Фармакодинамика даптомицина и ванкомицина в системах in vitro, моделирующих фармакокинетику антибиотиков: прогнозирование антистафилококкового эффекта и развития резистентности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Смирнова, Мария Владимировна

• Смирнова, Мария Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Смирнова, Мария Владимировна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Фармакодинамика антибиотиков — особый случай фармакодинамических исследований.

1.1. Фармакокинетико-фармакодинамические исследования в клинике.

1.2. Фармакокинетико-фармакодинамические исследования in vivo на инфицированных животных.

1.3. Фармакокинетико-фармакодинамические исследования in vitro.

Глава 2. Динамические системы in vitro

2.1. Воспроизведение моноэкспоненциального фармакокине-тического профиля антибиотика в динамической системе имитация одномоментного внутривенного введения).

2.2. Одновременное воспроизведение фармакокинетических профилей двух антибиотиков, характеризующихся неодинаковыми значениями экспоненты.

2.3. Трудности, возникающие при использовании динамических систем, и пути их решения.

2.4. Применение динамических систем.

Глава 3. Прогнозирование эффекта антибиотиков в отношении чувствительных к ним бактерий.

3.1. Оценка антимикробного эффекта антибиотика.

3.2. Зависимость «концентрация - эффект» и прогнозирование эффективных концентраций антибиотика.

Глава 4. Прогнозирование способности антибиотиков предотвращать селекцию резистентных бактерий.

Глава 5. Даптомицин, ванкомицин и рифампицин: фармакокинетика у человека и фармакодинамика в динамических системах in vitro.

5.1. Даптомицин.

5.1.1. Фармакокинетика даптомицина у человека.

5.1.2. Фармакодинамика даптомицина в динамических системах in vitro.

5.1.3. Селекция резистентных бактерий к даптомицину.

5.1.4. Фармакодинамика даптомицина при сочетанном применении с другими антибиотиками.

5.2. Ванкомицин.

5.2.1. Механизм возникновения резистентности у бактерий к ванкомицину.

5.2.2. Фармакокинетика ванкомицина у человека.

5.2.3. Фармакодинамика ванкомицина в динамических системах.

5.2.4. Селекция резистентных бактерий к ванкомицину.

5.3. Рифампицин.

5.3.1. Механизм возникновения резистентности у бактерий к рифампицину.

5.3.2. Фармакокинетика рифампицина у человека.

5.3.3. Фармакодинамика рифампицина в динамических системах.

5.3.4. Селекция резистентных бактерий к рифампицину.

ЧАСТЬ 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 6. Материалы и методы исследования

6.1. Бактериальные штаммы, оценка МПК и МПКм.

6.2. Моделируемые фармакокинетические профили.

6.3. Динамическая система in vitro.

6.3.1. Динамическая система для воспроизведения моноэкспоненциального снижения-концентрации антибиотика.81.

6.3.2. Динамическая система для одновременного воспроизведения фармакокинетических профилей двух антибиотиков.

6.4. Количественная оценка антимикробного эффекта.

6.5. Анализ зависимости антистафилоккового эффекта отПФК24/МПК.

6.6. Анализ зависимости селекции резистентных мутантов

S. aureus отПФК24/МПК.

Глава 7. Фармакодинамика даптомицина и ванкомицина: кинетика гибели клеток S. aureus и развитие резистентности в динамической системе, моделирующей in vitro фармакокинетику антибиотиков.

7.1. Методические подходы к оценке антистафилококкового эффекта даптомицина и.ванкомицина.

7.1.1. Кинетические кривые гибели/роста S. aureus под действием даптомицина и ванкомицина.

7.1.2. Зависимость антистафилококкового эффекта от ПФКо-оо/МПК.

7.2. Фармакодинамика даптомицина и ванкомицина при моделировании фармакокинетических профилей, наблюдаемых после многократного введения антибиотиков.

7.2.1. Кинетические кривые гибели S. aureus под действием даптомицина и ванкомицина.

7.2.2. Количественный анализ зависимости антистафилококкового эффекта даптомицина и ванкомицина от ПФК24/МПК.

7.3. Устойчивость S. aureus к даптомицину и ванкомицину при моделировании их фармакокинетических профилей in vitro.

7.3.1. Селекция мутантов S. aureus, резистентных к даптомицину-и ванкомицину.

7.3.2. Зависимость селекции мутантов S. aureus, резистентных к даптомицину и ванкомицину, от моделируемого значения ПФК24/МПК.:.:.

Глава 8. Фармакодинамика даптомицина и его способность к предотвращению селекции резистентных стафилококков при сочетанном применении с рифампицином.

8.1. Обоснование оптимальной длительности многократного введения даптомицина, необходимой для селекции резистентных стафилококков.

8.2. Фармакодинамика даптомицина при его сочетанном применении с рифампицином.

8.3. Устойчивость S. aureus к даптомицину при его сочетанном применении с рифампицином.

Глава 9. Обсуждение результатов исследования.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакодинамика даптомицина и ванкомицина в системах in vitro, моделирующих фармакокинетику антибиотиков: прогнозирование антистафилококкового эффекта и развития резистентности»

Актуальность проблемы. Широкое распространение антибиотико-устойчивых возбудителей инфекционных заболеваний диктует необходимость создания новых антибиотиков, способных воздействовать не только на чувствительные, но и на резистентные бактерии. Это обстоятельство потребовало внести серьезные коррективы в методологию фармакодинамических исследований, в частности предусмотреть возможность прогнозирования и предотвращения процессов селекции резистентных мутантов при различных режимах введения антибиотика. Именно поэтому для достижения указанных целей все чаще применяются динамические системы, которые позволяют изучать фармакодинамику антибиотиков in vitro и оценивать их эффективность при фармакокинетически обусловленных изменениях концентрации препаратов [Фирсов A.A. и соавт., 1989; Bergan Т. 1986; Blaser J., Zinner S.H. 1987; Firsov A.A. et al., 2007]. Благодаря использованию таких систем оказалось возможным успешно прогнозировать эквиэффективные уровни и дозы новых фторхинолонов [Firsov A.A. et al., 1998 и 2000; Vostrov S.N. et al., 2000]; a также установить зависимость селекции резистентных стафилококков [Фирсов A.A. и соавт., 2003; Firsov A.A. et al., 2003], пневмококков [Zinner et al., 2003] и псевдомонад [Tam V.H. et al., 2005] от отношения площади под фармакокинетической кривой в пределах 24 ч (ПФК24) фторхинолона к его МПК (ПФК24/МПК). Кривые зависимости резистентности к фторхинолонам от ПФК24/МПК по своей форме напоминали гауссову кривую, что согласуется с недавно выдвинутой гипотезой об «окне селекции мутантов» (ОСМ - «mutant selection window») [Zhao X., Drlica К., 2001]. Согласно этой гипотезе селекция устойчивых мутантов наиболее вероятна, когда концентрации антибиотика попадают в ОСМ, ограниченный снизу уровнем МПК, а сверху - минимальной концентрацией, предотвращающей рост устойчивых мутантов (МГЖм - MPC).

В связи с этим проверка гипотезы ОСМ для антибиотиков других групп, в частности новых липо- и гликопептидов, а также оценка их фармакодинамических свойств в динамических системах in vitro весьма актуальны.

Цель работы. Прогнозирование антистафилококкового эффекта нового липопептидного антибиотика даптомицина при моделировании его терапевтических концентраций, а также прогнозирование способности даптомицина предотвращать селекцию резистентных мутантов при моно- и комбинированной терапии.

Для достижения этой цели предстояло решить следующие задачи:

1. Выбрать оптимальный метод количественной оценки антимикробного эффекта на примере анализа кинетики гибели и вторичного роста стафилококков под действием липопептидного антибиотика даптомицина и гликопептидного антибиотика ванкомицина в динамической системе in vitro.

2. Установить зависимость антистафилококкового эффекта даптомицина и ванкомицина от моделируемого значения ПФК24/МПК на основе сравнительного изучения их фармакодинамики.

3. Оптимизировать условия выявления резистентных стафилококков in vitro и установить зависимость их селекции от ПФК24/МПК даптомицина (при его введении отдельно и в сочетании с рифампицином) и ванкомицина.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований:

1. Теоретически обоснован интегральный метод количественной оценки антимикробного эффекта даптомицина и ванкомицина в динамической системе, моделирующей их фармакокинетику у человека, по площади между кривыми гибели/вторичного роста бактерий в присутствии антибиотика и их роста в его отсутствие (интенсивность эффекта - параметр /е).

2. Впервые установлена инвариантная относительно бактериального штамма и антибиотика зависимость антистафилококкового эффекта даптомицина и ванкомицина, выраженного параметром Те, от отношения ПФК24/МПК.

3. Разработаны новые методические подходы к выявлению in vitro даптомицино- и ванкомицинорезистентных мутантов Staphylococcus aureus и установлена зависимость их селекции от моделируемого значения ПФК24/МПК.

4. На основе зависимости от ПФК24/МПК численности колоний S. aureus, резистентных к антибиотику, или изменений в МПК после многократного введения даптомицина и ванкомицина установлено, что наибольшие потери в чувствительности к ним стафилококков, а также максимальная селекция резистентных мутантов происходят при значениях ПФК24/МПК, равных 32-64 ч, которые ниже терапевтических.

5. Доказана принципиальная возможность подавления селекции дапто-мицинорезистентных мутантов S. aureus при сочетанном применении даптомицина с рифампицином.

Научно-практическая значимость работы.

1. Интегральный метод количественной оценки антимикробного эффекта, апробированный для даптомицина и ванкомицина, может быть использован при фармакодинамическом изучении других гликопептидов.

2. Благодаря инвариантности зависимости между /Е и ПФК24/МПК относительно- бактериального- штамма она может быть использована- для-прогнозирования действия гликопептидов на репрезентативные штаммы S. aureus, в частности на те, для которых МПК равна МПК50 или МПК90. По результатам такого прогноза, эффективность даптомицина в терапевтических дозах примерно равна эффективности ванкомицина.

3. Разработанные методические подходы к выявлению и прогнозированию селекции мутантов S. aureus, резистентных к даптомицину и ванкомицину, по величине ПФК24/МПК могут быть использованы и для других гликопептидов.

4. Продемонстрированное подавление селекции даптомицинорезистентных мутантов при сочетанном применении даптомицина с рифампицином является предпосылкой для испытаний указанной комбинации в клинике.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Смирнова, Мария Владимировна

Выводы:

1. На примере изучения фармакодинамики даптомицина и ванкомицина в динамической системе in vitro доказано, что оптимальным параметром, отражающим степень и длительность антистафилококкового эффекта, является площадь между кривыми изменения численности колониеобразующих единиц в присутствии и в, отсутствие антибиотика

4).

2. При моделировании режимов многократного введения даптомицина и ванкомицина установлена зависимость 1Е от отношения площади под фармакокинетической кривой в пределах 24 ч к минимальной подавляющей концентрации (ПФК24/МПК), которая оказалась неспецифичной как для штаммов Staphylococcus aureus, так и антибиотиков.

3. Зависимость «/Е - ПФК24/МПК» позволяет осуществлять прогноз эффективности даптомицина и ванкомицина при стафилококковой инфекции, согласно которому! их терапевтические значения ПФК24/МПК могут обеспечивать одинаковый антистафилококковый эффект.

4. Оптимизированы условия выявления мутантов S. aureus, резистентных к

- даптомицину " и" ванкомицину, —- моделирование-5-дневного -введения-антибиотиков, популяционный анализ с ежедневной оценкой антибиотико-чувствительности.

5. Доказано, что селекция резистентных стафилококков происходит только при концентрациях антибиотиков, попадающих в «окно селекции мутантов» (ОСМ).

6. Установлена зависимость резистентности от ПФК24/МПК, инвариантная относительно бактериального штамма и антибиотика.

7. Прогнозированное с помощью указанной зависимости антимутантное значение ПФК24/МПК (200 ч) для даптомицина оказалось в 2-3 раза ниже терапевтических (380-570 ч), а для ванкомицина - соизмеримым с терапевтическим (200 ч).

8. Продемонстрирована принципиальная возможность предотвращения селекции даптомицинорезистентных стафилококков путем сочетанного применения даптомицина с рифампицином при субтерапевтических значениях ПФК24/МПК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Смирнова, Мария Владимировна, 2008 год

1. Дьяков С.И., Чижов Н.П., Сидоренко C.B. Современные антибиотики и противовирусные препараты в экспериментальной химиотерапии бактериальных и вирусных инфекций. Мн.: Беларусь, 1988. - 191 с.

2. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках: Учебник. 5-е изд., перераб. и доп. - М.: МГУ, 1994. - 512 с.

3. Ланчини Д., Паренти Ф. Антибиотики. Пер с англ. М.: Мир. 1985. - 272 с.

4. Сидоренко С. В. Механизмы резистентности микроорганизмов. В кн.:

5. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л. С., Белоусова Ю. Б., Козлова С. H. М.: Боргес. 2002. - с. 21— 31.

6. Сидоренко C.B., Тишков' В.И. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам: // Успехи биологической химии. 2004, т. 44, с. 263-306.

7. Соловьев В.Н. Стратегия современной химиотерапии бактериальных- инфекций.--М.:-Медицина,-1973.^г320х

8. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика: Руководство. -М.: Медицина. 1980. - 423 с.

9. Страчунский JI.C., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство, для врачей. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М.: Боргес. - 2001. - 432 с.

10. Тренин A.C. Резистентность к гликопептидным антибиотикам. // Антибиотики и химиотерапия. 1996, т.41, №5, с. 49-60.

11. Фирсов A.A., Востров С.Н., Лубенко И.Ю., Портной Ю.А. Предотвращение селекции резистентных стафилококков в динамической системе in vitro,моделирующей* фармакокинетику фторхинолонов. // Клин Микробиол Антимикробн Хшшотер. 2004, 6 (3), с. 252-259.

12. Фирсов А.А, Назаров А.Д, Черных В.М. Фармакокинетические подходы к оптимизации антибиотикотерапии. Итоги науки и техники. ВИНИТИ, "Москва. 1989; 17:1-228.

13. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. 8-е изд, перераб. и- доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005 - 736 с.

14. Ackerman В. Н, Taylor Е. Н, Olsen, К.М, Abdel-Malak W, Pappas А.А. Vancomycin serum protein binding determinationby ultrafiltration. // Drug Intellig Clin Pharm. 1988; 22, (4), pp. 300-303.

15. Andes D., Craig W.A. Animal model pharmacokinetics and pharmacodynamics: a critical review. // Int J Antimicrob Agents. 2002, 19 (4), pp. 261 -268.

16. Bacon* A.E., McGratlrS., Fekety R., Holloway W.J. In vitro synergy studies with Clostridium difficile. II Antimicrob Agents Chemother. 1991, 35 (3), pp. 582-583.

17. Barry A., Fuchs P.C., Brown S.D. In vitro activities of daptomycin against 2,789 clinical isolates from 11 North American medical centers. // Antimicrob Agents Chemother. 2001,45 (6); pp. 1919-1922.

18. Blackman H.J., Yoneda C., Dawson C.R.,,Schachter J. Antibiotic susceptibility of Chlamydia trachomatis. I I Antimicrob Agents Chemother. 1977, 12 (6), pp. 673-677.

19. Blaser J. In-vitro model for simultaneous simulation of the serum kinetics of two drugs with different half lives. // J Antimicrob Chemother. 1985, 15, suppl. A, pp. 125-130.

20. Blaser J., Stone B.B., Zinner S.H. Efficacy of intermittent versus continuous administration of netilmicin in a two-compartment in vitro model. // Antimicrob Agents Chemother. 1985, 27 (3), pp. 343-349. (a)

21. Blaser J., Stone B.B., Zinner S.H. Two compartment kinetic model with multiple artificial capillary units. // J Antimicrob Chemother. 1985, 15 (Suppl A), pp. 131-137. (b>

22. Blaser J., Zinner S.H. In,vitro models for the study of antibiotic activities. // Progr Drug Res. 1987, 31, pp. 349-381.

23. Blomberg B., Spinaci S., Fourie B., Laing R. The rationale for recommending fixed-dose combination tablets for treatment of tuberculosis. // Bulletin World Health Organization, 2001", 79 (1), pp. 61-68.

24. Blouin R.A., Bauer L.A., Miller D.D., Record K.E., Griffen Jr W.0. Vancomycin pharmacokinetics in normal and morbidly obese subjects. // Antimicrob Agents Chemother. 1982, 21 (4), pp. 575-580.

25. Boeckh M., Lode H., Borner K., Hoffken G., Wagner J., Koeppe P. Pharmacokinetics and serum bactericidal activity of vancomycin alone and in combination with ceftazidime in healthy volunteers. // Antimicrob Agents Chemother ~ 1988, 32(1), pp. 92-95.

26. Bonapace C.R., Friedrich L.V., Bosso J.A., White R.L. Determination of antibiotic effect in an in vitro pharmacodynamic model: comparison with an established animal model of infection. // Antimicrob Agents Chemother: 2002, 46 (11), pp. 3574-3579.

27. Gha R, Grucz Jr. R.G, Rybak M.J. Daptomycin dose-effect relationship against resistant gram-positive organisms. I I Antimicrob Agents Chemother. 2003, 47 (5), pp. 1598-1603. (b)

28. Cha R., Rybak M.J. Daptomycin against multiple drug-resistant staphylococcus and enterococcus isolates in an in vitro pharmacodynamic model with simulated endocardial vegetations. // Diagn Microbiol Infect Dis. 2003, 47 (3), pp. 539-546. (a)

29. Cha R., Rybak M.J. Influence of protein* binding under controlled conditions on the bactericidal activity of daptomycin in an in vitro pharmacodynamic model. // J Antimicrob Chemother. 2004, 54 (l)j pp. 259-262.

30. Chow A.W., Cheng N. In vitro activity of daptomycin (LY146032) and paldimycin (U-70,138F) against anaerobic grampositive bacteria. // Antimicrob Agents Chemother. 1988, 32 (5), pp. 788-790.

31. Coyle E.A., Kaatz G.W., Rybak MJ. Activities of newer fluoroquinolones against ciprofloxacin-resistant Streptococcus pneumoniae. II Antimicrob. Agents Chemother. 200 M5 (6), pp.1654-1659. ~

32. Craig W.A. Proof of concept: performance testing in models. // Clin Microbiol Infect. 2004, 10, (Suppl. 2), pp. 12-17.

33. Credito K., Lin G., Appelbaum P.C. Activity of daptomycin alone and in combination with rifampin and gentamicin against Staphylococcus aureus assessedby time-kill methodology. // Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51 (4), pp. 15041507.

34. Cynamon M.H., Granato P.A. Comparison of the in vitro activities of teichomycin A2 and vancomycin against Staphylococci and-Enterococci. II Antimicrob Agents Chemother. 1982, 21 (3), pp. 504-505.

35. Dreses-Werringloer U., Padubrin I., Zeidler H., Kôhler L. Effects of azithromycin and rifampin on Chlamydia trachomatis infection in vitro. // Antimicrob Agents Chemother. 2001, 45 (11), pp. 3001-3008.

36. Drusano G.L., Townsend R. J., Walsh T.J., Forrest A., Antal E.J., Standiford'H.C. Steady-state serum pharmacokinetics of novobiocin and rifampin alone and1 in combination. // Antimicrob Agents Chemother. 1986, 30 (1), pp. 42-45.

37. Dudley M.N., Mandler H.D., Gilbert D., Ericson, J., Mayer K.H., Zinner S.H. Pharmacokinetics and'pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin? Studies" in" vivo and in an in-vitro model. II Am J Med. 1987, 82 (Suppl. 4A), pp. 363-368.

38. Duffull1 S.B., Begg E.J., Chambers S.T., Barclay M.L. Efficacies of different vancomycin dosing regimens, against Staphylococcus aureus determined' with a dynamic in vitro model. // Antimicrob Agents Chemother. 1994, 38 (10), pp. 24802482.

39. Dvorchik B.H., Brazier D:, DeBruin M.F., Arbeit R.D. Daptomycin pharmacokinetics and safety following administration of escalating doses once daily to healthy subjects. 11 Antimicrob Agents Chemother. 2003, 47 (4), pp. 1318-23.

40. Eliopoulos G.M., Tullis Firm J.L. Issues with glycopeptides in the treatment of serious gram positive infections. // National Foundation for Infectious Diseases.2006, VIII (3), pp. 1-6.

41. Eliopoulos G.M., Willey S., Reiszner E., Spitzer P.G., Caputo G., Moellering. Jr. R.C. In vitro and in vivo activity of LY 146032, a new cyclic lipopeptide antibiotic. // Antimicrob Agents Chemother. 1986, 30 (4), pp. 532-535.

42. Enne V.l., Delsol A.A., Roe J.M., Bennett P.M. Rifampicin resistance and its fitness cost in Enterococcus faecium. II J Antimicrob Chemother. 2004, 53 (2), pp. 203-207.

43. Fass R.J., Helsel V.L. In vitro activity of LY146032 against Staphylococci, Streptococci, and Enterococci. II Antimicrob Agents Chemother. 1986, 30 (5), pp. 781-784.

44. Firsov A.A., Vostrov. S;N., Lubenko LH., Zinner S.H. Comparative pharmacodynamics of moxifloxacin and grepafloxacin with Staphylococcus aureus in an in vitro dynamic model. // Antiinfect Drug Chemother. 2000, 17, pp. 77. (b)

45. Firsov A.A., Zinner S.H. Use of modeling techniques to aid'in antibiotic selection. // Curr Infect Dis Rep. 2001, 3 (1), pp. 35-43.

46. Firsov A.A., Zinner S.H., Lubenko I.Y., Portnoy Y.A., Vostrov S.N. Simulated in " vitro quinolone pharmacodynamics at' clinically achievable AUC/MIC ratios: advantage of /e over other integral parameters. // Chemotherapy. 2002, 48 (6), pp. 275-279. (a)

47. Forrest A., Nix D.E., Ballow C.H., Goss T.F., Birmingham M.C., Schentag J.J. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients. // Antimicrob Agents Chemother. 1993, 37 (), pp. 1073-1081.

48. Friedman» L., Alder J.D., Silverman J.A. Genetic changes that correlate with reduced'susceptibility to daptomycin* in, staphylococcus aureus. // Antimicrob Agents Chemother. 2006, 50 (6), pp. 2137-2145.

49. Fuchs PIC, Barry A.L., Brown S.D. Daptomycin susceptibility tests: interpretive criteria, quality control, and: effect of calcium on in vitro testsi // Diagn Microbiol Infect Dis. 2000,38 (1), pp. 51-58.

50. Fuchs P.G., Barry A.L., Brown S.D. In vitro bactericidal activity of daptomycin against Staphylococci. II JAntimicrob Chemother. 2002, 49 (3), pp. 467-470.

51. Grasso S. Historical review of in-vitro models. // J Antimicrob Chemother. 1985, 15 (Suppl A), pp. 99-102.

52. Harland S., Tebbs S. E., Elliott T.S.J. Evaluation of the in-vitro activity of the glycopeptide antibiotic LY333328 in comparison with vancomycin and teicoplanin. // J Antimicrob Chemother. 1998, 41 (2), pp. 273-276.

53. Healy D.P., Polk R.E., Garson-M.L., Rock D.T., Comstock T.J. Comparison of steady-state pharmacokinetics of two dosage regimens of vancomycin in normal volunteers. II Antimicrob Agents Chemother. 1987, 31 (3), pp. 393-397.

54. Hiramatsu K., Hanaki'H., Ino T., Yabuta K., Oguri T., Tenover F.C. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. 11J Antimicrob Chemother. 1997, 40 (1), pp. 135-136.

55. Jones R.N., Barry A.L. Antimicrobial activity and spectrum of LY146032, a lipopeptide antibiotic, including susceptibility testing recommendations. // Antimicrob Agents Chemother. 1987, 31 (4), pp. 625-9.

56. Kaatz G.W., Seo S.M., Reddy V.N., Bailey <E.M., Rybak M.J. Daptomycin compared with teicoplanin and vancomycin for therapy of experimental, Staphylococcus aureus endocarditis. // Antimicrob Agents Chemother. 1990, 34 (11), pp. 2081-2085.

57. Kaplan S.L., Mason, Jr E.O. Management of infections due to antibiotic-resistant iStreptococcus pneumoniae. II Clin Microbiol Rev. 1998, 11 (4), pp. 628-644.

58. Keil S., Wiedemann' B. Mathematical corrections for bacterial loss in pharmacodynamic in vitro dilution models. // Antimicrob Agents Chemother. 1995, 39 (5), pp. 1054-1058.

59. Krogstad, D.s J., Moeliering, Jr. R. C., Greenblatt D. J. Single-dose kinetics of intravenous vancomycin'. // J Clin Pharmacol. 1980, 20 (4), pp. 197-201.

60. Kutlin A., Kohlhoff S., Roblin P., Hammerschlag M.R., Riska P. Emergence of resistance to rifampin and rifalazil in Chlamydophila pneumoniae and Chlamydia trachomatis. 11 Antimicrob Agents Chemother. 2005, 49 (3), pp. 903-907.

61. Lee B.L, Sachdeva M, Chambers H.F. Effect of protein binding of daptomycin on MIC and antibacterial activity. // Antimicrob Agents Chemother. 1991, 1 (35), pp. 2505-2508.

62. Lee B.L, Chambers H.F, Novak R.M. et al. Daptomycin versus conventional therapy in the treatment of endocarditis and bacteremia. Paper presented at 31st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago. 1991, Sep.

63. Lister P.D., Sanders C.C. Pharmacodynamics of levofloxacin and ciprofloxacin against Streptococcus pneumoniae. II J Antimicrob Chemother. 1999, 43 (1), pp. 7986. (a) '

64. Lister P.D., Sanders C.C. Pharmacodynamics of trovafloxacin, ofloxacin, and" ciprofloxacin: against Streptococcus pneumoniae in an in vitro pharmacokinetic model. II Antimicrob Agents Chemother. 1999, 43 (5), pp. 1118-1123. (b)

65. Lorian V, Finland M. In vitro effect of rifampin on Mycobacteria. II Applied Microbiology. 1969, 17 (2), pp. 202-207.

66. Lundstrom T.S, SobeL J'.D. Antibiotics for gram-positive bacterial infections: vancomycin, quinupristin-dalfopristin; linezolid, and daptomycin. // Infect: Dis Clin North Am. 2004, (18), pp. 651-668.

67. MacGowan A., Rogers G., Bowker K. The use of in vitro pharmacodynamic models of infection to optimize fluoroquinolone dosing regimens. // J Antimicrob Chemother. 2000, 46 (2), pp. 163-170.

68. MacGowan A., Rogers C., Bowker K. In vitro models, in vivo models, and pharmacokinetics: what can we learn from in vitro models? // Clin Infect Dis. 2001, 33, (Suppl 3): S214-220.

69. Madaras-Kelly K.J;, Larsson A.J., Rotschafer J.C. A pharmacodynamics evaluation of ciprofloxacin and ofloxacin against two strains of Pseudomonas aeruginosa. II J Antimicrob Chemother. 1996, 37 (4), pp. 703-710. (a)

70. Maduri Traczewski Mi, Goldmann D.A., Murphy P. In vitro activity of rifampin in combination with oxacillin against Staphylococcus aureus. II Antimicrob Agents Chemother. 1983, 23 (4), pp. 571-576.

71. Mandell G.L., Moorman D.R. Treatment of experimental Staphylococcal infections: effect of rifampin alone and in combination on development of rifampin resistance. II Antimicrob Agents Chemother. 1980, 17 (14), pp. 658-662.

72. Matzke G.R., McGory R.W., Halstenson C. E., Keane W.F. Pharmacokinetics of vancomycin in patients with various degrees of renal function. // Antimicrob Agents Chemother. 1984, 25 (4), pp. 433-437.

73. Meier P.S., Utz S., Aebi S., Mühlemann K. Low-level resistance to rifampin in Streptococcus pneumoniae. II Antimicrob Agents Chemother. 2003, 47 (3), pp. 863868.

74. Mendelman P.M., Roberts M.C., Smith A.L. Mutation frequency of Haemophilus influenzae to rifampin resistance. // Antimicrob Agents Chemother. 1982, 22 (3), pp. 531-533.

75. Murakawa T., Sakamoto H., Hirose T., Nishida M. New in vitro kinetic model for evaluating bactericidal efficacy of antibiotics. // Antimicrob Agents Chemother. 1980, 18(3), pp. 377-381.

76. Navashin S.M., Fomina I.P., Chernykh V.M., Nazarov A.D., Firsov A.A.

77. Microcalorimetric method in kinetic study of aminoglycoside antimicrobial action onthgram-negative bacteria. IX International Congress of Infectious and Parasitic Diseases (Munich). 1986, abstr. 1394.

78. Navashin S.M., Fomina I.P., Firsov A.A., Chernykh V.M., Kuznetsova S.M. A dynamic model for in-vitro evaluation of antimicrobial action by simulation of the pharmacokinetic profiles of antibiotics. // J Antimicrob Chemother. 1989, 23 (3), pp. 389-399.

79. Niederman M., Traub S., Ellison W.T., Hopkins D.W., and the Trovan pneumonia

80. Preston S.E., Drusano G:E., Berman A.E., Fowler C.L., Chow A.T., Dornseif B., Reichl V., Natarajan J., Corrado M: Pharmacodynamics of levofloxacin: a new paradigm for early clinical trials.//Jama. 1998, 279 (2), pp. 125-129.

81. Ragan P. Community-acquired MRS A infection: an update. // Journal of the American Academy of Physician Assistants. 2006, 19 (4), pp. 24-29.

82. Rand K.H., Houck H. Daptomycin synergy with rifampicin and ampicillin against vancomycin-resistant Enterococci. II J Antimicrob Chemother. 2004, 53 (3), pp. 530532.

83. Rayner C.R., Forrest A., Meager A.K., Birmingham M.C., Schentag J.J. Clinical pharmacodynamics of linezolid in seriously ill patients treated in a compassionate use programme. // Clin Pharmacokinet. 2003, 42 (15), pp. 1411-1423.

84. Reyes N., Skinner R., Benton B.M., Krause K.M., Shelton J., Obedencio G.P., Hegde S.S. Efficacy of telavancin in a murine model of bacteraemia induced by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. 11J Antimicrob Chemother. 2006, 58, pp. 462-465.

85. Richter S.S., Kealey D.E., Murray C.T., Heilmann K.P., Cofônan S.L., Doern G.V. The in vitro activity of daptomycin against Staphylococcus aureus and Enterococcus species. I IJ Antimicrob Chemother. 2003, 52 (1), pp. 123-127.

86. Rodvold K.A., Blum R.A., Fischer J.H., Zokufa H.Z., Rotschafer J.C., Crossley K.B., Rifes L.J. Vancomycin pharmacokinetics in patients with various degrees of renal function. // Antimicrob Agents Chemother. 1988, 32 (6), pp. 848-852.

87. Rotschafer J.C., Crossley K., Zaske D.E., Mead K., Sawchuk R.J., Solem L.D. Pharmacokinetics of vancomycin: observations in 28 patients and dosage recommendations. // Antimicrob Agents Chemother. 1982, 22 (3), pp. 391-394.

88. Rotstein C. Hospital-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: epidemiology, treatment and control. // Can J Infect Dis Med Microbiol. 2006, 17 (Suppl B), 13B-18B.

89. Rybak M J, Albrecht L.M, Berman J.R, Warbasse L.H, Svensson C.K. Vancomycin pharmacokinetics in burn patients and intravenous drug abusers. // Antimicrob Agents Chemother. 1990, 34 (5), pp. 792-795.

90. Rybak M.J, Allen G.P, Hershberger E. In vitro antibiotic pharmacodynamic models. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds. Antimicrobial pharmacodynamics in theory and clinical practice. Marcell Dekker, Inc. (New York). 2001, pp. 41-65.

91. Sakamoto H, Hirose T, Murakawa T, Nishida M. Bactericidal activity of antibiotics in an in vitro model simulating antibiotic levels in body (3). Incorporation of cefazolin into the dialysis cell. // Chemotherapy. 1980, 28, pp. 842-849.

92. Sakoulas G, Eliopoulos G.M, Alder J, Thauvin-Eliopoulos C. Efficacy of daptomycin in experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. // Antimicrob Agents Chemother. 2003, 47 (5), pp. 1714-1718.

93. Sanfilippo A, Morvillo E. An experimental model for the study of the antibacterial activity of the sulfonamides. // Chemotherapy. 1968, 13 (1), pp. 54-60.

94. Schentag J.J, Meagher A.K, Forrest A. Fluoroquinolone AUIC break points and the link to bacterial killing rates. Part 1: In vitro and animal models. // Ann Pharmacotherapy. 2003, 37 (9), pp. 1287-1298.

95. Schmidt S., Burkhardt O., Sahre M. et al. Experimental pitfalls in protein binding measurements. II Clin Microbiol Infect. 2006, 12 (SuppM), pp. 1541.

96. Schriever C.A., Fernandez G., Rodvold K.A., Danziger L.H. Daptomycin: a novel cyclic lipopeptide antimicrobial. // Am J Health-Syst Pharm. 2005, 62 (11), pp. 1145-58.

97. Shah »P.M. An improved method to study antibacterial activity of antibiotics in an in vitro model simulating serum levels. // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1980, 2 (4), pp. 171-176.

98. Shah P.M. Bactericidal activity of ceftazidime against Pseudomonas aeruginosa under conditions simulating serum pharmacokinetics. // J Antimicrob Chemother. 1981, 8 (Suppl B), pp. 135-140.

99. Shah P.Mt Simultaneous simulation of two different concentration time curves in vitro. // J Antimicrob Chemother. 1985, 15 (Suppl A): 261 -264.

100. Shonekan D., Mildvan D., Handwerger S. Comparative in vitro activities of teicoplanin, daptomycin, ramoplanin, vancomycin, and PD 127,391 against blood isolates of gram-positive cocci. // Antimicrob Agents Chemother. 1992, 36 (7), pp. 1570-1572.

101. Silverman J.A., Oliver N., Andrew T., Li T. Resistance studies with daptomycin. // Antimicrob Agents Chemother. 2001, 45 (6), pp. 1799-1802.

102. Smith S.M, Eng R.H. K, Landesman S. Effect of rifampin on ampicillin killing of group B Streptococci. /7 Antimicrob Agents Chemother. 1982, 22 (3), pp. 522-524.

103. Snydman D.R, Jacobus N.V, McDermott L.A, Lonks J.R, Boyce J.M. Comparative in vitro activities of daptomycin and vancomycin against resistant grampositive pathogens. 11 Antimicrob Agents Chemother. 2000, 44 (12), pp. 3447-3450.

104. Sun H, Maderazo E.G., Krussell A.R. Serum protein-binding characteristics of vancomycin. // Antimicrob Agents Chemother. 1993, 37 (5), 1132-1136.

105. Sweeney M:T, Zurenko G.E. In vitro activities of linezolid combined with other antimicrobial agents against Staphylococci, Enterococci, Pneumococci, and selected gram-negative organisms. // Antimicrob Agents Chemother. 2003, 47 (6), pp. 19021906. .

106. Tally F.P, DeBruin M. Development of daptomycin for gram-positive infections. // J Antimicrob Chemother. 2000, 46 (4), pp. 523-526:

107. Tam V.H, Louie A, Deziel M.R, Liu W, Leary R, Drusano G.L. Bacterial-population'responses to drug-selective pressure: examination of garenoxacin's effect on Pseudomonas aeruginosa. IIJ Infect Dis. 2005, 192 (3), pp. 420-428.

108. Thorburn C.E, Edwards D.I. The effect of pharmacokinetics on the bactericidal activity of ciprofloxacin and sparfloxacin against Streptococcus pneumoniae and- the emergence of resistance. 11J Antimicrob Chemother. 2001, 48 (1), pp. 15-22.

109. Toothaker R.D., Welling P.G., Craig W.A. An in vitro model for the study of antibacterial dosage regimen design. II J Pharm Sei. 1982, 71 (8), pp. 861-864.

110. Treharne J.D., Yearsley P.J., Ballard R.C. In vitro studies of Chlamydia trachomatis susceptibility and resistance to rifampin and rifabutin. // Antimicrob Agents Chemother. 1989, 33 (8), pp. 1393-1394.

111. Trenin A.S., Olsufeva E.N. The mechanism of resistance to glycopeptide antibiotics as the basis for the development of novel derivatives capable of overcoming the resistance. // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 1997, 23 (11), pp. 851-867.

112. Tuazon G.U., Miller H. Comparative' in vitro activities, of teichomycin and« vancomycin alone and in combination with rifampin and aminoglycosides against Staphylococci and Enterococci. II Antimicrob Agents Chemother. 1984; 25 (4), pp. 411-412.

113. Watanakunakorn G., Guerriero J.C. Interaction between vancomycin and rifampin against Staphylococcus aureus. II Antimicrob Agents Chemotherapy. 1981', 19 (6), pp. 1089-1091.

114. White C.A., Toothaker R.D. Influence of ampicillin elimination half-life on in-vitro bactericidal effect. II J Antimicrob Chemother. 1985, 15 (Suppl Ä), pp. 257-260:

115. White R.L. What in vitro models of infection- can and cannot do. // Pharmacotherapy. 2001, 21 (11, Pt2), pp. 292S-301S.

116. Weidemann B. Comparative study of the activity of grepafloxacin and ciprofloxacin in* an in vitro model with S. pneumoniae, H. Influenzae and M. Catarrhalis. II Antiinfect Drug Chemother. 1998, 16 (Suppl 71), T142.

117. Wiedemann B., Fuhst G. Revising the effect of protein* binding on the pharmacodynamics of antibiotics. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2004, (abstr) A-1466.

118. Wiedemann B, Jansen A. Antibacterial activity of cefpodoxime proxetil in a pharmacokinetic in-vitro model. /'/ JAntimicrob Chemother. 1990, 26 (1), pp. 71-79.

119. Wiedemann B, Seeberg A.H. The activity of cefotiam on |3-lactamase-producing bacteria in an in-vitro model. // J Antimicrob Chemother. 1984, 13 (2), pp. 111-119.

120. Winter M.E. Vancomycin. In: Ma Koda-Kimble, Ly Young (eds), Basic clinical pharmacokinetics. Applied Therapeutics, Inc. (Vancouver, Wash). 1988, pp. 357-371.

121. Wise R, Andrews J.M, Ashby J.P. Activity of daptomycin against gram-positive pathogens: a comparison with other agents and the determination of a tentative breakpoint. // J Antimicrob Chemother. 2001, 48 (4), pp. 563-7.

122. Woodnutt G, Berry V. Efficacy of high-dose amoxicillin-clavulanate against experimental respiratory tract infections caused by strains of Streptococcus pneumoniae. II Antimicrob Agents Chemother. 1999, 43 (1), pp. 35-44. (a)

123. Woodworth J.R, Nyhart Jr. E.H, Brier G.L, Wolny J.D, Black H.R. Single-dose pharmacokinetics and antibacterial activity of daptomycin, a new lipopeptide antibiotic, in healthy volunteers. // Antimicrob Agents Chemother. 1992, 36 (2), pp. 318-25.

124. Xerri L, Broggio R. Study of the antibacterial activity of ceftazidime in an in vitro pharmacokinetic model. // Drugs Exp Clin Res. 1985, 11 (1), pp. 49-54.

125. Xerri L., Orsolini P., Broggio R. Antibacterial activity of cefuroxime in an in vitro pharmacokinetic model. // Drugs Exp Clin Res. 1981, 7 (7), pp. 459-464.

126. Yogev R., Melick C., Glogowski W. In vitro development of rifampin resistance in clinical isolates of Haemophilus influenzae type b. // Antimicrob Agents Chemother. 1982,21 (3), pp. 387-389.

127. Zhanel G.G., Walters M., Laing N., Hoban D.J. In vitro pharmacodynamic modelling simulating free serum concentrations of fluoroquinolones against multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae. // J Antimicrob Chemother. 2001, 47 (4), pp. 435-440.

128. Zhang X., Overholser B.R., Kays M.B., Sowinski K.M. Gatifloxacin pharmacokinetics in healthy men and women. // J Clin Pharmacol. 2006, 46 (10), pp. 1154-1.162.

129. Zhao X., Drlica K. Restricting the selection of antibiotic-resistant mutants: a general strategy derived from fluoroquinolone studies. // Clin Infect Dis. 2001, 33 (Suppl. 3), pp. S147-S156.

130. Zimmerli W., Widmer A.F., Blatter M., Frei R., Ochsner P.E. Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related staphylococcal infections. // J Am Med Association. 1998; 279 (19), pp. 1537-1541.