Фармакологическая коррекция L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, венозного тонуса и агрегации тромбоцитов диосмином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лукьянова Юлия Сергеевна

• Лукьянова Юлия Сергеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Лукьянова Юлия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Хронические заболевания вен: эпидемиология, патогенез, современная классификация

1.2 Современные представления о терапевтических стратегиях при хронических заболеваниях вен

1.3 Эндотелиальная дисфункция - потенциальное связующее звено при патологии сосудов венозного и артериального русла

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Соответствие работы правилам и рекомендациям по проведению экспериментальных исследований

2.2 Экспериментальные животные

2.3 Исследуемые фармакологические агенты

2.4 Методы исследования

2.5 Дизайн и протокол исследования

2.6 Методы статистической обработки

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Изучение эндотелиопротективной активности препарата Венарус плюс в сравнении с препаратами Детралекс и Венарус в условиях моделирования Ь-КАМБ-индуцированного дефицита оксида азота

3.2 Влияние препарата Венарус плюс на экспрессию генов эндотелиальной N0 синтазы и провоспалительных цитокинов в условиях моделирования Ь-КАМБ-индуцированного дефицита оксида азота

3.3 Исследование влияния препарата Венарус плюс на сократительную способность изолированного сегмента портальной вены крыс в сравнении с препаратами Детралекс и Венарус

3.4 Изучение влияния препарата Венарус плюс на сосудистую проницаемость в сравнении с препаратами Детралекс и Венарус

3.5 Оценка местного раздражающего действия препарата Венарус плюс

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, венозного тонуса и агрегации тромбоцитов диосмином»

Актуальность темы исследования

Хронические заболевания вен (ХЗВ) - это стойкое, прогрессирующее и часто недооцениваемое мультифакториальное заболевание, широко представленное в общей популяции [58, 142, 208]. Основными симптомами ХЗВ являются чувство отека, тяжести и стеснения в ногах или боль в нижних конечностях, которые усиливаются в положении стоя и в летний период [64] Эти симптомы сохраняются, а болезнь прогрессирует, что приводит к физическим, социальным и психологическим страданиям, что оказывает значительное негативное влияние на качество жизни [64, 109].

Эпидемиологические данные, оценивающие частоту ХЗВ, существенно варьируются, и в высокой степени зависят от характеристик региона, в том числе экономических, а также этнических особенностей населения: систематический обзор, включавший анализ более 30 статей по данной тематике, продемонстрировал, что распространенность хронических заболеваний вен составляет около 67,42 % [87]. При этом распространенность болезни клинической стадии С2 (согласно действующей классификации СЕАР), была самой высокой в странах западной Европы и самой низкой - на Ближнем Востоке и в Африке. По данным одной из отечественных работ, отражающей эпидемиологические характеристики ХЗВ в Российской Федерации, установлено, что частота выявления ХЗВ у лиц 18 лет и старше составляет 69,3 % [1].

Повышение интереса к высокой распространенности ХЗВ в популяции также обусловлена влиянием указанного заболевания на долгосрочный прогноз у пациентов и риски развития сердечно-сосудистых заболеваний. Так, в одном из исследований продемонстрировано, что пациенты с тяжелым течением ХЗВ имеют более высокие риски развития сердечно-сосудистых событий [29]. У людей с варикозным расширением вен в 2 раза чаще развиваются сердечнососудистые заболевания (инфаркт миокарда, стенокардия, заболевание периферических артерий или цереброваскулярное заболевание) [148]. Также

получены данные о том, что, несмотря на отсутствие системного заболевания среди участников одного исследования, в группе пациентов с варикозным расширением вен, смерность от всех причин была выше в 1,37 раза [183]. Исследователи указывают на то, что хроническое воспаление, являющееся неотъемлемой частью более тяжелых форм варикозной болезни, приводит к более низким показателям выживаемости среди данной категории пациентов. С другой стороны, сердечно-сосудистые заболевания увеличивают риски развития хронических заболеваний вен и утяжеляют их течение [3, 4, 27, 54]. Совокупность ряда факторов риска, таких как наследственность, повышение индекса массы тела и пожилой возраст приводят к запуску патогенетических механизмов (оксидативного стресса, воспаления и эндотелиальной дисфункции), которые связывают хронические заболеания вен и другие сердечно-сосудистые заболевания. способствуют коморбидности указанных патологий и влияют на исходы у данных категорий пациентов [62, 148, 183, 197].

Таким образом, представленные результаты исследований позволяют назвать эндотелиальную дисфункцию системным заболеванием, поражающим все отделы системы кровообращения (артерии, вены и микроциркуляторное русло), при котором состояние эндотелия артерий может служить косвенным отображением функционального состояния вен [11, 75, 154]. Как в венозной, так и артериальной системе дисфункция эндотелия характеризуется рядом изменений: нарушением продукции оксида азота, эндогенного вазорелаксирующего фактора, оксидативным стрессом и воспалением, нарушением процессов ангиогенеза, повышением проницаемости сосудов и прокоагулянтным статусом [145, 188, 191, 193, 197].

Воспалительная реакция при различных формах ХЗВ обусловлена изменением напряжения сдвига и повреждением эндотелиальных клеток с развитием их дисфункции [62, 81, 99, 165, 167, 196]. Активированный эндотелий запускает адгезию и миграцию лейкоцитов через стенку вены, где они высвобождают TGF-1P и провоспалительные цитокины, которые стимулируют синтез коллагена фибробластами, увеличивают утолщение и ремоделирование

сосудистой стенки, а также усиливают воспалительные каскады. [116, 122, 159, 206].

Также в настоящее время отмечается число пациентов с так называемым постковидным синдромом или Long Covid, распространенность которого варьруется от 4,7 до 80 % от числа пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию [74, 124]. Весомый вклад в патогенез данного состояния вносит эндотелиальная дисфункция [73, 74, 124] и хроническое воспаление низкой градации [31, 104, 199].

Таким образом, эндотелиальная дисфункция представляет наиболее ранний предиктор сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, а также является независимым фактором риска их развития [76, 111, 174, 191, 193, 214]. Системное поражение артериального, венозного русла и микроциркуляции формирует риски развития коморбидности, обусловленной персистенцией воспалительного ответа и дисфункцией эндотелия. Данная тенденция сохраняется у большого числа пациентов, перенесших инфекцию COVID-19 в различных клинических формах постковидного синдрома. В связи с этим, поиск фармакологических агентов, воздействующих на звенья патогенеза данных состояния может стать одной из ключевых задач по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний, их осложнений и неблагоприятных исходов.

Степень разработанности темы

Медицинская помощь при хронических заболеваниях вен включает в себя различные стратегии, которые можно использовать по отдельности или в комбинации, чтобы максимально улучшить симптомы, прогноз и качество жизни пациентов. Эти стратегии включают следующие подходы: компрессионная терапия; медицинские вмешательства, направленные на контроль венозной недостаточности; и фармакотерапия, направленная на конкретные патофизиологические механизмы заболевания [7, 65, 208]. Компрессионнная терапия, все же имеет свои недостатки: исследователи сообщают о низкой приверженности пациентов к данному виду вмешательств и высокой частоте отказа от компрессионной терапии в случаях ее неэффективности [140, 169].

Неотъемлемым компонентом консервативной терапии ХЗВ являются флеботропные лекарственные препараты [7]. Указанные лекарственные средства можно разделить на две группы, исходя из способа их получения: препараты природного (растительного) происхождения и синтетические [7, 114, 129, 131]. Веноактивные препараты в мета-анализе 69 рандомизированных клинических исследований продемонстрировали способность уменьшать отек лодыжек и икр, а также несколько уменьшать тяжесть трофических расстройств и степень выраженности субъективных симптомов, таких как парестезии, крампи и синдром беспокойных ног [150].

Многие из существующих флеботропных препаратов являются флавоноидами, представляющих группу природных веществ с различной фенольной структурой и обладающих широким спектром биологической активности [146]. Одним из наиболее известных представителей данной группы, является микронизированная очищенная флавоноидная фракция (МОФФ) [8, 36, 110, 150]. МОФФ состоит из пяти активных флавоноидов: микронизированного диосмина (составляет 90 %), гесперидина, диосметина, линарина и изороифолина (остальные 10 %) [36]. Их терапевтический эффект достигается в основном за счет снижения проницаемости капилляров, торможения воспалительного каскада и повышения тонуса вен [113]. Также рассматривается их потенциальная спосоюность к реализации антиоксидантных свойств и модуляции норадренергической передачи сигналов [109, 129]. С другой стороны, МОФФ и диосмин демонстрируют выраженную противовоспалительную активность [5, 26, 34], в том числе за счет уменьшения эндотелиально-лейкоцитраного взаимодействия и снижения экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли а и интерлейкин 6 [37, 109]. Еще одной важной фармакологической активностью флавоноидов, в том числе диосмина и диосметина являются антиагрегантные свойства [28, 84]. Таким образом, диосмин, как основной компонент МОФФ, является не только веноактивным препаратом, но и обладает широкми спектром фармакологической активности, включая антиоксидантное, противовоспалительное, противоаллергическое,

антибактериальное, гепатопротекторное, антитромботическое,

противоопухолевое, противоязвенное и антимутагенное действие [128].

Международные руководства по лечению хронических заболеваний вен представляют микронизированную очищенную флавоноидную фракцию как препарат, получивший наивысший уровень доказательности и рассматривающийся как эталонное лечение среди веноактивных препаратов на основе флавоноидов [129, 213].

Как и большинство флавоноидов, диосмин плохо растворим в воде, что приводит к низкой скорости растворения и существенному снижениею его биодоступности [175]. В связи с этим, для оптимизации фармакокинетических параметров, твердые лекарственные формы препаратов, содержащих диосмин, подвергают микронизации [53]. Однако, существуют данные демонстрирующие столь же высокую эффективность монотерапии немикронизрованным диосмином в сранвнении с микронизированной очищенной флавоноидной фракцией [109].

Еще одним потенциальным веноактивным препаратом с выраженными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами можно назвать проантоцианидины экстракта виноградных косточек [59, 136, 186]. Разрабатываемые как препараты для коррекции хронических заболеваний вен, данный класс фармакологических агентов также продемонстрировал широкий спектр фармакологических эффектов, среди которых наиболее важными являются: способность ингибировать транскрипционный фактор каппа В и синтез провоспалительных цитокинов, торможение процесса перекисного окисления липидов и подавление экспрессии индуцибельной формы синтазы оксида азота [55, 97, 132, 136, 215].

Важное значение в фармакодинамике лекарственных средств, направленных на предупреждение и терапию хронических заболеваний вен, играет их способность предупреждать и эффективно корригировать эндотелиальную дисфункцию, так как данное патологическое состояние носит системный характер и повышает риски развития артериальной гипертензии, атеросклероза, сахарного

диабета и его осложнений и других социально значимых заболеваний [56, 131, 191, 197, 198].

Имеющиеся стратегии по коррекции эндотелиальной дисфункции включают несколько подходов. Так, имеется ряд работ, продемонстрировавших эндотелиопротективные эффекты ингибиторов аргиназ, как селективных ингибиторов аргиназы II [217], так и неселективных при моделировании Ь-ЫАМЕ индуцированного дефицита оксида азота [16, 217]. Также на указанной модели патологии преставлены сведения, отражающие эндотелиопротективные эффекты флавоноида резвератрола [9], Ь-аргинина [14, 16], лекарственных средств из групп ингибиторов АПФ, диуретиков, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция [9, 14, 153, 193], адеметионином [15], эритропоэтином и его производными [6, 12]. Таким образом, спектр изучаемых фармакологических агентов остается широким, но ни один из них не продемонстрировал высокой эффективности по профилактике и лечению различных патогенетических вариантов хронических заболеваний вен.

Так как представленные сведения указывают на то, что дисфункцию эндотелия можно обратить вспять, это открывает возможности для замедления или даже предотвращения прогрессирования атеросклероза, улучшения функций артерий и снижения частоты сердечно-сосудистых событий, а также для проведения поиска препаратов с плейотропными эффектами для коморбидных пациентов с целью уменьшения рисков полипрагмазии.

Диосмин, гесперидин и олигомеры процианидоловые семян винограда культурного являются веноактивными препаратами с высокой антиоксидантным и противовоспалительным потенциалом, однако на сегодняшний день отсутствуют сведения об эффективности их сочетанного применения для коррекции Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции, связанной с ней нарушений агрегации тромбоцитов, провоспалительного дисбаланса и оксидативного стресса, а также влиянии на состояние венозного тонуса. Это позволило установить высокий уровень актуальности и научной новизны исследования, а также определить его цель и задачи.

Цель исследования

Изучение эффективности фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции, венозного тонуса и агрегации тромбоцитов диосмином препарата Венарус плюс в сравнении с диосмином препаратов Детралекс и Венарус.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку защитных эффектов различных доз препаратов Венарус Плюс, Детралекс и Венарус при моделировании Ь-ЫЛМБ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

2. Оценить возможные механизмы реализвции протективных свойств диосмина в составе препарат Венарус Плюс через активацию эндотелиальной N0-синтазы и уменьшение продукции провоспалительных цитокинов.

3. Провести сравнительную оценку влияния различных доз препаратов Венарус Плюс, Детралекс и Венарус на венозный тонус.

4. Провести сравнительную оценку влияния различных доз препаратов Венарус Плюс, Детралекс и Венарус на проницаемость сосудистой стенки.

5. Провести сравнительную оценку местного раздражающего действия препарата Венарус Плюс.

Научная новизна исследования

Впервые продемонстрировано эндотелиопротективное и антиагрегантное дозозависимое действие препарата Венарус Плюс в сравнительном аспекте на модели Ь-ЫЛМБ-индуцированной эндотелиальной дисфункции. Впервые продемонстрирована реализация защитных свойств диосмина в составе препарата Венарус плюс через активацию эндотелиальной N0-синтазы и уменьшение продукции провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли а и интерлейкина 1в на указанной модели.

Впервые проведена комплексная сравнительная оценка фармакологической эффективности различных дозовых режимов использования диосмина в составе препарата Венарус Плюс, включающая анализ тонуса венозной стенки и сосудистой проницаемости.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в результате исследования данные позволяют рассмотреть новые направления терапии хронических заболеваний вен и эндотелиальной дисфункции, в том числе у пациентов с коморбидностью, за счет использования нового комбинированного препарата, содержащего гесперидин, диосмин и олигомеры процианидоловые семян винограда культурного.

Выявленные эффекты препарата Венарус Плюс свидетельствуют о целесообразности его применения в целях коррекции эндотелиальной дисфункции и ассоциированной с ней повышенной агрегации тромбоцитов. Кроме того, разнонаправленность действия препарата позволяет рекомендовать его в системной терапии хронических заболеваний вен за счет уменьшения сосудистой проницаемости и увеличения тонуса венозной стенки, а также улучшении функционального состояния эндотелия, как одного из факторов замедления прогрессирования ХЗВ, других сердечно-сосудистых заболеваний и предупреждать их неблагоприятные события (острый инфаркт миокарда, инсульт, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний).

Прием препаратов данной группы, как правило, носит длительный курсовой характер, сроком не менее 3-6 месяцев с определенной периодичностью. Отсутствие местного раздражающего действия при курсовом применении и преимущества в эффективности создают благоприятный профиль безопасности указанного соединения и формируют предпосылки для его внедрения в практику с определением перспективности дальнейшего изучения спектра его фармакологических эффектов.

Реализация фармакологических эффектов через активацию эндотелиальной синтазы оксида азота и подавление продукции провоспалительных цитокинов формирует возможности разработки и создания новых классов фармакологических агентов с эндотелиопротективными,

противовоспалительными и флеботоническими свойствами для своевременного и эффективного предупреждения и лечения хронических заболеваний вен, других

сердечно-сосудистых заболеваний, их осложнений и неблагоприятных сердечнососудистых событий.

Методология и методы исследования

Методологические подходы соответствуют поставленными задачам. Протокол и дизайн эксперимента разработаны с использованием принципов, изложенных в следующих руководствах: «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» [17] и «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [18]. Этические принципы обращения с лабораторными животными были соблюдены в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей CETS N0. 123, с правками ETS № 170.

Исследуемый фармакологический агент в виде готовой лекарственной формы, содержащей диосмин (900 мг), гесперидин (100 мг) и олигомеры процианидоловые семян винограда культурного (300 мг), не зарегистрирован на территории Российской Федерации, однако для удобства восприятия здесь и далее по тексту будет отражен как Венарус плюс (рабочее наименование, рекомендованное производителем - АО «ФП «Оболенское» (Россия).

Для изучения местного раздражающего действия диосмина в составе препарата Венарус плюс специальному морфологическому исследованию в соответствии с общепринятыми методиками были подвергнуты желудок, тонкий и толстый кишечник.

Оценку развития и степени коррекции диосмином эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных производили по совокупности показателей: уровням систолического и диастолического артериального давления, расчетному коэффициенту эндотелиальной дисфункции, уровню метаболитов N0, изменению агрегации тромбоцитов, динамике концентрации биохимических маркеров повреждения эндотелия, а также активности процессов оксидативного стресса.

Потенциальный механизм эндотелипротективных эффектов препарата Венарус плюс был исследован при оценке экспрессии мРНК генов эндотелиальной N0-синтазы, фактора некроза опухоли а и интерлейкина 10.

Изучения влияния исследуемых препаратов на сократительную способность венозной стенки производили на изолированном сегменте портальной вены крыс с растворами Са2+ в различной концентрации и норэпинефрином.

Влияние препаратов на сосудистую проницаемость исследовалась по методу И.А. Ойвина.

Обработка данных проводилась при помощи методов описательной статистики, полученные результаты оценены на нормальность распределения. С учетом типа распределения, определяемого с использованием критерия Шапиро-Уилка, параметрическими (^критерий Стьюдента) или непараметрическими (критерий Манна-Уитни) методами исследовались межгрупповые различия.

Внедрение результатов научных исследований Результаты представленного исследования, демонстрирующие высокий эндотелиопротективный потенциал комбинированного препарата на основе диосмина, гесперидина и олигомеров процианидоловых семян винограда культурного с антиагрегантными, веноактивными и противовоспалительными свойствами, используются в учебно-методической и научно-исследовательской деятельности кафедры фармакологии и клинической фармакологии, НИИ Фармакологии живых систем ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Положения, выносимые на защиту 1. Препарат Венарус плюс демонстрирует выраженные эндотелиопротективные эффекты, превосходящие по эффективности препараты сравнения по совокупности функциональных и биохимических показателей. Реализация этих эффектов происходит за счет повышения экспрессии эндотелиальной N0-синтазы и снижения экспрессии генов фактора некроза опухоли а и интерлейкина 10.

2. Препарат Венарус плюс обладает сопоставимой с препаратами сравнения способностью повышать сократительную активность изолированного сегмента портальной вены в ответ на повышение концентрации ионов Са2+ и добавление раствора норэпинефрина.

3. Препарат Венарус плюс сопоставимо с препаратами сравнения влияет на сосудистую проницаемость сосудистой стенки, вызывая ее уменьшение на фоне нанесения о-ксилола.

4. Препарат Венарус плюс не оказывает выраженного местного раздражающего действия при курсовом внутрижелудочном введении крысам максимальной (338 мг/кг/сут) терапевтической дозы.

Личный вклад

Автор принимал непосредственное участие в определении общей концепции исследования, проводил анализ доступных литературных источников, формулировал цели и задачи диссертационного исследования, осуществлял планирование экспериментальной части. Также автором выполнен экспериментальный модуль работы, произведен подбор соответствующих методик и выполнен статистический анализ результатов. Автор подготовил рукопись диссертации и автореферат по итогам проведенного исследования, а также оформил публикации в соответствии с основными положениями диссертации.

Степень достоверности и апробации результатов

Высокая степень достоверности результатов, полученных в ходе исследования, определяется полным объемом экспериментальных данных, объективностью используемых методик оценки фармакологических свойств, современной материально-технической базой, на которой выполнена экспериментальная часть исследования, общепринятыми методиками статистической обработки полученных данных.

Материалы диссертационного исследования были представлены на XXVII международной научно-практической конференции «Научный форум: инновационная наука» (Москва, 2019), XXII международной научно-

практической конференции «Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования» (Москва, 2019), Межвузовском международном конгрессе «Высшая школа: научные исследования» (Москва, 2022).

Публикации

Результаты диссертации опубликованы в 10 работах в центральной и местной печати, в том числе 2 статьи - в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, 4 статьи - в рецензируемых научных изданиях, входящих в международную реферативную базу данных Scopus.

Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 6 таблиц и 29 рисунков. Работа состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего 217 источника, в том числе 195 зарубежных.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Хронические заболевания вен: эпидемиология, патогенез, современная

классификация

Хронические заболевания вен представляют собой нозологическую единицу, объединяющую ряд морфологических и функциональных нарушений венозной системы. Клинические формы ХЗВ существенно варьируют и включают в себя состояния от ретикулярный варикоза до варикозной болезни нижних конечностей [8], включая другие варианты согласно действующей классификации CEAP.

Одним из ключевых факторов риска ХЗВ является возраст [47]. По данным исследования Edinburgh Vein Study, частота возникновения хронических заболеваний вен существенно увеличивалась с возрастом, достигая максимальных значений у пациентов старше 65 лет [158]. Схожие данные были получены в популяционном исследовании Bonn Vein Study (более 3000 пациентов в возрасте от 18 до 79 лет): распространенность хронических заболеваний вен заболеваний была самой высокой среди лиц в возрасте от 60 до 80 лет [60]. Результаты другого популяционного исследования, включавшего 552 жителя Северной Финляндии, также подтверждают, что ХЗВ чаще встречаются у пожилых людей, поражая каждого второго человека в возрасте старше 70 лет [192].

Пожилые люди (старше 65 лет) в большей степени подвержены ХЗВ, их тяжелому течению и более быстрому прогрессированию за счет сочетанного влияния других факторов риска, таких как увеличение массы тела, коморбидность, неподвижность, нарушения питания и замедление процессов регенерации [25, 208]. Это также связано с потерей мышечной массы и уменьшением физической активности со снижением насосной функции икроножных мышц [61].

Другим важным фактором риска многими исследованиями отмечен женский пол [47, 89, 105]. Во-первых, это может быть связано с действием

женских половых гормонов на венозную стенку, при этом роль играют как эстрогеновые, так и прогестероновые рецепторы [152]. Влияние эстрогена может быть объяснено следующим образом: он влияет на сократимость вен, ингибируя Са-зависимую вазоконстрикцию, а также сокращение, опосредованное повышенным содержанием калия [32, 105]. Весомый вклад изменения количества эстрогеновых рецепторов в формирование групп риска подтверждался результатами команды R. Serra и коллег: хронические заболевания вен и их более тяжелые формы имели более высокую распространенность у пациенток с раком молочной железы, особенно в клинических вариантах с положительной экспрессией рецептора эстрогена [38].

Прогестерон, в свою очередь может ингибировать сокращение гладких мышц [89, 123] и андрогеновые рецепторы, способствующие нормализации деятельности структурных компонентов стенок вен [105]. Несмотря на то, что у мужчин, безусловно, также имеются эстрогеновые рецепторы, их количество и плотность существенно ниже в сравнении с женщинами.

Беременность также является одним из факторов рикска развития ХЗВ [46, 172, 196]. Продемонстрировано, что варикозное расширение вен выявляют в среднем у 1 беременной из 3 [172], а при включении клинических вариантов, протекающих с развитием телеангиоэктазий, показатель заболеваемости может достигать 50-70 % [46]. Несмотря на то, что детальный механизм формирования ХЗВ у беременных остается неясным, в многочисленных исследованиях доказана положительная корреляция числа беременностей с развитием венозной недостаточности [196]. Важный вклад в формирование хронических аболеваний вен у беременных вероятно вносят существенные изменения гемодинамики и ремоделирование сосудов [204], а также сдавление венозной системы беременной маткой на поздних сроках беременности [125]. Гормональные изменения также могут являться одним из потенциальных механизмов равзития ХЗВ у беременных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лукьянова Юлия Сергеевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авакъянц, И. П. Распространенность и факторы риска хронических заболеваний вен нижних конечностей в общей популяции : специальность 14.01.17 «Хирургия» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / И. П. Авакъянц ; [Место защиты: Рос. нац. исслед. мед. ун -т им. Н. И. Пирогова М-ва здравоохранения Рос. Федерации]. - Москва, 2020. - 70 с.

2. Анциферова, О. Е. Коррекция морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы триметазидином и очищенной микронизированной флавоноидной фракцией при экспериментальной преэклампсии : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / О. Е. Анциферова ; [Место защиты: Белгородский гос. нац. исслед. ун-т]. - Белгород, 2021. - 137 с.

3. Баев, В. М. Выраженность клинических проявлений хронических заболеваний вен у мужчин в зависимости от степени артериальной гипертонии /

B. М. Баев, Т. Ф. Вагапов // Евразийский кардиологический журнал. - 2019. - № 3. - С. 42-48.

4. Баев, В. М. Коморбидность артериальной гипертензии и хронических заболеваний вен у мужчин / В. М. Баев, Т. Ф. Вагапов, С. А. Шмелева // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 3. - С. 27-32.

5. Воронков, А. В. Обзор современных флеботропных препаратов на основе флавоноидов как перспективных эндотелиопротекторов при лечении хронических заболеваний вен / А. В. Воронков, О. Ю. Гамзелева // Амбулаторная хирургия. - 2019. - № 1-2. - С. 27-33.

6. Изучение эффективности производных эритропоэтина при коррекции нарушений при преэклампсии в эксперименте / А. В. Юракова, Т. И. Локтева,

C. Л. Кузнецов [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2019. - № 3 (71). - С. 78-82.

7. Клинические рекомендации «Варикозное расширение вен нижних конечностей» : утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г. // Справочная

правовая система «Консультант плюс». Раздел «Законодательство». Информ. банк «Российское законодательство (Версия Проф)».

8. Костюк, В. А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина / В. А. Костюк, А. И. Потапович, Ж. В. Ковалева // Вопросы медицинской химии.

- 1990. - Т. 36, № 2. - С. 88-91.

9. Кочкаров, В. И. Резвератрол и его комбинации с основными антигипертензивными препаратами в фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции : специальность 14.00.25 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени доктора биол. наук / В. И. Кочкаров; [Место защиты: Смоленская гос. мед. акад.]. -Смоленск, 2009. - 381 с.

10. Метельская, В. А. Оксид азота: роль в регуляции биологических функций, методы определения в крови человека / В. А. Метельская, Н. Г. Гуманова // Лабораторная медицина. - 2005. - Т. 7. - С. 19-24.

11. Новиков, А. Н. Экспериментальное моделирование венозной эндотелиальной дисфункции и ее коррекция препаратом микронизированной очищенной флавоноидной фракции диосмина : специальность 14.01.26 «Сердечно-сосудистая хирургия» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / А. Н. Новиков ; [Место защиты: Национальный медико-хирургический Центр им. Н. И. Пирогова М-ва здравоохранения Рос. Федерации].

- Москва, 2014. - 115 с.

12. 11-аминокислотный пептид, имитирующий структуру а-спирали Ь эритропоэтина, улучшает функцию эндотелия, но стимулирует тромбообразование у крыс / М. В. Корокин, В. О. Солдатов, А. А. Титце [и др.] // Фармация и фармакология. - 2019. - Т. 7, № 6. - С. 312-320.

13. Ойвин, И. А. Методика количественного изучения эффективности противовоспалительных средств / И. А. Ойвин, К. Н. Монакова // Фармакология и токсикология. - 1953. - Т. 16, № 6. - С. 50-51.

14. Покровская, Т. Г. Комбинированная фармакологическая коррекция метаболического пути L-аргинин/NO при моделировании дефицита оксида азота : специальность 14.00.25 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук / Т. Г. Покровская ; [Место защиты: Курский гос. мед. ун-т МЗ РФ]. - Курск, 2009. - 409 с.

15. Покровский, М. В. Эндотелиопротективные эффекты адеметионина при эндотелиальной дисфункции / М. В. Покровский, Т. Г. Покровская, Т. А. Хадиева // Здоровье и образование в XXI веке. - 2017. - № 8. - С. 169-172.

16. Полянская, О. С. Коррекция L-NAME-индуцированного гестоза в эксперименте с помощью ингибитора аргиназ L-норвалина и препаратов, входящих в стандартную схему лечения / О. С. Полянская, М. В. Покровский // Кубанский научный медицинский вестник. - 2014. - № 1. - С. 139-144.

17. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. А. Н. Миронова [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 c. - ISBN: 978-5-8125-1466-3.

18. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. Р. У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина : Шико, 2005. - 826 с. -ISBN 5-225-04219-8.

19. Стальная, И. Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И. Д. Стальная, Т. Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии / под ред. В. Н. Ореховича. - Москва : Медицина, 1977. - С. 66-67.

20. Хок, М. М. Роль тромбоцитарно-нейтрофильной взаимосвязи и окислительного стресса в патогенезе нарушений гемостаза при коксиеллезе : : специальность 14.01.09 «Инфекционные болезни» : диссертация на соискание

ученой степени канд. мед. наук / М. М. Хок ; [Место защиты: Центр. науч.-исслед. ин-т эпидемиологии МЗ РФ]. - Астрахань, 2018. - 178 с.

21. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц : пер. с англ. / Р. Блаттнер, Х. Классен, Х. Денерт, Х. Деринг. - Москва : Мир, 1983. - 208 с.

22. Эндотелиотропные эффекты венотонизирующих препаратов при лечении больных с варикозной болезнью / Р. Е. Калинин, И А. Сучков, А. А. Камаев [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2018. - Т. 24, № 4. - С. 7274.

23. A scoping review on Chronic Venous Disease and the development of a Venous Leg Ulcer: The role of obesity and mobility / A. M. Meulendijks, W. M. A. Franssen, L. Schoonhoven, H. A. M. Neumann // J. Tissue Viability. - 2020. - Vol. 29, № 3. - P. 190-196.

24. A systematic review of the efficacy and tolerability of hydroxyethylrutosides for improvement of the signs and symptoms of chronic venous insufficiency / Z. Aziz, W. L. Tang, N. J. Chong, L. Y. Tho // J. Clin. Pharm. Ther. -2015. - Vol. 40, № 2. - P. 177-185.

25. An Epidemiological Survey of Venous Disease Among General Practitioner Attendees in Different Geographical Regions on the Globe: The Final Results of the Vein Consult Program / M. E. Vuylsteke, R. Colman, S. Thomis [et al.] // Angiology. - 2018. - Vol. 69, № 9. - P. 779-785.

26. Antignani, P.L. Medical Treatment of Chronic Venous Disease / P. L. Antignani // SM J. Pharmac. Ther. - 2017. - Vol. 3, № 1. - Art. 1015. - URL: https://www.jsmcentral. org/sm-pharmacolo gy/fulltext_smjpt-v3 -1015.pdf

27. Arterial disease but not hypertension predisposes to varicose veins / L. A. Makivaara, T. M. Ahti, T. Luukkaala [et al.] // Phlebology. - 2008. - Vol. 23, № 3. - P. 142-146.

28. Assessment of Platelet Reactivity and Inflammatory Markers in Coronary Artery Bypass Graft Patients Treated with Acetylsalicylic Acid with Flavonoid Supplementation / A. Siennicka, M. Klysz, M. Adamska [et al.]. - DOI

10.3390/molecules26247486 // Molecules (Basel, Switzerland). - 2021. - Vol. 26, № 24. - Art. 7486. -

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8708239/pdf/molecules-26-07486.pdf

29. Association of chronic venous disease with major adverse cardiovascular events / T. P. Singh, R. B. Velu, F. Quigley, J. Golledge // J. Vasc. Surg. Venous Lymphat. Disord. - 2021. - Vol. 10, № 3. - P. 683-688.

30. Association of Varicose Veins With Incident Venous Thromboembolism and Peripheral Artery Disease / S. L. Chang, Y. L. Huang, M. C. Lee [et al.] // JAMA. -2018. - Vol. 319, № 8. - P. 807-817.

31. Author correction: COVID-19: the vasculature unleashed / L. A. Teuwen, V. Geldhof, A. Pasut, P. Carmeliet. - DOI 10.1038/s41577-020-0356-8 // Nat. Rev. Immunol. - 2020. - Vol. 20, № 7. - Art. 448. - URL: https://www.nature.com/articles/s41577-020-0356-8.pdf

32. Babaei, H. 17^-Estradiol inhibits calcium-dependent and -independent contractions in isolated human saphenous vein / H. Babaei, Y. Azarmi // Steroids. -2008. - Vol. 73, № 8. - P. 844-850.

33. Beneficial Effects of Different Flavonoids on Vascular and Renal Function in L-NAME Hypertensive Rats / M. D. Paredes, P. Romecin, N. M. Atucha [et al.]. -DOI 10.3390/nu10040484 // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 4. - Art. 484. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5946269/pdf/nutrients-10-00484.pdf

34. Berkoz, M. Diosmin suppresses the proinflammatory mediators in lipopolysaccharide-induced RAW264.7 macrophages via NF-kappaB and MAPKs signal pathways / M. Berkoz // Gen. Physiol. Biophys. - 2019. - Vol. 38, № 4. - P. 315324.

35. Body mass index is inversely associated with mortality in patients with peripheral vascular disease / J. Golledge, O. Cronin, V. Iyer [et al.] // Atherosclerosis. -2013. - Vol. 229, № 2. - P. 549-555.

36. Bogachev V.Y. Administration of Micronized Purified Flavonoid Fraction During Sclerotherapy of Reticular Veins and Telangiectasias: Results of the National,

Multicenter, Observational Program VEIN ACT PROLONGED-C1 / V. Y. Bogachev, B. V. Boldin, P. Y. Türkin // Adv. Ther. - 2018. - Vol. 35, № 7. - P. 1001-1008.

37. Bogachev, V. Y. Benefits of micronized purified flavonoid fraction as adjuvant therapy on inflammatory response after sclerotherapy / V. Y. Bogachev, B. V. Boldin, V. N. Lobanov // Int. Angiol. - 2018. - Vol. 37, № 1. - P. 71-78.

38. Breast cancer and venous disease: a retrospective cohort study / R. Serra, G. Buffone, A. M. Miglietta [et al.] // Ann. Vasc. Surg. - 2013. - Vol. 27, № 6. - P. 762-766.

39. Calcium dobesilate alleviates renal dysfunction and inflammation by targeting nuclear factor kappa B (NF-kB) signaling in sepsis-associated acute kidney injury / Z. Xie, L. Wei, J. Chen, Z. Chen // Bioengineered. - 2022. - Vol. 3, № 2. - P. 2816-2826.

40. Calcium dobesilate may alleviate diabetes-induced endothelial dysfunction and inflammation / Y. Zhou, J. Yuan, C. Qi [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2017. - Vol. 16, № 6. - P. 8635-8642.

41. Calcium Dobesilate Restores Autophagy by Inhibiting the VEGF/PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway / Y. Wang, Y. H. Lu, C. Tang [et al.]. -DOI 10.3389/fphar.2019.00886 // Front. Pharmacol. - 2019. - Vol. 10. - Art. 886. -https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6696883/pdf/fphar-10-00886.pdf

42. Calcium Dobesilate Versus Flavonoids for the Treatment of Early Hemorrhoidal Disease: A Randomized Controlled Trial / S. H. Changazi, S. Bhatti, A. Choudary Sr [et al.]. - DOI 10.7759/cureus.9845 // Cureus. - 2020. - Vol. 12, № 8. -Art. e9845. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7497765/pdf/cureus-0012-00000009845.pdf

43. CEAP classification system and reporting standard, revision 2020 / F. Lurie, M. Passman, M. Meisner [et al.] // J. Vasc. Surg. Venous Lymphat. Disord. -2020. - Vol. 8, № 3. - P. 342-352.

44. Cellular and molecular basis of Venous insufficiency / E. S. Pocock, T. Alsaigh, R. Mazor, G. W. Schmid-Schönbein. - DOI 10.1186/s13221-014-0024-5 //

Vasc. Cell. - 2014. - Vol. 6, № 1. - Art. 24. - URL: https://vascularcell.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s13221-014-0024-5.pdf

45. Chen, M. Lipophilized Grape Seed Proanthocyanidin Derivatives as Novel Antioxidants / M. Chen, S. Yu // J. Agric. Food Chem. - 2017. - Vol. 65, № 8. - P. 1598-1605.

46. Chronic Venous Disease in Pregnant Women Causes an Increase in ILK in the Placental Villi Associated with a Decrease in E-Cadherin / M. A. Ortega, C. Chaowen, O. Fraile-Martinez [et al.]. - DOI 10.3390/jpm12020277 // J. Pers. Med. -2022. - Vol. 12, № 2. - Art. 277. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8875350/pdf/jpm-12-00277.pdf

47. Chronic venous insufficiency, cardiovascular disease, and mortality: a population study / J. H. Prochaska, N. Arnold, A. Falcke [et al.] // Eur. Heart J. - 2021.

- Vol. 42, № 40. - P. 4157-4165.

48. Clinical and Genetic Determinants of Varicose Veins / E. Fukaya, A. M. Flores, D. Lindholm [et al.] // Circulation. - 2018. - Vol. 138, № 25. - P. 2869-2880.

49. Coccheri, S. Development and use of sulodexide in vascular diseases: implications for treatment / S. Coccheri, F. Mannello // Drug Des. Devel. Ther. - 2013.

- Vol. 8. - P. 49-65.

50. Cocoa and grape seed byproducts as a source of antioxidant and antiinflammatory proanthocyanidins / M. L. Cadiz-Gurrea, I. Borras-Linares, J. Lozano-Sanchez [et al.]. - DOI 10.3390/ijms18020376 // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, № 2. - Art. 376. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5343911/pdf/ijms-18-00376.pdf

51. Cohen, J. M. Pharmacologic and compression therapies for postthrombotic syndrome: a systematic review of randomized controlled trials / J. M. Cohen, E. A. Akl, S. R. Kahn // Chest. - 2012. - Vol. 141, № 2. - P. 308-320.

52. Coleridge-Smith, P. Venous leg ulcer: a metaanalysis of adjunctive therapy with micronized purified flavonoid fraction / P. Coleridge-Smith, C. Lok, A. A. Ramelet // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2005. - Vol. 30, № 2. - P. 198-208.

53. Comparison of the absorption of micronized (Daflon 500 mg) and nonmicronized 14C-diosmin tablets after oral administration to healthy volunteers by accelerator mass spectrometry and liquid scintillation counting / R. C. Garner, J. V. Garner, S. Gregory [et al.] // J. Pharm. Sci. - 2002. - Vol. 91, № 1. - P. 32-40.

54. Concomitant chronic venous insufficiency in patients with peripheral artery disease: insights from MR angiography / F. Ammermann, F. G. Meinel, E. Beller [et al.] // Eur. Radiol. - 2020. - Vol. 30, № 7. - P. 3908-3914.

55. Costantini, A. [Clinical and capillaroscopic evaluation of chronic uncomplicated venous insufficiency with procyanidins extracted from vitis vinifera] / A. Costantini, T. De Bernardi, A. Gotti // Minerva Cardioangiol. - 1999. - Vol. 47, № 1-2.

- P. 39-46.

56. Current Therapeutic Interventions in Lower Extremity Venous Insufficiency: A Comprehensive Review / C. J. Novak, N. Khimani, A. D. Kaye [et al.].

- DOI 10.1007/s11916-019-0759-z // Curr. Pain Headache Rep. - 2019. - Vol. 23, № 3.

- Art. 16. - URL: https://link. springer.com/article/10.1007/s 11916-019-0759-z

57. Cytotoxicity induced by grape seed proanthocyanidins: role of nitric oxide / Z. H. Shao, C. W. Hsu, W. T. Chang [et al.] // Cell Biol. Toxicol. - 2006. - Vol. 22, № 3. - P. 149-158.

58. Davies, A. H. The Seriousness of Chronic Venous Disease: A Review of Real-World Evidence / A. H. Davies // Adv. Ther. - 2019. - Vol. 36, suppl. 1. - P. 5-12.

59. Dietary grape seed procyanidin extract protects against lead-induced heart injury in rats involving endoplasmic reticulum stress inhibition and AKT activation / D. Yang, S. Li, L. Gao [et al.] // J. Nutr. Biochem. - 2018. - Vol. 62. - P. 43-49.

60. Distribution and prevalence of reflux in the superficial and deep venous system in the general population—results from the Bonn Vein Study, Germany / U. Maurins, B. H. Hoffmann, C. Lösch [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2008. - Vol. 48, № 3. - P. 680-687.

61. Distribution patterns of pathological venous reflux and risk factors in patients with skin changes due to primary venous disease in North India. Phlebology /

P. Jain, A. Savlania, A. Behera, U. Gorsi // Phlebology. - 2021. - Vol. 36, № 3. - P. 209-216.

62. Do blood constituents in varicose veins differ from the systemic blood constituents? / P. Poredos, A. Spirkoska, T. Rucigaj [et al.] // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2015. - Vol. 50, № 2. - P. 250-256.

63. Does severe venous insufficiency have a different etiology in the morbidly obese? Is it venous? / F. Padberg Jr., J. J. Cerveira, B. K. Lal [et al.] // J. Vasc. Surg. -2003. - Vol. 37, № 1. - P. 79-85.

64. Eberhardt, R. T. Chronic venous insufficiency / R. T. Eberhardt, J. D. Raffetto // Circulation. - 2014. - Vol. 130, № 4. - P. 333-346.

65. Editor's Choice - Management of Chronic Venous Disease: Clinical Practice Guidelines of the European Society for Vascular Surgery (ESVS) / C. Wittens, A. H. Davies, N. Baekgaard [et al.] // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2015. - Vol. 49. -P. 678-737.

66. Effect of Obesity on Chronic Venous Insufficiency Treatment Outcomes / Z. K. Deol, S. Lakhanpal, G. Franzon, P. J. Pappas. // J. Vasc. Surg. Venous Lymph. Disord. - 2020. - Vol. 8, № 4. - P. 617-628.e1.

67. Effects of Atorvastatin on Oxidative Stress Biomarkers and Mitochondrial Morphofunctionality in Hyperfibrinogenemia-Induced Atherogenesis / M. de la Paz Scribano, M. Del Carmen Baez, B. Florencia [et al.]. - DOI 10.1155/2014/947258 // Adv. Med. - 2014. - Vol. 2014. - Art. 947258. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4590975/pdf/AMED2014-947258.pdf

68. Effects of grape seed extract on dyslipidaemia: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomised controlled trials / J. Anjom-Shoae, A. Milajerdi, B. Larijani, A. Esmaillzadeh // Br. J. Nutr. - 2020. - Mar. 6. - P. 1-14.

69. Effects of Grape Seed Proanthocyanidin Extract on Vascular Endothelial Function in Participants with Prehypertension: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study / T. Odai, M. Terauchi, K. Kato [et al.]. - DOI 10.3390/nu11122844 // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 12. - Art. 2844. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6950399/pdf/nutrients-11-02844.pdf

70. El-Fawal, R. Effects of diosmin and crocin on metabolic syndrome-associated cardio-vascular complications in rats / R. El-Fawal, H. M. El Fayoumi, M. F. Mahmoud // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2019. - Vol. 392, №12. - P. 1523-1536.

71. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 / Z. Varga, A. J. Flammer, P. Steiger [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10234. - P. 1417-1418.

72. Endothelial Cell Phenotype, a Major Determinant of Venous Thrombo-Inflammation / M. Pilard, E. L. Ollivier, V. Gourdou-Latyszenok [et al.]. - DOI 10.3389/fcvm.2022.864735 // Front Cardiovasc Med. - 2022. - Vol. 9. - Art. 864735. -https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9068971/pdf/fcvm-09-864735.pdf

73. Endothelial dysfunction and altered endothelial biomarkers in patients with post-COVID-19 syndrome and chronic fatigue syndrome (ME/CFS) / M. Haffke, H. Freitag, G. Rudolf [et al.]. - DOI 10.1186/s12967-022-03346-2 // J. Transl. Med. -2022. - Vol. 20, № 1. - Art. 138. - URL: https://translational-medicine.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12967-022-03346-2.pdf

74. Endothelial dysfunction in acute and long standing COVID-19: A prospective cohort study / E. Oikonomou, N. Souvaliotis, S. Lampsas [et al.]. - DOI 10.1016/j.vph.2022.106975 // Vascular pharmacology. - 2022. - Vol. 144. - Art. 106975. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8893931/pdf/main.pdf

75. Endothelial dysfunction in patients with chronic venous disease: an evaluation based on the flow-mediated dilatation test / W. Komarow, P. Hawro, A. Lekston [et al.] // Int. Angiol. - 2015. - Vol. 34, № 1. - P. 36-42.

76. Endothelial fluid shear stress sensing in vascular health and disease / N. Baeyens, C. Bandyopadhyay, B. G. Coon [et al.] // J. Clin. Invest. - 2016. - Vol. 126, № 3. - P. 821-828.

77. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Program / E. Rabe, J. J. Guex, A. Puskas [et al.] // Int. Angiol. - 2012. - Vol. 31, № 2. - P. 105-115.

78. Expert recommendations on the assessment of wall shear stress in human coronary arteries: Existing methodologies, technical considerations, and clinical

applications / F. Gijsen, Y. Katagiri, P. Barlis [et al.] // Eur. Heart J. - 2019. - Vol. 40, № 41. - P. 3421-3433.

79. Expression of constitutive nitric oxide synthase isoforms in varicose vein wall; preliminary results / Z. Haviarova, A. Janegova, P. Janega [et al.]. - DOI 10.1155/2011/204723 // Int. J. Vasc. Med. - 2011. - Vol. 2011. - Art. 204723. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3124836/pdf/IJVM2011-204723.pdf

80. Extracellular matrix and cellular senescence in venous leg ulcers / D. X. E. Lim, T. Richards, M. Kanapathy [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-021-99643-9 // Sci. Rep. - 2021. - Vol. 11, № 1. - Art. 20168. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-021-99643-9.pdf

81. Extracellular matrix assessment of infected chronic venous leg ulcers: role of metalloproteinases and inflammatory cytokines / R. Serra, R. Grande, G. Buffone [et al.] // Int. Wound J. - 2016. - Vol. 13, № 1. - P. 53-58.

82. Extracellular matrix remodelling in response to venous hypertension: proteomics of human varicose veins / J. Barallobre-Barreiro, R. Oklu, M. Lynch [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2016. - Vol. 110, № 3. - P. 419-430.

83. Fibrillin-2 (FBN2) mutations result in the Marfan-like disorder, congenital contractural arachnodactyly / E. A. Putnam, H. Zhang, F. Ramirez, D. M. Milewicz // Nat. genet. - 1995. - Vol. 11, № 4. - P. 456-458.

84. Flavonoids: Antiplatelet Effect as Inhibitors of COX-1 / C. Zaragoza, M. A. Älvarez-Mon, F. Zaragoza, L. Villaescusa. - DOI 10.3390/molecules27031146 // Molecules. - 2022. - Vol. 27, № 3. - Art. 1146. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8839657/pdf/molecules-27-01146.pdf

85. Frequency of Peripheral Arterial Disease in Patients With Chronic Venous Insufficiency / M. Matic, A. Matic, V. Djuran [et al.]. - DOI 10.5812/ircmj.20781 // Iran. Red Crescent Med. J. - 2016. - Vol. 18, № 1. - Art. e20781. -https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4752728/pdf/ircmj-18-01-20781.pdf

86. Fu, Y. C-reactive protein and cardiovascular disease: From animal studies to the clinic (Review). / Y. Fu, Y. Wu, E. Liu // Experimental and therapeutic medicine. - 2020. - Vol. 20 №2. - P. 1211-1219.

87. Global Epidemiology of Chronic Venous Disease: A Systematic Review with Pooled Prevalence / S. Salim, M. Machin, B. O. Patterson [et al.] // Ann. Surg. -2020. - Vol. 274, № 6. - P. 971-976.

88. González Ochoa, A. Sulodexide and phlebotonics in the treatment of venous ulcer / A. González Ochoa // Int. Angiol. - 2017. - Vol. 36, № 1. - P. 82-87.

89. Graduated compression stockings effects on chronic venous disease signs and symptoms during pregnancy / O. A. Saliba Júnior, H. A. Rollo, O. Saliba, M. L. Sobreira // Phlebology. - 2020. - Vol. 35, № 1. - P. 46-55.

90. Grape seed extract enhances eNOS expression and NO production through regulating calcium-mediated AKT phosphorylation in H2O2-treated endothelium / Z. Feng, R. B. Wei, Q. Hong [et al.] // Cell Biol. Int. - 2010. - Vol. 34, № 10. - P. 10552061.

91. Grape Seed Extract Polyphenols Improve Resistance Artery Function in Pregnant eNOS -/- Mice / T. Tropea, S. L. Greenwood, C. P. Sibley, E. C. Cottrell. -DOI 10.3389/fphys.2020.588000 // Front. Physiol. - 2020. - Vol. 11. - Art. 588000. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7677241/pdf/fphys-11-588000.pdf

92. Grape seed extract: having a potential health benefits / M. Gupta, S. Dey, D. Marbaniang [et al.] // J. Food Sci. Technol. - 2020. - Vol. 57, № 4. - P. 1205-1215.

93. Grape Seed Proanthocyanidin Extract Ameliorates Cardiac Remodelling After Myocardial Infarction Through PI3K/AKT Pathway in Mice / Y. Ruan, Q. Jin, J. Zeng [et al.]. - DOI 10.3389/fphar.2020.585984 // Front. Pharmacol. - 2020. - Vol. 11.

- Art. 585984. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7747856/pdf/fphar-11-585984.pdf

94. Grape seed proanthocyanidin extract inhibits interleukin-17-induced interleukin-6 production via MAPK pathway in human pulmonary epithelial cells / H. Kim, J. Y. Kim, H. S. Song [et al.] // Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. - 2011.

- Vol. 383, № 6. - P. 555-562.

95. Grape seed proanthocyanidin inhibits monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension via attenuating inflammation: in vivo and in vitro studies / F. Chen, H. Wang, J. Zhao [et al.] // J. Nutr. Biochem. - 2019. - Vol. 67. - P. 72-77.

96. Grape seed procyanidins extract attenuates Cisplatin-induced oxidative stress and testosterone synthase inhibition in rat testes / M. Tian, F. Liu, H. Liu [et al.] // Syst. Biol. Reprod. Med. - 2018. - Vol. 64, № 4. - P. 246-259.

97. Grape seed procyanidins prevent oxidative injury by modulating the expression of antioxidant enzyme systems / F. Puiggros, N. Llópiz, A. Ardévol [et al.] // J. Agric. Food Chem. - 2005. - Vol. 53, № 15. - P. 6080-6086.

98. Grape Seeds Proanthocyanidins: An Overview of In Vivo Bioactivity in Animal Models / C. Rodríguez-Pérez, B. García-Villanova, E. Guerra-Hernández, V. Verardo. - DOI 10.3390/nu11102435 // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 10. - Art. 2435.

- URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6835351/pdf/nutrients-11-02435.pdf

99. Grudzinska, E. Chemokines and Growth Factors Produced by Lymphocytes in the Incompetent Great Saphenous Vein / E. Grudzinska, S. Grzegorczyn, Z. P. Czuba. - DOI 10.1155/2019/7057303 // Mediators Inflamm. - 2019.

- Vol. 2019. - Art. 7057303. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6348837/pdf/MI2019-7057303.pdf

100. Henriet, J. P. Insuffisance veino-lymphatique 4 729 patientes sous thérapeutique hormonale et oligomers procyanidoliques / J. P. Henriet // Phlébologie. -1993. - Vol. 46, № 2. - P. 313-325.

101. Herbal Medicine for Cardiovascular Diseases: Efficacy, Mechanisms, and Safety / A. Shaito, D. T. B. Thuan, H. T. Phu [et al.] // Front. Pharmacol. - 2020. - Vol. 11. - Art. 422. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7155419/pdf/fphar-11-00422.pdf

102. High prevalence of chronic venous disease among health care workers in the United States / R. S. Cires-Drouet, L. Fangyang, S. Rosenberger [et al.] // J. Vasc. Surg. Venous Lymphat. Disord. - 2020. - Vol. 8, № 2. - P. 224-230.

103. Imaging Assessment of Endothelial Function: An Index of Cardiovascular Health / A. S. Minhas, E. Goerlich, M. C. Corretti [et al.] // Front. Cardiovasc. Med. -2022. - Vol. 9. - Art. 778762. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9051238/pdf/fcvm-09-778762.pdf

104. Immunity, endothelial injury and complement-induced coagulopathy in COVID-19 / L. Perico, A. Benigni, F. Casiraghi [et al.] // Nat. Rev. Nephrol. - 2021. -Vol. 17, № 1. - P. 46-64.

105. Increase and Redistribution of Sex Hormone Receptors in Premenopausal Women Are Associated with Varicose Vein Remodelling / N. García-Honduvilla, Á. Asúnsolo, M. A. Ortega [et al.]. - DOI 10.1155/2018/3974026 // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2018. - Vol. 2018. - Art. 3974026. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6140006/pdf/OMCL2018-3974026.pdf

106. Influence of Diosmin Treatment on the Level of Oxidative Stress Markers in Patients with Chronic Venous Insufficiency / M. Feldo, M. Wozniak, M. Wójciak -Kosior [et al.]. - DOI 10.1155/2018/2561705 // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2018. -Vol. 2018. - Art. 2561705. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6136498/pdf/OMCL2018-2561705.pdf

107. Investigation of the Mechanism Underlying Calcium Dobesilate-Mediated Improvement of Endothelial Dysfunction and Inflammation Caused by High Glucose / Y. Zhou, C. Qi, S. Li [et al.]. - DOI 10.1155/2019/9893682 // Mediators Inflamm. -2019. - Vol. 2019. - Art. 9893682. -https://downloads.hindawi.com/journals/mi/2019/9893682.pdf

108. Involvement of nitric oxide and prostacyclin in the antihypertensive effect of low-molecular-weight procyanidin rich grape seed extract in male spontaneously hypertensive rats / M. Quiñonesa, L. Guerreroab, S. Fernández-Vallinas [et al.] // J. Function. Foods. - 2014. - Vol. 6. - P. 419-427.

109. Is There a Difference in the Clinical Efficacy of Diosmin and Micronized Purified Flavonoid Fraction for the Treatment of Chronic Venous Disorders? Review of Available Evidence / M. Cazaubon, J. P. Benigni, M. Steinbruch [et al.] // Vasc. Health Risk Manag. - 2021. - Vol. 17. - P. 591-600.

110. Kakkos, S. K. Efficacy of micronized purified flavonoid fraction (Daflon®) on improving individual symptoms, signs and quality of life in patients with chronic venous disease: a systematic review and meta-analysis of randomized double-blind placebo-controlled trials / S. K. Kakkos, A. N. Nicolaides // Int. Angiol. - 2018. - Vol. 37, № 2. - P. 143-154.

111. Kaur, R. Endothelial dysfunction and platelet hyperactivity in type 2 diabetes mellitus: molecular insights and therapeutic strategies / R. Kaur, M. Kaur, J. Singh. - DOI 10.1186/s12933-018-0763-3 // Cardiovasc. Diabetol. - 2018. - Vol. 17, № 1. - Art. 121. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6117983/pdf/12933 2018 Article 763 .pdf

112. Khilnani, N. M. CEAP: A review of the 2020 revision / N. M. Khilnani, A. H. Davies // Phlebology. - 2020. - Vol. 35, № 10. - P. 745-748.

113. Khryshchanovich, V. Y. Efficacy of Micronized Purified Flavonoid Fraction-Based Venoactive Therapy After Endovenous Mechanochemical Obliteration: Prospective Comparative Study / V. Y. Khryshchanovich, Y. S. Nebylitsin, V. A. Kosinets // Drugs Real World Outcomes. - 2021. - Vol. 8, № 3. - P. 349-358.

114. Kitchens, B. P. A Literature Review of Pharmacological Agents to Improve Venous Leg Ulcer Healing / B. P. Kitchens, R. J. Snyder, C. A. Cuffy // Wounds. -2020. - Vol. 32, № 7. - P. 195-207.

115. Kucukguven, A. Matrix metalloproteinases as potential targets in the venous dilation associated with varicose veins / A. Kucukguven, R. A. Khalil // Curr. Drug Targets. - 2013. - Vol. 14, № 3. - P. 287-324.

116. Labropoulos, N. How Does Chronic Venous Disease Progress from the First Symptoms to the Advanced Stages? A Review / N. Labropoulos // Adv. Ther. -2019. - Vol. 36, suppl. 1. - P. 13-19.

117. Lenting, P. J. von Willebrand factor biosynthesis, secretion, and clearance: connecting the far ends / P. J. Lenting, O. D.Christophe, C. V. Denis // Blood. - 2015. -Vol. 125, №13. - P. 2019-2028.

118. Levine, A. B. Characterization of the Role of Nitric Oxide and its Clinical Applications / A. B. Levine, D. Punihaole, T. B. Levine // Cardiology. - 2012. - Vol. 122, № 1. - P. 55-68.

119. Libby, P. COVID-19 is, in the end, an endothelial disease / P. Libby, T. Luscher // Eur. Heart J. - 2020. - Vol. 41, № 32. - P. 3038-3044.

120. Libby, P. Inflammation and atherosclerosis / P. Libby, P. M. Ridker, A. Maseri // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 9. - P. 1135-1143.

121. Lichota, A. Therapeutic potential of natural compounds in inflammation and chronic venous insufficiency / A. Lichota, L. Gwozdzinski, K. Gwozdzinski // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 176. - P. 68-91.

122. Ligi, D. Chronic Venous Disorders: The Dangerous, the Good, and the Diverse / D. Ligi, L. Croce, F. Mannello. // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 9. -Art. 2544. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6164218/pdf/ijms-19-02544.pdf

123. Lim, C. S. Graduated compression stockings / C. S. Lim, A. H. Davies // CMAJ. - 2014. - Vol. 186, № 10. - P. E391-E398.

124. Long COVID 19 Syndrome: Is It Related to Microcirculation and Endothelial Dysfunction? Insights From TUN-EndCOV Study / S. Charfeddine, H. Ibn Hadj Amor, J. Jdidi [et al.]. - DOI 10.3389/fcvm.2021.745758 // Front. cardiovasc. med. - 2021. - Vol. 8. - Art. 745758. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8670225/pdf/fcvm-08-745758.pdf

125. Lower limb venous diameters and haemodynamics during pregnancy and postpartum period in healthy primigravidae / L. A. Gardenghi, N. R. A. Dezotti, M. B. Dalio [et al.] // Phlebology. - 2017. - Vol. 32, № 10. - P. 670-678.

126. Ma, Y. Diosmin inhibits apoptosis of vascular endothelial cells in rats with traumatic deep vein thrombosis through JAK-STAT signaling pathway / Y. Ma, F. Tan, S. Yu. - DOI 10.23736/S0031-0808.19.03718-2 // Panminerva Med. - 2019. - Sep 24. - URL: https://www.minervamedica.it/en/journals/panminerva-medica/article.php?cod=R41Y9999N00A19092403&acquista=1

127. Ma, Z. F. Phytochemical Constituents, Health Benefits, and Industrial Applications of Grape Seeds: A Mini-Review / Z. F. Ma, H. Zhang. - DOI 10.3390/antiox6030071 // Antioxidants. (Basel). - 2017. - Vol. 6, № 3. - Art. 71. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5618099/pdf/antioxidants-06-00071.pdf

128. Maggioli, A. Chronic venous disorders: Pharmacological and clinical aspects of micronized purified flavonoid fraction / A. Maggioli // Phlebolymphology. -2016. - Vol 23, № 2. - P. 82-91.

129. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines According to Scientific Evidence. Part I / A. Nicolaides, S. Kakkos, N. Baekgaard [et al.] // Int. Angiol. - 2018. - Vol. 37, № 3. - P. 181-254.

130. Mannello, F. Glycosaminoglycan sulodexide modulates inflammatory pathways in chronic venous disease / F. Mannello, D. Ligi, J. D. Raffetto // Int. Angiol. - 2014. - Vol. 33, № 3. - P. 236-242.

131. Mansilha, A. Pathophysiological Mechanisms of Chronic Venous Disease and Implications for Venoactive Drug Therapy / A. Mansilha, J. Sousa. - DOI 10.3390/ijms19061669 // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 6. - Art. 1669. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6032391/pdf/ijms-19-01669.pdf

132. Mast cells and pro-inflammatory cytokines roles in assessment of grape seeds extract anti-inflammatory activity in rat model of carrageenan-induced paw edema / A. A. M. Abd-Allah, N. A. M. N. El-Deen, W. A. M. Mohamed, F. M. Naguib // Iran. J. Basic Med. Sci. - 2018. - Vol. 21, № 1. - P. 97-107.

133. Mehu, M. Inflammatory Cells in Atherosclerosis / M. Mehu, C. A. Narasimhulu, D. K. Singla. - DOI 10.3390/antiox11020233 // Antioxidants (Basel). -2022. - Vol. 11, № 2. - Art. 233. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8868126/pdf/antioxidants-11-00233.pdf

134. Metabolism and pharmacological activities of the natural health-benefiting compound diosmin / Y. Zheng, R. Zhang, , W. Shi [et al.] // Food & function. - 2020. -Vol. 11, №10. - P. 8472-8492.

135. Micronized purified flavonoid fraction in pretreating CABG patients / M. Sirlak, A. R. Akar, S. Eryilmaz [et al.] // Tex. Heart Inst. J. - 2010. - Vol. 37, № 2. - P. 172-177.

136. Modulatory effect of grape-seed procyanidins on local and systemic inflammation in diet-induced obesity rats / X. Terra, V. Pallarés, A. Ardèvol [et al.] // J. Nutr. Biochem. - 2011. - Vol. 22, № 4. - P. 380-387.

137. Modulatory role of grape seed extract on age-related oxidative DNA damage in central nervous system of rats / M. Balu, P. Sangeetha, G. Murali, C. Panneerselvam // Brain Res. Bull. - 2006. - Vol. 68, № 6. - P. 469-473.

138. MUFFIN-PTS trial, Micronized Purified Flavonoid Fraction for the Treatment of Post-Thrombotic Syndrome: protocol of a randomised controlled trial / J. P. Galanaud, J. Abdulrehman, A. Lazo-Langner [et al.]. - DOI 10.1136/bmjopen-2021-049557 // BMJ Open. - 2021. - Vol. 11, № 9. - Art. e049557. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8438950/pdf/bmiopen-2021-049557.pdf

139. Munari, A. C. F. Inflammation, metalloproteinases, chronic venous disease and sulodexide / A. C. F. Munari, L. F. F. Cervera. - DOI 10.4172/2329-9517.1000203 // J. Cardiovasc. Dis. Diagn. - 2015. - Vol. 3, № 4. - URL: https://www.hilarispublisher.com/open-access/inflammation-metalloproteinases-chronic-venous-disease-and-sulodexide-2329-9517-1000203.pdf

140. Mutlak, O. Chronic venous insufficiency: a new concept to understand pathophysiology at the microvascular level - a pilot study / O. Mutlak, M. Aslam, N. J. Standfield // Perfusion. - 2019. - Vol. 34, № 1. - P. 84-89.

141. Nelson, E. A. Venous leg ulcers / E. A. Nelson, U. Adderley // BMJ Clin. Evid. - 2016. - Vol. 2016. - Art. 1902. -https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4714578/pdf/2016-1902.pdf

142. Nicolaides, A. N. Burden and Suffering in Chronic Venous Disease / -. -DOI 10.1007/s12325-019-0882-6 // Adv. Ther. - 2019. - Vol. 36, suppl. 1. - P. 1-4. -URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6824337/pdf/12325 2019 Article 882 .pdf

143. Nitric Oxide and Endothelial Dysfunction / A. R. Cyr, L. V. Huckaby, S. S. Shiva, B.S. Zuckerbraun // Crit. Care Clin. - 2020. - Vol. 36, № 2. - P. 307-321.

144. NLRP3 inflammasome in endothelial dysfunction / B. Bai, Y. Yang, Q. Wang [et al. - DOI 10.1038/s41419-020-02985-x // Cell Death Disease. - 2020. - Vol. 11. - Art. 776. - URL: https://www.nature.com/articles/s41419-020-02985-x.pdf

145. Oxidative Stress-Induced Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases / A. Shaito, K. Aramouni, R. Assaf [et al.]. - DOI 10.31083/j.fbl2703105 // Front. Biosci. (Landmark Ed). - 2022. - Vol. 27, № 3. - Art. 105. - URL: https://www.imrpress.com/iournal/FBL/27/3/10.31083/i.fbl2703105

146. Panche, A.N. Flavonoids: an overview / A. N. Panche, A. D. Diwan, S. R. Chandra. - DOI 10.1017/jns.2016.41 // J. Nutr. Sci. - 2016. - Vol. 5. - Art. e47. -URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5465813/pdf/S2048679016000410a.pd f

147. Pathogenesis of varicose veins-lessons from biomechanics / L. Pfisterer, G. König, M. Hecker, T. Korff // Vasa. - 2014. - Vol. 43, № 2. - P. 88-99.

148. Persons with varicose veins have a high subsequent incidence of arterial disease: a population-based study in Tampere, Finland / L. A. Mäkivaara, T. M. Ahti, T. Luukkaala [et al.] // Angiology. - 2007. - Vol. 58, № 6. - P. 704-709.

149. Phenotypic and Functional Transformation in Smooth Muscle Cells Derived from a Superficial Thrombophlebitis-affected Vein Wall / K. Li, G. Yu, Y. Xu [et al.] // Ann. Vasc. Surg. - 2022. - Vol. 79. - P. 335-347.

150. Phlebotonics for venous insufficiency / M. J. Martinez-Zapata, R. W. Vernooij, S. M. Uriona Tuma [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2020. - Vol. 4, № 4. - Art. CD003229. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7173720/pdf/CD003229.pdf

151. Polymorphisms in inflammation-related genes and the risk of primary varicose veins in ethnic Russians / A. Shadrina, E. Voronina, M. Smetanina [et al.] // Immunol. Res. - 2018. - Vol. 66, № 1. - P. 141-150.

152. Population-Based Epidemiologic Study in Venous Diseases in Germany -Prevalence, Comorbidity, and Medical Needs in a Cohort of 19,104 Workers / N. Kirsten, N. Mohr, F. Gensel [et al.] // Vasc. Health Risk Manag. - 2021. - Vol. 17. - P. 679-687.

153. Poredos, P. Endothelial dysfunction and its clinical implications / P. Poredos A. V. Poredos, I. Gregoric // Angiology. - 2021. - Vol. 72 №7. - P. 604-615.

154. Poredos, P. Endothelial Dysfunction and Venous Thrombosis / P. Poredos, M. K. Jezovnik // Angiology. - 2018. - Vol. 9, № 7. - P. 564-567.

155. Post-ischemic reperfusion with diosmin attenuates myocardial injury through a nitric oxidase synthase-dependent mechanism / G. K. M. de Almeida, I. C. G. de Jesus, T. Mesquita [et al.]. - DOI 10.1016/j.lfs.2020.118188 // Life Sci. - 2020. -Vol. 258. - Art. 118188. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S00243205203094017via%3Dihub

156. Preclinical atherosclerosis and cardiovascular events: Do we have a consensus about the role of preclinical atherosclerosis in the prediction of cardiovascular events? / P. Poredos, R. Cifkova, J. A. Marie Maier [et al.] // Atherosclerosis. - 2022. - Vol. 348. - P. 25-35.

157. Prognostic value of plasma von Willebrand factor levels in major adverse cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis / M. Fan, X. Wang, X. Peng [et al.]. - DOI 10.1186/s12872-020-01375-7 // BMC cardiovascular disorders. -2020. - Vol. 20, №1. - Art. 72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7011353/pdf/12872_2020_Article_137 5.pdf

158. Progression of varicose veins and chronic venous insufficiency in the general population in the Edinburgh Vein Study / A. J. Lee, L. A. Robertson, S. M. Boghossian [et al.] // J. Vasc. Surg. Venous Lymphat. Disord. - 2015. - Vol. 3, № 1. -P. 18-26.

159. Protective Effect of Micronized Purified Flavonoid Fraction on Ischemia/Reperfusion Injury of Rat Liver / F. Yildiz, S. Coban, A. Terzi [et al.] // Transplant. Proc. - 2015. - Vol. 47, № 5. - P. 1507-1510.

160. Proximal long saphenous vein valves in primary venous insufficiency / L. Corcos, D. De Anna, M. Dini [et al.] // J. Mal. Vasc. - 2000. - Vol. 25, № 1. - P. 27-36.

161. Psychometric evaluation of a new patient-reported outcome (PRO) symptom diary for varicose veins: VVSymQ(®) instrument / D. D. Wright, J. Paty, D. M. Turner-Bowker, A. Bradbury // Patient. - 2016. - Vol. 9, № 4. - P. 335-348.

162. Psychometric validation of the 14 items chronic venous insufficiency quality of life questionnaire (CIVIQ-14): confirmatory factor analysis / J. G. Le Moine, L. Fiestas-Navarrete, K. Katumba, R. Launois // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2016. -Vol. 51, № 2. - P. 268-274.

163. Rabe, E. Analysis of the effects of micronized purified flavonoid fraction versus placebo on symptoms and quality of life in patients suffering from chronic venous disease: from a prospective randomized trial / E. Rabe, G. B. Agus, K. Roztocil // Int. Angiol. - 2015. - Vol. 34, № 5. - P. 428-436.

164. Rabinovich, A. How I treat the postthrombotic syndrome / A. Rabinovich, S. R. Kahn // Blood. - 2018. - Vol. 131, № 20. - P. 2215-2222.

165. Radomski, M. W. Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium / M. W. Radomski, R. M. J. Palmer, S. Moncada // Lancet. - 1987. - Vol. 330, № 8567. - P. 1057-1058.

166. Raffetto, J. D. Mechanisms of Lower Extremity Vein Dysfunction in Chronic Venous Disease and Implications in Management of Varicose Veins / J. D. Raffetto, R. A. Khalil. - DOI 10.20517/2574-1209.2021.16 // Vessel Plus. - 2021. -Vol. 5. - Art. 36. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8270011/pdf/nihms-1707275.pdf

167. Raffetto, J. D. Pathophysiology of chronic venous disease / J. D. Raffetto, F. Mannello // Int. Angiol. - 2014. - Vol. 33, № 3. - P. 212-221.

168. Raffetto, J. D. Pathophysiology of Chronic Venous Disease and Venous Ulcers / J. D. Raffetto // Surg. Clin. North Am. - 2018. - Vol. 98, № 2. - P. 337-347.

169. Raju, S. Endovenous management of venous leg ulcers / S. Raju, O. K. Kirk, T. L. Jones // J. Vasc. Surg. Venous Lymphat. Disord. - 2013. - Vol. 1, № 2. - P. 165-172.

170. Randomised, double blind, multicentre, placebo controlled study of sulodexide in the treatment of venous leg ulcers / S. Coccheri, G. Scondotto, G. Agnelli [et al.] // Thromb. Haemost. - 2002. - Vol. 87, № 6. - P. 947-952.

171. Recommendations for the medical management of chronic venous disease: The role of Micronized Purified Flavanoid Fraction (MPFF) / R. Bush, A. Comerota, M. Meissner [et al.] // Phlebology. - 2017. - Vol. 32, № 1, suppl. - P. 3-19.

172. Remodelling of Collagen Fibres in the Placentas of Women with Venous Insufficiency during Pregnancy / M. A. Ortega, Á. Asúnsolo, M. J. Alvarez-Rocha [et al.] // Histol. Histopathol. - 2018. - Vol. 33, № 6. - P. 567-576.

173. Revision of the venous clinical severity score: venous outcomes consensus statement: special communication of the American Venous Forum Ad Hoc Outcomes Working Group / M. A. Vasquez, E. Rabe, R. B. McLafferty [et al.] // J. Vasc. Surg. -2010. - Vol. 52, № 5. - P. 1387-1396.

174. Role of Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Link Between Inflammation and Hydrogen Sulfide / H. J. Sun, Z. Y. Wu, X. W. Nie, J. S. Bian. - DOI 10.3389/fphar.2019.01568 // Front. Pharmacol. - 2020. - Vol. 10. - Art. 1568. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6985156/pdf/fphar-10-01568.pdf

175. Russo, R. Comparative Bioavailability of Two Diosmin Formulations after Oral Administration to Healthy Volunteers / R. Russo, D. Chandradhara, N. De Tommasi. - DOI 10.3390/molecules23092174 // Molecules. - 2018. - Vol. 23, № 9. -Art. 2174. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6225479/pdf/molecules-23-02174.pdf

176. Rutin ameliorates inflammation and improves metabolic function: A comprehensive analysis of scientific literature / N. Muvhulawa, P. V. Dludla, K. Ziqubu [et al.]. - DOI 10.1016/j.phrs.2022.106163 // Pharmacol. Res. - 2022. - Vol. 178. - Art. 106163. - URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S10436618220010867via%3Dihu b

177. Rutosides for treatment of post-thrombotic syndrome / J. R. Morlin, C. Broderick, S. E. Yeoh, D. N. Kolbach. - DOI 10.1002/14651858.CD005625.pub4 // Cochrane Database Syst. Rev. - 2018. - Vol. 11, № 11. - Art. CD005625. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6517027/pdf/CD005625.pdf

178. Sano, A. Proanthocyanidin-rich grape seed extract reduces leg swelling in healthy women during prolonged sitting / A. Sano, S. Tokutake, A. Seo // J. Sci. Food Agric. - 2013. - Vol. 93, № 3. - P. 457-462.

179. Savineau, J. P. Diosmin-induced increase in sensitivity to Ca2+ of the smooth muscle contractile apparatus in the rat isolated femoral vein / J. P. Savineau, R. Marthan // Br. J. Pharmacol. - 1994. - Vol. 111, № 4. - P. 978-980.

180. Schmid-Schonbein, G. W. New advances in the understanding of the pathophysiology of chronic venous insufficiency / G. W. Schmid-Schonbein, S. Takase, J. J. Bergan // Angiology. - 2001. - Vol. 52, suppl. 1. - P. S27- S34.

181. Serum concentration of procoagulant, endothelial and oxidative stress markers in early primary varicose veins / A. Yasim, M. Kilinc, M. Aral [et al.] // Phlebology. - 2008. - Vol. 23, № 1. - P. 15-20.

182. Serum homocysteine is associated with the severity of primary chronic venous disease / R. K. Smith, F. Quigley, P. Tosenovsky [et al.] // Phlebology. - 2016. -Vol. 31, № 6. - P. 409-415.

183. Severe varicose veins and the risk of mortality: a nationwide population-based cohort study / N. C. Wu, Z. C. Chen, I. J. Feng [et al.] // BMJ Open. - 2020. -Vol. 10, № 6. - Art. e034245. -https://bmjopen.bmj.com/content/bmjopen/10/6/e034245.full.pdf

184. Short-Term Effects of Supplemental L-Arginine, Diosmin, Troxerutin, and Hesperidin in Diabetic Patients: A Pilot Study / M. Bagnati, C. Puricelli, G. Bauce [et al.]. - DOI 10.1155/2021/3508281 // Biomed Res. Int. - 2021. - Vol. 2021. - Art. 3508281. - URL: https://downloads.hindawi. com/journals/bmri/2021Z3508281.pdf

185. Signals transduced by Ca(2+)/calcineurin and NFATc3/c4 pattern the developing vasculature / I. A. Graef, F. Chen, L. Chen [et al.] // Cell. - 2001. - Vol. 105, № 7. - P. 863-875.

186. Sinha, N. Oxidative stress and antioxidants in hypertension-a current review / N. Sinha, P. K. Dabla // Curr. Hypertens. Rev. - 2015. - Vol. 11, № 2. - P. 132-142.

187. Standing at work and varicose veins / F. Tuchsen, N. Krause, H. Hannerz [et al.] // Scand. J. Work Environ. Health. - 2000. - Vol. 26, № 5. - P. 414-420.

188. Sturtzel, C. Endothelial Cells / C. Sturtzel // The Immunology of Cardiovascular Homeostasis and Pathology / eds.: S. Sattler, T. Kennedy-Lydon. -Cham, 2017. - P. 71-91. - (Advances in Experimental Medicine and Biology ; Vol. 1003).

189. Sulodexide downregulates the release of cytokines, chemokines, and leukocyte colony stimulating factors from human macrophages: role of glycosaminoglycans in inflammatory pathways of chronic venous disease / F. Mannello, D. Ligi, M. Canale, J. D. Raffetto // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2014. - Vol. 12, № 1. - P. 173-185.

190. Sulodexide suppresses inflammation in patients with chronic venous insufficiency / T. Urbanek, K. Zbigniew, B. Begier-Krasinska [et al.] // Int. Angiol. -2015. - Vol. 34, № 6. - P. 589-596.

191. Targeting vascular (endothelial) dysfunction / A. Daiber, S. Steven, A. Weber [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2017. - Vol. 174, № 12. - P. 1591-1619.

192. The association between chronic venous disease and measures of physical performance in older people: a population-based study / S.P. Sinikumpu, M. H. Keranen, J. Jokelainen [et al.]. - DOI 10.1186/s12877-021-02528-9 // BMC Geriatr. -2021. - Vol. 21, № 1. - Art. 556. - URL: https://bmcgeriatr.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12877-021-02528-9.pdf

193. The Endothelium as a Target for Anti-Atherogenic Therapy: A Focus on the Epigenetic Enzymes EZH2 and SIRT1 / J. Fledderus, B. Vanchin, M. G. Rots, G. Krenning. - DOI 10.3390/jpm11020103 // J. Pers. Med. - 2021. - Vol. 11, № 2. - Art.

103. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7915331/pdf/jpm-11-00103.pdf

194. The hemodynamics and diagnosis of venous disease / M. H. Meissner, G. Moneta, K. Burnand [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2007. - Vol. 46, suppl. S. - P. S4- S24.

195. The impact of grape seed extract treatment on blood pressure changes: A meta-analysis of 16 randomized controlled trials / H. Zhang, S. Liu, L. Li [et al.]. - DOI 10.1097/MD.0000000000004247 // Medicine (Baltimore). - 2016. - Vol. 95, № 33. -Art. e4247. - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5370781/pdf/medi-95-e4247.pdf

196. The Number of Pregnancies and Deliveries and Their Association with Selected Morphological and Hemodynamic Parameters of the Pelvic and Abdominal Venous System / C. Szary, J. Wilczko, D. Plucinska [et al.]. - DOI 10.3390/jcm10040736 // J. Clin. Med. - 2021. - Vol. 10, № 4. - Art. 736. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7918663/pdf/jcm-10-00736.pdf

197. The Role of Endothelial Dysfunction and Inflammation in Chronic Venous Disease / R. Castro-Ferreira, R. Cardoso, A. Leite-Moreira, A. Mansilha // Ann. Vasc. Surg. - 2018. - Vol. 46. - P. 380-393.

198. Therapeutic approach to chronic venous insufficiency - clinical benefits of red-vine-leaf-extract AS 195 (Antistax®) / M. Stücker, E. Rabe, K. Meyer [et al.] // Pharmazie. - 2019. - Vol. 74, № 4. - P. 193-200.

199. Thrombocytopathy and endotheliopathy: crucial contributors to COVID-19 thromboinflammation / S. X. Gu, T. Tyagi, K. Jain [et al.] // Nat. Rev. Cardiol. - 2021. - Vol. 18, № 3. - P. 194-209.

200. Thrombo-Inflammation in Cardiovascular Disease: An Expert Consensus Document from the Third Maastricht Consensus Conference on Thrombosis / E. d'Alessandro, C. Becker, W. Bergmeier [et al.] // Thromb. Haemost. - 2020. - Vol. 120, № 4. - P. 538-564.

201. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis / I. Hamming, W. Timens, M. L. Bulthuis [et al.] // J. Pathol. - 2004. - Vol. 203, № 2. - P. 631-637.

202. Tissue remodelling and increased DNA damage in patients with incompetent valves in chronic venous insufficiency / M. A. Ortega, O. Fraile-Martínez, C. García-Montero [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2021. - Vol. 25, № 16. - P. 78787889.

203. Treatment with Rutin - A Therapeutic Strategy for Neutrophil-Mediated Inflammatory and Autoimmune Diseases: - Anti-inflammatory Effects of Rutin on Neutrophils / B. A. Nikfarjam, M. Adineh, F. Hajiali, M. Nassiri-Asl // J. Pharmacopuncture. - 2017. - Vol. 20, № 1. - P. 52-56.

204. Troiano, N. H. Physiologic and Hemodynamic Changes During Pregnancy / N. H. Troiano // AACN Adv. Crit. Care. - 2018. - Vol. 29, № 3. - P. 273-283.

205. Troxerutin, a mixture of O -hydroxyethyl derivatives of the natural flavonoid rutin: Chemical stability and analytical aspects / M. Bianchi, R. Canavesi, S. Aprile [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2018. - Vol. 150. - P. 248-257.

206. Tuning the thromboinflammatory response to venous flow interruption by the ectonucleotidase CD39 / A. C. Anyanwu, Y. Kanthi, K. Fukase [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2019. - Vol. 39, № 4. - P. e118-e129.

207. Ulloa, J. H. Micronized Purified Flavonoid Fraction (MPFF) for Patients Suffering from Chronic Venous Disease: A Review of New Evidence / J. H. Ulloa // Adv. Ther. - 2019. - Vol. 36, suppl. 1. - P. 20-25.

208. Understanding Chronic Venous Disease: A Critical Overview of Its Pathophysiology and Medical Management / M. A. Ortega, O. Fraile-Martínez, C. García-Montero [et al.]. - DOI 10.3390/jcm10153239 // J. Clin. Med. - 2021. - Vol. 10, № 15. - Art. 3239. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8348673/pdf/jcm-10-03239.pdf

209. Validation of venous leg ulcer guidelines in the United States and United Kingdom / M. McGuckin, R. Waterman, J. Brooks [et al.] // Am. J. Surg. - 2002. - Vol. 183, № 2. - P. 132-127.

210. Varicose Veins: Loss of Release of Vascular Endothelial Growth Factor and Reduced Plasma Nitric Oxide / S. J. Hollingsworth, C. B. Tang, M. Dialynas, S. G. E. Barker // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2001. - Vol. 22, № 6. - P. 551-556.

211. Vascular consequences of inflammation: a position statement from the ESH working group on vascular structure and function and the ARTERY society / L. Zanoli, M. Briet, J. P. Empana [et al.] // J. Hypertens. - 2020. - Vol. 38, № 9. - P. 1682-1698.

212. Veno-active drugs for chronic venous disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled parallel-design trial / S. Q. Belczak, I. R. Sincos, W. Campos [et al.] // Phlebology. - 2014. - Vol. 29, № 7. - P. 454-460.

213. Veno-active drugs in the management of chronic venous disease. An international consensus statement: current medical position, prospective views and final resolution / A. A. Ramelet, M. R. Boisseau, C. Allegra [et al.] // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2005. - Vol. 33, № 4. - P. 309-319.

214. Virdis, A. How to evaluate microvascular organ damage in hypertension: assessment of endothelial function / A. Virdis, S. Taddei // High Blood Press. Cardiovasc. Prev. - 2011. - № 18, № 4. - P. 163-167.

215. Weseler, A. R. Masquelier's grape seed extract: from basic flavonoid research to a well-characterized food supplement with health benefits / A. R. Weseler, A. Bast. - DOI 10.1186/s12937-016-0218-1 // Nutr. J. - 2017. - Vol. 16, № 1. - Art. 5. - URL: https://nutritionj.biomedcentral. com/track/pdf/10.1186/s12937-016-0218-1.pdf

216. Wojnar, W. Diosmin ameliorates the effects of oxidative stress in lenses of streptozotocin-induced type 1 diabetic rats / W. Wojnar, I. Kaczmarczyk-Sedlak, M. Zych // Pharmacol. Rep. - 2017. - Vol. 69, № 5. - P. 995-1000.

217. Yakushev, V. Cardiovascular effects of an arginase ii selective inhibitor / V. Yakushev, M. Pokrovskii // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2016. - Vol. 2, № 3. - P. 28-45.