Радиобиологические эффекты модификаторов эндогенного синтеза оксида азота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, кандидат наук Макарчук Виктория Михайловна

• Макарчук Виктория Михайловна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Макарчук Виктория Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальные проблемы профилактики острых лучевых поражений

1.2 Особенности применения противолучевых средств

в лучевой терапии новообразований

1.3 Вазоактивные средства в качестве радиомодификаторов

1.4 Перспективность применения регуляторов синтеза оксида азота

для модификации радиобиологических эффектов

1.4.1 Роль оксида азота в физиологических процессах,

участвующих в развитии лучевых эффектов

1.4.2 Фармакологические модификаторы синтеза оксида азота

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Лабораторные животные

2.2 Использованные соединения

2.3 Методы исследований

2.4 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Исследование острой токсичности изучаемых К-ацил-Б-алкил-замещённых изотиомочевин

3.2 Исследования влияния изучаемых К,8-замещённых изотиомочевин

и фармакологических доноров N0 на гемодинамику нормотензивных животных

3.3 Противолучевые свойства изучаемых К,Б-замещённых изотиомочевин

3.3.1 Сравнительная оценка противолучевой активности по тесту

30-суточной выживаемости животных

3.3.2 Экспериментальная оценка показателей противолучевой активности соединения Т1023

3.3.3 Изучение фармакодинамического взаимодействия соединения Т1023 с радиопротекторами различных классов

3.3.4 Изучение фармакодинамического взаимодействия соединения Т1023 с донорами оксида азота

3.4 Исследование способности изучаемых ^Б-замещённых изотиомочевин

к селективной защите нормальных тканей при лучевой терапии опухолей

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

NO - оксид азота

NOS - синтаза оксида азота

ИТМ - изотиомочевина

ФИД - фактор изменения дозы

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЧДД - частота дыхательных движений

АДс - систолическое артериальное давление

АДд - диастолическое артериальное давление

МОК - минутный объём крови

УПСС - удельное периферическое сопротивление сосудов УО - ударный объём сердца СИ - сердечный индекс

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Радиобиологические эффекты модификаторов эндогенного синтеза оксида азота»

Актуальность темы исследования

Широкое использование источников ионизирующих излучений в различных областях жизнедеятельности человека создаёт высокие риски возникновения чрезвычайных ситуаций и поражения людей радиацией. Проблема разработки фармакологических средств радиационной защиты в таких ситуациях приобретает всё большую актуальность [Гребенюк А.Н. и др., 2011].

Кроме того, в связи с расширением применения лучевой терапии в лечении онкологических больных актуальной остаётся проблема защиты нормальных тканей, находящихся в зоне лучевого воздействия [Иванов В.К. и др., 2011]. В настоящее время около 50% таких больных получают курс радиотерапии, при этом, несмотря на совершенствование медицинской радиологической техники и методов лучевой терапии, частота развития лучевых реакций и отдалённых лучевых повреждений сохраняется на уровне 10-15%, а некоторых видов - до 40% [Бардычев М.С., Пасов В.В., 1998; Цыб А.Ф. и др., 2005; Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю., 2012; Аклеев А.В., 2014]. Лечение таких осложнений представляет сложную, часто не имеющую удовлетворительного решения проблему, и в этих случаях нередко прогноз и качество жизни пациентов определяется не прогрессированием опухолевого процесса, а течением таких осложнений, как постлучевой перикардит, пневмофиброз или панкреафиброз [Бардычев М.С., Цыб А.Ф., 1985; Бардычев М.С., Пасов В.В., 1998; Пасов В.В., Бардычев М.С., 2002; Prasanna P.G. et al, 2012; Абизов Р.А. и др., 2014].

Известно значительное число соединений, проявляющих противолучевую активность [Саксонов П.П. и др., 1976; Владимиров В.Г. и др., 1989; Hosseinimehr S.J., 2007; Weiss J.F., Landauer M.R., 2009; Васин М.В., 2010, 2013; Ильин Л.А. и др., 2012]. Но большинство радиопротекторов оказывают эффективное действие лишь при их применении в субтоксических дозах [Васин М.В., 2013], что существенно затрудняет их использование в онкологической практике. В настоящее время только амифостин допущен к клиническому применению для

профилактики осложнений радио- и химиотерапии [Kouvaris J.R. et al, 2007; Hensley M.L. et al, 2009; Рождественский Л.М., 2013]. По мнению многих специалистов, более приемлемые для клинического применения свойства можно ожидать у вазоактивных радиопротекторов, реализующих своё действие путём индукции циркуляторной и тканевой гипоксии [Bourgier C. et al, 2012; Prasanna P.G. et al, 2012; Kuntic V.S. et al, 2013; Fahl W.E., 2014].

Показанная в последние десятилетия роль оксида азота (NO) в регуляции сосудистого тонуса и периферической гемодинамики [Moncada S. et al, 1988, 1999; Dudzinski D. et al, 2007; Wu H. et al, 2009; Ramadoss J. et al, 2013; Qian J., 2013], позволяет рассматривать модификацию эндогенного синтеза NO фармакологическими средствами как один из перспективных подходов для изменения радиочувствительности биологических тканей. Повышение тонуса сосудов при подавлении синтеза NO создаёт условия для развития циркуляторной гипоксии, являющейся фактором устойчивости к лучевому воздействию [Филимонова М.В. и др, 2014]. Выявленные у многих известных радиопротекторов NO-ингибирующие свойства [Wolff D.J. et al, 1997 а; Проскуряков С.Я. и др., 2003] и способность химических ингибиторов синтаз оксида азота (NOS) проявлять противолучевую активность [Liebmann J. et al, 1994; Проскуряков С.Я. и др., 2005 б; Коноплянников А.Г. и др., 2007; Филимонова М.В. и др., 2012] свидетельствуют о перспективности поиска новых эффективных радиопротекторов среди соединений этого класса.

В этой связи особое внимание вызывают производные изотиомочевин (ИТМ), среди которых выявлены соединения с высокой противолучевой и NOS-ингибирующей активностью. Особенностью этих веществ является наличие в их структуре фрагмента, подобного гуанидиновой группе L-аргинина, что позволяет им конкурировать с субстратом за активный центр NOS и ингибировать эти ферменты [Garvey E.P. et al, 1994; Wolff D.J. et al, 1997 а, б; Giroud C. et al, 2010]. В рамках настоящей диссертационной работы продолжены исследования по изучению вазоактивных свойств и противолучевого действия новых соединений из мало изученного класса N,S-замещённых ИТМ, среди которых были выявлены

вещества, проявляющие выраженные вазоактивные свойства [Проскуряков С.Я. и др., 2010 а; Филимонова М.В. и др., 2011, 2012].

Цели исследования

Изучение радиозащитных свойств новых оригинальных ингибиторов синтаз оксида азота, их фармакодинамического взаимодействия с донорами оксида азота, другими вазоактивными и противолучевыми средствами, и оценка их способности к селективной защите нормальных тканей при радиотерапии опухолей.

Задачи исследования

Для достижения поставленных целей предполагается решить следующие задачи:

1. Выделить в ряду новых №ацил^-алкил-замещённых производных ИТМ с NOS-ингибирующей активностью соединения с умеренной токсичностью, перспективные для дальнейших исследований.

2. Провести первичную оценку противолучевой активности этих соединений по тесту выживаемости мелких лабораторных животных при воздействии у-излучения в летальных дозах. Выделить 1-2 наиболее перспективных соединения для детальных исследований.

3. Оценить влияние изучаемых ингибиторов NOS и фармакологических доноров NO на гемодинамику интактных нормотензивных животных.

4. Провести для наиболее перспективных соединений оценку фармакологических показателей противолучевой активности: диапазона оптимальных противолучевых доз, терапевтической широты, фактора изменения дозы.

5. Исследовать противолучевую эффективность наиболее перспективных соединений при их применении в сочетании с известными радиопротекторами различных классов.

6. Исследовать противолучевую эффективность наиболее перспективных соединений при их применении в сочетании с фармакологическими донорами оксида азота.

7. Изучить на моделях лучевой терапии саркомы М-1 влияние наиболее перспективных соединений на опухолевый рост, противоопухолевую эффективность у-излучения и развитие острых лучевых реакций кожи.

Научная новизна

В результате проведённых исследований получены приоритетные данные о радиозащитных свойствах новых N-ацил-З-алкил-замещённых ИТМ. Показано, что эти умеренно токсичные соединения обладают свойствами вазоактивных гипоксических радиопротекторов. При однократном парентеральном введении таких соединений в дозах 1/6-1/5 ЛД16 у нормотензивных животных на фоне повышения сосудистого тонуса наблюдается значительное ослабление системного кровотока, способное приводить к развитию тканевой гипоксии. И в этом же диапазоне доз эти вещества статистически значимо повышают выживаемость подопытных животных и гемопоэтических клоногенных клеток при воздействии у-излучения.

Впервые детально исследованы противолучевые свойства N-ацил-Б-алкил-замещённой ИТМ Т1023. Показано, что это соединение имеет в 2-3 раза большую терапевтическую широту, чем аминотиоловые радиопротекторы (ТИ - 5,5-6), и в оптимальной радиозащитной дозе, равной 75 мг/кг (1/4 ЛД16), не уступает в противолучевой эффективности известным радиопротекторам (ФИД - 1,4-1,8).

Впервые исследована способность ингибиторов NOS к фармакодинамическому взаимодействию с радиопротекторами других классов. Показано, что соединение Т1023 статистически значимо повышает противолучевую эффективность таких серотонин- и адренергических радиопротекторов как серотонин, мексамин и индралин, обладающих сходным вазопрессорным действием. Причём, усиление противолучевого эффекта в этом

случае развивается и при применении Т1023 в малых дозах, самостоятельно не имеющих противолучевого действия.

Подтверждены предположения о возможности повышения радиозащитного эффекта NOS-ингибиторов при сочетанном постлучевом применении фармакологических доноров оксида азота.

Впервые экспериментально исследована способность ингибиторов NOS селективно защищать немалигнизированные ткани при радиотерапии новообразований. Показано, что соединение Т1023 статистически значимо снижает лучевую альтерацию кожи и подлежащих тканей, не ослабляя противоопухолевую эффективность у-излучения в отношении перевиваемой саркомы крыс М-1.

Методы синтеза исследованных №ацил^-алкил-замещённых ИТМ, в том числе соединения Т1023, и данные об их биохимических свойствах, вазопрессорной и радиозащитной активности являются приоритетными и стали предметом патента Российской Федерации.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучение радиобиологических эффектов модификаторов эндогенного NO может способствовать расширению представлений о механизмах изменения чувствительности биологических объектов к радиационному воздействию и путях модификации радиобиологических эффектов. Результаты исследований показали, что ингибиторы NOS обладают свойствами вазоактивных гипоксических радиопротекторов. Противолучевая эффективность и широта радиозащитного действия наиболее активных соединений, их способность повышать эффективность существующих радиопротекторов и обеспечивать селективную защиту нормальных тканей при радиотерапии свидетельствуют, что ингибиторы NOS могут стать основой нового класса радиопротекторов экстренного действия и средств профилактики осложнений лучевой терапии. Наиболее активные исследованные производные ИТМ, по действующим критериям фармакологического отбора соединений с противолучевым действием, являются

перспективными для дальнейшей разработки и детальных доклинических исследований.

Методология и методы исследования

Работа выполнена на базе лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. Исследования токсических, вазоактивных и противолучевых свойств проводили с использованием общепринятых методов и экспериментальных моделей на основе принятых в МРНЦ операционных процедур, соответствующих действующим рекомендациям по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ. Для оценки радиобиологических эффектов животных подвергали воздействию у-излучения 60Со на установке Луч-1 (Россия). Экспериментальные данные обработаны с помощью стандартных методов статистики с применением адекватных статистических критериев.

Положения, выносимые на защиту

1. Новые, оригинальные №ацил^-алкил-замещённые производные ИТМ, обладающие способностью к ингибированию NOS, являются умеренно токсичными соединениями.

2. Изучаемые производные ИТМ в дозах 1/6-1/5 ЛД16 вызывают фазные изменения гемодинамики нормотензивных животных, подобные тем, которые индуцируют вазоактивные серотонин- и адренергические радиопротекторы: кратковременный гипертензивный эффект и далее - развитие брадикардии и гипотонии при сохранении высокого сосудистого тонуса, сопровождающиеся значительным и длительным ослаблением системного кровотока, способным приводить к развитию тканевой гипоксии.

3. Среди исследованных производных ИТМ наиболее стабильное и выраженное противолучевое действие проявляет производное Т1023. Это соединение обладает высокой, в сравнении с аминоалкилтиолами, терапевтической широтой (около 5,5-6) и в оптимальной радиозащитной дозе,

составляющей 1/4 ЛД16, обеспечивает противолучевое действие, не уступающее в эффективности действию существующих радиопротекторов (ФИД - 1,4-1,8).

4. Соединение Т1023 значительно повышает противолучевую эффективность существующих серотонин- и адренергических радиопротекторов, обладающих сходным вазотропным действием. Причём, усиление противолучевого эффекта соединение Т1023 вызывает даже в малых дозах, самостоятельно не обладающих радиозащитным действием.

5. Подтверждена способность доноров оксида азота усиливать эффективность гипоксических радиопротекторов в постлучевой период.

6. Гипоксический механизм противолучевого действия позволяет соединению Т1023 осуществлять селективную защиту немалигнизированных тканей при лучевой терапии солидных опухолей, без ослабления противоопухолевой эффективности радиационного воздействия.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется использованием адекватных и объективных методов исследования и статистической обработки получаемых результатов. Достоверность данных обеспечена применением апробированных методов и воспроизведением результатов в независимых сериях экспериментов. Все положения и выводы работы обоснованы полученными экспериментальными данными и подтверждены результатами их статистических исследований.

Основные результаты и положения диссертационной работы доложены и обсуждены на следующих научных конференциях:

1. VIII Международной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 2010);

2. I и II всероссийских научных конференциях "Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия" (Санкт-Петербург, 2010; 2012);

3. Российской научной конференции "Острые проблемы разработки противолучевых средств: консерватизм или модернизация" (Москва, 2012);

4. International conference «Radiation safety challengers in the 21th century» (Yerevan, 2012);

5. Первой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых "Проблемы разработки новых лекарственных средств". (Москва, 2013)

6. Научно-практическая конференция «Перспективные технологии медицинского обеспечения вооружённых сил Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2013);

7. VII Съезде по радиационным исследованиям (Москва, 2014);

8. Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиобиологии» (Санкт-Петербург, 2015);

9. Third international conference on radiation and application in various fields of research (Budva, 2015);

10. Международной научной конференции «Радиобиология: «Маяк», Чернобыль, Фукусима» (Гомель, 2015);

11. Научно-практической конференции «Радиация и организм» (Обнинск, 2015);

12. Конференции молодых учёных, посвящённой памяти академика А.Ф. Цыба «Перспективные направления в онкологии и радиологии» (Обнинск, 2015);

13. The XX International Scientific Conference of Young Scientists and Specialists (AYSS-2016) (Dubna, 2016).

В процессе выполнения работы получен патент на изобретение (RU № 2475479 "Вазоконстрикторное средство").

Связь темы диссертации с плановой тематикой научно-исследовательской

работы учреждения

Исследования проводились в рамках плановых тем НИР МРНЦ им А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, в которых автор диссертационной работы являлась соисполнителем. Результаты экспериментальной работы представлены в отчётах НИР лаборатории радиационной фармакологии в рамках научных тем:

"Синтез новых химических субстанций среди диалкиламинометильных производных индола и в ряду производных изотиомочевины, изучение их радиомодифицирующего, противоопухолевого, противовирусного,

интрфероногенного и антишокового действия" (УДК 547.99 № госрегистрации 01201154445);

"Изучение молекулярных, клеточных и системных механизмов действия ионизирующей и неионизирующей радиации на биологические объекты" (УДК 577.2.043:539.1 № госрегистрации 01201262731).

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в планировании, организации и выполнении экспериментальных исследований по изучению токсичности, вазоактивных и радиомодифицирующих свойств модификаторов эндогенного синтеза N0, проводила учёт и оценку полученных результатов, их статистическую обработку, участвовала в обобщении и анализе экспериментальных данных, обсуждении результатов в публикациях и докладах. Написание диссертации выполнено автором лично.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. В работе приведены 23 таблицы и 10 рисунков. Список литературы содержит 212 библиографических источников, из них 77 отечественных и 135 иностранных публикации.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Актуальные вопросы профилактики острых лучевых поражений

Феномен противолучевой защиты с помощью химических соединений впервые был обнаружен в 1942 г. Вальтер Дейл (Англия) показал, что такие вещества как формиат, метил-а-Э-глюкопиранозид, глюкоза и др. снижают инактивацию карбоксипептидазы и оксидазы D-аминокислот рентгеновскими лучами [Dale W.M., 1942]. В то же время французские исследователи выявили, что гипоксия является фактором повышения радиорезистентности [Lacassagne A., 1942]. В 1949 г. З. Бак и А. Эрв сообщили, что цианистый натрий при введении мышам в количестве 5 мг/кг непосредственно перед облучением в летальных дозах повышал выживаемость мышей по сравнению с контролем. По данным Г. Патта повышение выживаемости мышей наблюдалось после инъекций цистеина в дозе 1000 мг/кг [Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., 2004]. Бак увеличил эффективность этой аминокислоты, активировав функцию NH2 путём удаления карбоксильной группы [Бак З., 1968]. Продукт декарбоксилирования цистеина -цистеинамин или цистеамин (МЭА) оказался более активным, чем сам цистеин. В 1950 г. также были выявлены противолучевые свойства у глутатиона (GSH) [Chapman W.A. et al, 1950]. Разработка эффективных радиопротекторов стала одной из приоритетных задач радиобиологии. Были изучены противолучевые свойства десятков тысяч соединений [Бак З., 1968] и к настоящему времени нет химического класса, в котором не был бы произведён поиск радиозащитных средств. Наиболее интенсивно подобные исследования проводились в годы холодной войны в США и СССР. В той или иной степени противолучевые свойства были выявлены у 50 тысяч соединений, однако, лишь немногие из них оказались применимы у человека [Гугушвили Б.С. и др., 1987].

Одним из наиболее эффективных радиопротекторов оказался дисульфид цистеамина - цистамин, в то время как цистин (дисульфид цистеина) оказался полностью неактивным. Также были выделены: меркаптопропиламин (Е.Ф.

Романцев), серотонин (Г. Лангендорф), мексамин (П.Г. Жеребченко, Н.Н. Суворов), аминоэтилизотиуроний (Г. Доэрти), аминоалкилтиофосфаты (П.Г. Жеребченко, С.П. Ярмоненко, И.Л. Кнунянц), индралин (М.В. Васин) и др. [Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., 2004]. Такие вещества являются незаменимыми средствами для защиты работников и населения от действия ионизирующего излучения при техногенных авариях, для защиты здоровых тканей при радиотерапии опухолей, для защиты военного персонала от воздействия радиации при применении ядерного оружия, для защиты космонавтов от облучения при космических полётах, и, наконец, радиопротекторы могут быть использованы в качестве инструмента для исследования механизмов биологического действия ионизирующих излучений. Однако нежелательные эффекты радиопротекторов являются серьёзным ограничением для их практического применения [Кудряшов Ю.Б., Гончаренко Е.Н., 1999; Кудряшов Ю.Б., 2000; Гребенюк А.Н. и др., 2011; Ильин Л.А. и др., 2012; Васин М.В., 2013; Рождественский Л.М., 2013].

В 1950-е годы сразу после открытия первых радиозащитных средств был проведён интенсивный поиск эффективных радиопротекторов. Подобные средства, в первую очередь, должны в короткий срок выраженно повышать радиорезистентность биологических объектов при введении в дозах, не оказывающих токсических эффектов. Не менее важными требованиями, предъявляемыми к потенциальным радиопротекторам, являются: химическая стабильность и удобство применения, эффективность защиты не только при остром, но и при хроническом облучении, а также при воздействии различных видов ионизирующих излучений. Однако после многолетних исследований десятков тысяч соединений стала казаться иллюзорной возможность создания такого средства для применения, например, в военных целях и в 1980-е годы количество подобных исследовательских проектов резко сократилось [Кудряшов Ю.Б., Гончаренко Е.Н., 1999].

В то же время, предметом интереса для радиобиологов стали различные биологически активные препараты как природного, так и синтетического происхождения, противолучевая активность которых при этом не является

основной среди прочих проявлений фармакологической активности, в отличие от радиопротекторов. Такие средства разделяют на препараты длительного действия, реализующие свой эффект путём изменений функционального состояния ряда систем организма, способствующих ускорению пострадиационного восстановления миелопоэза, и препараты, повышающие резистентность организма к облучению и к другим неблагоприятным факторам среды за счёт усиления антиоксидантной системы организма [Васин М.В., 2010]. К первым относятся стероидные гормоны и их синтетические аналоги, цитокины (интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухолей,

гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор), адъюванты иммунологических реакций (вакцины, эндотоксины, полисахариды и пептидогликаны), полинуклеотиды (дезоксинат), иммунорегуляторные пептиды (тималин, тимоген, миелопид, тактивин, тимоптин), ацилгидразоны и цитостатические соединения. Ко второй группе препаратов относятся антиоксиданты (витамины А, С, Е, биофлавоноиды, эссенциальные фосфолипиды и микроэлементы, супероксиддисмутаза и др.), природные субстратные стимуляторы синтеза белка и нуклеиновых кислот (нуклеотиды, нуклеинат натрия, оротовая кислота и её производные, рибоксин и др.), аминокислоты и аминокислотно-витаминные препараты (аминотетравит, амевис, глутамевит), природные адаптогены (препараты женьшеня, элеутерококка, китайского лимонника, препараты прополиса и др.), пищевые добавки. Основными преимуществами таких средств являются низкая токсичность и длительность проявления противолучевой активности. Основной недостаток - низкая противолучевая эффективность [Васин М.В., 2010; 2013; Гребенюк А.Н. и др., 2011; 2012].

Более чем 60-летний опыт изучения проблемы химической противолучевой защиты позволил значительно углубить понимание особенностей биологических эффектов ионизирующих излучений и механизмов модификации радиочувствительности организма веществами эндогенного и экзогенного происхождения. Получены данные о противолучевых свойствах веществ из

различных классов химических соединений, способных защищать от прямого и косвенного действия радиации или повышать неспецифическую резистентность организма, а также ускорять пострадиационное востановление. Отдельные группы препаратов представляют средства, предназначенные для купирования первичной реакции на облучение и терапии последствий радиационного воздействия. Предложены классификации средств терапии и профилактики лучевых поражений по эффективности, по механизмам действия, по химической структуре, по длительности действия, по происхождению [Легеза В.И., Владимиров В.Г., 1998; Stone H.B. et al, 2004; Seed T.M., 2005; Гребенюк А.Н. и др., 2011; Koukourakis M.I., 2012; Васин М.В., 2013].

В настоящее время используется международная классификация медицинских средств профилактики и терапии радиационных поражений, основанная на механизмах реализации противолучевого действия:

■ радиопротекторы - препараты, осуществляющие противолучевое действие на физико-химическом и биохимическом уровне во время быстро протекающих радиационно-химических реакций в процессе поглощения энергии ионизирующего излучения путём частичной нейтрализации "кислородного эффекта";

■ радиомитигаторы - противолучевые препараты, которые реализуют свой эффект на системном уровне путём ускорения пострадиационного восстановления радиочувствительных тканей через активацию ряда провоспалительных сигнальных путей и усиление секреции гемопоэтических ростовых факторов, применяемые в том числе, в ранние сроки после облучения до развития клинических проявлений острого лучевого поражения как лекарственные средства неотложной и ранней терапии радиационных поражений;

■ радиомодуляторы - лекарственные средства и пищевые добавки, повыщающие резистентность организма к действию неблагоприятных факторов среды, включая ионизирующее излучение со снижением риска его канцерогенного эффекта и сокращения биологического возраста, посредством модуляции генной экспрессии, в том числе через "субстратное" обеспечение

адаптационных сдвигов, влекущих за собой повышение антиоксидантной защиты организма;

■ лекарственные средства для защиты от инкорпорации в организм техногенных радионуклидов;

■ лекарственные препараты, предотвращающие проявления первичной реакции на облучение [Васин М.В., 2013].

В условиях острого облучения с высокой мощностью дозы наибольшее практическое значение для целей противорадиационной защиты имеют радиопротекторы, для которых, в отличие от других радиозащитных средств, противолучевой эффект среди прочих проявлений фармакологической активности является основным. Радиопротекторы эффективны исключительно в условиях профилактического применения [Бойко В.Н. и др., 1995; Куценко С.А. и др., 2004]. Отличительной особенностью этой группы средств противорадиационной защиты является способность быстро повышать устойчивость организма к облучению в летальных дозах (до 10 Гр). Действие радиопротекторов направлено, в основном, на защиту органов кроветворения, в связи с чем их относят к группе миелопротекторов и применяют для профилактики поражений, вызванных облучением в костномозговом диапазоне доз от 1 до 10 Гр [Власенко Т.Н. и др., 2010]. Эффективность таких средств сохраняется в течение нескольких часов после введения и проявляется лишь в условиях кратковременного облучения.

Наиболее быстродействующими радиопротекторами являются препараты из групп индолилалкиламинов и имидазолинов: индралин (препарат Б-190), нафтизин, мексамин и др. Самую многочисленную группу радиопротекторов составляют серосодержащие соединения: меркаптоэтиламин, его дисульфид -цистамин, а также производные этих соединений - цистафос, гаммафос (этиол, амифостин, WR-2721) и др. Практическое значение для целей медицинской противорадиационной защиты имеют индралин и цистамин [Гребенюк А.Н. и др., 2007].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Макарчук Виктория Михайловна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абизов, Р.А. Органосберегающее лечение рака гортани, ротоглотки, их рецидивов и осложнений (руководство) / Р.А. Абизов, В.Г. Андреев, А.А. Белоусова и др.; под ред. Д.И. Заболотного и др. - Киев: ТОВ «Б1блютека «Здоров'я Украшы», 2014. - 316 с.

2. Айрапетян, Г.М. Жеребченко П.Г. Некоторые особенности радиозащитных свойств мононатриевой соли (3-аминоэтилтиофосфорной кислоты // Радиобиология. - 1964. - Т. 4, №2. - С. 259-265.

3. Аклеев, А.В. Радиобиологические закономерности реакции нормальных тканей при лучевой терапии опухолей / А.В. Аклеев // Радиац. биол. Радиоэкол. -2014. - Т.54, №.3. - С.241-255.

4. Антонов, А.А. Гемодинамика для клинициста. - М., 2004. - 99 с.

5. Бак, З. Химическая защита от ионизирующей радиации / Пер. с англ. Р.А. Кузина. - М.: Атомиздат, 1968. - 264 с.

6. Бардычев, М.С. Местные лучевые повреждения / М.С. Бардычев, А.Ф. Цыб. - М.: Медицина, 1985. - 240 с.

7. Бардычев, М.С. Лечение вторичных лучевых повреждений после комбинированного лечения рака молочной железы / М.С. Бардычев, В.В. Пасов // Русский онкол. журнал. - 1998. - №.1. - С.18-21.

8. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз, 1961. - 152 с.

9. Бойко, В.Н. Исследование влияния радиопротекторов различных классов на выживаемость мышей, облучённых в широком диапазоне доз / В.Н. Бойко, Р.Б. Жолус, В.И. Легеза и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. -1995. - Т.35, № 4. - С. 522-527.

10. Васин, М.В. Классификация противолучевых средств как отражение современного состояния и перспективы развития радиационной фармакологии / М.В. Васин // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2013. - Т. 53, № 5. - С. 459-467.

11. Васин, М.В. К механизму противолучевого действия индралина / М.В. Васин, Г.А. Чернов, Л.В. Королёва и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1996. - Т. 36, № 1. - С. 36-46.

12. Васин, М.В. К фармакологическому анализу противолучевого действия индралина / М.В. Васин, И.Б. Ушаков, Л.А. Семёнова, В.Ю. Ковтун // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2001. - Т. 41, № 3. - С. 307-309.

13. Васин, М.В. Противолучевые лекарственные средства / М.В. Васин. -М.: Изд-во Российской медицинской академии последипломного образования, 2010. - 180 с.

14. Васин, М.В. Роль вазоконстрикторного эффекта в реализации противолучевых свойств индралина в опытах на собаках / М.В. Васин, В.В. Антипов, Г.А. Чернов и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1997. - Т. 37, № 1. - С. 46-55.

15. Васин, М.В. Роль клеточной гипоксии в противолучевом эффекте радиопротекторов / М.В. Васин, И.Б. Ушаков, Л.В. Королёва, В.В. Антипов // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1999. - Т. 39, № 2-3. - С. 238-248.

16. Верховский, Ю.Г Синтез и отбор новых ингибиторов продукции биогенного оксида азота / Ю.Г. Верховский, Н. Борышева, Г.А. Лушникова и др. // Труды Регионального конкурса научных проектов в области естественных наук. -2008. - Т. 13. - С. 254-265.

17. Верховский, Ю.Г. Исследование связи между структурой и NOS-нгибирующей активностью S,N-замещенных производных изотиомочевины и обоснование нового направления в создания на их основе антигипотензивных средств широкого спектра действия / Ю.Г. Верховский, О. Боровая, Г.А. Лушникова и др. // Труды Регионального конкурса научных проектов в области естественных наук. - 2009. - Т. 14. - С. 361-372.

18. Владимиров, В.Г. Радиопротекторы: Структура и функция / В.Г Владимиров, И.И. Красильников, О.В. Арапов. - Киев: Наукова думка, 1989. - 258 с.

19. Власенко, Т.Н. Современные подходы к фармакологической профилактике радиационных поражений [Электронный ресурс] / Т.Н. Власенко, В.Б. Назаров, А.Н. Гребенюк // Фармакология. - 2010. - Т. 11. - Режим доступа: http: //www.medline.ru/public/art/tom 11 /art 19 .html.

20. Гаркуша, Н.Ф., Гончарова Н.Ю. Характеристика саркомы М-1 крыс // Биологические науки. - 1990. - №6. - С. 154-160.

21. Гильяно, Н.А. NO-зависимый путь модификации клеточной чувствительности к действию у- и нейтронного излучений / Н.А. Гильяно, Г.Н. Бондарев, Л.А. Носкин и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2004. -Т. 44, № 1. - С. 62-67.

22. Гильяно, Н.А. Модификация клеточной радиочувствительности ингибиторами NO-синтаз / Н.А. Гильяно, Г.Н. Бондарев, Л.В. Коневега и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2005. - Т. 45, № 1. - С. 63-67.

23. ГОСТ 12.1.007-76 Межгосударственный стандарт. Система стандартной безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. - М.: ИПК «Стандарт», 1999. - 4 с.

24. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. - М.: Вузовская книга, 2004. - 360 с.

25. Гребенюк, А.Н. Влияние последовательного применения препарата Б-190 и интерлейкина-^ на выживаемость и костномозговое кроветворение облучённых мышей / А.Н. Гребенюк, В.В. Зацепин, Н.В, Аксенова и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2010. - Т. 50, № 4. - С. 1-6.

26. Гребенюк, А.Н. Медицинские средства профилактики и терапии радиационных поражений. / А.Н. Гребенюк, В.И. Легеза, В.Б. Назаров, А.А. Тимошевский. - СПб.: Фолиант, 2011. - 92 с.

27. Гребенюк, А.Н. Принципы, средства и методы медицинской противорадиационной защиты / А. Н. Гребенюк, В. В. Зацепин, А. А. Тимошевский // Медицина катастроф. - 2007. - Т.59, № 3. - С. 32-35.

28. Гребенюк, А.Н. Экспериментальная оценка токсичности и радиозащитной эффективности ß-эстрадиола и цистамина при их изолированном

и совместном применении / А.Н. Гребенюк, В.Н. Быков, В.А. Мясников и др. // Вестник Российской Военно-медицинской Академии. - 2012. - Т.39, № 3. - С. 168-172.

29. Григорьев, А.Ю. Индивидуальная радиочувствительность. - М.: Энергоатомиздат, 1991. - 80 с.

30. Гугушвили, Б.С. Радиопротекторы (Справочник). / Б.С. Гугушвили, И.М. Джанджгава, Э.Д. Кахиани и др. - Тбилиси.: Мецниереба, 1987. - 472 с.

31. Жаворонков, Л.П. Основы прикладной медико-биологической статистики. Методическое пособие. - Обнинск: ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, 2012. - 60 с.

32. Жеребченко, П.Г. Противолучевые свойства индолилалкиламинов. - М.: "Атомиздат", 1971. - 199 с.

33. Замулаева, И.А. Корреляция между внутриклеточным содержанием оксида азота и частотой мутантных лимфоцитов после радиационного воздействия в малых дозах / И.А. Замулаева, Н.В. Орлова, С.Г. Смирнова и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2007. - Т. 47, № 1. - С. 86-92.

34. Зефирова, О.Н. О некоторых примерах "рационального" создания физиологически активных веществ / О.Н. Зефирова, Е.В. Нуриева, Т.Ю. Баранова и др. // Альманах современной науки и образования. - 2008. - №5. - С. 61-63.

35. Иванов, В.К. Радиационные риски медицинского облучения / В.К. Иванов, А.Ф. Цыб, Ф.А. Метлер // Радиация и риск. - 2011. - Т.20, №.2. - С.17-29.

36. Ильин Л.А. Противолучевые средства в системе радиационной защиты персонала и населения при радиационных авариях / Л.А. Ильин, И.Б. Ушаков, М.В. Васин // Мед. радиол. радиац. безоп. - 2012. - Т.57, №.3. - С.26-31.

37. Коноплянников, А.Г. Влияние некоторых ингибиторов NOS дигидротиазин-тиазолинового ряда на пострадиационное восстановление эндогенных КОЕ-С-8 у мышей / А.Г. Коноплянников, С.Я. Проскуряков, О.А. Коноплянникова и др. // Радиац. биол. Радиоэкол. - 2007. - Т.47, № 1. - С.5-9.

38. Коноплянников, А.Г., Коноплянникова О.А., Проскуряков С.Я. Реакция "ишемия/реперфузия" для стволовых клеток двух "критических" систем

клеточного обновления организма // Радиационная биология. Радиоэкология. -2005. - Т. 45, № 4. - С. 418-422.

39. Коноплянников, А.Г. Методические рекомендации по вопросам определения численности кроветворных колониеодразующих единиц (КОЕ) с помощью тестов экзогенных и эндогенных селезёночных колоний. - Обнинск: Научно-исследовательский институт медицинской радиологии АМН СССР, 1975.

- 11 с.

40. Коноплянников, А.Г., Коноплянникова О.А. Радиозащитное действие эндотоксина E. coli на стволовые кроветворные клетки частично подавляется ингибицией продукции оксида азота путём введения К-омега-нитро-1-аргинина // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2002. - Т. 42, № 4. - С. 395-398.

41. Кудряшов, Ю.Б., Гончаренко Е.Н. Современные проблемы противолучевой химической защиты организмов // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1999. - Т.39, № 2-3. - С. 197-211.

42. Кудряшов, Ю.Б. Химическая защита от лучевого поражения // Соровский образовательный журнал. - 2000. - Т.6, №6. - С. 21-26.

43. Кулинский, В.И. Радиопротекторы рецепторного действия // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1993. - Т. 33, № 3. - С. 831-846.

44. Куна, П. Химическая радиозащита / П. Куна; перевод с чешского Е.А. Павлюкова, под ред. Е.Ф. Романцева. - М.: Медицина, 1989. - 192 с.: ил.

45. Куценко, С.А. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита: Учебник / С.А. Куценко, Н.В. Бутомо, А.Н. Гребенюк и др.; под ред. С.А. Куценко. - СПб.: Фолиант, 2004. - 528 с.: ил.

46. Легеза, В.И. Новая классификация профилактических противолучевых средств / В.И. Легеза, В.Г. Владимиров // Радиационная биология. Радиоэкология.

- 1998. - Т. 38, № 3. - С. 416-425.

47. Лушников, Е.Ф. Современная лучевая патология человека: проблемы методологии исследований, этиологии, патогенеза и классификации / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов - Обнинск: ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, 2012. - 236 с.

48. Машковской, М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2005. - 1200 с.

49. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

50. Морган-мл., Д.Э. Клиническая анестезиология: книга 1-я / Изд. 2-е, испр. - Пер. с англ. - М. -СПб.: Издательство БИНОМ-Невский Диалект, 2001. -396 с.: ил.

51. Осинский, С. Микрофизиология опухолей / С. Осинский, П. Ваупель -Киев: Наукова думка, 2009. - 256 с.

52. Пасов, В.В. Хирургическая коррекция местных лучевых повреждений у больных раком молочной железы: пособие для врачей / В.В. Пасов, М.С. Бардычев - Обнинск: ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, 2002.

53. Прозоровский В. Б., Прозоровская М. Г., Демченко В. Е. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497-502.

54. Проскуряков, С.Я. Биология окиси азота / С.Я. Проскуряков, А.Г. Конопляников, А.И. Иванников, В.Г. Скворцов // Успехи современной биологии. - 1999. - Т. 119, № 4. - С. 380-395.

55. Проскуряков, С.Я. Влияние NO-ингибиторов на гипотензию, вызванную гиповолемическим шоком / С.Я. Проскуряков, М.В. Филимонова, О.Н. Боровая и др. // Бюлл. эксп. биол. мед.- 2010а. - Т.150, № 7.- С.23-27.

56. Проскуряков, С.Я. Ингибиторы NO-синтаз, содержащие карбоксамидиновую группу и её изостеры / С.Я. Проскуряков, А.Г. Конопляников, В.Г. Скворцов и др. // Успехи химии. - 2005а. - Т. 74, № 9. - С. 939-950.

57. Проскуряков, С.Я. Механизмы радиобиологического и физиологического действия химических ингибиторов синтеза биогенного оксида азота (NO): дис. ... д-ра биол. наук: 03.01.01 / Проскуряков Сергей Яковлевич. -Обнинск, 2010 б. - 197 с.

58. Проскуряков, С.Я. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций / С.Я. Проскуряков, А.И. Иванников, В.Г. Скворцов и др. // Иммунология. - 2000. - № 4. - С. 9-20.

59. Проскуряков, С.Я. Оценка роли оксида азота в отягощении исходов комбинированных радиационно-термических поражений / С.Я. Проскуряков, Л.П. Ульянова, В.Г. Скворцов, Р.С. Будагов // Радиац. биол. Радиоэкол. - 2005б. - Т. 45, № 3. - С. 316-319.

60. Проскуряков, С.Я. Структура, активность и биологические эффекты субстрат-подобных ингибиторов КО-синтаз / С.Я. Проскуряков, А.Г. Конопляников, В.Г. Скворцов и др. // Биохимия. - 2005в. - Т.70, № 1. - С.14-32.

61. Проскуряков, С.Я. КО-ингибирующая активность радиопротекторов / С.Я. Проскуряков, Н.Г, Кучеренко, М.Н. Семененко и др // Радиационная биология.Радиоэкология. - 2003. - Т.43. №1. - С. 51-55.

62. Проскуряков, С.Я. КО-ингибирующая и вазотропная активность некоторых соединений, содержащих тиоамидиновую группу / С.Я. Проскуряков, Н.Г. Кучеренко, А.И. Тришкина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - Т.134, №10. - С. 393-396.

63. Проскуряков, С.Я. КО-ингибирующая активность соединений, содержащих в своей структуре тиоамидиновую группу / С.Я. Проскуряков, Л.И. Шевченко, Н.Г. Цышкова и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2009. - Т.3. - С. 15-18.

64. Реутов, В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих // Успехи биологической химии. - 1995. - Т.35. - С. 189-228.

65. Рождественский, Л.М. Актуальные вопросы поиска и исследования противолучевых средств / Л.М. Рождественский // Радиац. биол. Радиоэкол. -2013. - Т.53, №.5. - С.513-520.

66. Саксонов, П.П. Радиационная фармакология. / П.П. Саксонов, В.С. Шашков, П.В. Сергеев - М.: Медицина, 1976. - 256 с.

67. Трофимова, Т.П. Синтез и изучение NOS-ингибирующей активности N ацильных производных 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина / Т.П. Трофимова,

О.Н. Зефирова, А.А. Мандругин и др. // Вестник Московского Университета. Серия 2. Химия. - 2008. - Т. 49, № 5. - С. 328-331.

68. Трофимова, Т.П. Синтез потенциальных радиопротекторов на основе производных циклических изотиомочевин / Т.П. Трофимова, О.Н. Зефирова, А.А. Мандругин и др. // Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. - 2009. -Т.50, №6. - С.50-56.

69. Уланова, И.П. К вопросу об учете поверхности тела экспериментальных животных при токсикологическом исследовании / И.П. Уланова, К.К. Сидоров, А.И. Халепо. Под ред. А.А. Летавета и И.В. Саноцкого. - Л.: Медицина, 1968. -Вып.10. - С.18-25.

70. Филимонова, М.В. Влияние ^пропионил^-изопропил-изотиомочевины на продукцию биогенного оксида азота (N0) и гемодинамические параметры животных при эндотоксическом шоке / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, В.И. Суринова и др. / Вопр. биол. мед. и фарм. химии. - 2011. - № 9. - С.35-39.

71. Филимонова, М.В. Радиозащитные свойства производных изотиомочевины с N0-ингибирующим механизмом действия / М.В. Филимонова, С.Я. Проскуряков, Л.И. Шевченко и др. // Радиац. биол. Радиоэкол. - 2012. - Т.52, № 6. - С.593-601.

72. Филимонова, М.В., Скворцов А.А. Модифицированный способ определения сердечного выброса методом термодилюции у мелких лабораторных животных // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. - Т. 127, № 5. - С. 593-596.

73. Филимонова, М.В. К вопросу о механизме радиозащитного действия ингибиторов NO-синтаз / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, Т.П. Трофимова и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2014. - Т. 54, № 5. - С. 500-506.

74. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. члена-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

75. Цыб, А.Ф. Радиация и патология: учебное пособие / А.Ф. Цыб, Р.С. Будагов, И.А. Замулаева и др.; под общ. ред. А.Ф. Цыба. - М.: Высшая школа, 2005. - 341 с.

76. Цыб, А.Ф., Иванов В.К., Максютов М.А. Медицинские последствия аварии 25 лет чернобыльской аварии. Итоги и перспективы преодоления её последствий в России, 1986-2011. Российский национальный доклад / под общ. ред. С.К. Шойгу, Л.А. Большова - М.: МЧС России, 2011. - С. 75-104.

77. Ярмоненко, С.П., Вайнсон А.А. Радиобиология человека и животных: Учеб. Пособие - М.: Высш.шк., 2004. - 549 с.: ил.

78. Adams, M.R. L-arginine reduces human monocyte adhesion to vascular endothelium and endothelial expression of cell adhesion molecules / M.R. Adams, W. Jessup, D. Hailstones, D.S. Celermajer // Circulation. - 1997. - V. 95, № 3. - P. 662668.

79. Albina, J.E. Reichner J.S. Role of nitric oxide in mediation of macrophage cytotoxicity and apoptosis // Cancer Metastasis Review. - 1998. - V.17, № 1. - P. 3953.

80. Alvarez, E. Preclinical characterization of CG53135 (FGF-20) in radiation and concomitant chemotherapy/radiationinduced oral mucositis / E. Alvarez, E.G. Fey, P. Valax et al // Clinical Cancer Research. - 2003. - № 9. - P. 3454- 3461.

81. Andreassen, C.N., Grau C., Lindegaard J.C. Chemical radioprotection: a critical review of amifostine as a cytoprotector in radiotherapy // Seminars in radiation oncology. - 2003. - V. 13, №1. - P. 62-72.

82. Babu, B.R., Frey C., Griffith O.W. L-arginine binding to nitric oxide synthase. The role of H-bonds to the nonreactive guanidinium nitrogens // The Journal of Biological Chemistry. - 1999. - V.274, №36. - P. 25218-25226.

83. Beckman, J.S. Peroxynitrite versus hydroxyl radical: the role of nitric oxide in superoxide-dependent cerebral injury // Annals of the New York Academy of Sciences. 1994. - V. 17, № 738. - P. 69-75.

84. Bentzen, S.M., Trotti A. Evaluation of early and late toxicities in chemoradiation trials // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - № 25. - P. 4096-4103.

85. Bentzen, S.M. Preventing or reducing late side effects of radiation therapy: Radiobiology meets molecular pathology // Nature Reviews Cancer. - 2006. - № 6. - P. 702-713.

86. Boer, R. The inhibitory potency and selectivity of arginine substrate site nitric-oxide synthase inhibitors is solely determined by their affinity toward the different isoenzymes / R. Boer, W.R. Ulrich, T. Klein // Molecular Pharmacology. -2000. - V.58, №5. - P. 1026-1034.

87. Bonafe F., Guarnieri C., Muscari C. Nitric oxide regulates multiple functions and fate of adult progenitor and stem cells // Journal of Physiology and Biochemistry. -2014. - Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1007/s13105-014-0373-9

88. Booke, M. Noradrenalin and Nro-monometil-L-arginine (L-NMMA): effects on haemodynamics and regional blood flow in healthy and septic sheep / M. Booke, F. Hinder, R. McGuire et al // Clinical Science. - 2000. - № 98. - P. 193-200.

89. Bourgier, C. Pharmacological strategies to spare normal tissues from radiation damage: useless or overlooked therapeutics? / C. Bourgier, A. Levy, M.-C. Vozenin et all // Cancer metastasis review. - 2012. - V. 31, № 3-4. - P. 699-712.

90. Brune, B., Messmer U.K., Sandau K. The role of nitric oxide in cell injury // Toxicology Letters. - 1995. - № 82-83. - P. 233-237.

91. Burdelya, L.G. An agonist of toll-like receptor 5 has radioprotective activity in mouse and primate models / L.G. Burdelya, V.I. Krivokrysenko, T.C. Tallant et al // Science. - 2008. - № 320. - P. 226-230.

92. Calcerrada, P., Peluffo G., Radi R. Nitric oxide-derived oxidants with a focus on peroxynitrite: molecular targets, cellular responses and therapeutic implications // Current Pharmaceutical Design. - 2011. - V. 17, № 35. - P. 3905-3932.

93. Chapman, W.A. Sulfhydryl-containing agents and the effects of ionizing radiations. I. Beneficial effect of glutathione injection on x-ray induced mortality rate and weight loss in mice / W.A. Chapman, C.R. Sipe, D.C. Eltzholtz, et al // Radiology. - 1950. - № 55. - P. 865-873.

94. Christophorou, M.A. The pathological response to DNA damage does not contribute to p53-mediated tumour suppression / M.A. Christophorou, I. Ringshausen, A.J. Finch et al // Nature. - 2006. - № 443. - P. 214-217.

95. Collier, J., Vallance P. Endothelium-derived relaxing factor is an endogenous vasodilator in man // British Journal of Pharmacology. - 1989. - V. 97, № 3. - P. 639641.

96. Cox, J.D. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) / J.D. Cox, J. Stetz, T.F. Pajak // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1995. -V. 31, №. 5. - P.1341-1346.

97. Dale, W.M. The effect of X-rays on the conjugated protein d-amino-acid oxidase // Biochemical Journal. - 1942. - V. 36, № 1. - P. 80-85.

98. Diaz-Perez, F. L-arginine transport and nitric oxide synthesis in human endothelial progenitor cells / F. Diaz-Perez, C. Radojkovic, V. Aguilera // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 2012. - V. 60, № 5. - P. 439-449.

99. Doctrow, S.R. A synthetic superoxide dismutase/catalase mimetic EUK-207 mitigates radiation dermatitis and promotes wound healing in irradiated rat skin / S.R. Doctrow, A. Lopez, A.M. Schock et al // Journal of Investigative Dermatology. - 2013. - № 133. - P. 1088-1096.

100. Dorr, W, Hendry J.H. Consequential late effects in normal tissues // Radiotherapy and Oncology. - 2001. - № 61. - P. 223-231.

101. Drapier, J.C., Pellat C., Henry Y. Generation of EPR-detectable nitrosyl-iron complexes in tumor target cells cocultured with activated macrophages // The Journal of Biological Chemistry. - 1991. - V. 266, № 16. - P. 10162-10167.

102. Dudzinski, D.M. Life history of eNOS: Partners and pathway / D.M. Dudzinski, T. Michel // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol.75, N.2. - P.247-260.

103. Epperly, M.W. Intraesophageal administration of GS-nitroxide (JP4-039) protects against ionizing irradiation-induced esophagitis / M.W. Epperly, J.P. Goff, S. Li et al // Vivo. - 2010. - № 24. - P. 811-819.

104. Estevez, A.G. Nitric oxide and superoxide contribute to motor neuron apoptosis induced by trophic factor deptivation / A.G. Estevez, N. Spear, S.M. Manuel et al // The Journal of Neuroscience. - 1998. - V. 18, № 3. - P. 923-931.

105. Fahl, W.E. Effect of topical vasoconstrictor exposure upon tumoricidal radiotherapy // Int. J. Cancer. - 2014. - № 135. - P. 981-988.

106. Fiorino, C. Dose-volume effects for normal tissues in external radiotherapy: pelvis / C. Fiorino, R. Valdagni, T. Rancati et al // Radiotherapy and Oncology. - 2009. - № 93. - P. 153-167.

107. Francois, S. Local irradiation not only induces homing of human mesenchymal stem cells at exposed sites but promotes their widespread engraftment to multiple organs: A study of their quantitative distribution after irradiation damage / S. Francois, M. Bensidhoum, M. Mouiseddine et al // Stem Cells. - 2006. - № 24. - P. 1020-1029.

108. Freytes, C.O. Phase I/II randomized trial evaluating the safety and clinical effects of repifermin administered to reduce mucositis in patients undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation / C.O. Freytes, V. Ratanatharathorn, C. Taylor et al // Clinical Cancer Research. - 2004. - № 10. - P. 8318-8324.

109. Gao, F. Short-term treatment with a SOD/catalase mimetic, EUK-207, mitigates pneumonitis and fibrosis after single-dose total-body or whole-thoracic irradiation / F. Gao, B.L. Fish, A. Szabo et al // Radiation Research. - 2012. - № 178. -P. 468-480.

110. Garvey, E.P. Potent and selective inhibition of human nitric oxide synthases inhibition by non-amino acid isothioureas / E.P. Garvey, J.A. Oplinger, G.J. Tanoury // The Journal of Biological Chemistry. - 1994. - V.269, №43. - P. 26669-26676.

111. Gauter-Fleckenstein, B. Comparison of two Mn porphyrinbased mimics of superoxide dismutase in pulmonary radioprotection / B. Gauter-Fleckenstein, K. Fleckenstein, K. Owzar et al // Free Radical Biology and Medicine. - 2008. - № 44. -P. 982-989.

112. Genaro, A.M. Splenic B lymphocyte programmed cell death is prevented by nitric oxide release through mechanisms involving sustained Bcl-2 levels / A.M.

Genaro, S. Hortelano, A. Alvarez // The Journal of Clinical Investigation. - 1995. - V. 95, № 4. - P. 1884-1890.

113. Giroud, C. Role of arginine guanidinium moiety in nitric-oxide synthase mechanism of oxygen activation / C. Giroud, M. Moreau, T.A. Mattioli et al. // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol.285, N.10. - P.7233-7245.

114. Goff, J.P. Radiobiologic effects of GS-nitroxide (JP4-039) on the hematopoietic syndrome / J.P. Goff, M.W. Epperly, T. Dixon et al // Vivo. - 2011. - № 25. - P. 315-323.

115. Goodyer, C.L. Synthesis of N-benzyl- and N-phenyl-2-amino-4,5-dihydrothiazoles and thioureas and evaluation as modulators of the isoforms of nitric oxide synthase / C.L. Goodyer, E.C. Chinje, M. Jaffar // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2003. - V.11, №19. - P. 4189-4206.

116. Gray, J.L., Moulden E.J., Tew J.T., Jensen H. Protective effect of pitressin and of epinephrine against total body X-irradiation // Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. — 1952a. — V. 79, № 3. — P. 384—387.

117. Gray, J.L., Tew J.T., Jensen H. Protective effect of serotonin and paraaminopropiophenon against lethal doses of X-irradiation // Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. — 19526. — V. 80, № 4. — P. 604—607.

118. Greenberger, J.S., Epperly M.W. Antioxidant gene therapeutic approaches to normal tissue radioprotection and tumor radiosensitization // Vivo. - 2007. - № 21. - P. 141-146.

119. Gudkov, A.V., Komarova E.A. Dangerous habits of a security guard: the two faces of p53 as a drug target // Human Molecular Genetics. - 2007. - № 16. - P. 67-72.

120. Gudkov, A.V., Komarova E.A. Radioprotection: smart games with death // Journal of Clinical Investigations. - 2010. - № 120. - P. 2270-2273.

121. Hahn, S. M. Evaluation of tempol radioprotection in a murine tumor model / S. M. Hahn, F. J. Sullivan, A. M. DeLuca et al // Free Radical Biology and Medicine. -1997. - V. 22, № 7. - P. 1211-1216.

122. Haimovitz-Friedman, A., Kolesnick R.N., Fuks Z. Differential inhibition of radiation-induced apoptosis // Stem Cells. - 1997. - № 15. - P. 43-47.

123. Heiffer, M.H., Mundy R.L., Mehlman B. The pharmacology of radioprotective chemicals. On some of the effects of beta-mercaptoethylamine (MEA) and cystamine in the rat // Radiation Research. - 1962. - № 16. - P. 165-172.

124. Hensley, M.L. American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants / M.L. Hensley, K.L. Hagerty, T. Kewalramani et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2009. -V. 27. - № 1. - P. 127-145.

125. Hogg, N. The reaction between nitric oxide and alpha-tocopherol: a reappraisal / N. Hogg, R.J. Singh, S.P. Goss, B. Kalyanaraman // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1996. - V. 224, № 3. - P. 696-702.

126. Hosseinimehr, S.J. Foundation review: Trends in the development of radioprotective agents / S.J. Hosseinimehr // Drugs Discov. Today. - 2007. - V.12, №19/20. - P.794-805.

127. Hummel, S.G. Nitric oxide as a cellular antioxidant: a little goes a long way / S.G. Hummel, A.J. Fischer, S.M. Martin et al // Free Radical Biology and Medicine. -2006. - V.40, № 3. - P. 501-506.

128. Jordan, B.F. Nitric oxide as a radiosensitizer: evidence for an intrinsic role in addition to its effect on oxygen delivery and consumption / B.F. Jordan, P. Sonveaux, O. Feron // International Journal of Cancer. - 2004. - №109. - P. 768-773.

129. Keynes, R.G. Nitric oxide consumption through lipid peroxidation in brain cell suspensions and homogenates / R.G. Keynes, C.H. Griffiths, C. Hall et al // Biochemical Journal. - 2005. - V. 387, № 3. - P. 685-694.

130. Kelm, M., Schrader J. Nitric oxide release from the isolated guinea pig heart // European Journal of Pharmacology. - 1988. - V. 155, № 3. - P. 317-321.

131. Kerwin, J.F., Lancaster J.R., Feldman P.L. Nitric oxide: a new paradigm for second messengers // Journal of Medicinal Chemistry. - 1995. - V. 38, № 22. - P. 4343-4362.

132. Kleschyov, A.L. Biotransformation of sodium nitroprusside into dinitrosyl iron complexes in tissue of ascites tumors of mice / A.L. Kleschyov, K.R. Sedov, P.I.

Mordvintcev, A.F. Vanin // Biochemical and Biophysical Research Communications. -1994. - V.202, №1. - P. 168-173.

133. Komarov, P.G. A chemical inhibitor of p53 that protects mice from the side effects of cancer therapy / P.G. Komarov, E.A. Komarova, R.V. Kondratov et al // Science. - 1999. - № 285. - P. 1733-1737.

134. Kong, F.M. Final toxicity results of a radiation-dose escalation study in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC): predictors for radiation pneumonitis and fibrosis / F.M. Kong, J.A. Hayman, K.A. Griffith et al // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2006. - № 65. - P. 1075-1086.

135. Koukourakis, M.I. Radiation damage and radioprotectants: new concepts in the era of molecular Medicine // British Journal of Radiology. - 2012. - V. 1012. - P. 313-330.

136. Koukourakis, M.I., Maltezos E. Amifostine administration during radiotherapy for cancer patients with genetic, autoimmune, metabolic and other diseases // Anticancer Drugs. - 2006. № 17. - P. 133-138.

137. Kouvaris, J.R., Kouloulias V.E., Vlahos L.J. Amifostine: the first selective-target and broad-spectrum radioprotector // Oncologist. - 2007. - № 12. - P. 738-747.

138. Kumar, S. Management of skin toxicity during radiation therapy: A review of the evidence / S. Kumar, E. Juresic, M. Barton et al // Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology. - 2010. - № 54. - P. 264-279.

139. Kuna, P. Hemodynamic changes in rats after radioprotective combination of cystamine administered subcutaneously and 5-methoxytryptamine injected intramuscularly // Strahlentherapie. - 1976. - V.152, № 4. - P. 377-384.

140. Kuntic, V.S. Radioprotectors - the evergreen topic / V.S. Kuntic, M.B. Stankovic, Z.B. Vujic et al. // Chemistry and biodiversity. - 2013. - V. 10. - P. 17911803.

141. Lacassagne, A. Chute de la sensibilité aux rayons X chez la souris nouveau-née en état d'asphyxie // Comptes Rendus de l'Académie des sciences. - 1942. - № 215. - P. 231-232.

142. Lancaster, J.R. Simulation of the diffusion and reaction of endogenously produced nitric oxide // Proceedings of the National Academy of Sciences. Biochemistry. USA. - 1994. - V. 91. - P. 8137-8141.

143. Lander, H.M. Activation of human peripheral blood mononuclear cells by nitric oxide-generating compounds / H.M. Lander, P.K. Sehajpal, D.M. Levine, A. Novogrodsky // The Journal of Immunology. - 1993. - V. 150, № 4. - P. 1509-1516.

144. Leach, J.K. Activation of constitutive nitric-oxide synthase activity is an early signaling event induced by ionizing radiation / J.K. Leach, S.M. Black, R.K. SchmidtUllrich, R.B. Mikkelsen // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. - V.277, №18. - P. 15400-15406.

145. Lefer, A.M., Ma X.L. Decreased basal nitric oxide release in hypercholesterolemia increases neutrophil adherence to rabbit coronary artery endothelium // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1993. - V. 13, № 6. - P. 771-776.

146. Leonova, K.I. A small molecule inhibitor of p53 stimulates amplification of hematopoietic stem cells but does not promote tumor development in mice / K.I. Leonova, J. Shneyder, M.P. Antoch et al // Cell Cycle. - 2010. - № 9. - P. 1434-1443.

147. Liebmann, J. In vivo radiation protection by nitric oxide modulation / J. Liebmann, A.M. deLuca, D. Coffin // Cancer Research. - 1994. - № 54. - P 33653368.

148. Lipton, S.A. A redox-based mechanism for the neuroprotective and neurodestructive efects of nitric oxide and related nitroso-compounds / S.A. Lipton, Y.B. Choi, Z.H. Pan et al // Nature. - 1993. - V. 364, № 6438. - P. 626-632.

149. Ljung, G. Adverse effects after radical external beam radiotherapy of localized prostatic adenocarcinoma using two-dimensional dose-planning and a limited field technique / G. Ljung, M. Haggman, H. Hansson, et al // Acta Oncology. - 1996. -V. 35, № 4. - P. 445-450.

150. Lowenstein, C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messenger // Annals of Internal Medicine. - 1994. - V. 120, № 3. - P. 227-237.

151. Loweth, A.C. Evidence for the involvement of cGMP and protein kinase G in nitric oxide-induced apoptosis in the pancreatic B-cell line, HIT-T15 / A.C. Loweth, G.T. Williams, J.H. Scarpello, N.G. Morgan // FEBS Letters. - 1997. - V. 400, № 3. -P. 285-288.

152. Maier, P. MDR1 gene transfer using a lentiviral SIN vector confers radioprotection to human CD34+ hematopoietic progenitor cells / P. Maier, C. Herskind, K. Fleckenstein et al // Radiation Research. - 2008. - № 169. - P. 301-310.

153. McCall, T.B. Synthesis of nitric oxide from L-arginine by neutrophils. Release and interaction with superoxide anion / T.B. McCall, N.K. Boughton-Smith, R.M. Palmer et al // Biochemical Journal. - 1989. - V. 261, № 1. - P. 293-296.

154. Michalski, J.M. Radiation dose-volume effects in radiation-induced rectal injury / J.M. Michalski, H. Gay, A. Jackson et al // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2010. - № 76. - P. 123-129.

155. Michurina, T. Nitric oxide is a regulator of hematopoietic stem cell activity / T. Michurina, P. Krasnov, A. Balazs et al // Molecular Therapy. - 2004. - V.10, №2. -P. 241-248.

156. Mikkelsen, R.B., Wardman P. Biological chemistry of reactive oxygen and nitrogen and radiation-induced signal transduction mechanisms // Oncogene. - 2003. -V.22, №37. - P. 5734-5754.

157. Mitchell, J.B. Radiation sensitisation by nitric oxide releasing agents / J.B. Mitchell, J.A. Cook, M.C. Krishna et al // British Journal of Cancer. - 1996. - №74. -P. 181-184.

158. Moncada, S., Palmer R.M. Biosynthesis and actions of nitric oxide // Seminars in Perinatology. - 1991. - V. 15, № 1. - P. 16-19.

159. Moncada, S., Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway // The New England Journal of Medicine. - 1993. - V. 329, № 27. - P. 2002-2012.

160. Moncada,S. Nitric oxide discovery and impact on clinical medicine // Journal of the royal society of medicine. - 1999. - V. 92. - P. 164-169.

161. Moncada, S., Palmer, R.M., Higgs, E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator // Hypertension. - 1988. - № 12. - P. 365-372.

162. Morgan D.R. Central and peripheral haemodynamic effects of L-NAME infusion in healthy volunteers / D.R. Morgan, B. Silke, L.J. Dixon et al // European Journal of Clinical Pharmacology. - 2003. - V. 59, № 3. - P. 195-199.

163. Nathan, C. Inducible nitric oxide synthase: regulation subserves function // Current Topics in Microbiology and Immmunology. - 1995a. - № 196. - P. 1-4.

164. Nathan, C. Natural resistance and nitric oxide // Cell. - 19956. - V. 82, № 6.

- P. 873-876.

165. Nieder, C. Radiotherapy-induced lung toxicity: risk factors and prevention strategies / C. Nieder, B. Jeremic, S. Astner and M. Molls // Anticancer Research. -2003. - № 23. - P. 4991-4998.

166. Ohta, S. The role of nitric oxide in the radiation damage / S. Ohta, S. Matsuda, M. Gunji et al // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2007. - V. 6, №30.

- P.1102-1107.

167. Oronsky, B.T., Knox S.J., Scicinski J.J. Is nitric oxide the last word in radiosensitization? // Translational Oncology. - 2012. - V.5, №2. - P. 66-71.

168. Paesano, N. Synthesis and biological evaluation of 3-benzyl-1-methyl- and 1-methyl-3-phenyl-isothioureas as potential inhibitors of iNOS / N. Paesano, S. Marzocco, C. Vicidomini // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2005. -V.15, №3. - P. 539-543.

169. Prasanna, P.G. Normal tissue protection for improving radiotherapy: Where are the Gaps? / P.G. Prasanna, H.B. Stone, R.S. Wonq et al. // Translational cancer research. - 2012. - V. 1. - P. 35-48.

170. Qian, J. Post-translation regulation of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelium / J. Qian // Front Physiol. - 2013. - V.4. - doi: 10.3389/ fphys.2013.00347.

171. Rabbani, Z.N. Long-term administration of a small molecular weight catalytic metalloporphyrin antioxidant, AEOL 10150, protects lungs from radiation-induced injury / Z.N. Rabbani, I. Batinic-Haberle, M.S. Anscher et al // Intetnational Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2007. - № 67. - P. 573-580.

172. Raber-Durlacher, J.E. Systematic review of cytokines and growth factors for the management of oral mucositis in cancer patients / J.E. Raber-Durlacher, I. von Bultzingslowen, R.M. Logan et al // Support Care Cancer. - 2013. - № 21. - P. 343355.

173. Rajapakse, N. Inhibition of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in lipopolysaccharide-stimulated RAW264.7 cells by carboxybutyrylated glucosamine takes place via down-regulation of mitogen-activated protein kinase-mediated nuclear factor-kappaB signaling / N. Rajapakse, M.M. Kim, E. Mendis, S.K. Kim // Immunology. - 2008. - V.123, №3. - P. 348-357.

174. Ramadoss, J. Endothelial caveolar subcellular domain regulation of endothelial nitric oxide synthase / J. Ramadoss, M.B. Pastore, R.R. Magness // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2013. - V.40, N.11. - P.753-764.

175. Raman, C.S. Implications for isoform-selective inhibitor design derived from the binding mode of bulky isothioureas to the heme domain of endothelial nitric-oxide synthase / C.S. Raman, H. Li, P. Martasek et al // The Journal of Biological Chemistry. - 2001. - V.276, №28. - P. 26486-26491.

176. Rao, D.N., Celerbaum A.I. Production of nitric oxide and other iron-containing metabolites during the reductive metabolism of nitroprusside by microsomes and by thiols // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1995. - V.321, №2. - P. 363-371.

177. Rees, D.D., Palmer R.M.J., Moncada S. Role of endothelium-derived nitric oxide in the regulation of blood pressure // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 1989. - V. 86, № 9. - P. 3375-3378.

178. Salgo, M.G. Peroxynitrite causes DNA damage and oxidation of thiols in rat thymocytes / M.G. Salgo, E. Bermudez, G.L. Squadrito, W.A. Pryor et al // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1995. - V. 322, № 2. - P. 500-505.

179. Schuster, M.W. Safety and tolerability of velafermin (CG53135-05) in patients receiving high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplant / M.W. Schuster, T.B. Shore, J.G. Harpel et al // Support Care Cancer. -2008. - № 16. - P. 477-483.

180. Scicluna, J.K. Reduced vascular response to phenylephrine during exposure to lipopolysaccharide in vitro involves nitric oxide and endothelin 1/ J.K. Scicluna, A. Mansart, J.J. Ross et al // Shock. - 2008. - V. 3, № 29 - P.417-421.

181. Searle, N.R., Sahab P. Endothelial vasomotor regulation in health and disease // Canadian Journal of Anaesthesia. - 1992. - V. 39, № 8. - P. 838-857.

182. Seed, T.M. Radiation protectants: current status and future prospects // Health Physics. - 2005. - V. 89, № 5. - P. 531-545.

183. Shearer, B.G. Substituted N-phenylisothioureas: potent inhibitors of human nitric oxide synthase with neuronal isoform selectivity / B.G. Shearer, S. Lee, J.A. Oplinger // Journal of Medicinal Chemistry. - 1997. - V.40, №12. - P. 1901-1905.

184. Sinn, B. Pifithrin-alpha as a potential cytoprotective agent in radiotherapy: protection of normal tissue without decreasing therapeutic efficacy in glioma cells / B. Sinn, J. Schulze, G. Schroeder et al // Radiation Research. - 2010. - № 174. - P. 601610.

185. Southan, G.J., Szabo C. Selective pharmacological inhibition of distinct nitric oxide synthase isoforms // Biochemical Pharmacology. - 1996. - V.51, №4. - P. 383394.

186. Spielberger, R. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers / R. Spielberger, P. Stiff, W. Bensinger et al // The New England Journal of Medicine. - 2004. - № 351. - P. 2590-2598.

187. Stamler, J.S., Singel D.J., Loscalzo J. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms // Science. - 1992. - V. 258, № 5090. - P. 1898-1902.

188. Steiling, H. Werner S. Fibroblast growth factors: key players in epithelial morphogenesis, repair and cytoprotection // Current Opinion in Biotechnology. - 2003.

- № 14. - P. 533-537.

189. Stiff, P.J. Palifermin reduces patient-reported mouth and throat soreness and improves patient functioning in the hematopoietic stem-cell transplantation setting / P.J. Stiff, C. Emmanouilides, W.I. Bensinger et al // Journaj of Clinical Oncology. - 2006.

- № 24. - P. 5186-5193.

190. Stone, H.B. Models for evaluating agents intended for the prophylaxis, mitigation and treatment of radiation injuries. Report of an NCI workshop, December 34, 2003 / H.B. Stone, J.E. Moulder, C.N. Coleman et al // Radiation Research. - 2004. -V. 162, № 6. - P. 711-728.

191. Strom, E. Small molecule inhibitor of p53 binding to mitochondria protects mice from gamma radiation / E. Strom, S. Sathe, P.G. Komarov et al // Nature Chemical Biology. - 2006. - № 2. - P. 474-479.

192. Symons, K.T. KLYP956 is a non-imidazole-based orally active inhibitor of nitric-oxide synthase dimerization / K.T. Symons, M.E. Massari, P.M. Nguyen et al // Molecular Pharmacology. - 2009. - V.76, №1. - P. 153-162.

193. Tafi, A. Computational studies of competitive inhibitors of nitric oxide synthase (NOS) enzymes: towards the development of powerful and isoform-selective inhibitors / A. Tafi, L. Angeli, G. Venturini // Current Medical Chemistry. - 2006. -V.13, №16. - P. 1929-1946.

194. Tallant, T. Flagellin acting via TLR5 is the major activator of key signaling pathways leading to NF-kappa B and proinflammatory gene program activation in intestinal epithelial cells / T. Tallant, A. Deb, N. Kar et al // BMC Microbiology. -2004. - № 4 - P. 33.

195. Tarhini, A.A. A phase I study of concurrent chemotherapy (paclitaxel and carboplatin) and thoracic radiotherapy with swallowed manganese superoxide dismutase plasmid liposome protection in patients with locally advanced stage III non-small-cell lung cancer / A.A. Tarhini, C.P. Belani, J.D. Luketich et al // Human Gene Therapy. - 2011. - № 22. - P. 336-342.

196. van den Brenk, H.A., Jamieson D. Studies of mechanisms of chemical radiation protection in vivo. II. Effect of high pressure oxygen on radioprotection in vivo and its relationship to "oxygen poisoining" // International Journal of Radiation biology. - 1962. - №4. - P. 379-402.

197. van den Brenk, H.A., Moore R. Effect of high oxygen pressure on the protective action of cystamine and 5-hydroxytryptamine in irradiated rats // Nature. -1959. - V.183, №4674. - P. 1530-1531.

198. van der Meer, C., van Bekkum D.W. The mechanism of radiation protection by histamine and other biological amines // International Journal of Radiation Biology.

- 1959. - V.1, №1. - P. 5-23.

199. Verovski, V.N. Intrinsic radiosensitivity of human pancreatic tumor cells and the radiosensitising potency of the nitric oxide donor sodium nitroprusside / V.N. Verovski, Van den Berge, G.A. Soete et al // British Journal of Cancer. - 1996. - № 74.

- P. 1734-1742

200. Vodovotz, Y. Induction of nitric oxide production in infiltrating leukocytes following in vivo irradiation of tumor-bearing mice / Y. Vodovotz, D. Coffin, A.M. DeLuca // Radiation Oncology Investigations. - 1999. - V.7, №2. - P. 86-97.

201. Vorotnikova, E. Novel synthetic SOD/catalase mimetics can mitigate capillary endothelial cell apoptosis caused by ionizing radiation / E. Vorotnikova, R.A. Rosenthal, M. Tries et al // Radiation Research. - 2010. - № 173. - P. 748-759.

202. Vujaskovic, Z. A small molecular weight catalytic metalloporphyrin antioxidant with superoxide dismutase (SOD) mimetic properties protects lungs from radiation-induced injury / Z. Vujaskovic, I. Batinic-Haberle, Z.N. Rabbani et al // Free Radical Biology and Medicine. - 2002. - № 33. - P. 857-863.

203. Wang, Z.D. Toll-like receptor 5 agonism protects mice from radiation pneumonitis and pulmonary fibrosis / Z.D. Wang, Y.L. Qiao, X.F. Tian et al // Asian Pacific journal of cancer prevention. - 2012. - № 13. - P. 4763-4767.

204. Weiss, J.F., Landauer M.R. History and development of radiation-protective agents // International journal of radiation biology. - 2009. - V. 85, № 7. - P. 539-573.

205. Wells, M. Radiation skin reactions / M. Wells, S. MacBride // In: Supportive care in radiotherapy. M. Wells, S. Faithfull. - Churchill Livingstone, 2003. - P.135-159.

206. Wink, D.A. Superoxide modulates the oxidation and nitrosation of thiols by nitric oxide-derived reactive intermediates. Chemical aspects involved in the balance between oxidative and nitrosative stress / D.A. Wink, J.A. Cook, S.Y. Kim et al // The Journal of Biological Chemistry. - 1997. - V. 272, № 17. - P. 11147-11151.

207. Wolff, D.J. Inactivation of nitric oxide synthase by substituted aminoguanidines and aminoisothioureas / D.J. Wolff, D.S. Gauld, M.J. Neulander, G. Southan // Journal of Pharmacology and Experimental therapeutics. - 1997 a. - V.283, №1. - P. 265-273.

208. Wolff, D.J., Lubeskie A., Li C. Inactivation and recovery of nitric oxide synthetic capability in cytokine-induced RAW 264.7 cells treated with "irreversible" NO synthase inhibitors // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 19976. - V.338, №1. - P. 73-82.

209. Wood, K.S. Vascular smooth muscle-derived relaxing factor (MDRF) and its close similarity to nitric oxide / K.S. Wood, G.M. Buga, R.E. Byrns, L.J. Ignarro // Biochemical and Biophysical research Communications. - 1990. - V. 170, № 1. - P. 80-88.

210. Wu, H. In vivo upregulation of nitric oxide synthases in healthy rats / H. Wu, Y. Jin, J. Arias et al. // Nitric oxide. - 2009. - № 21. - P. 63-68.

211. Zhou, S.X. Toll-like receptor 5 agonist inhibition of growth of A549 lung cancer cells in vivo in a Myd88 dependent manner / S.X. Zhou, F.S. Li, Y.L. Qiao et al (2012) // Asian Pacific journal of cancer prevention. - 2012. - № 13. - P. 2807-2812.

212. Zinzani, P.L. Cardiac injury as late toxicity of mediastinal radiation therapy for Hodgkin's disease patients / P.L. Zinzani, F. Gherlinzoni, G. Piovaccari et al // Haematologica. - 1996. - V. 81, № 2. - P. 132-137.