Фармакологическая оценка противопаркинсонических и нейропротективных эффектов агониста mGluR4 рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Авдеева Наталья Викторовна

  • Авдеева Наталья Викторовна
  • доктор наукдоктор наук
  • 2020, ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
  • Специальность ВАК РФ14.03.06
  • Количество страниц 280
Авдеева Наталья Викторовна. Фармакологическая оценка противопаркинсонических и нейропротективных эффектов агониста mGluR4 рецепторов: дис. доктор наук: 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология. ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет». 2020. 280 с.

Оглавление диссертации доктор наук Авдеева Наталья Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения о болезни Паркинсона

1.2. Современные подходы к лечению болезни Паркинсона

1.3. Роль базальных ганглиев в патогенезе болезни Паркинсона

1.4. Рецепторы глутамата и их роль в лечении болезни Паркинсона

1.5. Роль mGluR4 в нейропротективных процессах головного мозга

1.6. Роль протеинопатии в развитии моторных нарушений при болезни Паркинсона

1.7. Эффекты воздействия на разные группы mGluRs

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Исследования производных N-замещенных 4-метокси-6-оксо-1-арил-пиридазин-3-карбоксамидов с помощью инструментов молекулярного докинга

2.2.2. Определение механизма действия ZC64-0001 in vitro

2.2.3. Изучение влияния ZC64-0001 на синдром паркинсонизма in vivo

2.2.4. Экспериментальное исследование нейропротективных свойств ZC64-0001 по сравнению с мексидолом

2.2.5. Изучение эффективности ZC64-0001 на модели тау-ассоциированной нейродегенерации

2.2.6. Изучение острой токсичности ZC64-0001

2.2.7. Исследование хронической токсичности ZC64-0001

2.2.8. Изучение фармакокинетики ZC64-0001 in vitro на панели

ADME

2.2.9. Исследование фармакокинетики ZC64-0001 in vivo

2.2.10. Исследование репродуктивной токсичности ZC64-0001

2.2.11. Изучение мутагенности ZC64-0001 in vivo

2.2.12. Исследование иммунотоксичности ZC64-0001

2.2.13. Исследование аллергизирующих свойств ZC64-0001

2.3. Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Исследования производных N-замещенных 4-метокси-6-оксо-1-арил-пиридазин-3-карбоксамидов с помощью инструментов молекулярного докинга

3.2. Определение механизма действия ZC64-0001 in vitro

3.3. Изучение влияния ZC64-0001 на синдром паркинсонизма in vivo

3.4. Экспериментальное исследование нейропротективных свойств ZC64-0001 по сравнению с мексидолом

3.5. Изучение эффективности ZC64-0001 на модели тау-ассоциированной нейродегенерации

3.6. Изучение острой токсичности ZC64-0001

3.7. Исследование хронической токсичности ZC64-0001

3.8. Изучение фармакокинетики in vitro на панели ADME

3.9. Исследование фармакокинетики ZC64-0001 in vivo

3.10. Исследование репродуктивной токсичности ZC64-0001

3.11. Изучение мутагенности ZC64-0001

3.12. Исследование иммунотоксичности ZC64-0001

3.13. Исследование аллергизирующих свойств ZC64-0001

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время БП - болезнь Паркинсона

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДМСО - диметилсульфоксид

ИГМ - ишемия головного мозга

ЛВДП-17 - лобно-височная деменция с паркинсонизмом-17 МФТП - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина МЯ - микроядра

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ОАК - общий анализ крови

ОСА - окклюзия сонных артерий

ПАФ - полный адъювант Фрейнда

ПХЭ - полихроматофильные эритроциты

РОК - розеткообразующие клетки

ФАД - флавинадениндинуклеотид

ЦНС - центральная нервная система

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭДТА - этилиндиаминтетрауксусная кислота

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭЭГ - эхоэнцефалография

ЯСК - ядросодержащие клетки

AUC (0-ro) iv(ev) - площадь под фармакокинетической кривой при внутривенном (внутрижелудочном) введении, рассчитывается от момента введения до бесконечности

AUC(0-t) iv(ev) - площадь под фармакокинетической кривой при внутривенном (внутрижелудочном) введении, рассчитывается от момента введения до конкретной временной точки AUMC(0-t) iv(ev) - площадь под фармакокинетической кривой «произведение времени на концентрацию» при внутривенном (внутрижелудочном) введении, рассчитывается от момента введения до конкретной временной точки С1т - общий клиренс Cl renal - почечный клиренс

Сввед/Cis - концентрация аналита, поправленная на внутренний стандарт Cmax iv(ev) - максимальная концентрация вещества в плазме крови при

внутривенном (внутрижелудочном) введении CV - коэффициент вариации fa - абсолютная биодоступность fr - тканевая доступность HGB - гемоглобин HCT - гематокрит

Kd - кажущийся коэффициент распределения

Kel iv(ev) - константа элиминации при внутривенном (внутрижелудочном)

введении LD - летальная доза препарата LD50 - среднесмертельная доза МАТ - среднее время всасывания препарата MCH - среднее содержание гемоглобина в клетке MCHC - средняя концентрация гемоглобина на клетку MCV - средний объем эритроцитов

MRT(0-t) iv(ev) - среднее время пребывания в организме вещества при

внутривенном (внутрижелудочном) введении PLT - количество тромбоцитов RBC - количество эритроцитов RET - колчество ретикулоцитов s2 - дисперсия Si - площадь пика аналита Sis - площадь пика внутреннего стандарта

Si/Sis - площадь пика аналита, поправленная на внутренний стандарт

T1/2 iv(ev) - период времени, в течение которого концентрация снижается вдвое

при внутривенном (внутрижелудочном) введении TD - терапевтическая доза препарата

Tmax iv(ev) - время достижения максимальной концентрации вещества в плазме

крови при внутривенном (внутрижелудочном) введении Vss - стационарный объем распределения WBC - количество лейкоцитов Ах - погрешность определения

%TDNA -процент ДНК в «хвосте кометы» двунитевые разрывы ДНК

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая оценка противопаркинсонических и нейропротективных эффектов агониста mGluR4 рецепторов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Болезнь Паркинсона является наиболее частым и повсеместно встречающимся нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера. Согласно статистике, на сегодняшний день во всем мире болезнью Паркинсона страдают около 4 млн человек. В большинстве случаев болезнью Паркинсона страдают люди в возрасте 55-65 лет, однако известны случаи, когда болезнь диагностировалась у молодых людей в возрасте 30-40 лет. В связи с увеличением продолжительности жизни и, как следствие, стойкой тенденцией к смещению возрастного ценза в популяции в сторону населения пожилого и старческого возраста, абсолютное количество больных паркинсонизмом также постоянно растет, что повышает актуальность проблемы [39]. До настоящего времени ученые не выяснили причины, приводящие к развитию болезни Паркинсона. К наиболее вероятным факторам развития данной патологии относят генетику, воздействие некоторых пестицидов и гербицидов, а также осложнение таких заболеваний, как энцефалит, опухоли мозга, инсульт, черепно -мозговые травмы. В среднем больные, не получающие лечения, теряют возможность самообслуживания через 8 лет от начала заболевания, а через 10 лет становятся прикованными к постели. Основными симптомами данного заболевания являются мышечная ригидность, тремор, гипокинезия и постуральная неустойчивость.

В основе развития болезни Паркинсона лежит дегенерация дофаминергических нейронов, прежде всего в черной субстанции, что приводит к активирующему влиянию базальных ганглиев на кору головного мозга [129]. Это приводит к тому, что человек теряет способность координировать свои движения. Базовая терапия болезни Паркинсона проводится леводопой ^-допа). Однако терапия леводопой не тормозит прогрессирующую нейродегенерацию и приводит к появлению нежелательных побочных эффектов [222]. В связи с этим ученые ищут новые подходы к лечению болезни Паркинсона, которые позволят избежать

прямой модуляции дофаминергической системы. Основываясь на данных, полученных при хирургическом лечении (палидотомия) болезни Паркинсона, была уточнена модель дисфункции базальных ганглиев, предположено, что фармакологическое воздействие на них позволит избежать избыточного влияния глутамата на дофаминсодержащие нейроны среднего мозга [169, 244]. Так, метаботропные рецепторы глутамата (mGluRs) могут служить полезными мишенями для лечения болезни Паркинсона, поскольку они способны модулировать нейротрансмиссию в базальных ганглиях [126, 247]. В частности, mGluR4 рецепторы, относящиеся к III группе метаботропных рецепторов, снижают активность NMDA-рецепторов, при чрезмерной активности которых возможна гибель нервных клеток (феномен эксайтотоксичности) [229, 309]. Таким образом, агонисты mGluR4 рецепторов могут быть использованы в качестве средства для леченияболезни Паркинсона. На основании вышеизложенного наше исследование направлено на изучение агониста mGluR4 рецепторов - ZC64-0001. Активация mGluR4 рецепторов посредством ZC64-0001 приводит к усилению ГАМК-ергического торможения от бледного шара и ретикулярной части черной субстанции на глутаматергические нейроны таламуса. За счет снижения глутаматергической передачи снижается уровень возбуждения в таламокортикальных проекциях, что приводит к устранению дисбаланса между тормозными и возбуждающими влияниями, смещенными в сторону возбуждения при болезни Паркинсона.

Степень разработанности темы

В последние десятилетия наблюдается колоссальный прогресс исследовательских технологий, который приблизил научное сообщество к пониманию ведущих механизмов патологического процесса болезни Паркинсона. Стало известно, что воздействие на mGluR4 рецепторы может быть новым подходом к лечению болезни Паркинсона. В связи с этим было проведено большое количество исследований, направленных на более подробное изучение

препаратов, модулирующих работу mGluR4 рецепторов. Ранее проведенные эксперименты показали, что фармакологическая активация mGluR рецепторов III группы в срезах различных областей головного мозга агонистами широкого спектра, такими как L-(+)-2-амино-4-фосфонобутриновая кислота (L-AP4), приводит к сокращению высвобождения глутамата [244]. Также в литературе показана роль mGluR4 рецепторов в нейропротекции при таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона [160], аутизм [84] и мозжечковая атаксия [293]. Параллельно в других источниках литературы описана роль mGluR4 рецепторов в поддержании гомеостаза уровня внеклеточного глутамата во время эксайтотоксичности или фокальной ишемии [300, 325].

Научные достижения последних десятилетий относительно механизмов антипаркинсонического действия, кристаллического строения белков-мишеней и аминокислотного состава активных сайтов рецепторов, разработанный арсенал т silico методов проведения анализа и оценки аффинитета лиганда к рецептору позволяют максимально рационализировать поиск новых биологически активных веществ, в частности и антипаркинсонических. В связи с этим, основываясь на вышеизложенных данных в ЦВТ «ХимРар» г. Москвы было синтезировано 96 соединений - производных оксопиридазинов, среди которых выявлено соединение лидер - ZC64-0001, обладающий наибольшим сродством к mGluR4 рецепторам.

Цель работы: поиск активных модуляторов mGluR4 рецепторов среди производных оксопиридазинов и оценка противопаркинсонических и нейропротективных эффектов соединения лидера - ZC64-0001, а также оценка его токсикологической безопасности и основных фармакокинетических параметров.

Задачи исследования

1. Провести молекулярный докинг производных К-замещенных 4-метокси-6-оксо-1-арил-пиридазин-3-карбоксамидов и углубленные докинговые

исследования взаимодействия ZC64-0001 с активными сайтами известных антипаркинсонических биомишеней разных типов.

2. В экспериментах in vitro определить сродство соединения лидера ZC64-0001 к рецепторам mGluR4.

3. В экспериментах in vivo изучить специфическую противопаркинсоническую активность и механизм действия ZC64-0001 в сравнении с леводопой на моделях паркинсонизма.

4. Оценить нейропротективную активность ZC64-0001 в сравнении с мексидолом на модели 4-минутной 4-сосудистой ишемии головного мозга.

5. В экспериментах на трансгенных мышах линии CD-1 с нейроспецифической экспрессией мутантного гена FUS1-513 оценить профилактическое действие ZC64-0001 на развитие нейродегенеративного процесса с преимущественным поражением двигательных нейронов по типу бокового амиотрофического склероза.

6. Изучить острую и хроническую токсичность ZC64-0001, являющегося модулятором mGluR4 рецепторов.

7. Изучить фармакокинетику ZC64-0001 in vitro на панели ADME.

8. Изучить фармакокинетику, органное распределение и экскрецию ZC64-0001.

9. Изучить репродуктивную токсичность и иммунотоксичность ZC64-0001.

10. Провести оценку мутагенного действие ZC64-0001.

11. Оценить аллергизирующее действие ZC64-0001.

Научная новизна исследования

Впервые проведен поиск антипаркинсонических субстанций в ряду производных N-замещенных 4-метокси-6-оксо-1-арил-пиридазин-3-карбоксамида с помощью инструментов виртуального скрининга, а именно молекулярного докинга, и углубленные докинговые исследования взаимодействия ZC64-0001 с активными сайтами известных антипаркинсонических биомишеней разных типов.

Впервые изучены механизм действия и специфическая противопаркинсоническая активность соединения лидера ZC64-0001 в экспериментах in vitro и in vivo.

Впервые изучены нейропротективные свойства соединения лидера ZC64-0001 по сравнению с мексидолом при моделировании 4-минутной 4- сосудистой ишемии головного мозга.

Впервые изучено влияние ZC64-0001 на развитие нейродегенерации с преимущественным поражением двигательных нейронов по типу бокового амиотрофического склероза в экспериментах на трансгенных мышах линии CD -1 с нейроспецифической экспрессией мутантного гена FUS1 -513.

Впервые изучены фармакокинетические параметры, органное распределение и экскреция соединения лидера - ZC64-0001, являющегося модулятором mGluR4 рецепторов, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Впервые изучены все виды токсичности, аллергизирующее действие и мутагенность соединения лидера ZC64-0001, являющегося модулятором mGluR4 рецепторов.

Научная новизна исследований вещества ZC64-0001 подтверждена 3 патентами РФ: № 193975, № 2678977, № 2711906 и 3 ноу-хау № 242, № 243, № 262 (Приложение 1).

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведенных доклинических исследований позволяют рекомендовать ZC64-0001 для дальнейших клинических исследований.

Результаты исследования позволяют обосновать новые перспективные направления лечения болезни Паркинсона и профилактики ее осложнений.

На основании результатов проведенной исследовательской работы сформированы теоретические положения, совокупность которых можно квалифицировать как крупное научное достижение в развитии перспективных

направлений в фармакологии, заключающееся в экспериментальном обосновании новых патогенетических подходов воздействия на рецепторы mGluR4 при лечении болезни Паркинсона.

Настоящая работа является фрагментом комплексного исследования «Доклинические исследования лекарственного средства, являющегося модулятором mGluR4 рецепторов, для лечения болезни Паркинсона», поддержанного Госконтрактом «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

Методология и методы диссертационного исследования

Методология данного исследования основана на методических подходах научных разработок отечественных и зарубежных авторов, освещенных в литературе.

Расчет дозирования и режимы введения фармакологических агентов основаны на эффективности в экспериментальных исследованиях и последующим перерасчетом с использованием межвидовых коэффициентов или подобраны в ходе проведения эксперимента [37, 38].

Дизайн проведенных экспериментальных исследований планировался с учетом рекомендаций по проведению доклинических исследований [37, 38] и одобрен местным этическим комитетом.

Исследование выполнено на сертифицированном оборудовании (Приложение 2) в НИИ фармакологии живых систем НИУ «БелГУ», включенном в список организаций, в которых разрешено проведение доклинических исследований, имеющим сертификат ISO № 14.1432.026 (Приложение 3).

Положения, выносимые на защиту

1. С помощью инструментов молекулярного докинга, по значениям энергии связывания с I-III группами метаботропных и ионотропными NMDA

рецепторами глутамата для синтеза выбраны 96 соединений. Определено соединение-лидер, обладающее наивысшей аффинностью к исследуемым биомишеням, ZC64-0001, энергия связывания с активным сайтом аллостерического селективного агониста mGluR8 III группы глутаматных рецепторов составила -8.9 против -6.1 ккал/моль у референс-лиганда, а также -11.1 ккал/моль с NMDA рецептором GluN2 подтипа — против -11.3 ккал/моль у нативного ифенпродила.

2. В экспериментах in vitro показано, что ZC64-0001 является позитивным аллостерическим модулятором mGluR4 рецепторов, а в экспериментах in vivo при исследовании противопаркинсонического влияния ZC64-0001 по сравнению с леводопой показана соотносимая эффективность на различные проявления экспериментальных паркинсонических синдромов, и наиболее вероятным механизмом противопаркинсонического действия является агонизм mGluR4 рецепторов.

3. Соединение- лидер - ZC64-0001 обладает церебропротективными эффектами при 4-сосудистой ишемии головного мозга на фоне профилактического и лечебного его введения. ZC64-0001 обладает сопоставимой цереброактивностью с мексидолом, проявляя аддитивность при сочетанном использовании. На трансгенных животных линии CD-1 с нейроспецифической экспрессией мутантного гена FUS1-513 ZC64-0001 предотвращал развитие нейродегенеративного процесса с преимущественным поражением двигательных нейронов по типу бокового амиотрофического склероза.

4. ZC64-0001 имеет LD50 = 2066 мг/кг и не оказывает общетоксического действия при курсовом применении, не обладает аллергизирующими, иммунотоксическими, эмбриотоксическими и тератогенными свойствами. Биодоступность при внутривенном введении ZC64-0001 кроликам составляет 26,8%, максимальная концентрация достигается через 8 часов при внутрижелудочном введении, период полувыведения - 2 ч 56 мин при внутривенном введении.

Внедрение результатов научных исследований

Материалы диссертации, касающиеся фармакологической активности соединения-лидера 7С64-0001 включены в состав драгмастерфайла, представленного ООО «Владмива» (г. Белгород) для регистрации препарата ZC64-0001 в МЗ РФ в установленном порядке.

Информация о фармакологической активности агонистов mGlur4 рецепторов при фармакотерапии паркинсонизма используется в лекционных и практических занятиях на кафедрах фармакологии Курского государственного медицинского университета, Воронежского государственного медицинского университета, Белгородского государственного университета и других университетов.

Исследования, включенные в материалы диссертации, проведены в рамках государственного контракта № 14.N08.12.0098 от 29 августа 2016 г. «Доклинические исследования лекарственного средства, являющегося модулятором mGluR4 рецепторов, для лечения болезни Паркинсона» (ФАРМА 2020).

Запланировано проведение клинических исследований готовой лекарственной формы в виде капсул агониста mGluR4 рецепторов - ZC64-0001.

Цепень достоверности и апробация результатов

Большой объем экспериментальных исследований, выполненных на нелинейных половозрелых мышах (316), линейных крысах линии Wistar (710), кроликах (12), проведенных с использованием современных методов и методических подходов, высокотехнологичного оборудования, имеющего соответствующие сертификаты и прошедшего поверку в метрологической службе, подтверждает высокую степень достоверности полученных результатов.

Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых: Х Международная научно-практическая конференция «Российская наука в современном мире»; X Всероссийская научно-практическая

конференция с международным участием, посвященная 25-летию биотехнологического факультета и 20-летию кафедры биологической и химической технологии; Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Фармакология живых систем: 5 лет пассионарного развития»; Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития»; XV Международная научно-практическая конференция «EurasiaScience»; сборник научных статей по итогам работы Международного научного форума «Наука и инновации - современные концепции»; сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные решения в фармакологии».

Апробация диссертации проведена на заседании кафедры фармакологии и клинической фармакологии, НИИ Фармакологии живых систем федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 9 печатных работ, из них 13 - в российских рецензируемых научных журналах ВАК, включенных в перечень изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук (включая 3 патента РФ на изобретения), 5 статей в изданиях, входящих в базы данных Scopus и Web of Science, отражающих полностью содержание работы.

Личный вклад автора

Автору принадлежит основная роль в определении направления исследования, постановке цели и поиске путей ее достижения. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы по теме

выполняемой диссертации. Автором выдвинуты рабочие гипотезы о возможности применения агонистов mGluR4 рецепторов при лечении болезни Паркинсона. Автор принимал непосредственное участие во всех этапах экспериментальных исследований.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 382 источника, из них 45 отечественных и 337 зарубежных авторов.

Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста, содержит 61 таблицу, 62 рисунка.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения о болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона является вторым по распространенности после болезни Альцгеймера нейродегенеративным расстройством, которое приводит к инвалидности и снижению качества жизни [31, 133, 316]. Паркинсонизм встречается по всему миру, независимо от рас и социального положения больных. Цифры общей распространенности болезни Паркинсона различны для каждой страны и имеют следующие диапазоны по количеству случаев на 100 000 населения (данные литературного обзора): США 107-329; Эфиопия 7; Германия 183; Испания 122-170; Италия 104-168; Франция 121-320; Шотландия 103; Россия 139,9-238 [2, 14, 21, 39, 196]. Как известно, все люди с возрастом лишаются части нейронов, вырабатывающих дофамин, у больных же болезнью Паркинсона наблюдается потеря половины и более дофаминергических нейронов черного вещества, прогрессирующая со временем, что позволяет отнести паркинсонизм к числу хронических заболеваний, зависимых от возраста [124, 284]. По данным Mutch и соавт., средний возраст начала заболевания составляет 65,3±12,6 года [226]. Известны данные, что 5-10% заболеваемости приходится на молодой возраст до 40 лет [206, 215, 297, 303]. Нарастание симптоматики паркинсонизма постепенно увеличивается с возрастом и достигает своего максимума распространенности в процентном отношении в группе лиц от 75 до 84 лет -30%. Данные по Центральному федеральному округу (ЦФО) Российской Федерации также показывают преобладание этой возрастной категории пациентов, где возраст 45% больных от 70 до 79 лет, 39% - старше 80 лет [2, 14, 21, 39, 196]. Как видно из приведенной статистики, абсолютное количество больных паркинсонизмом постоянно растет, что связано с увеличением продолжительности жизни и, как следствие, смещением возрастного ценза в

сторону населения пожилого и старческого возраста, что повышает актуальность проблемы лечения болезни Паркинсона.

Этиология болезни Паркинсона до сих пор является объектом многих исследований, но, по мнению ученых, болезнь развивается вследствие неблагоприятного сочетания генетических и внешних факторов, а также воздействия некоторых лекарственных и токсических веществ [12, 39].

Впервые болезнь Паркинсона была описана в 1817 году английским врачом Джеймсом Паркинсоном, который назвал ее «дрожательный паралич» [279]. Основными симптомами заболевания являются мышечная ригидность (скованность), тремор, а также сложность выполнения направленных движений [3, 25]. В медицине выделяют следующие формы болезни Паркинсона:

• Ригидно-брадикинетическая, характеризующаяся появляющейся из-за повышения тонуса мышц (особенно сгибателей) по пластическому типу классической «сгорбленной» позой. Активные движения замедляются вплоть до обездвиженности.

• Дрожательно-ригидная, характеризующаяся дрожанием (тремором) периферических отделов конечностей, к которому в дальнейшем присоединяется скованность движений.

• Дрожательная, характеризующаяся постоянным тремором конечностей, нижней челюсти, языка; повышением мышечного тонуса. Амплитуда дрожательных движений может быть различной, однако темп произвольных движений всегда сохранен.

• Акинетико-ригидная - выявляется в 33% случаев и характеризуется тремором, который может отсутствовать или проявляться незначительно -например, при волнении.

• Акинетическая - встречается всего в 2% случаев и характеризуется отсутствием произвольных движений [26, 316].

Известно, что помимо выраженной моторной симптоматики у пациентов с течением болезни Паркинсона появляются когнитивные и эмоциональные

нарушения, к которым относятся усталость, депрессия, медлительность мышления и нарушения сна [107, 108, 167, 188, 316, 372]. Некоторые из них вызываются прогрессированием заболевания, а другие являются результатом заместительной терапии леводопой [13, 44].

1.2. Современные подходы к лечению болезни Паркинсона

Несмотря на достижения рентгенологических исследований (КТ и МРТ) в диагностике болезни Паркинсона и также характерные симптомы - диагноз остается клиническим [116, 273]. Поскольку клиническая картина болезни Паркинсона схожа с симптоматикой различных неврологических расстройств, называемых паркинсонизмами, окончательный диагноз болезни Паркинсона устанавливается при патологоанатомическом анализе [152, 175, 208]. В ходе данного исследования выявляются две отличительные особенности: избирательная потеря более 20% от нормального количества дофаминергических нейронов в черной субстанции и появление телец Леви в них [18, 107, 108, 133, 167, 188, 271, 316, 372]. В норме количество дофамина в нейронах черной субстанции и полосатого тела в сотни раз превышает его концентрацию в других структурах мозга (рис. 1.1). Потеря дофаминергической иннервации полосатого тела играет решающую роль в управлении двигательной активностью [136].

полосатое тело кора мозга

Рисунок 1.1 - Схема снижения передачи дофамина между пораженными нейронами [4]

Первая особенность - потеря дофаминергических нейронов в черной субстанции подтверждается многочисленными исследованиями на животных [18, 107, 108, 167, 188, 209, 316, 372]. Так, при введении токсина 6-гидроксидопамина, который избирательно разрушает дофаминергические нейроны черной субстанции, у животных появляются признаки болезни Паркинсона [107, 167, 188, 207, 209, 316, 372]. При использовании другого токсина - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР), быстро проникающего через гематоэнцефалический барьер и окисляемого моноаминоксидазой до 1-метил-4-фенилпиридиний (МРР+), который избирательно накапливается в дофаминергических нейронах и приводит к их гибели вследствие вмешательства в функционирование митохондрий [89, 217, 373]. При введении МРТР-токсина приматам демонстрируется наиболее схожая с человеческой клиника болезни Паркинсона [217, 348].

На основании вышеизложенного заместительная дофаминергическая терапия леводопой является наиболее эффективным фармакологическим средством при лечении болезни Паркинсона и до настоящего времени остается основным методом лечения [8, 111, 202, 294]. Леводопа замедляет прогрессирование болезни, уменьшает выраженность ригидности и брадикинезии, однако на фоне ее приема наблюдается появление таких побочных эффектов, как диспептические расстройства, психоз, развитие аритмии, снижение артериального давления и др. [221]. Комбинированные препараты леводопы с карбидопой уменьшают проявления побочных эффектов. Это происходит за счет того, что карбидопа предотвращает превращение леводопы в дофамин в периферических тканях, блокируя допа-декарбоксилазу, что приводит к повышению леводопы, поступающей в ЦНС [294]. В связи с наличием побочных эффектов использование леводопы на начальных этапах заболевания стараются отложить, заменив ее другими группами препаратов.

Агонисты дофамина (пирибедил, перголид, прамипексол, ропинирол) непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы, имитируя действие

дофамина, однако вызывают такие побочные эффекты, как сонливость, головокружение, отечность, галлюцинации, нарушение пищеварения [24, 43]. Дофаминовые рецепторы - класс трансмембранных метаботропных рецепторов, связанных с G-белком, основным эндогенным лигандом которых является дофамин. Дофаминовые рецепторы подразделяются на 5 подтипов ф1-5) и являются терапевтической мишенью при лечении болезни Паркинсона и шизофрении. Многочисленные исследования на животных показали, что агонисты дофамина эффективны только на ранних стадиях болезни Паркинсона [162, 286, 311, 328]. Другие двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, в которых сравнивали эффективность ропинирола или прамипексола с леводопой, также показали большую эффективность леводопы, однако также было отмечено меньшее количество побочных эффектов со стороны агонистов дофамина [50, 296].

Ингибиторы моноаминооксидаз (МАО) - это биологически активные вещества, ингибирующие фермент моноаминоксидазу, содержащийся в нервных окончаниях и препятствующий разрушению дофамина, что приводит к повышению концентрации дофамина в синаптической щели. Моноаминоксидаза (МАО) - мембранный флавинсодержащий фермент, осуществляющий катаболизм моноаминов, в частности дофамина и серотонина, посредством его окислительного дезаминирования [170]. Моноаминооксидаза имеет два подтипа -МАО-А и МАО-Б, которые отличаются по специфичности к субстрату и по аминокислотному составу белковых спиралей. Кристаллическая структура энзима МАО-А человека в комплексе со специфическим ингибитором алкалоидом гармином была выделена в 2019 году [343]. Структура белка представлена N концевым и лигандсвязующим доменом (внемембранным), а также полной спиралью С-концевого (мембраносвязывающего) домена (спираль, которая связывает МАО-А с мембраной). Кристаллическая структура рекомбинантного белка человека МАО-Б в комплексе с сафинамидом и флавином (ингибиторы) была установлена в 2007 году [345]. МАО-Б человека представляет собой димер, в

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Авдеева Наталья Викторовна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Автандилов, Г. Г. Основы количественной патологической анатомии [Текст] : учеб. пособие для слушателей системы последиплом. образования / Г. Г. Автандилов. - Москва : Медицина, 2002. - 238 с. - (Учеб. лит. для слушателей системы последиплом. образования).

2. Байрамукова, А. М. Эпидемиология болезни Паркинсона в различных странах мира [Текст] / А. М. Байрамукова, А. К. Ажахметова, С. М. Карпов // Успехи современного естествознания. - 2013. - № 9. - С. 20-21.

3. Болезнь Паркинсона: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика [Текст] / Г. Н. Крыжановский, И. Н. Карабань, С. В. Магаева [и др.]. - Москва : Медицина, 2002. - 335 с.

4. Болезнь Паркинсона: причины возникновения, проявления, стадии, лечение [Электронный ресурс] // СусодИнфо : интернет-журнал. - Москва, 20122020. - Режим доступа: http://sosudinfo.ru/golova-i-mozg/bolezn-parkmsona.

5. Боровиков, В. Statistica [Текст] : искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. - 2-е изд. - Санкт-Петербург : Питер, 2003. - 688 с. -(Для профессионалов).

6. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения [Текст] : пер. с англ. / Я. Буреш, О. Бурешовой, Д. П. Хьюстон. -Москва : Высш. шк., 1991. - 399 с.

7. Ганнушкина, И. В. Мозговое кровообращение при разных видах циркуляторной гипоксии мозга [Текст] / И. В. Ганнушкина // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2000. - № 9. - С. 22-27.

8. Голубев, В. Л. Терапия поздних стадий болезни Паркинсона [Текст] / В. Л. Голубев // Пожилой пациент. - 2010. - № 1 (2). - С. 3-8.

9. Гржибовский, А. М. Анализ трёх и более групп количественных данных [Текст] / А. М. Гржибовский // Экология человека. - 2008. - № 3. - С. 5058.

10. Гржибовский, А. М. Сравнение количественных данных трех и более независимых выборок с использованием программного обеспечения statistica и spss: параметрические и непараметрические критерии [Текст] / А. М. Гржибовский, С. В. Иванов, М. А. Горбатова // Наука и здравоохранение. - 2016. - № 4. - С. 5-37.

11. Гришанова, Т. Г. Повреждение головного мозга при тяжелой травме: значимость клинических шкал и нейрональных маркеров [Текст] / Т. Г. Гришанова, А. В. Будаев, Е. В. Григорьев // Медицина неотложных состояний. -2011. - № 1-2 (32-33). - С. 86-90.

12. Гусев, Е. И. Болезнь Паркинсона [Текст] / Е. И. Гусев, А. Н. Коновалов, Г. С. Бурд // Гусев Е. И. Неврология и нейрохирургия : учеб. для студентов мед. вузов / Е. И. Гусев, А. Н. Коновалов, Г. С. Бурд. - Москва, 2000. -С. 307-311.

13. Доброхотова, Т. А. Паркинсонизм [Текст] / Т. А. Доброхотова, М. А. Засорина // Нейропсихиатрия / Т. А. Доброхотова. - Москва, 2006. - С. 223-226.

14. Докадина, Л. В. Паркинсонизм: клинико -эпидемиологические аспекты и состояние амбулаторной помощи на регионарном уровне [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.13 / Л. В. Докадина. - Москва, 2004. - 23 с.

15. Елисеева, Т. И. Аллергические реакции на лекарственные средства: современные представления [Текст] : обзор / Т. И. Елисеева, И. И. Балаболкин // Современные технологии в медицине. - 2016 - Т. 8, № 1. - С. 159-172.

16. Зайченко, М. И. Влияние МК 801 на реконсолидацию пространственной памяти в 8 канальном радиальном лабиринте зависит от условий ее реактивации [Текст] / М. И. Зайченко, Г. А. Григорьян, В. А. Маркевич // Журнал высшей нервной деятельности. - 2018. - Т. 68, № 2. - С. 216-226.

17. Изучение аллергизирующего и местно-раздражающего действия препарата «Эферол, спрей» [Текст] / М. А. Романова, А. К. Даиров, Р. Б. Сейдахметова [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2016. -№ 2. - С. 61-66.

18. Изучение противопаркинсонического, противовоспалительного и анальгетического действия метаболита гимантана АДК -1058 в сравнении с гимантаном [Текст] / И. Г. Капица, Е. А. Иванова, Т. А. Воронина // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2016. - № 3. - С. 42-46.

19. Исследование поведенческих реакций при моделировании тотальной ишемии головного мозга [Текст] / О. В. Мартынова, Л. А. Жилинкова, В. В. Гуреев [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2015. - № 6 (155). -С. 77-82.

20. Карабань, И. Н. Применение блокатора глутаматных рецепторов амантадина в неврологии [Текст] / И. Н. Карабань // Международный неврологический журнал. - 2012. - № 2. - С. 195-201.

21. Катунина, Е. А. Эпидемиологические исследования паркинсонизма : метод. рекомендации [Текст] / Е. А. Катунина, Ю. Н. Бездольный ; РГМУ им. Н.И. Пирогова, Каф. неврологии и нейрохирургии лечебного факультета, 2010. - 48 с.

22. Компьютерное предсказание биологической активности химических веществ: виртуальная хемогеномика [Текст] / В. В. Поройков, Д. А. Филимонов, Т. А. Глориозова [и др.] // Информационный вестник ВОГиС. - 2009. - Т. 13, №. 1. - С. 137-143.

23. Коржевский, Д. Э. Краткое изложение основ гистологической техники для врачей и лаборантов-гистологов [Текст] / Д. Э. Коржевский. - Санкт-Петербург : Крофт, 2005. - 48 с.

24. Левин, О. С. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона [Текст] / О. С. Левин, Н. В. Федорова, И. Г. Смоленцева // Русский медицинский журнал. - 2000. - Т. 8, № 15-16. - С. 643-646.

25. Левин, О. С. Болезнь Паркинсона [Текст] / О. С. Левин, Н. В. Федорова. - Москва : Медпрессинформ, 2012. - 315 с.

26. Литвиненко, И. В. Болезнь Паркинсона [Текст] / И. В. Литвиненко. -Москва : Миклош, 2006. - 216 с.

27. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств с противопаркинсонической активностью [Текст] / Т. А. Воронина, Е. А. Вальдман, Л. Н. Неробкова [и др.] // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; отв. ред. А. Н. Миронов. - Москва, 2012. - Ч. 1. - С. 219-234.

28. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени [Текст] / Р. С. Мирзоян, М. Б. Плотников, Т. С. Ганьшина [и др.] // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; отв. ред. А. Н. Миронов. -Москва, 2012. - Ч. 1. - С. 480-487.

29. Методологический подход для изучения нейропротекторной активности в эксперименте [Текст] / А. А. Спасов, В. Ю. Федорчук, Н. А. Гурова [и др.] // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2014. - № 4. - С. 39-45.

30. Механизмы нейродегенерации при болезни Паркинсона. Активация микроглии [Текст] / В. Г. Кучеряну, Е. В. Бочаров, Г. Н. Крыжановский [и др.] // Патогенез. - 2012. - Т. 10, № 3. - С. 30 -34

31. Неврология [Текст] : национальное руководство / Ассоц. мед. о-в по качеству [и др.] ; гл. ред.: Е. И. Гусев [и др.]. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. -1035 с. - (Национальные руководства).

32. О ГАМК-ергическом механизме цереброваскулярного эффекта антагониста КМОА-рецепторов - МК-801 [Текст] / Т. С. Ганьшина, А. В. Гнездилова, Е. В. Курза [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, № 6. - С. 8-12.

33. Оценка аллергизирующих свойств фармакологических средств N 98/300 [Текст] : метод. рекомендации / сост. Б. И. Любимов, Л. П. Коваленко, В. Н. Федосеева [и др.]. - Москва, 1998. - 20 с.

34. Раскоша, О. В. Генетические эффекты в соматических клетках мышей, подвергнутых хроническому у-облучению в малых дозах, и у их потомков [Текст] / О. В. Раскоша, Л. А. Башлыкова // Известия Коми научного центра УрО РАН. -2016. - № 4 (28). - С. 55-59.

35. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica [Текст] / О. Ю. Реброва. - 3-е изд. - Москва : Медиа Сфера, 2006. - 305 с.

36. Регуляторные и методические аспекты изучения аллергизирующих свойств новых лекарственных средств на этапе доклинических исследований [Текст] / К. Л. Крышень, А. Е. Кательникова, А. А. Мужикян [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2018. - Т. 8, № 1. - С. 44-55.

37. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Текст] / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. А. Н. Миронова [и др.]. -Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 ^

38. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст] : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. Р. У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина Шико, 2005. - 826 с.

39. Саркисян, М. Г. Паркинсонизм как мировая проблема [Текст] / М. Г. Саркисян // Международный студенческий научный вестник. - 2016. - № 4-1. - С. 84-85.

40. Сирота, Н. П. Применение метода «комета тест» в радиобиологических исследованиях [Текст] / Н. П. Сирота, Е. А. Кузнецова // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2010. - Т. 50, № 3. - С. 329-339.

41. Сирота, Н. П. Уровень спонтанных повреждений в лейкоцитах периферической крови людей разного возраста [Текст] / Н. П. Сирота, Е. А.

Кузнецова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 145, № 2. - С. 154-157.

42. Субботина, А. В. Описательная статистика и проверка нормальности распределения количественных данных [Текст] / А. В. Субботина, А. М. Гржибовский // Экология человека. - 2014. - № 2. - С. 51-57.

43. Федорова, Н. В. Применение агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона [Текст] / Н. В. Федорова, И. Г. Смоленцева, О. С. Левин // Неврологический журнал. - 2002. - Т. 7, № 1. - С. 41-45.

44. Экстрапирамидные расстройства [Текст] : руководство по диагностике и лечению [Текст] / [В. П. Бархатова и др.] ; под ред. В. Н. Штока [и др.]. - Москва : МЕДпресс-информ, 2002. - 606 с.

45. Противопаркинсонические средства [Электронный ресурс] // studfile.net : файловый архив студентов - [Москва], 2019. - Режим доступа: https://studfile.net/preview/6011131/page:49.

46. 100 years of Lewy pathology [Text] / M. Goedert, M. G. Spillantini, K. Del Tredici [et al.] // Nat. Rev Neurol. - 2013. - Vol. 9, № 1. - P. 13-24.

47. 2-Methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine (MPEP), a potent, selective and systemically active mGlu5 receptor antagonist [Text] / F. Ga sparini, K. Lingenhohl, N. Stoehr [et al.] // Neuropharmacology. - 1999. - Vol. 38, № 10. - P. 1493-1503.

48. A comparative randomised study of rasagiline versus placebo or entacapone as adjunct to levodopa in Parkinson's disease (PD) patients with motor fluctuations (the LARGO study) [Text] / O. Rascol, D. J. Brooks, E. Melamed [et al.] // Neurology. - 2004. - Vol. 62, № 7, suppl. 5. - Abstr. S38.004. - (56th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, San Francisco, CA, April 24-30, 2004).

49. A comparison of the effects of ketamine and phencyclidine with other antagonists of the NMDA receptor in rodent assays of attention and working memory [Text] / J. W. Smith, F. Gastambide, G. Gilmour [et al.] // Psychopharmacology (Berl.). - 2011. - Vol. 217, № 2. - Р. 255-269.

50. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa [Text] / O. Rascol, D. J. Brooks, A. D. Korczyn [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342, № 20. - P. 1484-1491.

51. A novel selective metabotropic glutamate receptor 4 agonist reveals new possibilities for developing subtype selective ligands with therapeutic potential [Text] / C. Goudet, B. Vilar, T. Courtiol [et al.] // FASEB J. - 2012. - Vol. 26, № 4. - P. 16821693.

52. A novel X-linked 4-repeat tauopathy with parkinsonism and spasticity [Text] / P. Poorkaj, W. H. Raskind, J. B. Leverenz [et al.] // Mov. Disord. - 2010. -Vol. 25, № 10. - P. 1409-1417.

53. A pathologic cascade leading to synaptic dysfunction in a-synuclein-induced neurodegeneration [Text] / D. A. Scott, I. Tabarean, Y. Tang [et al.] // J. Neurosci. - 2010. - Vol. 30, № 24. - P. 8083-8095.

54. A potent and selective metabotropic glutamate receptor 4 positive allosteric modulator improves movement in rodent models of parkinson's disease [Text] / E. Le Poul, C. Bolea, F. Girard [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2012. - Vol. 343, № 1. -P. 167-177.

55. A review of the S100 proteins in cancer [Text] / I. Salama, P. S. Malone, F. Mihaimeed [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. - 2008. - Vol. 34, № 4. - P. 357-364.

56. Aartsma-Rus, A. Assessing functional performance in the mdx mouse model [Electronic resource] / A. Aartsma-Rus, M. van Putten // J. Vis. Exp. - 2014. -Vol. 85. - Art. e51303. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4158772.

57. Abnormal Tau proteins in progressive supranuclear palsy. Similarities and differences with the neurofibrillary degeneration of the Alzheimer type [Text] / S. Flament, A. Delacourte, M. Verny [et al.] // Acta Neuropathol. - 1991. - Vol. 81, № 6. - P. 591-596.

58. Abundant neuritic inclusions and microvacuolar changes in a case of diffuse Lewy body disease with the A53T mutation in the alpha-synuclein gene [Text] / K. Yamaguchi, E. J. Cochran, J. R. Murrell [et al.] // Acta Neuropathol. - 2005. - Vol. 110, № 3. - P. 298-305.

59. Abundant tau filaments and nonapoptotic neurodegeneration in transgenic mice expressing human P301S tau protein [Text] / B. Allen, E. Ingram, M. Takao [et al.] // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22, № 21. - P. 9340-9351.

60. Activation of group III metabotropic glutamate receptors inhibits the production of RANTES in glial cell cultures [Text] / G. Besong, G. Battaglia, M. D'Onofrio [et al.] // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22, № 13. - P. 5403-5411.

61. Activation of lateral hypothalamic group III metabotropic glutamate receptors suppresses cocaine-seeking following abstinence and normalizes drug-associated increases in excitatory drive to orexin/hypocretin cells [Text] / J. W. Yeoh, M. H. James, C. D. Adams [et al.] // Neuropharmacology. - 2019. - Vol. 154. - P. 2233.

62. Activation of somatostatin receptors in the globus pallidus increases rat locomotor activity and dopamine release in the striatum [Text] / A. Marazioti, P.M. Pitychoutis, Z. Papadopoulou-Daifoti [et al.] // Psychopharmacology (Berl). - 2008. -Vol. 201, № 3. - P. 413-422.

63. Acute pharmacologic blockade of dyskinesias in Parkinson's disease [Text] / P. J. Blanchet, L. V. Metman, M. M. Mouradian [et al.] // Mov. Disord. - 1996. - Vol. 11, № 5. - P. 580-581.

64. Adenosine-dopamine interactions in the pathophysiology and treatment of CNS disorders [Electronic resource] / K. Fuxe, D. Marcellino, D. O. Borroto-Escuela [et al.] // CNS Neurosci. Ther. - 2010. - Vol. 16, № 3. - P. e18-42 - Mode of access: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2009.00126.x.

65. Ahlskog, J. E. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature [Text] / J. E. Ahlskog, M. D. Muenter // Mov. Disord. - 2001. - Vol. 16, № 3. - P. 448-458.

66. Albin, R. L. The functional anatomy of basal ganglia disorders [Text] / R. L. Albin, A. B. Young, J. B. Penney // Trends Neurosci. - 1989. - Vol. 12, № 10. - P. 366-375.

67. Allosteric modulation of group III metabotropic glutamate receptor 4: a potential approach to Parkinson's disease treatment [Text] / M. J. Marino, D. L. Williams Jr, J. A. O'Brien [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003 - Vol. 100, № 23. - P. 13668-13673.

68. Alpha-synuclein binds to Tau and stimulates the protein kinase A-catalyzed tau phosphorylation of serine residues 262 and 356 [Text] / P. H. Jensen, H. Hager, M. S. Nielsen [et al.] // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274, № 36. - P. 25481-25489.

69. a-Synuclein impairs macroautophagy: implications for Parkinson's disease [Text] / A. R. Winslow, C.-W. Chen, S. Corrochano [et al.] // J. Cell Biol. - 2010. -Vol. 190, № 6. - P. 1023-1037.

70. a-Synuclein is differentially expressed in mitochondria from different rat brain regions and dose-dependently down-regulates complex I activity [Text] / G. Liu, C. Zhang, J. Yin [et al.] // Neurosci. Lett. - 2009. - Vol. 454, № 3. - P. 187-192.

71. a-Synuclein modulation of Ca2+ signaling in human neuroblastoma (SH-SY5Y) cells [Text] / N. T. Hettiarachchi, A. Parker, M. L. Dallas [et al.] // J. Neurochem. - 2009. - Vol. 111, № 5. - P. 1192-1201.

72. a-Synuclein overexpression increases cytosolic catecholamine concentration [Text] / E. V. Mosharov, R. G. W. Staal, J. Bove [et al.] // J. Neurosci. -2006. - Vol. 26, № 36. - P. 9304-9311

73. a-Synuclein up-regulation in substantia nigra dopaminergic neurons following administration of the parkinsonian toxin MPTP [Text] / M. Vila, S. Vukosavic, V. Jackson-Lewis [et al.] // J. Neurochem. - 2000. - Vol. 74, № 2. - P. 721729.

74. Altered adenosine 2A and dopamine D2 receptor availability in the 6-hydroxydopamine-treated rats with and without levodopa-induced dyskinesia [Text] /

X. Zhou, J. Doorduin, P. H. Elsinga [et al.] // Neuroimage. - 2017. - Vol. 157. - P. 209218.

75. Alzheimer brain-derived tau oligomers propagate pathology from endogenous tau [Electronic resource] / C. A. Lasagna-Reeves, D. L. Castillo-Carranza, U. Sengupta [et al.] // Sci. Rep. - 2012. - Vol. 2. - Art. 700. - Mode of access: https://www.nature.com/articles/srep00700.

76. Amino-acid release from human cerebral cortex during simulated ischaemia in vitro [Text] / E. Hegstad, J. Berg-Johnsen, T. S. Haugstad [et al.] // Acta Neurochir (Wien). - 1996. - Vol. 138, № 2. - P. 234-241.

77. AMPA receptor antagonists as potential anticonvulsant drugs [Text] / G. D. Sarro, R. Gitto, E. Russo [et al.] // Curr. Top. Medi. Chem. - 2005. - Vol. 5, № 1. - P. 31-42.

78. AMPA receptor blockade improves levodopa-induced dyskinesia in MPTP monkeys [Text] / S. Konitsiotis, P. J. Blanchet, L. Verhagen [et al.] // Neurology. -2000. - Vol. 54, № 8. - P. 1589-1595.

79. Amyloid-like aggregates sequester numerous metastable proteins with essential cellular functions [Text] / H. Olzscha, S. M. Schermann, A. C. Woerner [et al.] // Cell. - 2011. - Vol. 144, № 1. - P. 67-78.

80. Antiparkinsonian actions of ifenprodil in the MPTP-lesioned marmoset model of Parkinson's disease [Text] / J. E. Nash, S. H. Fox, B. Henry [et al.] // Exp. Neurol. - 2000. - Vol. 165, № 1. - 136-142.

81. Antiparkinsonian effects of remacemide hydrochloride, a glutamate antagonist, in rodent and primate models of Parkinson's disease [Text] / J. T. Greenamyre, R. V. Eller, Z. Zhang [et al.] // Ann. Neurol. - 1994. - Vol. 35, № 6. - P. 655-661.

82. Anxiolytic-like activity of the mGlu2/3 receptor agonist LY354740 in the elevated plus maze test is disrupted in metabotropic glutamate receptor 2 and 3 knockout mice [Text] / A. M. Linden, H. Shannon, M. Baez [et al.] // Psychopharmacology. -2005. - Vol. 179, № 1. - P. 284-291.

83. Armstrong, R. A. Spatial patterns of the tau pathology in progressive supranuclear palsy [Text] / R. A. Armstrong, N. J. Cairns // Neurol. Sci. - 2013. - Vol. 34, № 3. - P. 337-344.

84. Autistic-like syndrome in mu opioid receptor null mice is relieved by facilitated mGluR4 activity [Text] / J. A. Becker, D. Clesse, C. Spiegelhalter [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2014. - Vol. 39, № 9. - P. 2049-2060.

85. Back and to the future: from neurotoxin-induced to human parkinson's disease models [Electronic resource] / M. Airavaara, I. Parkkinen, J. Konovalova [et al.] // Cur. Protoc. Neurosc. - 2020. - Vol. 91, № 1. - Art. e88. - Mode of access: https://currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/cpns.88.

86. Bartels, A. L. Parkinson's disease: the syndrome, the pathogenesis and pathophysiology [Text] / A. L. Bartels, K. L. Leenders // Cortex. - 2009. - Vol. 45, № 8. - P. 915-921.

87. Beclin 1 gene transfer activates autophagy and ameliorates the neurodegenerative pathology in alpha-synuclein models of Parkinson's and Lewy body diseases [Text] / B. Spencer, R. Potkar, M. Trejo [et al.] // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29, № 43. - P. 13578-13588.

88. Bergman, H. Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus [Text] / H. Bergman, T. Wichmann, M. R. DeLong // Science. -1990. - Vol. 249, № 4975. - P. 1436-1438.

89. Betarbet, R. Animal models of Parkinson's disease [Text] / R. Betarbet, T. B. Sherer, J. T. Greenamyre // Biossays. - 2002. - Vol. 24, № 4. - P. 308-318.

90. Betarbet, R. Ubiquitin-proteasome system and Parkinson's diseases [Text] / R. Betarbet, T. B. Sherer, J. T. Greenamyre // Exp. Neurol. - 2005. - Vol. 191, suppl. 1.

- P. S17-S27.

91. Bland, M. An introduction to medical statistics [Text] / M. Bland. - 3rd ed.

- Oxford : Oxford Med. Publications, 2000. - XVI, 405 p.

92. Bose, A. Mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease [Text] / A. Bose, M. F. Beal // J. Neurochem. - 2016. - Vol. 139, suppl. 1. - P. 216-231.

93. Brandt, R. Interaction of tau with the neural plasma membrane mediated by tau's amino-terminal projection domain [Text] / R. Brandt, J. Léger, G. Lee // J. Cell Biol. - 1995. - Vol. 131, № 5. - P. 1327-1340.

94. Blanpied, T. A. Amantadine inhi-bits NMDA receptors by accelerating channel closure during channel block [Text] / T. A. Blanpied, R. J. Clarke, J. W. Johnson // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25, № 13. - P. 3312-3322.

95. Breit, S. Deep brain stimulation [Text] / S. Breit, J. B. Schulz, A. L. Benabid // Cell Tissue Res. - 2004. - Vol. 318, № 1. - P. 275-288.

96. Butterfield, S. M. Amyloidogenic protein-membrane interactions: mechanistic insight from model systems [Text] / S. M. Butterfield, H. A. Lashuel // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2010. - Vol. 49, № 33. - P. 5628-5654.

97. Byrnes, K. R. Metabotropic glutamate receptors as targets for multipotential treatment of neurological disorders [Text] / K. R. Byrnes, D. J. Loane, A. I. Faden // Neurotherapeutics. - 2009. - Vol. 6, № 1. - P. 94-107.

98. Caffeine and risk of Parkinson's disease in a large cohort of men and women [Text] / N. Palacios, X. Gao, M. L. McCullough [et al.] // Mov. Disord. - 2012. - Vol. 27, № 10. - P. 1276-1282.

99. Calcium overload [Text] / P. Morley, J. S. Tauskela, A.M. Hakim // Cerebral ischemia : molecular and cellular pathophysiology / ed. by W. Walz. -Totowa, N.J., 1999. - P. 69-105.

100. Cannabinoid dependence induces sustained changes in GABA release in the globus pallidus without affecting dopamine release in the dorsal striatum: A dual microdialysis probe study [Text] / M. Moreno, J. Decara, F. J. Pavon [et al.] // Addict. Biol. - 2018. - Vol. 23, № 6. - P. 1251-1261.

101. Carradori, S. Novel monoamine oxidase inhibitors: a patent review (2012 -2014) [Text] / S. Carradori, J. P. Petzer // Expert Opin. Ther. Pat. - 2015. - Vol. 25, № 1. - P. 91-110. 2014. - Vol. - P. 1-20.

102. Catechol-O-methyltransferase inhibition with tolcapone reduces the "wearing off" phenomenon and levodopa requirements in fluctuating Parkinsonian

patients [Text] / H. Baas, A. G. Beiske, J. Ghika [et al.] // Neurology. - 1998. - Vol. 50, № 5, suppl. 5. - P. S46-S53.

103. Cellular co-localization of phosphorylated tau- and NACP/alpha-synuclein-epitopes in Lewy bodies in sporadic Parkinson's disease and in dementia with Lewy bodies [Text] / K. Arima, S. Hirai, N. Sunohara [et al.] // Brain Res. - 1999. - Vol. 843, № 1-2. - P. 53-61.

104. Characterization of a novel protein regulated during the critical period for song learning in the zebra finch [Text] / J. M. George, H. Jin, W. S. Woods [et al.] // Neuron. - 1995. - Vol. 15, № 2. - P. 361-372.

105. Characterization of the microflora of the human axilla [Text] / D. Taylor, A. Daulby, S. Grimshaw [et al.] // Int. J. Cosmet Sci. - 2003. - Vol. 25, № 3. - P. 137145.

106. Characterization of white matter injury in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion [Text] / B. R Choi, D. H. Kim, D. B. Back [et al.] // Stroke. - 2016. -Vol. 47, № 2. - P. 542-547.

107. Chaudhuri, K. R. Non-motor symptoms of Parkinson's disease: diagnosis and management [Text] / K. R. Chaudhuri, D. G. Healy, A. H. V. Schapira // Lancet Neurol. - 2006. - Vol. 5, № 3. - P. 235-245.

108. Chaudhuri, K. R. Non-motor symptoms of Parkinson's disease: dopaminergic pathophysiology and treatment [Text] / K. R. Chaudhuri, A. H. Schapira // Lancet Neurol. - 2009. - Vol. 8, № 5. - P. 464-474.

109. Chazot, P. L. CP-101606 Pfizer Inc [Text] / P. L. Chazot // Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2000. - Vol. 1, № 3. - P. 370-374.

110. ChemAxon. MarvinSketch version 17.21.0 [Electronic resource]. -Budapest ; Boston, MA ; San Diego, CA, 2020. - Mode of access: http:// www.chemaxon.com.

111. Chen, J. J. Pharmacotherapy for Parkinson's disease [Text] / J. J. Chen, D. M. Swope // Pharmacotherapy. - 2007. - Vol. 27, № 12, pt. 2. - P. 161S-173S.

112. Chronic Parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues [Text] / G. C. Davis, A. C. Williams, S. P. Markey [et al.] // Psychiatry Res. -1979. - Vol. 1, № 3. - P. 249-254.

113. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease [Text] / R. Betarbet, T. B. Sherer, G. MacKenzie [et al.] // Nat. Neurosci. -2000. - Vol. 3, № 12. - P. 1301-1306.

114. Cigarette smoking and the incidence of Parkinson's disease in two prospective studies [Text] / M. A. Hernán, S. M. Zhang, A. M. Rueda-deCastro [et al.] // Ann Neurol. - 2001. - Vol. 50, № 6. - P. 780-786.

115. Ciliax, B. Functional biochemistry and molecular neuropharmacology of the basal ganglia and motor systems [Text] / B. Ciliax, J. Greenamyre, A. Levey // Movement Disorders: neurologic principles and practice / ed. by R. L. Watts, W. C Koller. - New York, 1997. - P. 99-118.

116. Clarke, C. E. Neuroprotection and pharmacotherapy for motor symptoms in Parkinson's disease [Text] / C. E. Clarke // Lancet Neurol. - 2004. - Vol. 3, № 8. - P. 466-474.

117. Clarke, C. E. Pramipexole for levodopa-induced complications in Parkinson's disease [Electronic resource] / C. E. Clarke, J. M. Speller, J. A. Clarke // Cochrane Database Syst. Rev. - 2000. - № 2. - Art. CD002261. - Mode of access: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD002261/full.

118. Clarke, C. E. Ropinirole for levodopa-induced complications in Parkinson's disease [Electronic resource] / C. E. Clarke, K. H. Deane // Cochrane Database Syst. Rev. - 2001. - № 1. - Art. CD001516. - Mode of access: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD001516/full.

119. Clavaguera, F. The prion-like behavior of assembled Tau in transgenic mice [Electronic resource] / F. Clavaguera, M. Tolnay, M. Goedert // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2017. - Vol. 7, № 10. - Art. a024372. - Mode of access: http://perspectivesinmedicine.cshlp.org/content/7/10/a024372.full.pdf+html?sid=5b30c 929-4a38-4277-bef6-90a7070dd875.

120. Clayton, D. F. Synucleins in synaptic plasticity and neurodegenerative disorders [Text] / D. F. Clayton, J. M. George // J. Neurosci. Res. - 1999. - Vol. 58, № 1. - P. 120-129.

121. Clayton, D. F. The synucleins: a family of proteins involved in synaptic function, plasticity, neurodegeneration and disease [Text] / D. F. Clayton, J. M. George // Trends Neurosci. - 1998. - Vol. 21, № 6. - P. 249-254.

122. Colpaert, F. C. Pharmacological characteristics of tremor, rigidity and hypokinesia induced by reserpine in rat [Text] / F. C. Colpaert // Neuropharmacology. -1987. - Vol. 26, № 9. - P. 1431-1440.

123. Combined treatment of parkinsonism with l-dopa and amantadine [Text] / K. R. Hunter, G. M. Stern, D. R. Laurence [et al.] // Lancet. - 1970. - Vol. 2, № 7672. -P. 566.

124. Comparing clinical features of young onset, middle onset and late onset Parkinson's disease [Text] / R. Mehanna, S. Moore, J. G. Hou [et al.] // Parkinsonism Relat. Disord. - 2014. - Vol. 20, № 5. - P. 530-534.

125. Concurrence of alpha-synuclein and tau brain pathology in the Contursi kindred [Text] / J. E. Duda, B. I. Giasson, M. E. Mabon [et al.] // Acta Neuropathol. -

2002. - Vol. 104, № 1. - P. 7-11.

126. Conn, P. J. Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors [Text] / P. J. Conn, J. P. Pin // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1997. - Vol. 37. - P. 205-237.

127. Corey, R. H. mGluR4-positive allosteric modulation as potential treatment for Parkinson's disease [Text] / R. C. Hopkins, C. W. Lindsley, C. M. Niswender // Future Med. Chem. - 2009 - Vol. 1, № 3. - P. 501-513.

128. Crosby, N. J. Amantadine for dyskinesia in Parkinson's disease [Electronic resource] / N. J. Crosby, K. H. Deane, C. E. Clarke // Cochrane Database Syst. Rev. -

2003. - № 2. - CD003467. - Mode of access: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD003467/full.

129. Current Concepts in Diagnosis and Treatment of Functional Neurological Disorders [Text] / A. J. Espay, S. Aybek, A. Carson [et al.] // JAMA Neurol. - 2018. -Vol. 75, № 9. - P. 1132-1141.

130. D1 and D2 dopamine receptor-regulated gene expression of striatonigral and striatopallidal neurons [Text] / C. R. Gerfen, T. M. Engber, L. C. Mahan [et al.] // Science. - 1990. - Vol. 250, № 4986. - P. 1429-1432.

131. D4 dopamine receptor high-resolution structures enable the discovery of selective agonists [Text] / S. Wang, D. Wacker, A. Levit [et al.] // Science. - 2017. -Vol. 358, № 6361. - P. 381-386.

132. Dassan, P. Criteria for a clinically informative serum biomarker in acute ischaemic stroke: a review of S100B [Text] / P. Dassan, G. Keir, M. M. Brown // Cerebrovasc. Dis. - 2009. - Vol. 27, № 3. - P. 295-302.

133. Dauer, W. Parkinson's disease: mechanisms and models [Text] / W. Dauer, S. Predborski // Neuron. - 2003. - Vol. 39, № 6. - P. 889-909.

134. Deane, K. H. Catechol-O-methyltransferase inhibitors for levodopa-induced complications in Parkinson's disease [Electronic resource] / K. H. Deane, S. Spieker, C. E. Clarke // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - Vol. 4. - CD004554. -Mode of access: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD004553.pub2/epdf/full

135. Delayed localization of synelfin (synuclein, NACP) to presynaptic terminals in cultured rat hippocampal neurons [Text] / G. S. Withers, J. M. George, G. A. Banker [et al.] // Brain Res. Dev. Brain Res. - 1997. - Vol. 99, № 1. - P. 87-94.

136. DeLong, M. R. Circuits and circuit disorders of the basal ganglia [Text] / M. R. DeLong, T. Wichmann // Arch. Neurol. - 2007. - Vol. 64, № 1. - P. 20-24.

137. DeLong, M. R. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin [Text] / M. R. DeLong // Trends Neurosci. - 1990. - Vol. 13, № 7. - P. 281-285.

138. Deng, H. The genetics of Parkinson disease [Text] / H. Deng, P. Wang, J. Jankovic // Ageing Res Rev. - 2018. - Vol. 42. - P. 72-85.

139. Deprenyl administration in man: a selective monoamine oxidase B inhibitor without the 'cheese effect' [Text] / J. D. Elsworth, V. Glover, G. P. Reynolds [et al.] // Psychopharmacology. - 1978. - Vol. 57, № 1. - P. 33-38.

140. Deprenyl in Parkinson's disease [Text] / A. J. Lees, K. M. Shaw, L. J. Kohout [et al.] // Lancet. - 1977. - Vol. 2, № 8042. - P. 791-795.

141. Determination of L-AP4-bound human mGlu8 receptor amino terminal domain structure and the molecular basis for L-AP4's group III mGlu receptor functional potency and selectivity [Text] / J. M. Schkeryantz, Q. Chen, J. D. Ho [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2018. - Vol. 28, № 4. - P. 612-617.

142. Development and validation of methods of quantitative determination of the new antidiabetic drug in the blood plasma of rats by high performance liquid chromatography with mass spectrometric detection [Text] / A. A. Buzov, A. Kulikov, T. V. Avtina [et al.] // Research results: pharmacology and clinical pharmacology. - 2016. - Vol. 2, № 1 (2). - P. 52-57.

143. Di Chiara, G. Modulatory functions of neurotransmitters in the striatum: ACh/dopamine/NMDA interactions [Text] / G. Di Chiara, M. Morelli, S. Consolo // Trends Neurosci. - 1994. - Vol. 17, № 6. - P. 228-233.

144. Different species of a-synuclein oligomers induce calcium influx and seeding [Text] / K. M. Danzer, D. Haasen, A. R. Karow [et al.] // J. Neurosci. - 2007. -Vol. 27, № 34. - 9220-9232.

145. Direct membrane association drives mitochondrial fission by the Parkinson disease-associated protein a-synuclein [Text] / K. Nakamura, V. M. Nemani, F. Azarbal [et al.] // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, № 23. - P. 20710-20726.

146. Distinct isoforms of tau aggregated in neurons and glial cells in brains of patients with Pick's disease, corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy [Text] / T. Arai, K. Ikeda, H. Akiyama [et al.] // Acta Neuropathol. - 2001. - Vol. 101, № 2. - P. 167-173.

147. Distribution and synaptic localisation of the metabotropic glutamate receptor 4 (mGluR4) in the rodent CNS [Text] / C. Corti, L. Aldegheri, P. Somogyi [et al.] // Neuroscience. - 2002. - Vol. 110, № 3. - P. 403-420.

148. Distribution of group III mGluRs in rat basal ganglia with subtype-specific antibodies [Text] / S. R. Bradley, D. G. Standaert, A. I. Levey [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. - 1999 - Vol. 868. - P. 531-534.

149. Distribution of metabotropic glutamate 2 and 3 receptors in the rat forebrain: implication in emotional responses and central disinhibition [Text] / G. Gu, D. S. Lorrain, H. Wei [et al.] // Brain Res. - 2008. - Vol. 1197. - P. 47-62.

150. Divalent metal ion complexes of S100B in the absence and presence of pentamidine [Text] / T. H. Charpentier, P. T. Wilder, M. A. Liriano [et al.] // J. Mol. Biol. - 2008. - Vol. 382, № 1. - P. 56-73.

151. DJ-1 (PARK7) is associated with 3R and 4R tau neuronal and glial inclusions in neurodegenerative disorders [Text] / R. Kumaran, A. Kingsbury, I. Coulter [et al.] // Neurobiol. Dis. - 2007. - Vol. 28, № 1. - P. 122-132.

152. Does this patient have Parkinson disease? [Text] / G. Rao, L. Fisch, S. Srinivasan [et al.] // JAMA. - 2003. - Vol. 289, № 3. - P. 347-353.

153. Dopamine-modified a-synuclein blocks chaperone-mediated autophagy [Text] / M. Martinez-Vicente, Z. Talloczy, S. Kaushik [et al.] // J. Clin. Invest. - 2008.

- Vol. 118, № 2. - P. 777-788.

154. Dunwiddie, T. V. The role and regulation of adenosine in the central nervous system [Text] / T. V. Dunwiddie, S. A. Masino // Annu. Rev. Neurosci. - 2001.

- Vol. 24. - P. 31-55.

155. Duration of amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinson's disease [Text] / A. Thomas, D. Iacono, A. L. Luciano [et al.] // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry.

- 2004. - Vol. 75, № 1. - P. 141-143.

156. Duty, S. Therapeutic potential of targeting group III metabotropic glutamate receptors in the treatment of Parkinson's disease [Text] / S. Duty // Br. J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 161, № 2. - P. 271-287.

157. Dynamic changes in presynaptic and axonal transport proteins combined with striatal neuroinflammation precede dopaminergic neuronal loss in a rat model of AAV a-synucleinopathy [Text] / C. Y. Chung, J. B. Koprich, H. Siddiqi [et al.] // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29, № 11. - P. 3365-3373.

158. Effects of the novel NMDA antagonists CP-98,113, CP-101,581 and CP-101,606 on cognitive function and regional cerebral edema following experimental brain injury in the rat [Text] / K. Okiyama, D. H. Smith, W. F. White [et al.] // J. Neurotrauma. - 1997. - Vol. 14, № 4. - P. 211-222.

159. Electroconvulsive therapy in Parkinsonian patients with the "on-of" syndrome [Text] / C. Ward, G. M. Stern, R. T. Pratt [et al.] // J. Neural. Transm. - 1980. - Vol. 49, № 1-2. - P. 133-135.

160. Electrophysiological and behavioral evidence that modulation of metabotropic glutamate receptor 4 with a new agonist reverses experimental parkinsonism [Text] / C. Beurrier, S. Lopez, D. Revy [et al.] // FASEB J. - 2009. - Vol. 23, № 10. - P. 3619-3628.

161. Electrophysiological characterisation of the antagonist properties of two novel NMDA receptor glycine site antagonists, L-695,902 and L-701,324 [Text] / T. Priestley, P. Laughton, A. J. Macaulay [et al.] // Neuropharmacology. - 1996. - Vol. 35, № 11. - P. 1573-1581.

162. Evidence-based medical review update: pharmacological and surgical treatments of Parkinson's disease: 2001 to 2004 [Text] / C. G. Goetz, W. Poewe, O. Rascol [et al.] // Mov. Disord. - 2005. - Vol. 20, № 5. - P. 523-539.

163. Exciting times beyond the brain: metabotropic glutamate receptors in peripheral and non-neural tissues [Text] / M. Julio-Pieper, P. J. Flor, T. G. Dinan [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2011. - Vol. 63, № 1. - P. 35-58.

164. Extensive graft-derived dopaminergic innervation is maintained 24 years after transplantation in the degenerating parkinsonian brain [Text] / W. Li, E. Englund, H. Widner [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2016. - Vol. 113, № 23. - P. 65446549.

165. Extracellular glutamate during focal cerebral ischaemia in rats: time course and calcium dependency [Text] / F. Wahl, T. P. Obrenovitch, A. M. Hardy [et al.] // J. Neurochem. - 1994. - Vol. 63, № 3. - P. 1003-1011.

166. Fahn, S. Description of Parkinson's disease as a clinical syndrome [Electronic resource] / S. Fahn // Ann. NY Acad. Sci. - 2006. - Vol. 991. - P. l-14. -Mode of access: https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1749-6632.2003.tb07458.x

167. Fahn, S. Neurodegeneration and neuroprotection in Parkinson disease [Text] / S. Fahn, D. Sulzer // NeuroRx. - 2004. - Vol. 1, № 1. - P. 139-154.

168. Ferraguti, F. Metabotropic glutamate 1 receptor: current concepts and perspectives [Text] / F. Ferraguti, L. Crepaldi, F. Nicoletti // Pharmacol. Rev. - 2008. -Vol. 60, № 4. - P. 536-581.

169. Ferraguti, F. Metabotropic glutamate receptors [Text] / F. Ferraguti, R. Shigemoto // Cell Tissue Res. - 2006. - Vol. 326, № 2. - P. 483-504.

170. Finberg, J. P. M. The discovery and development of rasagiline as a new anti-Parkinson medication [Text] / J. P. M. Finberg // J. Neural Transm. (Vienna). -2020. - Vol. 127, № 2. - P. 125-130.

171. Flores, G. Neuronal changes after chronic high blood pressure in animal models and its implication for vascular dementia [Text] / G. Flores, G. D. Flores-Gómez, M. de Jesús Gomez-Villalobos // Synapse. - 2016. - Vol. 70, № 5. - P. 198205.

172. Formation of dopamine-mediated alpha-synuclein-soluble oligomers requires methionine oxidation [Text] / S. L. Leong, C. L. L. Pham, D. Galatis [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2009. - Vol. 46, № 10. - P. 1328-1337.

173. From single extracellular unit recording in experimental and human parkinsonism to the development of a functional concept of the role played by the basal ganglia in motor control [Text] / T. Boraud, E. Bezard, B. Bioulac [et al.] // Prog. Neurobiol. - 2002. - Vol. 66, № 4. - P. 265-283.

174. FTDP-17: an early-onset phenotype with parkinsonism and epileptic seizures caused by a novel mutation [Text] / A. D. Sperfeld, M. B. Collatz, H. Baier [et al.] // Ann. Neurol. - 1999. - Vol. 46, № 15. - P. 708-715.

175. Functional imaging as a window to dementia: corticobasal degeneration [Text] / A. L. Seritan, M. F. Mendez, D. H. S. Silverman [et al.] // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. - 2004. - Vol. 16, № 4. - P. 393-399.

176. Gender-related differences in the effects of nitric oxide donors on neuroleptic-induced catalepsy in mice [Text] / J. G. Pires, P. G. Costa, F. P. Saraiva [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2003. - Vol. 36, № 2. - P. 239-245.

177. GluN2B-containing NMDA receptors as possible targets for the neuroprotective and antidepressant effects of fluoxetine [Text] / J. P. Kiss, K. S. Bernadett, F. Laszlo [et al.] // Neurochem. Int. - 2012. - Vol. 60, № 2. - P. 170-176.

178. Glutamate and GABA synthesis, release, transport and metabolism as targets for seizure control [Text] / N. M. Rowley, K. K. Madsen, A. Schousboe [et al.] // Neurochem. Int. - 2012. - Vol. 61, № 4. - P. 546-558.

179. Glutamate metabotropic receptors as targets for drug therapy in epilepsy [Text] / R. X. Moldrich, A. G. Chapman, G. De Sarro [et al.] // Eur. J. Pharmacol. -2003. - Vol. 476, № 1-2. - P. 3-16.

180. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function [Text] / S. F. Traynelis, L. P. Wollmuth, C. J. McBain [et al.] // Pharmacological reviews. -2010. - Vol. 62, № 3. - P. 405-496.

181. Group III metabotropic glutamate receptor-mediated modulation of the striatopallidal synapse [Text] / O. Valenti, M. J. Marino, M. Wittmann [et al.] // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23, № 18. - P. 7218-7226.

182. Group III metabotropic glutamate-receptor-mediated modulation of excitatory transmission in rodent substantia nigra pars compacta dopamine neurons [Text] / O. Valenti, G. Mannaioni, G. R. Seabrook [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2005. - Vol. 313, № 3. - P. 1296-1304.

183. Group III mGluR regulation of synaptic transmission at the SC-CA1 synapse is developmentally regulated [Text] / J. E. Ayala, C. M. Niswender, Q. Luo [et al.] // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 54, № 5. - P. 804-814.

184. Gülcan, H. O. The main targets involved in neuroprotection for the treatment of Alzheimer's Disease and Parkinson Disease [Text] / H. O. Gülcan, I. E. Orhan // Curr. Pharm. Des. - 2020. - Vol. 26, № 4. - P. 509-516.

185. Hallett, P. J. Rationale for and use of NMDA receptorantagonists in Parkinson's disease [Text] / P. J. Hallett, D. G. Standaert // Pharmacol. Ther. - 2004. -Vol. 102, № 2. - P. 155-74.

186. Halliday, G. Milestones in Parkinson's disease-clinical and pathologic features [Text] / G. Halliday, A. Lees, M. Stern // Movement Disorders. - 2011. - Vol. 26, № 6. - P. 1015-1021.

187. Hanger, D. P. Tau phosphorylation: the therapeutic challenge for neurodegenerative disease [Text] / D. P. Hanger, B. H. Anderton, W. Noble // Trends Mol. Med. - 2009. - Vol. 15, № 3. - P. 112-119.

188. Hefti, F. F. Parkinson's disease [Text] / F. F. Hefti // Hefti F. F. Drug discovery for nervous system diseases. - Hoboken, NJ, 2005. - P. 183-204.

189. Homomeric GluA2(R) AMPA receptors can conduct when desensitized [Electronic resource] / I. D. Coombs, D. Soto, T. P. McGee [et al.] // Nat. Commun. -2019. - Vol. 10, № 1. - Art. 4312. - Mode of access: https://www.nature. com/articles/s41467-019-12280-9.

190. Hopkins, C. R. mGluR4-positive allosteric modulation as potential treatment for Parkinson's disease [Text] / C. R. Hopkins, C. W. Lindsley, C. M. Niswender // Future Med. Chem. - 2009. - Vol. 1, № 3. - P. 501-513.

191. Hyperphosphorylation induces self-assembly of t into tangles of paired helical filaments/straight filaments [Text] / A. Alonso, T. Zaidi, M. Novak [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98, № 12. - P. 6923-6928.

192. Hyperphosphorylation-induced self assembly of murine tau: a comparison with human tau [Text] / M. O. Chohan, N. Haque, A. Alonso [et al.] // J. Neural Trans. - 2005. - Vol. 112, № 8. - P. 1035-1047.

193. Identification of the sites of tau hyperphosphorylation and activation of tau kinases in synucleinopathies and Alzheimer's diseases [Electronic resource] / V. Duka, J. H. Lee, J. Credle [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 9. - Art. e75025. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0075025/

194. Ikonomidou, C. Why did NMDA receptor antagonists fail clinical trials for stroke and traumatic brain injury? [Text] / C. Ikonomidou, L. Turski // Lancet Neurol. -2002. - Vol. 1, № 6. - P. 383-386.

195. Impaired long-term potentiation-like plasticity of the trigeminal blink reflex circuit in Parkinson's disease [Text] / F. Battaglia, M. F. Ghilardi, A. Quartarone [et al.] // Mov. Disord. - 2006. - Vol. 21, № 12. - P. 2230-2233.

196. Incidence of parkinsonism and Parkinson disease in a general population: the Rotterdam study [Text] / L. M. L. de Lau, P. C. L. M. Giesbergen, M. C. de Rijk [et al.] // Neurology. - 2004. - Vol. 63, № 7. - P. 1240-1244.

197. Increased expression of rat synuclein in the substantia nigra pars compacta identified by mRNA differential display in a model of developmental target injury [Text] / N. G. Kholodilov, M. Neystat, T. F. Oo [et al.] // J. Neurochem. - 1999. - Vol. 73, № 3. - P. 2586-2599.

198. Increased expression of a-synuclein reduces neurotransmitter release by inhibiting synaptic vesicle reclustering after endocytosis [Text] / V. M. Nemani, W. Lu, V. Berge [et al.] // Neuron. - 2010. - Vol. 65, № 1. - P. 66-79.

199. Inhibition of mitochondrial fusion by a-synuclein is rescued by PINK1, Parkin and DJ-1 [Text] / F. Kamp, N. Exner, A. K. Lutz [et al.] // EMBO J. - 2010. -Vol. 29, № 20. - P. 3571-3589.

200. Interaction between the mGlu receptors 5 antagonist, MPEP, and amphetamine on memory and motor functions in mice [Text] / F. Manago, S. Lopez, A. Oliverio [et al.] // Psychopharmacology (Berl.). - 2013. - Vol. 226, № 3. - P. 541-550.

201. Interaction of novel positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 5 with the negative allosteric antagonist site is required for potentiation of receptor responses [Text] / Y. Chen, Y. Nong, C. Goudet [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 71, № 5. - P. 1389-1398.

202. Interactions between ifenprodil and the NR2B subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor [Text] / M. J. Gallagher, H. Huang, D. B. Pritchett [et al.] // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271, № 16. - P. 9603-9611.

203. Interplay between cytosolic dopamine, calcium, and a-synuclein causes selective death of substantia nigra neurons [Text] / E. V. Mosharov, K. E. Larsen, E. Kanter [et al.] // Neuron. - 2009. - Vol. 62, № 2. - P. 218-229.

204. Invited review: Frontotemporal dementia caused by microtubule-associated protein tau gene (MAPT) mutations: a chameleon for neuropathology and neuroimaging [Text] / B. Ghetti, A. L Oblak, B. F Boeve [et al.] // Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 2015. - Vol. 41, № 1. - P. 24-46.

205. Ionov, I. D. Somatostatin antagonist potentiates haloperidol-induced catalepsy in the aged rat [Text] / I. D. Ionov, N. N. Severtsev // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2012. - Vol. 103, № 2. - P. 295-298.

206. Iwasa, Y. Investigation of the treatment and living assistance needed by patients with young-onset Parkinson's disease [Text] / Y. Iwasa, I. Saito, C. Fujii // Kobe J. Med. Sci. - 2019. - Vol. 64, № 5. - E180-E188.

207. Jankovic, J. Parkinson's disease therapy: treatment of early and late disease [Text] / J. Jankovic // Chin. Med. J. - 2001. - Vol. 114, № 3. - P. 227-234.

208. Jankovic, J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis [Text] / J. Jankovic // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. - 2008. - Vol. 79, № 4. - P. 368-376.

209. Jellinger, K. A. Recent developments in the pathology of Parkinson's disease [Text] / K. A. Jellinger // J. Neural. Transm. - 2002. - Vol. 62, suppl. - P. 347376.

210. Johnson, K. A. Glutamate receptors as therapeutic targets for Parkinson's disease [Text] / K. A. Johnson, P. J. Conn, C. M. Niswender // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2009. - Vol. 8, № 6. - P. 475-491.

211. Johnston, T. GABA(B) receptor agonists reverse akinesia following intranigral or intracerebroventricular injection in the reserpine-treated rat [Text] / T. Johnston, S. Duty // Br. J. Pharmacol. - 2003. - Vol. 139, № 8. - P. 1480-1486.

212. Jones, D. R. Targeting heat shock proteins to modulate a-synuclein toxicity [Text] / D. R. Jones, S. Moussaud, P. McLean // Ther. Adv. Neurol. Disord. - 2014. -Vol. 7, № 1. - P. 33-51.

213. Kahle, P. J. a-Synucleinopathy models and human neuropathology: Similarities and differences [Text] / P. J. Kahle // Acta Neuropathol. - 2008. - Vol. 115, № 1. - P. 87-95.

214. Karakas, E. Subunit arrangement and phenylethanolamine binding in GluN1/GluN2B NMDA receptors [Text] / E. Karakas, N. Simorowski, H. Furukawa // Nature. - 2011. - Vol. 475, № 7355. - P. 249-53.

215. Kawajiri, S. Juvenile Parkinson's disease [Text] / S. Kawajiri, N. Hattori // Sogo rinsho = Clinic All-Round. - 2010. - Vol. 5, № 12. - P. 2392-2395.

216. Kumaran, R. Pathways to Parkinsonism redux: convergent pathobiological mechanisms in genetics of Parkinson's disease [Text] / R. Kumaran, M. R. C ookson // Hum. Mol. Genet. - 2015. - Vol. 24, R 1. - P. R32-R44.

217. Langston, J. W. The etiology of Parkinson's disease with emphasis on the MPTP story [Text] / J. W. Langston // Neurology. - 1996. - Vol. 47, № 6. - P. S153-S160.

218. Large-scale meta-analysis of genome-wide association data identifies six new risk loci for Parkinson's disease [Text] / M. A. Nalls, N. Pankratz, C. M. Lill [et al.] // Nat Genet. - 2014. - Vol. 46, № 9. - P. 989-993.

219. Lea, P. M. Modulation of metabotropic glutamate receptors as potential treatment for acute and chronic neurodegenerative disorders [Text] / P. M. Lea, A. I. Faden // Drug News Perspect. - 2003. - Vol. 16, № 8. - P. 513-522.

220. Lees, A. J. Baclofen in Parkinson's disease [Text] / A. J. Lees, K. M. Shaw, G. M. Stern // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1978. - Vol. 41, № 8. - P. 707-708.

221. Lester, D. B. Acetylcholine-dopamine interactions in the pathophysiology and treatment of CNS disorders [Text] / D. B. Lester, T. D. Rogers, C. D. Blaha // CNS Neurosci. Ther. - 2010. - Vol. 16, № 13. - P. 137-162.

222. Levodopa response in later stages of Parkinson's disease: a case-control study [Text] / M. Fabbri, M. Coelho, D. Abreu [et al.] // Parkinsonism Relat. Disord. -2019. - Vol. S1353-8020, № 19. - P. 30470-30475.

223. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson's disease suggest host-to-graft propagation [Text] / J.-Y. Li, E. Englund, J. L. Holton [et al.] // Nat. Med. - 2008. - Vol. 14, № 5. - P. 501-503.

224. Lewy body-like pathology in long-term embryonic nigral transplants in Parkinson's disease [Text] / J. H. Kordower, Y. Chu, R. A. Hauser [et al.] // Nat. Med. -2008. - Vol. 14, № 5. - P. 504-506.

225. Lewy, F. Paralysis agitans. I. Pathologische anatomie [Text] / F. Lewy // Handbuch der Neurologie / hrsb.: M. Lewandowsky, G. Abelsdorff. - Berlin, 1912. -Bd. 3: Spezielle Neurologie. - P. 920-933.

226. Lien, T. C. The treatment of Parkinson's disease in older people? [Text] / T. C. Lien, W. J. Mutch // Scott. Med. J. - 1997. - Vol. 42, № 5. - P. 147-150.

227. Linde, R. Is calcium accumulation post-injury an indicator of cell damage [Text] / R. Linde, H. Laursen, A. J. Hansen // Acta Neurochir., suppl. - 1996. - Vol. 66. - P. 15-20.

228. Littmann, L. Multiple subtypes of excitatory amino acid receptors coupled to the hydrolysis of phosphoinositides in rat brain [Text] / L. Littmann, B. S. Glati, M. B. Robinson // J. Neurochem. - 1993. - Vol. 61, № 2. - P. 586-593.

229. Localization of group II and III metabotropic glutamate receptors at pre-and postsynaptic sites of inner hair cell ribbon synapses [Text] / L. Klotz, O. Wendler, R. Frischknecht [et al.] // FASEB J. - 2019. - Vol. 33, № 12. - P. 13734-13746.

230. Localization of a-synuclein to mitochondria within midbrain of mice [Text] / W. W. Li, R. Yang, J. C. Guo [et al.] // Neuroreport. - 2007. - Vol. 18, № 15. - P. 1543-1546.

231. Lovell, D. P. Statistical issues in the use of the comet assay [Text] / D. P. Lovell, T. Omori // Mutagenesis. - 2008. - Vol. 23, № 3. - P. 171-182.

232. Luoyutong treatment promotes functional recovery and neuronal plasticity after cerebral ischemia-reperfusion injury in rats [Electronic resource] / N. Q. Wang, L. Y. Wang, H. P. Zhao [et al.] // Evid. Based. Complement. Alternat. Med. - 2015. - Vol. 2015. - Art. 369021. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/ecam/2015/369021.

233. LY293558, an AMPA glutamate receptor antagonist, prevents and reverses levodopa-induced motor alterations in Parkinsonian rats [Text] / C. Marin, A. Jiménez, M. Bonastre [et al.] // Synapse. - 2001. - Vol. 42, № 1. - P. 40-47.

234. LY354740, an mGlu2/3 receptor agonist as a novel approach to treat anxiety/stress [Text] / D. D. Schoepp, R. A. Wright, L. R. Levine [et al.] // Stress. -2003. - Vol. 6, № 3. - P. 189-197.

235. Marieb, E. N. Fundamentals of the nervous system and nervous tissue [Text] / E. N. Marieb, K. Hoehn // Marieb E. N. Human Anatomy & Physiology / E. N. Marieb, K. Hoehn. - 7th ed. - San Francisco, 2007. - P. 385-424.

236. Marijuana for parkinsonian tremor [Text] / J. P. Frankel, A. Hughes, A. J. Lees [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1990. - Vol. 53, № 5. - P. 436.

237. Marino, M. Glutamate receptors and Parkinson's disease opportunities for intervention [Text] / M. Marino, O. Valenti, P. Jeffrey // Drugs Aging. - 2003. - Vol. 20, № 5. - P. 377-397.

238. Marino, M. J. Glutamate-based therapeutic approaches: allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors [Text] / M. J. Marino, P. J. Conn // Curr. Opin. Pharmacol. - 2006. - Vol. 6, № 1. - P. 98-102.

239. Marino, M. J. Targeting the metabotropic glutamate receptor mGluR4 for the treatment of diseases of the central nervous system [Text] / M. J. Marino, J. F. Hess, N. Liverton // Curr. Top. Med. Chem. - 2005. - Vol. 5, № 9. - P. 885-895.

240. McCaul, J. A. Letter: intravenous thyrotrophin-releasing hormone in Parkinson's disease [Text] / J. A. McCaul, K. J. Cassell, G. M. Stern // Lancet. - 1974.

- Vol. 1, № 7860. - P. 735.

241. McCaul, J. A. Letter: lithium in Parkinson's disease [Text] / J. A. McCaul, G. M. Stern // Lancet. - 1974. - Vol. 1, № 7866. - P. 1117.

242. McGraw, C. P. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzamine treatment [Text] / C. P. McGraw, A. G. Pashayan, O. T. Wendel // Stroke. - 1976. - Vol. 7, № 5. - P. 485-488.

243. McKinnon, C. The ubiquitin-proteasome system in neurodegeneration [Text] / C. McKinnon, S. J. Tabrizi // Antioxid. Redox Signal. - 2014. - Vol. 21, № 17.

- P. 2302-2321.

244. Mercier, M. S. Group III metabotropic glutamate receptors: pharmacology, physiology and therapeutic potential [Text] / M. S. Mercier, D. Lodge // Neurochem. Res. - 2014. - Vol. 39, 10. - P. 1876-1894.

245. Metabotropic glutamate receptor subtypes as targets for neuroprotective drugs [Text] / V. Bruno, G. Battaglia, A. Copani [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab.

- 2001. - Vol. 21, № 9. - P. 1013-1033.

246. Metabotropic glutamate receptors in the basal ganglia motor circuit [Text] / P. J. Conn, G. Battaglia, M. J. Marino [et al.] // Nat. Rev. Neurosci. - 2005. - Vol. 6, № 10. - P. 787-798.

247. Metabotropic glutamate receptors: from the workbench to the bedside [Text] / F. Nicoletti, J. Bockaert, G. L. Collingridge [et al.] // Neuropharmacology. -2011. - Vol. 60, № 7-8. - P. 1017-1041.

248. Metatyrosine in the treatment of parkinsonism [Text] / M. Sandler, S. J. Corne, R. Stephens [et al.] // Lancet. - 1972. - Vol. 2, № 7777. - P. 605.

249. Methyl substitution of 2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6- dicarboxylate (LY354740) determines functional activity at metabotropic glutamate receptors: identification of a subtype selective mGlu2 receptor agonist [Text] / C. Dominguez, L. Prieto, M. J. Valli [et al.] // J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 48, № 10. - P. 3605-3612.

250. Microdeletion encompassing MAPT at chromosome 17q21.3 is associated with developmental delay and learning disability [Text] / C. Shaw-Smith, A. M. Pittman, L. Willatt [et al.] // Nat. Genet. - 2006. - Vol. 38, № 9. - P. 1032-1037.

251. Mitochondrial import and accumulation of a-synuclein impair complex I in human dopaminergic neuronal cultures and Parkinson disease brain [Text] / L. Devi, V. Raghavendran, B. M. Prabhu [et al.] // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, № 14. - P. 9089-9100.

252. Molecular determinants of metabotropic glutamate receptor signaling [Text] / A. De Blasi, P. J. Conn, J. Pin [et al.] // Trends Pharmacol. Sci. - Vol. 22, № 3. - P. 114-120.

253. Monoamine oxidase type B inhibitors in early Parkinson's disease: meta-analysis of 17 randomised trials involving 3525 patients [Electronic resource] / N. J. Ives, R. L. Stowe, J. Marro [et al.] // BMJ. - 2004. - Vol. 329, № 7466. - Art. 593. -Mode of access: https://www.bmj.com/content/329/7466/593.

254. Morimoto, R. I. Proteotoxic stress and inducible chaperone networks in neurodegenerative disease and aging [Text] / R. I. Morimoto // Genes Dev. - 2008. -Vol. 22, № 11. - P. 1427-1438.

255. Mothet, J.-P. Time and space profiling of NMDA receptor co-agonist functions [Text] / J.-P. Mothet, M. Le Bail, J.-M. Billard // J. Neurochem. - 2015. -Vol. 135. - P. 210-225.

256. Move to the rhythm: oscillations in the subthalamic nucleus-external globus pallidus network [Text] / M. D. Bevan, P. J. Magill, D. Terman [et al.] // Trends Neurosci. - 2002. - Vol. 25, № 10. - P. 525-531.

257. Multiple isoforms of human microtubule-associated protein tau: sequences and localization in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease [Text] / M. Goedert, M. G. Spillantini, R. Jakes [et al.] // Neuron. - 1989. - Vol. 3, № 4. - 519-526.

258. Murry, C. E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium [Text] / C. E. Murry, R. B. Jennings, K. A. Reimer // Circulation.

- 1986. - Vol. 74, № 5. - P. 1124-1136.

259. Mutant A53T a-synuclein induces neuronal death by increasing mitochondrial autophagy [Text] / V. Choubey, D. Safiulina, A. Vaarmann [et al.] // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, № 12. - P. 10814-10824.

260. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease [Text] / M. H. Polymeropoulos, C. Lavedan, E. Leroy [et al.] // Science. - 1997.

- Vol. 276, № 5321. - P. 2045-2047.

261. Mutations in GBA are associated with familial Parkinson disease susceptibility and age at onset [Text] / W. C. Nichols, N. Pankratz, D. K. Marek [et al.] // Neurology. - 2009. - Vol. 72, № 4. - P. 310-316.

262. Neural activity controls the synaptic accumulation of alpha-synuclein [Text] / D. L. Fortin, V. M Nemani, S. M. Voglmaier [et al.] // J. Neurosci. - 2005. -Vol. 25, № 47. - P. 10913-10921.

263. Neuroinflammation of the nigrostriatal pathway during progressive 6-OHDA dopamine degeneration in rats monitored by immunohistochemistry and PET imaging [Text] / F. Cicchetti, A. L. Brownell, K. Williams [et al.] // Eur. J. Neurosci. -2002. - Vol. 15, № 6. - P. 991-998.

264. Neuronal nitric oxide synthase inhibition attenuates the development of L-DOPA-induced dyskinesia in hemi-Parkinsonian rats [Text] / K. Takuma, T. Tanaka, T. Takahashi [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 683, № 1-3. - P. 166-173.

265. Neuropathological features of frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17q21-22 (FTDP-17): Duke Family 1684 [Text] / C. M. Hulette, M. A. Pericak-Vance, A. D. Roses [et al.] // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1999. - Vol. 58. - P. 859-866.

266. Neuroprotective potential of the group III mGlu receptor agonist ACPT-I in animal models of ischemic stroke: in vitro and in vivo studies [Text] / H. Domin, L. Przykaza, D. Jantas [et al.] // Neuropharmacology. - 2016. - Vol. 102. - P. 276-294.

267. Nicotera, P. Nuclear calcium transport and the role of calcium in apoptosis [Text] / P. Nicotera, B. Zhivotovsky, S. Orrenius // Cell Calcium. - 1994. - Vol. 16, № 4. - P. 279-288.

268. Niswender, C. M. Metabotropic glutamate receptors: physiology, pharmacology, and disease [Text] / C. M. Niswender, P. J. Conn // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2010. - Vol. 50. - P. 295-322.

269. NMDA-receptor activation increases cytoplasmic calcium concentration in cultured spinal cord neurons [Text] / A. B. MacDermott, M. L. Mayer, G. L. Westbrook [et al.] // Nature. - 1986. - Vol. 321, № 6069. - P. 519-522.

270. Noble, W. Advances in tau-based drug discovery [Text] / W. Noble, A. M. Pooler, D. P. Hanger // Expert Opin. Drug Discov. - 2011. - Vol. 6, № 8. - P. 797-810.

271. Nutt, J. G. Clinical practice. Diagnosis and initial management of Parkinson's disease [Text] / J. G. Nutt, G. F. Wooten // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, № 10. - P. 1021-1027.

272. Obrenovitch, T. P. Evidence against high extracellular glutamate promoting the elicitation of spreading depression by potassium [Text] / T. P. Obrenovitch, E. Zilkha, J. Urenjak // J. Cerebr. Blood Flow Metab. - 1996. - Vol. 16, № 5. - P. 923931.

273. Olanow, C. W. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines / C. W. Olanow, R. L. Watts, W. C. Koller // Neurology. - 2001. - Vol. 56, № 11, suppl. 5. - P. S1- S88.

274. Olanow, C. W. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson's disease [Text] / C. W. Olanow, M. B. Stern, K. Sethi // Neurology. - 2009. - Vol. 72, № 21, suppl. 4. - P. S1-S136.

275. Olney, J. W. New mechanisms of excitatory transmitter neurotoxicity [Text] / J. W. Olney // J. Neural. Transm., suppl. - 1994. - Vol. 43. - P. 47-51.

276. Optical reporters for the conformation of alpha-synuclein reveal a specific interaction with mitochondria [Text] / K. Nakamura, V. M. Nemani, E. K. Wallender [et al.] // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28, № 47. - P. 12305-12317.

277. Orrenius, S. Ca(2+)-dependent mechanisms of cytotoxicity and programmed cell death [Text] / S. Orrenius, M. J. McCabe, P. Nicotera // Toxicol. Lett. - 1992. - Vol. 64-65, spec. №. - P. 357-364.

278. Pallidothalamic tractotomy for Parkinson disease with 1-year follow-up: a case report [Text] / S. Horisawa, M. Nanke, T. Kawamata [et al.] // World Neurosurg. -2019. - Vol. 121. - P. 193-195.

279. Parkinson, J. An essay on the shaking palsy [Text] / J. Parkinson. - London : Sheerwood, Neely and Jones, 1817. - 66 p.

280. Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis [Text] / J. W. Langston, P. Ballard, J. W. Tetrud [et al.] // Science. - 1983. - Vol. 219 (4587). - P. 979-980.

281. Parkinson's disease a-synuclein transgenic mice develop neuronal mitochondrial degeneration and cell death [Text] / L. J. Martin, Y. Pan, A. C. Price [et al.] // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26, № 1. - P. 41-50.

282. Paschen, W. Glutamate excitotoxicity in transient global cerebral ischemia [Text] / W. Paschen // Acta Neurobiol. Exp. (Wars.). - 1996. - Vol. 56, № 1. - P. 313322.

283. Pathological gambling in Parkinson disease is reduced by amantadine [Text] / A. Thomas, L. Bonanni, F. Gambi [et al.] // Ann. Neurol. - 2010. - Vol. 68, № 3. - p. 400-404.

284. Patients' perspective on Parkinson disease therapies: comparative results of large-scale surveys in 2008 and 2013 in Japan [Text] / K.-I. Fujimoto, M. Murata, N. Hattori [et al.] // Brain nerve. - 2016. - Vol. 68, № 9. - P. 1087-1098.

285. PDE5 inhibition improves acquisition processes after learning via a central mechanism [Text] / S. Akkerman, A. Blokland, N. P. van Goethem [et al.] // Neuropharmacology. - 2015. - Vol. 97. - P. 233-239.

286. Pergolide monotherapy in the treatment of early PD: a randomized, controlled study. Pergolide Monotherapy Study Group [Text] / P. Barone, D. Bravi, F. Bermejo-Pareja [et al.] // Neurology. - 1999. - Vol. 53, № 3. - P. 573-579.

287. PERK activation mitigates tau pathology in vitro and in vivo [Text] / J. Bruch, H. Xu, T. W. Rösler [et al.] // EMBO Mol. Med. - 2017. - Vol. 9, № 3. - P. 371-384.

288. Phase 2 trial of talampanel, a glutamate receptor inhibitor, for adults with recurrent malignant gliomas [Text] / F. M. Iwamoto, T. N. Kreisl, L. Kim [et al.] // Cancer. - 2010. - Vol. 116, № 7. - P. 1776-1782.

289. Pinheiro, P. S. Presynaptic glutamate receptors: physiological functions and mechanisms of action [Text] / P. S. Pinheiro, C. Mulle // Nat. Rev. Neurosci. - 2008. -Vol. 9, №. 6. - P. 423-436.

290. Pires, J. G. Acute effects of selective serotonin reuptake inhibitors on neuroleptic-induced catalepsy in mice [Text] / J. G. Pires, V. Bonikovski, H. A. Futuro-Neto // Braz J. Med. Biol. Res. - 2005. - Vol. 38, № 12. - P. 1867-1872.

291. Poolos, N. P. Pharmacological upregulation of h-channels reduces the excitability of pyramidal neuron dendrites [Text] / N. P. Poolos, M. Migliore, D. Johnston // Nat. Neurosci. - 2002. - Vol. 5, № 8. - P. 767-774.

292. Potential roles of exosomes in Parkinson's disease: from pathogenesis, diagnosis, and treatment to prognosis [Electronic resource] / H. Yu, T. Sun, J. An [et al.] // Front. Cell Dev. Biol. - 2020. - Vol. 8. - Art. 86. - Mode of access: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.00086/full.

293. Power, E. M. Functional contributions of glutamate transporters at the parallel fibre to Purkinje neuron synapse-relevance for the progression of cerebellar ataxia [Electronic resource] / E. M. Power, R. M. Empson // Cerebellum Ataxias. - 2014. - Vol. 1. - Art. 3. - Mode of access: http://www.cerebellumandataxias.com/content/1/1/3.

294. Practice parameter: initiation of treatment for Parkinson's disease: an evidence-based review: report of the Quality Standards Subcommittee of the American

Academy of Neurology [Text] / J. M. Miyasaki, W. Martin, O. Suchowersky [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol. 58, № 1. - P. 11-17.

295. Practice parameter: treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology [Text] / R. Pahwa, S. A. Factor, K. E. Lyons [et al.] // Neurology. - 2006. - Vol. 66, № 7. - P. 983-995.

296. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a randomized controlled trial [Text] / Parkinson Study Group // JAMA. - 2000. - Vol. 284, № 15. - P. 1931-1938.

297. Prevalence and age of onset of Parkinson's disease in Cardiff: a community based cross sectional study and meta-analysis [Text] / M. M. Wickremaratchi, D. Perera, C. O'Loghlen [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2009. - Vol. 80, № 7. - P. 805-807.

298. Principles of neural science [Text] / ed. by E. R. Kandel, J. H. Schwartz, T. M. Jessell. - 4. ed. - New York, NY: McGraw-Hill, 2000. - XLI, 1414 p.

299. Projection domains of MAP2 and tau determine spacings between microtubules in dendrites and axons [Text] / J. Chen, Y. Kanai, N. J. Cowan [et al.] // Nature. - 1992. - Vol. 360, № 6405. - P. 674-677.

300. Protective role for type 4 metabotropic glutamate receptors against ischemic brain damage [Text] / S. G. Moyanova, F. Mastroiacovo, L. V. Kortenska [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2011. - Vol. 31, № 4. - P. 1107-1118.

301. Pulsinelli, W. A. The four-vessel occlusion rat model: method for complete occlusion of vertebral arteries and control of collateral circulation [Text] / W. A. Pulsinelli, A. M. Buchan // Stroke. - 1988. - Vol. 19, № 7. - P. 913-914.

302. Radiosynthesis of PET radiotracer as a prodrug for imaging group II metabotropic glutamate receptors in vivo [Text] / J.-Q. Wang, Z. Zhang, D. Kuruppu [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 5. - P. 1958-1962.

303. Rana, A. Q. Challenges in diagnosis of young onset Parkinson's disease [Text] / A. Q. Rana, I. Siddiqui, M. S. Yousuf // J. Neurol. Sci. - 2012. - Vol. 323, № 1-2. - P. 113-116.

304. Rao, S. S. Parkinson's disease: diagnosis and treatment [Text] / S. S. Rao, L. A. Hofmann, A. Shakil // Am. Fam. Physician. - 2006. - Vol. 74, № 12. - P. 20462054.

305. Redox control of protein degradation [Text] / M. Pajares, N. Jimenez-Moreno, I. H. Dias [et al.] // Redox Biol. - 2015. - Vol. 6. - P. 409-420.

306. Re-emergence of striatal cholinergic interneurons in movement disorders [Text] / A. Pisani, G. Bernardi, J. Ding [et al.] // Trends Neurosci. - 2007. - Vol. 30, № 10. - P. 545-553.

307. Regional ischemic vulnerability of the brain to hypoperfusion: the need for location specific computed tomography perfusion thresholds in acute stroke patients [Text] / S. Payabvash, L. C. S. Souza, Y. Wang [et al.] // Stroke. - 2011. - Vol. 42, № 5. - P. 1255-1260.

308. Regulation of a-synuclein by bFGF in cultured ventral midbrain dopaminergic neurons [Text] / H. J. Rideout, P. Dietrich, M. Savalle [et al.] // J. Neurochem. - 2003. - Vol. 84, № 4. - P. 803-813.

309. Roles of glutamate receptors in Parkinson's disease [Electronic resource] / Z. Zhang, S. Zhang, P. Fu [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 18. - Art. 4391. - Mode of access: https://www.mdpi.com/1422-0067/20/18/4391/htm.

310. Roles of group II metabotropic glutamate receptors in modulation of seizure activity [Text] / A. Klodzinska, M. Bijak, E. Chojnacka-Wojcik [et al.] // Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. - 2000. - Vol. 361, № 3. - P. 283-288.

311. Ropinirole for the treatment of early Parkinson's disease. The Ropinirole Study Group [Text] / C. H. Adler, K. D. Sethi, R. A. Hauser [et al.] // Neurology. -1997. - Vol. 49, № 2. - P. 393-399.

312. Sabers, A. Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions adverse effects [Text] / A. Sabers, L. Gram // Drugs. - 2000. - Vol. 60, № 1. - P. 23-33.

313. Saver, J. L. Time is brain-quantified [Text] / J. L. Saver // Stroke. - 2006. -Vol. 37, № 1. - P. 263-266.

314. Schapira A. H. V. The clinical relevance of levodopa toxicity in the treatment of Parkinson's disease [Text] / A. H. V. Schapira // Mov. Disord. - 2008. -Vol. 23, suppl. 3. - P. S515-S520.

315. Schapira, A. H. Mitochondria in the aetiology and pathogenesis of Parkinson's disease [Text] / A. H. Schapira // Lancet Neurol. - 2008. - Vol. 7, № 1. - P. 97-109.

316. Schapira, A. H. V. Neurobiology and treatment of Parkinson's disease [Text] / A. H. V. Schapira // Trends Pharmacol. Sci. - 2009 - Vol. 30, № 1. - P. 41-47.

317. Scheinberg, P. The biologic basis for the treatment of acute stroke [Text] / P. Scheinberg // Neurology. - 1991. - Vol. 41, № 12. - P. 1867-1873.

318. Schmitz, D. Presynaptic kainate receptor mediation of frequency facilitation at hippocampal mossy fiber synapses [Text] / D. Schmitz, J. Mellor, R. A. Nicoll // Science. - 2001. - Vol. 291, № 5510. - P. 1972-1976.

319. Schoepp, D. D. Metabotropic glutamate receptors in brain function and pathology [Text] / D. D. Schoepp, P. J. Conn // Trends Pharmacol Sci. - 1993. - Vol. 14, № 1. - P. 13-20.

320. Schoepp, D. D. Pharmacological agents acting at subtypes of metabotropic glutamate receptors [Text] / D. D. Schoepp, D. E. Jane, J. A. Monn // Neuropharmacology. - 1999. - Vol. 38, № 10. - P. 1431-1476.

321. Schoepp, D. D. Unveiling the functions of presynaptic metabotropic glutamate receptors in the central nervous system [Text] / D. D. Schoepp // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2001. - Vol. 299, № 1. - P. 12-20.

322. Schousboe, A. GABA: homeostatic and pharmacological aspects [Text] / A. Schousboe, H. S. Waagepetersen // Prog. Brain Res. - 2007. - Vol. 160. - P. 9-19.

323. Screening of synthetic phosphodiesterase-5 inhibitors in herbal dietary supplements using transmission-mode desorption electrospray and high-resolution mass

spectrometry [Text] / P. Frycak, L. Hartmanova, I. Lorencova [et al.] // J. Mass Spectrom. - 2016. - Vol. 51, № 5. - P. 358-362.

324. Selective activation of group III metabotropic glutamate reeptors by L-(+)-2-amino-4-phosphonobutyric acid protects the nigrostriatal system against 6-hydroxydopamine toxicity in vivo [Text] / A. C. Vernon, V. Zbarsky, K. P. Datla [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2007 - Vol. 320, № 1. - P. 397-409.

325. Selective activation of mGlu4 metabotropic glutamate receptors is protective against excitotoxic neuronal death [Text] / V. Bruno, G. Battaglia, I. Ksiazek [et al.] // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20, № 17. - P. 6413-6420.

326. Serotonergic mechanisms in Parkinson's disease: opposing results from preclinical and clinical data [Text] / B. Scholtissen, F. R. Verhey, H. W. Steinbusch [et al.] // J. Neural Transm. (Vienna). - 2006. - Vol. 113, № 1. - P. 59-73.

327. Serum S-100B protein in severe head injury [Text] / A. Raabe, C. Grolms, O. Sorge [et al.] // Neurosurgery. - 1999. - Vol. 45, № 3. - P. 477-483.

328. Shannon, K. M. Efficacy of pramipexole, a novel dopamine agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson's disease [Text] / K. M. Shannon, J. P. Bennett Jr, J. H. Friedman // Neurology. - 1997. - Vol. 49, № 3. - P. 724-728.

329. Shapira, A. H. Etiology and pathogenesis of Parkinson disease [Text] / A. H. Shapira // Neurol. Clin. - 2009. - Vol. 27, № 3. - P. 583-603.

330. Shaw, K. M. Melatonin and parkinsonism [Text] / K. M. Shaw, G. M. Stern, M. Sandler // Lancet. - 1973. - Vol. 1, № 7797. - P. 271.

331. Siesjo, B.-K. Calcium fluxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: a unifying hypothesis [Text] / B.-K. Siesjo, F. Bengtsson // J. Cerebr. Blood Flow. Metab. - 1989.

- Vol. 9, № 2. - P. 127-140.

332. Sildenafil citrate for the prevention of high altitude hypoxic pulmonary hypertension: double blind, randomized, placebo-controlled trial [Text] / M. G.D. Bates, A. A.R. Thompson, J. K. Baillie [et al.] // High. Alt. Med. Biol. - 2011. - Vol. 12, № 3.

- P. 207-214.

333. SNARE protein redistribution and synaptic failure in a transgenic mouse model of Parkinson's disease [Text] / P. Garcia-Reitböck, O. Anichtchik, A. Bellucci [et al.] // Brain. - 2010. - Vol. 133, pt. 7. - P. 2032-2044.

334. Some central effects of GYKI 52466, a non-competitive AMPA receptor antagonist [Text] / J. Maj, Z. Rogoz, G. Skuza [et al.] // Pol. J. Pharmacol. - 1995. -Vol. 47, № 6. - P. 501-507.

335. Staging of Alzheimer disease-associated neurofibrillary pathology using paraffin sections and immunocytochemistry [Text] / H. Braak, I. Alafuzoff, T. Arzberger [et al.] // Acta Neuropathol. - 2006. - Vol. 112, № 4. - P. 389-404.

336. Stefanis, L. a-synuclein in Parkinson's disease [Electronic resource] / L. Stefanis // Cold Spring Harb Perspect. Med. - 2012. - Vol. 2, № 2. - Art. a009399. -Mode of access: - http://perspectivesinmedicine.cshlp.org/content/2/2/a009399.full.

337. Stern, G. M. Vitamin E and Parkinson's disease [Text] / G. M. Stern // Lancet. - 1987. - Vol. 1, №8531. - P. 508.

338. Stern, G. M. Genetics and the neurodegenerations: musings of a gadfly [Text] / G. M. Stern // J. Parkinson's Dis. - 2012. - Vol. 2, № 1. - P. 1-5.

339. Stocchi, F. The levodopa wearing-off phenomenon in Parkinson's disease: pharmacokinetic considerations [Text] / F. Stocchi // Expert Opin. Pharmacother. -2006 - Vol. 7, № 10. - P. 1399-1407.

340. Structural basis of glutamate recognition by a dimeric metabotropic glutamate receptor [Text] / N. Kunishima, Y. Shimada, Y. Tsuji [et al.] // Nature. -2000. - Vol. 407, № 6807. - P. 971-977.

341. Structural model of the N-methyl-D-aspartate receptor glycine site probed by site-directed chemical coupling [Text] / B. Foucaud, B. Laube, R. Schemm [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 26. - P. 24011-24017.

342. Structure of class C GPCR metabotropic glutamate receptor 5 transmembrane domain [Text] / A. S. Dore, K. Okrasa, J. C. Patel [et al.] // Nature. -2014. - Vol. 511, № 7511. - P. 557-562.

343. Structure of human monoamine oxidase A at 2.2-A resolution: the control of opening the entry for substrates/inhibitors [Text] / S. Y. Son, J. Ma, Y. Kondou [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, № 15. - P. 5739-5744.

344. Structure-based optimization strategies for G protein-coupled receptor (GPCR) allosteric modulators: a case study from analyses of new metabotropic glutamate receptor 5 (mGlu5) X-ray structures [Text] / J. A. Christopher, Z. Orgovan, M. Congreve [et al.] // J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 62, № 1. - P. 207-222.

345. Structures of human monoamine oxidase B complexes with selective noncovalent inhibitors: safinamide and coumarin analogs [Text] / C. Binda, J. Wang, L. Pisani [et al.] // J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 50, 23. - P. 5848-5852.

346. Studies of ATP-sensitive potassium channels on 6-hydroxydopamine and haloperidol rat models of Parkinson's disease: implications for treating Parkinson's disease? [Text] / S. Wang, L.-F. Hu, Y. Yang [et al.] // Neuropharmacology. - 2005. -Vol. 48, № 7. - P. 984-992.

347. Subcutaneous apomorphine in Parkinsonian on-off oscillations [Text] / C. M. Stibe, A. J. Lees, P. A. Kempster [et al.] // Lancet. - 1988. - Vol. 1, № 8582. - P. 403-406.

348. Survival of midbrain dopaminergic cells after lesion or deep brain stimulation of the subthalmic nucleus in MPTP-treated monkeys [Text] / B. A. Wallace, K. Ashkan, C. E. Heise [et al.] // Brain. - 2007. - Vol. 130, pt. 8. - P. 2129-2145.

349. Synergism of the AMPA-antagonist NBQX and the NMDA-antagonist CPP with L-dopa in models of Parkinson's disease [Text] / P. A. Loschmann, K. W. Lange, M. Kunow [et al.] // J. Neural Transm. Park. Dis. Dement. Sect. - 1991. - Vol. 3, № 3. - P. 203-213.

350. Synergy between L-DOPA and a novel positive allosteric modulator of metabotropic glutamate receptor 4: implications for Parkinson's disease treatment and dyskinesia / K.-E. Bennouar, M. A. Uberti, C. Melon [et al.] // Neuropharmacology. -2013. - Vol. 66. - P. 158-169.

351. Synthesis and pharmacological characterization of C4-Disubstituted analogs of 1S,2S,5R,6S-2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate: identification of a potent, selective metabotropic glutamate receptor agonist and determination of agonist-bound human mGlu2 and mGlu3 amino terminal domain structures [Text] / J. A. Monn, L. Prieto, L. Taboada [et al.] // J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58, № 4. - P. 1776-1794.

352. Synucleins are developmentally expressed, and a-synuclein regulates the size of the presynaptic vesicular pool in primary hippocampal neurons [Text] / D. D. Murphy, S. M. Rueter, J. Q. Trojanowski [et al.] // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20, № 9. - P. 3214-3220.

353. Tadalafil crosses the blood-brain barrier and reverses cognitive dysfunction in a mouse model of AD [Text] / C. García-Barroso, A. Ricobaraza, M. Pascual-Lucas [et al.] // Neuropharmacology. - 2013. - Vol. 64. - P. 114-123.

354. Tansey, M. G. Neuroinflammation in Parkinson's disease: its role in neuronal death and implications for therapeutic intervention [Text] / M. G. Tansey, M. S. Goldberg // Neurobiol Dis. - 2010. - Vol. 37, № 3. - P. 510-518.

355. The AMPA receptor antagonist NBQX has anti-Parkinsonian effects in monoamine-depleted rats and MPTP-treated monkeys [Text] / T. Klockgether, L. Turski, T. Honore [et al.] // Ann. Neurol. - 1991. - Vol. 30, № 5. - P. 717-723.

356. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: a double-blind, placebo-controlled study [Text] / B. J. Snow, L. Macdonald, D. Mcauley [et al.] // Clin. Neuropharmacol. - 2000. - Vol. 23, № 2. - P. 82-85.

357. The effect of dopamine on MPTP-induced rotarod disability [Text] / S. Ayton, J. L. George, P. A. Adlard [et al.] // Neurosci. Lett. - 2013. - Vol. 543. - P. 105-109.

358. The frontotemporal dementia mutation R406W blocks tau's interaction with the membrane in an annexin A2-dependent manner [Text] / A. Gauthier-Kemper, C. Weissmann, N. Golovyashkina [et al.] // J. Cell Biol. - 2011. - Vol. 192, № 4. - P. 647661.

359. The GABA synapse as a target for antiepileptic drugs: a historical overview focused on GABA transporters [Text] / A. Schousboe, K. K. Madsen, M. L. Barker-Haliski [et al.] // Neurochem. Res. - 2014. - Vol. 39, № 10. - P. 1980-1987.

360. DNA damage in frog erythrocytes after in vitro exposure to a high peak-power pulsed electromagnetic field [Text] / N. K. Chemeris, A. B. Gapeyev, N. P. Sirota [et al.] // Mutat. Res. - 2004. - Vol. 558, № 1-2. - P. 27-34.

361. The L266V tau mutation is associated with frontotemporal dementia and Pick-like 3R and 4R tauopathy [Text] / M. Hogg, Z. M. Grujic, M. Baker [et al.] // Acta Neuropathol. - 2003. - Vol. 106, № 4. - P. 323-336.

362. The many faces of a-synuclein: from structure and toxicity to therapeutic target [Text] / H. A. Lashuel, C. R. Overk, A. Oueslati [et al.] // Nat. Rev. Neurosci. -2013. - Vol. 14, № 1. - P. 38-48.

363. The mGlu2/3 receptor agonists LY354740 and LY379268 differentially regulate restraint-stress-induced expression of c-Fos in rat cerebral cortex [Electronic resource] / M. M. Menezes, M. A. Santini, M. J. Benvenga [et al.] // Neurosci. J. -2013. - Vol. 2013. - Art. 736439. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/neuroscience/2013/736439.

364. The role of autophagy in Parkinson's disease [Electronic resource] / M. A. Lynch-Day, K. Mao, K. Wang [et al.] // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2012. -Vol. 2, № 4. - Art. a009357. - Mode of access: http://perspectivesinmedicine.cshlp.org/content/2/4/a009357.full.pdf+html.

365. The sleep-promoting and hypothermic effects of glycine are mediated by NMDA receptors in the suprachiasmatic nucleus [Text] / N. Kawai, N. Sakai, M. Okuro [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2015. - Vol. 40, № 6. - P. 1405-1416.

366. The transgenic overexpression of a-synuclein and not its related pathology associates with complex I inhibition [Text] / V. Loeb, E. Yakunin, A. Saada [et al.] // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285, № 10. - P. 7334-7343.

367. Three-dimensional structure of human monoamine oxidase A (MAO A): relation to the structures of rat MAO A and human MAO B [Text] / L. De Colibus, M.

Li, C. Binda [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102, № 36. - P. 12684-12689.

368. Trétiakoff, C. Contribution à l'étude de l'anatomie pathologique du locus Niger de Soemmering avec quelques déductions relatives à la pathogénie des troubles du tonus musculaire et de la maladie de Parkinson [Text] / C. Trétiakoff. - Paris : Jouve, 1919. - 124 p.

369. Trott, O. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading [Text] / O. Trott, A. J. Olson // J. Comput. Chem. - 2010. - Vol. 31, № 2. - P. 455-461.

370. Vink, R. Magnesium in acute and chronic brain injury: an update [Text] / R. Vink, N. L. Cook, C. van den Heuvel // Magnes. Res. - 2009. - Vol. 22, № 3. - P. 158S-162S.

371. Volles, M. J. Vesicle permeabilization by protofibrillar a-synuclein is sensitive to Parkinson's disease-linked mutations and occurs by a pore-like mechanism [Text] / M. J. Volles, P. T. Lansbury Jr. // Biochemistry. - 2002. - Vol. 41, № 14. - P. 4595-4602.

372. Warner, T. T. Genetic and environmental factors in the cause of Parkinson's disease [Text] / T. T. Warner, A. H. V. Schapira // Ann. Neurol. - 2003. -Vol. 53, suppl. 3. - S16-S25.

373. Warnke, P.C. STN stimulation and neuroprotection in Parkinson's disease - when beautiful theories meet ugly facts [Text] / P. C. Warnke // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. - 2005 - Vol. 76, № 9. - P. 1186-1187.

374. Waxman, E. A. Induction of intracellular tau aggregation is promoted by alpha-synuclein seeds, and provides novel insights into the hyperphosphorylation of tau [Text] / E. A. Waxman, B. I. Giasson // J. Neurosci. - 2011. - Vol. 31, № 21. - P. 7604-7618.

375. Wichmann, T. Functional neuroanatomy of the basal ganglia in Parkinson's disease [Text] / T. Wichmann, M. R. DeLong // Adv. Neurol. - 2003 - Vol. 91. - P. 918.

376. Willard, S. S. Glutamate, glutamate receptors, and downstream signaling pathways [Text] / S. S. Willard, S. Koochekpour // Int. J. Biol. Sci. - 2013. - Vol. 9, № 9. - P. 948-959.

377. Willard, S.S. Glutamate signaling in benign and malignant disorders: current status, future perspectives, and therapeutic implications [Text] / S. S. Willard, S. Koochekpour // Int. J. Biol. Sci. - 2013. - Vol. 9, № 7. - P. 728-742.

378. Williams, K. Ifenprodil discriminates subtypes of the N-methyl-D-aspartate receptor: selectivity and mechanisms at recombinant heteromeric receptors [Text] / K. Williams // Mol. Pharmacol. - 1993. - Vol. 44, № 4. - P. 851-859.

379. Yang, Z.-Q. Agonists and antagonists for group III metabotropic glutamate receptors 6, 7, and 8 [Text] / Z.-Q. Yang // Curr. Top. Med. Chem. - 2005. - Vol. 5, № 9. - P. 913-918.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.