Роль активации воспалительных и иммунных механизмов в развитии метаболического синдрома и подходы к экспериментальной коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Петренко Виталина Игоревна

• Петренко Виталина Игоревна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Петренко Виталина Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и эволюция представлений о метаболическом

синдроме, диагностические и прогностические критерии

1.2 Молекулярные механизмы развития метаболического синдрома

1.3 Современные подходы к патогенетической терапии и профилактике

развития метаболического синдрома

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Структура и объем исследования, соматометрические и

общеклинические методы

2.2 Методы экспериментальной коррекции метаболического синдрома

2.3 Иммунноферментный анализ воспалительных и метаболических маркеров

2.4 Морфологическое исследование сердца и абдоминальной аорты

2.5 Статистический анализ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Соматометрические, биохимические, молекулярные и морфологические изменения при экспериментальном моделировании метаболического синдрома

3.2 Изменения в показателях массы тела, пуринового и углеводно-липидного обмена, молекулярных маркеров и структуры сердца и сосудов при моделировании метаболического синдрома на фоне коррекции «Стильбеновым концентратом»

3.3 Анализ различий между показателями веса, биохимическими, молекулярными и морфологическими данными при моделировании метаболического синдрома на фоне коррекции Азилсартаном

3.4 Корреляционный анализ биохимических и молекулярных маркеров

при экспериментальном метаболическом синдроме

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ И АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль активации воспалительных и иммунных механизмов в развитии метаболического синдрома и подходы к экспериментальной коррекции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Проблема метаболического синдрома (МС) как ключевого фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является одной из наиболее приоритетных и значимых в современной фундаментальной и клинической медицине [1-3]. Это связано с тем, что МС вмещает в себя ряд метаболических, воспалительных, гормональных и сосудистых нарушений, которые значительно повышают риск развития сахарного диабета (СД) 2-го типа и различных сердечно-сосудистых осложнений в виде инфаркта миокарда (ИМ) и ишемического инсульта, повышая смертность и/или нетрудоспособность населения, что причиняет большие убытки экономике большинства государств мира [2, 4].

Имеется множество исследований по МС, однако единого мнения относительно главного патогенетического фактора, обусловливающего все его проявления нет. Предыдущие исследования показывают полиэтиологичность МС с выраженным эпигеномным механизмом [5-6]. В исследовании С. Дж. Келсалл и соавт. показано, что изменение экспрессии некоторых генов, регулирующих углеводно-липидный обмен, может изменяться под воздействием избытка насыщенных жирных кислот (ЖК) и углеводного состава пищи. В частности, избыток свободных жирных кислот (СЖК) и триглицеридов (ТГ) может растворяться в липофильном слое цитоплазматической мембраны и изменять структуру и экспрессию генов, рецепторов, а также нарушать функцию липидзависимых ферментов, обеспечивающих нормальный транспорт глюкозы внутрь клетки с помощью основного транспортера глюкозы 4 типа (GLUT 4), что является одним из основных эпигенетических механизмов развития инсулинорезистентности (ИР), которая лежит в основе МС и запускает дальнейший каскад нарушений [7].

Новым аспектом в патогенезе МС стала гипотеза о вовлечении

рецепторов иммунного контроля в процесс развития синдрома ИР, которая начала активно обсуждаться научной общественностью после открытия Калифорнийских ученых в университете Дэвиса в 2012 г. - Б. Ботлера (США), Дж. Хофмана (Люксембург) и Р. Стайнмана (Канада). На мышиной модели, а также в клиническом исследовании [8] было выявлено, что запуск развития МС может принадлежать так называемым толл-подобным рецепторам 2 и 4 типа -Toll-like receptors (TLR 2, 4), которые являются рецепторами врожденного и приобретенного иммунитета и первыми распознают чужеродные агенты экзогенного и эндогенного происхождения - будь-то типичные бактериальные антигены при инфекционных заболеваниях, липополисахариды (ЛПС) энтеробактерий при аутоэндотоксемии [9], или же избыток СЖК и ТГ при различных обменных нарушениях. TLRs распознают лиганд и активируют каскад внутриклеточной сигнализации, в частности, через адапторные белки способны активировать ряд транскрипционных факторов - ядерный фактор каппа В (NF-kB), пероксисом-пролифератор активируемые рецепторы (PPARs), через которые регулируется синтез провоспалительных медиаторов -интерлейкинов 1 и 6 (ИЛ-1 и ИЛ-6), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) [10]. Так возникает системная воспалительная реакция организма [11], которая на фоне дислипидемии и ИР истощает компенсаторные возможности островкового аппарата поджелудочной железы с последующей активацией апоптоза в бета-клетках [12], истощает антиоксидантный и ингибиторный потенциал организма, запускает целый каскад патобиохимических реакций (перекисное окисление липидов (ПОЛ), протеолиз, атерогенез).

Стоит отметить, что TLR 4 -проводимые сигнальные воспалительные пути являются пристальным объектом изучения для научных исследователей, поскольку их экспрессия прямо пропорционально коррелирует с активностью и частотой развития множества разнообразных патологических процессов, в том числе атеросклероза, СД 2 типа и др. [12-17].

Кроме того, актуальным является изучение PPARs - семейства гормонально зависимых внутриядерных рецепторов, регулирующих работу

транскрипционных факторов. Наиболее сильными естественными лигандами PPARs являются продукты воспаления - арахидоновая кислота и ее производные [18]. Подобно TLRs, PPARs взаимодействуют с различными ядерными белками, которые выполняют функцию коактиваторов или корепрессоров генов. Активация PPARy способствует утилизации СЖК, увеличивает экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера 4 типа, регулирует экспрессию генов, ответственных за дифференцировку адипоцитов, синтез адипокинов, снижая липотоксическое повреждение инсулинозавиодмых тканей [19]. Экспрессия PPARy совершенно четко коррелирует с показателями углеводно-липидного обмена и метаболизмом СЖК, чувствительностью к инсулину жировых клеток, их дифференцировкой [20]. Нарушенная работа данных рецепторов может быть одной из причин ИР.

На сегодняшний день имеется много подходов к решению проблемы коррекции МС, однако имеется и множество проблем в получении положительного и безопасного эффекта, что обусловливает поиск новых способов решения данной проблемы. В качестве одного из перспективных современных направлений патогенетической коррекции МС рассматривается применение агонистов PPARy. Этим эффектом обладают тиазолиндиндионы (глитазоны), фибраты, а также блокаторы рецепторов ангиотензина II 1 типа (БРА-1), в особенности, сартаны нового поколения, обладающие выраженной липофильностью. Последние используются наиболее широко в повседневной врачебной практике при лечении АГ и СД 2 типа в качестве антигипертензивных средств и для нефропротекции [21].

Наряду с указанными группами интерес представляют полифенольные препараты. Большинство данных in vivo и in vitro исследований показывают, что употребление богатых полифенолами продуктов снижает риск сердечно -сосудистых заболеваний, гипертонии, СД и рака [22-25]. По мнению исследователей, регулярное потребление полифенолов имеет благотворный эффект на профилактику заболеваний, оказывая влияние на несколько внутриклеточных молекулярных путей, уменьшая реакцию воспаления,

нормализуя окислительно-восстановительный баланс, регулируя метаболизм, предотвращая преждевременный апоптоз и старение [26]. Полифенолы обладают большим спектром положительных протекторных эффектов в виде антиоксидантного, гипогликемического, гиполипидемического,

антиканцерогенного [27] и противовоспалительного действия (могут понижать уровень С-реактивного белка (СРБ), действуя на ранних этапах развития заболевания [28]. Сообщается, что многие полифенолы регулируют экспрессию NF-kB и приостанавливают ремоделирование хроматина, оказывая выраженное антивозрастное действие [29]. Одним из перспективных полифенольных препаратов является ресвератрол, содержащийся в высоких концентрациях в лозе и стеблях винограда, который представляет интерес благодаря антиканцерогенным, противодиабетическим и нейропротекторным свойствам. Механизм действия ресвератрола обусловлен возможностью влияния на различные воспалительные сигнальные пути, проводимые через TLR 4 [15]. Ресвератрол подавляет реакцию окислительного стресса, уменьшает концентрацию ЛПС, а также угнетает избыточную экспрессию TLR 4, кластера дифференцировки 14 (CD14), ИЛ-lß и супрессора цитокиновой сигнализации 3 в мононуклеарных клетках [30, 31].

При исследовании антидиабетического эффекта полифенолов также установлена их способность повышать экспрессию транспортера глюкозы GLUT 4 и PPARy, что приводит к восстановлению чувствительности к инсулину и улучшению биохимических показателей, что, предположительно, связано с влиянием на PBK-Akt-сигнальный путь c участием протеин киназы В, известной как (Akt), и фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) [32].

Таким образом, анализ современного состояния проблемы демонстрирует перспективы дальнейшего изучения воспалительных и иммунных механизмов развития МС, в особенности на молекулярном уровне, и необходимость поиска лекарственных средств, корректирующих эти изменения. С этой точки зрения наибольший интерес представляют следующие уровни воздействия на метаболические нарушения при МС:

1) прерывание патологической активации сигнальных воспалительных путей, проводимых через TLR 4 и уменьшение реакции воспаления и дальнейших изменений, связанных с ним;

2) интенсификация энергетического метаболизма и процессов утилизации жиров и углеводов через активацию PPARy и GLUT 4.

Цель исследования - установить значение активации воспалительных и иммунных механизмов при развитии экспериментального МС и обосновать патогенетические подходы к коррекции с использованием блокаторов рецептора ангиотензина II и концентрата полифенолов.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику биохимических показателей (глюкоза, ТГ, ЛПВП, ОХС, мочевая кислота) при формировании экспериментального метаболического синдрома у крыс.

2. Исследовать изменения концентрации молекулярных маркеров воспалительных и иммунных нарушений (TLR 4, PPARy, GLUT 4 и уровень С-реактивного белка) при развитии метаболического синдрома в эксперименте.

3. Установить взаимосвязи изменений биохимических маркеров, провоспалительных и иммунных нарушений с морфологическими изменениями в органах и тканях экспериментальных животных с метаболическим синдромом.

4. Подтвердить возможность ранней коррекции изменений при развитии экспериментального метаболического синдрома путем применения блокатора рецептора ангиотензина II - Азилсартан медоксомил, и экспериментального полифенольного концентрата «Стильбеновый концентрат».

5. Обосновать использование TLR 4, PPARy, GLUT 4, а также С-реактивного белка в качестве высокочувствительных маркеров для ранней диагностики и оценки эффективности проводимой терапии МС.

Научная новизна полученных результатов. В результате проведенной работы впервые установлено, что при моделировании экспериментального метаболического синдрома у белых крыс-самцов происходит активация ключевых рецепторов иммунного контроля (TLR 4) и развитие низкоинтенсивной ассоциированной воспалительной реакции с повышением уровня СРБ. Данные изменения тесно взаимосвязаны с изменением уровня основного глюкозного транспортера GLUT 4 и концентрацией внутриядерных рецепторов PPARy, что вызывает развитие метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, гипергликемия, дислипидемия, гиперурикемии) и изменения сердечно-сосудистой системы (фиброзные и дистрофические изменения в сердце, утолщение интимы и мышечной оболочки аорты, микроциркуляторные нарушения).

Впервые доказано, что индукция метаболического синдрома диетой с 60%-м содержанием фруктозы сопровождается повышением концентрации TLR 4 и СРБ - маркеров низкоинтенсивной ассоциированной воспалительной реакции и сопровождается изменением уровня молекулярных показателей углеводно-липидного обмена: компенсаторным увеличением концентрации основного трансмембранного переносчика глюкозы 4 типа - GLUT 4, а также основного внутриядерного рецептора углеводно-липидного обмена - PPARy. Повышение концентрации данных маркеров обеспечивает длительный период отсутствия гипергликемии у молодых животных в течение первых 16 недель эксперимента, поддерживая нормальный и даже несколько сниженный уровень глюкозы в течение первых 4-х недель эксперимента, что может косвенно свидетельствовать о развитии компенсаторной гиперинсулинемии. Впервые выявлена зависимость между концентрацией изучаемых воспалительных маркеров (TLR 4 и СРБ) и молекулярными показателями углеводно-липидного обмена (GLUT 4, PPARy). Установлено, что их уровни тесно взаимосвязаны с биохимическими показателями крови (уровень глюкозы, липидов и мочевой кислоты) в виде прямой или обратной корреляционной зависимости, что

подтверждает роль воспалительных и иммунных механизмов в развитии обменных нарушений при формировании метаболического синдрома.

Впервые применен экспериментальный полифенольный концентрат с высоким содержанием ресвератрола из виноградной лозы - «Стильбеновый концентрат» и экспериментально показаны его гипогликемический, гиполипидемический, гипоурикемический, противовоспалительный и кардиопротективный эффекты в терапии МС in vivo.

С учетом ответа молекулярных маркеров впервые экспериментально обоснован патогенетический подход к эффективной коррекции проявлений МС, включающий применение продуктов переработки красного винограда с высоким содержанием полифенолов и Азилсартана в качестве агониста PPARy, которые оказывают протективный эффект на сердце и сосудистую стенку. Показана противовоспалительная эффективность на фоне применения данных препаратов, проявляющаяся снижением концентрации TLR 4, СРБ, также положительным метаболическим влиянием в виде уменьшения абдоминального ожирения, гипогликемического, гиполипидемического и гипоурикемического эффектов, опосредуемых через активацию PPARy и GLUT 4.

Впервые патогенетически обоснована целесообразность использования показателей ассоциированной воспалительной реакции (TLR 4 и СРБ), а также молекулярных маркеров углеводно--липидного обмена - PPARy, GLUT 4 в качестве высокочувствительных предикторов для ранней диагностики и оценки эффективности проводимой терапии при экспериментальном метаболическом синдроме.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты выполненных исследований значительно расширяют представления о ключевых патогенетических механизмах МС на разных уровнях и обосновывают возможные способы их коррекции. В работе показана роль активации иммунных и воспалительных механизмов в виде повышения

концентрации TLR 4 и СРБ во взаимосвязи с уровнем PPARy и GLUT 4, развитием морфологических изменений в сердце и крупных сосудах при экспериментальном МС, а также на фоне коррекции полифенольным образцом «Стильбеновый концентрат» и БРА-1 нового поколения - Азилсартаном.

Выявленные закономерности между уровнями определяемых маркеров воспалительного и иммунного ответа, а также молекулярных маркеров углеводно-липидного обмена дают основание считать, что их определение в качестве дополнительных критериев для диагностики метаболического синдрома и оценки эффективности проводимой терапии является целесообразным. Экспериментально обоснованы новые подходы к патогенетической коррекции метаболического синдрома с помощью экспериментального полифенольного образца и сартанов нового поколения в качестве агонистов PPARy. Учитывая множественные положительные эффекты коррекции метаболического синдрома с помощью полифенольного концентрата «Стильбеновый концентрат», его использование является патогенетически обоснованным вариантом лечения и профилактики нарушений при данной патологии. Использование БРА 1 типа в качестве селективных агонистов PPARy позволяет расширить область применения данной группы препаратов для профилактики и лечения обменных нарушений при метаболическом синдроме. Доказана эффективность использования данных препаратов в качестве кардио -и ангиопротекторов, что также дает основание для расширения области их применения.

Исследование концентрации исследуемых молекулярных маркеров иммунного и воспалительного ответа - TLR4 и СРБ, а также углеводно-липидного обмена - PPARy и GLUT 4, может использоваться для разработки новых диагностических алгоритмов диагностики и лечения МС.

Методология и методы исследования

Методологической основой выполненного диссертационного исследования стали современные подходы естественно-научного направления -

интегративный, проблемный, междисциплинарный и системный. При проведении исследования учитывались принципы фундаментальной медицины, основанные на доказательствах с использованием сравнительных методов оценки при формировании экспериментальных и контрольной групп.

Экспериментальное исследование выполнено на 60 белых крысах-самцах линии Wistar с использованием фруктозной модели кормления кормом с 60%-м содержанием фруктозы на протяжении 24 недель для индуцирования МС. Для диагностики МС использовались критерии Международной Диабетической Федерации 2005 г.

В работе использованы соматометрические (взвешивание висцеральной жировой клетчатки), биохимические (глюкоза, липиды - ОХС, ТГ, ЛПВП и мочевая кислота в плазме крови), иммуноферментные (определение концентрации TLR 4, СРБ, GLUT 4 и PPARy в плазме крови), гистологические и электронно-микроскопические (световая и электронная микроскопия с морфометрическим подсчетом паренхиматозно-стромального соотношения в сердце и морфометрический подсчет толщины стенок абдоминальной аорты), а также статистические методы исследования (сравнительный анализ в программе Statistica 10.0 с использованием параметрических и непараметрических методов, а также корреляционный анализ).

В основу исследования легло молекулярное, морфологическое и патогенетическое обоснование иммунных и воспалительных механизмов развития МС и разработка нового диагностического и лечебно-профилактического комплекса, изучение возможности и целесообразности его применения с целью предупреждения и коррекции проявлений.

Основные научные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Развитие метаболического синдрома сопровождается активацией воспалительных и иммунных механизмов, что подтверждается повышением концентрации СРБ и TLR 4 в плазме крови экспериментальных животных во

взаимосвязи с изменением концентрации внутриклеточных рецепторов, отвечающих за углеводно-липидный обмен - GLUT 4 и PPARy.

2. Применение «Стильбенового концентрата» способствует уменьшению избыточной активации TLR 4, понижает уровень СРБ, при этом увеличивает концентрацию основного глюкозного транспортера - GLUT 4, что приводит к уменьшению абдоминального ожирения, нормализации углеводно -липидного обмена, снижению уровня мочевой кислоты и оказывает кардиопротективный эффект.

3. Превентивное применение Азилсартана медоксомил приводит к активации PPARy, что, во взаимосвязи с повышением уровня GLUT 4 и снижением TLR 4 и СРБ, уменьшает воспалительные и метаболические проявления и оказывает ангиопротективный эффект при экспериментальном метаболическом синдроме.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Полученные результаты имеют высокую степень достоверности, которая подтверждается достаточным объемом однородной выборки - 60 крыс-самцов линии Wistar; большим объемом лабораторных исследований, выполненных с использованием современных методических приемов и высокоинформативных воспроизводимых методов (биохимическое исследование, иммуноферментный анализ, гистологическое и электронно-микроскопическое исследование, морфометрический анализ) и адекватными критериями для статистической обработки результатов, отвечающими всем требованиям доказательной медицины, а также применением высокотехнологичного оборудования, прошедшего метрологический контроль. Исследования выполнены на базе Центров коллективного пользования научным оборудованием «Молекулярная биология» Медицинской академии им. С.И. Георгиевского и «Экспериментальная физиология и биофизика» Таврической академии ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского»

Диссертационная работа является частью плановой научно-исследовательской работы кафедры общей и клинической патологической физиологии Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» - «Патогенетические механизмы развития системных и локальных воспалительных, морфофункциональных и метаболических нарушений и обоснование подходов к их патогенетической коррекции» (АААА-А17-117070450081-2). Работа частично поддержана Программой развития ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» 2015-2024 гг. -грант для молодых ученых No ВГ06/2017 - «Изучение провоспалительных молекулярно-генетических механизмов развития метаболического синдрома и разработка стратегии фармакогеномной коррекции на основе применения продуктов переработки винограда с высоким содержанием полифенолов» (АААА-А18-118011790021-5).

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедр общей и клинической патофизиологии, биологии медицинской, Центральной научно-исследовательской лаборатории Медицинской академии имени С.И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» (протокол № 14 от 24.12.2020 г.).

Основные положения диссертационной работы докладывались на: 89-й Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Теоретические и практические аспекты современной медицины» (Симферополь, 20 апреля 2017 г); 13th World Congress on Inflammation (Лондон, 8-12 июля 2017); IV научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава, аспирантов, студентов и молодых ученых «Дни науки КФУ им. В.И. Вернадского» (Симферополь, 12-17 октября 2018 г); Всероссийском научном форуме молодых ученых с международным участием «Студенческая наука-2018» (Санкт-Петербург, 12-13 апреля 2018 г); 8 International Congress of Pathophysiology (Братислава, Словакия, 5-8 сентября, 2018 г); на 90-й и 91-й Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Теоретические и практические аспекты

современной медицины» (Симферополь, 19 апреля 2018 и 18 апреля 2019 г); Научно-практической конференции для студентов и молодых ученых «Молодая наука» (Ялта, 23-24 октября 2018 г); Всероссийском научном форуме молодых ученых с международным участием «Студенческая наука-2019» (Санкт-Петербург, 11-12 апреля 2019 г); VIII Международном Молодежном Медицинском Конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург, 7-9 декабря 2019 г); на Алмазовском молодежном медицинском инновационном форуме - АММФ (Санкт-Петербург, 16 - 18 мая 2019 г и 16 -17 мая 2020 г); на Международной научно-практической конференции «Магарач». Наука и практика 2020», посвященной 100-летию П.Я. Голодриги (Ялта, 26-30 октября 2020 г), на I-й Школе молодых ученых «Химия и технология биологически активных веществ для медицины и фармации» (Москва-Симферополь, 23-24 марта 2021 г).

Внедрение результатов исследований. Отдельные положения, вошедшие в диссертационное исследование, поэтапно внедрены в обучающие программы на кафедрах внутренней медицины №2, общей и клинической патофизиологии, патологической анатомии с секционным курсом Медицинской академии имени С.И. Георгиевского; в практическую деятельность Клинического медицинского многопрофильного центра Святителя Луки (г. Симферополь).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ в специализированной печати, из которых 5 -статей и 8 тезисов в материалах международных и всероссийских конференций. Среди опубликованных статей, 1 - из перечня ВАК РФ, 3 - опубликованы в журналах, индексируемых в международной базе данных Scopus и Web of Science.

Личный вклад автора в исследование. Тема и план диссертации, её основные идеи и содержание разработаны совместно с научным руководителем на основании целенаправленного изучения проблематики исследования. Автор

самостоятельно сформулировала и обосновала актуальность темы диссертации, цель и задачи работы. Диссертант непосредственно участвовала в проведении всех этапов исследования, анализе полученных результатов, формулировании научных положений и выводов, подготовке публикаций и представлении результатов работы на научно-практических конференциях. Личный вклад автора в написании научных статьей по теме диссертации составляет 85 %; все соавторы указаны в публикациях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 150 страницах текста; содержит 32 таблицы и 47 рисунков. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, 4 глав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Библиография включает 196 ссылок, из них 23 - отечественных авторов и 173 - иностранных авторов.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и эволюция представлений о метаболическом синдроме, диагностические и прогностические критерии

По состоянию на 2019 год количество пациентов с СД 2 типа в возрасте 20—79 лет составляет примерно 463 млн. человек, около половины (232 млн.) не знают о своем заболевании, и еще около 374 млн. людей имеют углеводные нарушения в виде нарушения толерантности к глюкозе, находясь в состоянии преддиабета. Эти цифры привели к прогнозу, что более чем 700 миллионов человек к 2045 году будут иметь СД 2 типа, и еще столько же будет находиться в состоянии предиабета - то есть иметь МС [33].

Скорость распространения МС значительно увеличилась за последние два десятилетия, особенно характерно для высокоразвитых стран, что обусловлено индустриализацией, быстрыми темпами городской жизни, гиподинамией, несбалансированным питанием «быстрой» пищей (fast-food), а также большой подверженностью хроническим стрессовым нагрузкам [3, 34].

Исследование 8814 мужчин и женщин при проведении National Health and Nutrition Examination Survey показало необычно высокую распространенность МС, растущую с возрастом: до 43,5 % - среди 60-69-летних [35]. Появляются сведения о возможности развития МС у детей возрастом от 2 до 19 лет, что составляет примерно 6,7 % населения. Формирование МС в раннем детском возрасте свидетельствует о наличии специфической генетической предрасположенности, которая при воздействии средовых факторов проявляется в виде признаков МС - абдоминального ожирения, гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертензии (АГ) и микроальбуминурии [36, 37].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петренко Виталина Игоревна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Visceral adiposity syndrome / H.F. Lopes [et al.] // Diabetol Metab Syndr. - 2016. - Vol. 8 (40). - Published: 19 July 2016. doi.org/10.1186/s13098-016-0156-2

2. Brown A.E. Genetics of Insulin Resistance and the Metabolic Syndrome / Brown A.E., Walker M. // Curr Cardiol Rep. - 2016. - Vol. 18 (8). - P. 75.

3. Program Development and Effectiveness of Workplace Health Promotion Program for Preventing Metabolic Syndrome among Office Workers / H. Ryu [et al.] // Int J Environ Res Public Health. - 2017. - Vol.14 (8). - P. 878.

4. A comparison of different definitions of metabolic syndrome for the risks of atherosclerosis and diabetes / S.Tsai [et al.] // Diabetology & Metabolic Syndrome. -2018. - Vol.10 (56). - Published: 16 July 2018. doi.org/10.1186/s13098-018-0358-x

5. Carson C. Epigenetics of metabolic syndrome / C. Carson, H.A. Lawson // Physiological genomics. - Vol. 50 (11). - P. 947-955.

6. Wroblewski A. Molecular Insight into the Interaction between Epigenetics and Leptin in Metabolic Disorders / A.Wroblewski, J. Strycharz, E. Swiderska // Nutrients. - 2019. - Vol. 11 (8). - P. 1872. - Published 2019 Aug 12. doi: 10.3390/nu11081872

7. Xu H. Etiology of Metabolic Syndrome and Dietary Intervention / H. Xu, X. Li, H. Adams [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20 (1). - P. 128. - Published 2018 Dec 31. doi: 10.3390/ijms20010128

8. Jialal I. Increased toll-like receptor activity in patients with metabolic syndrome / I. Jialal, B.A. Huet, H. Kaur [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35 (4). -P. 900-904.

9. Griffin C. TLR4, TRIF, and MyD88 are essential for myelopoiesis and CD11c+ adipose tissue macrophage production in obese mice / C. Griffin, L. Eter, N. Lanzetta [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2018. - Vol. 293. - P. 8775-8786.

10. Lu P. Intestinal epithelial Toll-like receptor 4 prevents metabolic syndrome by regulating interactions between microbes and intestinal epithelial cells in mice / P. Lu, C. Sodhi, Y. Yamaguchi [et al.] // Mucosal Immunology. - 2018. - Vol. 11 (3). - P.

727-740.

11. Benomar Y. Molecular Mechanisms Underlying Obesity-Induced Hypothalamic Inflammation and Insulin Resistance: Pivotal Role of Resistin/TLR4 Pathways / Y Benomar, M. Taouis // Front Endocrinol (Lausanne). - 2019. - Vol. 10 (140). - Published 2019 Mar 8. doi: 10.3389/fendo.2019.00140

12. Sun Y. Exosomes from в-cells alleviated hyperglycemia and enhanced angiogenesis in islets of streptozotocin-induced diabetic mice / Y. Sun, Q. Mao, C. Shen [et al.] // Diabetes Metab Syndr Obes. - 2019 - Vol. 12. - P. 2053-2064.

13. Samarpita S. Investigation of toll-like receptor (TLR) 4 inhibitor TAK-242 as a new potential anti-rheumatoid arthritis drug / S. Samarpita, J.Y. Kim, M.K. Rasool [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2020. - Vol. 22. - P. 16.

14. Fujita K. HMGB1, a pathogenic molecule that induces neurite degeneration via TLR4-MARCKS, is a potential therapeutic target for Alzheimer's disease / K. Fujita, K. Motoki, K. Tagawa [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 31895.

15. Rahimifard M. Targeting the TLR4 signaling pathway by polyphenols: A novel therapeutic strategy for neuroinflammation / M. Rahimifard, F. Maqbool, S. Moeini-Nodeh [et al.] // Ageing Research Reviews. - 2017. - Vol. 36. - P. 11-19.

16. Calvo-Rodriguez M. Role of Toll Like Receptor 4 in Alzheimer's Disease / M. Calvo-Rodriguez, C. García-Rodríguez, C. Villalobos // Front. Immunol. - Vol. 11. -P. 1588. - Published 2020 Aug 26. doi: 10.3389/fimmu.2020.01588

17. Aberrant intestinal microbiota due to IL-1 receptor antagonist deficiency promotes IL-17- and TLR4-dependent arthritis / R. Rogier, T.H.A. Ederveen, J. Boekhorst [et al.] // Microbiome. - 2017. - Vol. 5. - P. 63.

18. Pap A. Is the Mouse a Good Model of Human PPARy-Related Metabolic Diseases? / A. Pap, I. Cuaranta-Monroy, M. Peloquin, L. Nagy //International Journal of Molecular Sciences. - 2016. - Vol. 17 (8). - P. 1236.

19. Петренко В.И. Молекулярно-генетические аспекты в патогенезе метаболического синдрома / В.И. Петренко, И.И. Фомочкина, А.В. Кубышкин // Клиническая патофизиология. - 2017. - Т. 23, №.1. - С. 19-31.

20. Role of peroxisome proliferator-activated receptors gene polymorphisms in

type 2 diabetes and metabolic syndrome / C. Dong, H. Zhou, C. Shen [et al.] // World J Diabetes. - 2015. - Vol. 6 (4). - P. 654-661.

21. Han L. PPARs: regulators of metabolism and as therapeutic targets in cardiovascular disease. Part II: PPAR-0/5 and PPAR-y / L. Han, W.-J. Shen, S. Bittner // Future Cardiol. - 2017. - Vol. 13 (3). - P. 279 -296.

22. Upadhyay S. Role of Polyphenols and Other Phytochemicals on Molecular Signaling / S. Upadhyay, M. Dixit // Oxid Med Cell Longev. - 2015. - Vol. 2015. - P. 504253.

23. MiR-96 and autophagy are involved in the beneficial effect of grape seed proanthocyanidins against high-fat-diet-induced dyslipidemia in mice / Y. Shi, M. Jia, L. Xu [et al.] // Phytotherapy Research. - 2019. - Vol. 33(4). - P. 1222-1232.

24. Sanna R. Grape seed proanthocyanidin extract and insulin prevents cognitive decline in type 1 diabetic rat by impacting Bcl-2 and Bax in the prefrontal cortex / R. Sanna, S. Muthangi, S. Devi // Metabolic Brain Disease. - 2019. - Vol. 34 (1). - P. 103-117.

25. Pascual-Serrano A. Proanthocyanidins Improve White Adipose Tissue Expansion during Diet-Induced Obesity Development in Rats / A. Pascual-Serrano, C. Bladé, M. Suárez, A. Arola-Arnal // International Journal of Molecular Sciences. -2018. - Vol. 19 (9). - P. 2632.

26. The Role of Polyphenols in Human Health and Food Systems / H. Cory [et al.] // Front. Nutr. - 2018. - Vol. 5. - P. 87. - Published 2018 Sep 21. doi: 10.3389/fnut.2018.00087

27. Differential Methylation and Acetylation as the Epigenetic Basis of Resveratrol's Anticancer Activity / M. Farhan, MF. Ullah, M. Faisal [et al.] // Medicines (Basel). - 2019. - Vol. 6 (1). - P. 24.

28. Haghighatdoost F. Effect of grape polyphenols on selected inflammatory mediators: A systematic review and meta-analysis randomized clinical trials / F. Haghighatdoost, A. Gholami, M. Hariri // EXCLI J. - 2020. - Vol. 19. - P. 251-267.

29. Polyphenols as Caloric-Restriction Mimetics and Autophagy Inducers in Aging Research / A. Yessenkyzy, T. Saliev, M. Zhanaliyeva [et al.] // Nutrients. - 2020.

- Vol. 12. - P. 1344.

30. Diet-induced hypothalamic dysfunction and metabolic disease, and the therapeutic potential of polyphenols / E. Samodien, R. Johnson, C. Pheiffer [et al.] // Mol Metab. - 2019. - Vol. 27. - P. 1-10.

31. Targeting Inflammation by Flavonoids: Novel Therapeutic Strategy for Metabolic Disorders / MH. Farzaei, AK. Singh, R. Kumar [et al.] // Int J Mol Sci. -2019. - Vol. 20 (19). - P. 4957.

32. Huang X. The PI3K/AKT pathway in obesity and type 2 diabetes / X. Huang, G. Liu, J. Guo, Z. Su // Int J Biol Sci. - 2018. - Vol. 14 (11). - P. 1483-1496.

33. IDF Diabetes Atlas. - Ninth Edition. - 2019. - Published September 10, 2019. doi.org/10.1016/j.diabres.2019.107841

34. Aguilar-Salinas CA. Recent advances in managing/understanding the metabolic syndrome / CA. Aguilar-Salinas, T. Viveros-Ruiz // F1000Res. - 2019. - Vol. 8. - Published 2019 Apr 3. doi: 10.12688/f1000research.17122.1.

35. Araujo J. Prevalence of Optimal Metabolic Health in American Adults: National Health and Nutrition Examination Survey 2009-2016 / J. Araujo, J. Cai, J. Stevens // Metab Syndr Relat Disord. - 2019. - Vol. 17 (1). - P. 46-52.

36. DeBoer MD. Assessing and Managing the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents / MD. DeBoer // Nutrients. - 2019. - Vol. 11 (8). - P. 1788.

37. Metabolic syndrome and insulin resistance in obese adolescents / A. Gobato, A. Vasques, M. Zambon [et al.] // Revista Paulista de Pediatria. - 2014. - Vol. 32 (1). - P. 55-62.

38. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men / H.M. Lakka, D.E. Laaksonen, T.A. Lakka [et al.] //JAMA. - 2002. -Vol. 288 (21). - P. 2709-2716.

39. Intake of Different Dietary Proteins and Risk of Heart Failure in Men: The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study / HEK. Virtanen, S. Voutilainen, TT. Koskinen [et al.] // Circ Heart Fail. - 2018. - Vol. 11 (6). - P. e004531.

40. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD / F. Cosentino, PJ. Grant, V. Aboyans [et al.] // Eur Heart J. - 2020. - Vol. 41(2). - P. 255-323.

41. Henefeld M. Das metabolische Syndrome. Deutsch / M. Henefeld, W. Leonhardt // Ges. Wes. - 1980. - V. 36. - P. 545-551.

42. Современные представления о метаболическом синдроме (обзор литературы) / Косыбаева А.Е., Чоудхари С., Погуляева И.В. [и др.] // Международный студенческий научный вестник. - 2018. - № 1.

43. Ланг Г.Ф. О гипертонии / Г.Ф. Ланг // Архив гос. Клин. Института усовершенствования врачей. Петроград. - 1922. - С. 16-22.

44. Метаболический синдром: история развития, основные критерии диагностики / Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю. [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2018. - Т. 14, N. 5. - C. 757-764.

45. Kylin E. Studien ueber das hypertonie-hyperglykamie-hyperurikamiesyndrom / E. Kylin // Zentralblatt für innere Medizin. - 1923. - Vol. 44. -P. 105-127.

46. Метаболический синдром и его ассоциации с социально-демографическими и поведенческими факторами риска в российской популяции 25-64 лет / Баланова Ю. А., Имаева А. Э., Куценко В. А. [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. - T. 19, № 4. - С. 45-57.

47. Mehnert H. Hypertonie und Diabetes mellitus / H. Mehnert, H. Kuhlmann // Dtsch Med J. - 1968. - Vol. 19. - P. 567-571.

48. Волков В.П. Метаболический синдром: история вопроса / В.П. Волков // Universum: медицина и фармакология. - 2017. - Т. 4, № 38. - С. 36-45.

49. Ford ES. Prevalence of metabolic syndrome among U.S. adults: Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey / ES. Ford, WH. Giles, WH. Dietz // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - Р. 356-359.

50. Roberts CK. Metabolic syndrome and insulin resistance: underlying causes and modification by exercise training / CK. Roberts, AL. Hevener, RJ. Barnard // Compr Physiol. - 2013. - Vol. 3 (1). - P. 1-58.

51. The "New Deadly Quartet" for cardiovascular disease in the 21st century: obesity, metabolic syndrome, inflammation and climate change: how does statin therapy fit into this equation? / M. Clearfield, M. Pearce, Y. Nibbe [et al.] // Curr Atheroscler Rep. - 2014. - Vol. 16 (1). - P. 380.

52. Калашникова М.Ф. Метаболический синдром: современный взгляд на концепцию, методы профилактики и лечения / М.Ф. Калашникова // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. — 2013. — Т. 55, № 6. — С.52—63.

53. Alberti KG. Metabolic syndrome - a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation / KG. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw // Diabet Med. - 2006. - Vol. 23 (5). - P. 469-80.

54. Российские национальные рекомендации / Бойцов С. А. [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23, N.6. - C. 7-122.

55. Which insulin resistance-based definition of metabolic syndrome has superior diagnostic value in detection of poor health-related quality of life? Cross-sectional findings from Tehran Lipid and Glucose Study / T. Deihim, P. Amiri, R. Taherian [et al.] // Health Qual Life Outcomes. - 2015. - Vol. 13. - P. 194.

56. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report // Circulation. - 2018. - Vol. 106 (25). - Р. 3143-3421.

57. C reactive protein level as a marker for dyslipidaemia, diabetes and metabolic syndrome: results from the Korea National Health and Nutrition Examination Survey / H. Jeong, S. Baek, SW. Kim [et al.] // BMJ Open. - 2019. - Vol. 9. - P. e029861.

58. Fall T. Genome-wide association studies of obesity and metabolic syndrome / T. Fall, E. Ingelsson // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2014. - Vol. 382 (1). - P. 740-757.

59. Fatty acids, epigenetic mechanisms and chronic diseases: a systematic review / K. González-Becerra, O. Ramos-Lopez, E. Barrón-Cabrera [et al.] // Lipids Health Dis. - 2019. - Vol. 18. - P. 178.

60. Pico C. Perinatal programming of obesity: an introduction to the topic / C. Pico, A. Palou // Front Physiol. - 2013. - Vol. 4. - P. 255.

61. Myers J. Physical Activity, Cardiorespiratory Fitness, and the Metabolic Syndrome / J. Myers, P. Kokkinos, E. Nyelin // Nutrients. - 2019. - Vol. 11(7). - P. 1652.

62. Weight Loss and Hypertension in Obese Subjects / F. Fantin, A. Giani, E. Zoico [et al.] // Nutrients. - 2019. - Vol. 11(7). - P. 1667.

63. The association between psychological stress and metabolic syndrome: A systematic review and meta-analysis / WC. Kuo, LC. Bratzke, LD. Oakley [et al.] // Obes Rev. - 2019. - Vol. 20(11). - P. 1651-1664.

64. Wang P.X. Gut microbiota and metabolic syndrome / P.X. Wang, X.R. Deng, C.H. Zhang, H.J. Yuan // Chin Med J (Engl). - 2020. - Vol. 133(7). - P. 808-816.

65. Increased toll-like receptor activity in patients with metabolic syndrome / I. Jialal, B.A. Huet, H. Kaur [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35(4). - P. 900-904.

66. Mazgaeen L. Recent Advances in Lipopolysaccharide Recognition Systems / L. Mazgaeen, P. Gurung // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21(2). - P. 379.

67. Бережная Н.М. Toll-like рецепторы и онкогенез / Н.М. Бережная // Онкология. - 2013. - Т. 15, № 2. - С. 76-87.

68. Association between Dietary Inflammatory Index, C-Reactive Protein and Metabolic Syndrome: A Cross-Sectional Study / Z. Ren, A. Zhao, Y. Wang [et al.] // Nutrients. - 2018. - Vol. 10(7). - P. 831.

69. El-Zayat S.R. Toll-like receptors activation, signaling, and targeting: an overview / S.R. El-Zayat, H. Sibaii, F.A. Mannaa // Bull Natl Res Cent. - 2019. - Vol. 43. - P. 187.

70. Nie L. Toll-Like Receptors, Associated Biological Roles, and Signaling Networks in Non-Mammals / L. Nie, S.Y. Cai, J.Z. Shao, J. Chen // Front Immunol. -2018. - Vol. 9. - P. 1523.

71. Short-Term Versus Long-Term Effects of Adipocyte Toll-Like Receptor 4 Activation on Insulin Resistance in Male Mice / C. Tao, W. Holland, Q. Wang [et al.] // Endocrinology. - 2018. - Vol. 158(5). - P. 1260-1270.

72. Rajaiah R. CD14 dependence of TLR4 endocytosis and TRIF signaling displays ligand specificity and is dissociable in endotoxin tolerance / R. Rajaiah, D.J. Perkins, D.D. Ireland, S.N. Vogel // Proc Natl Acad Sci USA. - 2015. - Vol. 112(27). -P. 8391-8396.

73. Полиреактивная трансформация иммуноглобулинов класса g как вектор поиска потенциальных средств повышения активности антиэндотоксинового иммунитета / А.И. Гордиенко, Н.В. Химич, В.А. Белоглазов [и др.] // Физиология человека. - 2020. - T. 46, № 5. - С. 107-114.

74. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance / H. Shi, M.V. Kokoeva, K. Inouye [et al.] // J Clin Invest. - 2006. - Vol. 116(11). - P. 30153025.

75. Rogero MM. Obesity, Inflammation, Toll-Like Receptor 4 and Fatty Acids / MM. Rogero, PC. Calder // Nutrients. - 2018. - Vol. 10 (4). - P. 432.

76. Сульская Ю.В. Генетический полиморфизм Толл -рецепторов 4 типа у больных сахарным диабетом 2 типа / Ю.В. Сульская // Таврический медико-биологический вестник. - 2009. - Vol. 3. - P. 72-74.

77. Chronic Adipose Tissue Inflammation Linking Obesity to Insulin Resistance and Type 2 Diabetes / F. Zatterale, M. Longo, J. Naderi [et al.] // Frontiers in Physiology. - 2019. - Vol. 10. - P.1607.

78. Chen L. Mechanisms Linking Inflammation to Insulin Resistance / L. Chen, R. Chen, H. Wang, F. Liang // Int J Endocrinol. - 2015. - Vol. 2015. - P. 508409.

79. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган / В. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 1. - С. 38-44.

80. Zhou H. Saturated Fatty Acids in Obesity-Associated Inflammation / H. Zhou, CJ. Urso, V. Jadeja // J Inflamm Res. - 2020. - Vol. 13. - P. 1-14.

81. Pérez-Pérez A. Role of Leptin in Inflammation and Vice Versa / A. Pérez-Pérez, F. Sánchez-Jiménez, T. Vilariño-García, V. Sánchez-Margalet // Int J Mol Sci. -2020. - Vol. 21(16). - P. 5887.

82. Kagan J.C. Lipopolysaccharide Detection across the Kingdoms of Life / J.C. Kagan // Trends Immunol. - 2017. - Vol. 38(10). - P. 696-704.

83. The Role of Toll-like Receptors in Atherothrombotic Cardiovascular Disease / Y. Zhou, P.J. Little, L. Downey [et al.] // ACS Pharmacology & Translational Science. - 2020. - Vol. 3(3). - P. 457-471.

84. Zininga T. Heat Shock Proteins as Immunomodulants / T. Zininga, L. Ramatsui, A. Shonhai // Molecules. - 2018. - Vol. 23(11). - P. 2846.

85. Фомочкина И.И. Типы реагирования неспецифических протеиназ и их эндогенных ингибиторов при локальных и системных патологических процессах / И.И. Фомочкина, А.В. Кубышкин // Вестник КазНМУ. - 2013. - №. 5 - С.1.

86. Lagana A. Pleiotropic Actions of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) in Dysregulated Metabolic Homeostasis, Inflammation and Cancer: Current Evidence and Future Perspectives / A. Lagana // International Journal of Molecular Sciences - 2016. - Vol.17 (7). - P. 999.

87. PPAR-Mediated Toxicology and Applied Pharmacology / Y. Xi, Y. Zhang, S. Zhu [et al.] // Cells. - 2020. - Vol. 9 (2). - P. 352.

88. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARa, PPARy and PPARp/5) gene expression profile on ram spermatozoa and their relation to the sperm motility / A. Kadivar, H. Heidari Khoei, H. Hassanpour [et al.] // Vet Res Forum. -2016. - Vol. 7, 1. - P. 27-34.

89. Scavenger Receptor Class B type 1 (SR-B1) and the modifiable risk factors of stroke / C. Lenahan, L. Huang, Z.D. Travis [et al.] // Chin Neurosurg Jl. - 2019 - Vol. 5. - P. 30.

90. Effects of combination PPARy agonist and angiotensin receptor blocker on glomerulosclerosis / K. Matsushita, H.C. Yang, M.M. Mysore [et al.] // Lab Invest. -2016. - Vol. 96(6). - P. 602-609.

91. Activation of liver X receptor promotes fatty acid synthesis in goat mammary epithelial cells via modulation of SREBP1 expression / HF. Xu, J. Luo, XY. Zhang [et al.] // J Dairy Sci. - 2019. - Vol. 102 (4). - P. 3544-3555.

92. Moslehi A. Role of SREBPs in Liver Diseases: A Mini-review / A. Moslehi, Z. Hamidi-Zad // J Clin Transl Hepatol. - 2018. - Vol. 6(3). - P. 332-338.

93. Santoleri D. Resolving the Paradox of Hepatic Insulin Resistance / D. Santoleri, PM. Titchenell // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. - 2019. - Vol. 7(2). - P. 447-456.

94. Ma X. Deciphering the Roles of PPARy in Adipocytes via Dynamic Change of Transcription Complex / X. Ma, D. Wang, W. Zhao, L. Xu // Front Endocrinol (Lausanne). - 2018. - Vol. 9. - P. 473.

95. Metabolic adaptation to intermittent fasting is independent of peroxisome proliferator-activated receptor alpha // G. Li, C.N. Brocker, T. Yan [et al.] // Mol Metab.

- 2018. - Vol. 7. - P. 80-89.

96. Wang Y. PPARs as Metabolic Regulators in the Liver: Lessons from Liver-Specific PPAR-Null Mice / Y. Wang, T. Nakajima, FJ. Gonzalez, N. Tanaka // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21 (6). - P. 2061.

97. Kattoor A.J. LOX-1: Regulation, Signaling and Its Role in Atherosclerosis / A.J. Kattoor, A. Goel, J.L. Mehta // Antioxidants (Basel). - 2019. - Vol. 8(7). - P. 218.

98. Klip A. Thirty sweet years of GLUT4 / A. Klip, T. McGraw, D. James // Journal of Biological Chemistry. - 2019. - Vol. 294(30). - P. 11369-11381.

99. James D.E. Molecular cloning and characterization of an insulin-regulatable glucose transporter / D.E. James, M. Strube, M. Mueckler // Nature: journal.

— 1989. — Vol. 338(6210). — P. 83-87.

100. Shao D. Glucose Transporters in Cardiac Metabolism and Hypertrophy / D. Shao, R. Tian // Compr Physiol. - 2015. - Vol. 6(1). - P. 331-351.

101. Биохимия: Учебник для студентов медицинских вузов / Т.Л. Алейникова [и др.]; Под ред. Е.С. Северина // ГЭОТАР-Мед. - 2004. — 779 с.

102. Purcell S. Improved insulin sensitivity by GLUT12 overexpression in mice / S. Purcell, L. Aerni-Flessner, A. Willcockson, K. Diggs-Andrews // Diabetes. - 2011. -Vol. 60 (5). - P. 1478-1482.

103. Analysis of insulin signalling by RNAi-based gene silencing / Q. Zhou, J. Park, Z. Jiang [et al.] // Biochem Soc Trans. - 2004. -Vol. 32 (5). - P. 817-821.

104. Tunduguru R. Promoting Glucose Transporter-4 Vesicle Trafficking along Cytoskeletal Tracks: PAK-Ing Them Out / R. Tunduguru, D.C. Thurmond // Front Endocrinol (Lausanne). - 2017. - Vol. 8. - P. 329.

105. Birnbaum M.J. Identification of a novel gene encoding an insulin-responsive glucose transporter protein (англ.) / M.J. Birnbaum // Cell. — 1989. —Vol. 57 (2). — P. 305—314.

106. Vargas E. Physiology, Glucose Transporter Type 4 (GLUT4) / E. Vargas, V. Podder, M.A. Carrillo Sepulveda // In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. - Published 2020 Jul 10. PMID: 30726007.

107. Adipose cell hyperplasia and enhanced glucose disposal in transgenic mice overexpressing GLUT4 selectively in adipose tissue / P.R. Shepherd [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 1993. - Vol. 268(30). - P. 22243-22246.

108. Adipose Tissue Dysfunction as Determinant of Obesity-Associated Metabolic Complications / M. Longo, F. Zatterale, J. Naderi [et al.] // Int J Mol Sci. -2019. - Vol. 20(9). - P. 2358.

109. Shepherd P.R. Glucose transporters and insulin action—implications for insulin resistance and diabetes mellitus / P.R. Shepherd, B.B. Kahn // N. Engl. J. Med. -1999. - Vol. 22(4). - P. 248-257.

110. Bryant N.J. Regulated transport of the glucose transporter GLUT4 / N.J. Bryant, R. Govers, D.E. James // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2002. - Vol. 3(4). - P. 267-277.

111. Borghouts L.B. Exercise and insulin sensitivity: a review / L.B. Borghouts, H.A. Keizer // Int J Sports Med. - 2000. - Vol. 21(1). - P. 1-12.

112. Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs / L. Chen, H. Deng, H. Cui [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9(6). - P. 7204.

113. Meshkani R. Tissue resident macrophages: Key players in the pathogenesis of type 2 diabetes and its complications / R. Meshkani, S. Vakili. // Clin Chim Acta. -2016. - Vol. 462. - P. 77-89.

114. Kanmani S. Association of C-Reactive Protein with Risk of Developing Type 2 Diabetes Mellitus, and Role of Obesity and Hypertension: A Large Population-

Based Korean Cohort Study / S. Kanmani, M. Kwon, MK. Shin, MK. Kim // Sci Rep. -2019. - Vol. 9(1). - P. 4573.

115. Orange juice neutralizes the proinflammatory effect of a high-fat, high-carbohydrate meal and prevents endotoxin increase and Toll-like receptor expression / H. Ghanim, CL. Sia, S. Abuaysheh [et al.] // Am J Clin Nutr. - 2010. - Vol. 91(4). - P. 940-949.

116. The effect of resveratrol supplementation on C-reactive protein (CRP) in type 2 diabetic patients / H. Hosseinia, M. Koushkia, H. Khodabandehloob [et al.] // Complementary Therapies in Medicine. - 2020. - Vol.49. - P. 102251.

117. Azilsartan as a Potent Antihypertensive Drug with Possible Pleiotropic Cardiometabolic Effects: A Review Study / G. Georgiopoulos, V. Katsi, D. Oikonomou, [et al.] // Front Pharmacol. - 2016. - Vol.7. - P. 235.

118. Study of the pathogenetic mechanisms of the pleiotropic action of angiotensin II type 1 receptor blockers in metabolic syndrome / V. Petrenko, A. Kubyshkin, I. Fomochkina [et al.] // New Armenian Medical Journal. - 2019. - V. 13(2). - P. 18-23.

119. Dietary Compounds as Epigenetic Modulating Agents in Cancer / A. Carlos-Reyes, JS. Lopez-Gonzalez, M. Meneses-Flores [et al.] // Front Genet. - 2019. -Vol. 10. - P. 79.

120. Serino A. Protective Role of Polyphenols against Vascular Inflammation, Aging and Cardiovascular Disease / A. Serino, G. Salazar // Nutrients. - 2018. - Vol. 11(1). - P. 53.

121. Regulation of Toll-Like Receptor (TLR) Signaling Pathway by Polyphenols in the Treatment of Age-Linked Neurodegenerative Diseases: Focus on TLR4 Signaling / S. Azam, M. Jakaria, IS. Kim [et al] // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1000.

122. Anti-Diabetic Effect of a Shihunine-Rich Extract of Dendrobiumloddigesii on 3T3-L1 Cells and db/db Mice by Up-Regulating AMPK-GLUT4-PPARa / XW. Li, M. Huang, K. Lo [et al.] // Molecules. - 2019. Vol. 24(14). - P. 2673.

123. Animal models of metabolic syndrome: a review / SK. Wong [et al.] // Nutr Metab (Lond). - 2016. - Vol.13. - P.65.

124. Renin inhibition improves metabolic syndrome, and reduces angiotensin II levels and oxidative stress in visceral fat tissues in fructose-fed rats / C. Chou, Y. Lai, T. Lin [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12(7). - P. e0180712.

125. The Establishment of Metabolic Syndrome Model by Induction of Fructose Drinking Water in Male Wistar Rats / N. Mamikutty, Z.C. Thent, S.R. Sapri [et al.] // Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International. - 2014. - V. 2014. -Р.263897.

126. Модель метаболического синдрома, вызванная кормлением фруктозой: патогенетические взаимосвязи обменных нарушений / М.В. Решетняк, В.Н. Хирманов, Н.Н. Зыбина [и др.] // Медицинский академический журнал. -2011. - Т. 11, № 3. - С. 23-27.

127. Диетически индуцированные животные модели метаболического синдрома (обзор литературы) / Д.В. Лещенко, Н.В. Костюк, М.Б. Белякова [и др.] // Верхневолжский медицинский журнал. - 2015. - Т.14, N.2. - C. 34-39.

128. Rutledge A.C. Fructose and the metabolic syndrome: pathophysiology and molecular mechanisms / A.C. Rutledge, K. Adeli // Nutrition Reviews. - 2007. - V. 65(6). - P. 13-23.

129. Hwang I.S. Fructoseinduced insulin resistance and hypertension in rats / I.S. Hwang, H. Ho, B.B. Hoffman, G.M. Reaven // Hypertension. - 1987. - № 10. - P. 512-516.

130. Nakagawa T. Hypothesis: fructose-induced hyperuricemia as a causal mechanism for the epidemic of the metabolic syndrome: Nature clinical practice / T. Nakagawa, K.R. Tuttle, R.A. Short, R.J. Johnson // Nephrology. - 2005. - V.1(2). - P. 80-86.

131. Aminoguanidine prevents fructose-induced deterioration in left ventricular arterial coupling in Wistar rats / K.C. Chang, J.T. Liang, C.D. Tseng [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 2007. - V. 151(3). - P. 341-346.

132. Polyphenols of Red Grape Wines and Alcohol-Free Food Concentrates in Rehabilitation Technologies / A. Kubyshkin [et al.] // Polyphenols - 2018. - P. 99-120.

133. FDA Briefing Document, Pharmacy Compounding Advisory Committee (PCAC) Meeting, November 20-21, 2017. - 338с. https://www.fda.gov/media/108743/download

134. Морфологическая диагностика. Подготовка материала для гистологического исследования и электронной микроскопии / Под ред. Д.Э. Коржевского. - Санкт-Петербург: СпецЛит. - 2013 - 127 с.

135. Fraticelli R. Spurgeon Morphological and contractile characteristics of rat cardiac myocytes from maturation to senescence. American Journal of Physiology / R. Fraticelli, R. Josephson, E. Danziger, H. Lakatta // Heart and Circulatory Physiol-ogy Published. - 1989. - Vol. 257(1). - P. 259-265.

136. Non proliferative and proliferative lesions of heart vascular system of rats and mice / B.R. Berridge, V. Mowat, H. Nagai [et al.] // J. Toxicol. Pathol. - 2016. -Vol. 29(3). - Published 2016 Jul 29. doi: 10.1293/tox.29.3S-1

137. Сравнительный анализ коррекции морфофункциональных нарушений в сердечно-сосудистой системе при моделированном метаболическом синдроме / К.О. Таримов [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2020. - Т. 17, №2. - C. 208-219.

138. Sirt1 promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-gamma / F. Picard, M. Kurtev, N. Chung [et al.] // Nature. - 2004. - Vol. 429 (6993). -P. 771-776.

139. Resveratrol induces apoptosis and inhibits adipogenesis in 3T3-L1 adipocytes / S. Rayalam, JY. Yang, S.X. Ambati [et al.] // Phytother Res. - 2008. - Vol. 22(10). - P. 1367-1371.

140. Avramoglu RK. Lipid and lipoprotein dysregulation in insulin resistant states / RK. Avramoglu, H. Basciano, K. Adeli // Clin Chim Acta. - 2006. - Vol. 368(1-2). - P. 1-19.

141. Resveratrol enhances GLUT-4 translocation to the caveolar lipid raft fractions through AMPK/Akt/eNOS signalling pathway in diabetic myocardium / SV.

Penumathsa, M. Thirunavukkarasu, L. Zhan [et al.] // J Cell Mol Med. - 2008. - Vol. 12(6A). - P. 2350 - 2361.

142. Palsamy P. Ameliorative potential of resveratrol on proinflammatory cytokines, hyperglycemia mediated oxidative stress, and pancreatic beta-cell dysfunction in streptozotocin-nicotinamide-induced diabetic rats / P. Palsamy, S. Subramanian //J Cell Physiol. - 2010. - Vol. 224. - P. 423-432.

143. Restoration of insulin-sensitive glucose transporter (GLUT4) gene expression in muscle cells by the transcriptional coactivator PGC-1 / LF. Michael [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2001. - Vol. 98(7). - P. 3820-3825.

144. Effects of resveratrol on biomarkers of oxidative stress and on the activity of delta aminolevulinic acid dehydratase in liver and kidney of streptozotocin-induced diabetic rats / R. Schmatz [et al.] // Biochimie. - 2012. - Vol. 94(2). - P. 374-383.

145. Resveratrol upregulated SIRT1, FOXO1, and adiponectin and downregulated PPARy1-3 mRNA expression in human visceral adipocytes / S. Costa Cdos, F. Rohden, TO. Hammes [et al.] // Obes Surg. - 2011. - Vol. 21(3). - P. 356-61.

146. Resveratrol modulates adipokine expression and improves insulin sensitivity in adipocytes: Relative to inhibition of inflammatory responses / L. Kang [et al.] // Biochimie. - 2010. - Vol. 92(7). - P. 789-96.

147. Domínguez-Avila JA. Modulation of PPAR Expression and Activity in Response to Polyphenolic Compounds in High Fat Diets / JA. Domínguez-Avila, GA. González-Aguilar, E. Alvarez-Parrilla, LA. de la Rosa // Int J Mol Sci. - 2016. - Vol. 17(7). - P. 1002.

148. Rigano D. The potential of natural products for targeting PPARa Author links open overlay panel / D. Rigano, C. Sirignano, O. Taglialatela-Scafati // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2017. - Vol. 7(4). - P. 427-438.

149. Dietary Polyphenols and Gene Expression in Molecular Pathways Associated with Type 2 Diabetes Mellitus: A Review / GG. Kang, N. Francis, R. Hill [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 21(1). - P. 140.

150. Aryaeian N. Polyphenols and their effects on diabetes management: A review / N. Aryaeian, S.K. Sedehi, T. Arablou // Med. J. Islam. Repub. - 2017. - Vol. 31. - P. 134.

151. Resveratrol potentiates glucose-stimulated insulin secretion in INS-1E beta-cells and human islets through a SIRT1-dependent mechanism / L. Vetterli, T. Brun, L. Giovannoni [et al.] // J. Biol. Chem. 2011. - Vol. 286. - P. 6049-6060.

152. Role of Green Macroalgae Enteromorpha Prolifera Polyphenols in the Modulation of Gene Expression and Intestinal Microflora Profiles in Type 2 Diabetic Mice / G. Lin, X. Liu, X. Yan [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 20. - P. 25.

153. Lu Y., Li X., Liu S., Zhang Y. and Zhang D. Toll-like Receptors and Inflammatory Bowel Disease // Frontiers in Immunology. - 2018. - Vol.9. - P. 72.

154. Zhu X. Effects of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes: Systematic review and meta-analysis / X. Zhu, C. Wu, S. Qiu, X. Yuan // Nutr Metab. - 2017. - Vol. 14(1). - P. 60.

155. Liu K. Effect of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials / K. Liu, R. Zhou, B. Wang // Am J Clin Nutr. - 2014. - Vol. 9(6). - P. 1510-1519.

156. Thirty days of resveratrol supplementation does not affect postprandial incretin hormone responses, but suppresses postprandial glucagon in obese subjects / FK. Knop, E. Konings, S. Timmers [et al.] // Diabet Med. - 2013. - Vol. 30(10). - P. 1214-8.

157. Resveratrol stimulates glucose transport in C2C12 myotubes by activating AMP-activated protein kinase / C.E. Park, M.J. Kim, J.H. Lee [et al.] // Exp Mol Med. -2007. - Vol.39(2). - P.222-229.

158. Sirt1 regulation of antioxidant genes is dependent on the formation of a FoxO3a/PGC-1alpha complex / Y. Olmos, F.J. Sanchez-Gomez, B. Wild [et al.] // Antioxid. Redox Signal. - 2013. - Vol.19. - P.1507-1521.

159. SIRT1 inhibits NADPH oxidase activation and protects endothelial function in the rat aorta: implications for vascular aging / M.J. Zarzuelo, R. Lopez-

Sepulveda, M. Sanchez [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2013. - Vol. 85(9). - P. 12881296.

160. The expression of Sirtuins 1 and 4 in peripheral blood leukocytes from patients with type 2 diabetes / R. Song, W. Xu, Y. Chen [et al.] // Eur. J. Histochem. -2011. - Vol. 55(1). - P. E10.

161. Expression Profile of Diabetes-Related Genes Associated with Leukocyte Sirtuin 1 Overexpression in Gestational Diabetes / K. Mac-Marcjanek, A. Zieleniak, M. Zurawska-Klis, K. Cypryk [et al.] // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol. 19(12). - P. 3826.

162. Down-regulation of the longevity-associated protein sirtuin 1 in insulin resistance and metabolic syndrome: Potential biochemical mechanisms / S.V. De Kreutzenberg [et al.] // Diabetes. - 2010. - Vol. 59. - P. 1006-1015.

163. Poor glycaemic control in type 2 diabetes patients reduces endothelial progenitor cell number by influencing SIRT1 signalling via platelet-activating factor receptor activation / M.L. Balestrieri, L. Servillo, A. Esposito [et al.] // Diabetologia. -2013. - Vol. 56(1). - P. 162 - 72.

164. Myeloid deletion of SIRT1 induces infl ammatory signaling in response to environmental stress / TT. Schug, Q. Xu, H. Gao [et al.] // Mol Cell Biol. - 2010. - Vol. 30. - P. 4712 - 4721.

165. SIRT1 inhibits infl ammatory pathways in macrophages and modulates insulin sensitivity / T. Yoshizaki, S. Schenk, T. Imamura[et al.] // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2010. - Vol. 298. - P. E419 - 428.

166. Histone deacetylase inhibitors suppress infl ammatory activation of rheumatoid arthritis patient synovial macrophages and tissue / AM. Grabiec [et al.] // J Immunol. - 2010. - Vol. 184. - P. 2718 - 2728.

167. SIRT1 modulates high-mobility group box 1-induced osteoclastogenic cytokines in human periodontal ligament cells / YS. Kim, YM. Lee, JS. Park [et al.] //J Cell Biochem. - 2010. - Vol. 111. - P. 1310 - 1320.

168. Pre-B cell colony-enhancing factor/visfatin, a new marker of infl ammation in rheumatoid arthritis with proinfl ammatory and matrixdegrading activities / F. Brentano [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56. - P. 2829 - 2839.

169. Pre-B-cell colony-enhancing factor, whose expression is up-regulated in activated lymphocytes, is a nicotinamide phosphoribosyltransferase, a cytosolic enzyme involved in NAD biosynthesis / A. Rongvaux, RJ. Shea, MH. Mulks [et al.] // Eur J Immunol. - 2002. - Vol.32. - P. 3225 - 3234.

170. Revollo JR. The NAD biosynthesis pathway mediated by nicotinamide phosphoribosyltransferase regulates Sir2 activity in mammalian cells / JR. Revollo, AA. Grimm, S. Imai // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 50754 - 50763.

171. A phylogenetically conserved NAD+- dependent protein deacetylase activity in the Sir2 protein family / JS. Smith, CB. Brachmann, I. Celic [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 6658 - 6663.

172. A nutrient-sensitive interaction between Sirt1 and HNF-1a regulates Crp expression / AA. Grimm, CS. Brace, T. Wang [et al.] // Aging Cell. - 2011. -Vol. 10(2).

- P. 305-17.

173. Molecular and cellular effects of azilsartan: a new generation angiotensin II receptor blocker / T. Kajiya, C. Ho, J. Wang [et al.] // J Hypertens. - 2011. - Vol.29(12).

- P. 2476-2483.

174. Suppression of diabetes-induced retinal inflammation by blocking the angiotensin II type 1 receptor or its downstream nuclear factor-KB pathway / N. Nagai [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - Vol. 48. - Р. 4342-4350.

175. Novel angiotensin receptor blocker, azilsartan induces oxidative stress and NFkB-mediated apoptosis in hepatocellular carcinoma cell line HepG2 / E. Ahmadianabce, A.Y. Khosroushahid, A. Eftekharibef [et al.] // Biomedicine -Pharmacotherapy. - 2018. - Vol. 99. - P. 939-946.

176. Cuspidi C. Metabolic syndrome and target organ damage: role of blood pressure / C. Cuspidi, C. Sala, A. Zanchetti // Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2008. -Vol. 6(5). - P. 731-743.

177. Огаценко М. Е. Поражение сердца у больных сахарным диабетом 2-го типа: факторы риска и механизмы развития / М.Е. ^аден^, С.В. Туркина // Вестник ВолГМУ. - 2010. - №1. - С.33.

178. Шайдуллина М.Р. Факторы риска развития диабетической автономной кардиоваскулярной нейропатии у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа / М.Р. Шайдуллина, Ф.В. Валеева, Э.З. Якупов // Сахарный диабет. - 2013. - №3. - С. 84-89.

179. Minakawa M. Hypoglycemic effect of resveratrol in type 2 diabetic model db/db mice and its actions in cultured L6 myotubes and RIN-5F pancreatic в-cells / M. Minakawa, A. Kawano, Y. Miura, K. Yagasaki // J Clin Biochem Nutr. - 2011. Vol. 48(3). - P. 237-244.

180. Dudley J. Resveratrol, a unique phytoalexin present in red wine, delivers either survival signal or death signal to the ischemic myocardium depending on dose / J. Dudley, S. Das, S. Mukherjee, DK. Das // J Nutr Biochem. - 2009. - Vol. 20(6). - P. 443-452.

181. Mukherjee S. Dose-Dependency of Resveratrol in Providing Health Benefits / S. Mukherjee, J.I. Dudley, D.K. Das // Dose Response. - 2010. - Vol. 8(4). -P. 478-500.

182. Das S. Pharmacological preconditioning with resveratrol: role of CREB-dependent Bcl-2 signaling via adenosine A3 receptor activation / S. Das, GA. Cordis, N. Maulik, DK. Das // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2005. - Vol. 288(1). - P. H328-335.

183. Nuclear Perilipin 5 integrates lipid droplet lipolysis with PGC-1alpha/SIRT1-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function / V.I. Gallardo-Montejano, G. Saxena, C.M. Kusminski [et al.] // Nat. Commun. - 2016. - Vol. 7. - Р.12723.

184. Метаболический синдром как клиническое проявление эндотелиальной дисфункции / Кириченко Л.Л. [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - Т.11, №2. - С.85-89.

185. Janus A. Insulin Resistance and Endothelial Dysfunction Constitute a Common Therapeutic Target in Cardiometabolic Disorders / A. Janus // Hindawi Publishing Corporation. - 2016. - Vol.1. - P. З1-10.

186. Grandl G. Hemostasis, endothelial stress, inflammation, and the metabolic syndrome / G. Grandl, C. Wolfrum // Semin Immunopathol. - 2018. - Vol.40(2). - P. 215-224.

187. Heightened efficacy of nitric oxide-based therapies in type II diabetes mellitus and metabolic syndrome / SS. Ahanchi, VN. Varu, ND. Tsihlis [et al.] // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2008. - Vol. 295(6). - P. H2388-H2398.

188. Драгунов Д.О. Модификация суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа / Д.О. Драгунов, А.В. Соколова, Г.П. Арутюнов, Т.В. Латышев // Артериальная гипертензия. - 2019. - Т.25, №3. - С.307-318.

189. Журавлева О.А. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в лечении больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом / О.А. Журавлева, О.А. Кошельская // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - Т.24, № 3-1. - С. 110-118.

190. Guo H. Resveratrol protects HUVECs from oxidized-LDL induced oxidative damage by autophagy Upregulation via the AMPK/SIRT1 pathway / H. Guo, Y. Chen, L. Liao, W. Wu // Cardiovasc. Drugs Ther. Spons. Int. Soc. Cardiovasc. Pharmacother. - 2013. - Vol.27(3). - P. 189-198.

191. SIRT1 inhibition causes oxidative stress and inflammation in patients with coronary artery disease / S.H. Chan, C.H. Hung, J.Y. Shih [et al.] // Redox Biol. - 2017. - Vol.13. - P. 301 - 309.

192. Antiaging effects of simvastatin on vascular endothelial cells / J. Lei, X. Gu, Z. Ye [et al.] // Clin. Appl. Thromb./Hemost.: Off. J. Int. Acad. Clin. Appl. Thromb./Hemost. - 2012. - Vol. 20(2). - P. 212 - 221.

193. Sirtinol treatment reduces inflammation in human dermal microvascular endothelial cells / A. Orecchia, C. Scarponi, F. Di Felice [et al.] // PloS One. - 2011. -Vol. 6(9). - P. e24307.

194. Chong Z.Z. Targeting cardiovascular disease with novel SIRT1 pathways / Z.Z. Chong, S. Wang, Y.C. Shang, K. Maiese // Future Cardiol. - 2012. - Vol. 8(1). -P. 89 - 100.

195. Wakabayashi I. Inhibitory effects of resveratrol on MCP-1, IL-6, and IL-8 production in human coronary artery smooth muscle cells / I. Wakabayashi // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2013. - Vol. 386(9). - P. 835-839.

196. One-year supplementation with a grape extract containing resveratrol modulates inflammatory-related microRNAs and cytokines expression in peripheral blood mononuclear cells of type 2 diabetes and hypertensive patients with coronary artery disease / J. Tome-Carneiro, M. Larrosa, M.J. Yanez-Gascon [et al.] // Pharmacol Res. - 2013. - Vol. 72. - P. 69-82.