Факторы риска в развитии саркомы и миомы тела матки (молекулярно-эпидемиологический анализ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Барков, Евгений Сергеевич

• Барков, Евгений Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Барков, Евгений Сергеевич

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология саркомы тела матки и миомы

1.2 Факторы риска развития саркомы тела матки и миомы

1.3 Современные представления о механизмах возникновения опухолей человека

1.3.1 Химически индуцированный канцерогенез

1.3.2 Гормональный канцерогенез промоторного типа

1.3.3 Гормональный канцерогенез генотоксического ^ д типа

1.4 Взаимосвязь генетических полиморфизмов ферментов метаболизма с онкологическими заболеваниями 42 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клинический материал

2.2 Материалы

2.3 Методы исследования

2.3.1 Выделение геномной ДНК

2.3.2 Измерение концентрации ДНК

2.3.3 Амплификация фрагментов геномной ДНК

2.3.4 Анализ продуктов ПЦР

2.3.5 Гидролиз ДНК эндонуклеазами рестрикции

2.3.6 Анализ продуктов р естрикции

2.3.7 Выделение РНК гуанидин-фенольным методом

2.3.8 Очистка РНК от примеси ДНК с помощью ДНКазы

2.3.9 Электрофорез РНК в частично денатурирующих 62 условиях

2.3.10 Определение концентрации РНК

2.3.11 Реакция обратной транскрипции

2.3.12 Мультиплексная полимеразная цепная реакция

2.3.14 Анализ продуктов мультиплексной ПЦР

2.3.15 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Выявление факторов риска развития саркомы тела матки у женщин Новосибирской области на основании клинической характеристики больных

3.2 Анализ аллельных и генотипических вариантов генов CYP1А2, CYP19 и SULT1А1 у больных саркомой тела матки

3.3 Определение экспрессии генов CYP19 и ERa в тканях саркомы тела матки

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска в развитии саркомы и миомы тела матки (молекулярно-эпидемиологический анализ)»

Злокачественные новообразования тела матки занимают 4-ое место в структуре онкологических заболеваний у женщин, уступая лишь раку молочной железы, толстой кишки и легкого, и остаются самой частой онкогинекологической патологией (Чиссов В.И. и др., 1998; Коломиец Л.А. и др., 2003; Чойнзонов E.JI. и др., 2004). В России число вновь выявленных заболеваний женских половых органов составляет порядка 17% от числа всех злокачественных опухолей (Аксель Е.М. и Давыдов М.И., 2002). Один из наиболее злободневных разделов онкологии — это злокачественные неэпителиальные и смешанные опухоли гениталий, или саркомы, которые среди опухолей женского полового тракта составляют лишь 5%. Такая редкая встречаемость сарком создает дополнительные трудности в их изучении и лечении. В связи с этим в настоящее время важен поиск молекулярных маркеров для улучшения диагностики, что расширит возможности выявления этих опухолевых заболеваний на ранних этапах, а также поможет внедрить новые методы лечения и профилактики.

Термин «саркомы» женских половых органов является собирательным и объединяет несколько больших групп опухолей мезенхимального, нейроэктодермального и дисэмбриогенетического происхождения (Лазарева Н.И. и др., 2007). Большая часть сарком женских гениталий локализуется в матке, и только порядка 10% составляют саркомы яичников, шейки матки, маточной трубы, влагалища и вульвы (HornL. etal., 1998).

На протяжении последних 20 лет во многих экономически развитых странах Европы и Северной Америки отмечается неуклонный рост опухолей органов репродуктивной системы у женщин: раком молочной железы, яичников, а также саркомой тела матки и раком эндометрия. Считается, что такие тенденции к росту не могут быть объяснены только увеличением средней продолжительности жизни, а могут быть связаны с нарастанием в популяции таких «болезней цивилизации», как ановуляция, хроническая гиперэстрогения, бесплодие, миома матки и генитальный эндометриоз (Максимов С.Я., 1994; Новикова Е.Г и др., 2004). Они сочетаются с метаболическими нарушениями (ожирение, гиперлипидемия, гиперинсулинемия, сахарный диабет), образуя по существу хорошо очерченный синдром системных нарушений в трех гомеостазах: репродуктивном, энергетическом и адаптационном (Дильман В.М., 1983; 1987).

Сведения о заболеваемости саркомами матки (СМ) как в России, так и во многих экономически развитых странах мира основываются преимущественно на данных крупных онкологических центров, так как канцер-регистра для данной патологии не существует. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН ежегодно в среднем регистрируется 16 первичных больных СМ (Лазарева Н.И. и др., 2007). В ОГУЗ Новосибирском

Областном онкологическом диспансере - от 7 до 17 ежегодно. В мире на 1 млн. женского населения выявляется 8 случаев заболевания СМ (Трапезников Н.Н. и Аксель Е.М., 2001). По статистике в России СМ в среднем составляют 2-6% от всех злокачественных опухолей матки и менее 1% от всех онкогинекологических опухолей (Бохман Я.В. и Урманчеева А.Ф., 1996). Наиболее частые гистологические формы представлены леймиосаркомами, эндометриальными стромальными саркомами и карцино саркомами, причем различные гистотипы опухоли имеют свои возрастные особенности: средний возраст больных леймиосаркомами — 48-54 года, эндометриальными стромальными саркомами - 41-63 года и карциносаркомами — 62-67 лет (Урманчеева А.Ф. и Ульрих Е.А., 2008).

В мире прослеживается схожая статистика: так саркома матки составляет менее 1% от всех гинекологических злокачественных опухолей и 3-5% от всех злокачественных новообразований матки у европеоидной расы, однако у негроидной расы наблюдается увеличение до 10% (Termrungruanglert W., et al., 1997). Таким образом, заболеваемость для всех гистологических типов сарком выше у негроидной расы (7 случаев на 100 000 женщин ежегодно), чем у европеоидной расы (3,5 на 100 000) (Brooks S.E. et al., 2004). На сегодняшний день причины таких расовых различий в заболеваемости саркомой не ясны (Sherman М.Е., Devesa S.S., 2003). Общая заболеваемость в США составляет 17,1 на 1 млн. женского населения (Schwartz S.M., Weiss N.S., 1990). Невысокая частота возникновения СЖГ и многообразие гистологических типов опухоли затрудняет проведение рандомизированных исследований, поэтому вопросы ранней диагностики и гистогенеза гинекологических сарком до сих пор остаются открытыми, и несмотря на значительные достижения последних лет в области канцерогенеза, весьма не просто обосновать долгосрочный прогноз и выбрать адекватный объем и тактику консервативной терапии (Лазарева Н.Й. и др., 2007).

С другой стороны, миома тела матки является одной из наиболее распространенных доброкачественных опухолей репродуктивной системы и встречается у 25 — 30 % женщин репродуктивного возраста (Andersen J., 1998). Биологическое своеобразие тканей матки состоит в том, что это гормоночувствительные ткани, очень динамичные по своей природе. Они обладают способностью не только циклически обновлять почти весь свой клеточный состав, но и чутко реагировать на все изменения гормональных влияний на уровне целого организма (Бохман Я.В., 1989). Присущая больным раком эндометрия хроническая гиперэстрогения характерна и для многих больных с миомой матки. У женщин молодого возраста процесс возникновения опухолей в матке развивается на фоне снижения секреции половых стероидных гормонов всех классов - эстрогенов, прогестинов, андрогенов, а у пожилых отмечается четко выраженное повышение уровня эстрогенных гормонов. И, тем не менее, как молодым, так и пожилым больным с опухолями тела матки присуще нарушение равновесия между отдельными представителями половых стероидов, которое у пожилых выражено в виде сочетанной гиперэстрогенизации организма, проявляющейся повышением абсолютного уровня эстрадиола и относительного преобладания его над прогестинами (Сидоренко Ю.С. и др., 1996). У молодых женщин явление относительной эстрогенизации проявляется благодаря наиболее выраженному, в сравнении со всеми стероидами, снижению уровня андрогенных гормонов, сдвигу андрогенно-эстрогенного равновесия в сторону эстрадиола, а также в нарушении эстрогенно-прогестинового баланса.

Миома тела матки в некоторых случаях может являться фактором риска саркомы. По отношению ко всем гистотипам саркомы сочетание с миомой отмечается практически в 58 % случаев (Бохман и Урманчеева, 1996). Можно предположить, что в патогенезе некоторых гистотипов сарком, особенно развивающихся в миометрии и эндометрии, определенную роль играют эндокринно-обменные нарушения. Особое место в таких нарушениях занимает концентрация эстрогенов, которые выполняют важную роль в стимуляции клеточной пролиферации в органах-мишенях (Henderson I.C., Canellos G.P., 1990). Хотя о молекулярных механизмах действия стероидов накоплен большой экспериментальный материал, вопрос о том, как эти гормоны стимулируют пролиферацию в опухолевых клетках, пока остается открытым. Показана роль эстрогенов в активации рецепторов, принимающих участие в регуляции транскрипции многих генов, участвующих в клеточной пролиферации (Enmark Е., Gustafsson J.-A.E., 1999). Все эти исследования объединяет тот факт, что необходимым условием запуска процессов трансформации в клетках-мишенях является увеличение содержания стероидов, в частности эстрогенов. В последнее время появилась концепция локального синтеза эстрогенов в отдельных клетках, влекущего изменение содержания эстрогенов и, как следствие этого, усиление процессов пролиферации (Simpson E.R., 2003; Бочкарева Н.В. и др., 2005). Метаболизм эстрогенов in situ, включая их синтез и элиминацию, играет важную роль в росте и развитии многих опухолей человека, включая миому, рак тела матки, рак молочной железы и, возможно, саркому (Miller W.R., Sharpe R.M., 1998).

Вопрос о существовании взаимосвязи между особенностями метаболизма эстрогенов и риском возникновения саркомы и миомы матки все еще остается слабоизученным. Изучение и выявление нарушений в метаболизме эстрогенов позволит не только установить их роль в процессе опухолеобразования, но и в дальнейшем найти подходы к лечению. Кроме того, в последнее время расширяются исследования, связанные с поиском и характеристикой полиморфных вариантов ДНК в кодирующих и некодирующих районах генов, в той или иной степени вовлеченных в канцерогенез. Эти исследования показывают, что полиморфизм ДНК даже вне кодирующей области может быть связан с ослаблением или усилением функции гена. Определение таких вариантов ДНК в группах риска может позволить своевременно выявить начало заболевания или проводить профилактическую терапию.

В Новосибирской области исследований по выявлению факторов риска, в том числе и нарушению метаболизма эстрогенов, у больных саркомой тела матки не проводилось. Проведение эпидемиологических исследований в таких случаях помогает не только выявить основные факторы риска заболевания, но и также установить эстрогеновый статус женщины по таким показателям, как возраст менархе, менопауза, количество родов и абортов. Одним из факторов усиления продукции эстрогенов является нарушение их метаболизма. Этому могут способствовать генетически детерминированные нарушения в активности ферментов. Таким образом, целесообразным представляется проведение комплексного молекулярно-эпидемиологического исследования женщин, больных саркомой тела матки в сравнении с миомами матки.

Цель работы: провести сравнительный молекулярно-эпидемиологический анализ больных саркомой матки и миомой с оценкой ферментов метаболизма эстрогенов.

Для достижения цели решались следующие задачи:

1. Провести клинико-эпидемиологический анализ для выявления факторов риска развития саркомы и миомы тела матки у женщин Новосибирской области.

2. Оценить значимость аллельных и генотипических вариантов генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A2, CYP19 и SULT1A1 - у больных саркомой тела матки и миомой матки.

3. Оценить экспрессию генов CYP19 и ERo. в нормальных тканях матки и при опухолевых трансформациях.

Научная новизна работы

Впервые у женщин Новосибирской области проведен сравнительный клинико-эпидемиологический анализ факторов риска развития саркомы тела матки. Показано, что факторами риска являются поздний возраст менархе и менопаузы, отсутствие родов и бесплодие, наличие в анамнезе ожирения и сердечно-сосудистой патологии (ишемической болезни сердца и атеросклероза), отягощенной наследственности по онкологической патологии и сопутствующие заболевания половой сферы (воспалительные заболевания гениталий, гиперплазия эндометрия, эндометриоз и опухоли яичников).

Впервые среди женщин Новосибирской области, больных саркомой тела матки, проведено исследование генетического полиморфизма ферментов метаболизма эстрогенов: цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP19) и сульфотрансферазы (SULT1A1). Показано, что женщины с G аллелем гена SULT1A1 в Новосибирской области имеют повышенный риск развития как саркомы, так и миомы матки.

У женщин Новосибирской области, больных саркомой и миомой тела матки, впервые оценена экспрессия генов, принимающих участие в гормональном канцерогенезе, CYP19 и ERa. Показано, что профиль экспрессии гена ERa различается у женщин в пременопаузе и постменопаузе.

Научно-практическая значимость

На основании полученных данных показано, что целесообразно выделение групп риска по развитию саркомы и миомы тела матки у женского населения различных возрастных групп.

Использование анализа аллельных и генотипических вариантов гена SULT1A1 у больных с саркомой и миомой тела матки целесообразно в качестве дополнительного и объективного диагностического маркера.

Увеличение экспрессии генов CYP 19 и ERa в тканях матки можно рассматривать как молекулярный маркер развития онкологического заболевания матки у женщин в постменопаузе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При анализе анамнестических данных у больных саркомой тела матки и клинического течения этого заболевания выявлены достоверные показатели отношения шансов риска, связанные с возрастом, профессиональной деятельностью, возрастом менархе, отсутствием родов, ожирением, отягощенной наследственностью и наличием сопутствующих заболеваний. Большинство из этих факторов может косвенно свидетельствовать о возможной роли гормональных факторов в формировании опухолей.

2. При исследовании генетического полиморфизма ферментов метаболизма эстрогенов у женщин, больных как саркомой тела матки, так и миомой тела матки, в отличие от здоровых женщин, выявлено достоверное снижение частоты встречаемости мутантного аллеля сульфотрансферазы (SULT1A1).

3. В опухолевых тканях саркомы и миомы матки регистрируется существенное усиление экспрессии гена ERa в постменопаузе при отсутствии изменений или уменьшении экспрессии в пременопаузе.

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены и обсуждены на региональной конференции молодых ученых-онкологов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2006); на I Сибирском съезде лимфологов с международным участием «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии» (Новосибирск, 2006); на Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи» (Барнаул, 2006г); на семинаре по теме: «Клиническая и биохимическая характеристика саркомы тела матки», проведенном в ГУ НИИ МББ СО РАМН; на научно-практической конференции «Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике», проведенной в Новосибирском Областном диагностическом центре (Новосибирск, 2007).

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 7 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Онкология», Барков, Евгений Сергеевич

выводы

1. У больных саркомой тела матки выявлены достоверные показатели отношения шансов риска, связанные с поздним возрастом менархе и менопаузы, отсутствием родов и бесплодием, наличием в анамнезе ожирения и сердечно-сосудистой патологии, отягощенной наследственности по онкологической патологии и сопутствующих заболеваний половой сферы, тогда как для миомы матки достоверных факторов риска меньше: поздний возраст менархе, ожирение и сопутствующие заболевания половой сферы.

2. У женщин, больных саркомой и миомой матки, не выявлено достоверных изменений частот встречаемости аллелей и генотипов генов CYP1A2 и CYP19 по сравнению с группой контроля.

3. У больных саркомой тела матки и миомой матки, в отличие от здоровых женщин, выявлено достоверное снижение частоты встречаемости мутантного аллеля А (28,6% и 34,7% соответственно против 46,9% в контрольной группе) и генотипа А/А (14,4% и 9,4% соответственно против 30,6% в контрольной группе) гена сульфотрансферазы (SULT1A1).

4. В опухолевых тканях саркомы и миомы матки уровень экспрессии гена ERa в 2 - 4 раза выше у женщин в постменопаузе, тогда как у женщин, сохранивших менструальную функцию, этот показатель снижался или не изменялся.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анамнестические и клинические данные пациентов (поздний возраст менархе и менопаузы, отсутствие родов и бесплодие, наличие в анамнезе ожирения и сердечно-сосудистой патологии, отягощенной наследственности по онкологической патологии и сопутствующих заболеваний половой сферы) рекомендуются для формирования групп риска по развитию саркомы и миомы тела матки.

2. При выявлении факторов риска саркомы и миомы матки у женщин показан анализ аллельных и генотипических вариантов гена SULT1A1 в качестве дополнительного и объективного показателя для формирования групп риска по развитию саркомы и миомы тела матки.

3. При выявлении дикого аллеля G и генотипа G/G гена SULT1A1 у женщин, входящих в группу риска, необходима консультация онкогинеколога, динамическая ультросонография органов малого таза через 3-6-12 месяцев.

4. Профиль экспрессии генов ERa и CYP19 в опухолевой ткани саркомы важно учитывать для разработки комплексного лечения данного заболевания (оперативное лечение + химиотерапия + гормонотерапия).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Барков, Евгений Сергеевич, 2008 год

1. Акссль Е.М., Давыдов М.И. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году. Злокачественные заболевания в России и СНГ. Москва, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2002. - С. 85-106.

2. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез.// СПб.:Наука. — 2000. -199 с.

3. Берштейн JI.M. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция. // Практическая Онкология. 2004. - Т. 5. - С. 1-8.

4. Берштейн JI.M., Цырлина Е.В., Порошина Т.Е. Влияние этанола на утеротропный эффект эстрогенов // Бюлл. экспер. биол. 2000. - Т. 130,N 10.-С. 426-428.

5. Берштейн Л.М., Чернобровкина А.Е., Гамаюнова В.Б. и др. Активность ароматазы, тканевое содержание эстрогенов и особенности течения рака тела матки // Вопросы онкологии 2003. -Т.49 (1).-С. 55-59.

6. БохманЯ.В. Онкологические аспекты ановуляции. Псков, 1980.

7. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. — Л.: Медицина,1989.

8. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб: Фолиант, 2002. -540 с.

9. Бохман Я.В., Урманчеева А.Ф. Саркомы матки. — СПб: Гиппократ. —1996-8 с.

10. Бохман Я.В., Яковлева Я.В., Зарецкий П.А. Саркомы женских гениталий. — Тбилиси: Мицниереба, 1982 — 204 с.

11. П.Бочкарева Н.В.Особенности метаболизма и рецепции эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия. Автореф. дис. док. мед. наук. — Томск. — 2007. — 40 с.

12. Бочкарева Н.В., Иванова С.В. Ароматазная активность при гиперпластических процессах и раке эндометрия // Бюллетень СО РАМН.-2003.-Т. 1(107).-Р. 24-27.

13. Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В., Старова А.Б., Агаркова Л.А. Ферменты метаболизма эстрогенов при гиперплазии и раке эндометрия в сочетании с миомой матки. // Сибирский онкологический журнал. —2005. № 3. - С. 32-38.

14. Герасимов А.В. Ферменты метаболизма эстрогенов у больных раком тела матки. Молекулярно-эпидемиологическое исследование. Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск. - 2006. - 28 с.

15. Дильман В.М. Четыре модели медицины // JL: Медицина, 1987. — 100 с.

16. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология // JL: Медицина, 1983.-95-112.

17. Иванова С.В., Бочкарева Н.В. Ароматазная активность при гиперпластических процессах и раке эндометрия. // Бюллетень СО РАМН. 2003. - Т. 1. - № 107. - Р. 24-27.

18. Коломиец JI.A., Чернышева A.JL, Крицкая Н.Г., Бочкарева Н.В. Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия // Томск: ИНТЛ, 2003. 113 с.

19. Лазарева Н.И., Кузнецов В.В, Нечушкина В.М., Захарова Т.И., Гагуа И.Р., Завольская Ж.А. Современные представления о мезенхимальных опухолях женских половых органах. // Опухоли женской репродуктивной системы. 2007. - Т. 1-2. — С. 72-76.

20. Максимов С.Я Минимальный рак эндометрия. СПб.: Гиппократ, 1994.-152 с.

21. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Лечение атипической гиперплазии эндометрия. // Практическая онкология. 2004. - Т. 5. - № 1. - С. 52-59.

22. Почес Е.В. Активность ферментов метаболизма эстрогенов и распределение мутантных аллелей их генов при миоме матки Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск. - 2006. - 23 с.

23. Савицкий Г.А. Миома матки: Патогенетические и терапевтические аспекты. — С.-Петербург: Путь, 1994. — 216с.

24. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии) ЭЛБИ-СПБ: СПб. - 2000. - 237с.

25. Сидоренко Ю.С., Шурыгина Э.А. Тез. IV Всероссийского съезда онкологов. Проблемы современной онкологии. Ростов-на-Дону. — 1995.-389 с.

26. Сидоренко Ю.С., Шурыгина Э.А., Тютюнова A.M. Гормонально-метаболические нарушения при раке тела матки // Ростов-на-Дону: Изд. Ростовского университета. — 1996. — 164 с.

27. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в России и в странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). М. — 2001. -295 с.

28. Урманчеева А.Ф., Ульрих Е.А. Принципы лечения сарком матки. // Практическая онкология. 2008. - Т.9. - №3. - С. 132-136.

29. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. // Вестник Санкт-Петербурского университета. -1999.-Т. 12.-С. 67-85.

30. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность). — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2002. 264 с.

31. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник JI.B. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема. // Рос. онкол. журн. — 1998. — Т. 3. — С. 8-20.

32. Adjei A., Weinshilboum R. Catecholestrogen sulfation: possible role in carcinogenesis. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - V. 292. -P. 402-408.

33. Andersen J. Factors in fibroid growth. //Baillieres Clin. Obstet. Ginecol. — 1998.-V. 12.-P. 225-243.

34. Badawi A.F., Cavalieri E.L., Rogan E.G. Role fuman cytochrome P450 1A1, 1A2, 1B1, and 3A4 in the 2-, 4-, and 16a-hydroxylation of 17(3-estradiol. // Metab. Clin. Exp. 2001. - V. 50. - P. 1001-1003.

35. Ball P., Knuppen R. Catecholoestrogens (2- and 4-hydroxyoetrogens): chemistry, biogenesis, metabolism, occurrence and physiological significance.// Acta Endocrinol. Suppl. 1980. - V. 232. - P. 1-127.

36. Bardin A., Boulle N., Lazennec G., Vignon F. Loss of ERb expression as a common step in estrogen-dependent tumor progression. // Endocrine-Related Cancer. 2004. - V. 11. - P. 537-551.

37. Belgrad R., Elbadawi N., Rubin P. Uterine Sarcoma. // Radiology. 1975. -V. 114.-P. 181-188.

38. Berstein L.M., Imyanitov E.N., Suspitsin E.N. et al. CYP19 gene polymorphism in endometrial cancer patients. // J. Cancer Res. Clin. Oncol.-2001.-V. 127.-P. 135-138.

39. Botsis D., Koliopoulos C., Kondi-Pafitis A., Creatsas G. Myxoid leiomyosarcoma of the uterus in a patient receiving tamoxifen therapy: a case report.// Int. J. Gynecol. Pathol. 2006. - V. 25. - P. 173-175.

40. Brooks S.E., Zhan M., Cote Т., Baquet C.R. Surveillance, epidemiology, and end results analysis of 2677 cases of uterine sarcoma 1989-1999. // Gynecol. Oncol. 2004. - V. 93. - P. 204-208.

41. Bulun S., Noble L, Takayama K. et al. Endocrine disorders associated with inappropriately high aromatase expression. // J. Steroid Biochem, Biol.- 1997.-V. 61.-P. 133-139.

42. Bulun S.E., Sebastian S., Takayama K. et al. The human CYP19 (aromatase P450) gene: update on physiologic roles and genomic organization of promoters. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003 — V. 86-P. 219-224.

43. Cavalieri E., Frenkel K., Liehr J.G., Rogan E., Roy D. Estrogens as endogenous genotoxic agents DNA adducts and mutations. // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. - 2000. - V. 27. - P. 75-93.

44. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. // Anal. Biochem.- 1987. -V. 162. — P. 156-159.

45. Deroo B.J., Korach K.S. Estrogen receptors and human disease. // J. Clin. Invest. 2006. - V. 116. - P. 561-570.

46. Di Saia P.J. Immunologic aspects of gynecologic cancer. // Obstet. Gynecol. Surv. 1985. - V. 40. - P. 111-135.

47. Di Saia P J., Creasman W. Clinical gynecologic. // Oncology. — Toronto. -1989.-P. 198-213.

48. Edwards D.L. Mixed mesenchymal sarcomas of the uterus. // Amer. J. Obstct. Gynec. 1963. - V. 8.-P. 1002—1011.

49. Emons G., Fleckenstein G., Hinney В., Huschmand A., Heyl W. Hormonal interactions in endometrial cancer. // Endocrine-Related Cancer. 2000. - V.7. - P.227-242.

50. Enmark E., Gustafsson J.-A.E. Oestrogen receptors an overview. // J. Int. Med. - 1999. - V. 246. - P. 133-138.

51. Enmark E., Pelto-Huikko M., Grandien K., et al. Human estrogen receptor (3 gene structure, chromosomal localisation and expression pattern. // J. Clin. Endocrinol. Met. - 1997. - V. 82. - P. 4258-4265.

52. Faerstein E., Szklo M., Rosenshein N. Risk factors for uterine leiomyoma: a practice-based case-control study. I. African-American heritage, reproductive history, body size, and smoking.// Am. J. Epidemiol. 2001. -V. 153.-P. 1-10.

53. Geurts J.M., Schoenmakers E.F., Van de Ven W.J. Molecular characterization of a complex chromosomal rearrangement in a pleomorphic salivary gland adenoma involving the З'-UTR of HMGIC. // Cancer Genet. Cytogenet. 1997. - V. 95. - P.198-205.

54. Goodman M.T., McDuffie K., Kolonel L.N. et al. Case-control study of ovarian cancer and polymorphisms in genes involved in catecholestrogenformation and metabolism. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2001.-V. 10.- P. 209-216.

55. Han D.F., Zhou X., Ни M.B., et al. Sulfotransferase 1A1 (SULT1A1) polymorphism and breast cancer risk in Chinese women // Toxicol. Lett. — 2004.-V. 150.-N 2.-P. 167-177.

56. Henderson I.C., Canellos G.P. Cancer of the breast: the past decade. // N. Engl. J. Med. 1990. - V. 302. - P. 17-30.

57. Hobkirk R. Steroid sulfation. // Trends Endocrinol. Metab. 1993. -V. 4. -P. 69-74.

58. Ногп L.C., Fischer U., Reuter S., Pyttel C. Leiomyosarcoma and leiomyoma of the vagina. // Zentralbl Gynakol. 1998. - V. 120. - P. 3841.

59. Katzenellenbogen B.S. Estrogen Receptors: Bioactivities and Interactions with Cell Signaling Pathways. // Biology of reproduction. 2001. - V. 54. -P. 287-293.

60. Kawajiri K., Nakachi K. Identification of genetically high risk individuals to lung cancer by DNA polymorphism of the cytochrome P450 1A1 gene // FEBS Lett. 1990. - V. 263. - P. 131-133.

61. Кгирр P.J., Sternberg W.H., Clark W.H. et al. Malignant mixed miillerian neoplasma (mixed mesodermal tumors )). // Amer. J. Obstet. Gynec. -1961.-V. 81.-P. 959-969.

62. Lee A.J., Cai M.X., Thomas P.E., et al. Characterization of the oxidative metabolites of 17(3-estradiol and estrone formed by 15 selectively expressed human cytochrome P450 isoforms. // Endocrinology. 2003. — V. 144.-P. 3382-3398.

63. Liehr J.G., Ulubelen A.A., Strobel H.W. Cytochrome Р-450-mediated redox cycling of estrogens. // J. Biol. Chem. 1986. - V. 261. - P. 1686516870.

64. Meredith R.E., Eisert D.R., Kaka Z. et al. An excess of uterine sarcomas after pelvic irradiation. // Cancer. 1986. - V. 58. - P. 2003—2007.

65. Mikhailova O.N., Gulyaeva L.F., Prudnikov A.V., Gerasimov A.V., Krasilnikov S.E. Estrogen-metabolizing gene polymorphisms in the assessment of female hormone-dependent cancer risk. // Pharmacogenomics J. 2006. - V. 6. - P. 189-93.

66. Miller W.R., Sharpe R.M., Environmental oestrogens and human reproductive cancer.// Endocrine-Related Cancer. 1998. - V. 5. — P. 6996.

67. Miyoshi Y., Iwao K., Ikeda N., et al. Breast cancer risk associated with polymorphism in CYP19 in japanese women. // Int. J. Cancer (Pred. Oncol.). 2000. - V. 89. - P. 325-328.

68. Modugno, F., Weissfeld, J.L. Allelic variants of aromatase and the androgen and estrogen receptors: toward a multigenic model of prostate cancer risk. // Clin. Cancer Res. 2001. - V. 7. - P. 3092-3096.

69. Nagar S., Walther S., Blanchard R.L. Sulfotransferase (SULT) 1A1 polymorphic variants *1, *2, and *3 are associated with altered enzymatic activity, cellular phenotype, and protein degradation. // Mol. Pharmacol. -2006. V. 69. - P. 2084-2092.

70. Nasta E. et al. Uterine leiomyosarcoma in the rabbit following in situ inoculation of nucleic acid extract from cell cultures infested with herpes simplex virus type (HSV—2) .//Virology. — 1975. — vol. 26. — P. 149—150.

71. Nedelcheva V., Gut I. Cytochromes P450 in the rat and man: methods of investigation, substrate specificities and relevance to cancer. // Xenobiotica. 1994. - V. 24. - P. 115.

72. Norris H.J., Taylor H.B. Postirradition sarcomas of the uterus. // Obstet. Gynec. 1965. - V. 26. - P. 689-694.

73. Paech K., Webb P., Kuiper G.G., Nilsson S., Gustafsson J.-A., Kushner P.J., Scanlan T.S. Differential ligand activation of estrogen receptors ERa and ER(3 at API sites.//Science. 1997.-V. 277.-P. 1508-1510.

74. Parazzini F., La Vecchia C., Negri E., Cecchetti G., Fedele L. Epidemiologic characteristics of women with uterine fibroids: a case-control study. // Obstet. Gynecol. 1988. -V. 72. - P. 853-857.

75. Probst-Hensch N.M., Ingles S.A., Diep A.T., et al. Aromatase and breast cancer susceptibility. // Endocr. Relat. Cancer. 1999. - V. 6. - P. 165173.

76. Purdie D.M., Green A.C. Epidemiology of endometrial cancer. // Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2001. - V. 15.-P. 341-354.

77. Rachmaninoff N., Climie A.R.N. Mixed mezodermal tumors of the uterus. // Cancer. 1966. - V. 19. - P. 1705-1710.

78. Raftogianis R.B., Wood T.C., Otterness D.M., et al. Phenol sulfotransferase pharmacogenetics in humans: association of common SULT1A1 alleles with TS PST phenotype // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - V. 239. - P. 298-304.

79. Raftogianis R.B., Wood T.C., Weinshilboum R. Human phenol sulfotransferases SULT1A2 and SULT1A1. Genetic polymorphisms, allozyme properties and human liver genotype-phenotype correlation. // Biochem. Pharmacol. 1999. -V. 58. - P. 605-616.

80. Sachse C., Brockmoller J., Bauer S., Roots I. Functional significance of a C—»A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. - V. 47. - P. 445449.

81. Salazar О. M. et al. Uterine sarcomas: analysis of failures with special emphasis of the use of adjuvant radiation therapy. //Cancer. — 1978. V. 42.-P. 1161-1170.

82. Santner S J., Pauley R.J., Tait L., et al. Aromatase activity and expression in breast cancer and benign breast tissue stromal cells. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - V. 82. — P. 200-208.

83. Sasano H., Harada N. Intratumoral aromatase in human breast, endometrial, and ovarian malignancies. // Endocrine Rew. 1998. - V. 19.- P. 593-607.

84. Sasano H., Harada N. Intratumoral aromatase in human breast, endometrial and ovarian malignancies. // Endocr. Rev. 1997. — V. 19. — P. 593-607.

85. Schaepman-Van Geuns E.J. Mixed tumors and carcinosarcomas of the uterus evaluated five years after treatment. //Cancer. 1970. — V. 25. — P. 72-77.

86. Scmidt-Mattchiesen H. Spezielle gynakologische onkologie I. // Munchen- Wien Baltimore. - 1986. - P. 266-1281.

87. Schwartz S.M., Thomas D.B. A case-control study of risk factors for sarcomas of the uterus. The World Health Organization Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. // Cancer. 1989. V. 64.- P. 2487-2492.

88. Sesti F., Patrizi L., Ermini В., Palmieri G., Orlandi A., Piccione E. High-grade endometrial stromal sarcoma after tamoxifen therapy for breast cancer. // Gynecol. Obstet. Invest. 2005. - V. 60. - P. 117-120.

89. Seymour A.B., Baneijee P., Power A., Milos P.M. SNPs: A human genetic tool for the new millennium. // Annual Reports in Med. Chem. -2003.-V. 38.-P. 249-259.

90. Sherman M.E., Devesa S.S. Analysis of racial differences in incidence, survival, and mortality for malignant tumors of the uterine corpus. // Cancer. 2003. - V. 98. - P. 176-186.

91. Siegelmann-Danieli N., Buetow K.H. Constitutional genetic variation at the human aromatase gene (CYP19) and breast cancer risk. // Br. J. Cancer. 1999. - V. 79. - P. 456-463.

92. Simpson E.R. Role aromatase in sex steroid action. // J. Mol. Endocrinol. 2000. -V. 25. - P. 149-156.

93. Simpson E.R. Sources of estrogen and their importance. // J. Steroid Biochem. & Mol. Biol. 2003. - V.86. - P. 225-230.

94. Steiner M., Bastian M., Schulz W.A., et al. Phenol sulphotransferase SULT1A1 polymorphism in prostate cancer: lack of association. // Arch. Toxicol. 2000. - V. 74. - P. 222-225.

95. Sugawara Т., Nomura E., Sagawa Т., et al. CYP1A1 polymorphism and risk of gynecological malignancy in Japan. // Int. J. Gynecol. Cancer. -2003.-V. 13.- P. 785-790.

96. Takayama K., Zeitoun K., Gunby R.T., et al. Treatment of severe postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor. // Fertil. Steril. 1998. -V. 69. -P. 709-713.

97. Tao M.N., Cai Q., Zhang Z.F., Xu W.H., Kataoka N., Wen W., Xiang Y.B., Zheng W., Shu X.O. Polymorphisms in the CYP19A1 (Aromatase) gene and endometrial cancer risk in Chinese women. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007. - V. 16. - P. 943-949.

98. Termrungruanglert W., Kudelka A.P., Edwards C.L., Delclos L., Verschraegen C.F., Kavanagh J.J. Gynecologic cancer in the elderly. // Clin. Geriatr. Med. 1997. - V. - 13. - P. 363-379.

99. Thummel K.E., Wilkinson G.R. In vitro and in vivo drug interactions involving human CYP3A. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. - V. 38.-P. 389-430.

100. Tsuchiya Y., Nakajima M., Yokoi T. Cytochrome P450-mediated metabolism of estrogens and its regulation in human. // Cancer Lett. -2005.-V. 227.-P. 115-124.

101. Vadlamuri S.V., Glover D.D., Turner Т., Sarkar M.A. Regiospecific expression of cytochrome P4501A1 and 1B1 in human uterine tissue. // Cancer Lett.-1998.-V. 122.-P. 143-150.

102. Varela-Duran I.L., Nochomovitz E., Prem K.A., Dehner L. Postir-radiation mixed Mullerian tumors of the uterus. A comparative clinicopathologic study. //Cancer. 1980. - V. 45. - P. 1625

103. Vellios F., Stander R.W., Huber C.P. Carcinosarcoma (malignant mixed mezodermal tumor) of the uterus. //Amer. J. Clin. Pathol. 1963. - V. 39. -P. 496—505.

104. Vongtama V., Karten J., Fiver S. et al. Treatment, results and prognostic factors in stage I and II sarcomas of the corpus uteri. //Amer. J. Roent-genol. 1976. - V. 126. - P. 139-147.

105. Watanabe J., Harada N., Suemasu K., et al. Arginine-cysteine polymorphism at codon 264 of the human CYP19 gene does not affect aromatase activity. // Pharmacogenetics. 1997. - V. 7. - P. 419-424.

106. Wong C.F., Liyou N., Leggett В., et al. Association of the SULT1A1 R213H polymorphism with colorectal cancer. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2002. - V. 29. - P. 754-758.

107. Wong H., Anderson W. D. Cheng Т., Raibowl K.T. Monitoring mRNA expression by polymerase chain reaction: the 'primer-dropping' method // Anal. Biochem. 1994. - V. 223. - P. 251-258.

108. Yager J.D. Endogenous estrogens as carcinogens through metabolic activation. // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2000. - V. 27. - P. 67-73.

109. Yager J.D., Lielir J.G. Molecular mechanisms of estrogen carcinogenesis. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1996. - V. 36. - P. 203-232.

110. Yildirim Y., Inal M.M., Sanci M., Yildirim Y.K., Mit Т., Polat M., Tinar S. Development of uterine sarcoma after tamoxifen treatment for breast cancer: report of four cases. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2005. — V. 15.-P. 1239-1242.

111. Zhang Z., Yamashita H., Toyama Т., et al. Quantitative determination, by real-time reverse transcription polymerase chain reaction, of aromatase mRNA in invasive ductal carcinoma of the breast. // Breast Cancer Res. -2003.-V. 5.-P. 250-256.

112. Zheng W., Xie D., Cerhan J.R., et al. Sulfotransferase 1A1 polymorphism, endogenous estrogen exposure, well-done meat intake,and breast cancer risk. I I Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. -V. 10.-P. 89-94.

113. Zhu B.T., Conney A.H. Functional role of estrogen metabolism in target cells review and perspectives. // Carcinogenesis. - 1998. - V. 19. -P. 1-27.