Фармакоэпидемиологический анализ и изучение комплаентности к антитромбоцитарным препаратам при терапии пациентов, перенесших острый коронарный синдром, на амбулаторном этапе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Багликов, Андрей Николаевич

• Багликов, Андрей Николаевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Багликов, Андрей Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Внедрение результатов в практику

Публикации

Объем и структура диссертации

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об антитромбоцитарной терапии пациентов, перенесших ОКС

1.1.1. Ацетилсалициловая кислота

1.1.2. Антагонисты пуриновых (Р2У12) рецепторов (тиенопиридины)

1.1.3. Клинические рекомендации по антитромбоцитарной терапии пациентов, перенесших ОКС

1.2. Безопасность терапии антиагрегантами

1.2.1. Механизмы развития и факторы риска гастротоксических осложнений антитромбоцитарной терапии

1.2.2. Современные средства медикаментозной коррекции осложнений антитромбоцитарной терапии

1.2.3. Использование специальных лекарственных форм АСК для повышения переносимости антитромбоцитарной терапии

1.3. Проблема комплаентности к длительному профилактическому приему

АСК

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Этап 1. Многоцентровое фармакоэпидемиологическое исследование у пациентов, перенесших острый коронарный синдром

2.2. Этап 2. Изучение комплаентности пациентов, перенесших ОКС, к профилактическому приему ацетилсалициловой кислоты

2.3. Этап 3. Изучение качества кишечнорастворимых форм АСК разных производителей с использованием теста «растворение»

2.4. Этап 4. Изучение возможности применения информационных технологий для повышения комплаентности к приему АСК у пациентов, перенесших ОКС

2.5. Этическая экспертиза исследования

2.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Фармакоэпидемиологический анализ терапии пациентов, перенесших ОКС, на амбулаторном этапе

3.1.1. Характеристика больных, включенных в исследование

3.1.2. Фармакотерапия пациентов, перенесших ОКС, рекомендованная при выписке из стационара и в поликлиниках

3.1.3. Сложившаяся практика применения АТП у пациентов, перенесших ОКС

3.1.4. Факторы риска гастротоксических осложнений АТП у пациентов, перенесших ОКС

3.2. Изучение комплаентности пациентов, перенесших ОКС, к длительному приему АСК

3.3. Изучение качества кишечнорастворимых форм АСК разных производителей с использованием теста «растворение»

3.4. Изучение возможности применения информационных технологий для

повышения комплаентности к приему АСК у пациентов, перенесших ОКС

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакоэпидемиологический анализ и изучение комплаентности к антитромбоцитарным препаратам при терапии пациентов, перенесших острый коронарный синдром, на амбулаторном этапе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), вопреки непрерывному совершенствованию методов диагностики и лечения, остаются важнейшей медико-социальной проблемой здравоохранения и одной из наиболее частых причин смертности трудоспособного населения в большинстве стран мира [63, 125, 119, 98]. Ежегодно от ССЗ умирают 17 миллионов человек [125, 16], причем один из 8 мужчин и одна из 17 женщин умирают в возрасте до 65 лет [125, 17].

В структуре смертности от различных ССЗ около половины всех случаев (45%) составляет смерть от острого коронарного синдрома (ОКС), который включает инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом (ИМ СП ST) или без подъема сегмента ST (ИМ БП ST) и нестабильную стенокардию (НС) [39, 109]. По данным ВОЗ за последнее десятилетие заболеваемость ОКС в мире выросла на 32,7% и составляет 10,7 млн человек в популяции старше 50 лет [55].

Россия по смертности от ОКС занимает лидирующие позиции среди других стран [21] . Если в развитых странах Западной Европы и Северной Америки за последние 20-30 лет отмечается постоянная тенденция к снижению смертности от ОКС, то в нашей стране она неуклонно растет [1, 18, 82]. Вызывает особую тревогу и тот факт, что за последнее десятилетие заболеваемость ОКС значительно «помолодела». В России частота развития ОКС в возрасте до 40 лет достигает 35% [16]. Причем преимущественно это касается мужского контингента. Среди больных в возрасте 28-45 лет с ОКС в анамнезе доля мужчин составляет 90%, а женщин - 10% [13].

Следует отметить, что первый год после перенесенного ОКС является наиболее критичным в жизни пациентов. Это связано с тем, что у пациентов, перенесших ОКС, после выписки сохраняется высокий риск рецидива коронарного события [16, 100]. Установлено, что частота смертельных исходов в течение первых 12 месяцев после перенесенного ОКС составляет 10,9%. У пациентов с повторным ОКС летальность в первый год достигает 24,0% [73]. Одним из факторов риска неблагоприятных событий у пациентов после ОКС является недостаточный объем лечебно-диагностических мероприятий на госпитальном этапе. Установлено, что невыполнение во время госпитализации инвазивных процедур по показаниям (первичное чрескожное вмешательство при ОКС СП 8Т и реваскуляризация в первые 72 часа при ОКС БП ЭТ), а также недостаточное применение лекарственных препаратов сопряжено с достоверно худшими исходами в течение первых 6 месяцев после ОКС [19].

Однако, даже при условии проведения полного комплекса всех необходимых лечебных мероприятий на госпитальном этапе тем не менее 18-35% пациентов в последствии переносят повторный эпизод ОКС [16, 100, 142, 121]. Улучшить прогноз у больных, перенесших ОКС, позволяет лишь рациональная медикаментозная терапия, направленная на поддержание восстановленного коронарного кровотока.

Рациональная фармакотерапия подразумевает не только тактику патогенетического лечения больных с клиническими проявлениями, но и стратегию комплексной и систематической вторичной профилактики, широкое внедрение которой в экономически развитых странах позволило значительно снизить смертность от ОКС и сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и увеличить продолжительность жизни [43, 75, 38].

Назначение антитромбоцитарных препаратов (АТП) — один из самых эффективных подходов в профилактике ССО [126]. О способности данной группы препаратов улучшать выживаемость пациентов после перенесенного ОКС при длительном назначении в настоящее время судят по результатам двух крупнейших мета-анализов Сообщества исследователей по антитромботической

терапии (Antitrombotic Trialists Collaboration), оценивших результаты, соответственно, 145 и 287 рандомизированных клинических исследований (РКИ) с участием более 200 тыс. пациентов [47, 48]. Оба мета-анализа убедительно показали, что АТП (преимущественно ацетилсалициловая кислота - АСК) достоверно снижают риск рецидивов ССО, в том числе фатальных сердечнососудистых событий у лиц, перенесших в прошлом ОКС [47, 48].

Тем не менее, в реальной клинической практике, как показывают результаты многочисленных зарубежных фармакоэпидемиологических исследований, АТП в целях вторичной профилактики ССО у пациентов, перенесших ОКС, применяются недостаточно часто [78, 40, 65]. В России крупных фармакоэпидемиологических исследований, направленных на изучение особенностей применения АТП на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших ОКС, не проводилось. В связи с чем существует необходимость современных данных о сложившейся практике применения АТП в РФ у пациентов, перенесших ОКС, на амбулаторном этапе. Получение подобных данных позволит оптимизировать фармакотерапию и разработать практические рекомендации.

Актуальность подобных исследований определяется также тем фактом, что в последнее время остро обозначилась проблема неадекватного использования АТП (главным образом АСК) пациентами, особенно при длительном профилактическом приеме. По данным популяционного исследования Nova Scotia Health Service Survey, лишь 55% больных, перенесших ОКС, принимают АСК [108]. Несмотря на то что, по данным National Acute Myocardial Infarction Project [41], ситуация с приемом АСК у больных, перенесших ОКС, улучшается, в целом приверженность таких пациентов к длительному приему АСК, особенно в условиях нашей страны, изучена мало.

В связи с этим является актуальным изучение сложившейся практики применения АТП у пациентов, перенесших ОКС, на амбулаторном этапе, а также исследование комплаентности данных пациентов к длительному применению АСК.

Степень разработанности темы

Вопросы оптимизации антитромбоцитарной терапии пациентов, перенесших ОКС, освещены в работах отечественных и зарубежных ученых (Оганов Р.Г., Эрлих А.Д., Грацианский H.A., Явелов И.С., Булахова Е.Ю., Zaninelli A., Lanas A., Wood D.A., Hasdai D., Budaj А. и др.). Объектом исследования большинства отечественных исследований, посвященных изучению практики применения лекарственных средств, в том числе антитромботических, при ОКС, являлись госпитализированные пациенты с ОКС (Явелов И.С., Эрлих А.Д., Грацианский H.A.). Особенности амбулаторного лечения пациентов, перенесших ОКС, а также вопросы комплаентности к длительному приему АТП в нашей стране изучены недостаточно и ограничиваются единичными исследованиями (Эрлих А.Д.).

В диссертации приведены результаты анализа реальной клинической практики применения антитромбоцитарных препаратов на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших ОКС, а также результаты исследования комплаентности пациентов, перенесших ОКС, к длительному профилактическому приему ацетилсалициловой кислоты, определены основные направления по оптимизации антитромбоцитарной терапии на амбулаторном этапе пациентов, перенесших ОКС, предложены подходы к повышению комплаентности к длительному приему антитромбоцитарных препаратов у пациентов, перенесших ОКС.

Цель исследования

На основе фармакоэпидемиологического анализа и изучения комплаентности разработать рекомендации по оптимизации антитромбоцитарной

терапии на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.

Задачи исследования

1. Определить сложившуюся в отдельных регионах РФ практику применения антитромбоцитарных препаратов на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.

2. Изучить распространенность факторов риска гастротоксических осложнений антитромбоцитарных препаратов у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.

3. Оценить соответствие применяющихся на амбулаторном этапе в отдельных регионах РФ режимов антитромбоцитарной терапии у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, современным отечественным и зарубежным рекомендациям.

4. Изучить комплаентность пациентов, перенесших острый коронарный синдром, к длительному приему ацетилсалициловой кислоты.

5. Оценить качество кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты разных производителей на основании теста растворимости их в кислой и щелочной средах.

6. Определить возможность применения технологии СМС-оповещений для повышения комплаентности к терапии антитромбоцитарными препаратами.

7. Предложить подходы к повышению комплаентности к длительному приему антитромбоцитарных препаратов у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.

Научная новизна исследования

В ходе исследования впервые:

- в отдельных регионах РФ проанализирована реальная клиническая практика применения антитромбоцитарных препаратов на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, и ее соответствие современным отечественным и зарубежным рекомендациям;

- изучена комплаентность пациентов, перенесших острый коронарный синдром, к длительному профилактическому приему ацетилсалициловой кислоты;

апробирована методика повышения комплаентности к терапии антитромбоцитарными препаратами с применением информационной технологии - СМС-оповещений.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Разработаны предложения по оптимизации антитромбоцитарной терапии на амбулаторном этапе пациентов, перенесших острый коронарный синдром, с учетом ошибок, выявленных в ходе фармакоэпидемиологического анализа.

2. Предложены подходы к повышению комплаентности к длительному приему антитромбоцитарных препаратов у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.

Методология и методы исследования

В качестве методологической базы использовались фундаментальные труды зарубежных и отечественных ученых в области фармакоэпидемиологии, клинической фармакологии и медицинской статистики.

Для решения поставленных задач использовались следующие методы исследования: фармакоэпидемиологический, описательный, опроса.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Сложившаяся практика применения антитромбоцитарных препаратов на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, в 12,3% случаев соответствует современным отечественным (ВНОК, 2006,

2007) и североамериканским (AHA/ACCF, 2007, 2008; ACCF/ACG/AHA,

2008) рекомендациям, в 10,9% случаев - европейским (ESC, 2008) рекомендациям.

2. Наиболее частыми ошибками при назначении антитромбоцитарных препаратов на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, являются: низкая частота назначения двойной антиагрегантной терапии, использование неадекватных доз ацетилсалициловой кислоты, низкая частота применения ингибиторов протоновой помпы для профилактики гастротоксических осложнений у пациентов умеренного и высокого риска НПВС-гастропатии.

3. У пациентов, перенесших острый коронарный синдром, отмечается низкая комплаентность к длительному профилактическому приему ацетилсалициловой кислоты.

4. Перспективными методами, направленными на повышение комплаентности к долгосрочной терапии ацетилсалициловой кислотой, являются: использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты, применение технологии CMC-оповещений о приеме препарата.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования достигнута за счет применения в качестве методологической базы фундаментальных трудов зарубежных и отечественных ученых в области фармакоэпидемиологии, клинической фармакологии и медицинской статистики.

Результаты диссертационной работы представлены на Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013 г.), на IV областном научно-практическом заседании фармацевтических работников Смоленской области (Смоленск, 2011 г.), на заседании кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО СГМА Минздравсоцразвития (Смоленск, 2011 г.), 39-ой конференции молодых ученых Смоленской государственной медицинской академии (Смоленск, 2011 г.), на I межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы фармации» (Брянск, 2012), на совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, фармакологии с курсом фармации факультета повышения квалификации и терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФПК и 1111С ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава РФ (Смоленск, 2014).

Внедрение результатов в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены в работу ОГБУЗ «Поликлиника № 1» г. Смоленска, ОГБУЗ «Поликлиника № 4» г. Смоленска, Смоленской областной консультативной поликлиники.

Результаты работы используются в учебном процессе при проведении занятий с врачами-интернами и клиническими ординаторами кафедр клинической фармакологии и терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФПК и

ППС ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 12 научных работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и приложений. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 26 рисунками. Библиографический список включает 145 источников, в том числе 21 отечественных и 124 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об антитромбоцитарной терапии пациентов,

перенесших ОКС

Современное лечение и профилактика различных сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ОКС, в настоящее время не представляются возможным без четкого понимания механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются, главным образом, тромбоциты [2]. Если ранее тромбоцит считали лишь пассивным участником каскада коагуляции - как безъядерную клетку с непродолжительным периодом существования, то сейчас он рассматривается как клетка, активно синтезирующая биологически активные вещества, способствующие как образованию кровяных сгустков, так и воспалению. Именно активация тромбоцитов, в результате которой из них высвобождаются биологически активные вещества (тромбоксан А2, АДФ и др.), инициирующие процессы агрегации и адгезии тромбоцитов с формированием тромба, является ключевым моментом в патогенезе ОКС [2, 10]. Данные механизмы легли в основу патогенетического обоснования применения антитромбоцитарных лекарственных препаратов (главным образом антиагрегантов) для терапии и профилактики тромботических осложнений, в том числе ОКС.

В настоящее время существует несколько групп антиагрегантных препаратов, в основе разделения которых лежат уникальные, присущие каждой группе фармакодинамические и фармакокинетические особенности: ингибитор циклооксигеназы - ацетилсалициловая кислота, антагонисты пуриновых (Р2У12) рецепторов (тиенопиридины), блокаторы ОРПЬЯПа рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы.

1.1.1. Ацетилсалициловая кислота

АСК является одним из наиболее изученных препаратов, применяемых для вторичной профилактики после перенесенного ОКС. Возможность использования АСК как АТП впервые была сформулирована Дж. Вейном в 1971 г, а первые сообщения о клиническом подтверждении этой гипотезы были опубликованы в 70-х годах прошлого века. Результаты исследования ISIS-2 впервые продемонстрировали эффективность АСК по снижению риска смерти пациентов в острую стадию ИМ [105].

За период с 1994 по 2009 гг международной группой ученых, известной как Antithrombotic Trialist's Collaboration, было выполнено несколько крупнейших мета-анализов, по результатам которых в настоящее время судят о способности длительной терапии АСК снижать риск сердечно-сосудистых осложнений, и улучшать выживаемость пациентов, перенесших ОКС [47, 48, 25]. Один из последних анализов, проведенный рабочей группой в 2009 г, объединил 16 клинических исследований, включивших в общей сложности 17 000 пациентов [25]. Результаты мета-анализа показали, что назначение АСК способствовало статистически значимому (р<0,0001) снижению вероятности повторного нефатального ИМ (с 8,2% в контрольной группе до 6,7% в группе лечения АСК), статистически значимому (р<0,002) снижению нефатального инсульта (с 2,59% в контрольной группе до 2,08% в группе лечения АСК). Прием АСК был связан с 10% снижением риска общей смерти (ОР 0,90; 95% ДИ [0,82-0,99]) [25].'

Действие АСК - представителя класса нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) - реализуется благодаря неселективному ингибированию циклооксигеназы (ЦОГ) [131, 95, 97]. Реализация антитромбоцитарного эффекта АСК имеет несколько уникальных особенностей. Прежде всего существенное значение приобретает тот факт, что ЦОГ1 в тромбоцитах ингибируется необратимо, т.к. безъядерные тромбоциты не обладают способностью ресинтезировать этот фермент de novo. Это означает, что

после контакта ЦОГ1 тромбоцитов с АСК, продукция тробоксана А2 (ТхА2) становится невозможной в течение всего времени их циркуляции, которое составляет около 10 суток [131]. Клетки эндотелия кровеносных сосудов, содержащие в отличие от тромбоцитов ядра, способны ресинтезировать ЦОГ, инактивированную АСК. Поэтому действие АСК на эндотелиальные клетки менее продолжительно, чем соответствующее действие на тромбоциты [71].

При назначении АСК в качестве АТП, реализуется дозозависимая селективность АСК в отношении ЦОГ тромбоцитов. При использовании низких доз (в среднем < 300 мг/сут.), ингибируется в основном ЦОГ1 тромбоцитов и снижается синтез ТхА2, который играет ключевую роль в агрегации тромбоцитов, в то время как подавление ЦОГ1 в других тканях и органах остается минимальным [131].

Еще одним фактом, объясняющим дозозависимость аантитромботического действия АСК, служит усиление ингибирования ЦОГ2, прежде всего в эндотелии сосудов, при дозах АСК > 300 мг/сут. Это, в свою очередь, влечет за собой снижение синтеза простагландина 12, который обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов [131, 46]. В связи с чем, нецелесообразно использовать АСК в профилактических целях в дозе > 300 мг/сут., т.к. это сопровождается снижением антитромбоцитарного эффекта.

Клиническим подтверждением нелинейной фармакодинамики АСК стали результаты мета-анализа Antithrombotic Trialist's Collaboration, в котором отдельно анализировали эффективность АСК в разных дозах. Показано, что назначение низких доз АСК (75-150 мг/сут.) для длительной терапии сопровождается высоким эффектом, одновременно снижение или повышение дозы препарата приводит к уменьшению эффекта [25].

Таким образом, соблюдение оптимальных дозировок АСК (75-150 мгсут.) при антитромбоцитарной терапии, не только способ минимизации дозозависимых нежелательных реакций, но и условие достижения оптимального профилактического антиагрегационного эффекта [42].

1.1.2. Антагонисты пуриновых (Р2У12) рецепторов (тиенопиридины).

Другой класс АТП - тиенопиридины - появился в кардиологии во второй половине 80-х гг. Механизм их действия заключается в блокаде АДФ-индуцированной активации ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов [57, 76].

Первый препарат данной группы, который стал активно применяться в клинической практике, - тиклопидин. Впервые преимущества профилактического приема тиклопидина было продемонстрировано в исследовании 8ТА1, 1990 г. [26]. В исследовании, включившем 652 пациента с НС, было показано, что добавление к стандартной антиангинальной терапии данных больных (без АСК и гепарина) тиклопидина позволяет снизить риск сердечно-сосудистой смерти на 46,3%, р=0,009.

Большинство других РКИ тиклопидина были посвящены его применению в качестве профилактического средства у пациентов после стентирования коронарных артерий [32, 51, 128]. В этих исследованиях впервые была продемонстрирована высокая эффективность комбинации АСК и тиклопидина в предупреждении риска развития ССО, включая смерть, тромбоз стента и ИМ, в сравнении с монотерапией АСК у пациентов после стентирования коронарных артерий

Однако, в ходе многочисленных исследований были выявлены существенные недостатки тиклопидина, в последующем значительно ограничившие его широкое применение - низкая переносимость и безопасность препарата [96]. Помимо предсказуемых для данного класса препаратов геморрагических осложнений, на фоне приема тиклопидина возникали кожные и желудочно-кишечные реакции, которые часто становились причиной отмены препарата, а также редкие, но гораздо более серьезные гематологические осложнения (нейтропения, апластическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура), представляющие потенциальную угрозу для жизни больного и требующие незамедлительного прекращения приема препарата [96, 30, 31, 29].

Другой представитель тиенопиридинов - клопидогрел - представляет собой антитромбоцитарный препарат второго поколения. Известно, что антитромбоцитарное действие клопидогрела связано с ингибированием АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов за счет связывания специфических Р2У12-рецепторов, находящихся на мембране тромбоцитов [61]. Взаимодействуя с этими рецепторами, клопидогрел нарушает внутрирецепторные связи и удаляет их с мембраны, тем самым делая невозможным связывание с АДФ [61]. Способность клопидогрела модифицировать Р2У12-рецепторы носит дозозависимый характер. Установлено, что при ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов происходит через 2 часа после введения первой дозы, а максимальный эффект развивается через 3-7 дней [113]. Для получения быстрого антиагрегационного эффекта в клинической практике используется нагрузочная доза препарата (300 или 600 мг), однако в этом случае эффект также развивается не сразу. В среднем под действием клопидогрела достигается 40-60 % подавление агрегации тромбоцитов [113].

Эффективность клопидогрела при ОКС была продемонстрирована в нескольких крупнейших РКИ, на результатах которых построены современные принципы применения препарата в клинической практике.

В одном из первых крупномасштабных исследований клопидогрела САРМЕ, результаты которого были опубликованы в 1996г., изучалась эффективность и безопасность клопидогрела в дозе 75 мг/сут в сравнении с АСК в дозе 325 мг/сут у пациентов с высоким риском ССО, в том числе перенесших ОКС [62]. По итогам трехлетнего наблюдения оказалось, что у пациентов, получавших клопидогрел годовой риск ИМ, ИИ, сосудистой смерти составил 5,32% по сравнению с 5,83% в группе АСК. Снижение относительного риска ИИ, ИМ и сосудистой смерти в группе клопидогрела составило 8,7% (95% ДИ 0,316,5; р=0,043). В ходе исследования было установлено, что на фоне приема клопидогрела, в сравнении с аспирином, достоверно реже развивались такие нежелательные реакции, как диспепсические расстройства (15,0% уб 17,6%,

р<0,05), желудочно-кишечное кровотечение (2,0% vs 2,7%, р<0,05). Частота внутричерепных кровоизлияний и любых геморрагических осложнений в сравниваемых группах не отличалась. Прием клопидогрела достоверно чаще ассоциировался лишь с возникновением кожной сыпи (0,3% vs 0,1%, р<0,05) и диареи (0,2% vs 0,1%, р<0,05) [62].

В связи с тем, что клопидогрел обладал принципиально иным, отличным от АСК, механизмом действия, представлялось целесообразным проведение исследования, направленного на изучение эффективности комбинированной антитромбоцитарной терапии. В одном из таких исследований, CURE, 2001 г., включившем более 12 тысяч пациентов с ОКС, сравнивали эффективность комбинации аспирина с клопидогрелом и монотерапии аспирином [143]. Результаты исследования показали, что на протяжении 12 месяцев наблюдения частота смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ и инсульта в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии была на 20 % реже, чем в группе контроля (р<0,001). Вместе с тем добавление клопидогрела к аспирину увеличивало риск кровотечений (3,7% в основной группе и 2,7% в контрольной группе, р=0,001). При этом было установлено, что частота кровотечений была выше только у тех больных, кто вместе с клопидогрелом получал аспирин в дозе >100 мг/сут. По итогам исследования статистически значимого увеличения частоты больших кровотечений при использовании клопидогрела выявлено не было [143].

В исследовании CHARISMA, включившем 15603 пациента с факторами риска ССО, не было выявлено преимуществ добавления клопидогрела к АСК в сравнении с монотерапией АСК в отношении частоты достижения первичных конечных точек - сердечно-сосудистой смерти, ИМ, ИИ и др. (6,8% vs 7,3%, р=0,22) [33]. При этом было установлено, что частота кровотечений (в том числе тяжелых) была достоверно выше в группе двойной антитромбоцитарной терапии, чем в контрольной группе (2,1% vs 1,3%, р<0,001). Однако анализ отдельных клинических подгрупп показал, что у пациентов высокого риска ССО (12153 пациента), имевших в анамнезе различные ССЗ (перенесенный ОКС, ИИ, ТИА,

4KB и др.), частота достижения первичных конечных точек была достоверно ниже при использовании АСК в комбинации с клопидогрелом, чем при монотерпии АСК (6,9% vs 7,9%; ОР=0,88, ДИ [0,77-0,998], р=0,046) [33].

Доказательством эффективности комбинации клопидогрела и АСК у пациентов, перенесших ОКС, является еще одно крупное исследование COMMIT, в котором приняло участие 45852 пациента с ОКС, у 93% из которых был диагностирован ИМ СП ST [45]. Результаты исследования показали, что добавление клопидогрела к стандартной терапии АСК привело к 9 % снижению риска смерти, повторного ИМ и инсульта (р=0,002). При этом в группе пациентов, получавших двойную антиагрегантную терапию, не было выявлено статистического значимого увеличения риска кровотечений (в т.ч. тяжелых кровотечений) по сравнению с монотерапией АСК (0,58% vs 0,55%, р=0,59).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Багликов, Андрей Николаевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бойцов С.А. Смертность и летальность от болезней системы кровообращения, актуальность развития первой помощи для их снижения [Текст] / С.А. Бойцов, П.В. Ипатов, A.B. Кротов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 4. - С. 86-95.

2. Грицюк А.И. Проблемы внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования при ишемической болезни сердца [Текст] / А.И. Грицюк // Кардиология. - 1984. - № 2. - С. 5 - 9.

3. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ [Текст]: клин, рекоменд. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6. - Приложение 1. - С. 415 - 500.

4. Инструкция по медицинскому применению препарата КардиАСК® [Электронный ресурс] / Государственный реестр лекарственных средств. -Режим доступа: http://grls.rosniinzdraY.ru/grls.aspx.

5. Инструкция по медицинскому применению препарата Тромбо АСС® [Электронный ресурс] / Государственный реестр лекарственных средств. -Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.

6. Инструкция по медицинскому применению препарата Аспирин Кардио® [Электронный ресурс] / Государственный реестр лекарственных средств. -Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.

7. Инструкция по медицинскому применению препарата Кардиомагнил® [Электронный ресурс] / Государственный реестр лекарственных средств. -Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.

8. Инструкция по медицинскому применению препарата Ацетилсалициловая кислота® [Электронный ресурс] / Государственный реестр лекарственных средств. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.

9. Кардиоваскулярная профилактика [Текст]: клин, рекоменд. ВНОК. -Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 10(6). -Приложение 2. - С. 1 - 64.

10. Киношенко Е.И. Тромбоцитарный гемостаз при остром инфаркте миокарда [Текст] / Е.И. Киношенко // Клиническая медицина. - 1997. - № 10. - С. 21 -27.

11. Комаров А.JI. Гастроэнтеропатии, связанные с приемом ацетилсалициловой кислоты: как повысить безопасность лечения [Текст] / A.JI. Комаров // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2009. - № 4. - С. 65 - 72.

12. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ [Текст]: клин, рекоменд. ВНОК. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 8(5). - Приложение 1. - С. 411 - 440.

13. Меньшиков И.Г. Распространенность факторов риска и течение инфаркта миокарда у больных в молодом возрасте [Текст] / И.Г. Меньшиков // Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов. - СпБ. -1997.-С. 22-23.

14. Мешковский А. П. К вопросу о тесте «Растворение» [Текст] / А.П. Мешковский // Фарматека. - 1996. - № 1. - С. 40 - 42.

15. НД 42-12959-03 «Аспирин кардио®».

16. Оганов Р.Г. Современные стратегии профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний [Текст] / Р.Г. Оганов, Г.В. Погосова // Кардиология. - 2007. - №12. - С. 4 - 9.

17. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний - реальный путь улучшения демографической ситуации в России [Текст] / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиология. - 2007. - №1. - С. 4 - 7.

18. Эрлих А.Д. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST в практике российских стационаров: сравнительные данные регистров РЕКОРД-2 и РЕКОРД [Текст] / А.Д. Эрлих, H.A. Грацианский // Кардиология. - 2012. - № 10. - С. 9 - 16.

19. Эрлих А.Д. Результаты шестимесячного наблюдения за больными с острыми коронарными событиями в Российском регистре РЕКОРД [Текст] / А.Д. Эрлих, H.A. Грацианский // Кардиология. - 2011. - №12. - С. 11-16.

20. Эффективность и безопасность лекарственной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [Текст]: клин, рекоменд. ВНОК. - Рациональная Фармакотерапия в кардиологии. - 2011. -№7(5).-С. 2-72.

21. Явелов, И.С. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST [Текст] / И.С. Явелов, Н.А. Грацианский // Кардиология. - 2003. - № 12.-С. 23 -36.

22. Abraham, N. S. ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents [Text] / N. S. Abraham [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 122. - P. 2619-2633.

23. Anderson, J. L. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction) [Text] / J. L. Anderson [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 148-304.

24. Antman, E.M. Focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [Text] / E. M. Antman [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117.-P. 296-329.

25. Baigent, C. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials [Text] / C. Baigent [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 1849 - 1860.

26. Balsano, F. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter trial [Text] / F. Balsano [et al.] // Circulation. - 1990. -Vol. 82.-P. 17-26.

27. Baroletti, S. Medication adherence in cardiovascular disease [Text] / S. Baroletti, H. Dell'Orfano// Circulation. -2010. -Vol. 121.-P. 1455 - 1458.

28. Becker, J. S. Current approaches to prevent NSAID-induced gastropathy - COX selectivity and beyond [Text] / J. S. Becker, W. Domschke, T. Pohle // Br J Clin Pharmacol. - 2004. - Vol. 58. - P. 587 - 600.

29. Benett, C. L. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine: a review of 60 cases [Text] / C. L. Benett [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1998. -Vol. 128.-P. 541 -544.

30. Benett, C. L. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine in the setting of coronary artery stents and stroke prevention [Text] / C. L. Benett [et al.] // Arch. Intern. Med. - 1999. - Vol. 159. - P. 2524 - 2528.

31. Benett, C. L. Thrombotic thrombocytopenic purpura after stenting and ticlopidine [Text] / C. L. Benett [et al.] // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 1036 - 1037.

32. Bertrand, M. E. Randomized multicenter comparison of conventional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned and elective coronary stenting: The Full Anticoagulation Versus Aspirin and Ticlopidine (FANTASTIC) Study [Text] / M. E. Bertrand [et al.] // Circulation. - 1998. -Vol. 98.-P. 1597- 1603.

33. Bhatt, D. L. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events [Text] / D. L. Bhatt [et al.] // N Engl J Med. - 2006. -Vol. 354.-P. 1706- 1717.

34. Bhatt, D. L. Intensifying platelet inhibition - navigating between Scylla and Charybdis [Text] / D. L. Bhatt // N Engl J Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 2078 -2081.

35. Bhatt, D. L. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis [Text] / D. L. Bhatt [et al.] // JAMA. - 2006. - Vol. 295.-P. 180- 189.

36. Bhatt, D. L. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents [Text] / D. L. Bhatt [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 118.-P. 1894- 1909.

37. Biondi-Zoccai, G. G. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery disease [Text] / G. G. Biondi-Zoccai [et al.] // Eur Heart J. -2006. - Vol. 27. - P. 2667 - 2674.

38. Bjorck, L. Increasing evidence-based treatments to reduce coronary heart disease mortality in Sweden: quantifying the potential gains [Text] / L. Bjorck [et al.] // J Intern Med. - 2011. - Vol. 269. - P. 452 - 467.

39. British Heart Foundation Health Promotion Research Group. Coronary heart disease statistics [Electronic source] / N. Townsend [et al.] // A compendium of health statistics. -2012. - Ал/ailable at: http://www.bhf.org.uk.

40. Budaj, A. Global patterns of use of antithrombotic and antiplatelet therapies in patients with acute coronary syndromes: insights from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) [Text] / A. Budaj [et al.] // Am Heart J. - 2003. -Vol. 146.-P. 999- 1006.

41. Burwen, D. R. National and state trends in quality of care for acute myocardial infarction between 1994-1995 and 1998-199,9: the medicare health care quality improvement program) [Text] / D. R. Burwen [et al.] // Arch Intern Med. - 2003. -Vol. 163.-P. 1430- 1439.

42. Campbell, C. L. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review [Text] / C. L. Campbell [et al.] // JAMA. - 2007. - Vol. 297. -P. 2018-2024.

43. Capewell, S. Potential reductions in United States coronary heart disease mortality by treating more patients [Text] / S. Capewell [et al.] // Am J Cardiol. -2009.-Vol. 103.-P. 1703- 1709.

44. Chan, F. K. Review article: prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug gastrointestinal complications - review and recommendations based on risk assessment [Text] / F. K. Chan, D. Y. Graham // Aliment Pharmacol Ther. -2004,-Vol. 19. - P. 1051 - 1061.

45. Chen, Z. M. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial [Text] / Z. M. Chen [et al.]//Lancet.-2005.-Vol. 366.-P. 1607- 1621.

46. Chew, D. P. Invasive management and late clinical outcomes in contemporary Australian management of acute coronary syndromes: observations from the ACACIA registry [Text] / D. P. Chew [et al.] // Med J Aust. - 2008. - Vol. 188. -P. 691 -697.

47. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-II: Maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy [Text] / Antiplatelet Trialists' Collaboration // Bmj. - 1994. - Vol. 308. - P. 159 - 168.

48. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients [Text] / Antiplatelet Trialists' Collaboration // Bmj. - 2002. - Vol. 324. - P. 71 - 86.

49. Cole, A. T. Protection of human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction? [Text] / A. T. Cole [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 1999. -Vol. 13.-P. 187- 193.

50. Cotter, G. Lack of aspirin effect: aspirin resistance or resistance to taking aspirin [Text] / G. Cotter [et al.] // Am Heart J. - 2004. - Vol. 147. - P. 293 - 300.

51. Cutlip, D. E. Acute and nine-month clinical outcomes after "suboptimal" coronary stenting: results frdm the STent Anti-thrombotic Regimen Study (STARS) registry [Text] / D. E. Cutlip [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 1999. -Vol. 34.-P. 698-706.

52. Dammann, H. G., Burkhardt, F., Wolf, N. Enteric coating of aspirin significantly decreases gastroduodenal mucosal lesions [Text] / H. G. Dammann, F. Burkhardt, N. Wolf// Aliment Pharmacol Ther. - 1999. - Vol. 13. - P. 1109 - 1114.

53. Dietz, R., Rauch, B. Leitlinie zur Diagnose und Behandlung der chronischen koronaren Herzerkrankung der Deutschen Gesellschaft fur Kardiologie Herz und Kreislaufforschung (DGK) [Text] / R. Dietz, B. Rauch // Z Kardiol. - 2003. -Vol. 92.-P. 501 -521.

54. Drug facts and comparison, 2007 Edition [Text] // St. Louis Missouri, USA: Wolter Kluwer Health, 2007.

55. Ferreira-González, I. The Epidemiology of Coronary Heart Disease [Text] / I. Ferreira-González // Rev Esp Cardiol. - 2014. - Vol. 67. - P. 139 - 144.

56. Ferrari, E. Coronary syndromes following aspirin withdrawal: a special risk for late stent thrombosis [Text] / E. Ferrari [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2005. -Vol. 45.-P. 456-459.

57. Foster, C. J. Molecular identification and characterization of the platelet ADP receptor targeted by thienopyridine antithrombotic drugs [Text] / C. J. Foster [et al.]//J Clin Invest.-2001.-Vol. 107.-P. 1591 - 1598.

58. García Rodríguez, L. A. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies [Text] / L. A. Garcia Rodríguez, S. Hernández-Díaz, F. J. de Abajo // Br J Clin Pharmacol. - 2001. -Vol. 52.-P. 563 -571.

59. Gaspar, A. Proton pump inhibitors in patients treated with aspirin and Clopidogrel after acute coronary syndrome [Text] / A. Gaspar [et al.] // Rev Port Cardiol. -2010.-Vol. 29.-P. 1511 - 1520.

60. Gasse, C. Secondary Medical Prevention among Danish Patients Hospitalised with Either Peripheral Arterial Disease or Myocardial Infarction [Text] / C. Gasse [et al.] // Eur J Vase Endovasc Surg. - 2008. - Vol. 35. - P. 51 - 58.

61. Geiger, J. Specific impairment of human platelet P2Y(AC) ADP receptor-mediated signaling by the antiplatelet drug Clopidogrel [Text] / J. Geiger [et al.] // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1999. - Vol. 19.-P. 2007-2011.

62. Gent, M. A randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) [Text] / M. Gent [et al.] // Lancet. - 1996. -Vol. 348.-P. 1329- 1339.

63. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control [Text] // Geneva: World Health Organization, 2011.

64. Hamm, C. W. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) [Text] / C. W. Hamm [et al.] // Eur Heart J. - 2011. - Vol. 32. - P. 2999 -3054.

65. Hasdai, D. A prospective survey of the characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin; the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS) [Text] / D. Hasdai [et al.] // Eur Heart J. - 2002. - Vol. 23. - P. 1190 -1201.

66. Hawthorne, A. B. Aspirin-induced gastric mucosal damage: prevention by enteric-coating and relation to prostaglandin synthesis [Text] / A. B. Hawthorne [et al.] // Br J Clin Pharmacol. - 1991. - Vol. 32.-P. 77-83.

67. Haynes, R. B. Interventions to enhance medication adherence [Text] / R. B. Haynes [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2005. - Vol. 4. - CD000011.

68. Hennekens, C. H. Hypothesis formulation from subgroup analyses: nonadherence or nonsteroidal anti-inflammatory drug use explains the lack of clinical benefit of aspirin on first myocardial infarction attributed to "aspirin resistance" [Text] / C. H. Hennekens [et al.] // Am Heart J. - 2010. - Vol. 159. - P. 744 - 748.

69. Iakovou, I. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents [Text] /1. Iakovou [et al.] // JAMA. - 2005. -Vol. 293.-P. 2126-2130.

70. Jackevicius, C. A. Prevalence, predictors, and outcomes of primary nonadherence after acute myocardial infarction [Text] / C. A. Jackevicius, P. Li, J. V. Tu // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - P. 1028 - 1036.

71. Jaffe, E. A. Recovery of endothelial cell prostacyclin production after inhibition by low doses of aspirin [Text] / E. A. Jaffe, B. B. Weksler // J Clin Invest. - 1979. -Vol. 63.-P. 532- 535.

72. Jakubowski, J. A. Prasugrel: a novel thienopyridine antiplatelet agent. A review of preclinical and clinical studies and the mechanistic basis for its distinct antiplatelet profile [Text] / J. A. Jakubowski [et al.] // Cardiovasc Drug Rev. -2007.-Vol. 25.-P. 357-374.

73. Janion, M. Clinical course and long-term prognosis in patients with recurrent myocardial infarction [Text] / M. Janion, J. Kurzawski // Pol Arch Med Wewn. -2000.-Vol. 103.-P. 53 -59.

74. Jernberg, T. Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease [Text] / T. Jernberg [et al.] // Eur Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 1166 - 1173.

75. Kabir, Z. The population mortality benefits of maximizing the number of eligible patients receiving appropriate cardiology treatments in Ireland [Text] / Z. Kabir [et al.] // QJM. - 2006. - Vol. 99. - P. 523 - 530.

76. Kam, P. C.. The thienopyridine derivatives (platelet adenosine diphosphate receptor antagonists), pharmacology and clinical developments [Text] / P. C. Kam, C. M. Nethery // Anaesthesia. - 2003. - Vol. 58. - P. 28 - 35.

77. Kelly, J. P. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product [Text] / J. P. Kelly [et al.] // Lancet. - 1996. -Vol. 348.-P. 1413-1416.

78. Kinsman, L. D. Invasive management and late clinical outcomes in contemporary Australian management of acute coronary syndromes: observations from the ACACIA registry [Text] / L. D. Kinsman, J. Redfern, T. G. Briffa // Med J Aust. -2009.-Vol. 190.-P. 162.

79. Konturek, S. J. Mechanisms of gastroprotection [Text] / S.J. Konturek // Scand J Gastroenterol Suppl. - 1990. - Vol. 174.-P. 15-28.

80. Krishna, S., Boren SA, Balas EA. Healthcare via cell phones: a systematic review [Text] / S. Krishna, S. A. Boren, E. A. Balas // Telemed J E Health. - 2009. -Vol. 15.-P. 231 -240.

81. Krumholz, H. M. Aspirin for secondary prevention after acute myocardial infarction in the elderly: prescribed use and outcomes [Text] / H. M. Krumholz [et al.] // Ann Intern Med. - 1996. - Vol. 124. - P. 292 - 298.

82. Krumholz, H. M. Circulation: cardiovascular quality and outcomes annual report [Text] / H. M. Krumholz, J. A. Spertus // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. -2012.-Vol. 5.-P. 28-32.

83. Kubler, W. Primere Prevention der koronaren Herzkrankheit mit Aspirin [Text] / W. Kubler, H. Darius // Z Kardiol. - 2005. - Vol. 93. - P. 66 - 73.

84. Kulkarni, S. P. Long-term adherence with cardiovascular drug regimens [Text] / S. P. Kulkarni [et al.] // Am Heart J. - 2006. - Vol. 151. - P. 185 - 191.

85. Laine, L. Review article: gastrointestinal bleeding with low-dose aspirin - what's the risk? [Text] / L. Laine /'/' Aliment Pharmacol Ther. - 2006. - Vol. 24. - P. 897 -908.

86. Lanas, A. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal antiinflammatory drugs, aspirin and combinations [Text] / A. Lanas [et al.] // Gut. -2006.-Vol. 55.-P. 1731 - 1738.

87. Lanas, A. Cyclo-oxygenase-1/cyclo-oxygenase-2 non selective non-steroidal antiinflammatory drugs: epidemiology of gastrointestinal events [Text] / A. Lanas [et al.] // Dig Liver Dis. - 2001. - Vol. 33. - P. 29 - 34.

88. Lester, R. T. Effects of a mobile phone short message service on antiretroviral treatment adherence in Kenya (WelTel Kenyal): a randomised trial [Text] / R. T. Lester [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 1838 - 1845.

89. Lip, G. Y. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation [Text] / G. Y. Lip [et al.] // Chest. -2010.-Vol. 137.-P. 263-272.

90. Macaione, F. Impact of dual antiplatelet therapy with proton pump inhibitors on the outcome of patients with acute coronary syndrome undergoing drug-eluting stent implantation [Text] / F. Macaione [et al.] // ISRN Cardiol. - 2012. - Vol. 2012.-Article ID 692761.

91. Mandelzweig, L. The second Euro Heart Survey on acute coronary syndromes: Characteristics, treatment, and outcome of patients with ACS in Europe and the Mediterranean Basin in 2004 [Text] / L. Mandelzweig [et al.] // Eur Heart J. -2006. - Vol. 27. - P. 2285 - 2293.

92. Mangano, D. T. Aspirin and mortality from coronary bypass surgery [Text] / D. T. Mangano // N Engl J Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 1309 - 1317.

93. Mangiapane, S. Prescription prevalence and continuing medication use for secondary prevention after myocardial infarction: the reality of care revealed by claims data analysis [Text] / S. Mangiapane, R. Busse // Dtsch Arztebl Int. -2011.-Vol. 108.-P. 856-862.

94. Marston, M. V. Compliance with medical regimens: a review of the literature [Text] /M. V. Marston//Nurs Res. - 1970. - Vol. 19. - P. 312 - 323.

95. Mitchell, J. A. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase [Text] / J. A. Mitchell [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1993. - Vol. 90. - P. 11693 - 11697.

96. Moloney, B. A. An analysis of the side effects of ticlopidine [Text] / B. A. Moloney // Ticlopidine, Platelets and Vascular disease. - 1993. - P. 99 - 116.

97. Moncada, S., Mode of action of aspirin-like drugs [Text] / S. Moncada, J. R. Vane // Adv Intern Med. - 1979. - Vol. 24. - P. 1 - 22.

98. Murray, C. J. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study [Text] / C. J. Murray, A. D. Lopez // Lancet. - 1997. - Vol. 349. -P. 1269- 1276.

99. Newby, L. K. Long-term adherence to evidence-based secondary prevention therapies in coronary artery disease [Text] / L. K. Newby [et al.] // Circulation. -2006.-Vol. 113.-P. 203 -212.

100. Norris, R. M. Prognosis after recovery from first acute myocardial infarction: determinants of reinfarction and sudden death [Text] / R. M. Norris [et al.] // Am J Cardiol. - 1984. - Vol. 53. - P. 408 - 413.

101. Oates, D. J. Health literacy: communication strategies to improve patient comprehension of cardiovascular health [Text] / D. J. Oates, M. K. Paasche-Orlow//Circulation. - 2009. - Vol. 119. - P. 1049 - 1051.

102. Perk, J. European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) [Text] / J. Perk [et al.] // European Heart Journal. - 2012. - Vol. 33. - P. 1635 -1701.

103. Pratt, S. The impact of upper gastrointestinal symptoms on nonadherence to, and discontinuation of, low-dose acetylsalicylic acid in patients with cardiovascular risk [Text] / S. Pratt [et al.] /'/' Am J Cardiovasc Drugs. - 2010. - Vol. 10. - P. 281 -288.

104. Rainsford K. D. Relationship of gastric mucosal damage induced in pigs by antiinflammatory drugs to their effects on prostaglandin production [Text] / K. D. Rainsford, C. Willis // Dig Dis Sci. - 1982. - Vol. 27. - P. 624 - 635.

105. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 [Text] / ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group // Lancet. - 1988. - Vol. 2. - P. 349 - 360.

106. Riva, L. Antiplatelet therapy in acute coronary syndromes: state of the art and new perspectives [Text] / L. Riva [et al.] // G Ital Cardiol (Rome). - 2010. - Vol. 11.-P. 27-33 .

107. Roderick, P. J. The gastrointestinal toxicity of aspirin: an overview of randomised controlled trials [Text] / P. J. Roderick, H. C. Wilkes, T. W. Meade // Br J Clin Pharmacol. - 1993. - Vol. 35. - P. 219 - 226.

108. Rojas-Fernandez, C. H. Underuse of acetylsalicylic acid in individuals with myocardial infarction, ischemic heart disease or stroke: data from the 1995 population-based Nova Scotia Health Survey [Text] / C. H. Rojas-Fernandez [et al.] // Can J Cardiol. - 1999. - Vol. 15. - P. 291 - 296.

109. Rosengren, A. Age, clinical presentation, and outcome of acute coronary syndromes in the Euroheart acute coronary syndrome survey [Text] / A. Rosengren [et al.] // Eur Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 789 - 795.

110. Rosen, M. I. Electronic monitoring and counseling to improve medication adherence [Text] / M. I. Rosen [et al.] // Behav Res Ther. - 2004. - Vol. 42. - P. 409-422.

111. Rostom, A. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers [Text] / A. Rostom [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2002. - Vol. 4. - CD002296.

112. Russell, R. I. Defining patients at risk of non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy [Text] / R. I. Russell // Ital J Gastroenterol Hepatol. - 1999. - Vol. 31.-P. 14-18.

113. Savcic, M. Clopidogrel loading dose regimens: Kinetic profil of pharmacodynamic response in helthy subjects [Text] / M. Savcic [et al.] // Semin-Thromb. Hemost. - 1999. - Vol. 25 - P. 15 - 19.

114. Scirica, B. M. The incidence of bradyarrhythmias and clinical bradyarrhythmic events in patients with acute coronary syndromes treated with ticagrelor or Clopidogrel in the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) Trial Results of the Continuous Electrocardiographic Assessment Substudy [Text] / B. M. Scirica [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2011. - Vol. 57. - P. 1908 - 1916.

115. Scott, D. M. P2Y12 inhibitors in cardiovascular disease: focus on prasugrel [Text] / D. M. Scott, R. M. Norwood, D. Parra // Ann Pharmacother. - 2009. -Vol. 43.-P. 64-76.

116. Serebruany, V. L. The PLATO trial: do you believe in magic? [Text] / V. L. Serebruany, D. Atar // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 764 - 767.

117. Serebruany, V. L. Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192,036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials [Text] / V. L. Serebruany [et al.] // Am J Cardiol. - 2005. - Vol. 95. - P. 1218 - 1222.

118. Silverstein, F. E. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial [Text] / F. E. Silverstein [et al.] // Ann Intern Med. - 1995. - Vol. 123. - P. 241 - 249.

119. Simoons, M. L. Cardiovascular disease in Europe: challenges for the medical profession. Opening address of the 2002 Congress European Society of Cardiology (editorial) [Text] / M. L. Simoons // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24. -P. 8- 12.

120. Smith, S. C. Jr. AHA/ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2011 update: a guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation endorsed by the World Heart Federation and the Preventive Cardiovascular Nurses Association [Text] / S. C. Jr. Smith [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2011. - Vol. 58. - P. 2432 - 2446.

121. Steffenino, G. In-hospital and one-year outcomes of patients with high-risk acute myocardial infarction treated with thrombolysis or primary coronary angioplasty [Text] / G. Steffenino [et al.] // Ital Heart J. - 2004. - Vol. 5. - P. 136 - 145.

122. Sullivan, J. L. Gastric safety and enteric-coated aspirin [Text] / J. L. Sullivan // Lancet. - 1997,-Vol. 349.-P. 431 -432.

123. Takada, M. Fukumoto K, Shibakawa M. Concomitant use of buffered and enteric-coated low-dose aspirin products and antisecretory drugs [Text] / M. Takada, K. Fukumoto, M. Shibakawa // J Clin Pharm Ther. - 2004. - Vol. 29. - P. 183 - 187.

124. Tarnawski, A. Gastric microvascular endothelium: a major target for aspirin-induced injury and arachidonic acid protection. An ultrastructural analysis in the rat [Text] / A. Tarnawski [et al.] // Eur J Clin Invest. - 1990. - Vol. 20. - P. 432 -440.

125. The Global Status Report on Noncommunicable Diseases [Text] // Geneva: World Health Organization, 2010.

126. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk [Text] / The Medical Research Council's General Practice Research Framework // Lancet. - 1998. - Vol. 351. -P. 233 -241.

127. Urquhart, J. Pharmacoeconomic consequences of variable patient compliance with prescribed drug regimens [Text] / J. Urquhart // Pharmacoeconomics. -1999. - Vol. 15. - P. 217 - 228.

128. Van Belle, E. Two-pronged antiplatelet therapy with aspirin and ticlopidine without systemic anticoagulation: an alternative therapeutic strategy after bailout stent implantation [Text] / E. Van Belle [et al.] // Coron Artery Dis. - 1995. -Vol. 6.-P. 341 -345.

129. Van de Werf, F. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology [Text] / F. Van de Werf [et al.] // Eur Heart J. -2008. - Vol. 29. - P. 2909 - 2929.

130. Van der Eist, M. E. Preventive drug use in patients with a history of nonfatal myocardial infarction during 12-year follow-up in The Netherlands: a retrospective analysis [Text] / M. E. Van der Eist // Clin Ther. - 2005. - Vol. 27. -P. 1806- 1814 .

131. Vane, J. R. The mechanism of action of aspirin [Text] / J. R. Vane, R. M. Botting //Thromb Res.-2003.-Vol. 110.-P. 255 -258.

132. Wallentin, L. Ticagrelor versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes [Text] / L. Wallentin [et al.] // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 1045- 1057.

133. Wallentin, L. P2Y(12) inhibitors: differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use [Text] / L. Wallentin // Eur Heart J. - 2009. - Vol. 30. - P. 1964 - 1977.

134. Ware, G. J. Unit dose calendar packaging and elderly patient compliance [Text] / G. J. Ware [et al.] // N Z Med J. - 1991. - Vol. 104. - P. 495 - 497.

135. Wiviott, S. D. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes [Text] / S. D. Wiviott [et al.] // N Engl J Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 2001 -2015.

136. Wong B. S. Norman DC. Evaluation of a novel medication aid, the calendar blister-pak, and its effect on drug compliance in a geriatric outpatient clinic [Text] / B. S. Wong, D. C. Norman // J Am Geriatr Soc. - 1987. - Vol. 35. - P. 21 - 26.

137. Wood, D. A. EUROASPIRE. A European Society of Cardiology survey of secondary prevention of coronary heart disease: principal results. EUROASPIRE Study Group. European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events [Text] / D. A. Wood [et al.] /'/' Eur Heart J. - 1997. - Vol. 18. - P. 1569- 1582.

138. Wood, D. A. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries; principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme [Text] / D. A. Wood [et al.] // Eur Heart J. - 2001. -Vol. 22.-P. 554-572.

139. World Health Organization - Adherence to long-term therapies: evidence for action [Text] // Geneva: WHO, 2003.

140. Yeomans, N. D. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin [Text] / N. D. Yeomans [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2005. - Vol. 22. - P. 795 - 801.

141. Yeomans, N. Efficacy of esomeprazole (20 mg once daily) for reducing the risk of gastroduodenal ulcers associated with continuous use of low-dose aspirin [Text] / N. D. Yeomans [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103. - P. 2465-2473.

142. Yiiksel, H. Long-term prognosis after a first myocardial infarction in Turkey: determinants of mortality and reinfarction [Text] / H. Yiiksel [et al.] // Cardiology. - 1994. - Vol. 84. - P. 345 - 355.

143. Yusuf, S. Effects of Clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without STsegment elevation [Text] / S. Yusuf [et al.] // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 494 - 502.

144. Zaninelli, A. Physicians' attitudes toward post-MI aspirin prophylaxis: findings from an online questionnaire in Asia-Pacific [Text] / A. Zaninelli [et al.] // Postgrad Med. - 2010. - Vol. 122. - P. 108 - 117.

145. Zaninelli, A. Physicians' attitudes toward post-MI aspirin prophylaxis: findings from an online questionnaire in Europe and Latin America [Text] / A. Zaninelli, C. Kaufholz, D. Schwappach // Postgrad Med. - 2009. - Vol. 121. - P. 44 - 53.