Факторы риска развития диабетической ретинопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.08, кандидат медицинских наук Сыроедова, Оксана Николаевна

• Сыроедова, Оксана Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сыроедова, Оксана Николаевна

ВВЕДЕНИЕ т-'1 лголт> ttti' I 'г :т» л п гг»т т п

1 лава х. uujur jmiurni j гш у

1.1 Общие механизмы развития сосудистых осложнений при СД

1.2 Дисфункция эндотелия при СД и критерии ее оценки

1.3 Патогенез диабетической ретинопатии

1.3.1 Молекулы адгезии в патогенезе ДР

1.3.2 Пролиферативный синдром при ДР

1.3.3 Факторы роста в патогенезе ДР

1.4 Факторы риска ДР

1.5 Методы лечения диабетической ретинопатии

Глава 2. КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 План исследования

2.3 Офтальмологические методы обследования

2.4 Общеклинические методы обследования

2.5 Специальные методы исследования

2.5.1 Определение содержания факторов роста в СЖ и СК

2.5.2 Определение состояния антиоксидантной системы у пациентов с СД 1 типа и группы контроля

2.6 Статистическая обработка материала

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1.1 Определение уровней ПОЛ, TAS в сыворотке крови и свободных перекисей в слезной жидкости у пациентов с различными стадиями ДР, с СД 1 типа

3.2.1 Определение уровня VEGF в слезной жидкости и сыворотке крови у пациентов с различными стадиями ДР, с СД 1 типа

3.2.2 Определение уровня VEGF в слезной жидкости у больных СД 1 типа, с различными изменениями на глазном дне

3.2.3 Определение уровня VEGF в сыворотке крови у пациентов с поздними осложнениями СД

3.3.1 Определение уровня TGF( у пациентов с СД 1 типа с различными стадиями ДР 3.3.2 Определение уровня TGFp в слезной жидкости у больных СД 1 типа, с различными изменениями на глазном дне

Глава 4.

4.1 Исследование влияния артериальной гипертензии на характер изменений на глазном дне у больных с СД 1 и 2 типов

4.2 Определение уровня дислипидемии у пациентов с СД 1 и 2 типов, с разными стадиями ДР

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска развития диабетической ретинопатии»

По данным экспертов ВОЗ, распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно растет во всем мире, что представляет в современных условиях глобальную проблему.

ДйабсТНЧсСКай рсТИНОШТйЯ (ДР) — Наиболее ТЯЖсЛОс ОСЛОЖНсНйс сахарного диабета, в равной степени характерное как для СД 1 типа, так и для СД 2 типа, является в настоящее время основной причиной слепоты в развитых странах мира в возрастной группе от 20 до 65 лет.

По данным многочисленных проспективных исследований, таких как DCCT, UKDPS, хроническая гипергликемия, активируя процессы свободнорадикального окисления, является пусковым механизмом в тгг» pOJMIMM Дг.

Избыточная генерация свободных радикалов является причиной развития лисфункпии эндотелия, что выражается в снижении образования вазодилятаторов, нарушении гемореологии и образовании факторов роста. Кроме того, установлено, что усиление реакций гликозилирования способствует развитию артериальной гипертензии у больных СД за счет увеличения жесткости сосудистой стенки, а также снижения

ЧуВСТБИТсЛЬНОСТй СОСУДОВ К ДсЙСТБйЮ СОСуДОраСПГйрЯЮПЩХ БсЩсСТВ.

Часто сочетающиеся факторы, такие как артериальная гипертензия, дислипидемия. оказывают дополнительное повреждаюшее действие, вызывая сосудистые нарушения в виде микро- и макроангиопатий, окклюзии сосудов, появлении микроаневризм, геморрагий, твердых экссудатов, неоваскуляризации.

До настоящего времени неинвазивные методы оценки эндотелиальной дисфункции, такие, как определение в сыворотке крови и в слезной жидкости уровней ростовых факторов, медиаторов окислительного стресса, не т*олпт«а rm^t. Wa лттрттрттрип т> ttttcttxtja еттрптто пхили гтлтрптацотш ix иашштрими

J.WJ 4 WW* А XV AS* XXV l/ll^/V^lgVWiVHV X. VJ^ lllWli/iiVi Д. 1 iillVJV A VJ.W1U1 AX дщ^/^ ■ I * УДШ Д. л. липидного обмена на стадийность ДР и развитие отдельных проявлений ДР у пациентов с СД 1 и 2 типов, что доказывает целесообразность проведения такого исследования.

Цель исследования:

Целью настоящей работы являлось изучение влияния факторов риска cz^—г^тт 1 „ pOJOflin/l диаисIniWRUfl wnviicil ИИ у UUJIDtlDIA ^ЛА 1 rl ^ AJXllUD.

Задачи исследования:

1. Изучить степень нарушений оксидантного статуса у больных сахарным диабетом 1 типа с различными изменениями на глазном дне на основании определения ь сыворотке крови уровней ТАЗ (общий антиоксидантный статус), ПОЛ (перекисное окисление липидов) и свободных пепекисей в слезной жидкости ■ л.

2. Оценить роль фактора роста эндотелия сосудов в развитии диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 1 типа.

3. Определить роль трансформирующего фактора роста в развитии диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 1 типа.

4. Изучить возможную связь между изменениями уровней факторов роста и маркеров оксидантного стресса у больных сахарным диабетом 1 типа.

5. Изучить инйюпмативность обпгих и местных мапкепов оксидантного

• Л. Л. АЛ. статуса и факторов роста в оценке патологических изменений на глазном дне у больных сахарным диабетом 1 типа.

6. Изучить взаимосвязь между различными поздними осложнениями сахарного диабета 1 типа на основании определения маркеров оксидантного стресса и ростовых факторов в сыворотке крови.

7. Определить влияние артериальной гипертензии и нарушений липидного обмена на развитие диабетической ретинопатии у больных СД 1 и 2 типов.

Научная новизна исследования:

Впервые в обследование пациентов с СД 1 типа, с различными стадиями ДР включено определение ростовых факторов в слезной жидкости и изучена зависимость различных проявлений ДР от изменения уровня этих

ПОКаЗаТслсЙ.

При определении уровней ростовых факторов и маркеров оксидантного статуса в слезной жидкости и сывопотке кпови выявлено, что изменения шГ Л. Л. уровней этих показателей именно в слезной жидкости являются наиболее информативными для оценки патологических изменений на глазном дне у пациентов с СД 1 типа.

Выявлена взаимосвязь между нарушениями оксидантного статуса и

УРОВНЯМИ рОСТОВЫХ фаКТОрОВ Б СЛоЗНОЙ ЖИДКОСТИ у ПаЦйоНТОБ С раЗЛИЧНЫМИ стадиями ДР при СД 1-го типа.

Изучено влияние артериальной гипертензии на частоту встречаемости таких изменений на глазном дне, как кровоизлияния, твердые и мягкие экссудаты, неоваскуляризация, глиоз у пациентов с СД 1-го и 2-го типов.

Выявлено влияние нарушений липидного обмена на стадийность ДР у пациентов с СД 1-го и 2-го типов.

Практическая значимость исследования; Результаты исследования обосновывают необходимость комплексного подхода к обследованию, лечению и диспансерному наблюдению пациентов с нарушениями липидного обмена, артериальной гипертензией, с различными стадиями диабетической ретинопатии, при СД 1 и 2 типов.

Предложена неинвазивная методика выявления нарушений уровней ростовых факторов и маркеров оксидантного стресса у пациентов с ДР, при

СД 1 ТИП а, а ТаКЖс ИЗуЧсНа БЗаКшОСБЯЗЬ ЭТИХ йЗМсНсКйй ~у ПаЦИСНТОБ С различными проявлениями ДР.

Положения, выносимые на защиту:

1. Одной из причин развития диабетической ретинопатии является оккслктсльнык стрссс, стспскь выраженности которого iviG/KCT быть оценена по изменению уровней TAS и ПОЛ в сыворотке крови, а также свободных перекисей в слезной жидкости у пациентов с СД 1 типа.

2. Изменения уровней ростовых факторов в слезной жидкости могут являться маркерами развития пролиферативного процесса у пациентов с ДР при СД 1 типа.

3. Артериальная гипертензия и нарушения липидного обмена являются факторами, ухудшающими течение и прогноз диабетической ретинопатии при СД как 1, так и 2 типов.

Личный вклад соискателя

Соискатель лично проводила офтальмологический осмотр пациентов, участвовала в их комплексном обследовании, а также осуществляла статистическую обработку полученных результатов.

Соискателем предложена и внедрена в практику неинвазивная методика определения в слезной жидкости уровней ростовых факторов и маркеров окислительного стресса у больных с различными стадиями диабетической ретинопатии при сахарном диабете 1 типа.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенных исследований внедрены практику Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы. Материалы исследования применяются в учебном процессе при чтении лекций, проведении семинаров на кафедре офтальмологии с курсом детской офтальмологии с курсом офтальмоонкологии и орбитальной патологии ГОУ ДПО РМАПО.

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Сыроедова, Оксана Николаевна

выводы

1. Значимое увеличение уровней маркеров океидантного стресса в

СЫБОрОТКС КрОБИ ОПрСДСЛСНО ~у ПаЦИСНТОБ С ПрОЛИфсраТИБНОИ ДКабсТИЧССКОК ретинопатией. ЛКС, проведенная у больных с пролиферативной ДР, приводит к уменьшению площади функционирующей сетчатки. С этим феноменом должно быть связано изменение океидантного статуса, что проявляется в снижении уровней его маркеров в слезной жидкости.

2. Имеется зависимость между уровнем VEGF в слезной жидкости и выраженностью различных проявлений ДР у пациентов с СД 1 типа. Наиболее высоким уровень VEGF б слезной жидкости определен у больных с пролиферативной стадией заболевания. После проведения ЛКС содержание этого фактора значимо снижается. Найдена корреляция между уровнями VEGF и показателями океидантного статуса у пациентов с различными стадиями и проявлениями ДР при СД 1типа.

3. Уровень TGF(32 в слезной жидкости у пациентов с СД 1 типа значимо выше при пролиферативной ДР. После проведения ЛКС уровень этого цитокина снижается, но остается значимо выше, чем при непролиферативной ДР и в группе контроля.

4. У пациентов с диабетической нефропатией при СД 1 типа достоверно чаще диагностируется пролиферативная диабетическая петинопатия. выявлены нагмттения океидантного статуса и уповня VEGF в

Л. ' Л. * J. сыворотке крови, что может указывать на общность изменений в микроциркуляции сетчатки и клубочков почек.

5. Наиболее информативным является исследование маркеров океидантного стресса и ростовых факторов в слезной жидкости, так как на изменения уровней этих показателей б сыворотке крови могут влиять патологические процессы в других органах.

6. Артериальная гипертензия при СД 1 и 2 типов является фактором риска развития таких изменений на глазном дне, как неоваскуляризация, кровоизлияния, твердый и мягкий экссудаты, мокулярный отек.

7. Уровень общего холестерина, триглицеридов значимо выше у пациентов с пролиферативной ДР, чем при непролиферативной ДР. Данная закономерность определена в группах больных СД как 1-го, так и 2-го типов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Одной из причин прогрессирования диабетической пролиферативной ретинопатии являются нарушения оксидантного статуса, что проявляется в повышении уровней маркеров окислительного стресса в сыворотке крови и слезной жидкости. В связи с этим для профилактики этого тяжелого осложнения необходима адекватная компенсация СД, которая может быть оценена по уровню гликированного гемоглобина сыворотки крови.

2. Поскольку более информативным является определение уровней ростовых факторов в слезной жидкости, а не в сыворотке крови, для улучшения прогноза и профилактики прогрессирования пплтттдарпатмоилт! 11 р nptta^^auttadtjun armattpttputjp хгплиисг 'itmv

Л. Jll V^J M t. IIWAIV/ Л. Ж ^ ViA^V^V^XVlilAV J V/i^AXfl V показателей именно в слезной жидкости у пациентов с высоким риском развития этого тяжелого осложнения.

3. Так как у пациентов с ПДР при СД 1 типа после проведения ЛКС уровень VEGF в тканях глаза нормализуется, что подтверждается снижением уровня этого ростового фактора в слезной жидкости, применение ЛКС является необходимым для адекватной помощи этой группе больных.

4. Так как у пациентов с повышенным уровнем артериального давления чаше выявляются тяжелые формы ДР. причем эта закономерность характерна для пациентов с СД как 1-го, так и 2 типа, нормализация уровня артериального давления является необходимым условием для улучшения прогноза ДР.

5. Поскольку нарушения липидного обмена влияют на стадийность ДР при СД 1 и 2 типов и пациенты с этими изменениями составляют группу риска прогрессирования ДР, снижение уровней этих показателей в сыворотке крови является необходимым для улучшения прогноза течения ЛР v этой категопии больных. г « А

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сыроедова, Оксана Николаевна, 2009 год

1. Астахов Ю.С., Залевская А.Г. Факторы, влияющие на прогрессирование диабетической ретинопатии у больных СД 2 типа после перевода на инсулинотерапию// РМЖ, том 6, 2005 № 3, с. 110-112

2. Астахов Ю.С., Григорьева Н.Н., Шкляров Е.Б., Шадричев Ф.Е. Сравнение различных методов скрининга диабетической ретинопатии // Материалы Научно-практической конференции «Сахарный диабет и глаз», 2006 - с.1. О А Z.4

3. Аметов А.С., Кочергина И.И., Елзарова Е.П. Опыт применения дибикора---Л------/ П~Г/Z О Г\Г\1-1 т со лг„.lipjn ^аларпим длааисхс z. 1 ина//1 хриилслаы с>нди1\.рлапили1jhh, z.vjvj /, i.jj, J1»-,,1. C.45-46

4. Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при СД// Сахарный Диабет №4. 2002 г. - с. 12

5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: руководство для врачей.//М.: ОООтзг-.л к пллг юп ^ г\си.гх.здси.сльыьи «1У±сдпципа//, jlvvj. — и. доо — juj

6. И.А.Бондарь, В.В.Климонтов, И.А.Поршенков. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях// Сахарный Диабет, №3 2000 г., с. 9

7. Бутрова С.А., Плохая А.А. Ожирение и сахарный диабет общность этиологии и профилактики// Сахарный Диабет — 2005 г. - №3, с. 45-46

8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Кочемасова Т.В., Северина И.С., Барышников А.ТО. Дисфункция эндотелия б развитии сосудистых осложнений сахарного диабета // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -2001. Т. 87. - №8. - С. 1073-1084.

9. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» Метод, рекомендации. -М., 2002. с. 88

10. Древаль А.В., Баранова В.П., Первичная инвалидность вследствие поражения глаз при сахарном диабете и основные направления ее профилактики и снижения //2-й Российский Диабетический конгресс, тезисы 2002 г. - с. 240

11. Гаврилова Н.А., Патогенез диабетической ретинопатии// Дис.д-ра мед.наук, Москва, 2004 г., с. 104

12. Галицина Н.А., Шестакова М.В., Результаты исследования INSIGHT в----------------- /"(тт----,---------у. и п---------ч тт---е;пал л хг„ лipyiuic нацист и» ^ v^-Д и imicpiunncn// иаларнлш Диаисл, лиич i. л^ч-, и.44.45

13. Занозина О.В. Рунов Г.П. Беляков К.М, Боровков Н.Н. Балаболкин М.И., Роль свободнорадикально опосредованного окислительного стресса в развитии диабетической полинейропатии// СД №3 2004 г., с.22

14. Жабоедов Г.Д., Скрипник Р.Л., Сидорова М.В. Иммунопатологические процессы в сетчатке при развитии диабетической ретинопатии // Вестн.

15. J О AAA \ Г,. Г /-1 О/Г О С\ицпальмил. — z.\)\j\j. — j^u. — ju-j7.

16. Жабоедов Г.Д., Скрипник Р. Л., Сидорова М.В. Содержание Т-лимфоцитов и экспрессия интрацеллюлярной молекулы адгезии ICAM-1 в сетчатке и хорноидее глаза при диабетической ретинопатии // Вестн. офталъмол. — 2001,-№5.-С. 41-43.

17. Журавлева Т.Д. Сушготов С.Н. Киянюк Н.С. Абубакирова О.Ю. Возрастные особенности свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной защиты в эритроцитах здоровых людей //Клиническая лабораторная диагностика, №8 2003 - с. 16-18

18. Майчук Н.В., Калединцев М.Н., Изменение биохимических показателей слезной жидкости при офтальмологических проявлениях системной патологии //Офтальмология, 2004- т.1, №3 - с. 63-68

19. Макашева Н.В. Бабенкова И.В. Теселкин Ю.О. Антиоксилантная активность слезной жидкости у больных первичной глаукомой// Вестн. Офтальмологии. 1999. - №5. - С. 3-4

20. Миленькая Т.М., Бессмертная Е.Г., Александрова В.К., Смирнова Н.Б., Андрианова В.К., Диабетическая ретинопатия// Сахарный Диабет, 2005 г.1 А 1 С JI^J — 14-1J

21. Мкртумян A.M., к вопросу о профилактике СД 2 типа //Сахарный Диабет, 2002 г. №3, - с. 48-49

22. Лапина И. А. Физиология слезной железы. Л. Медицина, 1965 163 с.

23. Либман Е.С., Шахова Е.В. Состояния и динамика слепоты иинвалидности вследствие патологии органа зрения в России // Тезисыдокладов YII съезда офтальмологов России. = М., 2000, Часть 2. С. 209л л1. ZL4

24. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. — М.: Медицина, 1995 — 224 с.

25. М.А.Панкратова, С.В.Пирожков, М.И.Балаболкин, П.Ф.Литвицкий, «Окислительный стресс у больных СД 2 типа с различной длительностью заболевания и разной степенью компенсации углеводного обмена», СД №2-2006, с. 12

26. Павлюченко И.И., Луговая И.А., Басов А.А., Орлова С.В., Быков И.М. Особенности изменения активности ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом // Аллергология и иммунология, 2005 — Том 6, с.480-485

27. Подачина С.В., Гуменюк Е.С. Диабетическая нейропатия. Профилактическое лечение// Еффективная фармакотерапия в эндокринологии, 2008, №1, с. 17

28. Полунин Г.С. Киселева Т.Н., Елисеева Э.Г. Основные направления в патогенетической терапии диабетической ретинопатии на современном этапе II Материалы научно-практической конференции «Сахарный диабет и глаз», Москва, - 2006 - с. 196-198

29. Сафонова Т.Н., Симонова М.В., Васильев И.В. Изменения секретирующих эпителиальных желез при сахарном диабете// Материалы Научно-практической конференции «Сахарный диабет и глаз», Москва -2006 С.205-206

30. Савина Л.В., Федотов В.Г., Слезная жидкость как индикатор обменных расстройств при сахарном диабете // Офтальмологический журнал. — 1991 №2 — С. 89

31. Слепова О.С. Герасименко В.Л., Захарова Г.Ю. Новикова-Билак Т.И. Сравнительное исследование роли цитокинов при разных формах глазных заболеваний. Сообщение 2. Диабетическая ретинопатия // Вестн. Офтальмол. 2001. - Т. 117.-№3.-С. 35-37.

32. Смирнова Е.Н., Влияние антигипертензионной терапии на прогноз сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом (с позиций доказательной медицины),//Сахарный Диабет, 2002 г. №3, с: 1415

33. Смирнова О.М., Горелышева В.А. Показатели перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в лимфоцитахj>iс----тлг< гг // .ГУ/£■--------1 ооонсртусричссллт jvjjubjh в дсиплс .гю^/д, // <л^аларш>т диаисх//, ^{Jj, ~ iууу-с. 12-16

34. Сомов Е.Е., Бржеский В.В., Краткое руководство по обследованию и лечению больных с синдромом «сухого глаза»// 2003 г., Санкт-Петербург,- л се.

35. Сомов Е.Е., Бржеский В.В. Дневная ритмика концентрации глюкозы в с печной жилкости чпппгтктх топей// УТ Япееоттный стчечп пгЬтапьмпппготг' г 1 ж ' 1 г 1 x ;

36. Тез. докл. М., 1985. Т. 5. С. 43-44

37. Сомов Е.Е., Бржеский В.В. Ускоренный и упрощенный способ диагностики повышенной концентрации глюкозы в слезной жилкости больных сахарным диабетом // Лаб. Дело. 1985 №9 С. 533-534

38. Сомов Е.Е., Бржеский В.В. Содержание глюкозы в слезной жидкости при изменениях сетчатки диабетической природы // Актуальные вопросы патологии заднего отрезка глаза. Одесса, 1989. С. 211-212

39. Сомов Е.Е. Бржеский В.В. Слеза! Физиология; Методы исследования; Клиника. С.-Петербург, 1994-С.155

40. Сомов Е.Е. Божеский В.В. . Пипогов Ю.И. Защитные (Ьактольт слезнойа x 'xxжидости здоровых и больных людей // Офтальмол. Журнал. 1991. №2 С. 113-117

41. Скоробогатова Е.С., Яковлева Л.В., Мельниченко Г.А., Диабетическая ретинопатия причина слепоты и инвалидности// Сахарный Диабет, 2003хг. ^ "> л 1. е. J4

42. Скоробогатова Е.С., Либман Е.С. Клинико-эпидемиологический анализ инвалидности вследствие оЛтальмо диабета в России// Матепиалы Научноx А *практической конференции «Сахарный диабет» 2006, Москва, - С. 214

43. Сунцов Ю.И. Эпидемиология и государственный регистр сахарного диабета// Сахарный Диабет, 2005 г. № 3 с. 40-41

44. Трахтенберг Ю.А., Комплексная терапия диабетической ретинопатии у пациентов с СД 2 типа// Дис.канд.мед.наук, Москва, 2006 г. с. 22-23

45. Чеснокова П.Б. Значение некоторых микронутриентов при возрастных заболеваниях глаза // Офтальмология, 2005 - том 2, №2, с. 59-62

46. Черикчи Л.Е. Патохимия диабетического процесса в глазу по данным экспериментальной гликемии // Офтальмол. журнал. 1989. - №5 — С. 304307

47. Черных В.В., Шваюк А.П., Горбенко О.М., Сафронов И.Д., Чехова Т.А., Трунов А.Н., Трунова Л.А. Особенности патогенеза начальной и развитой стадии первичной открытоутольной глаукомы// Аллергология и иммунология, 2006 - Том 7 №1 - с. 26-30

48. Шестакова М.В. Кочемасова Т.В. Горелышева В.А. Осипова Т.В., Полосухина Е.Р., Барышников А.Ю., Дедов И.И. Роль молекул адгезии (ICAM-1 и Е-селектина) в развитии диабетических микроангиопатий // Тер. арх. 2002. - №6. - С. 24-27.

49. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамханова М.Ш. Антигипертензивная терапия при сахарном диабете в сочетании с патологией почек //Фарматека, 2004 №5 (83), с. 44

50. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Силорович И.Г. Иммунология: Учебник. — М.: Медицина, 2000. — 432 с.

51. Юдина Ю.В. Изучение функционального состояния слезных желез // Вестн. Офтальмологии. 1973 № 2 С. 80-82

52. Adamis А.Р. Is diabetic retinopathy an inflammatory disease? // Br. J.-\.1-.l1- 11 ллпл tr.i о г т» Л/-1 i rewpuuxmiiiux. -xuui. — vui. ou. — r. .juj-joj.

53. Agostini H.T., Hansen L.L. Angioproliferative retinal disease caused by ischemia // Ophthalmologe. 2003. - Vol. 100. - No. 5. - P. 371-377.

54. Aiello LP, Cahill MT, Wong JS. Systemic considerations in the management of diabetic retinopathy \\ Am/J/Ophthalmol. 2001 - Vol. 132: 760-776

55. Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. -No. 6. -P. 1008-1013.

56. Aleenstaedt P. Schaefer C. Biermann Т. Hamann A. Schwarzloh В. Greten H., Riither W., Hansen-Algenstaedt N. Microvascular alterations in diabetic mice correlate with level of hyperglycemia // Diabetes. 2003. - Vol. 52. -P. 542-549.

57. Augustin AJ, Offermann I Combination therapy for choroidal1/ IT~\a 1лл7. л Л Г Л 'lл. r\nr\ Г\С\iicuvasL/Uiaiiaauuii.//j^/iugs i-vgnig iw/, ^-t yi.^). у / y-y\J

58. Bai N., Tang S., Ma J., Luo Y., Lin S. Increased expression of intercellular adhesion molecule-1, vascular cellular adhesion molecule-1 and leukocyte common antigen in diabetic rat retina // Yan. Ke. Xue. Bao. 2003. - Vol. 19. -No. 3.-P. 176-183.

59. Baidysiak-Fidiel A, Lang Gk, et al. Octreotide prevents growth factor-induced proliferation of bovine retinal endothelian cells under hypoxia // J Endocrinol.1пл Л л К1 oa у>\. Л 1 п ^ Л-^иич- — JLviai, iou ^j;. ti/-iit

60. Baynes J.W. Reactive oxygen in the aetilogy and complications of diabetes.//In: Drugs. Diet and Disease: mechanistic approaches to diabetes//Ed by C. ionnides. London: Pergamon Press, 1995. - Vol. 2. - pp. 203-204

61. Boehm BO: Lang GK. .Tehle PM et al. Octretoide reduces vitreous hemorrhage and loss of visual acuite risk in patients with high-risk proliferative diabetic retinopathy//Horm Metab Res 2001 - V.33: 300-306

62. Boulton M., Gregor Z., et al. Intravitreal growth factors in proliferative diabetic retinopathy: correlation with neovascular activity and glycaemic

63. A//T~> T /"4—1-A—11--- 1 f\f\n О 1 . т-»о ni /Л X1\iiicuiagciiiciii//oi J wpinannuiugy — iyy i — 01. (iviait'iij

64. Bloomgarden Z.T. The epidemiology of complications // Diabetes Care. 2002. -Vol. 25.-P. 924-932.

65. Brown J.B., Pedula K.L., Summers K.H. Diabetic Retinopathy: Contemporary prevalence in a well-controlled population // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26.т» л/гп тг л't1. Г . iUJ /-iiU'ti.

66. Campochiaro PATargeted pharmacotherapy of retinal diseases with ranibizumab.// Drugs Today (Bare.) 2007 - Aug; 43(8): p. 529-37

67. Cai J, Boutou M. The patogenesis of diabetic retinopathy: old concepts and new qwestions//Eye. 2002 - 16(3): 242-60

68. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis // Nat. Med.2000.-Vol. 6.-P. 389-395.

69. Chew EY, Klein ML, Ferris FL et al. Association of elevated serum lipid levels with retinal hard exudates in diabetic retinonathv. Earlv Treatment Diabetica wf 1

70. Retinopathy Stady (EDTRS) Report 22// Arch Ophtalmol 1996 - V. 114: 1079-1084

71. Cruickshanks KJ, Ritter LL, Moss SE (1993) The association of microalbinuria with diabetic retinopathy. The Wisconsin Epidemiologic Study of diabeticj.:iii1 nr\. or<-\ о/Пlcuiiupauiy. wpuiamiuiu&y jlvju. ouz,-ou/

72. CusickB.S., Emily Y. //Chew,Ophtalmology 2003; llO(ll): 2126-2130 .

73. Davidson M.K.; Russ P.K., Click G.G., Hoffman L.H.; Chang M.S., Haselton F.R. Reduced expression of the adherens junction protein cadherin-5 in a diabetic retina//Am. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 129. - No. 2. - P. 267-269.

74. Epstein S.E., Kornowski R., Fuchs S., Dvorak H.F. Angiogenesis therapy admits the hvne. the neeleted notential for serious side effects // Circulation. —•> Л. / W X2001.-Vol. 104.-P. 115-119.

75. Emerson MV, Lauer AK Emerging therapies for the treatment of neovascular age-related macular degeneration and diabetic macular edema// Bio Drugs -2007;21(4):245-57

76. Esser S., Wolburg K., Wolburg H., Breier G., Kurzchalia Т., Risau W. Vascular endothelial growth factor induces endothelial fenestrations in vitro // J. Cell.

77. T»:1 1 ПАП 1i ЛГ\ ТЧ Г\ лп АСА

78. D1U1. — 1770. — V Ш. 1 tu. — Г . J/t l—yjy.

79. Feng Y, Vom Hagen E, Lin J, Hammes HP. Incipient diabetic retinopathy1j „1-Ci--------------------l ~ 1j-l // a.u111: aaa1 a a 1 /'/in. a /" C\liiaigiua ниш an слрсхiiucincu iiiuuci и wpiimauiiuiugi^a — лии / — z-z. 1 /,^774

80. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress // 2004 Aug;25(4):581-611

81. Fong D.S., Aiello L.P., Ferris F.L.3rd, Klein R. Diabetic retinopathy // Diabetes Care. -2004. Vol. 27. - P. 2540-2553.

82. Folkman J, Kladsbrum M. Angiogenic factors// Sciense 1987 - P.235.

83. A A T"*J.Т1Г Г11ST.Л О tJCI // Г1 А А О 1 7.1 П Tl ПС А ОТy\j. I'uiicaici J. v., oucuicc /л., ounuuci o. // — iyyj. — vui. /. —r. ло/.

84. Funatsu H. Yamashita H. Tkeda T. et al Vitreous levels of Tnterleukin-6 and Vascular Endotelial Growth Factor are related to diabetic macular edema // Ophtalmology-2003 Vol. 110,-P. 1690-1696

85. Fujita H. Vascular endothelial cell dysfunction in diabetes mellitus // Nippon Rinsho. 1999. - Vol. 57. - No. 3. - P. 573-577.

86. Piatt DH, Liou GI, Caldwell RW Vascular endothelial growth factor and diabetic retinopathy: role of oxidative stress// Curr Drug Targets.- 2005 Jun; 6(4): 511-24.

87. Verga S., Triolo G. Anti-single-stranded DNA antibody in the sera of patients with tvne 2 diabetes mellitus. Relation to vascular comnlications // Acta1. Л. , A.

88. Diabetol. 1997. - Vol. 34. - No. 1. - P. 39-41.

89. Goebbels M. Tear secretion and tear film function in insulin depended diabetics -Br. J. Ophthalmol 2000; 84; p. 19-21

90. Goverdhan S, Lochhead J. Sub-macular hemorrhages after intravitreal bevaciZuiiiau for large occult choroidal neovascularization m age-related macular degeneration // Br J Ophthajmol. 2007 Oct 26 Epub ahead of print.

91. Grant MB. Mames RN, Fitzgerald С et al. The efficacy of octreotide in the therapy of severe nonproliferative and early proliferative diabetic retinopathy: a randomized controlled study// Diabetes Care 2000 - V. 23: 504-509

92. Heidenkummer H.P. Kamnik A. Intercellular adhesion molecule-1 CICAM-F)1. А Чуand leukocyte function-associated antigen-1 (LFA-1) expression in human epiretinal membranes // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1992. -Vol. 230. - No. 5. - P. 483-487.

93. Hussain N. Ghanekar Y. Kaur I The future implications and indications of anti-vascular endothelial growth factor therapy in ophthalmic practice. // Indion J Ophalmol. 2007Nov-Dec; 55(6): 445-50.

94. Ishibashi T. Cell biology of intraocular vascular diseases // Nippon Gankaл-1.1- nruz 1 плп л г„1 1п1 лт- 1 'i t> nit гулпvjaisj4.ai ^аааш. — \.ууу. — v ш. iuj. inu. - r . -74/.

95. Ishida S., Usui Т., Yamashiro K., Kaji Y., Ahmed E., Carrasquillo K.G., Amano S., HidaT., Oguchi Y., Adamis A.P. VEGF164 is proinflammatory in the diabetic retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. - Vol. 44. - P. 21552162.

96. SchraermeyerU., KociokN., Fauser S., Kirchhof В., Kern T.S., Adamis A.P. A central role for inflammation in the nath о genesis of diabetic retinonathv //1. Л. д.

97. Karadayi K. Top C. Gulecek O. The relationship between soluble L-selectin and the development of diabetic retinopathy // Ocul. Immunol. Inflamm. — 2003. Vol. 11. -No. 2. -P. 123-129.

98. Kaski JC. Дисфункция эндотелия при сахарном диабете: новые патогенетические механизмы и терапевтические подходы// Международный журнал «Метаболизм» 2005 — Том 5, с. 34

99. Kehheth ТЕ, Ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration // Clin Tnterv Aeins — 2006 Vol. \(4Y 451-661. W 4 /

100. Diabetic Retinopathy Relationship of serum cholesterol to retinopathy and hard exudates// Ophtalmology 1991 -V. 98(8): 1261-1265

101. Kohner EM, Stratton 1M, Aldington SJ, Holman RR et al. Relationship between the severity of retinopathy and progression to photocoagulation in patients with Type 2 diabetes mellitus in the UKPDS (52)// Diabetic Medicine 2001 - V. 18 (3): 178-184

102. Kowluru RA. Diabetic retinopathy: mitochondrial dysfunction and retinal canillarv cell death// Antioxid Redox Sirnial 2005 Nov-Dec:7H1-12V1581-871 J ^ s \ s

103. Kowluru R.A., Kanwar M Oxidative stress in a model of experimental diabetic retinopathy: the utility of peroxinytrite scavengers.// Arch Soc Esp Oftalmol. -2006-Jan 81(1): 27-32

104. Kowluru RA Effects of curcumin on retinal oxidative stress and inflammation• . .1 " . 1. . i . / / -v t i A - 1 -1. /1 . -.14 1лл1 К . Л Г . A . оui umucies// inuu lvjciau (шпи.) — zuu / /-vpi iu, ч-.о

105. Kuroki M., Kawakami M. Diabetic retinopathy—the mechanisms of the ocular neovascularization and the development of anti-angiogenic drugs // Nippon Rinsho. 1999. - Vol. 57. - No. 3. - P. 584-589.

106. Lantry LE Ranibizumab, a mAb against VEGF-A for the potential treatment of age-related macular degeneration and other ocular comnlications// Curr Onin Mol Ther. 2007 Dec; 9(6): 592-602

107. Lu M. Perez V. Ma N. et. al. VEGF increases retinal vascular TCAM-1 expression in vivo // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. - Vol. 40. - P. 18081812.

108. Lutty G.A., McLeod D.S., Merges C. et al. Localization of vascular endothelial growth factor in human retina and choroid I I Arch. Ophthalmol. 1996.tj.i 1 i л ri r\m 1 ain

109. V Oi. i i^r. — i". У i i—У i i .

110. Macugen AMD Study Group, Apte RS, Modi M, Masonson H, Patel M, Whitfield L, Adamis AP. Pegaptanib 1-year systemic safety results from a. r. < .i. .i ! . . j : . i. 1 •. . .i; . м. . i. . i j . ,i . i .

111. R. Serum laminin as a marker of diabetic retinopathy development: a 4-year follow-un study // Am. .T. Ophthalmol. 2000. - Vol. 129. - No. 3. - P. 347352.

112. Moss SE, Klein R, Klein B. Are seven standart photographic fields necessary for classification of diabetic retinopathy?//Invest. Ophtalmol. 1989 - 30(5):плл плп1. Oij-OiO

113. Miller J.W., Adamis A.P., Shima D.T. et al. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is temporally and spatially correlated with ocular angogenesis in a primate model // Am. J. Path. 1994. - Vol. 145. -P. 574-584.

114. Min SH, Lee TI, Chung YS, Kim HK. Transforming growth factor-beta levels in human aqueous humor of glaucomatous, diabetic and uveitic eyes. // Korean

115. T A 1 - > 1 -1 - 1 ^ЛЛУ* П ЛЛ/ЛЛ. 1 У*Л г

116. J vypiiUiaiiiiUi. ZUUU OCp,

117. Miranda M, Muriach M et al. Oxidative stress in a model of experimental diabetic retinonathv: the ntilitv of neroxinvtrite scavengers!// Arch Soc Esni A - i-S - i

118. Ophtalmol. 2006 Jan;8l(l):27-32

119. Miyamoto K., Khosrof S., Bursell S.E., et al. Vascular endothelial growthfactor-induced retinal vascular permeability is mediated by intercellularadhesion molecule-l (ICAM-l) // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 156. - P. 17331 пллi /

120. Niki E. Free radicals in the 1990-s: from in vitro to in vivo//Free Radic.Res/ -2000. Vol.33 - № 6 - pp. 693 - 704.

121. ГЛ -к T" 1 •*' T Г -к T ТГП r-rt T T> 11 T П 1 1 i 117 T -k T A 1 " j TiJJ. iNiaiiijiiiia Iv, iNg Id, iLiiUiig i^, jjiaUicy J, OCiiliUeil W, JU IN, nKila J,

122. Norman E. Cameran and Mary A.Coffer. // Diabetes Metabolism Reviews. -1994. Vol. 10. - №3 P. 189 - 224

123. Nowak M, Marek B. Kos-Kulda В et al. The role of the oxidative mechanisms,1 , 1 • г* 1st 1 1 i* т / trr 1 • r~\ili liic pciliiugCiltJbib Ui cigC iClalCU iilaCUial UCgCiit"ialiUiij//Ivini KJC/лГа,2005;107(7-9):537-40

124. Nyengaard J.R., Ido Y., Kilo C., Williamson J.R. Interactions between hyperglycemia and hypoxia implications for diabetic retinopathy // Diabetes.r\f\r\ л t7.1 г л тл ллл 1 ллл n1. V Ui. JD. —x'. 1—£УЭС>.

125. Olson J.A., Whitelaw C.M., McHardy K.C., Pearson D.W., Forrester J.V. Soluble leucocyte adhesion molecules in diabetic retinopathy stimulate retinal capillary endothelial cell migration // Diabetologia. 1997. - Vol. 40. - No. 10. -P. 1166-1171.

126. Paques M. //Diabetes Metab. 1997. - Vol. 23. - No. 2. - P. 125-130.

127. Pe'er J., Shweiki D., Itin A., Hemo I. et al. Hypoxia-induced expression of1 . . . 1 . jl. i1. f. . i 1 ./• 1 11 . П t

128. VdbvJUiUi CllUUUiCUdl glUWUi IdClUi Ity iCliiioi CClia iis a CUIluIIUii IciClUi IIIneovascularising ocular diseases // Lab. Invest. 1995. - Vol. 72. - P. 638-645.

129. Periersen R. Soliman W. Lund-Andersen H, I,ягяеп M. Treatment of choroidal neovascularization using intravitreal bevacizumab // Acta Ophthalmol Scand. 2007 -Aug;85(5): 526-33.

130. Plouet J., Chollet P., Moro F., Malecaze F. Secretion of VAS/VEGF by retinal pericytes: a paracrine stimulation of endothelial cell proliferation // Invest.л ,1.j1. .1 . 1 it". г1 " 1 лл1 17.1 1 л n f\r\r\ f\

131. WpilliicUiliUi. V ib. OCi. — 1УУЭ. — V Ui. OH-. — а". У\)'\)-У.

132. Porta M, Sjolie A-K, Chaturvedi N et al. Risk factors for progression to proliferative diabetic retinopathy in the F.TTRODIAB prospective complications// Diabetologia 2001 - V/44: 2203-2209

133. Porta M., Banello F. Diabetic retinopathy: a clinical update// Diabetologia -2002-V. 45: 1617-1634

134. Poulaki V, Qin W, Jossen AM et al. Acute intensive insulin therapy exacerbatesг.1, .i' . 1 1 . . 1 > • . - 1 1. - . . . 1. . - -1 .1 - • - 1- - - ■ - • - 1 "i. 1 - p. . 1 .1с. . . 1

135. UiaUCUC UiUUU IClHlal UdiiiCi UlCah-UO'Wii Via iiypUAid-liiUUCiUiU idiHUi i-aiia ШШ

136. VEGF.//J.Clin.Invest. 2002 - V. 109: 805-815

137. J .•j.^-. . П Т Л1.11 Г1 .! ЛЛЛГ T. . 1 . 1 1 П /TlJ -IN. . 'Ч * <■» ГЛlyiUbliiC Ш1Ш1КШ.// J OCX. ZUUJ Jail i, - iiO^i'L i). yj.Z^tO-JZ

138. Roberts R, Luan H, Berkowitz BA Alpha-lipoic acid corrects late-phase supernormal retinal oxygenation response in experimental diabetic retinopathy//Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Sep; - 47(9): 4077-82

139. Russ P.K., Davidson M.K., Hoffman L.H., Haselton F.R. Partial characterization of the human retinal endothelial cell tight and adherens junction complexes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998. - Vol. 39. - No. 12. -P. 2479-2485.

140. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, et al. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes // Kidney Int 2002 - V. 61: 1086-1097

141. Singh RP, Kaiser PK Role of ranibizumab in management of macular degeneration// Indian Opthalmol 2007 Nov-Dec;55(6):421-5

142. Sjoile AK, Moller F. Medical management of diabetic retinopathy // Diabetic Medicine 2004 - 21: 666-672i nn ni .1. . т т» » л т r i т ~rr .1 . .1 . . т» ли. . • - .:.-. i : . .

143. I. ОК11И J., l"iciZJiy iVi., XvVUMiiCiva J., XvaiVUUUVa £j. "^ildligCS Ui iiil^iUCiiUliiaUOiland selected laboratory parameters in the early stages of diabetic microangiopathy // Can. Eek. Cesk. 2001. - Vol. 140. - No. 12. - P. 370-374.

144. Sosna T. Current views on the development of diabetic retinopathy // Cas. Lek. Cesk. -2002. Vol. 141. - No. 22. - P. 697-701.

145. Spranger J., Pfeiffer A.F. New concepts in pathogenesis and treatment of diabetic retinopathy // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2001. - Vol. 109.т. л /сл . . i \ t\ /ton л с r\iNU. £ ^Olippi.y. — i". 400-ifJU.

146. Takagi H. Aging and retinal vascular diseases//Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2007 Mar:111(3):207-30: discussion 231. Article in Japanese.

147. Tolentino M.J., McLeod D.S., Taomoto M., Otsuji Т., Adamis A.P., Lutty G.A. Pathologic features of vascular endothelial growth factor-induced retinopathy in the nonhuman primate // Am. J. Ophthalmol. 2002. - Vol. 133. - No. 3.t% -"»пл лог J / J—JOJ.

148. Tooke JE, Повышение жесткости артериальной стенки и СД//Международный журнал «Метаболизм», 2005 г. №5(20) с. 6-7

149. ITKPDS. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in Type 2 diabetes// BMJ 1998 - V. 317:703-13

150. Histopathol. 1997. - Vol. 12. - No. 1. - P. 99-109.

151. Vucic M , Rode В. Bozicov V et al Plasma TTric Acid and Total antioxidant status in Patients with Diabetes Mellitus // Horm. Metab. Res. 29 (1997) 355. 357

152. Wiedemann P. What is the etiology of diabetic retinopathy? // Ophthalmologe. 1993. Vol. 90. -No. 5. - P. 426^133.

153. Witmer A.N., Vrensen G.F., Van Noorden C.J., Schlingemann R.O. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease // Prog. Retin. Eyer* . . лллл t r . 1 <">'"> лт. 1 -п 1 ал1. VOi. — iNU. i. — Г. i —

154. Wu WC, Kao YH, Chung CH. Effects of growth-factor combinations on vascular endothelial cell growth in vitro // .1 Ocnl Pharmacol Ther — 2004 Dec: 20 (6): 554-62

155. Yi1dirim Z. TTcgun NT et al. Antioxidant enzymes and diabetic retinopathy// Ann N Y Acad Sci 2007 Apr; 1100:199-206