингибиторов NOS проявлять антиангиогенное и противоопухолевое действие. Впервые установлено, что изученные Н8-замещённые ИТМ тормозят рост и подавляют метастазирование экспериментальных неоплазий, вызывая нарушение опухолевой васкуляризации, подавляя пролиферацию опухолевых клеток и усиливая их апоптотическую и некротическую гибель. Впервые показана способность этих соединений существенно повышать противоопухолевую эффективность радио- и химиотерапии опухолей.

Методы синтеза исследованных №ацил-8-алкил-замещённых ИТМ и данные об их биохимических свойствах, вазопрессорной, противолучевой и противоопухолевой активности являются приоритетным и стали предметом 4 патентов Российской Федерации и одобренной заявки на изобретение.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявленные особенности молекулярной структуры оригинальных N,S-замещённых ИТМ, определяющие их способность к ингибированию NOS, установленная зависимость селективности изученных соединений к изоформам NOS от характера N-замещающего ацильного радикала создают основу для поиска и дизайна селективных, конкурентных ингибиторов NOS в ряду линейных и гетероциклических соединений, содержащих тиоамидиновый фрагмент - производных ИТМ, тиазола, тиазолина, тиазина.

Проведённые исследования показали, что ингибиторы NOS из класса N,S-замещённых ИТМ в нетоксических дозах способны оказывать выраженное сосудосуживающее действие при различных гипотониях, в том числе, резистентных к действию существующих вазопрессоров. Полученные результаты свидетельствуют, что конкурентные тиоамидиновые ингибиторы NOS могут создать новые возможности в фармакотерапии гипотонических состояний, при оказании экстренной и неотложной по.мощи, и в лечении критических состояний, а также позволяют рекомендовать

соединение Т-1059 для дальнейшей разработки в качестве вазопрессорного и противошокового средства.

Результаты исследований показали, что конкурентные ингибиторы NOS из класса NjS-замещённых ИТМ обладают свойствами гипоксических радиопротекторов. Показатели противолучевой эффективности и радиозащитной широты этих соединений, данные о значительном повышеЕпш противолучевой эффективности при комбинированном взаимодействии с имеющимися серотонин- и адренергическими радиопротекторами, и способности к селективной защите немалигнизированных тканей свидетельствуют, что конкурентные тиоамидиновые ингибиторы NOS могут иметь важное практическое значение при разработке более безопасных противолучевых и радиомодифицирующих средств. Полученные результаты позволяют рекомендовать соединение Т-1023 для дальнейшей разработки в качестве радиопротектора экстренного действия и средства профилактики осложнений лучевой терапии.

Установлено, что изучаемые производные ИТМ при субхроническом применении подавляют рост и метастазирование злокачественных опухолей, оказывая антиангиогенное и проапоптотическое действие. Полученные данные о способности этих соединений повышать эффективность радио- и химиотерапии позволяют рассматривать их как перспективную основу для разработки новых средств адыовантной терапии злокачественных новообразований.

Методология и методы диссертационного исследования

Исследование носило комплексный характер, предполагающий сочетание экспериментальных исследований по поиску и дизайну эффективных ингибиторов NOS с изучением зависимости биохимической активности веществ от их молекулярной структуры, особенностей их биохимического действия и фармакологических свойств.

При решении поставленных задач использован обширный арсенал методов исследований из различных областей - биохимии, клеточной биологии, морфологии, экспериментальной физиологии, радиобиологии, онкологии и фармакологии.

Исследование NOS-ингибирующей активности изучаемых соединений проведено in vitro - радиометрическим методом на изолированных изоформах NOS и методом проточной цитофлуориметрии на клеточных культурах; in vivo - методом ЭПР-спектрометрии и фотометрическим методом. Изучение токсических свойств соединений

проведено по методу острой токсичности. Изучение вазоактивных свойств соединений проведено общепринятыми методами экспериментальной физиологии и фармакологии на интактных животных и на экспериментальных моделях острого геморрагического шока, эндотоксического шока, гипотензии при ганглиоблокаде и модели рефрактерной вазоплегии при эндотоксемии. Изучение противолучевых свойств соединений проведено общепринятыми методами экспериментальной радиобиологии по выживаемости животных и выживаемости клоногенных гемопоэтических клеток. Для оценки способности изучаемых соединений к профилактике осложнений радиотерапии использована экспериментальная модель лучевой терапии саркомы М-1. Исследование противоопухолевой и антиметастатической активности соединений проведено на карциноме лёгких Льюис с применением морфологических, гистологических, иммуногистохимических и морфометрических методов. При анализе и обобщении полученных экспериментальных данных использованы адекватные методы статистики и прикладной математики.

Положения, выносимые на защиту

1. Соединения класса Ы-ацил-Б-алкил-замещённых изотиомочевин обладают способностью к конкурентному, обратимому ингибированию NOS, если их S-замещающий радикал представлен низшим алкилом. Строение N-ацильных заместителей в этих соединениях оказывает существенное влияние на селективность их действия к изоформам NOS.

2. Ряд оригинальных ^ацил-8-алкил-замещённых изотиомочевин проявляют селективность к eNOS и iNOS, и в нетоксических дозах оказывают выраженную NOS-ингибирующую способность in vivo, что позволяет рассматривать данные соединения как перспективные для разработки на их основе новых фармакологических средств, влияющих, в первую очередь, на сосудистый гомеостаз.

3. Вазопрессорное действие исследованных производных ИТМ наблюдается на различных моделях гипотонических состояний, в том числе, резистентных к действию существующих вазопрессорных лекарственных средств, и отличается большой продолжительностью и отсутствием негативных эффектов, характерных для адреномиметиков.

4. Противолучевое действие алкил-замещённых изотиомочевин реализуется путём индукции циркуляторной гипоксии. Испытанные соединения обеспечивают эффективную радиационную защиту в менее токсических дозах, по сравнению с серосодержащими радиопротекторами, способны повышать противолучевую эффективность серотонин- и адренергических радиопротекторов, и проявляют селективную защиту немалигнизированных тканей при лучевой терапии солидных опухолей.

5. Исследованные ингибиторы NOS оказывают выраженное противоопухолевое и антиметастатическое действие, подавляя опухолевый ангиогенез и стимулируя апоптотическую и некротическую гибель опухолевых клеток, и способны повышать эффективность радио- и химиотерапии новообразований.

6. Полученные данные свидетельствуют о перспективности разработки на основе наиболее активных соединений принципиально новых лекарственных средств, способных расширить возможности фармакотерапии при лечении ряда распространённых заболеваний, критических состояний и оказании экстренной, неотложной помощи.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филимонова, Марина Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакумов, М.М. Оксид азота и свёртывающая система крови в клинике / М.М. Абакумов, П.П. Голиков // Вестник РАМН. - 2005. - № 10. - С.53-57.

2. Абизов, P.A. Органосберегающее лечение рака гортани, ротоглотки, их рецидивов и осложнений (руководство) / P.A. Абизов, В.Г. Андреев, A.A. Белоусова и др.; под ред. Д.И. Заболотного и др. - Киев: TOB «Б1блютека «Здоров'я Украшы», 2014. - 316 с.

3. Абраменков, И.В. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии / И.В. Абраменков, A.A. Фильченков // Вопр. онокол. - 2003. - Т.49, № 1. - С.21-30.

4. Айвазян, С.А. Прикладная статистика: Основы моделирования и первичная обработка данных. Справочное изд. / С.А. Айвазян, И.С. Енюков, Л.Д. Мешалкин. - М.: Финансы и статистика, 1983.-471 с.

5. Аклеев, A.B. Радиобиологические закономерности реакции нормальных тканей при лучевой терапии опухолей / A.B. Аклеев // Радиац. биол. Радиоэкол. - 2014. - Т.54, №.3. - С.241-255.

6. Андреев, В.Г. Диагностическая и лечебная гастродуоденоскопия при желудочно-кишечных кровотечениях язвенной этиологии / В.Г. Андреев, Н.Е. Чернеховская, М.В. Вараксин и др. // Мед. помощь. - 2006. - № 4. - С.13-16.

7. Антонов, A.A. Гемодинамика для клинициста (физиологические аспекты) / A.A. Антонов. - М.: Аркомис-Профи TT, 2004. - 99 с.

8. Бардычев, М.С. Местные лучевые повреждения / М.С. Бардычев, А.Ф. Цыб. - М.: Медицина, 1985. - 240 с.

9. Бардычев, М.С. Лечение вторичных лучевых повреждений после комбинированного лечения рака молочной железы / М.С. Бардычев, В.В. Пасов // Русский онкол. журнал. -1998. - №.1. - С. 18-21.

10. Башкатова, В.Г. Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глутамата / В.Г. Башкатова, К.С. Раевский // Биохимия. -1998. - Т.63, Вып.7. - С.1020-1028.

11. Башкатова, В.Г. Роль метаботропных глутаматных рецепторов в механизмах развития экспериментального паркинсонизма / В.Г. Башкатова, С.К. Судаков // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2012. - Т.153, Т.5. - С.608-610.

12. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. - Л.: Гос. изд-во мед. литературы, 1963. - 146 с.

13. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Хим. фарм. журнал. - 2003. - Т.37, №.3. - С.32-34.

14. Брюне, Б. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути / Б. Брюне, К. Сандау, А. фон Кнетен // Биохимия.-1998,- Т.63, Вып.7.- С.966-975.

15. Бутомо, Н.В. Основы медицинской радиологии (под ред. Ушакова И.Б.) / Н.В. Бутомо, А.Н. Гребенюк, В.И. Легеза. - СПб.: ООО «Изд-во Фолиант», 2004. - 384 с.

16. Ванин, А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах / А.Ф. Ванин // Биохимия. - 1998.- Т.63, №.7. - С.924-938.

17. Васин М.В. Противолучевые лекарственные средства (учебная монография) / М.В. Васин // М.: Изд-во Российской медицинской академии последипломного образования, 2010.- 180 с.

18. Васин, М.В. К фармакологическому анализу противолучевого действия индралина / М.В. Васин, И.Б. Ушаков, JÏ.A. Семёнова, В.Ю. Ковтун // Радиац. биол. Радиоэкол. - 2001. -Т.41, №.3. - С.307-309.

19. Васин, М.В. Модификация потребления кислорода клетками костного мозга in vitro под влиянием cti-адреномиметика индралина / М.В. Васин, И.Б. Ушаков, Э.П. Коровкина, В.Ю. Ковтун // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2013. - Т.155, Т.З. - С.337-339.

20. Верховский, Ю.Г. Синтез и отбор новых ингибиторов продукции биогенного оксида азота / Ю.Г. Верховский, Н.Б. Борышева, М.В. Филимонова и др. // Труды Регионального конкурса научных проектов в области естественных наук.- Калуга,

2008,-Вып. 13 - С.254-265.

21. Верховский, Ю.Г. Исследование связи между структурой и NOS-ингибирующей активностью N,S-3aMeuiëHHbix производных изотиомочевины и обоснование нового направления в создании на их основе антигипотензивных средств широкого спектра действия / Ю.Г. Верховский, М.В. Филимонова, О.Н. Боровая и др. // Труды Регионального конкурса научных проектов в области естественных наук.- Калуга,

2009.-Вып. 14 - С.361-372.

22. Владимиров, В.Г. Радиопротекторы: Структура и функция / В.Г Владимиров, И.И. Красилышков, О.В. Арапов. - Киев: Наукова думка, 1989.-258 с.

23. Волков, В.Е. Шок. Сепсис. Полиорганная дисфункция / В.Е. Волков, C.B. Волков. -Чебоксары: ПБОЮЛ Наумов Л.А., 2009. - 348 с.

24. Воронков, А.Э. Молекулярный дизайн ингибиторов NO-синтазы на основе циклических изотиомочевин // А.Э. Воронков, О.Н. Зефирова, В.А. Папюлин и др. // Сб. тезисов межд. конф. по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию А.Н. Коста. Россия, М„ 17-21 октября 2005 г. -М., 2005. - С. 143.

25. Гаркуша, Н.Ф. Характеристика саркомы Ml крыс / Н.Ф. Гаркуша, Н.Ю. Гончарова // Биол. науки. - 1990. -№ 6. - С. 154-159.

26. Гильяно, Н.Я. NO-зависимый путь модификации клеточной чувствительности к действию у- и нейтронного излучений / Н.Я. Гильяно, Г.Н. Бондарев, Л.А. Носкин и др.// Радиац. биол. Радиоэкол. - 2004. - Т. 44, № 1. - С. 62-67.

27. Гильяно, Н.Я. Модификация клеточной радиочувствительности ингибиторами NO-синтаз / Н.Я. Гильяно, Г.Н. Бондарев, Л.В. Коневега и др. // Радиац. биол. Радиоэкол. -2005. - Т.45, № 1. - С.63-67.

28. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / С. Гланц. - М.: Практика, 1998.-С.323-365.

29. Голиков, П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний / П.П. Голиков. - М.: ИД Медпрактика-М, 2004. - 180 с.

30. Голощапова, Ж.А. Экспериментальное обоснование использования некоторых производных изотиурония в качестве радиозащитных соединений // Ж.А. Голощапова, Т.Н. Тужилкова, Л.И. Мизрах // Радиобиология. - 1981. - Т.21, №.5. - С.521-525.

31. Граник, В.Г. Оксид азота (N0). Новый путь к поиску лекарств / В.Г. Граиик, Н.Б. Григорьев - М.: Вузовская книга, 2004. - 360 с.

32. Граник, В.Г. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) / В.Г. Граник, С.Ю. Рябова, Н.Б. Григорьев // Успехи химии. - 1997. - Т.66, № 8. - С.792-807.

33. Гундорова, P.A. NO-терапия при лечении ран век / P.A. Гундорова, А.Б. Шехтер, О.И. Кваша и др. // Офтапьмохирургия. - 2010. - №.3. - С.28-32.

34. Гусева, Е.И. Неврология. Национальное руководство / Под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой, А.Б. Гехт. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. - 1040 с.

35. Егоров, А.Н. Роль нитрозилирующего стресса в механизмах нейродеструкции в условиях пренатальной алкогольной интоксикации и пути фармакокоррекции возникающих нарушений / А.Н. Егоров, И.Ф. Беленичев, Е.П. Соколик и др. // Запорожский мед. журнал. - 2012. - №.5. - С.25-28.

36. Жабченко, И.А. Роль донаторов оксида азота в комплексе лечебных мероприятий при преэклампсии / И.А. Жабченко / Репродуктивное здоровье Восточная Европа. - 2012. -№.4.-С. 150-158.

37. Жеребченко, П.Г. О связи между радиозащитным и сосудосуживающим действием индолилалкиламинов / П.Г. Жеребченко, H.H. Суворов // Радиобиология. - 1963. - Т.З, №.4. - С.595-599.

38. Жеребченко, П.Г. Радиозащитный эффект солей S-алкилзамещённых производных изотиомочевины при их раздельном и комбинироваанном изучении / П.Г. Жеребченко, Ю.Д. Зильбер, Г.П. Поспехова и др. // Радиобиология. - 1968. - Т.8, №.4. - С.582-587.

39. Замулаева, И.А. Корреляция между внутриклеточным содержанием оксида азота и частотой мутантных лимфоцитов после радиационного воздействия в малых дозах / И.А. Замулаева, С.Г. Смирнова, Н.В. Орлова и др. // Радиац. биол. Радиоэкол. - 2007. - Т.47, Вып. 1. - С.86-92.

40. Зефирова, О.Н. О некоторых примерах «рационального» создания физиологически активных соединений / О.Н. Зефирова, Е.В. Нуриева, Т.Ю. Баранова и др. // Альманах современной науки и образования. - Тамбов: «Грамота», 2008. - № 5. - С. 61-63.

41. Иванов, В.К. Радиационные риски медицинского облучения / В.К. Иванов, А.Ф. Цыб, Ф.А. Метлер // Радиация и риск. - 2011. - Т.20, №.2. - С. 17-29.

42. Ильин J1.A. Противолучевые средства в системе радиационной защиты персонала и населения при радиационных авариях / JI.A. Ильин, И.Б. Ушаков, М.В. Васин // Мед. радиол, радиац. безоп. - 2012. - Т.57, №.3. - С.26-31.

43. Ильинский, Д.А. Некоторые стороны биологического действия радиозащитных средств из группы аминодисульфидов / Д.А. Ильинский // Труды BMOJIA им. С.М. Кирова. -1962. -Т.141. - С.169-173.

44. Илыоченок, Т.Ю. Радиозащитные свойства некоторых фосфорсодержащих производных изотиурония / Т.Ю. Илыоченок, J1.M. Фригидова, Ю.В. Завьялов и др. // Фармакол. и токсикол. - 1972. - Т.39, Т.З. - С.191-198.

45. Косарев, В.В. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях / В.В. Косарев, С.А. Бабанов // Самара: Офорт, 2010. -140 с.

46. Коноплянников А.Г. Радиобиология стволовых клеток / А.Г. Коноплянников - М.: Биоинформсервис, 2009. - 171 с.

47. Коноплянников, А.Г. Влияние некоторых ингибиторов NOS дигидротиазин-тиазолинового ряда на пострадиационное восстановление эндогенных КОЕ-С-8 у мышей / А.Г. Коноплянников, С.Я. Проскуряков, O.A. Конопляшшкова и др. // Радиац. биол. Радиоэкол. - 2007. - Т.47, № 1. - С.5-9.

48. Корчагина, A.A. Роль рецепторов VEGFR в неопластическом ангиогенезе и перспективы терапии опухолей мозга / A.A. Корчагина, О.И. Шеин, В.П. Турина, В.П. Чехонин // Вестник РАМН. - 2013. - № 11. - С. 104-114.

49. Косенкова, Ю.С. Ингибиторы NO-синтаз: химический аспект проблемы / Ю.С. Косенкова, М.П. Половинка, Н.Ф. Салахутдинов // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - Т.18, №.6. - С.669-690.

50. Крушинский, A.J1. Влияние ингибиторов индуцибелыюй и нейрональной NO-синтаз на развитие аудиогенных стрессориых повреждений у крыс линии Крушинского-Молодкиной / A.J1. Крушинский, B.C. Кузенков, В.Е. Дьяконова и др. // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2010. - Т. 150, №.7. - С.38-41.

51. Курляндский, Б.А. Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского и В.А. Филатова -М.: Медицина, 2002. - 608 с.

52. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин - М.: Высшая школа, 1990. - 350 с.

53. Левцова, A.A. Создание потенциальных ингибиторов синтазы оксида азота на основе производных 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиаз1ша / А.А Левцова, В.В. Чупахин, А.Н. Прошин и др. // Вестн. Моск. Ун-та. Серия 2. Химия. - 2007. - Т.48, № 5. - С.299-301.

54. Лисицына, Н.В. Медикаментозные средства, влияющие на синтез оксида азота и их место в патогенетической терапии преэклампсии / Н.В. Лисицына / Науч. ведомости Белгородсткого гос. ун-та. Серия: Медицина. Фармация. - 2010. - Т.10, №.10. - С.46-54.

55. Лушников, Е.Ф. Современная лучевая патология человека: проблемы методологии исследований, этиологии, патогенеза и классификации / Е.Ф. Лушников, A.IO. Абросимов - Обнинск: ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, 2012. - 236 с.

56. Мазур, H.A. Клиническая фармакология нитратов и их эффективность / H.A. Мазур // Кардиология. - 2006. - №8. - С. 55-62.

57. Макарчук, В.М. Антигиповолемическое действие N-npomioinui-S-ioonponmi-изотиомочевины гидробромида при септическом шоке у крыс-самцов Wistar / В.М. Макарчук, М.В. Филимонова, С.Я. Проскуряков, В.И. Сурикова и др. // Сборник научных работ лауреатов конкурса им. Е.Р.Дашковой. - Калуга: КГУ им. К.Э.Циолковского - 2010. - Вып. 4. - С.34-42.

58. Макарчук, В.М. Влияние ряда производных изотиомочевины на показатели артериального давления крыс в состоянии тяжёлого геморрагического шока / В.М. Макарчук, М.В. Филимонова, Г.С. Борисова // Мед. академич. журнал. - 20106. - Т.10, №5.-С. 167.

59. Мандругин, A.A. Исследования свойств серосодержащих органических соединений методами радионуклидной диагностики // A.A. Мандругин, Т.П. Трофимова, В.М. Федосеев, С.Я. Проскуряков // Рос. хим. журнал. - 2005. - T.XLIX, N 6. - С.35-46.

60. Мандругин, A.A. NO-ингибирующая активность производных 2-амино-2-тиазолина / A.A. Мандругин, Т.П. Трофимова, В.М. Федосеев и др. // Хим.-фарм. журнал. - 2007. -Т.41, № 12. - С.61-63.

61. Мандругин, A.A. Антигипотензивное средство. / A.A. Мандругин, Т.П. Трофимова, Г.С. Борисова, М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, В.М. Макарчук, С.Я. Проскуряков // Патент РФ на изобретение RU2506082. Дата публикации: 10.02.2014.

62.

63.

64.

65,

66,

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

Маткаримова, Д.С. Особенности системы гомеостаза и оксида азота у допризывников с дизагрегационной тромбоцитопатией и тромбоцитопенической пурпурой // Д.С. Маткаримова, Ш.Г. Сабирова, У.Н. Нуриддинова, У.У. Рахманова // Вестник Укр. стомат. акад. - 2013. - Т.13, Вып. 2(42). - С.132-134.

Матчук, О.Н. Чувствительность клеток SP линии меланомы В16 к действию редко- и плотноионизирующего излучений / О.Н. Матчук, И.А. Замулаева, Е.И. Селиванова и др. // Радиац. биол. Радиоэкол. - 2012. - Т.52, № 3. - С.261-267.

Матчук, О.Н. Механизмы радиорезистентности клеток SP культуры мышиной меланомы В16 / О.Н. Матчук, И.А. Замулаева, O.A. Ковалёв, A.C. Саенко // Цитология. — 2013. — Т.55, № 8. - С.553-559.

Машковский, М.Д. К фармакологии хлоргидрата 5-метокситриптамина (мексамина) // М.Д. Машковский, Г.С. Арутюнян // Фармакол. токсикол. - 1963. - Т.26, №.1. - С.10-14.

Машковский, М.Д. Влияние серотонина на объёмную скорость кровотока и рОг в некоторых областях мозга / М.Д. Машковский, В.П. Ланский // Бюлл. эксп. биол. мед. -1967. - Т.64, №.11.- С.95-97.

Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Справочник. 15-е изд. / под ред. М.Д. Машковского. - М.: Новая Волна, 2005. - 1164 с.

Маянская, С.Д. Артериальная гипертензия и дисфункция эндотелия. Часть II / С.Д. Маянская, A.A. Попова, H.H. Маянская и др. // Вестник соврем, клшшч. мед. - 2009. -Т.2, №.3. - С.43-48.

Медведева, H.A. Снижение оксид азота (ЫО)-цГМФ-зависимой расширительной реакции сосудов малого круга кровообращения при дисфункции эндотелия / H.A. Медведева,

A.П. Бонарцев, А.Б. Постников и др. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2005. -Т.91, № 2. - С.132-140.

Москаленко, В.И. Оксид азота и ангиогенез / В.И. Москаленко, A.A. Чомаева, В.В. Москаленко и др. // Моск. хирургический журнал. - 2012. - №.2. - С.27-32.

Новицкий, В.В. Патофизиология: рук. к практ. занятиям / В.В. Новицкий, О.И. Уразова,

B.И. Агафонов; под ред. В.В. Новицкого, О.И. Уразовой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. -333 с.

Орлова, М.В. Влияние производных тиазина и тиомочевины - эффекторов NO-синтаз -на выживаемость лейкемических клеток / М.В. Орлова М.В., Т.П. Трофимова, М.В. Филимонова // Изв. АН СССР, Сер. хим. - 2013. - № 4. - С.1111-1114.

Орлова М.А. О перспективах некоторых новых подходов воздействия на лейкемические клетки / М.А. Орлова, С.А. Румянцев, М.В. Филимонова, А.П. Орлов и др. // Изв. АН. Сер. Химическая. - 2014. - № 5. - С. 1205-1210

Осинский, С.П. Микрофизиология опухолей / С.П. Осинский, П. Ваумпель. - Киев: Наукова думка, 2009 - 256 с.

Осипов, А.Н. Биологическая роль нитрозильных комплексов гемопротеинов // А.Н. Осипов, Г.Г. Борисенко, Ю.А. Владимиров // Усп. биол. химии. - 2007. - Т.47. - С.259-292.

Павлов, А.Н. Исследования микроциркуляции желудка при язвенных геморрагиях у крыс с применением блокатора NO-синтазы и вейвлет-анализа / А.Н. Павлов, М.А. Родионов, О.В. Семячкина-Глушковская и др. // Фундаментальные исследования. - 2011. - №.9(3). - С.467-468.

77. Пасов, B.B. Хирургическая коррекция местных лучевых повреждений у больных раком молочной железы: пособие для врачей / В.В. Пасов, М.С. Бардычев // Обнинск: ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, 2002.

78. Плотникова, Е.Д. Молекулярное моделирование, рентгеноструктурный анализ и изучение iNOS-ингибирующей активности гидрохлорида З-имино-2,4-диазабицикло[3.3.1]нонан-1-ола / Е.Д. Плотникова, М.В. Филимонова, Е.В. Нуриева, Д.И. Перегуд и др. // Журнал орг. химии. - 2013. - Т.49, Вып.8. - С.1128-1131.

79. Поваляев, A.B. Оксид азота в комплексном эндоскопическом лечении больных с эрозивно-язвенными гастродуоденальными кровотечениями / A.B. Поваляев // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М., 2009. - 22 с.

80. Попова, A.A. Артериальная гипертензия и дисфункция эндотелия. Часть I // A.A. Попова, С.Д. Маянская, H.H. Маянская и др. // Вестник соврем, клинич. мед. - 2009. - Т.2, № 2. -С.41-46.

81. Проскуряков, С.Я. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций / С.Я. Проскуряков, А.И. Иванников, В.Г. Скворцов, С.Ф. Бикетов // Иммунология. - 2000.

- № 4. - С.9-20.

82. Проскуряков, С.Я. NO-ингибирующая и вазотропная активность некоторых соединений, содержащих тиоамидиновую группу / С.Я. Проскуряков, Н.Г. Кучеренко, М.В. Филимонова и др. // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2002. - Т. 134, №.10. - С.393-396.

83. Проскуряков, С.Я. NO-ингибирующая активность радиопротекторов / С.Я. Проскуряков, Н.Г. Кучеренко, М.В. Филимонова и др. // Радиац. биол. Радиоэкол. - 2003. - Т.43, №.1. -С. 57-61.

84. Проскуряков, С.Я. Влияние ингибитора NO-синтазы 2-АДТ на эндотоксин-индуцированные изменения гемодинамики и дыхания крыс / С.Я. Проскуряков, М.В. Фнлимонова, Ю.Г. Верховский и др. // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2004. - Т. 138, №.10. -С.446-449.

85. Проскуряков, С.Я. Структура, активность и биологические эффекты субстрат-подобных ингибиторов NO-синтаз // С.Я. Проскуряков, А.Г. Коноплянников, В.Г. Скворцов и др. // Биохимия. - 2005. - Т.70, №. 1. - С. 14-32.

86. Проскуряков, С.Я. Оценка роли оксида азота в отягощении исходов комбинированных радиационно-термических поражений / С.Я. Проскуряков, Л.П. Ульянова, В.Г. Скворцов, P.C. Будагов // Радиац. биол. Радиоэкол. - 20056. - Т. 45, № 3. - С. 316-319.

87. Проскуряков, С.Я. Ингибиторы NO-синтаз, содержащие карбоксамидиновую группу и ее изостеры / С.Я. Проскуряков, А.Г. Коноплянников, В.Г. Скворцов и др. // Успехи химии.

- 2005в. - Т.74, № 9. - С.939-950.

88. Проскуряков, С.Я. Влияние ингибиторов NO-синтазы, содержащих тиоамидиновый фрагмент, на люминол-зависимую хемилюминесценцию нейтрофилов человека / С.Я. Проскуряков, В.Н. Петров, Е.В. Саяпина, В.Г. Скворцов // Вопр. биол. мед. фармакол. химии. - 2006. - № 2,- С. 31-33.

89. Проскуряков, С.Я. NO-ингибирующая активность соединений, содержащих в своей структуре тиоамидиновую группу / С.Я. Проскуряков, Л.И. Шевченко, Н.Г. Цышкова и др. // Вопр. биол. мед. хим. фарм. - 2009. - № 3. - С.15-18.

90. Проскуряков, С.Я. Антигипотензивное средство. / С.Я. Проскуряков, Ю.Г. Верховский, М.В. Филпмопова, Л.И. Шевченко, A.A. Мандругин, Т.П. Трофимова, В.М. Федосеев // Патент РФ на изобретение RU2353614. Дата публикации: 27.04.2009.

91. Проскуряков, С.Я. Влияние NO-ингибиторов на гипотензию, вызванную гиповолемическим шоком / С.Я. Проскуряков, М.В. Филимонова, О.Н. Боровая и др. // Бюлл. эксп. биол. мед.- 2010. - Т. 150, N 7,- С.23-27.

92. Проскуряков, С.Я. Современное состояние и перспективы разработки новых подходов к лечению меланомы / С.Я. Проскуряков, О.Н. Матчук, И.А. Замулаева // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2011. - Т.22, № 2. - С.31-40.

93. Прошин, А.Н. Создание химических соединений с заданной физиологической активностью. Ингибиторы NO-синтазы / А.Н. Прошин, А.Н. Путин, Т.П. Трофимова, О.Н. Зефирова // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. 2007. - М.: Граница, 2007. - Т.1. - С.395.

94. Раевский, К.С. Судороги, вызываемые введением Ы-метил-ОЬ-аспартата, сопровождаются усилением генерации оксида азота и процессов перекисного окисления липидов в мозге крыс / К.С. Раевский, В.Г. Башкатова, Г.Ю. Вицкова и др. // Экспер. клин, фармакол. - 1998. - Т.61, №.1. - С. 13-16.

95. Раевский, К.С. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга / К.С. Раевский, В.Г. Башкатова, А.Ф. Ванин // Вестник РАМН. - 2000. - № 4. - С. 11 -15.

96. Реброва, O.IO. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

97. Ремизова, М.И. Роль оксида азота в развитии централизации кровообращения при геморрагическом шоке в эксперименте / М.И. Ремизова, К.А. Гербут // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2014. - Т. 157, №. 1. - С.27-29.

98. Реутов, В.П. NO-синтазная и нитритредуплеказная компоненты цикла оксида азота / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина // Биохимия. - 1998. - Т.63, № 7. - С.874-884.

99. Рождественский, JI.M. Актуальные вопросы поиска и исследования противолучевых средств / JIM. Рождественский // Радиац. биол. Радиоэкол. - 2013. - Т.53, №.5. - С.513-520.

100. Рязанцева, Н.В. Внутриклеточные газовые посредники оксид азота, монооксид углерода и сульфид водорода участвуют в регуляции апоптоза / Н.В. Рязанцева, Е.Г. Старикова, Л .П. Таширева и др. // Цитология. - 2012. - Т.54, №.2. - С. 105-111.

101. Сайфутдинов, Р.Г. Роль оксида азота при заболеваниях внутренних органов (Обзор литературы) / Р.Г. Сайфутдинов // Вестник соврем, клин. мед. - 2009. - Т.2, № 3. - С.48-53.

102. Саксонов, П.П. Радиационная фармакология. / П.П. Саксонов, B.C. Шашков, П.В. Сергеев. - М.: Медицина, 1976. - 256 с.

103. Салыкина М.А. Влияние селективных ингибиторов нейроналыюй и индуцибельной NO-синтах на содержание АТФ и выживаемость культивируемых нейронов мозжечка крысы при гиперстимуляции глутаматных рецепторов / М.А. Салыкина, Е.Г. Сорокина, И.А. Красильникова и др. // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2013. - Т. 155, №.1. - С.47-50.

104. Саркисов, Д.С. Воспроизведение болезней человека в эксперименте / Д.С. Саркисов, П.И. Ремезов, под ред. A.A. Вишневского - М. - 1960. - 780 с.

105. Талицкий, К.А. Эффективность терапевтического ангиогенеза у больных с хронической ишемией нижних конечностей / К.А. Талицкий, О.С. Булкина, Т.И. Арефьева и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т.6, № 3. - С.89-98.

106. Таширева, Jl.А. Внутриклеточные мишени проапоптотического влияния газовых трансмиттеров / Л.А. Таширева, Е.Г. Старикова, В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева // Вестник РАМН. - 2012. - № 10. - С.77-81.

107. Титов, В.Ю. Специфическая роль оксида азота (N0) в эмбриональном миогенезе птиц / В.Ю. Титов, Г.В. Кондратов, A.B. Иванова // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2014. - Т. 158, №.10. - С.512-516.

108. Трофимова, Т.П. Синтез и изучение NOS-ингибирующей активности N-ацильных производных 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина / Т.П. Трофимова, О.Н. Зефирова, A.A. Мандругин и др. // Вест. Моск. Ун-та. Серия 2. Химия. - 2008. - Т.49, № 5. - С.328-331.

109. Трофимова,Т.П. Синтез потенциальных радиопротекторов на основе производных циклических изотиомочевин / Т.П. Трофимова, О.Н. Зефирова, A.A. Мандругин A.A. и др. / Вест. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. - 2009. - Т.50, №.6. - С.50-56.

110. Уланова, И.П. К вопросу об учёте поверхности тела экспериментальных животных при токсикологическом исследовании / И.П. Уланова, К.К. Сидоров, А.И. Халепо. Под ред.

A.A. Летаветаи И.В. Саноцкого. - Л.: Медицина, 1968. - Вып. 10. - С. 18-25.

111. Филимонова, М.В. Модифицированный способ определения сердечного выброса методом термодилюции у мелких лабораторных животных / М.В. Филимонова, A.A. Скворцов // Бюлл. эксп. биол. мед. - 1999. - Т.127, № 5. - С.593-596.

112. Филимонова, М.В. Влияние Ы-пропионил-8-изопропил-изотиомочевины на продукцию биогенного оксида азота (NO) и гемодинамические параметры животных при эндотоксическом шоке / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, В.И. Суринова и др. / Вопр. биол. мед. и фарм. химии. - 2011. - № 9. - С.35-39.

113. Филимонова, М.В. Антигипотензивная активность К-2-ацетиламино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина / М.В. Филимонова, Т.П. Трофимова, Г.С. Борисова, A.A. Мандругин // Хим.-фарм. журнал. - 2012. - Т.46, №.3. - С.39-41.

114. Филимонова, М.В. Радиозащитные свойства производных изотиомочевины с NO-ингибирующим механизмом действия / М.В. Филимонова, С.Я. Проскуряков, Л.И. Шевченко и др. // Радиац. биол. Радиоэкол. - 20126. - Т.52, № 6. - С.593-601.

115. Филимонова, М.В. Ангиостатическое влияние ингибиторов NO-синтаз из класса S,N-замещённых производных изотиомочевины на опухолевый ангиогенез / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, В.В. Южаков и др. // Труды Регионального конкурса проектов в области естественных наук. - Калуга, 2013. - Вып.18. - С.147-151.

116. Филимоиова, М.В. Вазоконстрикторное средство. / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко,

B.М. Макарчук, A.C. Шевчук, Г.А. Лушникова // Патент РФ на изобретение RU2475479. Дата публикации: 20.02.2013.

117. Филимонова, М.В. Вазопрессорное средство. / М.В.Фплимошши, Л.И. Шевченко, В.М. Макарчук, A.C. Шевчук, Е.А. Чеснакова, А.Ф. Цыб // Заявка на изобретение №082603 от 29.11.2013.

118. Филимонова, М.В. К вопросу о механизме радиозащитного действия ингибиторов NO-синтаз / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, Т.П. Трофимова и др. / Радиац. биол. Радиоэкол. - 2014. - Т.54, №.5. - С.500-506.

119. Филимонова, М.В. Экспериментальная и теоретическая разработка противошоковых и противоопухолевых средств нового поколения на основе ингибиторов NO-синтаз / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, В.В. Южаков, В.М. Макарчук и др. // Труды

регионального конкурса проектов фундаментальных научных исследований. Калужский региональный научный центр им. А.В Дерягина. - Калуга. - 20146. - Вып.19. - С 151-155.

120. Филимонова, М.В. Противоопухолевое средство. / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, В.М. Макарчук, A.C. Шевчук, В.В. Южаков, А.Ф. Цыб // Патент РФ на изобретение RU2503450. Дата публикации: 10.01.2014.

121. Филимонова, М.В. Экспериментальное исследование противоопухолевой активности нового ингибитора синтаз оксида азота Т1023 / М.В. Фнлимонона, В.В. Южаков, Л.П. Шевченко и др. / Молек. мед. - 2015. - № 1. - С.61-64.

122. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. члена-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

123. Харкевич, Д.А. Фармакология. Учебник для вузов / Д.А. Харкевич. 10-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 908 с.

124. Хубулаева, Г.Г. Перспективы развития сердечно-сосудистой хирургии в Вооружённых Силах РФ / Г.Г. Хубулаева, A.A. Ерофеев, О.В. Масляшок // Материалы научно-практической конференции «Перспективные технологии медицинского обеспечения Вооружённых Сил Российской Федерации» - СПб.: ВМедА, 2013. - С. 142-145.

125. Цыб, А.Ф. Радиация и патология: учебное пособие / А.Ф. Цыб, P.C. Будагов, И.А. Замулаева и др.; под общ. ред. А.Ф. Цыба. - М.: Высшая школа, 2005. - 341 с.

126. Цыб, А.Ф. Медицинские последствия аварии / А.Ф. Цыб, В.К. Иванов, М.А. Максютов М.А. / 25 лет чернобыльской аварии. Итоги и перспективы преодоления ее последствий в России, 1986-2011. Российский национальный доклад; под общ. ред. С.К. Шойгу, Л.А. Большова - М.: МЧС России, 2011. - С.75-104/

127. Чеснокова, Н.Б. Экспериментальное обоснование применения оксида азота в газовом потоке для лечения травм глаза / Н.Б. Чеснокова, P.A. Гундорова, О.И. Кваша и др. // Вестник РАМН. - 2003. - № 5. - С.40-44.

128. Черешнев, В.А. Фармакологическое регулирование программированной гибели клеток / В.А. Черешнев, В.Н. Цыган, М.М. Одинак. - СПб.: Наука, 2011. - 255 с.

129. Чернеховская, Н.Е. Влияние оксида азота и лазеротерапии на репаративные процессы в условиях гнойной раны / Н.Е. Чернеховская, A.A. Чомаева, В.К. Шишло // Лазерная медицина. - 2013. - Т. 17, №. 1. - С.26-28.

130. Чернеховская, Н.Е. Немедикаментозные методы лечения веночных трофических язв нижних конечностей / Н.Е. Чернеховская, В.К. Шишло, A.A. Чомаева // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2014. - №.2. - С.9-12.

131. Шутеу, Ю. Шок / Ю. Шутеу, Т. Бэндилэ, А. Кафрицэ, А.И. Букур. В. Кындя. - Бухарест: Военное издательство, 1981. - 515 с.

132. Щегловитова, О.Н. Влияние интерферона у на продукцию оксида азота клетками эндотелия сосудов человека, инфицированными вирусом простого герпеса 1-го типа / О.Н. Щегловитова, З.В. Куроптева, Л.Г. Наглер и др. // Иммунология. - 2009. - Т.30, №.5. - С.279-282.

133. Южаков, В.В. Эффективность фракционированного воздействия у-излучения и быстрых нейтронов на саркому М1 /В.В. Южаков, Л.Е. Севанькаева, С.Е. Ульяненко и др. / Радиац. биол. Радиоэкол. - 2013. - Т.53, № 3. - С.267-279.

134. Эседов, Э.М. Динамика содержания оксида азота в желудочном соке у больных с хеликобактер-ассоциированными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки

до и после лечения / Э.М. Эседов, А.С. Абасова // Экспер. клшшч. гастроэнтнрол. - 2012. - №.5. - С.22-28.

135. Ярмоненко, С.П. Радиобиология человека и животных. Учебное пособие / С.П. Ярмоненко, А.А. Вайсон. - М.: Высшая школа, 2004. - 549 с.

136. Abdel-Rahman, О. Sorafenib-based combination as a first line treatment for advanced hepatocellular carcinoma: a systemic review of the literature / O. Abdel-Rahman, M. Fouad // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2014. - Vol.91, N.l. - P. 1-8.

137. Adams, M.E. The alpha-syntrophin PH and PDZ domains scaffold acetylcholine receptors, utrophin, and neuronal nitric oxide synthase at the neuromuscular junction / M.E. Adams, K.N. Anderson, S.C. Froehner // J. Neurosci. - 2010. - Vol.30, N.33. - P. 11004-11010.

138. Alderton, W.K. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition / W.K. Alderton, C.E. Cooper, R.G. Knowles // Biochem. J. - 2001. - Vol.357, Pt.3. - P.593-615.

139. Alderton, W.K. GW274150 and GW273629 are potent and highly selective inhibitors of inducible nitric oxide synthase in vitro and in vivo / W.K. Alderton, A.D. Angell, C. Craig et al. / Br. J. Pharmacol. - 2005. - Vol.145, N.3. - P.301-312.

140. Alexander, J.H. Effect of tilarginine acetate in patients with acute myocardial infarction and cardiogenic shock: the TRIUMPH randomized controlled trial /J.I1. Alexander, H.R. Reynolds, A.L. Stebbins et al. // JAMA. - 2007. - Vol.297, N.15. - P.1657-1666.

141. Al-Sa'Doni, H. S-Nitrosothiols: a class of nitric oxide-donor drugs / H. Al-Sa'Doni, A. Ferro // Clin. Sci. - 2000. - Vol.98, N.5. - P.507-520.

142. Al-Zobaidy, M.J. Differential sensitivity of basal and acetylcholine-induced activity of nitric oxide to blockade by asymmetricdimethylarginine in the rat aorta / M.J. Al-Zobaidy, J. Craig, W. Martin //Br. J. Pharmacol. -2010. - Vol.160, N.6. - P. 1476-1483.

143. Andrades, M.E.. Bench-to-bedside review: sepsis - from the redox point of view / M.E. Andrades, A. Morina, S. Spasic et al. // Crit. Care. - 2011. - Vol.15, N.5. - P.230-241.

144. Antonov, I. Presynaptic and postsynaptic mechanisms of synaptic plasticity and metaplasticity during intermediate-term memory formation in Aplysia / I. Antonov, E.R. Kandel, R.D. Hawkins // J. Neurosci. - 2010. - Vol.30, N.l6. - P.5781-5791.

145. Avontuur, J.A. Prolonged inhibition of nitric oxide synthases in severe septic shock: a clinical study / J.A. Avontuur, R.P. Tutein-Nolthenius, J.W. Van Bodegon et al. // Crit. Care Med. -1998. - Vol.26, N.4. - P.660-667.

146. Babu, B.R. N5-(l-imino-3-butenyl)-L-ornitine. A neuronal isoform selective mechanism-based inactivator of nitric oxide synthase / B.R. Babu, O.W. Griffith // J. Biol. Chem. - 1998. -Vol.273, N.15. - P.8882-8889.

147. Babu, B.R. L-arginine binding to nitric-oxide synthase. The role of H-bonds to the nonreactive guanidinium nitrogens / B.R. Babu, C. Frey, O.W. Griffith // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol.274, N.36. - P.25218-25226.

148. Bailev, A. The tragedy of TRIUMPH for nitric oxide synthesis inhibition in cardiogenic shock: where do we go from here? / A. Bailev, T.W. Pope, S.A. Moore et al. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2007. - Vol.7, N.5. - P.337-345.

149. Bakker, J. Glaxo Wellcome International Septic Shock Study Group. Administration of the nitric oxide synthase inhibitor NG-methyl-L-arginine hydrochloride (546C88) by intravenous infusion for up to 72 hours can promote the resolution of shock in patients with severe sepsis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study (study no. 144-

002) / J. Bakker, R. Grover, A. McLuckie et al. // Crit. Care Med. - 2004. - Vol.32, N.l. - P. 112.

150. Baluk, P. Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer / P. Baluk, H. Hashizume, D.M. McDonald // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2005. - Vol.15, N.l. - P. 102-111.

151. Bansal, V. Arginine availability, arginase, and the immune response / V. Bansal, J.B. Ochoa // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2003. - Vol.6, N.2. - P.223-228.

152. Bateman, R.M. Inhibiting nitric oxide overproduction during hypotensive sepsis increases local oxygen consumption in rat skeletal muscle / R.M. Bateman, M.D. Sharpe, D. Goldman et al. // Crit. Care Med. - 2008. - Vol.36, N. 1. - P.225-231.

153. Bedford, M.T. Protein arginine methylation in mammals: who, what and why / M.T. Bedford, S.G. Clarke // Molecular Cell. - 2009. - Vol.33, N.l. - P. 1-13.

154. Bellamy, T.C. On the activation of soluble guanylyl cyclase by nitric oxide / T.C. Bellamy, J. Wood, J. Garthwaite // PNAS. - 2002. - Vol.99, N.l. - P.507-510.

155. Bergers, G. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy / G. Bergers, D. Hanahan // Nat. Rev. Cancer. - 2008. - Vol.8, N.8. - P.592-603.

156. Bernatova, I. Endothelial dysfunction in experimental models of arterial hypertension: cause or consequence? / I. Bernatova // Biomed. Res. Int. - 2014. - Vol.2014. - doi: 10.1155/2014/598271.

157. Bir, S.C. Emerging role of PKA/eNOS pathway in therapeutic angiogenesis for ischaemic tissue diseases / S.C. Bir, Y. Xiong, C.G. Kevil et al. // Cardiovasc. Res. - 2012. - Vol.95, N.l. - P.7-18.

158. Bland-Ward, P.A. 7-nitro indazole derivatives are potent inhibitors of brain, endothelium and inducible isoforms of nitric oxide synthase / P.A. Bland-Ward, P.K. Moore // Life Sci. - 1995. -Vol.57, N.l 1. - P.131-135.

159. Bloch, K.D. Three members of the nitric oxide synthase II gene family (NOS2A, NOS2B and NOS2C) colocalize to human chromosome 17 / K.D. Bloch, J.R. Wolfram, D.M. Brown et al. // Genomics. - 1995. - Vol.27, N.3. - P.526-530.

160. Boer, R. The inhibitory potency and selectivity of arginine substrate site nitric-oxide synthase inhibitors is solely determined by their affinity toward the different isoenzymes / R. Boer, W.R. Ulrich, T. Klein et al. // Mol. Pharmacol. - 2000. - Vol.58, N.5. - P. 1026-1034.

161. Boerma E.C., Ince C. The role of vasoactive agents in the resuscitation of microvascular perfusion and tissue oxygenation in critically ill patients / E.C. Boerma, C. Ince/ Intens. Care Med. - 2010. - Vol.36, N.12. - P.2004-2018.

162. Bolanos, J.P. Roles of nitric oxide in brain hypoxia-ischemia / J.P. Bolanos, A. Almeida // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol.1411, N.l-2. - P.415-436.

163. Bourgier, C. Pharmacological strategies to spare normal tissues from radiation damage: useless or overlooked therapeutics? / C. Bourgier, A. Levy, M.C. Vozenin et al. // Cancer Metastasis Rev. - 2012. - Vol.31, N.3-4. - P.699-712.

164. Bredt, D.S. Nitric oxide signaling specificity - the heart of the problem / D.S. Bredt // J. Cell Sci. - 2003. - Vol. 116, Pt. 1. - P.9-15.

165. Broom, L. Neuroprotection by the selective iNOS inhibitor GW274150 in a model of Parkinson disease / L. Broom, L. Marinova-Mutafchieva, M. Sadeghian et al. // Free Rad. Biol. Med. - 2011. - Vol.50, N.5. - P.633-640.

166.

167.

168.

169.

170.

171.

172.

173.

174.

175,

176,

177

178

179

180

181

182

183

Brovkovych, V. A novel pathway for receptor-mediated post-translation activation of inducible nitric oxide synthase / V. Brovkovych, Y. Zhang, S. Brovkovych et al. // J. Cell Mol. Med. -2011. - Vol.15, N.2. - P.258-269.

Brown, G.C. Nitric oxide and mitochondrial respiration in the heart / G.C. Brown, V. Borutaite // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol.75, N.2. - P.283-290.

Brown, G.C. Nitric oxide and neuronal death / G.C. Brown // Nitric Oxide. - 2010. - Vol.23, N.3. - P.153-165.

Brown, G.C. Inflammatory neurodegeneration and mechanisms of microglial killing of neurons / G.C. Brown, J.J. Neher // Mol. Neurobiol. - 2010. - Vol.41, N.2-3. - P.242-247.

Brozickova, C. Effect of an inhibitor of neuronal nitric oxide synthase 7-nitroindazole on cerebral hemodynamic response and brain excitability in urethane-anesthetized rats / C. Brozickova, J. Otahal // Physiol. Res. -2013. - Vol.62, Suppl.l. - P.57-66.

Brune, B. Nitric oxide: NO apoptosis or turning it ON? / B. Brune // Cell Death Differ. - 2003. -Vol.10, N.8. - P.864-869.

Brunton, T.L. On the use of nitrite of amyl in angina pectoris / T.L. Brunton // Lancet. - 1867. - N.2. - P.97-98.

Brunton, L. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics; 12th ed. / L. Brunton, B. Chabner, B. Knollman. - NY: McGraw Hill Professional, 2010. - 1808 p.

Burke, A.J. The yin and yang of the nitric oxide in cancer progression / A.J. Burke, F.J. Sullivan, F.J. Giles et al. // Carcinogenesis. - 2013. - Vol.34, N.3. - P.503-512.

Butler, A.R. Diffusion of nitric oxide and scavenging by blood in the vasculature / A.R. Butler, I.L. Megson, P.G. Wright // Biochim. Biophys. Acta. - 1998. - Vol.1425, N.l. - P. 168-176.

Caimi, G. Nitric oxide methabolites and oxidative stress in mild essential hypertension / G. Caimi, G. Mule, E. Hopps et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2010. - Vol.46, N.4. - P.321-325.

Calcerrada, P. Nitric oxide-derived oxidants with a focus on peroxynitrite: molecular targets, cellular responses and therapeutic implications / P. Calcerrada, G. Peluffo, R. Radi // Curr. Pharm. Des. - 2011. - Vol.17, N.35. - P.3905-3932.

Cardnell, R.J. Nitric oxide synthase inhibition enhances the antitumor effect of radiation in the treatment of squamous carcinoma xenografts / R.J. Cardnell, R.B. Mikkelsen // PLoS One. -2011. - Vol.6, N.5. -doi: 10.1371/journal.pone.0020147.

Casadei, B. The emerging role of neuronal nitric oxide synthase in the regulation of myocardial function / B. Casadei // Exp. Physiol. - 2006. - Vol.91, N.6. - P.943-955.

Cauwels, A. Nitric oxide in shock / A. Cauwels // Kidney Int. - 2007. - Vol.72, N.5. - P.557-565.

Chambrier, P.E. BN80933, a dual inhibitor of neuronal nitric oxide synthase and lipid peroxidation: a promising neuroprotective strategy / P.E. Chambrier, M. Auguet, B. Spinnewyn et al. // PNAS. - 1999. - Vol.96, N.l9. - P. 10824-10829.

Chang, W.J. Neuronal nitric oxide synthase and dystrophin-deficicnt muscular dystrophy / W.J. Chang, S.T. Iannaccone, K.S. Lau et al. // PNAS. - 1996. - Vol.93, N.l7. - P.9142-9147.

Chao, J.I. Down-regulation of surviving in nitric oxide-induced cell growth inhibition and apoptosis of the human lung carcinoma cells / J.I. Chao, P.C. Kuo, T.S. Hsu // J. Biol. Chem. -2004. - Vol.279, N.l9. - P.20267-20276.

184. Chardnell, R.J. Nitric oxide synthase inhibition enhances the antitumor effect of radiation in the treatment of squamous carcinoma xenografts / R.J. Chardnell, R.B. Mikkelsen // PLoS One. -2011. - Vol.6, N.5. - e20147. doi: 10.1371.

185. Chen, C.A. S-glutathionylation uncouples eNOS and regulates its cellular and vascular function / C.A. Chen, T.Y. Wang, S. Varadharaj et al. // Nature. - 2010. - Vol.468, N.7327. - P.1115-1118.

186. Cheng, H. Nitric oxide in cancer metastasis / H. Cheng, L. Wang, M. Mollica // Cancer Lett. -2014,-Vol.352, N.1.-P.1-7.

187. Cheshire, D.R. The discovery of novel, potent and highly selective inhibitors of inducible nitric oxide synthase (iNOS) / D.R. Cheshire, A. Aberg, G.M. Andersson et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol.21, N.8. - P.2468-2471.

188. Choudhari, S.K. Nitric oxide and cancer: a review / S.K. Choudhari, M. Chaudhary, S. Bagde et al. // World J. Surg. Oncol. - 2013. - Vol.11. - doi: 10.1186/1477-7819-11-118.

189. Cifone, M.G. Role of nitric oxide in cell-mediated tumor cytotoxicity / M.G. Cifone, L. Cironi, M.A. Meccia et al. // Adv. Neuroimmunol. - 1995. - Vol.5, N.4. - P.443-461.

190. Citrin, D. Radioprotectors and mitigators of radiation-induced normal tissue injury / D. Citrin, A.P. Cotrim, F. Hyodo et al. // Oncologist. - 2010. - Vol. 15, N.4. - P.360-371.

191. Cohen, R.A. Mechanism of nitric oxide-induced vasodilatation- refilling of intracellular stores by sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase and inhibition of store-operated Ca2+ influx / R.A. Cohen, R.M. Weisbrod, M. Gericke et al. // Circ. Res. - 1999. - Vol.84, N.2. - P.210-219.

192. Connor, J.R. Suppression of adjuvant-induced arthritis by selective inhibition of inducible nitric oxide synthase / J.R. Connor, P.T. Manning, S.L. Settle et al. // Eur. J. Pharmacol. -1995. - Vol.273, N.l-2. - P.15-24.

193. Cook, T. Nitric oxide and ionizing radiation synergistically promote apoptosis and growth inhibition of cancer by activating p53 / T. Cook, Z. Wang, S. Alber et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol.64, N.21. - P.8015-8021.

194. Cooper, G.R. Cellular and enzymatic studies of N(omega)-propyl-l-arginine and S-ethyl-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]isothiourea as reversible, slowly dissociating inhibitors selective for the neuronal nitric oxide synthase isoform / G.R. Cooper, K. Mialkowski, D.J. Wolff // Arch. Biochem. Biophys. - 2000. - Vol.375, N.l. - P. 183-194.

195. Copp, R.R. Radioprotective efficacy and toxicity of a new family of aminothiol analogs / R.R. Copp, D.D. Peebles, C.W. Soref et al. // Int. J. Radiat. Biol. - 2013. - Vol.89, N.7. - P.485-492.

196. Copp, S.W. Muscle fibre-type dependence of neuronal nitric oxide synthase-mediated vascular control in the rat during high speed treadmill running / S.W. Copp, C.T. Holdsworth, S.K. Ferguson et al. // J. Physiol. - 2013. - Vol.591, Pt.l 1. - P.2885-2896.

197. Cox, J.D. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) / J.D. Cox, J. Stetz, T.F. Pajak // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1995. - Vol.31, N.5. - P. 1341-1346.

198. Cuzzocrea, S. Beneficial effects of GW274150, a novel, potent and selective inhibitor of iNOS activity, in a rodent model of collagen-induced arthritis / S. Cuzzocrea, P.K. Chatterjee, E. Mazzon et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2002. - Vol.453, N.l. - P. 119-129.

199. Dableh, L.J. The selective neuronal nitric oxide synthase inhibitor 7-nitroindazole has acute analgesic but not cumulative effects in a rat model of peripheral neuropathy / L.J. Dableh, J.L. Henry // J. Pain Res. - 2011. - Vol.4. - P.85-90.

200.

201.

202.

203,

204.

205.

206,

207,

208

209

210

211

212

213

214

215

216

Daff, S. Calmodulin-dependent regulation of mammalian nitric oxide synthase / S. Daff // Biochem. Soc. Trans. - 2003. - Vol.31, Pt.3. - P.502-505.

Daff, S. NO synthase: structures and mechanism / S. Daff // Nitric Oxide. - 2010. - Vol.23, N.l. - P.l-11.

Davis, M.E. Shear stress regulates endothelial nitric-oxide synthase promoter activity through nuclear factor kappaB binding / M.E. Davis, I.M. Grumbach, T. Fukai et al. // J. Biol. Chem. -2004. - Vol.279, N.l. - P. 163-168.

Davy, H. The collected works of Sir Humphry Davy / H. Davy, J. Davy. - Smith, Elder and Co, London, 1839.

De Alba, J. GW274150, a novel and highly selective inhibitor of the inducible isoform of nitric oxide synthase (iNOS), shows analgesic effects in rat models of inflammatory and neuropathic pain / J. De Alba, N.M. Clayton, S.D. Collins et al. // Pain. - 2006. - Vol.120, N.l-2. - P.170-181.

Delmas, A. Clinical review: Vasopressin and terlipressin in septic shock patients / A. Delmas, M. Leone, S. Rousseau et al. / Crit. Care. - 2005. - Vol.9, N.2. - P.212-222.

Derbyshire, E.R. Structure and regulation of soluble guanylate cyclase / E.R. Derbyshire, M.A. Marietta // Annu. Rev. Biochem. - 2012. - Vol.81. - P.533-559.

Di Paola, R. Beneficial effects of GW274150 treatment on the development of experimental colitis induced by dinitrobenzene sulfonic acid / R. Di Paola, E. Mazzon, N.S. Patel et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2005. - Vol.507, N.l-3. - P.281-289.

Drapier, J.C. Modulation by nitric oxide of metalloprotein regulatory activities / J.C. Drapier, C. Bouton // Bioessays. - 1996. - Vol.18, N.7. - P.549-556.

Du, F. Real-time monitoring of NO release from single cells using carbon fiber microdisk electrodes modified with single-walled carbon nanotubes / F. Du, W. Huang, Y. Shi et al. // Biosens. Bioelectron. - 2008. - Vol.24, N.3. - P.415-421.

Dudzinski, D.M. The regulation and pharmacology of endothelial nitric oxide synthase / D.M. Dudzinski, J. Igarashi, D.M. Greif et al. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2006. - Vol.46. -P.23 5-276.

Dudzinski, D.M. Life history of eNOS: Partners and pathway / D.M. Dudzinski, T. Michel // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol.75, N.2. - P.247-260.

Dumbarton, T.C. Prolonged methylene blue infusion in refractory septic shock: a case report / T.C. Dumbarton, S. Minor, C.K. Yeung // Can. J. Anaesth. - 2011. - Vol.58, N.4. - P.401-405.

Earley, S. Serotonin receptors take the TRiPV4 highway in chronic hypoxic pulmonary hypertension. Focus on "TRPV4 channel contributes to serotonin-induced pulmonary vasoconstriction and the enhanced vascular reactivity in chronic hypoxic pulmonary hypertension" / S. Earley, N. Leblanc // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2013. - Vol.305, N.7. -P.690-692.

El-Gayer, S. Translation control of inducible nitric oxide synthase by IL-13 and arginine availability in inflammatory macrophages / S. El-Gayer, H. Thuring- Nahler, J. Pfeilschifter et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171, N.9. - P.4561 -4568.

Eyler, C.E. Glioma stem cell proliferation and tumor growth are promoted by nitric oxide synthase-2 / C.E. Eyler, Q. Wu, K. Yan et al. // Cell. - 2011. - Vol.146, N.l. - P.53-66.

Eynott, P.R. Role of nitric oxide in allergic inflammation and bronchial hyperresponsiveness / P.R. Eynott, D.A. Groneberg, G. Caramori et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2002. - Vol.452, N.l. -P.123-133.

217. Fahl, W.E. Effect of topical vasoconstrictor exposure upon tumorocidal radiotherapy / W.E. Fahl // Int. J. Cencer. - 2014. - Vol.135, N.4. - P.981-989.

218. Fang, P. Efficacy and safety of bevacizumab for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a systematic review of phase II trials / P. Fang, J.H. Hu, Z.G. Cheng et al. // PLoS One. - 2012. - Vol.7, N.12. - doi: 10.1371/journal.pone.0049717.

219. Faraci, W.S. 2-amino-4-methylpyridine as a potent inhibitor of inducible NO synthase activity in vitro and in vivo / W.S. Faraci, A.A. Nagel, K.A. Verdries et al. // Br. J. Pharmacol. - 1996. -Vol.119, N.6.-P.1101-1108.

220. Feng, C. Mechanism of nitric oxide synthase regulation: electron transfer and interdomain interactions / C. Feng // Coord. Chem. Rev. - 2012. - Vol.256, N.3-4. - P.393-411.

221. Ferdinandy, P. Peroxynitrite: just an oxidative/nitrosative stressor or a physiological regulator as well? / P. Ferdinandy // Br. J. Pharmacol. - 2006. - Vol.148, N.l. - P. 1-3.

222. Ferquson-Myrthil, N. Vasopressor use in adult patients / N. Ferquson-Myrthil / Cardiol. Rev. -2012.-Vol.20, N.3.-P.153-158.

223. Fernando, N.T. Tumor escape from endogenous, extracellular matrix-associated angiogenesis inhibitor by up-regulation of multiple proangiogenic factors / N.T. Fernando, M. Koch, C. Rothrock et al. // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, N.5. - P. 1529-1539.

224. Filimonova, M.V. Vasopressive and radioprotective effects of NOS inhibitors - isothiourea derivatives / M.V. Filimonova, S.E. Ulyanenko, T.P. Trofimova, L.I. Shevchenko et al. // Proc. Int. Conf. "Radiation safety challengers in the 21th century". - Yerevan, 2012. - P.33-35.

225. Filippin, L.I. The role of nitric oxide during healing of trauma to the skeletal muscle / L.I. Filippin, M.J. Cuevas, E. Lima et al. // Inflamm. Res. - 2011. - Vol.60, N.4. - P.347-356.

226. Fink, M.P. Nitric oxide synthase and vascular dysfunction in sepsis: should we target niric oxide synthase 1, nitric oxide synthase 2, both, or neither? / M.P. Fink // Crit. Care Med. -2014.-Vol.42, N.6. - P.1572-1575.

227. Folkman, J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication / J. Folkman // N. Engl. J. Med. -1971,-Vol.285, N.21.-P.1182-1186.

228. Fonseca, V. Differential sensitities of pulmonary and coronary arteries to hemoglobin-based oxygen carries and nitrovasodilators: study in a bovine ex vivo model of vascular strips / V. Fonseca, J. Avizinis, P. Moon-Massat et al. // Vascul. Pharmacol. - 2010. - Vol.52, N.5-6. -P.215-223.

229. Forstermann U. Oxidative stress in vascular disease: causes, defense mechanisms and potential therapies // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2008. - Vol.5, N.6. - P.338-349.

230. Forstermann, U. Nitric oxide synthases: regulation and function / U. Forstermann, W.C. Sessa // Eur. Heart J. - 2012. - Vol.33, N.7. - P.829-837.

231. Freedman, J.E. Nitric oxide and its relationship to thrombotic disorders / J.E. Freedman, J. Loscalzo // J. Thromb. Haemost. - 2003. - Vol. 1, N.6. - P. 1183-1188.

232. Frey, C. L-thiocitrulline: a stereospecific, heme-binding inhibitor of nitric-oxide synthases / C. Frey, K. Narayanan, K. McMillan et al. // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol.269, N.42. - P.26083-26091.

233. Frost, P. Mammalian target of rapamycin inhibitors induce tumor cell apoptosis in vivo primarily by inhibiting VEGF expression and angiogenesis / P. Frost, E. Berlanger, V. Mysore et al. // J. Oncol. - 2013. - Vol.2013, Article ID 897025.

234. Fujikura, Y. The effect of nitric oxide on vaccinia virus-encoded ribonucleotide reductase / Y. Fujikura, P. Kudlackova, M. Vokurka et al. // Nitric Oxide. - 2009. - Vol.20, N.2. - P.l 14-121.

235. Fulton, D. Regulation of endothelium-derived nitric oxide production by the protein kinase Akt / D. Fulton, J.P. Gratton, T.J. McCabe et al. // Nature. - 1999. - Vol.399, N.8736. - P.597-601.

236. Fulton, D. Agonist-stimulated andothelian nitric oxide synthase activation and vascular relaxation. Role of eNOS phosphorylation at Tyr83 / D. Fulton. L. Ruan, S.G. Sood et al. // Circ. Res. - 2008. - Vol.102, N.4. - P.497-504.

237. Furchgott, R.F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature. - 1980. - Vol.288, N.5789. - P.373-376.

238. Furfine, E.S. Selective inhibition of constitutive nitric oxide synthase by L-NG-nitroarginine / E.S. Furfine // Biochemistry. - 1993. - Vol.32, N.33. - P.8512-8517.

239. Furfine, E.S. Potent and selective inhibition of human nitric oxide synthases. Selective inhibition of neuronal nitric oxide synthase by S-methyl-L-thiocitrulline and S-ethyl-L-thiocitrulline / E.S. Furfine, M.F. Harmon, J.E. Paith et al. // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol.269, N.43. - P.26677-26683.

240. Gadhi, N.M. Radiation protection by diethyldithiocarbamate: protection of membrane and DNA in vitro and in vivo against gamma-radiation / N.M. Gadhi, C.K. Nair // J. Radiat. Res. -2004. Vol.45, N.2. - P. 175-180.

241. Gamboa, A. Contribution of endothelial nitric oxide to blood pressure in humans / A. Gamboa, C. Shibao, A. Diedrich et al. // Hypertension. - 2007. - Vol.49, N. 1. - P.170-177.

242. Garcin, E.D. Anchored plasticity opens doors for selective inhibitor design in nitric oxide synthase / E.D. Garcin, A.S. Arvai, R.J. Rosenfeld et al. // Nat. Chem. Biol. - 2008. - Vol.4, N.l 1. - P.700-707.

243. Garthwaite, J. Endothelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA receptors suggests role as intercellular messenger in the brain / J. Garthwaite, S.L. Charles, R. Chess-Williams//Nature. - 1988. - Vol.336, N.6197. - P.385-388.

244. Garthwaite, J. New insight into the functioning of nitric oxide-receptive guanylyl cyclase: physiological and pharmacological implications / J. Garthwaite // Mol. Cell Biochem. - 2010. -Vol.334, N.1-2. - P.221-232.

245. Garvey, E.P. Potent and selective inhibition of human nitric oxide synthases. Inhibition by non-amino acid isothioureas / E.P. Garvey, J.A. Oplinger, G.J. Tanoury et al. // J. Biol. Chem. -1994. - Vol.269, N.43. - P.26669-26676.

246. Garvey, E.P. 1400W is a slow, tight binding, and highly selective inhibitor of inducible nitric-oxide synthase in vitro and in vivo I E.P. Garvey, J.A. Oplinger, E.S. Furfine et al. // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol.272, N.8. P.4959-4963.

247. Gaston, B. Endogenous nitrogen oxides and bronchodilator S-nitrosothiols in human airways / B. Gaston, J. Reilly, J.M. Drazen et al. // PNAS. - 1993. - Vol.90, N.23. - P. 10957-10961.

248. Gautier, C. Endothelial nitric oxide synthase reduces nitrite anions to NO under anoxia / C. Gautier, E.E. van Faassen, I. Mikula et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. -Vol.341, N.3.-P.816-821.

249. Gilchrist, M. Expression, localization, and regulation of NOS in human mast cell lines: effects on leukotriene productions / M. Gilchrist, S.D. McCauley, A.D. Befus // Blood. - 2004. -Vol.104, N.2. - P.462-469.

250.

251.

252.

253.

254.

255.

256.

257.

258,

259,

260,

261,

262

263

264

265

Giovannoni, G. Adaptation of the nitrate reductase and Griess reaction methods for the measurement of serum nitrate plus nitrite levels / G. Giovannoni, J.M. Land, G. Keir et al. // Ann. Clin. Biochem. - 1997. - Vol.34, Pt.2. - P.193-198.

Giroud, C. Role of arginine guanidinium moiety in nitric-oxide synthase mechanism of oxygen activation / C. Giroud, M. Moreau, T.A. Mattioli et al. // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol.285, N.10. - P.7233-7245.

Gkisioti. S. Vasogenic shock physiology / S. Gkisioti, S.D. Mentzelopoulos H Open Acc. Emerg. Med. -2011. - Vol.3, -doi: 10.2147/OAEM.S 10388.

Godoy, L.C. Endogenously produced nitric oxide mitigates sensitivity of melanoma cells to cisplatin / L.C. Godoy, C.T. Anderson, R. Chowdhuiy et al. // PNAS. - 2012. - Vol.109, N.50.

- P.20373-20378.

Goodyer, C.L. Synthesis of N-benzyl- and N-phenyl-2-amino-4,5-dihydrothiazoles and thioureas and evaluation as modulators of the isoforms of nitric oxide synthase / C.L. Goodyer, E.C. Chinje, M. Jaffar et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2003. - Vol.11, N.19. - P.4189-4206.

Gookin, J.L. Inducible nitric oxide synthase mediates early epithelial repair of porcine ileum / J.L. Gookin, J.M. Rhoads, R.A. Argenzio // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2002.

- Vol.283, N.1.-P.157-168.

Gorren, A.C. Tetrahydrobiopterin in nitric oxide synthesis: a novel biological role for pteridines / A.C. Gorren, B. Mayer // Curr. Drug Metab. - 2002. - Vol.3, N.2. - P.133-157.

Gorren, A.C. High-pressure studies of the reaction mechanism of nitric oxide synthase / A.C. Gorren, S. Marchal, M. Sorlie et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - Vol.1764, N.3. -P.578-585.

Govers, R. Cellular regulation of endothelian nitric oxide synthase / R. Govers, T.J. Rabelink // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. -2001. - Vol.280, N.2. -P.103-106.

Gow, A.J. Reactions between nitric oxide and haemoglobin under physiological conditions / A.J. Gow, J.S. Stamler//Nature. - 1998. - Vol.391, N.6663. - P. 169-173.

Gratton, J.P. Selective inhibition of tumor microvascular permeability by cavtratin blocks tumor progression in mice / J.P. Gratton, M.I. Lin, J. Yu et al. // Cancer Cell. - 2003. - Vol.4, N.l. -P.31-39.

Green, L.C. Analysis of nitrate, nitrite and [15N]nitrate in biological fluids / L.C. Green, D.A. Wagner, J. Glogowski et al. // Anal. Biochem. - 1982. - Vol.126, N.l. - P.131-138.

Groschner, L.N. Endothelial mitochondria - less respiration, more integration / L.N. Groschner, M.W. Weiermair, R. Malli et al. // Pflugers Arch. - 2012. - Vol.464, N.l. - P.63-76.

Grover, R. An open-label dose escalation study of nitric oxide synthase inhibitor, N(G)-methyl-L-arginine hydrochloride (546C88), in patients with septic shock / R. Grover, D. Zaccardelli, G. Colice et al. // Crit. Care Med. - 1999. - Vol.27, N.5. - P.913-922.

Gutierrez, F.R. The effects of nitric oxide on the immune system during Trypanosoma cruzi infection / F.R. Gutierrez, T.W. Mineo, W.R. Pavanelli et al. // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. -2009. - Vol.104, Suppl.l. - P.236-245.

Hah, J.M. Reduced amide bond peptidomimetics (4S)-N-(4-amino-5-[aminoalkyl]aminopentyl)-N-nitroguanidines, potent and highly selective inhibitor of neuronal nitric oxide synthase / J.M. Hah, L.J. Roman, P. Martasek, et al. // J. Med. Chem. - 2001. -Vol.44, N.l 6. - P.2667-2670.

266. Hall, C.N. What is the real physiological NO concentration in vivo? / C.N. Hall, J. Garthwait // Nitric Oxide. - 2009. - Vol.21, N.2. - P.92-103.

267. Hallinan, E.A. Synthesis and biological characterization of L-N(6)-(l-iminoethyl)lysine 5-tetrazole-amide, a prodrug of a selective iNOS inhibitor / E.A. Hallinan, S. Tsymbalov, C.R. Dorn et al. // J. Med. Chem. - 2002. - Vol.45, N.8. - P. 1686-1689.

268. Han, R.N. Defective lung vascular development in endothelial nitric oxide synthase-deficient mice / R.N. Han, D.J. Stewart // Trends Cardiovasc. Med. - 2006. - Vol.16, N.l. - P.29-34.

269. Han, R.Z. NMD A receptor antagonist MK-801 reduces neuronal damage and preserves learning and memory in a rat model of traumatic brain injury / R.Z. Han, J.J. Hu, Y.C. Weng et al. //Neurosci. Bull. - 2009. - Vol.25, N.6. - P.367-375.

270. Hansel, T.T. A selective inhibitor of inducible nitric oxide synthase inhibits exhaled breath nitric oxide in healthy volunteers and asthmatics / T.T. Hansel, S.A. Kharitonov, L.E. Donnelly et al. // FASEB J. - 2003. - Vol.17, N.10. - P. 1298-1300.

271. Hara, M.R. Nitric-oxide-GAPDH-Siah: a novel cell death cascade / M.R. Hara, S.H. Snyder // Cell Mol. Neurobiol. - 2006. - Vol.26, N.4-6. - P.527-538.

272. Hardingham, N. The role of nitric oxide in pre-synaptic plasticity and homeostasis / N. Hardigham, J. Dachtler, K. Fox // Front Cell Neurosci. - 2013. - Vol. 7. - doi: 10.3389/fncel.2013.00190.

273. Hare, J.M. NO/redox disequilibrium in the failing heart and cardiovascular system / J.M. Hare, J.S. Stamler//J. Clin. Invest.-2005.-Vol.ll5,N.3.-P.509-517.

274. Harmon, S. Mechanisms of aggregation inhibition by aspirin and nitrate-aspirin prodrags in human plateles / S. Harmon, I. Inkielewicz-Stepniak, M. Jones et al. // J. Pharm. Pharmacol. -2012. - Vol.64, N.l. - P.77-89.

275. Hecker, M. On the substrate speciflty of nitric oxide synthase / M. Hecker, D.T. Walsh, J.R. Vane // FEBS Lett. - 1991. - Vol.294, N.3. - P.221-224.

276. Heiffer, M.H. The pharmacology of radioprotective chemicals. On some of the effects of beta-mercaptoethylamine (MEA) and cystamine in the rat / M.H. Heiffer, R.L. Mundy, B. Mehlman // Radiat. Res. - 1962. - Vol.16. - P. 165-172.

277. Hensley, M.L.American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants / M.L. Hensley, K.L. Hagerty, T. Kewalramani et al. // J. Clin. Oncol. -2009. - Vol.27, N.l. - P.127-145.

278. Hernandez, G. Microcirculation in sepsis: new persprctives / G. Hernandez, A. Bruhn, C. Ince //Curr. Vase. Pharmacol.- 2013.-Vol.ll,N.2.-P.161-169.

279. Hobbs, A.J. Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target / A.J. Hobbs, A. Higgs, S. Moncada // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1999. - Vol.39. - P.191-220.

280. Hogg, N. Detection of nitric oxide by electron paramagnetic resonance spectroscopy / N. Hogg // Free Radic. Biol. Med. - 2010. - Vol.49, N.2. - P.122-129.

281. Hoivik, H.O. Lack of efficacy of the selective iNOS inhibitor GW274150 in prophylaxis of migraine headache / H.O. Hoivik, B.E. Laurijssens, L.O. Harnisch et al. // Cephalalgia. - 2010. - Vol.30, N.12. - P.1458-1467.

282. Hollenberg, S.M. Bench-to-bedside review: nitric oxide in critical illness-update 2008 / S.M. Hollenberg, I. Cinel // Crit. Care. - 2009. - Vol.13, N.4. - P.218-226.

283. Hossain, M. Inhibition of nitric oxide synthesis enhances leukocyte rolling and adhesion in human microvasculature / M. Hossain, S.M. Qadri, L. Liu // J. Inflamm. (Lond.). - 2012. -Vol.9, N. 1. -doi: 10.1186/1476-9255-9-28.

284. Hosseinimehr, S.J. Foundation review: Trends in the development of radioprotective agents / S.J. Hosseinimehr // Drugs Discov. Today. - 2007. - Vol.12, N.19/20. - P.794-805.

285. Howes, L.G. Expert opinion on tilarginine in the treatment of shock / L.G. Howes, D.G. Brillante // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2008. - Vol.17, N.10. - P.1573-1580.

286. Huang, H. p38 Mitogen-activated protein kinase mediated synergistic induction of inducible nitric oxide synthase by lipopolysaccharide and interferon-gamma through signal transducer and activator of transcription 1 Ser 727 phosphorylation in murine aortic endothelial cells / H. Huang, J.L. Rose, D.G. Hoyt // Mol. Pharmacol. - 2004. - Vol.66, N.2. - P.302-311.

287. Hummel, S.G. Nitric oxide as a cellular antioxidant: a little goes a long way / S.G. Hummel, A.J. Fischer, S.M. Martin et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2006. - Vol.40, N.3. - P.501-506.

288. Huynh, N.N. Amino acids, arginase and nitric oxide in vascular health / N.N. Huynh, J. Chin-Dasting // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2006. - Vol.22, N.l-2. - P. 1-8.

289. Ignarro, L.G. Nitric oxide as a unique signaling molecule in the vascular system: a historical overview / L.G. Ignarro // J. Physiol. Pharmacol. - 2002. - Vol.53, N.4, Pt.l. - P.503-514.

290. Ijuin, R. Evaluaion of 3-substituted arginine analogs as selective inhibitors of human nitric oxide synthase isozymes / R. Ijuin, N. Umezawa, S.I. Nagai et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2005. - Vol.15, N.l 1. - P.2881-2885.

291. Isenberg, J.S. Thrombospondin-1 and CD47 limit cell and tissue survival of radiation injury / J.S. Isenberg, J.B. Maxhimer, F. Hyodo et al. // Am. J. Pathol. - 2008. - Vol.173, N.4. -P.l 100-1112.

292. Isenberg, J.S. Regulation of nitric oxide signaling by thrombospondin-1: implications for anti-angiogenic therapies / J.S. Isenberg, G. Martin-Manso, J.B. Maxhimer et al. // Nat. Rev. Cancer. - 2009. - Vol.9, N.3. - P.182-194.

293. Ishikawa, K. Effect of selective inhibition of renal inducible nitric oxide synthase on renal blood flow and function in experimental hyperdynamics sepsis / K. Ishikawa, P. Calzavacca, R. Bellomo et al. // Crit. Care Med. - 2012. - Vol.40, N.8. - P.2368-2375.

294. Iyer, A.K. Role of S-nitrosylation in apoptosis resistance and carcinogenesis / A.K. Iyer, N. Azad, L. Wang et al. // Nitric Oxide. - 2008. - Vol.19, N.2. - P. 146-151.

295. Jafarian-Tehrani, M. 1400W, a potenet selective inducible NOS inhibitor, improves histopathological outcome following traumatic brain injury in rats // M. Jafarian-Tehrani, G. Louin, N.C. Royo et al. // Nitric Oxide. - 2005. - Vol.12, N.2. - P.61-69.

296. Jang, D.H. Methylene blue for distributive shock: a potential new of an old antidote / D.H. Jang, L.S. Nelson, R.S. Hoffman // J. Med. Toxicol. - 2013. - Vol.9, N.3. - P.242-249.

297. Ji, H. Conformational^ restricted dipeptide amides as potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors / H. Ji, J.A. Gomez-Vidal, P. Martazek et al. / J. Med. Chem. - 2006. - Vol.49, N.21. - P.6254-6263.

298. Ji, H. Selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors and the prevention of cerebral palsy / H. Ji, S. Tan, J. Igarashi et al. // Ann. Neurol. - 2009. - Vol.65, N.2. - P.209-217.

299. Jian Z. Mechanochemotransduction during cardiomyocyte contraction is mediated by localized nitric oxide signaling / Z. Jian, H. Han, T. Zhang // Sci. Signal. - 2014. - Vol.7, N.317. - doi: 10.1126/scisignal.2005046.

300.

301.

302.

303.

304.

305.

306.

307,

308

309

310

311

312

313

314

Jordan, B.F. Nitric oxide as a radiosensitizer: evidence for an intrinsic role in addition to its effect on oxygen delivery and consumption / B.F. Jordan, P. Sonveaux, O. Feron et al. // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol.109, N.5. - P.768-773.

Juffermans, N.P. A dose-finding study of methylene blue to inhibit nitric oxide actions in the hemodynamics of human septic shock / N.P. Juffermans, M.G. Vervloet, C.R. Daemen-Gubbels // Nitric Oxide. - 2010. - Vol.22, N.4. - P.275-280.

Kanwar, J.R. Recent advances on the roles of NO in cancer and chronic inflammatory disorders / J.R. Kanwar, R.K. Kanwar, H. Burrow et al. // Curr. Med. Chem. - 2009. - Vol.16, N.19. -P.2373-2394.

Kashiwagi, S. NO mediates mural cell recruitment and vessel morphogenesis in murine melanomas and tissue-engineered blood vessels / S. Kashiwagi, Y. Izumi, T. Gohongi et al. // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115, N.7. - P. 1816-1827.

Kelley, J.B. Long-termmemory of visually cued fear conditioning: roles of the neuronal nitric oxide synthase gene and cyclic AMP response element-binding protein /J.B. Kelley, K.L. Anderson, S.L. Altmann et al. // Neurosci. - 2011. - Vol.174. - P.91-103.

Kellogg, D.L. Role of nitric oxide synthase isoforms in cutaneous vasodilation induced by local warming of skin and whole body heat stress in humans / D.L. Kellogg, J.L. Zhao, Y. Wu // J. Appl. Physiol. - 2009. - Vol.107, N.5. - P. 1438-1444.