Экспериментальное обоснование перспективности применения ингибитора синтаз оксида азота Т1023 в качестве средства профилактики лучевых повреждений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сабурова Алина Сергеевна

• Сабурова Алина Сергеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Сабурова Алина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Понятие о лучевых повреждениях тканей и развитие представлений о них

1.2 Существующие методы лечения осложнений радиотерапии

1.3 Существующие средства и методы профилактики осложнений лучевой терапии

1.3.1 Клинический радиопротектор амифостин

1.3.2 Палифермин как средство профилактики мукозитов

1.4 Новые подходы к профилактике и лечению осложнений лучевой терапии, разрабатываемые в настоящее время

1.5 Роль оксида азота и перспективность применения модификаторов синтеза N0 в профилактике осложнений лучевой терапии

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Лабораторные животные

2.2 Использованные соединения

2.3 Методы лучевых воздействий

2.4 Опухолевые модели

2.5 Методы исследования острой лучевой реакции кожи

2.6 Методы исследования поздней лучевой реакции лёгких

2.7 Методы исследования противоопухолевых эффектов на моделях лучевой терапии

2.8 Схемы экспериментов

2.9 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Изучение влияния соединения Т1023 на развитие острых лучевых повреждений кожи у интактных (неопухоленосителей) мышей и крыс при однократном воздействии у-излучения

3.2 Изучение влияния Т1023 на формирование отдалённых лучевых повреждений на модели лучевого пневмофиброза у крыс

3.2.1 Гистологическая картина лёгких крыс через 2 месяца после локального лучевого воздействия

3.2.2 Гистологическая картина лёгких крыс через 6 месяцев после локального лучевого воздействия

3.3 Исследование радиомодифицирующих эффектов соединения Т1023 на моделях лучевой терапии солидных перевиваемых опухолей животных

3.3.1 Изучение эффектов соединения Т1023 на модели рака шейки матки (РШМ-5) у мышей линии CBA

3.3.2 Изучение эффектов Т1023 на моделях лучевой терапии карциномы Эрлиха (КЭ) у аутбредных мышей

3.3.3 Сравнительное изучение на модели лучевой терапии КЭ у мышей радиомодифицирующих эффектов амифостина и ингибитора NOS Т1023

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование перспективности применения ингибитора синтаз оксида азота Т1023 в качестве средства профилактики лучевых повреждений»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В настоящее время во всех странах мира наблюдается рост онкологической заболеваемости. Так, в 2022 году на территории Российской Федерации впервые выявлено 624,8 тыс. случаев злокачественных новообразований, а показатель распространённости онкологических заболеваний в России составил 428,4 на 100 тыс. населения, что на 8,1% превышает показатели 2021 года [12].

На сегодняшний день одним из ведущих методов лечения онкологических заболеваний является лучевая терапия. По оценкам, не менее 50-70% случаев лечения злокачественных новообразований проводится с использованием лучевых воздействий в качестве монотерапии, либо в сочетании с химиотерапией и хирургическим лечением [196]. Совершенствование схем и методов лучевой терапии, и развитие радиологической технической базы позволило персонализировать лечение пациентов, доставляя точные дозы излучений к мишеням, что в последние годы существенно повысило терапевтическую эффективность радиотерапии [128, 140].

Но, несмотря на совершенствование радиологических средств и методов радиотерапии, существенным фактором, ограничивающим её применение, является наличие значительных негативных (токсических) лучевых эффектов в нормальных тканях, окружающих опухоль. Анализ мирового опыта свидетельствует, что у 10-30% онкологических пациентов, получающих лучевую терапию, развиваются осложнения, обусловленные развитием острых или отдалённых лучевых повреждений в нормальных тканях [93, 154]. Развитие таких осложнений способно, как и ограничивать возможность проведения консервативной терапии онкологического заболевания в полном объёме [55, 128], так и при значительном развитии могут приобретать угрожающий характер, способный приводить к функциональным нарушениям внутренних органов, а

иногда и к смерти [164, 207]. Очевидно, что минимизация таких рисков радиотерапии требует разносторонних усилий, направленных, не только на дальнейшую модернизацию медицинской радиологической базы и методов планирования облучения пациентов, но и на развитие новых подходов к профилактике и лечению лучевых повреждений фармакологическими средствами [48, 80, 140].

Так, в мире к клиническому применению для профилактики лучевых повреждений допущено только два препарата - амифостин и палифермин. Амифостин (WR-2721) был внедрён в клиническую практику ещё в 1979 году, и на сегодняшний день доказано, что он уменьшает выраженность и степень тяжести острых лучевых повреждений, таких как: ксеростомия, мукозиты, эзофагиты, пульмониты [113, 129]. Однако амифостин имеет несколько клинически значимых ограничений, что существенно затрудняет его применение. Внутривенный способ введения и применение препарата в субстоксических дозах вызывает ряд серьёзных побочных эффектов у пациентов в виде нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы [160].

Палифермин - рекомбинантный фактор роста кератиноцитов человека (KGF), полученный из генетически модифицированного штамма E. Coli, оказывает относительно слабое профилактическое действие, но эффективен при лечении острых лучевых повреждений слизистой оболочки ротовой полости и нижних отделов желудочно-кишечного тракта, верхних дыхательных путей, вызванных химиотерапией и облучением [52, 105]. В 2004 году палифермин был одобрен в США для профилактики орального мукозита у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих миелотоксическую терапию, требующую поддержки гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) [147]. Представленные в литературе экспериментальные данные по изучению палифермина в качестве средства профилактики и лечения лучевых осложнений крайне ограничены. Так, не известна эффективность препарата, например, в отношении печени, селезёнки, лёгких, а также в профилактике поздних осложнений лучевой терапии.

Необходимо отметить, что исследования по поиску и разработке более безопасных, приемлемых для клинического применения средств профилактики и лечения осложнений лучевой терапии продолжаются среди соединений самых различных химических классов и с разными механизмами действия. Изучаются лечебно-профилактические возможности противовоспалительных средств, SOD-миметиков, антиоксидантов, модуляторов фиброзогенеза, тканевых факторов роста, цитокинов, агонистов TLR, ингибиторов апоптоза [74, 87, 135, 174, 175].

Накопленный в лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба обширный объём экспериментальных данных свидетельствует, что перспективным подходом к решению данной проблемы может стать применение в качестве средств профилактики лучевых повреждений ингибиторов синтаз оксида азота (NOS), в частности, соединения Т1023 (гидробромид 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины). Соединение Т1023 оказывает выраженное вазопрессорное действие и при использовании в высоких дозах (1/6-1/4 ЛД16) вызывает изменения в гемодинамике, выражающиеся в виде значительного и длительного ослабления периферического кровотока [19, 30]. Данное соединение при относительно безопасных дозах (1/5-1/4 ЛД10) оказывает выраженную профилактику костномозговой и энтеральной форм острой лучевой болезни, не уступая в эффективности известным радиопротекторам различных классов - его ФИД составляет 1,6-1,9 [30, 79]. Но способность соединения Т1023 к защите не только критических органов, но и других соматических тканей, лучевое повреждение которых определяет развитие осложнений радиотерапии, оставалась, по существу, мало исследованной.

Цель исследования

Экспериментальное обоснование возможности применения радиопротектора из класса N,S-замеш,ённых изотиомочевин с NOS-ингибирующим действием (соединение Т1023) в качестве фармакологического средства профилактики острых и отдалённых осложнений лучевой терапии.

Задачи исследования

1. Изучить влияние соединения Т1023 на развитие острых лучевых повреждений кожи у мышей и крыс при различных дозах у-излучения. Провести гистологическую верификацию наблюдаемых радиозащитных эффектов Т1023 и оценить количественные показатели его противолучевой эффективности.

2. Изучить на модели лучевого пневмофиброза у крыс способность соединения Т1023 к профилактике поздних лучевых повреждений.

3. Разработать и обосновать экспериментальные модели лучевой терапии перевиваемых солидных опухолей животных, приемлемые для изучения острых лучевых повреждений кожи и противоопухолевых эффектов. Исследовать на этих моделях влияние Т1023 на кожную токсичность и противоопухолевые эффекты у-излучения при однократном и гипофракционированном воздействии в разных дозах.

4. Провести на модели лучевой терапии сравнительное исследование профилактического потенциала изучаемого ингибитора NOS и клинического радиопротектора амифостина по критериям тяжести острых лучевых реакций кожи и терапевтической эффективности радиотерапии.

Научная новизна

В рамках проведённых исследований впервые проведена экспериментальная патоморфологическая и гистологическая верификация способности ингибитора NOS Т1023 к профилактике острых лучевых повреждений кожи и подлежащих тканей. Установлено, что действие Т1023, ограничивая лучевую альтерацию и сохраняя функциональную активность критических клеточных популяций, снижает тяжесть патоморфологических изменений в тканях и способствует ускоренной регенерации лучевого ожога.

Впервые проведено экспериментальное исследование способности ингибитора NOS Т1023 к профилактике отдалённых лучевых повреждений. На модели лучевого пневмофиброза у крыс установлено, что превентивное применение Т1023 через 6 месяцев после лучевого воздействия значительно ограничивало (на 40%) проявления позднего лучевого пульмонита и пневмофиброза, и способствовало сохранению нормальной гистоструктуры лёгких у облучённых животных.

Впервые проведена количественная оценка противолучевой эффективности Т1023 по защите нормальных тканей. Установлено, что это соединение в равной степени эффективно защищает как критические органы для развития острой лучевой болезни (ФИД - 1,6-1,9), так и другие соматические ткани (ФИД - 1,5).

Впервые проведена разработка и обоснование экспериментальных моделей лучевой терапии солидных перевиваемых опухолей мышей, оптимальных для изучения радиомодифицирующих эффектов фармакологических средств.

В результате проведённых исследований впервые установлено, что радиозащитное действие соединения Т1023 практически не развивается в тканях опухолевых узлов рака шейки матки (РШМ-5) и карциномы Эрлиха (КЭ) у мышей. И при различных вариантах лучевой терапии этих новообразований превентивное применение Т1023 селективно снижает лучевые повреждения в нормальных тканях, но не ослабляет противоопухолевые эффекты у-излучения.

В сравнительных исследованиях радиомодифицирующих эффектов Т1023 и амифостина впервые установлено, что ингибитор NOS не уступает в эффективности и избирательности защитного действия признанному клиническому радиопротектору.

В целом, в результате проведённых исследований получены приоритетные данные о перспективности применения ингибиторов NOS, в частности, соединения Т1023, в качестве средств профилактики острых и отдалённых осложнений лучевой терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследований показали высокую перспективность ингибитора NOS Т1023 в качестве фармакологического средства профилактики осложнений лучевой терапии опухолей. Полученные на моделях лучевой терапии данные свидетельствуют, что соединение Т1023 с гипоксическим механизмом действия объективно выраженно и статистически значимо снижает клинико-морфологическую тяжесть острых и поздних лучевых повреждений без снижения противоопухолевой эффективности лучевых воздействий. Совокупность полученных данных может стать основанием для перевода фармакологической разработки соединения Т1023 на стадию доклинических исследований в качестве инновационного лекарственного средства профилактики лучевых повреждений. Внедрение такого средства в клиническую практику позволит создать новые возможности в лечении онкологических заболеваний, в том числе за пределами Российской Федерации, и внесёт существенный вклад в развитие инновационного потенциала России.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в лаборатории радиационной фармакологии в Медицинском радиологическом научном центре имени А. Ф. Цыба - филиале федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России). Экспериментальные исследования острых лучевых повреждений выполнены на аутбредных мышах самках (CD1), мышах линии CBA и крысах линии Wistar. В качестве опухолевых моделей в работе использованы: рак шейки матки (РШМ-5), солидная форма карциномы Эрлиха (КЭ). Для моделирования острых лучевых повреждений кожи животных подвергали однократному (20-40 Гр) и фракционированному (20+20 Гр) локальному воздействию у-излучения 60Со на область задней конечности. Тяжесть и течение острых лучевых повреждений исследовали клинико-морфологическими и гистопатологическими методами с оценкой степени лучевого ожога по классификации RTOG/EORTC-95. Противоопухолевые эффекты у-излучения оценивали методами экспериментальной онкологии по динамике роста неоплазий, общую эффективность лучевой терапии оценивали по выживаемости животных и доле излеченных особей.

Исследование отдалённых лучевых повреждений проведено на крысах линии Wistar на модели лучевого пневмофиброза при локальном однократном воздействии у-излучения на область грудной клетки в дозе 12,5 Гр. Выраженность отдалённых лучевых повреждений и радиомодифицирующее влияние Т1023 оценивали гистопатологическими и морфометрическими методами исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Действие ингибитора NOS Т1023, снижая лучевую альтерацию нормальных тканей, способно ограничивать развитие острых и отдалённых лучевых повреждений. Превентивное применение Т1023 в радиозащитной дозе (75 мг/кг) значительно снижает тяжесть острых лучевых повреждений кожи и ограничивает морфологические проявления позднего лучевого пульмонита и пневмофиброза.

2. Ингибитор NOS Т1023 защищает нормальные ткани с высокой противолучевой эффективностью (ФИД - 1,5), которая сопоставима с эффективностью этого соединения в профилактике острой лучевой болезни (ФИД - 1,6-1,9). Это свидетельствует о способности Т1023 в равной степени эффективно защищать как критические органы, так и другие нормальные соматические ткани.

3. В тканях солидных опухолей мышей, использованных в работе (РШМ-5 и КЭ), радиозащитное действие Т1023 практически не реализуется. При этом действие Т023 селективно защищает нормальные ткани без ослабления противоопухолевой эффективности лучевой терапии, в условиях как однократного, так и гипофракционированного воздействия у-излучения. Действие Т1023 воспроизводит по эффективности и селективности защиты нормальных тканей эффекты клинического радиопротектора амифостина.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных в работе результатов обеспечивалась использованием кондиционных лабораторных животных, достаточным объёмом экспериментальных выборок, воспроизведением эффектов и закономерностей в независимых экспериментах на верифицированных

экспериментальных моделях с применением адекватных методов радиобиологии, экспериментальной патологии, экспериментальной онкологии и гистологии, и последующей корректной статистической и математической обработкой полученных данных.

Основные результаты и положения диссертационной работы доложены на научных конференциях: II конференции молодых учёных, посвящённой памяти академика А.Ф. Цыба «Перспективные направления в онкологии и радиологии» (Обнинск, 2016); Radiation Protection Week (Oxford, 2016); II Всероссийской конференции по молекулярной онкологии «Молекулярная онкология: итоги и перспективы» (Москва, 2016); международной конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии» (Обнинск, 2017); IV international symposium on the system of radiological protection (Paris, 2017); the XXI International Scientific Conference of Young Scientists and Specialists (Dubna, 2017); международной конференции «Проблемы защиты и репарации при радиационных воздействиях» (Дубна, 2018); IV конференции молодых учёных, посвящённой памяти академика А.Ф. Цыба «Перспективные направления в онкологии, радиобиологии и радиологии» (Обнинск, 2018); III European radiological protection research week ( Rovinj-Rovigno, 2018); VI International Congress for Radiation Research (Manchester, 2019); III Российской конференции с международным участием «Радиобиологические основы лучевой терапии» (Дубна, 2019); V конференции молодых учёных, посвящённой памяти академика А.Ф. Цыба «Перспективные направления в онкологии, радиобиологии и радиологии» (Обнинск, 2019); научно-практической конференции «Радиация и организм» (Обнинск, 2019); VI конференции молодых учёных, посвящённой памяти академика А.Ф. Цыба «Перспективные направления в онкологии, радиобиологии и радиологии» (Обнинск, 2020); юбилейной Международной научно-практической конференции «ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России: 75 лет на страже здоровья людей» (Москва, 2021); I Всероссийской научно-практической конференции «Достижения и перспективы

экспериментальной фармакологии в онкологии и радиационной медицине» (Обнинск, 2024).

Диссертация апробирована на научной конференции Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба - филиала федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации 06.03.2024 г.

Связь темы диссертации с плановой тематикой научно-исследовательской

работы учреждения

Исследования проводились в рамках тем Государственного задания МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, в которых автор работы являлась исполнителем. Результаты, полученные в ходе выполнения экспериментальных работ, отражены, в том числе, в этапных отчётах НИР лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба в рамках научных тем:

• «Предклиническое и клиническое изучение возможностей избирательного управления радиочувствительностью опухолей и защитой от повреждения нормальных тканей», № госрегистрации 115050610009;

• «Изучение закономерностей и механизмов реализации лучевых и химиотерапевтических воздействий на нормальные и опухолевые клетки как основа для экспериментальной разработки и клинической апробации средств и способов направленной модификации эффектов», № госрегистрации АААА-А18-118062590090-5.

Публикации

По результатам диссертационной работы опубликовано 8 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации:

1. Филимонова, М.В. Радиозащитные свойства ингибитора NO-синтаз Т1023: II. Способность к селективной защите нормальных тканей при лучевой терапии новообразований / М.В. Филимонова, С.Е. Ульяненко, Л.И. Шевченко, М.Н. Кузнецова, В.М. Макарчук, Е.А. Чеснакова, А.С. Самсонова, А.С. Филимонов // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2015. - T. 55, № 3. - С. 260-266.

2. Филимонова, М.В. Исследование способности нового ингибитора синтаз оксида азота INOS1 селективно защищать нормальные ткани на модели лучевой терапии карциномы Эрлиха / М.В. Филимонова, А.С. Самсонова, Т.С. Корнеева, Л.И. Шевченко, А.С. Филимонов // Радиация и риск. - 2018. - Т. 27, № 2. - С. 3745.

3. Филимонова, М.В. Противолучевые эффекты ингибитора синтаз оксида азота Т1023 в нормальных и малигнизированных тканях / М.В. Филимонова, А.С. Самсонова, Т.С. Корнеева, Л.И. Шевченко, В.О. Сабуров, А.С. Филимонов // Радиация и риск. - 2018.-Т. 27, № 4.- С.155-169.

4. Макарчук, В.М. Лактатемия как возможный фармакологический маркер радиорезистентности при действии ингибитора NOS Т1023 / В.М. Макарчук, М.В. Филимонова, А.С. Филимонов, Л.И. Шевченко, О.С. Изместьева, А.С. Сабурова // Радиация и риск. - 2020. -T. 29, № 1. - С. 45-56.

5. Сабурова, А.С. Влияния ингибитора синтаз оксида азота Т1023 на развитие лучевого пневмофиброза у крыс / А.С. Сабурова, М.В. Филимонова, В.В. Южаков, Л.И. Шевченко, Н.Д. Яковлева, Л.Н. Бандурко, А.Е. Корецкая, Н.К.

Фомина, В.О. Сабуров, А.С. Филимонов // Радиационная гигиена. - 2020. - T. 13, № 1. - С. 60-67.

6. Filimonova, M.V. Radioprotective activity of the nitric oxide synthase inhibitor T1023. Toxicological and biochemical properties, cardiovascular and radioprotective effects / M.V. Filimonova, V.M. Makarchuk, S L.I. hevchenko, A.S. Saburova, V.I. Surinova, O.S. Izmestieva, A.A. Lychagin, V.O. Saburov, P.V. Shegay, A.D. Kaprin, S.A. Ivanov, A.S. Filimonov // Radiation Research. - 2020. - V. 194, No 5. - P. 532-543.

7. Filimonova, M.V. The ability of the nitric oxide synthases inhibitor T1023 to selectively protect the non-malignant tissues / M. Filimonova, A. Saburova, V. Makarchuk, L. Shevchenko, V. Surinova, V. Yuzhakov, N. Yakovleva, L. Sevankaeva, V. Saburov, S. Koryakin, S. Ivanov, A. Filimonov, P. Shegay, A. Kaprin // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22, № 17.

8. Filimonova, M. 1-isobutanoil-2-isopropylisothiourea phosphate, T1082: a safe and effective prevention of radiotherapy complications in oncology / M. Filimonova, A. Saburova, S L. hevchenko, V. Makarchuk, A. Shitova, O. Soldatova, V. Rybachuk, A. Kosachenko, K. Nikolaev, G. Demyashkin, V. Saburov, S. Koryakin, S. vanov, A. Filimonov, P. Shegay, A. Kaprin // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - V. 23, No 5.

Экспериментальные данные, полученные в работе, отражены в государственных базах данных, охраняемых авторскими правами:

1. Макарчук, В.М. Влияние локального у-излучения на динамику роста карциномы Эрлиха у мышей / В.М. Макарчук, М.В. Филимонова, Л.И Шевченко., А.С. Филимонов, В.И. Суринова, Т.С. Подосинникова, М.Ю. Ксендзук, А.С. Сабурова, О.В. Солдатова, А.А. Шитова // Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2019622071 от 13.11.2019 Бюл. №11.

2. Макарчук, В.М. Изучение влияния ингибиторов NOS на степень лучевой реакции кожи крыс Вистар на модели лучевой терапии перевиваемой саркомы М-1 / В.М. Макарчук, М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, А.С. Филимонов, М.П. Ксенофонтова, Т.С. Подосинникова, Л.С. Коваль, А.С. Сабурова, Е.П. Ананьева,

Т.С. Зыбинова // Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2019622070 от 13.11.2019 Бюл. №11.

3. Филимонова, М.В. Влияние ингибиторов NOS на выраженность лучевых повреждений у интактных мышей на фоне локального однократного лучевого воздействия / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, В.М. Макарчук, А.С. Филимонов, А.С. Сабурова, В.И. Суринова, А.А. Шитова, О.В. Солдатова, Т.С. Зыбинова, Р.Д. Грекова // Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2020620574 от 26.03.2020 Бюл.№4.

4. Филимонова, М.В. Исследование влияния ингибиторов NOS на ранние лучевые повреждения кожи мышей на модели радиотерапии карциномы Эрлиха при однократном лучевом воздействии / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, В.М. Макарчук, А.С. Филимонов, А.С. Сабурова, В.И. Суринова, А.А. Шитова, О.В. Солдатова, Л.С. Коваль, М.П. Ксенофонтова // Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2020620683 от 15.04.2020 Бюл.№4.

5. Филимонова, М.В. Изучение радиозащитной эффективности и селективности к нормальным тканям ингибиторов NOS на модели радиотерапии рака шейки матки у мышей / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, В.М. Макарчук, А.С. Филимонов, А.С. Сабурова, В.И. Суринова, А.А. Шитова, О.В. Солдатова, Т.С. Зыбинова, М.П. Ксенофонтова // Свидетельство о государственной регистрации базы данных 2021620247 от 09.02.2021.

6. Филимонова, М.В. Изучение противолучевой эффективности ингибиторов NOS в отношении нормальных немалигнизированных тканей на фоне локального фракционированного лучевого воздействия в суммарной дозе 40 Гр / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, В.М. Макарчук, А.С. Филимонов, А.С. Сабурова, В.И. Суринова, А.А. Шитова, О.В. Солдатова, Т.С. Зыбинова, М.П. Ксенофонтова // Свидетельство о государственной регистрации базы данных от 10.02.2021.

7. Филимонова, М.В. Сравнительное изучение противолучевой эффективности амифостина и ингибитора NOS в отношении нормальных тканей на модели радиотерапии карциномы Эрлиха в дозе 32 Гр / М.В. Филимонова, Л.И.

Шевченко, В.М. Макарчук, А.С. Филимонов, А.С. Сабурова, В.И. Суринова, А.А. Шитова, О.В. Солдатова, Т.С. Зыбинова, М.П. Ксенофонтова // Свидетельство о государственной регистрации базы данных от 02.03.2021.

Получен Патент на изобретение N 2020113581; RU2733883: МПК 51 C 07 C 335/32, A61K 31/155, A61P 43/00. Радиозащитное фармакологическое средство.

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в планировании и проведении экспериментальных исследований по разработке и верификации моделей лучевой терапии экспериментальных неоплазий, исследованию лучевых повреждений кожи и противоопухолевых эффектов. Проводила клиническую и морфологическую оценку токсических и противоопухолевых эффектов и статистическую обработку экспериментальных данных. Принимала участие в анализе, систематизации и обобщении полученных результатов, подготовке научных докладов и публикаций. Написание диссертации выполнено автором лично.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. В работе приведено 15 таблиц и 15 рисунков. Список литературы содержит 213 библиографических источников, из них 38 отечественных и 175 иностранных публикации.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Понятие о лучевых повреждениях тканей и развитие представлений о них

Вопрос возникновения патологических изменений в живых организмах под действием радиационного воздействия и значении радиации для медицины встал сразу после открытия Х-лучей и радиоактивности и надолго (если не навсегда) определил дилемму вреда и пользы радиации для человека. В 1895 г. В. Рентген совершает революционное открытие Х-лучей (позже названных рентгеновскими), а в 1896 г. А. Беккерель открывает понятие естественной радиоактивности урана [3, 53].

О действии излучения на биологические процессы учёные начали задумываться вскоре после описания В. Рентгеном свойств Х-лучей и демонстрации фотографии костей руки, сделанную с помощью открытого им проникающего излучения. Уже в 1896 г. было опубликовано более 1000 статей и 49 монографий о влиянии Х-лучей на биологические объекты [53].

В 1896 г. было описано 23 случая так называемых рентгеновских дерматитов - лучевых ожогов кожи, возникших у больных, которым были сделаны рентгеновские снимки, а также у врачей, техников и инженеров, работавших с рентгеновскими лучами [20].

В России первое сообщение о лучевом повреждении кожи сделано Н.И. Беловым, описавшим в 1897 г., не только лучевой ожог, но и развившуюся после него язву, и показавшим тем самым, что рентгеновские лучи вызывают не дерматит, а поражают всю толщу кожи. За рубежом рентгеновские язвы демонстрировал Лассар в 1899 г. За 2 года до этого Оуден, Бартеламью и Дариес описали острые и хронические поражения кожных покровов, возникающие после действия рентгеновских лучей, указав на наличие

инкубационного периода «рентгеновских дерматитов» и подчеркнув длительность их течения [22].

В 1901 г. Беккерель обнаружил, что в результате воздействия лучей радия на коже образуются долго не заживающие язвы. Он сообщил о лучевом ожоге в области передней поверхности грудной клетки, так как в кармане сюртука у него длительное время находилась ампула с урановой солью радия [7]. Пьер и Мария Кюри, работая с полонием и радием, получили ожоги рук, которые сопровождались длительно не заживающими язвами. Об этих лучевых повреждениях Пьер Кюри сделал сообщение в Парижской академии наук [143]. Это были первые сообщения, касающиеся кожных повреждений, образовавшихся от воздействия естественной радиоактивности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сабурова Алина Сергеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антушевич, А.А. Патофизиологические основы эффективности глутоксима как средства сопровождения лучевой терапии рака ротоглотки /

A.А. Антушевич, В.Г. Антонов, А.Н. Гребенюк, А.Е. Антушевич, Т.В. Ладанова, Е.Б. Бурова // Вестник российской военно-медицинской академии. - 2013. - № 3 (43). - С. 1-6.

2. Антушевич, А.Е. Влияние моликсана на активность оксилительно-восстановительных процессов в слизистой полости рта экспериментальных животных при комбинированном химиолучевом воздействии / А.Е. Антушевич, А.А. Ярцева, А.Н. Гребенюк, В.Г. Антонов // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2014. - № 1 (45). - С. 152-155.

3. Белый, В.С. Физико-химические открытия - прорыв в современной медицине / В.С. Белый, Е.В. Гутова, Л.Д. Лаптева // Оригинальные исследования (ОРИС). - 2023. - Т.13, № 12. - С. 121-128.

4. Белышева, Т.С. Лучевой дерматит: современные представления о патогенезе, принципах профилактики и лечения / Т.С. Белышева, Т.Т. Валиев, Е.А. Шатохина, В.А. Григоренко и др. // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2022. - Т. 9, № 4. - С. 81 - 87.

5. Булдаков, Л.А. Радиоактивное излучение и здоровье / Л.А. Булдаков,

B.С. Калистратова. - М.: Информ-Атом, 2003. -165 с.

6. Васин, М.В. Препарат Б-190 (индралин) в свете истории представлений о механизме действия радиопротекторов / М.В. Васин // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2020. - Т. 60, № 4. - С. 378-395.

7. Власова, О.Л. Зарождение и развитие медицинской физики / О.Л. Власова, М.Е. Соболев // Философия науки: история и современность. -СПб.: Политех-Пресс, 2020. -С. 375-389.

8. Гладких, В.Д. Перспективные направления фармакологической профилактики и ранней терапии радиационных поражений (обзор

зарубежной литературы) / В.Д. Гладких // Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. - 2020. - Т. 21, №1. - [Электронный ресурс] -Режим доступа: http: //www. medline.ru/public/art/tom21 /art22 .html (дата обращения 28.02.2024 г.).

9. Гребенюк, А.Н. Современное состояние и перспективы разработки лекарственных средств для профилактики и ранней терапии радиационных поражений / А.Н. Гребенюк, В.Д. Гладких // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2019. - Т. 59, № 2. - С. 132-149.

10. Гребенюк, А.Н., Медицинские средства профилактики и терапии радиационных поражений / А.Н. Гребенюк, В.И. Легеза, В.Б. Назаров, А.А. Тимошевский. - СПб: Фолиант, 2011. - 92 с.

11. Емелина, Е.И. Последствия лучевой терапии онкологических заболеваний: фокус на перикарды / Е.И. Емелина, А.А, Ибрагимова, П.А. Древаль, Г.Е. Гендлин [и др.] // Российский медицинский журнал. - 2019. - Т. 25, № 2. - С. 120-126.

12. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова [и др.]; под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 239 с.

13. Каприн, А.Д. Справочник лучевого терапевта / А.Д. Каприн, Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов [и др.]. - М.: Молодая гвардия, 2020. - 331 с.

14. Коротков, В.А. Лечение лучевых повреждений органов малого таза у онкологических больных / В.А. Коротков, В.В. Пасов, Л.О. Петров, Касымов М.Р. - Обнинск: МРНЦ им. А.Ф. Цыба- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. - 29 с.

15. Кузнецова, В.Л. Оксид азота: свойства, биологическая роль, механизмы действия / В.Л. Кузнецова, А.Г. Соловьева // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - С. 24-29.

16. Липатов, О.Н. Лучевые методы лечения. Руководство для врачей. / О.Н. Липатов, Ф.Ф. Муфазалов, Д.С. Турсуметов, О.В. Гончарова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 176 с.

17. Лушников, Е.Ф. Современная лучевая патология человека: проблемы методологии исследований, этиологии, патогенеза и классификации / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов - Обнинск: ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, 2012. - 235 с.

18. Мазинг, Ю. А. Профессор Е.С. Лондон, его идеи и открытия / Ю. А. Мазинг, Л. П. Чурилов // Клиническая патофизиология. - 2018. - Т.24, № 4. -С. 3-24.

19. Макарчук, В.М. Лактатемия как возможный фармакологический маркер радиорезистентности при действии ингибитора NOS Т1023 / В.М. Макарчук, М.В. Филимонова, А.С. Филимонов [и др.] // Радиация и риск. - 2020. - Т.29, №.1. - С.45-56.

20. Панченко, С.В. Развитие системы радиационной защиты живых организмов / С.В. Панченко. - М.: ИБРАЭ РАН, 2018. - 53 с.

21. Пасов, В.В. Поздние лучевые повреждения органов грудной клетки / В.В. Пасов, Н.Д. Зубова, Е.М. Иволгин, А.К. Курпешева // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 6 (36). - С. 58-61.

22. Поляков, В.А., Хирургическое лечение последствий лучевых ожогов / В.

A. Поляков, Е. С. Борисов, В. С. Дмитриева. - М.: Медицина, 1974. -200 с.

23. Романенко, И.Г. Современные концепции профилактики и лечения орального мукозита при онкотерапии / И.Г. Романенко, К.А. Аракелян В.О. Салищева // Вятский медицинский вестник. - 2021. - Т. 69, № 1. - С. 96-101.

24. Сабурова, А.С. Влияния ингибитора синтаз оксида азота Т1023 на развитие лучевого пневмофиброза у крыс / А.С. Сабурова, М.В. Филимонова,

B.В. Южаков [и др.] // Радиационная гигиена. - 2020. - Т. 13, № 1. - С. 60-67.

25. Тарумов, Р.А. Биологические свойства фитоэстрогена генистеина (обзор литературы) / Р.А. Тарумов, А.Н. Гребенюк, В.А. Башарин // Мед. экстрем. ситуаций. - 2014. - № 2. - С. 55-68.

26. Тарумов, Р.А. Противолучевые свойства современных антиоксидантов / Р.А. Тарумов, В.А. Башарин, А.Н. Гребенюк // Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. - 2012. - Т. 13. - С. 682-700. [Электронный ресурс] -Режим доступа: http: //www. medl ine.ru/public/art/tom 13 /art5 7 .html (дата обращения 28.02.2024 г.).

27. Топузов, Э.Э. Клинико-морфологическая характеристика повреждений кожи и подкожно-жировой клетчатки после хирургического лечения и лучевой терапии у больных раком молочной железы (обзор литературы) / Э.Э. Топузов, Агишев Т.Т., Божок А.А. [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2017. - Т.13, №1. - С. 25-33.

28. Труфанов, Г.Е. Лучевая терапия / Г.Е. Труфанов, М.А. Асатурян, Г.М. Жаринов, В.Н. Малаховский. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 208 с.

29. Филимонова, М.В. Исследование нового ингибитора синтаз оксида азота INOS1 селективно защищать нормальные ткани на модели лучевой терапии карциномы Эрлиха / М.В. Филимонова, А.С. Самсонова, Т.С. Корнеева [и др.] // Радиация и риск. - 2018. - Т. 27, № 2. - С. 37-45.

30. Филимонова, М.В. К вопросу о механизме радиозащитного действия ингибиторов NO-синтаз / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, Т.П. Трофимова [и др.] // Радиац. Биол. Радиоэкол. - 2014. - Т. 54, № 5. - С. 500-506.

31. Филимонова, М.В. Противолучевые эффекты ингибитора синтаз оксида азота Т1023 в нормальных и малигнизированных тканях / М.В. Филимонова, А.С. Самсонова, Т.С. Корнеева [и др.] // Радиация и риск - 2018.-Т. 27, № 4.-С.155-169.

32. Филимонова, М.В. Радиозащитные свойства ингибитора NO-синтаз Т1023: I. Показатели противолучевой активности и взаимодействие с другими радиопротекторами / М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, В.М. Макарчук [и др.] // Радиац. биол. Радиоэкол. - 2015. - Т.55, №3. - С. 250-259.

33. Филимонова, М.В. Радиозащитные свойства ингибитора NO-синтаз Т1023: II. Способность к селективной защите нормальных тканей при

лучевой терапии новообразований / M3. Филимонова, С.Е. Ульяненко, Л.И. Шевченко [и др.] // Радиац. биол. Радиоэкол. - 2015. - Т.55, №3. - С. 260-2бб.

34. Филимонова, M3. Радиозащитные свойства производных изотиомочевины с NO-ингибирующим механизмом действия / M3. Филимонова, С.Я. Проскуряков, Л.И. Шевченко [и др.] // Радиац. биол. Радиоэкол. - 2012. - Т.52, № 6. - С.593-б01.

35. Хайлова, Ж.В. Диагностика и лечение осложнений лучевой терапии / Ж.В. Хайлова, CA. Иванов, Пасов В. В. [и др.] - Обнинск: ФГБУ "НMИЦ радиологии" Mинздрава России. - 2021. - 87 с.

36. Ярцева, A.A. Влияние моликсана на миробиоценоз полости рта после комбинированного химиолучевого воздействия / A.A. Ярцева, A3. Степанов, A.H Гребенюк, A.E. Aнтyшевич // Mедико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2014.

- № 1. - С. 57-б3.

37. Ярцева, A.A. Экспериментальное изучение механизмов гемостимулирующей активности органической соли дисульфида глутатиона и инозина в условиях острого радиационного воздействия / A.A. Ярцева, A.E. Aнтyшевич, A.H Гребенюк // Mедико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 201б.

- № 1. - С. 79-84.

38. Ярцева, A.A. Эффективность моликсана как средства коррекции негативных проявлений химиолучевой терапии у больных раком орофарингеальной области / A.A. Ярцева, Б.Т. Mороз, A.E. Aнтyшеич, AT., Юлимов, В.Г. Aнтонов // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2014. - Т. 54, № 3. - С. 2б5-272.

39. Abramowitz, D.J. Clinical management of radiation cystitis: a narrative review / D.J. Abramowitz, J.N. Warner // Ame Medical Journal. - 2021. - V. б. [Электронный ресурс] -

Режим доступа: https : //ami. amegroups. org/article/view/б232/html (дата

обращения: 05.03.2024 г.).

40. Abrams, H.L. Altered drug response of tumour vessels in man / H.L. Abrams // Nature. - 1964. - V. 201, No 4915 - P. 167-170.

41. Alexander, M. S. Pharmacologic ascorbate reduces radiation-induced normal tissue toxicity and enhances tumor radiosensitization in pancreatic cancer / M.S. Alexander, J.G. Wilkes, S.R. Schroeder [et al.] // Cancer Res. - 2018. - V.78, No 24. - P. 6838-6851.

42. Alimoradi, H. Controlled delivery of nitric oxide for cancer therapy / H. Alimoradi, K. Greish, A. Gamble, G. Giles // Pharmaceutical nanotechnology. -2019. - V. 7, No 4 - P. 279-303.

43. Altomare, A. Protective role of natural compounds under radiation-induced injury / A. Altomare, M. Fiore, G. D'Ercole, E. Imperia [et al.] // Nutrients. - 2022. - V. 14, No 24. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.3390/nu14245374 (дата обращения: 05.12.2023 г.).

44. Anderson, C.M. Phase 1b/2a trial of the superoxide dismutase mimetic GC4419 to reduce chemoradiotherapy-induced oral mucositis in patients with oral cavity or oropharyngeal carcinoma / Anderson, C.M. [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2018. - V. 100, No 2. - P. 427-435.

45. Andreassen, C.N. Chemical radioprotection: a critical review of amifostine as a cytoprotector in radiotherapy / C.N. Andreassen, C. Grau, J.C. Lindegaard // Seminars in Radiation Oncology. - 2003. -V.13, No 1. - P. 62-72.

46. Armanious, M. Cardiovascular effects of radiation therapy / M. Armanious,

H. Mohammadi, S. Khodor [et al.] // Current problems in cancer. - 2018. - V.42, No 4. - P. 433-442.

47. Bai, H. CBLB502, a Toll-like receptor 5 agonist, offers protection against radiation-induced male reproductive system damage in mice / H. Bai, F.i Sun, G. Yang, L. Wang [et al.] // Biology of Reproduction. - 2019. - V. 100, Issue 1. - P. 281-291

48. Barazzuol, L. Prevention and treatment of radiotherapy-induced side effects / L. Barazzuol, R. P. Coppes, P. van Luijk // Molecular oncology. - 2020. - V. 14,

I.7. - P. 1538-1554.

49. Bhutta, B. Radiation enteritis / B. Bhutta, R. Fatima, M. Aziz // StatPearls. -2020. [Электронный ресурс] -

Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526032/ (дата

обращения: 05.03.2024 г.).

50. Blakaja, A. Oral mucositis in head and neck cancer: Evidence-based management and review of clinical trial data / A. Blakaja, M. Bonomib, M.E. Gamezc, D. M. Blakaj // Oral Oncology. - 2019. - V.95. - P. 29-34. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.1016/_i.oraloncology.2019.05.013 (дата обращения: 05.03.2024 г.).

51. Blijlevens, N. Palifermin (recombinant keratinocyte growth factor-1): a pleiotropic growth factor with multiple biological activities in preventing chemotherapy- and radiotherapy-induced mucositis / N. Blijlevens, S. Sonis // Annals of Oncology. - 2007. - V.18, No 5. - P. 817-826.

52. Bockel, S. Pharmacological modulation of radiation-induced oral mucosal complications / S. Bockel, A.Vallard, A. Levy [et al.] // Cancer. - 2018. - V. 22, No 5. - P. 429-437.

53. Boice, J. Evolution of radiation protection for medical workers / J.J. Boice, L.T. Dauer, K.R. Kadse [et al.] // Br J Radiol. - 2020. - V. 93. [Электронный ресурс] - Режим доступа: DOI: 10.1259/bjr.20200282 (дата обращения: 24.11.2023 г.).

54. Borrelli, M.R. Radiation-induced skin fibrosis: pathogenesis, current treatment options, and emerging therapeutics / M. R. Borrelli, A. H. Shen, G. K. Lee, A. Momen [et al.] // Ann Plast Surg. - 2019. - V. 83, No 1. - P. S59-S64.

55. Bosch,van der L. Patient-reported toxicity and quality-of-life profiles in patients with head and neck cancer treated with definitive radiation therapy or chemoradiation / L. Van der Bosch, H.P. van der Laan, A. van der Schaaf, S. F. Oosting, G.B. Halmos [et al.] // International journal of radiation oncology biology physics. - 2021. - V. 111, I. 2. - P. 456-467.

56. Bracci, S. Renin-angiotensin system inhibitors might help to reduce the development of symptomatic radiation pneumonitis after stereotactic body radiotherapy for lung cancer / S. Bracci, M. Valeriani, L. Agolli [et al.] // Clin Lung Cancer. - 2016. - V.17, No 3. - P. 189-197.

57. Brizel, D. M. Pharmacologic approaches to radiation protection / D.M. Brizel // Journal of clinical oncology. - 2007. - V.25, No 26. - P. 4084-4089.

58. Burdelya, L. G. Toll-like receptor 5 agonist protects mice from dermatitis and oral mucositis caused by local radiation: implications for head and neck cancer radiotherapy / L.G. Burdelya, A.S. Gleiberman, I. Toshkov [et al.] // Int J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. -V. 83, No 1. - P. 228-234.

59. Cai, Y. Keratinocyte growth factor pretreatment prevents radiation-induced intestinal damage in a mouse model / Y. Cai, W. Wang, H. Liang [et al.] // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2013. - V.48, No 4. - P. 419-426.

60. Cao, D., Therapeutic role of glutamine in management of radiation enteritis: a meta-analysis of 13 randomized controlled trials / D. Cao, H. Xu, M. Xu [et al.] // Oncotarget. - 2017. - V. 8, No 18. - P. 30595-30605.

61. Carausu, M. Radiation myelitis after pembrolizumab administration, with favorable clinical evolution and safe rechallenge: a case report and review of the literature / M. Carausu, A. Beddok, A. Langer [et al.] // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2019. - V. 7, No 1. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.1186/s40425-019-0803-x (дата обращения: 24.11.2023 г.).

62. Casey-Sawicki, K. A basic fibroblast growth factor analog for protection and mitigation against acute radiation syndromes / K. Casey-Sawicki, M. Zhang, S. Kim et al // Health Phys. - 2014. - V.106, No 6. - P.704-712.

63. Cetin, A. A diet containing beta-hydroxy-beta-methylbutyrate, L-glutamine and L-arginine ameliorates chemoradiation-induced gastrointestinal injury in rats / A. Cetin, B. Atasoy, S. Cilaker [et al.] // Radiation research. - 2015. - V. 184, No 4. - P. 411-421.

64. Chaitanya, N.C. Role of vitamin E and vitamin A in oral mucositis induced by cancer chemo/radiotherapy- a meta-analysis / N.C. Chaitanya, A. Muthukrishnan, D.B. Babu [et al.] // Journal of Clinical and Diagnostic Research. - 2017. -V.11, No 5. - P. ZE06-ZE09.

65. Chater, C. Chronic radiation enteritis / C. Chater, A. Saudemont, P. Zerbib // J. Visc. Surg. - 2019. - V. 156, No 2. -P.175-176.

66. Cheema, A.K. Alterations in tissue metabolite profiles with amifostine-prophylaxed mice exposed to gamma radiation / A. K. Cheema,Y. Li,M. Girgis, M. Jayatilake // Metabolites. - 2020. - V. 10, I. 5. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https: //doi. org/10.3390/metabo 10050211 (дата обращения: 15.01.2024 г.).

67. Citrin, D.E. Radiation-induced fibrosis: mechanisms and opportunities to mitigate. Report of an NCI workshop / D.E. Citrin, P.G.S. Prasanna, A.J. Walker [et al.] // Radiation Research. - 2017. - V. 188, No 1. - P. 1-20.

68. Cong, C Renin-angiotensin system inhibitors mitigate radiation pneumonitis by activating ACE2-angiotensin-(1-7) axis via NF-kB/MAPK pathway / C. Cong, S. Niu, Y. Jiang, X. Zhang [et al.] // Sci Rep. - 2023. - V. 13, No 1. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35412-0 (дата обращения: 15.01.2024 г.).

69. Costa, W.S. Nutritional supplementation with L-arginine prevents pelvic radiation-induced changes in morphology, density, and regulating factors of blood vessels in the wall of rat bladder / W.S. Costa, M.N. Ribeiro, L.E.M. Cardoso [et al.] // World journal of urology. - 2013. - V. 31, No 3.- P. 653-658.

70. Cox, J.D. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) / J.D. Cox, J. Stetz, T.F. Pajak // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1995. -V. 31, No 5. - P. 1341-46.

71. Davidson, D. Biological characteristics of some improved radioprotectors / D. Davidson, M. Grenan, T.R. Sweeney // Medicine. - 1980. [Электронный ресурс]

- Режим доступа: https://archive.org/details/DTIC ADA097056 (дата обращения: 24.11.2023 г.).

72. De Ridder, M. Macrophages enhance the radiosensitizing activity of lipid A: a novel role for immune cells in tumor cell radioresponse / M. De Ridder, V.N. Verovski, M.I. Darville // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2004. - V. 60, No 2. - P. 598-606.

73. Delavarian, Z. Oral administration of nanomicelle curcumin in the prevention of radiotherapy-induced mucositis in head and neck cancers / Z. Delavarian, A. Pakfetrat, A. Ghazi [et al.] // Spec Care Dentist. - 2019. - V.39, No 2. - P.166-172.

74. DiCarlo, A.L. Cutaneous radiation injuries: models, assessment and treatments / A.L. DiCarlo, A.C. Bandremer, B.A. Hollingsworth [et al.] // Radiat Res. - 2020. - V. 194, No 3. - P. 315-344.

75. Durak, M.A. Protective and therapeutic effects of molsidomine on radiation induced neural injury in rats / M.A. Durak, H. Parlakpinar, A. Polat [et al.] // Biotech. Histochem. - 2017. - V. 92, No 1. - P. 68-77.

76. Dvorak, H.F. Rous-Whipple Award Lecture. How tumors make bad blood vessels and stroma. / H.F. Dvorak, // Am J Pathol. - 2003. - V. 162, No 6. - P. 1747-1757.

77. Falconer, D. Nitric oxide donors for peripheral artery disease / D. Falconer, N.S. Papageorgiou, K. Salem [et al.] // Current Opinion in Pharmacology. - 2018.

- V. 39. - P. 77-85.

78. Farhood, B. Curcumin as an anti-inflammatory agent: Implications to radiotherapy and chemotherapy / B. Farhood, K. Mortezaee, N.H. Goradel [et al.] // J Cell Physiol. - 2019. - V. 234, No 5. - P.5728-5740.

79. Filimonova, M.V. Radioprotective activity of nitric oxide synthase inhibitor T1023. Toxicological and biochemical properties, cardiovascular and radioprotective effects / M.V. Filimonova, V.M. Makarchuk, L.I. Shevchenko [et al.] // Radiat Res. - 2020. - V. 194, No 5. - P. 532-43.

80. Fozza, A. Technological advancements and future perspectives in breast cancer radiation therapy / A. Fozza, F. De Rose, M.C. De Santis, I. Meattini, B. Meduri // Expert Review of Anticancer Therapy. - 2023. - V. 23, I. 4. - P. 407419.

81. Gan C., Advances in the study of the molecular biological mechanisms of radiation-induced brain injury / C. Gan, W. Li, J. Xu, L.Pang [et al.] //Am J Cancer Res. - 2023. - V. 13, No 8. - P.3275-3299.

82. Gawali, B. TLR4—a pertinent player in radiation-induced heart disease? / B. Gawali, V. Sridharan, K.Krager , M. Boerma, S. A. Pawar // Genes. - 2023. - V. 14. [Электронный ресурс] -

Режим доступа: https://doi. org/ 10.3390/genes 14051002 (дата обращения: 15.01.2024 г.).

83. Ghasemi, M. Nitric oxide and mitochondrial function in neurological diseases / M. Ghasemi, Y. Mayasi, A. Hannoun [et al.] // Neuroscience. - 2018. -V. 376. -P. 48-71.

84. Giridhar, P. Radiation induced lung injury: prediction, assessment and management / P. Giridhar, S. Mallick, G.K. Rath, P.K. Julka //Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2015. - V. 16, No 7. - P. 2613-2617.

85. Giuranno, L. Radiation-induced lung injury (RILI) / L. Giuranno, J. lent, D. De Ruysscher [et.al.] // Front Oncol. - 2019. - V. 9. [Электронный ресурс] -Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6743286/ (дата обращения: 15.01.2024 г.).

86. Goel, S. Normalization of the vasculature for treatment of cancer and other diseases / S. Goel, D.G. Duda, L. Xu [et al.] // Physiol Rev. - 2011. - V. 93, No 3. - P. 1071-1121.

87. Grebenyuk, A.N. Modern condition and prospects for the development of medicines towards prevention end early treatment of radiation damage / A.N. Grebenyuk, V.D. Gladkikh // Biol. Bull. - 2019. - V. 46, No 11. - P. 1540-1555.

88. Grubera, S. Tissue reactions to ionizing radiation—oral mucosa / S. Grubera, W. Dorra // Mutation Research. - 2016. - P. 292-298. [Электронный ресурс] -

Режим доступа: https://doi.org/ 10.1016/j.mrrev.2016.07.007 (дата обращения: 05.03.2024 г.).

89. Guven, B. Flavonoids protect colon against radiation induced colitis / B. Guven, M. Can, O. Piskin [et al.] // Regul Toxicol Pharmacol. - 2019. - V. 104. -P. 128-132.

90. Hanania, A. Radiation-induced lung injury / A. Hanania, W. Mainwaring, Y. Ghebre [et al.] // Recent advances in chest medicine. - 2019. - V. 156, No 1. - P. 150-162.

91. Harb, A.H. Radiation enteritis / A.H. Harb, C.A. Fadel, A.I. Sharara // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2014. - V. 16, No 5. - P. 1-9.

92. Harder, E.M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors decrease the risk of radiation pneumonitis after stereotactic body radiation therapy / E.M. Harder, H.S. Park, S.K. Nath [et al.] // Pract Radiat Oncol. - 2015. - V. 5, No 6. - P. e643-649.

93. He, Y. Cellular senescence and radiation-indused pulmonary fibrosis / Y. He, D. Thummuri, G. Zheng // Transl. Res. - 2019. - V. 209. - P. 14-21.

94. Helissey, C. Chronic inflammation and radiation-induced cystitis: molecular background and therapeutic perspectives / C. Helissey, S. Cavallero, C. Brossard, M. Dusand [et al.] // Cells. - 2021 - V.10. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.3390/cells10010021 (дата обращения: 24.11.2023 г.).

95. Hong, C. Involvement of inducible nitric oxide synthase in radiation-induced vascular endothelial damage / C. Hong, Y. Kim, H. Pyo [et al.] // Journal of Radiation Research. - 2013. - V. 54, No 6. - P. 1036-1042.

96. Horan, N. Radiation cystitis and hyperbaric management / N. Horan, Cooper J. // StatPearls. - 2023. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470594 (дата обращения: 05.03.2024 г.).

97. Hosseinimehr, S.J. Trends in the development of radioprotective agents / S.J. Hosseinimehr // Drug DiscovToday. - 2007. - V. 12, I. 19-20. - P. 794-805.

98. Huang, Y. The cellular and molecular mechanism of radiation-induced lung injury / Y. Huang, W. Zhang, F. Yu, F. Gao // Medical Science Monitor. - 2017. -V. 23. - P. 3446-3450.

99. Iacovelli, N.A. Topical treatment of radiation-induced dermatitis: current issues and potential solutions / N. A. Iacovelli, Y. Torrente, A. Ciuffreda, V. A. Guardamagna [et al.] // Drugs in Context. - 2020. - V. 9. [Электронный ресурс] -Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7295106/ (дата обращения: 15.01.2024 г.).

100. Iddins, C. J. Cutaneous and local radiation injuries / C. J. Iddins, A. L. DiCarlo, M. D. Ervin, E. Herrera-Reyes, R. E. Goans // J Radiol Prot. - 2022. - V. 42, No 1. [Электронный ресурс] -Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8785213/ (дата обращения: 24.11.2023 г.).

101. Isenberg, J. S. Nitric oxide in wound-healing / J.S. Isenberg, L.A. Ridnour, M.G. Espey [et al.] / Microsurgery. - 2005. - V. 25, No 5. - P. 442- 451.

102. Jaschke, W. Radiation-induced skin injuries to patients: What the interventional radiologist needs to know / W. Jaschke, M. Schmuth, A. Trianni [et. al.] // Cardiovasc Intervent Radiol. - 2017. - V. 40, No 8. - P. 1131-1140.

103. Johnke, R.M. Radioprotective agents for radiation therapy: future trends / R.M. Johnke, J.A. Sattler, R.R. Allison // Future Oncol. - 2014. - V.10, No 15. -P. 2345-2357.

104. Kale, A. Neuroprotective effects of Quercetin on radiationinduced brain injury in rats / A. Kale, O. Pi§kin, Y. Ba§ [et al.] // Journal of Radiation Research. - 2018. - V. 59, No 4. - P. 404-410.

105. Kaminski, K. Successful use of palifermin following severe anaphylaxis to pegaspargase in a pediatric patient with acute lymphoblastic leukemia / K. Kaminski, C. Beach, D. Peden // J. Oncol. Pharm. Pract. - 2015. - V.22, No 2. - P. 354-356.

106. Kamm, A. Nitric oxide and its derivatives in the cancer battle field / A. Kamm, P. Przychodzen, A. Kuban-Jankowska [et al.] // Nitric oxide. - 2019. - V.

93. - P. 102-114. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.1016/i.niox.2019.09.005 (дата обращения: 28.02.2024 г.).

107. Kerns, S.L. Use of angiotensin converting enzyme inhibitors is associated with reduced risk of late bladder toxicity following radiotherapy for prostate cancer / S.L. Kerns, A.A. Morlang, S.M. Lee, D.R. Peterson [et al.] // Radiotherapy and oncology. - 2022. - V. 168. - P. 75- 82. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.1016/i.radonc.2022.01.014 (дата обращения: 28.02.2024 г.).

108. Khan, M. Radiation-induced myelitis: initial and follow-up mri and clinical features in patients at a single tertiary care institution during 20 years / M. Khan, P. Ambady, D. Kimbrough [et al.] // AJNR Am J Neuroradiol. - 2018. - V. 39, No 8.

- P. 1576-1581.

109. Khouzam, R. A. The effect of hypoxia and hypoxia-associated pathways in the regulation of antitumor response: friends or foes? / R.A. Khouzam, R.F. Zaarour, K. Brodaczewska, B. Azakir [et al.] // Frointers in Immunology. - 2022. -V. 13. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.828875 (дата обращения: 05.03.2024 г.).

110. Kim, J. H. Upregulation of VEGF and FGF2 in normal rat brain after experimental intraoperative radiation therapy / J. H. Kim, Y.G. Chung, C.Y. Kim [et al.] // J. Korean Med. Sci. - 2004. - V. 19, No 6. - P. 879-886.

111. Kim, J. Radioprotective effect of newly synthesized toll-like receptor 5 agonist, KMRC011, in mice exposed to total-body irradiation / J. Kim, J. Park, S. Seo [et al.] // Journal of Radiation Research. - 2019. - V. 60, No 4. - P. 432-441.

112. Kim, L. Systemic modalities for prevention of head and neck radiation-associated soft tissue injury: a narrative review / L. Kim, R. Rubenstein, J. Chu, J. Robert, A. Jr Noninvasive //J Reconstr Microsurg. - 2022. - V. 38, No 8. - P. 621629.

113. King, M. Use of amifostine for cytoprotection during radiation therapy: a review / M. King, S. Joseph, A. Albert [et al.] // Oncology. - 2020. - V. 98, No 2.

- P.61-80.

114. Koukourakis, M. Subcutaneous administration of amifostine during fractionated radiotherapy: a randomized phase II study / M. Koukourakis, G. Kyrias, S. Kakolyris [et al.] // Journ. Clin. Oncol. - 2000. - V. 18, No 11. - P. 2226-2233.

115. Koukourakis, M.I. Amifostine: is there evidence of tumor protection? / M.I. Koukourakis // Seminars in Oncology. - 2003. - V. 30, No 6. - P. 18-30.

116. Kumar, S. Emerging targets for radioprotection and radiosensitization in radiotherapy / S. Kumar, R.K. Singh, R. Meena // Tumour Biol. - 2016. - V. 37, -No 9. - P. 11589-11609.

117. Le, Q. Palifermin Reduces severe mucositis in definitive chemoradiotherapy of locally advanced head and neck cancer: a randomized, placebo-controlled study / Q. Le, H. Kim, C.J. Schneider, G. Murakozy // J. Clin. Oncol. - 2011. - V. 29, No 20. - P. 2808-2814.

118. Lee, C. Pathogenesis and amelioration of radiation-induced oral mucositis / C. Lee, T. J. Galloway // Curr Treat Options Oncol. - 2022. - V. 23, No 3. - P. 311324.

119. Lee, H. KMRC011, an agonist of toll-like receptor 5, mitigates irradiation-induced tissue damage and mortality in cynomolgus monkeys / H. Lee, D. Cho, J. Han [et al.] // Journal of immunotoxicology. - 2020. - V. 17, No 1. - P. 31-42.

120. Lee, M. Immunobiology of nitric oxide and regulation of inducible nitric oxide synthase / M. Lee, K. Rey, K. Besler [et al.] // Results Probl Cell Differ. -2017. - V. 62. - P. 181-207.

121. Leventhal, J. Radiation dermatitis: recognition, prevention, and management / J. Leventhal, M. Young // Oncology (Williston Park). - 2017. - V. 31, No 12. - P. 885-887, 894- 899.

122. Lindegaard, J.C., Has the outlook improved for amifostine as a clinical radioprotector? / J.C. Lindegaard, C. Grau // Radiotherapy and Oncology. - 2000. - V.57, No 2. - P. 113-118.

123. Litvinova, L. Nitric oxide and mitochondria in metabolic syndrome / L. Litvinova, D.N. Atochin, N. Fattakhov, [et al.] // Front Physiol. - 2015. - V. 6: 20.

[Электронный ресурс] -

Режим доступа: https: //www. ncbi.nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC4330700/ (дата обращения: 28.02.2024 г.).

124. Liu, C. Keratinocyte growth factor (KGF) gene therapy mediated by an attenuated form of salmonella typhimurium ameliorates radiation induced pulmonary injury in rats / C. Liu, X. Ha, J. Jiang [et al.] // J. Radiat. Res. - 2011. -V. 52, No 2. - P.176-184.

125. Liu, L. Radioprotective countermeasures for radiation injury (review) / L. Liu, Z. Liang, S. Ma, L. Li, X. Liu // Molecular medicine. - 2023. - V. 27, I. 3. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.3892/mmr.2023.12953 (дата обращения: 15.01.2024 г.).

126. Liu, T. Use of radiation with or without WR-2721 in advanced rectal cancer / T. Liu, Y. Liu, S. He [et al.] // Cancer. - 1992. - V. 69, No 11. - P. 2820-2825.

127. Ma, C. New therapeutic insights into radiation-induced myocardial fibrosis / C. Ma, X. Zhao, Y. Li // Ther. Adv. Chronic Dis. - 2019. - V. 10. - P. 1-10.

128. Maani, E.V. Radiation Therapy / E.V. Maani, C.V. Maani // StatPearls. -2022. [Электронный ресурс] -Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537036/ (дата обращения: 15.01.2024 г.).

129. Malek, E. Amifostine reduces gastro-intestinal toxicity after autologous transplantation for multiple myeloma / E. Malek, V. Gupta, R. Creger // Leuk. Lymphoma. - 2018. - V. 59, No 8. - P. 1905-1912.

130. Manna, B. Radiation therapy induced skin ulcer / B. Manna, J. Cooper // StatPearls. 2020. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://www. statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/28186/ (дата обращения: 24.11.2023 г.).

131. Maria, O. Radiation-induced oral mucositis / O. Maria, N. Eliopoulos, T. Muanza // Front. Oncol. - 2017. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.3389/fonc.2017.00089 (дата обращения: 24.11.2023 г.).

132. Marinko, T. Pericardial disease after breast cancer radiotherapy / T. Marinko // Radiol Oncol. - 2018. - V. 53, No 1. - P. 1-5.

133. McDonnell, A.M. Palifermin: role in the prevention of chemotherapy- and radiation- induced mucositis / A.M. McDonnell, K.L. Lenz // The Annals of Pharmacotherapy. - 2007. -V. 41, No 1. - P. 86-94.

134. Mell, L.K. Pharmacologic normal tissue protection in clinical radiation oncology: focus on amifostine / L.K. Mell, B. Movsas // Expert. Opin. Drug. Metab. Toxicol. - 2008. - V. 4, No 10. - P. 1341-1350.

135. Mishra, K. Appraisal of mechanisms of radioprotection and therapeutic approaches of radiation countrermeasures / K. Mishra, B. Moftah, G. Alsbeih // Biomed Pharmocother. - 2018. - V. 106. - P. 610-617.

136. Moller, M.N. Detection and quantification of nitric oxide-derived oxidants in biological systems / M.N. Moller, N. Rios, M. Trujillo [et al.] // Journal of biological chemistry. - 2019. - V. 294, No 40. - P. 14776-14802.

137. Molls, M. Blood perfusion and microenvironment of human tumors / M. Molls, P. Vaupel //Springer Berlin Heidelberg. - 2000. - 240 p.

138. Molteni, A. Effect of an angiotensin II receptor blocker and two angiotensin converting enzyme inhibitors on transforming growth factor-P (TGF-P) and a-actomyosin (a SMA), important mediators of radiation-induced pneumopathy and lung fibrosis / A. Molteni, L.F. Wolfe, W.F. Ward [et al.] // Current Pharmaceutical Design. - 2007. - V. 13, No 13. - P. 1307-1316.

139. Moneim, A. Oral mucositis: melatonin gel an effective new treatment / A. Moneim, A. Guerra-Librero, J. Florido [et al.] // Int J Mol Sci. - 2017. - V.18, No 5. - P. 1-20.

140. Montay-Gruel, P. Expanding the therapeutic index of radiation therapy by normal tissue protection / P. Montay-Gruel, L. Meziani, C. Yakkala, M. Vozenin // Br J Radiol. - 2019. - V. 92, No 1093. - P. 1-14.

141. Mopuskar, K.A. Utilizing superoxide dismutase mimetics to enhance radiation therapy response while protecting normal tissues / K.A. Mapuskar, C.M.

Anderson, D.R. Spitz, I. Batinic-Haberle // Seminars in Radiation Oncology. -

2019. - V. 29, I. 1. - P. 72-80.

142. Moraitis, I. Gut microbiota controlling radiation-induced enteritis and intestinal regeneration / I. Moraitis, J.Guiu, J. Rubert // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2023. - V. 34, No. 8. - P. 489-501.

143. Mould, R. The discovery of radium in 1898 by Maria Sklodowska-Curie (1867-1934) and Pierre Curie (1859-1906) with commentary on their life and times / R. Mould // The British journal of radiology. - 1998. - V. 71, No 852. - P. 12291254.

144. Multhoff, G. Critical role of aberrant angiogenesis in the development of tumor hypoxia and associated radioresistance / G. Multhoff, J. Radons, P. Vaupel // Cancers (Basel). - 2014. - V. 6, No 2. - P. 813-828.

145. Musa, A.E. Radiation protection by Ex-RAD: a systematic review / A.E. Musa, D.Shabeeb, N.O.E. Okoro, A.T. Agbele // Environ Sci Pollut Res Int. -

2020. - V. 27, No 27. - P. 33592-33600.

146. Najafi, M. The radioprotective effect of combination of melatonin and metformin on rat duodenum damage induced by ionizing radiation: a histological study / M. Najafi, M. Cheki, G. Hassanzadeh, P. Amini, D. Shabeeb, A.E. Musa // Adv Biomed Res. - 2019. - V. 8, No 1. - P. 51-57.

147. Nguyen, D. Palifermin for prevention of oral mucositis in allogenic hematopoietic stem cell transplantation: a single-institution retrospective evaluation / D. Nguyen, S. Shayani, J. Palmer // Sup. Care Cancer. - 2015. - V. 23, No 11. - P. 3141-3147.

148. Nitta, M. Two cases of intractable radiation-induced hemorrhagic cystitis treated with transcatheter imbolization / M. Nitta, M. Tazawa, J.Naruse [et al.] //Tokai J Exp Clin Med. - 2023. - V. 48, No. 4. - P. 114-116.

149. Ohta, S. The role of nitric oxide in the radiation damage / S. Ohta, S. Matsuda, M. Gunji [et al.] // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2007. - V. 6, No 30. - P.1102-1107.

150. Opatrilova, R. Nitric oxise in the pathophysiology of retinopathy: evidences from preclinical and clinical researches // R. Opatrilova, P. Kubatka, M. Caprnda, D. Busselberg [et al.] // Acte Ophthalmologica. - 2018. - V. 96, No 3. - P. 215231.

151. Oronsky, B.T. Is nitric oxide the last word in radiosensitization? / B.T. Oronsky, S.J. Knox, J.J. Scicinski // Translational Oncology. - 2012. - V.5, No 2. - P. 66-71.

152. Ozer, M.A. Effects of molsidomine on retinopathy and oxidative stress induced by radiotheraphy in rat eyes / M.A. Ozer, N. Polat, S. Ozen [et al.] // Current eye research. - 2017. - V. 42, No 5. - P. 203-809.

153. Papi, S. The role of nitric oxide in inflammation and oxidative stress / S. Papi, F. Ahmadizar, A. Hasanvand // Immunopathologia Persa. - 2019. - V. 5, No 1. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https: //immunopathol. com/Article/ipp-1164 (дата обращения: 05.03.2024 г.).

154. Pascoe, C. Current management of radiation cystitis: a review and practical guide to clinical management / C. Pascoe, C. Duncan, B. Lamb [et al.] // BJU International/ - 2018. - V. 123, No 4. - P. 585-594.

155. Piacenza, L. The superoxide radical switch in the biology of nitric oxide and peroxynitrite / L. Piacenza, A. Zeida, M. Trugillo, R, Radi // Physiol Rev. - 2022. [Электронный ресурс] -

Режим доступа: https://doi.org/10.1152/physrev.00005.2022 (дата обращения: 28.02.2024 г.).

156. Pinto, F.C.M. Nutritional supplementation with arginine protects radiation-induced effects. An experimental study / F.C.M. Pinto, P. Campos-Silva, D.B. de Souza, W.S. Costa, F.J.B. Sampaio // Acta Cir. Bras. - 2016. - V. 31, No 10. - P. 650-654.

157. Radi, R. Peroxynitrite, a stealthy biological oxidant / R. Radi // The journal of biological chemistry. - 2013. - V. 288, No 37. - P. 26464-26472.

158. Rasey, J. Amifostine / J. Rasey // Cancer biotherapy and radiopharmaceuticals. - 1999. - V. 14, No 5. - P. 331-335.

159. Rasmi, R.R. Pulmonary injury associated with radiation therapy - assessment, complications and therapeutic targets / R.R. Rasmi, C. Guruvayoorappan // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2017. - V. 89. - P. 1092-1104. [Электронный ресурс] -Режим доступа: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0753332 217305991 ?via%3Dihub (дата обращения: 28.02.2024 г.).

160. Rosen, E.M. New approaches to radiation protection / E.M. Rosen, R. Day, V.K. Singh // Frontiers in oncology. - 2015. - V. 4. [Электронный ресурс] -Режим доступа: https://doi.org/10.3389/fonc.2014.00381 (дата обращения: 24.11.2023 г.).

161. Ruysscher, D. Radiotherapy toxicity / D. Ruysscher, G. Niedermann, N. Burnet [et al.] // Nature reviews. Disease primers. - 2019. - V. 5, No 1: 13.

162. Sadegia, S. Keratinocyte growth factor in focus: A comprehensive review from structural and functional aspects to therapeutic applications of palifermin [Электронный ресурс] / S. Sadegia, H. Kalhor, M. Panahi, H. Abolhasani [et al.] // International Journal of Biological Macromolecules. - 2021. - V. 191. - P. 11751190. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https: //doi. org/10.1016/j. ij biomac .2021.09.151 (дата обращения: 15.01.2024 г.).

163. San-Miguel, B. Beneficial effects of melatonin on liver fibrosis: A systematic review of current biological evidence / B. San-Miguel, P. Fernandez- Palanca, J.L. Mauriz, M.J. Tunon, J. Gonzalez- Gallego // J Cell Physiol. - 2022. - V. 237, No 7. - P. 2740-2757. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9542733/ (дата обращения: 24.11.2023 г.).

164. Satyamitra, M.M. Understanding the pathophysiology and challenges of development of medical countermeasures for radiation-induced vascular/endothelial cell injuries: report of a NIAID workshop, August 20, 2015 / Satyamitra, M.M., A.L. DiCarlo, L. Taliaferro // Radiat Res. - 2016. - V. 186, No 2. - P.99-111.

165. Schneiderhan, N. Nitric oxide induces phosphorylation of p53 and impairs nuclear export / N. Schneiderhan, A. Budde, Y. Zhang [et al.] // Oncogene. - 2003. - V. 22, No 19. - P. 2857-2868.

166. Scicluna, J.K. Reduced vascular response to phenylephrine during exposure to lipopolysaccharide in vitro involves nitric oxide and endothelin 1/ J.K. Scicluna, A. Mansart, J.J. Ross [et al.] // Shock. - 2008. - V. 3, No 29 - P.417-421.

167. Sezen, O. The role of melatonin in preventing radiation-induced intestinal injury / O. Sezen, B. Erdemci, M. Calik, M. Koc // J BUON. - 2021. - V. 26, No 2. - P. 626-633.

168. Shabeeb, D. Evaluation of the radioprotective effects of melatonin against ionizing radiation-induced muscle tissue injury / D. Shabeeb, M. Keshavarz // Curr Radiopharm. - 2019. - V. 12, No 3. - P. 247-255.

169. Sheikholeslami, S. The role of melatonin on radiation-induced pneumonitis and lung fibrosis: A systematic review / S. Sheikholeslami , T. Aryafar , R. Abedi-Firouzjah [et al.] // Life Sciences. - 2021. - V. 281. [Электронный ресурс] -Режим доступа: https://doi.org/10.1016/_i.lfs.2021.119721 (дата обращения: 24.11.2023 г.).

170. Shi, T. Toll-like receptor 5 agonist CBLB502 induces radioprotective effects in vitro / T. Shi, L. Li, G. Zhou [et al.] // Acta Biochim Biophys Sin. - 2017. - V. 49, No 6. - P. 487-495.

171. Shrishrimal, S. The SOD mimic, MnTE-2-PyP, protects from chronic fibrosis and inflammation in irradiated normal pelvic tissues / S. Shrishrimal, E. Kosmacek, A. Chatterjee et al.// Antioxidants. - 2017. - V. 6, No 4. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5745497/ (дата обращения: 24.11.2023 г.).

172. Siddiqui, F. Management of radiation toxicity in head and neck cancers / F. Siddiqui, B. Movsas // Semin Radiat Oncol. - 2017. - V. 27, No 4. - P. 340-349.

173. Simone, C. Thoracic radiation normal tissue injury / C. Simone // Semin Radiat Oncol. - 2017. - V. 27, No 4. - P. 370-377.

174. Singh, V.K. A review of radiation countermeasures focusing on injury-specific medicinals and regulatory approval status: part II. Countermeasures for limited indications, internalized radionuclides, emesis, late effects, and agents demonstrating efficacy in large animals with or without FDA IND status / V.K. Singh, M. Garcia, T.M. Seed // Int J Radiat Biol. - 2017. - V. 93, No 9. - P. 870884.

175. Singh, V.K. A review of radiation countermeasures focusing on injury-specific medicinals and regulatory approval status: part III. Countermeasures under early stages of development along with 'standard of care' medicinal and procedures not requiring regulatory approval for use / V.K. Singh, B.K. Hanlon, P.T. Santiago, T.M. Seed // Int J Radiat Biol. - 2017. - V. 93, No 9. - P. 885-906.

176. Singh, V.K. CBLB613: A TLR 2/6 agonist, natural lipopeptide of mycoplasma arginini, as a novel radiation countermeasure / V.K. Singh, E.J. Ducey, O.O. Fatanmi [et al.] // Radiation Research. - 2012. - V. 177, No 5.- P. 628-642.

177. Singh, V.K. The efficacy and safety of amifostine for the acute radiation syndrome / V.K. Singh, T.M. Seed // Expert opinion on drug safety. - 2019 - V. 18, No 11. - P. 1077-1090.

178. Small, Jr.W. Utility of the ACE inhibitor captopril in mitigating radiation-associated pulmonary toxicity in lung cancer: Results from NRG Oncology RTOG 0123 / Jr.W. Small, J.L. James, T.D. Moore [et al.] // Am. J. Clin. Oncol. - 2018. -V. 41, No 4. - P. 396-401.

179. Soriano, J. Therapy for prevention and treatment of skin ionizing radiation damage: a review / J. Soriano, A. Calpena, E. Souto, B. Clares // Int J Radiat Biol. - 2019. - V. 95, No 5. - P. 537-553.

180. Spielberger, R. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers / R. Spielberger, P. Stiff, W. Bensinger [et al.] // N Engl j Med. - 2004. - V. 351. - P. 2590-2598.

181. Sroussi, H. Common oral complications of head and neck cancer radiation therapy: mucositis, infections, saliva change, fibrosis, sensory dysfunctions, dental

caries, periodontal disease, and osteoradionecrosis / H. Sroussi, J. Epstein, R. Bensadoun [et al.] // Cancer Med. - 2017. - V. 6, No 12. - P. 2918-2931.

182. Sun, F. Angiotensin-converting enzyme inhibitors decrease the incidence of radiation-induced pneumonitis among lung cancer patients: a systematic review and meta-analysis / F. Sun, H. Sun, X. Zheng [et al.]// Journal of Cancer. - 2018. -V. 9, No 12. - P. 2123-2131.

183. Szpakowski, N. Radiation-associated pericardial disease / N. Szpakowski, M. Desai // Curr Cardiol Rep. - 2019. - V. 21, No 9: 97. [Электронный ресурс] -Режим доступа: https://doi.org/10.1007/s11886-019-1192-y (дата обращения: 24.11.2023 г.).

184. Takeda, I. Possible role of nitric oxide in radiation-induced salivary gland dysfunction / I. Takeda, Y. Kizu, O. Yoshitaka [et al.] // Radiation Research. -2003. - V. 159, No 4. - P. 465-470.

185. Tang, L. Synthesis and radioprotective effects of novel benzyl naphthyl sulfoxide (sulfone) derivatives transformed from Ex-RAD // L. Tang, T. Peng, G. Wang, X. Wen [et al.] // MedChemComm. - 2018. - V. 9, I. 4. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.1039/C7MD00573C (дата обращения: 24.11.2023 г.).

186. Thews, O. Disparate responses of tumour vessels to angiotensin II: tumour volume-dependent effects on perfusion and oxygenation / O. Thews, D.K. Kelleher, P. Vaupel // Br J Cancer. - 2000. - V. 83, No 2. -P. 225-31.

187. Toshkov, I.A. Mitigation of radiation-induced epithelial damage by the TLR5 agonist entolimod in a mouse model of fractionated head and neck irradiation / I.A. Toshkov, A.S. Gleiberman, V.L. Mett [et al.] // Radiation Research. - 2017. - V.

187. No 5. - P. 570-580.

188. Tveit, E. Perfusion characteristics and norepinephrine reactivity of human renal carcinoma / E. Tveit, L. Weiss, S. Lundstam, R. Hultborn // Cancer Res. -1987. - V. 47, No 17. - P. 4709-4713.

189. Ullrich, V. Redox signaling: bioinorganic chemistry at its best / V. Ullrich, R. Kissner // J. Inorg. Biochem. - 2006. - V. 100, No 12. - P. 2079-2086.

190. Varghese, J.J. Localized delivery of amifostine enhances salivary gland radioprotection / J.J. Varghese, I.L. Schmale, D. Mickelson, M.E. Hansen [et al.] // Journal of Dental Research. - 2018. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC6151913/ (дата обращения: 24.11.2023 г.).

191. Vasin, M.V. B-190 (indralin) in light of the history of the formation of ideas about the mechanism of action of radioprotectors / M.V. Vasin //

Biology bulletin. - 2021. - V. 48. - P. 2045-2059.

192. Venkatesulu, B. Radiation-induced endothelial vascular injury: A review of possible mechanisms / B. Venkatesulu, L. Mahadevan, M. Yang, M. Bodd [et al.] // J Am Coll Cardiol Basic Trans Science. - 2018. - V. 3, No 4 - P. 563-572.

193. Villeirs, L. Hyperbaric oxygen therapy for radiation cystitis after pelvic radiotherapy: systematic review of the recent literature / L. Villeirs, T. Tailly, P. Ost [et al.] // Int J Urol. - 2020. - V. 27, No 2. - P. 98-107.

194. Vujaskovic, Z. Radioprotection of lungs by amifostine is associated with reduction in profibrogenic cytokine activity / Z. Vujaskovic, Q. Feng, Z.N. Rabbani [et al.] // Radiation Research. - 2002. - V. 157, No 6. - P. 656-660.

195. Wang, H. Radiation-induced heart disease: a review of classification, mechanism and prevention / H. Wang, J. Wei, Q. Zheng [et al.] // Int Jour Bioll Sci. - 2019. - V. 15, No 10. - P. 2128-2138.

196. Wang, K. Radiation therapy-associated toxicity: Etiology, management, and prevention / K. Wang, J.E. Tepper // CA Cancer J Clin. - 2021. - V. 71, No 5. - P. 437-454.

197. Wang, Q. The effects of melatonin administration on intestinal injury caused by abdominal irradiation from mice / Q. Wang, Y.Wang, L. Du, C. Xu, Q. Liu // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - V.22. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.3390/ijms22189715 (дата обращения: 15.01.2024 г.).

198. Wang, Y. Prevention and treatment for radiation-induced skin injury during radiotherapy / Y.Wang, W. Tu, Y. Tang, S. Zhang // Radiation Medicine and Protection. - 2020. - P. 60-68. [Электронный ресурс] - Режим доступа:

https: //mednexus. org/doi/full/10.1016/j. radmp .2020.02.004 (дата обращения: 15.01.2024 г.).

199. Wei, J. Radiation-induced skin reactions: mechanism and treatment / J. Wei, L. Meng, X. Hou [et al.] // Cancer Manag Res. - 2019. - V. 11. - P. 167-177.

200. Wells, M. Supportive care in radiotherapy / M. Wells, S. Faithfull // J. Radiotherapy in Practice. - 2003. - V. 3, No 3. - Р. 163-164.

201. Xu, C. Lung pneumonitis and fibrosis in cancer therapy: A review on cellular and molecular mechanisms / C. Xu, Shang Z., M. Najafi // Current drug targets. -2022. - V. 23, No 16. - P. 1505-1525.

202. Xu, L. Transforming growth factor p3 attenuates the development of radiation-induced pulmonary fibrosis in mice by decreasing fibrocyte recruitment and regulating IFN-y/IL-4 balance / L. Xu, S. Xiong, R. Guo [et al.] // Immunol Lett. - 2014. -V. 162, I. 1. - P. 27-33.

203. Yahypour, R. Reduction-oxidation (redox) system in radiation- induced normal tissue injury: molecular mechanisms and implications in radiation therapeutics / R. Yahypour, E. Motevaseli, A. Rezaeyan, H. Abdollahi // Clinical and translational oncology. - 2018. - V. 20, No 8 - P. 975-988.

204. Yakovlev, V.A. Role of nitric oxide in the radiation-induced bystander effect / V.A. Yakovlev // Redox Biology. - 2015. - V. 6. - P. 396-400. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.redox.2015.08.018 (дата обращения: 28.02.2024 г.).

205. Yasuda, H. Solid tumor physiology and hypoxia-induced chemo/radio-resistance: Novel strategy for cancer therapy: nitric oxide donor as a therapeutic enhancer / H. Yasuda // Nitric Oxide. - 2008. - V. 19, No 2. - P. 205-216.

206. Yavas, C. Beta-hydroxy-beta-methyl-butyrate, L-glutamine, and L-arginine supplementation improves radiation-induce acute intestinal toxicity / C. Yavas, G. Yavas, E. Celik [et al.] // Journal of dietary supplements. - 2019. - V.16, No 5. -P. 576-591.

207. Yazbeck, V. Chapter one - An overview of chemotoxicity and radiation toxicity in cancer therapy / V. Yazbeck, E. Alesi, Je. Myers, M.H. Hackney [et al.] // Advances in Cancer Research. - 2022. - V. 155. - P. 1-27.

208. Yi, E. Keratinocyte growth factor ameliorates radiation- and bleomycin-induced lung injury and mortality / E. Yi, S. Williams, H. Lee [et al.] // Am J Pathol. - 1996. - V. 149, No 6. - P. 1963-1970.

209. Ying, H. Pirfenidone modulates macrophage polarization and ameliorates radiation-induced lung fibrosis by inhibiting the TGF-pi/Smad3 pathway / H. Ying, M. Fang, Q. Hang, Y. Chen et al. // J Cell Mol Med. - 2021. - V. 25, No 18.

- P. 8662-8675.

210. Yu, X. Amifostine-loaded armored dissolving microneedles for long-term prevention of ionizing radiation-induced injury / X. Yu, M. Li, L. Zhu [et al.] // Acta Biomaterialia. - 2020. - V. 112. - P. 87-100. [Электронный ресурс] -Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.actbio.2020.05.025 (дата обращения: 24.11.2023 г.).

211. Yuhas, J. Treatment of tumours with the combination of WR-2721 and cis-dichlorodiammineplatinum (II) or cyclophosphamide / J. Yuhas, J. Spellman, S.W. Jordan [et al.] // British Journal of Cancer. - 1980. - V. 42, No 4. - P. 574-585.

212. Yuhas, J.M. Chemoprotection against three modes of radiation death in the mouse / J.M. Yuhas, J.B. Storer // Int. J. Radiat Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. - 1969. - V. 15, No 3. - P. 233-237.

213. Zanoni, M. The role of mesenchymal stem cells in radiation-induced lung fibrosis / M. Zanoni , M. Cortesi, A. Zamagni, A. Tesei // Int. J. Mol. Sci. - 2019.

- V. 20, No 16. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.3390/ijms20163876 (дата обращения: 15.01.2024 г.).

214. Zhang, M. TGF-P signaling and resistance to cancer therapy [Электронный ресурс] / M. Zhang, Y. Zhang, Y. Chen, J. Wang et al. // Front. Cell Dev. Biol. -2021. - V. 9. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.786728 (дата обращения: 24.11.2023 г.).