Эпигенетические детерминанты миомы матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Есенеева, Фарида Мухарбиевна

• Есенеева, Фарида Мухарбиевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Есенеева, Фарида Мухарбиевна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................3

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА

МИОМЫ МАТКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)...............................................................18

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

БОЛЬНЫХ......................................................................................................................42

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОК

С МИОМОИ МАТКИ...................................................................................................52

ГЛАВА 4. НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ АЛГОРИТМА ВЕДЕНИЯ ПАЦИНТОК

С МИОМОЙ МАТКИ С УЧЕТОМ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОГО СТАТУСА...............68

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ................................................................75

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................................................................................87

Выводы...........................................................................................................................87

Практические рекомендации........................................................................................88

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ-...........................................................................................90

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................................................91

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпигенетические детерминанты миомы матки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Миома матки (ММ) — одно из наиболее распространенных гинекологических заболеваний, которое ассоциируется с аномальными маточными кровотечениями, дисменореей, бесплодием, акушерскими осложнениями чаще это заболевание диагностируют у пациенток в позднем репродуктивном и пременопаузальном возрасте, однако ММ обнаруживают у 3,3-7,8% женщин моложе 30 лет [1].

Современная практика предусматривает применение оперативного лечения, что в репродуктивном возрасте связано с выключением или резким ограничением возможности реализовать репродуктивную функцию даже с учетом вспомогательных репродуктивных технологий. ММ остается самым частым показанием к гистерэктомии [115]. В России миома матки служит причиной гистерэктомий в 50-70% случаев общего числа заболеваний матки. В Китае за год производится примерно один миллион гистерэктомий. При этом к органоуносящим операциям прибегают не только в случае гигантских форм миомы, но и в случае множественной локализации небольших узлов [55, 224]. Около 200000 гистерэктомий, 30000 миомэктомий, тысячи эмболизаций маточных артерий и ФУЗ-МРТ аблаций производится ежегодно в США. Ежегодные затраты в США на диагностику и лечение миомы матки составляют от $5.9 до $34.4 миллиардов [224]. В Канаде около 30% гистерэктомий производят по поводу миомы матки, около четверти женщин после 45 лет сталкивалась с гистерэктомией [97].

Также остается открытым вопрос оо индивидуальном подходе к выбору оперативной тактики. В настоящее время не существует унифицированного обоснования тактики ведения пациенток с миомой матки, перенесших миомэктомию, в лучшем случае учитывают возраст, анамнез, реализованность репродуктивной функции. В свете господства хирургических технологий особую остроту приобретает проблема персонифицированного ведения пациенток репродуктивного возраста, перенесших миомэктомию и нереализовавших репродуктивную функцию.

На сегодняшний день не существует биологических критериев, позволяющих оценить пролиферативный риск, чреватый рецидивом и прогредиентным течением заболевания. Более того, невозможно предсказать рост миомы матки при беременности, что в лучшем случае потребует оперативного вмешательства во время беременности, в худшем — повлечет за собой удаление матки и утрату репродуктивной функции.

При выборе тактики лечения практически не учитывается гистологический вариант ММ, наблюдается различная интерпретация морфологических особенностей ткани опухоли. В мировой научной базе практически отсутствуют данные о молекулярно-биологических и эпигенетических особенностях, отражающих ремоделирование стромального компонента в миоматозном узле.

Изучение вклада эпигенетических модификаций генома в развитие того или иного заболевания — одно из перспективных векторов современной науки. Поиск ключевых молекулярных процессов, участвующих в возникновении пролиферативных заболеваний, необходим не только для ранней диагностики, но и для создания нового класса терапевтических препаратов, направленных непосредственно на патологически измененные клетки. Одним из возможных инструментов оценки прогноза может служить ДНК-метилирование генов, которое позволяет определить персональный риск возникновения и прогредиентного течения миомы матки [56, 98].

Изучение субмолекулярных процессов возникновения патологических состояний в клетке является одной из стремительно развивающихся областей не только биологии и генетики, но и современной медицины. Последнее время мы наблюдаем бурное развитие генной инженерии, молекулярной биологии, направленных на поиск регуляторов активности генов. Для поиска новых маркеров различных заболеваний все чаще используют постгеномные методы анализа, среди которых эпигенетические технологии занимают ведущие позиции.

Степень разработанности темы. Миома матки является многофакторным заболеванием с высокой распространенностью, многообразием клинических проявлений, разнородностью характеристик миоматозных узлов. Данные о

возможном развитии ММ при отсутствии гормональных изменений свидетельствуют о наличии иных механизмов возникновения заболевания, связанных с точечным нарушением процессов пролиферации, клеточными и субклеточными изменениями [77, 147]. Доказано, что специфические физиологические и патологические условия влияют на трансформацию миометрия и, как следствие, на развитие и рост миомы матки [26, 29, 64, 256]. В литературе описаны результаты исследований, подтверждающие наличие аберрантного ДНК-метилирования в миоматозной ткани [73]. Получены контраверсионные данные о ДНК-метилировании гена рецептора ЕЯБ1, при ММ [196]. Известно, что нарушения в метилировании различных генов — характерная особенность многих заболеваний. На сегодняшний день выявлена связь между эпигенетикой и некоторыми опухолевыми процессами, невынашиванием, сахарным диабетом, атеросклерозом и др. [123].

Существуют исследования, посвященные изучению статуса ДНК-метилирования гена прогестеронового рецептора при раке молочной железы [125]. В другой работе изучен статус метилирования прогестеронового рецептора в случае с аденомиозом [163]. Данных в литературе по метилированию генов прогестероновых рецепторов в случае с ММ не опубликовано.

Сегодня уже понятно, что существуют отличные от «эстроген-прогестерон-зависимых» сигналов тумороинициирующие каскады, способствующие переходу гиперпластического процесса в опухолевый. Большое число исследований посвящено изучению роли семейства белков WNT и сигнального пути WNT в патогенезе различных опухолевых заболеваний [118, 179, 249]. WNT-каскад может играть особую роль и в развитии ММ с преобладанием пролиферативного компонента. Однако роль данного каскада в патогенезе ММ не изучена.

Изучение роли эпигенетических механизмов в патогенезе ММ и их связи с клинико-морфологическими особенностями данной опухоли — перспективное научно-практическое направление, практически не изученное на сегодняшний день. В связи с вышеизложенным была выдвинута научная гипотеза о возможности прогнозирования пролиферативного риска с учетом ДНК-метилирования генов

эстрогенового и прогестеронового рецепторов и гена WNT-ингибирующего фактора в биоптатах миоматозных узлов, что и определило актуальность и выбор темы настоящего исследования.

Цель исследования: улучшить исходы лечения пациенток с миомой матки репродуктивного возраста, перенесших миомэктомию, на основании персонализированного алгоритма лечебно-диагностических мероприятий.

Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска и определить возможности математического прогнозирования возникновения и прогредиентного течения миомы матки в репродуктивном возрасте.

2. Оценить частоту и описать характер ДНК-метилирования генов ERS1, PRB, WIF1 при различных гистологических вариантах миомы матки.

3. Выявить зависимость показателей иммуногистохимического исследования от гистологического варианта миомы матки.

4. Разработать персонализированный алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у пациенток с миомой матки репродуктивного возраста, перенесших миомэктомию, с учетом эпигенетических детерминант.

Научная новизна. Разработана и научно обоснована концепция риска органоуносящего лечения миомы матки с учетом эпигенетических детерминант. Введено новое понятие «эпигенетическая детерминанта возникновения и прогредиентного течения миомы матки». Предложена оригинальная стратификация пациенток репродуктивного возраста, подвергшихся миомэктомии, на основе индивидуального риска рецидива заболевания. Доказана перспективность использования предложенной стратификации в клинической практике. Получены приоритетные данные о том, что миома матки является WNT-зависимой опухолью.

Теоретическая и практическая значимость. В ходе исследования расширены представления о патогенезе миомы матки, углублены и дополнены существующие сведения о закономерностях роста миоматозного узла. Впервые выявлена взаимосвязь состояния WNT-каскада и пролиферативной активности

клеток в миоматозном узле.

Установлено, что для генов рецепторов стероидных гормонов при миоме матки характерно ДНК-гипометилирование, а для гена WIF1- ДНК-гиперметилирование. Подтверждены существующие представления о возможном влиянии прогестерона на рост и структурные особенности миомы матки. Разработана математическая модель прогнозирования риска возникновения и прогредиентного течения миомы матки у пациенток репродуктивного возраста, перенесших миомэктомию.

Практическому здравоохранению предложен модифицированный алгоритм лечебно-диагностических мероприятий после миомэктомии в репродуктивном возрасте, позволяющий патогенетически обосновать индивидуальный подход к выбору тактики ведения пациенток с учетом индивидуального риска рецидива миомы.

Методология и методы исследования. Настоящее исследование выполнено в период 2012-2017 гг. на клиническом базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Россиискии университет дружбы народов» (зав. кафедрой — чл.-корр. РАН, д.м.н., профессор Радзинскии В.Е.) в гинекологическом отделении государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница имени В.В. Виноградова Департамента здравоохранения Москвы» (главный врач - д.м.н., профессор О.В. Шарапова).

Организационно-методический подход к изучению особенностей миом матки в зависимости от эпигенетических детерминант заключался в создании программы исследования (Рисунок 1).

Критерии включения: возраст пациенток от 32 до 45 лет, миома матки с клиническими проявлениями, требующая оперативного лечения, «пролиферативный» (пролиферирующий, митотически активный) или «простой»

ПАЦИЕНТКИ С МИОМОИ МАТКИ

(п=15Щ

0 25.0

Подслизистая

0 25.1 I 0 25.2 I 0 25.9

Интрамуральная I Субсерозная I Неуточненная

Ретроспективное исследование, формирование групп в соответствии с критериями включения

Жалобы

Анамнез ТВУЗИ с Оперативное Морфологическое

Клиническое допплерометрией лечение исследование

обследование

Пролиферирующая

N=79

Эпигенетическое исследование: ДНК- метилирование ЕЯ, РЙ, WIF1

4

Простая

N=79

Оценка экспрессии рецепторов ЕК и Рй

4

Математическая модель прогрессирования

заболевания

Алгоритм

диагностики и прогнозирования

Рисунок 1 — Дизайн исследования

(обычный) тип морфологического строения узла [253], наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие наружного и внутреннего эндометриоза, гиперплазии эндометрия, предраковых заболеваний шейки матки, рака шейки матки и рака эндометрия, наличие в анамнезе применения гормональной терапии для лечения миомы.

Ретроспективно в зависимости от морфологического строения биоптатов миоматозных узлов все пациентки были разделены на две группы. Первую группу составили 79 пациенток с миомой матки с преобладанием пролиферативного компонента — митотически активная лейомиома по классификации ВОЗ (более 15 типичных митозов в поле зрения), вторую группу составили 79 пациенток с простой миомой матки — обычная лейомиома (менее 15 типичных митозов в поле зрения) [253]. Морфологический тип лейомиомы матки уточняли после морфологического и иммуногистохимического исследования удаленных миоматозных узлов.

Термин «пролиферирирующая» миома использовали при более плотном расположении клеточных единиц, если при этом не наблюдали ни митотической гиперактивности, ни очагов коагуляционного некроза, ни клеточного полиморфизма, ни атипичных некрозов.

Особенности морфо-структурного строения леиомиом позволяли выделить три основных разновидности леиомиомы в морфогенетическом отношении: пролиферирующие миомы, обладающие характеристиками истиннои доброкачественной опухоли миометрия, простые леиомиомы, растущие по типу доброкачественных мышечных контролируемых гиперплазии; и, так называемые «промежуточные предсаркомы» [253].

Предоперационное обследование пациенток с простой и пролиферативной миомой матки включало обзор анамнеза с заполнением индивидуальной регистрационной карты пациентки, клиническое исследование, ультразвуковое исследование с допплерометрией, гистероскопию. Полученный материал миоматозной ткани подвергали морфологическому исследованию,

иммуногистохимическому исследованию, исследованию статуса ДНК-метилирования.

При заполнении регистрационных карт уточняли возраст менархе и особенности менструальной функции, начало половой жизни, число беременностей и родов. В сборе анамнеза особое внимание уделяли наличию гинекологических и соматических заболеваний, перенесенных оперативных вмешательств.

Клиническое исследование включало общий осмотр с оценкой кожного покрова, изучение сердечно-сосудистой, мочевыделительной, эндокринной, пищеварительной, дыхательной систем. Для оценки гинекологического статуса производили осмотр наружных половых органов и молочной железы, исследование влагалища, шейки матки при помощи гинекологических зеркал, двуручное влагалищное исследование органов малого таза [1].

Эхографическое исследование пациенток проводили с помощью ультразвукового аппарата Sonoscape S20 стандартными конвексными трансабдоминальными датчиками с частотой 3,5 и 7,5 МГц, а также трансвагинальным датчиком с частотой 5,0 МГц по общепринятой методике: определяли размеры, объем, положение, структуру шейки матки и тела матки; однородность миометрия, толщину и структура эндометрия; структуру ткани яичника, его объем; наличие и объем свободной жидкости, особенности кровоснабжения.

Гистероскопию выполняли всем пациенткам для уточнения состояния полости матки и эндометрия операционным гистероскопом фирмы <^от> (ФРГ) после обработки полости матки стерильным физиологическим раствором хлорида натрия, поступающим под давлением 50 мм рт. ст.

Гистологическому исследованию подвергали ткань миоматозных узлов. Приготовление парафиновых блоков выполняли по стандартной схеме. Окраска гистологических срезов производили гематоксилин-эозином, после чего с помощью световои микроскопии по общепринятой методике производили морфологическое исследование.

Для иммуногистохимического исследования образцы каждого миоматозного узла фиксировали в 10% формалине (ph=0), по стандартной методике заливали в парафиновые блоки. Подготовленные срезы окрашивали гематоксилином, пикрофуксином по методике Ван-Гизона. Использовали первичные моноклональные антитела: к рецепторам эстрогенов (rabbit monoclonal antibody, IgG [SP1], C-term, Spring Bioscience, (USA) и к рецепторам прогестерона (rabbit monoclonal antibody, IgG [SP2], C-term, Spring Bioscience, USA).

Для визуализации связывания комплекса антиген-антитело использовали пероксидазу хрена в комплексе с субстратом перекиси водорода, а также колориметрический реактив (3,3-диаминобензидин). Иммуногистохимические реакции ставили в СВЧ печи по общепринятой методике.

Результаты иммуногистохимического исследования для ER a, PR B, оценивали в баллах по шкале Allred с оценкой интенсивности окрашивания и суммированием баллов количества иммуноокрашенных клеток.

Число иммуноокрашенных клеток подсчитывали в баллах:

0- это 0% клеток,

1- это 0,1-1% клеток,

2- это 2-10% клеток,

3- это 11-33% клеток,

4- это 34-66% клеток,

5- это 67-100% клеток.

Интерпретация (в баллах):

0 — полное отсутствие продукта реакции/выявление его в цитоплазме и ядрах < 5% , экспрессия нулевая

1 — выявление продукта реакции в цитоплазме и ядре при фокальном и диффузном распределении, если 5 < х < 40%, экспрессия слабая;

2 — выявление продукта реакции в цитоплазме и ядре при фокальном и диффузном распределении, если 40 < х < 70%, экспрессия умеренная;

3 — выявление продукта реакции в цитоплазме и ядре при диффузном распределении,если х > 70%, экспрессия выраженная.

При и экспрессии стероидных рецепторов использовался метод гистологического счета H-score: S=1a + 2b + 3с,

где а — слабоокрашенные ядра,%; b — умеренноокрашенные ядра,%; с — сильноокрашенные ядра,%. Интерпретация по H-score: от 0 до 10- при нулевой рецепции от 11 до 100- при слабой рецепции от 101до 200- при умеренной рецепции от 201до 300- при сильной рецепции

Оценку экспрессии стероидных рецепторов проводили в ООО «Инвитро» (заведующая ЛГЦ Устинова Е.И.).

Полученные образцы тканей измельчали на кусочки по 2 мкг, которые затем подвергали лизису с целью выделения ДНК и переводу неметилированных остатков цитозина в тимин при сохранении неизменными метилированных остатков цитозина (бисульфитной конверсии). Для достижения данной цели использовали набор innuCONVERT Bisulfite All-In-One Kit (Analytik Jena, Германия). Все действия выполняли согласно протоколу.

Для проведения ПЦР 50 нг бисульфит-конвертированной ДНК отбирали для последующей «тачдаун» ПЦР-амплификации с использованием полимеразной смеси GoTaq® HotStartGreenMasterMix (Promega, США) и праймеров для амплификации участков промоторов гена WIF1 от -554 до -140 нуклеотидов до старт-кодона, участков промоторов генов ESR1 (-637 до -278 нуклеотидов до старт-кодона) и PRB (-484 до -93 нуклеотидов до старт-кодона), и содержащих, помимо комплементарной последовательности, универсальную последовательность M13 на 5'-конце. Праймеры были синтезированы в компании «Евроген». Список праймеров, синтезированных для проведения ПЦР: WIF1 -M13F

5'- gttttcccagtcacgacGAGTGATGTTTTAGGGGTTT -3'

WIF1 -M13R

5'- ggaacagctatgaccatgCCTAAATACCAAAAAACCTAC -3'

ESR1a-M13F

5'- gttttcccagtcacgacTTTTATTGTATTAGATTTAA -3'

ESR1a-M13R

5'- ggaacagctatgaccatgCCAAATAATAAAACACCTACTAACC -3'

PR-B-M13F

5'- gttttcccagtcacgacGGGGAGTTTTTTAAGAGAGTTTTTTAA -3'

PgR-B-M13R

5'- ggaacagctatgaccatgCATTCTCAATAAAAACTAACTTCACTTATCA -3'

Секвенирование проводили в центре коллективного пользования "ГЕНОМ" на базе Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН по стандартному протоколу с использованием прямых праймеров и набора реактивов ABI PRISM® BigDye™ Terminator v. 3.1.

Статистический анализ результатов секвенирования проводили с использованием программного обеспечения DNA Sequencing Analysis Software версии 5.1 и ресурса QUMA: quantification tool for methylation analysis [167]. Уровень ДНК-метилирования оценивали качественно (наличие/отсутствие). Положение сайтов метилирования на приведенных рисунках отмечали числами, которые соответствуют положению цитозина в паре CpG, считая от начала синтезированного участка ДНК.

Положения, выносимые на защиту:

1. Математическое прогнозирование служит эффективным инструментом стратификации пациенток, перенесших миомэктомию в репродуктивном возрасте, по группам риска рецидива миомы матки. Предикторами рецидива (р<0,05) являются: клинические проявления; наличие миомы матки в семейном анамнезе; сахарный диабет; хронический стресс и склонность к неврозам; нереализованное или позднее деторождение; хронические воспалительные заболевания органов малого таза; ожирение; выскабливания слизистой полости матки в анамнезе; курение; нарушения в интранодулярном кровотоке при допплерометрии; ДНК-

метилирование гена эстрогенового рецептора ERS1; ДНК-метилирование гена прогестеронового рецептора PRB; ДНК-метилирование гена WNT-ингибирующего фактора-1 (WIF1).

2. Эпигенетическими детерминантами миомы матки следует рассматривать ДНК- метилирование генов ERS1, PRB, WIF1, отсутствующее в ткани интактного миометрия. Характер ДНК-метилирования зависит от гистологического варианта миомы матки. Гены ERS1 и PRB характеризуются гипометилированием, более выраженным при пролиферативной миоме, что может быть расценено как вариант «пролиферативного покоя». При этом в опухолевой ткани преобладают рецепторы к прогестерону. Для гена WIF1 в опухолевой ткани характерно гиперметилирование. Частота аномального ДНК-метилирования гена WIF1 возрастает в ряду «простая миома—пролиферативная миома», что позволяет считать его значимым маркером и возможным триггером ранних стадий пролиферативных изменений при миоме матки.

3. Миома матки является WNT-зависимой опухолью. Гиперметилированный ген WNT-ингибирующего фактора-1 (WIF1) не способен блокировать WNT-каскад, отвечающий за передачу пролиферативного сигнала. Когда он становится активным, происходит запуск «пролиферативной» ветви этого пути: чем больше число митозов в опухоли, тем выше ДНК-метилирование гена WIF1.

4. Разработанный алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у женщин репродуктивного возраста, перенесших миомэктомию, позволяет персонализировать тактику ведения пациентки с учетом ее фертильных планов и риска рецидива заболевания, оценить который позволяет математическая модель индивидуального прогноза с использованием эпигенетических детерминант миомы матки.

Степень достоверности и апробация результатов работы. Для

статистической обработки массива данных использовались статистические программы Microsoft Excel 2007 (Microsoft Corp., США), Statistica 6.0 (Stat Soft Inc., США).

Для определения достоверности непараметрических количественных данных

использовался критерий Манна-Уитни, для определения достоверности количественных нормально распределенных данных - критерии" Стьюдента. Метод ранговой корреляции Спирмана использовали для сравнения количественных и порядковых показателей.

В таблицах приведены следующие сокращения: М - среднее значение, т -среднеквадратичное отклонение, п - объем анализируемой подгруппы, р -вычисленный уровень значимости. За критическое значение уровня значимости принимали р<0,05.

С помощью метода Katz рассчитан относительный риск (ОР) развития агрессивного течения миомы матки на основании клинико-анамнестических данных: анамнеза, нарушений менструальной функции, перенесенных гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, УЗИ с допплерометрией, данных иммуногистохимических, гистологических и эпигенетических исследований.

Для того, чтобы исследовать корреляцию нескольких независимых переменных и одной зависимой, применялся метод бинарной логистической регрессии. При этом преимуществом данного метода является то, что независимые переменные могут иметь любой вид шкалы (количественные, порядковые, дихотомические). Группе пациенток с пролиферативной миомой присвоена кодировка 1, а с простой миомой матки — 0.

Вероятность наступления события (быстрый рост миомы матки) для некоторого случая (конкретной пациентки) рассчитывается по известной формуле

1

где '^=Ь1*Х1 + Ь2хХ2+ ...+ ЬпхХп+ а", при этом Х1 представляет значения независимых переменных, Ь1 - это результаты бинарной логистической регрессии, а - свободный коэффициент, е - 2,71828182845904 (натуральный логарифм)

С помощью последовательного включения в модель в первую очередь наиболее существенных факторов, выявленных с помощью однофакторных методов (корреляционного анализа, выявления показателей и перебора оставшихся переменных — прямая модель построения) нами была выбрана комбинация переменных, чтобы построенная модель была достоверной (р<0,05) и компоненты, входящие в нее, были независимыми между собой и также достоверными (р<0,05).

В полученной в результате построения уравнения бинарной логистической регрессии в классификационной таблице наблюдаемые показатели принадлежности к группе (1=пролиферативная миома, 0=простая миома) противопоставляются предсказанным (р) на основе рассчитанной модели. Принимается принадлежность к группе с негативным прогнозом (пролиферативная миома) — при р>0,5, а принадлежность к группе с положительным прогнозом — при р<0,5.

Бинарная регрессионная модель, с одной стороны, позволяет нам выделить наиболее важные факторы, влияющие на ухудшение тяжести заболевания, а с другой — позволяет прогнозировать у конкретной пациентки вероятность развития более «худшего» или «лучшего» прогноза.

Для анализа клинической информативности клинических тестов использовали Receiver Operating Characteristic analysis (ROC-анализ) с определением чувствительности, специфичности, правдоподобия и диагностического порога. При этом за «чувствительность» принята вероятность «положительного результата исследуемого диагностического теста» при наличии болезни, а за «специфичность» принята вероятность отрицательного результата теста при отсутствии болезни.

Эксперименты соответствовали этическим стандартам биоэтического комитета НИИМБиБ СО РАМН, Хельсинкской декларации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека», «Правил клинической практики в РФ».

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского

института Российского университета дружбы народов 27 июня 2017 года. Основные положения работы доложены и обсуждены на II Всероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии. Московские чтения» (14-16 апреля 2016 г., Москва); IV научно-практической конференции с международным участием «РЭМ-2016. Рак, эндометриоз, миома. Пролапс гениталий» (20-21 октября 2016 г., Нижний Новгород), «17th World Congress on Human Reproduction» (15-18 марта 2017, Рим, Италия), «25th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI)» (30 ноября-2 декабря 2017, Вена, Австрия), «25th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI)» (30 ноября-2 декабря 2017, Вена, Австрия).

Участие автора в сборе и обработке материала — более 90%, резюмировании и анализе результатов работы — 90%. Научные выводы, положения диссертации получены автором лично.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Есенеева, Фарида Мухарбиевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Гинекология: учебник для медицинских вузов / Э.К. Айламазян. — Спб.: СпецЛит, 2008. — 132 с.

2. Адамян, Л.В. Генетические аспекты гинекологических заболеваний. Рук. для врачей / Адамян Л.В., Спицын В.А., Андреева Е.Н. — М.: Гэотар-Медиа, 2008. — С. 182.

3. Алтухова, О. Б. Роль полиморфизма генов в формировании миомы матки у пациенток с наследственной отягощенностью / Алтухова О. Б., Чурносов М // Россиискии иммунологическим журнал. — 2012 — №6(14). — Т.3. — С.43-44.

4. Ангиогенез и пролиферация в спаиках брюшины малого таза у больных с перитонеальнои формой эндометриоза / Бурлев В.А., Дубинская Е.Д., Ильясова Н.А., Гаспаров А.С. // Проблемы репродукции. — 2011 — No4. — С.10-18.

5. Антиангиогенная терапия и спаечный процесс в малом тазу: перспективы профилактики и лечения (обзор литературы) / Бурлев В.А., Дубинская Е.Д., Гаспаров А.С., Ильясова Н.А // Россиискии" вестник акушера-гинеколога. — 2010. — No4. — С. 25-31.

6. Аскеров, А.А. Генетические детерминанты лейомиомы матки / Аскеров А.А., Иманказиева Ф.И. // Вестник КРСУ — 2009. — Том 9. — №8. — С. 143-144.

7. Баранов, В.С. Геном человека, недостающая наследственность и генетический паспорт / Баранов В.С. // Мед. генетика. — 2011. —Т. 10. — № 9. — С. 3-10.

8. Баранов, В.С. Персонифицированная медицина: ожидания, разочарования, надежды / Баранов В.С. // Вестник РАМН. — 2011. — №2 9. — С. 2735.

9. Баранов, B.C. Хромосомный импринтинг и наследственные болезни / Баранов В.С. // Биополимеры и клетка. — 1991. — Т. 7. — № 2. — С. 73-79.

10. Баранов, B.C. Цитогенетика эмбрионального развития человека: Научно-

практические аспекты / Баранов В.С., Кузнецова Т.В. — С-П.: Издательство Н-Л, 2007. — 640 с.

11. Беженарь, В.Ф. Значение индивидуального подбора противоспаечных барьеров при малоинвазивнои хирургии в гинекологии / Беженарь В.Ф. // Журнал акушерства и женских болезнеи. — 2011. — Т. LX, N0 S. — С. 14.

12. Беженарь, В.Ф. Современная стратегия и хирургическая техника при лапароскопическом миомэктомии / Беженарь В.Ф., Медведева Н.С., Аиламазян Э.К. // Здоровье женщины. — 2008. — Т. 36. — N0 4. — С. 22.

13. Бойко, О. М. Роль регуляторных Т-клеток и Т-хелперов в механизмах развития и роста лейомиомы матки у женщин: автореф. ... дисс. канд. мед. наук : 14.00.01. / Бойко Ольга Михайловна. — Иваново. — 2009 — 24 с.

14. Бурлев, В.А. Воздействие медикаментозном терапии на процессы пролиферации и апоптоза у больных с миомои матки (обзор литературы) / Бурлев В.А., Павлович С.В. // Проблемы репродукции. —2004. — N01. — С. 13-19.

15. Бурлев, В.А. Перитонеальные спаики от патогенеза до профилактики / Бурлев В.А., Дубинская Е.Д., Гаспаров А.С. // Проблемы репродукции. — 2009. — N 3. — С. 36-44.

16. Бурлев, В.А. Фенотипические особенности недифференцированных форм дисплазии соединительном ткани у пациенток с тазовыми перитонеальными спаиками / Бурлев В.А. // Проблемы репродукции. — 2012. — Т. 18. — N 2. — С. 814.

17. Вихляева, Е.М. Миома матки / Е.М. Вихляева. — Руководство по эндокринном гинекологии под ред. Е.М. Вихляевои. — М., 1997. — С. 424-487.

18. Вихляева, Е.М. Молекулярно-генетические детерминанты опухолевого роста и обоснование современной стратегии ведения больных лейомиомой матки. / Вихляева Е.М. // Вопросы онкологии. — 2001. — Том 47. — №2. — С. 200-204.

19. Вихляева, Е.М. О модели гормонального канцерогенеза на примере лейомиомы матки: проблемы и перспективы / Вихляева Е.М. // Журн. акуш. и жен. болезней. — Т. XLX. — 2001. — С. 13-17.

20. Вихляева, Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы

матки / Вихляева Е.М. — М: МЕДпресс-информ, 2004 — 400 с.

21. Воспалительно-ангиогенныи стресс: молекулярная и биологическая характеристика спаек малого таза / Бурлев В.А., Дубинская Е.Д., Ильясова Н.А. Гаспаров А.С. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2011. — N 10 (3). — С. 64-71.

22. Гормональная контрацепция и профилактика миомы матки / Тихомиров А. Л., Леденкова А. А., Абышева В. Г., Шармакова С. М // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2009. — N 8. — Т.6. — С. 21-25.

23. Гребенникова, Э.К. Конституциональные особенности женщин с гиперпластическими заболеваниями матки / Гребенникова Э.К., Цхаи В.Б., Медведева Н.Н. // Сибирское медицинское обозрение. — 2012. — No 4. — С. 34-36.

24. Гридасова, В.Е. Роль сосудистых факторов в патогенезе миомы матки : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Гридасова Виктория Евгеньевна. — М., 2003. — 24 с.

25. Депрессивные нарушения у женщин с менопаузальным синдромом / Попов А.А., Изможерова Н.В., Андреев А.Н. и соавт. // Проблемы репродукции. — 2005. — N 1. — С. 17-18.

26. Закаблукова, С.В. Состояние эндометрия у больных с миомой матки: автореф. дисс. ... канд. мед. наук.14.00.01 / Закаблукова Светлана Васильевна. — М.: 2004. — 24 с.

27. Ищенко, А.И. Миома матки: этиология, патогенез, диагностика, лечение / Ищенко А.И., Ботвин М.А., Ланчинский В.И. — М.: Издательский дом Видар-М, 2010. — 244 с.

28. Киселёва, Н.П. Деметилирование ДНК и канцерогенез / Киселёва Н.П., Киселёв Ф.Л. // Биохимия. — 2005. — Т. 70. — № 7. — С. 900-911.

29. Киселев, В.И., Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов / Киселев В.И., Ляшенко А.А. — М., 2005. — 345 с.

30. Краснопольскии, В. И. Репродуктивные проблемы оперированном матки / Краснопольскии В.И., Логутова Л.С., Буянова С.Н. — М.: Миклош, 2008. — 160 с.

31. Курашвили, Ю.Б. Клинико-морфологическии вариант «ложного роста» миомы матки у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.01. / Курашвили Юлия Борисовна. — М., 1997. — 21 с.

32. Лебедев, И.Н. Эпигенетические аспекты безопасности вспомогательных репродуктивных технологии" / Лебедев И.Н., Пузырев В.П. // Генетика. — 2007. — Т. 43. — N0 9. — С. 1157-1171.

33. Лебедев, И. Н. Эпимутации импринтированных генов в геноме человека: классификация, причины возникновения, связь с наследственной патологией / Лебедев И. Н., Саженова Е. А. // Генетика. — 2008 — Т.44. — .№10. — С.1356-1373.

34. Лебедев, И.Н. Эпигенетические модификации генома в эмбриональном периоде онтогенеза человека: автореф. дис. .д-ра биол. наук. 03.00.15. / Лебедев Игорь Николаевич. — Новосибирск, 2008. — 32 с.

35. Лебедев, И.Н. Эпигенетическая регуляция активности генов при патологии эмбрионального развития человека / Лебедев И.Н. // Материалы IV Съезда Россииского общества биохимиков и молекулярных биологов. Новосибирск: Изд-во «Арта». — 2008. — С. 243.

36. Леваков, С.А. Варианты развития миомы матки (простая и пролиферирующая): дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.01. / Леваков Сергей Александрович. — М., 2001. — 151с.

37. Левин, Е.М. Клинико-морфологическая анатомия миометрия матки в норме и при леиомиоме: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.15. / Левин Евгений Матвеевич, 2005, — М., 2005. — 24 с.

38. Лечение миомы матки путем рентгенэндоваскулярной эмболизации маточных артерий. / Адамян Л.В., Обельчак И.С., Мышенкова С.А., и соавт. // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». — М., 2004. — С. 277.

39. Материальные затраты при проведении гистерэктомии лапаротомическим и лапароскопическим доступами / Бреусенко В.Г., Голухов Г.Н., Мишиева О.И., Штыров С.В. // Вестник Россииского государственного медицинского университета, 2009. — N 5. — С. 41-44.

40. Миома матки у больных молодого возраста: клинико-патогенетические

особенности / Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А., Гуриев Т.Д. // Акушерство, гинекология и репродукция. — 2010. — N 1. — С. 16-20.

41. Миома матки: этиология, патогенез, принципы диагностики / Ярмолинская М. И., Цыпурдеева А. А., Долинскии А. К. и соавт. Пособие для врачеи под ред. Э. К. Аиламазяна и В. Ф. Беженаря. - СПб: Н-Л, 2013. — 80 с.

42. Митьков, В. В. Клиническое руководство по ультразвуковом диагностике: в 5 т. / В. В. Митьков. —М.: Видар, 1996. —1479 с.

43. Морфогенез и ангиогенез простых и пролиферирующих миом матки / И.С. Сидорова, В.Е. Гридасова, О.В. Зайратьянц и соавт. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2004. —Т. 4. — № 1. — С. 8-11.

44. Москалев, Е. А. Аномальные изменения картины метилирования геномной ДНК при хроническом В-клеточном лимфолейкозе: автореф. на соискание ученой степени кандидата биологических наук / Москалев Евгений Александрович. — Воронеж, 2007. — 20.с.

45. Назаренко, С.А. Современные технологии полногеномнои амплификации ДНК в преимплантационнои генетическом диагностике / Назаренко С.А., Лебедев И.Н., Черемных А.Д. // Молекулярно-биологические технологии в медицинском практике. Новосибирск: «Альфа-Виста». — 2005. — Вып. 7. — С. 200-215.

46. Назаренко, С.А. Однородительские дисомии и болезни геномного импринтинга / Назаренко С.А., Саженова Е.А. — Томск: Печатная мануфактура, 2004. — 37 с.

47. Немцова, М.В. Эпигенетические нарушения экспрессии гена и наследственная патология у человека / Немцова М.В., Залетаев Д.В.; Введение в молекулярную медицину под ред. М.А. Пальцева. — М.: Медицина, 2004. — С. 94146.

48. Новый способ дифференциальном диагностики быстрорастущеи леиомиомы матки / А.И. Малышкина, Ю.С. Анциферова, Л.В. Посисеева, Н.Ю. Сотникова // Вестн. нов. медицинских технологии". — 2003. — N 4. — С. 64.

49. Оздоева, М.С. Клинико-морфологические особенности различных

вариантов лейомиомы матки: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01. / Оздоева Мадина Салмановна. — М., 2008. — 18 с.

50. Озолиня, Л. А. Оптимизация оперативного лечения больных миомои матки в репродуктивном возрасте / Озолиня Л. А., Лапина И. А. // Гинекология. — 2013. — N01. — Т. 15. — С.56-59.

51. Оперативная гинекология / Краснопольскии В. И., Буянова С. Н., Щукина Н. А., Попов А. А. — М.: МЕДпрессс-информ, 2010. — 320 с

52. Определение роли коллагена 4 типа в патогенезе миомы матки. / Савельев С.В., Буянова С.Н., Бабунашвили Е.Л., Мгелиашвили М.В. // Рос. вестн. акуш-гин. — 2005. — №5(4). — С.7—10.

53. Пальцев, М.А. Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний / Пальцев М.А., Залетаев Д.В. — М., «Медицина», 2009, 384 с.

54. Простая и пролиферирующая миома матки: морфологические особенности / И.С. Сидорова, О.В. Заиратьянц, С.А. Леваков, М. Баракова-Безуглая // Врач. — 2004. —№4. — С. 30-31.

55. Радзинскии, В.Е. Миома матки: курс на органосохранение. Информационный бюллетень / В.Е. Радзинскии", Г.Ф. Тотчиев. — М.: Редакция журнала 31а1тРгае8еп8, 2014. — 24 с.

56. Роль факторов роста и экстрацеллюлярного матрикса в патогенезе простои" и пролиферирующеи миомы матки / И.С. Сидорова, С.А. Леваков, О.В. Заиратьянц, М. Баракова-Безуглая // Врач. —2004. — N0 1 —С. 32-34.

57. Серов, В. Н. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. / В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. —с 927-948.

58. Сигнальный путь Wnt и его значение для развития меланомы / Куликова К. В., Кибардин А. В., Гнучев Н. В., Георгиев Г. П., Ларин С. С. // Соврем. технол. мед. — 2012. — №3. — С.107-112.

59. Сидорова, И. С. К вопросу о патогенезе «ложного» роста миомы матки у женщин репродуктивного возраста / Сидорова И.С., Караулов А.В.,

Курашвили Ю.Б. // Вестник Российской' ассоциации акушеров-гинекологов. — 1998. —№4. —С.86-88.

60. Сидорова, И. С. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения) / под ред. И.С. Сидоровои. — М., 2003. — 255 с.

61. Сидорова, И.С. Плоидометрия простых и пролиферирующих миом матки, особенности патологических процессов эндометрия, шеики матки и яичников при миоме матки / И.С Сидорова, О.В. Заиратьянц, С.А. Леваков — Диагностическая медицинская морфология: сб. статей. — М.: РМАПО, 2002. — С. 192-199.

62. Смирнова, Т.А. Современные подходы к лечению миомы матки у молодых женщин с целью сохранения репродуктивном функции / Смирнова Т. А., Павшук Л.И. // Белорусскии государственный медицинским университет Бюллетень сибирском медицины. — 2014. — Т. 13. — № 1. — С. 145-152.

63. Современные аспекты роста миомы матки Буянова С. Н., Юдина Н. В., Гукасян С. А., Мгелиашвили М. В // Россиискии вестник акушера-гинеколога. — 2012. — №4. — С.42-48.

64. Современная классификация миомы матки / Заболотнов В.А., А.Н. Рыбалка, В.И Шатила, Н.В. Косолапова // Здоровье женщины. — 2015 — №1(97). — С. 72.

65. Современное состояние вопроса о патогенезе, клинике, диагностике и лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста / Сидорова И. С., Унанян А. Л., Агеев М. Б. и соавт. // Акушерство, гинекология, репродукция. — 2012. — №6. — Т. 4. — С.22-28.

66. Статус метилирования генов при атеросклерозе / Назаренко М.С., Марков А.В., Лебедев И.Н. // Атеросклероз. — 2013. —Т. 9. — No 1. — С.5-13.

67. Тихомиров, А. Л. Оптимизация лечения больных миомои матки / Тихомиров А. Л., Лубнин Д. М. // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. — 2005. — №4. — С.5-9.

68. Тихомиров, А. Л. Современное органосохраняющее лечение миомы матки / Тихомиров А. Л., Гришин Г. П., Лубнин Д. М // Consilium medicum. —

2008. — №10(6). — С.19-23.

69. Тихомиров, А. Л. Современные представления об этиологии и патогенезе миомы матки / Тихомиров А. Л., Лубнин Д. М. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло гии. — 2004. — №3(6). — С.62-69.

70. Фролова, И. И. Леиомиома матки: морфология и вопросы этиопатогенеза / Фролова И. И. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2004. — №3. — Т.4. —С.76-79.

71. Чуйкин, И.А., Сигнальные пути, определяющие пролиферативную активность эмбриональных стволовых клеток мыши / Чуйкин И.А., Лянгузова М.С., Поспелов В.А. // Цитология. — Т.49. — №5. — С. 370-384.

72. Этиология, патогенез и профилактика спаикообразования при операциях на органах малого таза / Беженарь В.Ф., Аиламазян Э.К., Баилюк Е.Н., Цыпурдеева А.А., Поленов Н.И. // Вестник Россиискои ассоциации акушеров и гинекологов. — 2011. —Т. 2. — №11. — С. 90.

73. Aberrant DNA methylation status in human uteine leiomyoma. / Yamagata Y, Maekawa R, Asada H, Taketani T. [et al.] // Mol Hum Reprod. — 2009. — №15. — Р.259-267.

74. Activation of the Wnt signaling pathway in chronic lymphocytic leukemia / Lu D., Zhao Y, Tawatao R. [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. —2004. —Vol.101. — №9. P.3118-3123.

75. Adamyan, L.V. Modern aspects of treatment ofute rine myomas / Adamyan L.V., Tkachenko E.R. // Meditsinskaya kafedra. — 2003/ — №4 (8). — Р 8-110.

76. Aging is associated with hypermethylation of autophagy genes in macrophages. / Khalil H. [et al.] // Epigenetics. — 2016. — №11 (5). — Р 381-388.

77. Age-Specific Incidence Rates for Self-Reported Uterine Leiomyomata in the Black Women's Health Study / Wise, L.A.; Palmer, J.R.; Stewart, E.A.; Rosenberg, L. // Obstet. Gynecol. — 2005. — №705 — P. 563-568.

78. Aldana-Masangkay, GI. The role of HDAC6 in cancer. / Aldana-Masangkay GI, Sakamoto KM. / J Biomed Biotechnol. — 2011. — Р.824-875.

79. Anastas, JN. WNT signalling pathways as therapeutic targets in / Anastas JN,

Moon RT. // Nat. Rev. Cancer. — 2013. — №13(1) — P.11-26.

80. Amount and distribution of 5-methylcytosine in human DNA from different types of tissues of cells. / Ehrlich M. [et al.] // Nucleic Acids Res. — 1982. — №№10 (8). — P.2709-2721.

81. An Altered Perception of Normal: Understanding Causes for Treatment Delay in Women with Symptomatic Uterine Fibroids / Ghant, M.S.; Sengoba, K.S.; Vogelzang, R. [et al.] // J. Women's Health. — 2016 — №25 — P.846-852.

82. Applying whole-genome studies of epigenetic regulation to study human disease / Lieb JD, Beck S, Bulyk ML. [et al.] // Cytogenet Genome Res. — №114. — P. 1-15.

83. Association between Patient Characteristics and Treatment Procedure among Patients with Uterine Leiomyomas. / Borah, B.J.; Laughlin-Tommaso, S.K.; Myers, E.R. [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2016. — №127. — P.67-77.

84. Aziev, O.V. Use the back colpotomy when operational laparoscopy / Aziev O.V., Bugerenko A.E., Ivanova N.V. // Akusherstvo i ginekologiya. — 1996. — №5. — P.7-25.

85. Baird, D. Why is parity protective for uterine broids? / Baird D. Dunson B. // Epidemiology. — 2003. — Vol. 14. — №. 2. — P.247-250.

86. Bajekat, N. Fibroids, infertility and pregnancy wastage / Bajekat N, Li T. // Hum. Reprod. Update. — 2000. — №6 (6). — P.614-620.

87. Beaudet, A.L. Is medical genetics neglecting epigenetics? / Beaudet A.L. // Genetics in Medicine. — 2002. — Vol. 4. — P.399-402.

88. Becker, E.R. National trends and determinants of hospitalization costs and lengths-of-stay for uterine fibroids procedures / Becker E.R. // J. Health Care Financ. — 2007. — №33. — P.1-16.

89. Berg, T. DNA methylation in breast and colorectal cancer / Berg T, Steigen SE. // Mod Pathol. — 2008. — Vol. 21(8). — P.1063.

90. Bienz, M. a-Catenin: a pivot between cell adhesion and Wntsignalling / Bienz M. // Curr. Biol. — 2004. — №15. — P.64-66.

91. Biochemical characterization of Wnt-frizzled interactions using a soluble,

biologically active vertebrate Wnt protein / Hsieh JC, Rattner A, Smallwood PM. // Nathans J.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1999. — №96 (7). — Р.3546-3551.

92. Bishaw, A. U.S. Census Bureau Social, Economic and Housing Statistics Division. A Comparison of Rural andnUrban America: Household Income and Poverty. In Census Blogs.U.S. Census Bureau, 2011-2015 / Bishaw, A., Posey, K.G. // American Community Survey. — 2016. — Available online: https: //www.census. gov/newsroom/blogs/random-

samplings/2016/12/a_comparison_of_rura.html

93. Blake, R. E. Leiomyomata uteri: hormonal and molecular determinants of growth / Blake R // J. Natl. Med. Assoc. — 2007. — Vol. 99. — № 10. — P. 1170-1184.

94. Body fat distribution and uterine leiomyomas / Sato F, Nishi M, Kudo R, Miyake H. // J Epidemiol. — 1998. —Vol 8(3). — Р. 176-180.

95. Bulun, S.E. Uterine Fibroids / S.E. Bulun // The New England Journal of Medicine. — 2013. — Vol. 3;369(14). — P. 1344-55.

96. Casas, E. Sperm epigenomics: challenges and opportunities / Casas E, Vavouri T // Front Genet. — 2014. — №5. — Р.330.

97. Canadian Institute for Health Information, Statistics Canada. Health indicators. Ottawa: CIHI; 2010 [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://secure.cihi. ca/free_products/Healthindicators2010_en.pdf.

98. Catherino, WH. Proceedings from the National Institute of Child Health and Human Development conference on the Uterine Fibroid Research Update Workshop / Catherino WH, Parrott E, Segars J. // Fertil Steril. — 2011. — №95. —Р.9-12.

99. Characterization of loss-of-inactive X in Klinefelter syndrome and female-derived cancer cells / Kawakami T, Zhang C, Taniguchi T. [et al.] // Oncogene. — №23. — Р.6163-6169.

100. Characterization of Uterine Leiomyomas by Whole-Genome Sequencing / Miika Mehine M.Sc., Eevi Kaasinen M.Sc., Netta Mäkinen [et al.] // Engl J Med. — 2013. —Vol.369. — Р.43-53.

101. Clinical application of diffusion-weighted imaging for preoperative differentiation between uterine leiomyoma and leiomyosarcoma / Sato K., Yuasa N.,

Fujita M., Fukushima Y. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2013. — № 21.

102. Combined histone deacetylase inhibition and tamoxifen induces apoptosis in tamoxifen resistant breast cancer models, by reversing Bcl-2 overexpression / Raha P., Thomas S., Thurn K.T., Park J. [et al.] // Breast Cancer Res. — 2015/ — Vol. 17(1)/ — P. 533.

103. Connolly, R. Epigenetics as a therapeutic target in breast cancer / Connolly R, Stearns V. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. — 2012. — №17. —P.191-204.

104. Cost-Effectiveness of Uterine-Preserving Procedures for the Treatment of Uterine Fibroid Systems in the United States / Cain-Nielsen, A.H., Moriarty J.P., Stewart E.A.; Borah B.J. // J. Comp. Eff. Res. — 2014. — №3. — P.503-514.

105. CpG island methylation and expression of the secreted frizzled-related protein gene family in chronic lymphocytic leukemia / Liu T.H., Raval A., Chen S.S. [et al.] // Cancer Res. — 2006. — Vol.66. —№2. —P.653-658.

106. Diffuse. Leiomyomatosis of the uterus. A case report with clonality analysis / Baschinsky D.Y, Isa A., Niemann T.H. [et al.] // Hum. Pathol. — 2000. — Vol. 31(11). — P. 1430-1432.

107. Delaval, K. Epigenetic deregulation of imprinting in congenital diseases of aberrant growth / Delaval K., Wagschal A., Feil R. // BioEssays. — 2006. — Vol.28. — P.453-459.

108. Depletion of Med10 enhances Wnt and suppresses Nodal signaling during zebrafish embryogenesis / Lin X, Rinaldo L, Fazly AF, Xu X. // Dev Biol. — 2007. — Vol.303. — P.536-548.

109. Diet and uterine myomas / Chiaffarino F, Parazzini F, La Vecchia C. [et al.] // Obstet Gynecol. — №94. — P.395-398.

110. Disease-dependent differently methylated regions (D-DMRs) of DNA are enriched on the X chromosome in uterine leiomyoma / Maekawa R, Yagi S, Ohgane J, [et al.] // J Reprod Dev. — 2011. — №57. — P.604-612.

111. DNA methylationn: a promising landscape for immune systemrelated diseases. / Suarez-Alvarez B, Rodriguez RM, Fraga MF, Lopez-Larrea C. // Trends Genet. — 2012. —Vol 28(10). — P.506-514.

112. DNA methylation in obesity and type 2 diabetes / de Mello VD, Pulkkinen L, Lalli M. [et al.] // Ann Med. — 2014. — Vol. 46(3). — P.103-113.

113. DNA methylation profiling reveals novel biomarkers and important roles for DNA methyltransferases in prostate cancer / Kobayashi Y, Absher DM, Gulzar ZG. [et al.] // Genome Res. — 2011. — Vol. 21(7) — P.1017-1027.

114. DNA methylation of tumor suppressor genes in clinical remission predicts the relapse risk in acute myeloid leukemia / Agrawal S, Unterberg M, Koschmieder S, [et al.] // Cancer Res. — 2007. — Vol. 67(3). — P.1370-1377.

115. Donnez, J. Uterine fibroid management: from the present to the future / J. Donnez, M. Dolmans // Human Reproduction Update. — 2016. — Vol. 22, Issue 6. — P. 665-686.

116. Evans, P. Georgetown university-providence hospital family practice residency program / Evans P. // Fam. Physicians. — 2007. — Vol. 75(10). — P. 1503.

117. Epidemiology of Uterine Myomas: A Review / Sparic R, Mirkovic L, Malvasi A, Tinelli A. // International Journal of Fertility & Sterility. — 2016 — Vol. 9(4). — P.424-435.

118. Epigenetic inactivation of the Wnt antagonist DICKKOPF-1 (DKK-1) gene in human colorectal cancer / Aguilera O., Fraga M.F., Ballestar E. [et al.] // Oncogene. — 2006. — Vol. 25. — P. 4116-4121.

119. Epigenetic marks by DNA methylation specific to stem, germ and somatic cells in mice / Shiota K, Kogo Y, Ohgane J, [et al.] // Genes Cells. — 2002. — Vol. 7. — P.961-969.

120. Epigenetic mechanisms of pulmonary hypertension / Kim GH, Ryan JJ, Marsboom G, Archer SL. // Pulm Circ. — 2011. — Vol. 1(3). — P.347-356.

121. Epigenetic regulation of phosphodiesterases 2a and 3a underlies compromised b-adrenergic signaling in an iPSC model of dilated cardiomyopathy / Wu et al // Cell. Stem. Cell. — 2015. — Vo. 17. —P. 89-100.

122. Epigenetics of the vascular endothelium / Matthew Shu-Ching Yan, Charles C. Matouk, Philip A. Marsden // Journal of Applied Physiology. —2010. — Vol. 109. — №. 3. — P.916-926

123. Epigenetic silencing of tumor suppressor genes: Paradigms, puzzles, and potential / Kazanets A. [et al.] // Biochim. Biophys. Acta -Rev. Cancer. The Authors. — 2016. — Vol. 1865(2). — P.275-288.

124. Estrogen and progesterone receptor status affect genome-wide DNA methylation profile in breast cancer / Lian Li , Kyoung-Mu Lee, Wonshik Han [et al.] // Human Molecular Genetics. — 2010. — Vol. 19. —№. 21. — P.4273-4277.

125. Estrogen receptor alpha and beta expression in uterine leiomyoma from premenopausal women / Jakimiuk A. L., Bogusiewicz M., Tarkowski R. [et al.] // Fertil. Steril. — 2004. — Vol. 82 (3). — P. 1244- 1249.

126. "Estrogen receptor-alpha regulates the degradation of insulin receptor substrates 1 and 2 in breast cancer cells / Morelli C, Garofalo C, Bartucci M, Surmacz E. // Oncogene. — №22. — P.4007-4016.

127. Expression pattern of Wnt inhibitor factor 1(Wif1) during the development in mouse CNS / Hu Y-A, Gu X, Liu J. [et al.] // Gene Expression Patterns. — 2008. — Vol. 8(7-8). — P.515-552.

128. Expression of progesterone receptor form A and B mRNAs in uterine leiomyoma / J. Fujimota, R. Hirose, S. Ichigo, [et al.] // Tumor Biology. — 1998— Vol. 19. — №2. — P.126-131.

129. Faerstein, E. Risk factors for uterine leiomyoma: a practice-based case-control study. II. Atherogenic risk factors and potential sources of uterine irritation / Faerstein E, Szklo M, Rosenshein NB. // Am J Epidemiol. — 2001. — №153 — P.11-19.

130. Falcone, T. Surgical management of leiomyomas for fertility or uterine preservation / Falcone, T.; Parker, W.H. // Obstet. Gynecol. — 2013. — Vol. 121 — P.856-868.

131. Feinberg, A.P. The epigenetic progenitor origin of human cancer / Falcone, T.; Parker, W.H. // Nat. Rev. Genet. — 2006. — Vol. 7. — P. 21-33.

132. Feinberg, A.P. The history of cancer epigenetics / Feinberg A.P., Tycko B. // Nat. Rev. Cancer. — 2004. — Vol. 4. — P. 143-153.

133. Female reproductive disorders: the roles of endocrine-disrupting compounds and developmental timing / Fertil Steril. — 2008. — Vol. 90. — P.911-940.

134. Flake, G. P. Etiology and pathogenesis of uterine leiomyomas: a review / Flake G. P., Andersen, J., Dixon, D. // Environmental Health Perspectives. — 2003. — Vol. 111(8). — P. 1037-1054.

135. Genic expression of the uterine leiomyoma in reproductive-aged women after treatment with goserelin / Borsari R, Bozzini N, Junqueira CR. // Fertil Steril. — 2010 — Vol. 94(3). — P.1072-1077.

136. Genome-Wide DNA Methylation Analysis Reveals a Potential Mechanism for the Pathogenesis and Development of Uterine Leiomyomas / Ryo Maekawa, Shun Sato [et al.] // PLoS One. — 2013 — Vol. 8(6): e66632.Published online 2013 Jun 20.

137. Genome-wide survey reveals predisposing diabetes type 2-related DNA methylation variations in human peripheral blood / Toperoff G, Aran D, Kark JD, [et al.] // Hum Mol Genet. — 2012. — Vol. 21(2). — P.371-383.

138. Genomics of uterine leiomyomas: insights from high-throughput sequencing / Mehine M, Mäkinen N, Heinonen HR, [et al.] // Fertil Steril. — 2014. — Vol. 102(3). — P.621.

139. Georgios, A. Uterine Myomas: Recent Advances in their Treatment / Georgios, A.; Georgios, D J. // Gynecol. Women's Health. — 2016. — №1. — P.555-560.

140. Gross K. L. Genetics and the development of fibroids / Gross K. L., C. C. Morton // Clinical Obstetrics and Gynecology. — 2001. — Vol. 44. — P. 335- 349.

141. Growth and differentiation signals by the insulin-like growth factor 1 receptor in hemopoietic cells are mediated through different pathways / Valentinis B, Romano G, Peruzzi F. [ et al.] // J Biol Chem. — 1999. — Vol. 274. — Р.12423-12430.

142. Gross, K.L. Genetics and the development of fibroids / Gross K.L., Morton C.C. // Clin. Obstet. and Gynecol. — 2001. — Vol. 44 — Р.335-349.

143. Growth of uterine leiomyomata among premenopausal black and white women / Peddada SD, Laughlin SK, Miner K, [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2008. — Vol. 105. — P. 19887-92.

144. Guo, X. A mediator lost in the war on cancer / Guo X, Wang XF. // Cell — 2012. — Vol. 151. — P.927-9.

145. Hall P.A. Assessment of cell proliferation markers with particular emphasis

on Ki-67 and PCNA / Hall P.A. // A report for DAKO A/S.-London,1993.

146. Hendrich, B. Human disease with underlying defects in chromatin structure and modification / Hendrich B., Bickmore W. // Hum. Mol. Genet. — 2001. — Vol. 10. — P. 2233-2242.

147. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: Ultrasound evidence / Baird, D.D.; Dunson, D.B.; Hill, M.C. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003 — Vol. 188 — P. 100-107.

148. . Histone deacetylase 6 regulates estrogen receptor alpha in uterine leiomyoma / Wei LH, Torng PL, Hsiao SM.[et al.] // Reprod Sci. — 2011. — Vol. 18(8). — P.755-762.

149. HMGIC expression in human adult and fetal tissues and in uterine leiomyomata, Genes, Chromosomes and Cancer / G. J. Gattas, B. J. Quade, R. A. Nowak, C. C. Morton // Obstetrics and Gynecology International. — 1999. — Vol. 25. — P. 316322.

150. HMGA2 and p14Arf: major roles in cellular senescence of fibroids and therapeutic implications / D. N. Markowski, B. M. Helmke, G. Belge [et al.] // Anticancer Research. 2011. — Vol. 31. — №3. — P.753-761.

151. Hoellen, F. New Concepts in the Therapeutc Management of Myoma / Hoellen F., Bohlmann M.K. // EMJ Reprod. Health. — 2015. — №1. — P.87-94.

152. Holliday, R. Mechanisms for the control of gene activity during development / Holliday R. // Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. — 1990. — Vol. 65(4). — P.431-471.

153. Holliday, R. Mutations and epimutations in mammalian cells Holliday R. // Mut. Res. — 1991. — Vol.250. — P.351-363.

154. Horsthemke, B. Epimutations in human disease / Horsthemke B. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 2006. — Vol.310. — P.45-59.

155. Horsthemke, B., Assisted reproduction: the epigenetic perspective / Horsthemke B., Ludwig M. // Hum. Reprod. Upd. — 2005. — Vol.11. — P.473-482.

156. Identification of c-MYC as a target of the APC pathway. / He TC, Sparks AB, Rago C. [et al.] // Science. — 1998. — Vol. 281. — P.1509-1512.

157. Immunohistochemical study of the prolifer- ation index, oestrogen receptors

and progesterone receptors A and B in leiomyomata and normal myometrium during the menstrual cycle and under gonadotrophin-myometrium during the men- strual cycle and under gonadotrophin-releasing hormone agonist therapy / Nisolle M., Gillerot S., Casanas-Roux F. [et al.] // Hum. Reprod. — 1999. — Vol. 14. — P. 2844-2850.

158. Inhibition of canonical WNT signaling attenuates human leiomyoma cell growth / Masanori Ono, Ping Yin, Antonia Navarro [et al.] // Fertility and Sterility. — 2014 — Vol. 101 — № 5. — Р.1441-1449.

159. Intravenous leiomyomatosis: molecular and cytogenetic analysis of a case / Quade B.J., Dal Cin P., Neskey D.M. [et al.] // Mol. Pathol. — 2002. — Vol. 15. —№3. — P. 351-356.

160. Jamaluddin, MS. Hyperhomocysteinemia, DNA methylation and vascular disease / Jamaluddin MS, Yang X, Wang H. // Clin Chem Lab Med. — 2007. — Vol. 45(12). — P.1660-1666.

161. Jean-Pierre Issa. Epigenetic Therapy [Электронный ресурс]. — Режим до ступа: http: //www. pbs. org/wgbh/nova/bo dy/epigenetic-therapy. html.

162. Jichan, Nie. Promoter hypermethylation of progesterone receptor isoform B (PR-B) in adenomyosis and its rectification by a histone deacetylase inhibitor and a demethylation agent / Jichan Nie, Xishi Liu, Guo SW. // Reprod Sci. — 2010 — Vol. 17(11). — P.995-1005.

163. Jones, PA. DNA methylation and cancer / Jones PA. // Oncogene. — 2002. — Vol. 21(35). — P.5358-5360.

164. Johnson, C.A. Chromatin modification and disease / Johnson C.A. // J Med Genet. — 2000. — Vol. 37. — P. 905-915.

165. Khan, A.T. Uterine fibroids: Current perspectives / Khan, A.T.; Shehmar, M.; Gupta, J.K. // Int. J. Women's Health. — 2014. — Vol. 6. — P.95-114.

166. Kolankaya, A. Myomas and assisted reproductive technologies: when and how to act? / Kolankaya A., Arici A. // Obstet Gynecol Clin North Am. — 2006. — № 33. — P. 145-152.

167. Kumaki, Y. QUMA: quantification tool for methylation analysis / Kumaki Y., Oda M., Okano M // Nucleic Acids Res. — 2008. — Vol. 36. P. 170-175.

168. Kurjak, A. The assessment of benign uterine tumor vascularization by transvaginal color Doppler / A. Kurjak, S. Kupesic-Urek, D. Miric // Ultrasound Med. Biol.

— 1992. — Vol. 18. — P. 645-648.

169. Kurjak, A. The characterization of uterine tumors by transvaginal color Doppler / A. Kurjak, I. Zalud // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 1991. — Vol. 1. — № 1.

— P. 50-52.

170. Large conserved domains of low DNA methylation maintained by Dnmt3a. / Jeong M, Sun D, Luo M, [et al.] / Nat Genet. — 2014 — Vol. 46(1) — P.17-23.

171. Laughlin-Tommaso, S.K. Disparities in Fibroid Incidence, Prognosis, and Management / Laughlin-Tommaso S.K.; Jacoby V.L.; Myers E.R. // Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. — 2017. — Vol. 44. — P.81-94.

172. Laughlin, S. K. New directions in the epidemiology of uterine fibroids / Laughlin S.K., Schroeder J. C, Baird D. D. // Seminars in Reproductive Medicine. — 2010. — Vol. 28. — №3. — P.204-217.

173. LDL-receptor-related proteins in Wnt signal transduction. / Tamai K. [et al.] // Nature. — 2000 — Vol. 407. — P.530-535.

174. Li, Y Aberrant DNA methylation in skin diseases / Li Y, Sawalha AH, Lu Q. // Aberrant J Dermatol Sci. — 2009. — Vol. 54(3). — P. 143-149.

175. Linder, D. Glucose-6-phosphate dehydrogenase mosaicism: utilization as a cell arker in the study of leiomyomas / Linder D, Gartler SM. // Science. — 1965. — Vol. 150. — P.67-69.

176. Loss of the inactive X chromosome and replication of the active X in BRCA1 -defective and wild type breast cancer cells / Sirchia SM, Ramoscelli L, Grati FR. [et al.] // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65. — P.2139-2146.

177. Matsuo, H. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone / Matsuo H, T. Maruo, T. Samoto // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism — 1997 — Vol. 82. — №21. — P.293-299.

178. MED12, the medi ator complex subunit 12 gene, is mutated at high frequency in uterine leiomyomas / N. Makinen, M. Mehine, J. Tolvanen [et al.] // Science. —

2011. — Vol. 334. — Vol. 6053. — P. 252-255.

179. Med12 is essential for early mouse development and for canonical Wnt and Wnt/PCP signaling / Rocha PP, Scholze M, Bleiss W, Schrewe H. // Development. — 2010. — Vol. 137. — Р.2723-2731.

180. Medical Therapies for Uterine Fibroids—A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials / Gurusamy, K.S.; Vaughan, J.; Fraser, I.S. [et al.] // PLoS ONE. — 2016. — Vol. 11.

181. Methylation of CASP8, DCR2, and HIN-1 in neuroblastoma is associated with poor outcome / Yang Q, Kiernan CM, Tian Y. [et al.] // Clin Cancer Res. — 2007. — Vol. 13(11). — P.3191-3197.

182. Methylation-associated silencing of the heat shock protein 47 gene in human neuroblastoma / C Yang Q, Liu S, Tian Y. [et al.] // ancer Res. — 2004. — Vol. 64(13) — P.4531-4538.

183. Mediator is a transducer of Wnt/beta-catenin signaling / Kim S, Xu X, Hecht A, Boyer TG. // J Biol Chem. — 2006 — Vol. 281. — P. 14066-14075.

184. Methylation of the estrogen receptor gene is associated with aging and atherosclerosis in the car- diovascular system / Post W.S., Goldschmidt-Clermont P.J., Wilhide C.C. et al // Cardiovasc. Res. — 1999. — Vol. 43. — P. 985-991.

185. Methylation pattern of the O6-methylguanine-DNA methyltransferase gene in colon during progressive colorectal tumorigenesis / Nagasaka T, Goel A, Notohara K, [et al.] // Int J Cancer. — 2008. — Vol. 122(11) — P.2429-2436.

186. Mosaic imprinting defect in a patient with an almost typical expression of the Prader-Willi syndrome / Wey E, Bartholdi D, Riegel M. [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. — 2005. — Vol. 13. — P. 273-277.

187. Mutational analysis of MED12 exon 2 in uterine leiomyoma and other common tumors / E. M. Je, M. R. Kim, K. O. Min [et al.] // International Journal of Cancer. — 2012. — Vol. 131. — №. 6. — Р.1044-1047.

188. Nair S, Al-Hendy A. Adipocytes Enhance the Proliferation of Human Leiomyoma Cells Via TNF-a Proinflammatory Cytokine. Reproductive / Nair S, Al-Hendy A. // Sciences. — 2011. — Vol. 18(12). — Р.1186-1192.

doi: 10.1177/1933719111408111

189. Nationwide trends in the performance of inpatient hysterectomy in the United States. / Wright J, Herzog T, Tsui J. [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2013. — Vol. 122. — P.233-241.

190. Nationwide analysis of hospital characteristics, demographics, and cost of uterine fibroid embolization / Narayanan, S.; Gonzalez, A.; Echenique, A.; Mohan, P. // Presented at the Society of Interventional Radiology Annual Scientific Meeting, Washington, DC, USA, 4-9 March 2017.

191. Norcantharidin inhibits Wnt signal pathway via promoter demethylation of WIF-1 inhuman non-small cell lung cancer / Xie J. [et al.] // Med. Oncol. — 2015. — Vol. 32(5).

192. Okolo, S. Incidence, aetiology and epidemiology of uterine fibroids. Best Pract. Res. Clin / Okolo, S. // Obstet. Gynaecol. 2008. — Vol. 22. — P.571-588.

193. Oral contraceptive use and risk of uterine fibroids / Parazzini F, Negri E, La Vecchia C. [et al.] // Obstet Gynecol. — 1992. — Vol. 79. — P.430-433.

194. Over expression of the Wnt5b gene in leiomyoma cells: implications for a role of the Wnt signaling pathway in the uterine benign tumor. / Mangioni S, Vigan P, Lattuada D. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90. — P.5349-5355.

195. Pathophysiology of fibroid disease: angiogenesis and regulation of smooth muscle proliferation / Englund K., Blanck A., Gustavsson I. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol.83. — N 11. — P. 4092-4096.

196. Potential link between estrogen receptor-alpha gene hypomethylation and uterine fibroid formation. / Asada H, Yamagata Y, Taketani T. [et al.] // Mol Hum Reprod. — 2008. — Vol. 14(9). — P.539-545.

197. Pembrey, M.E. Imprinting and transgenerational modulation of gene expression: human growth as a model / Pembrey M.E. // Acta. Genet. Med. Gemellol (Roma). — 1996. — Vol. 45. — P. 111-125.

198. Pembrey, M.E. Time to take epigenetic inheritance seriously / Pembrey M.E. // Eur J Hum Genet. — 2002. — Vol. 10. — P. 669-671.

199. Petronis, A. Epigenetics and twins: three variations on the theme / Petronis A.

// Trends Genet. — 2006. — Vol. 22. — P. 347-350.

200. Petronis, A. Human morbid genetics revisited relevance of epigenetics / Petronis A. // Trends Genet. — 2001. — Vol. 17. — P. 142-146.

201. Potential link between estrogen receptor-alpha gene hypomethylation and uterine fibroid formation / Asada H, Yamagata Y, Taketani T. [et al.] // Mol Hum Reprod.

— 2008. — Vol. 14(9). — P.539-545.

202. Potential mechanisms of aberrant DNA hypomethylation on the x chromosome in uterine leiomyoma / S. Sato, R. Maekawa, Y. Yamagata [et al.] // J. Reprod. Dev. — 2014. — Vol. 60(1). — P. 47-54.

203. Prediction of preadipocyte differentiation by gene expression reveals role of insulin receptor substrates and necdin. / Tseng YH, Butte AJ, Kokkotou E. [et al.] // Nat Cell Biol. — 2005. — Vol. 7. — P.601-611.

204. Prevalence, symptoms and management of uterine fibroids: An international internet-based survey of 21,746 women. / Zimmermann, A.; Bernuit, D.; Gerlinger C. [et al.] // BMC Women's Health. — 2012 — Vol. 12. — P.6.

205. Progesterone and mifepristone regulate L-type amino acid transporter 2 and 4F2 heavy chain expression in uterine leiomyoma cells / X. Luo, P. Yin, S. Reierstad [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2009. — Vol. 94. — №. 11. — P. 4533-4539.

206. Progesterone receptor messenger ribonucleic acid and protein are overexpressed in human uterine leiomyomas / Brandon D. D., Bethea C. L. [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. — 1993. — Vol. 169. — №2. 1. — P.78-85.

207. Progestin and antiprogestin interactions with progesterone receptors in human myomas / Vij U., Murugesan K., Laumas K.R. [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 1990.

— Vol. 31. — N4. — P. 347-353.

208. Qiu, J. Epigenetics: Unfinished symphony / Qiu, J. // Nature. — 2006. — Vol. 441. — P.143-145.

209. Recent scientific advances in leiomyoma (uterine fibroids) research facilitates better understanding and management / Taylor, D.K.; Holthouser, K.; Segars, J.H.;

Leppert, P.C. // F1000Res. — 2015. — №4. — P.183.

210. Reik, W. Genomic imprinting: parental influence on the genome / Reik W., Walter J //Nat. Rev. Genet. — 2001. — Vol.2. — P. 21-32.

211. Relationship between obesity and uterine leiomyomata / Shikora SA, Niloff JM, Bistrian BR. [et al.] // Nutrition. — 1991. — Vol. 7(4). — P.251-255.

212. Risk factors for self-reported uterine fibroids: a case-control study / Samadi AR, Lee NC, Flanders WD, Boring JR. // Am J Public Health. — 1996. — Vol. 86. — P.858-862.

213. Risk factors for uterine fibroids: reduced risk associated with oral contraceptives / Ross RK, Pike MC, Vessey MP. [et al.] // Br Med J (Clin Res Ed). — 1986. — Vol. 293. — P.359-362.

214. Sadan, O. Oestrogen and progesterone receptor concentrations in leiomyoma and normal myometrium / Sadan O., B. Van Iddekinge, C. J. Van Gelderen // Annals of Clinical Biochemistry. — 1987. — Vol. 24. — №. 3. — Р. 263-267.

215. Santos-Rebouqas, C.B. Implication of abnormal epigenetic patterns for human diseases / Santos-Rebouqas C.B., Pimentel M.M.G. // Eur. J. Hum. Genet. — 2007. — Vol. 15. — P. 10-17.

216. Schwartz, SM. Epidemiologic contributions to understanding the etiology of uterine leiomyomata / Schwartz SM, Marshall LM, Baird DD. — 2000. — Vol. 108 (Suppl 5). — Р.821-827.

217. Shiota, K. Epigenetics by DNA methylation for development of normal and cloned animals / Shiota K, Yanagimachi R. // Differentiation. — 2002. — Vol. 69. — Р.162-166.

218. Silencing of tumor suppressor genes RASSF1A, SLIT2, and WIF1 by promoter hypermethylation in hereditary breast cancer / Alvarez C. [et al.] // Mol. Carcinog. — 2013. — Vol. 52(6). — P.475-487.

219. Structural basis of Wnt recognition by Frizzled. / Janda C.Y., Waghray D., Levin A.M. [et al.] // Science. — 2012. — Vol. 337. — P.59-64.

220. Submuoous fibroids: a new presurgical classification to evaluate the viability of hydroscopic surgical treat ment preliminary report / Lasmar R.B., Barrozo P.R.,

Dias R., Oliveira M.A. // J. Minim. Invasive Gynecol. — 2005. — Vol. 12. — P. 308-11.

221. Tetsu, O. b-Catenin regulates expression of cyclin D1 in colon carcinoma cells / Tetsu O, McCormick F. // Nature. — 1999. — Vol. 398. — P.422-426.

222. The direct and indirect costs of uterine fibroid tumors: A systematic review of the literature between 2000 and 2013 / Soliman, A.M.; Yang, H.; Du, E.X. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2015. — Vol. 213. — P. 141-160.

223. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of myoma-related menorrhagia. / Mercorio F. [et al.] // Contraception. — 2003. — Vol. 67.

— P.277-280.

224. The estimated annual cost of uterine leiomyomata in the United States / Cardozo ER, Clark AD, Banks NK. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2012. — Vol. 206(3). — P.211.

225. The extracellular matrix component WIF-1 is expressed during, and can modulate, retinal development / Hunter DD, Zhang M, Ferguson JW. [et al.] // Mol. and Cell. Neurosci. — 2004. — Vol. 27(4). — P.477-488.

226. The FIGO systems for nomenclature and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: who needs them? / Malcolm G. Munro, Hilary O.D. Critchley, Ian S. Fraser // American Journal of Obstetrics & Gynecology. — 2012.

— P. 259-265.

227. The Mechanism and Function of Epigenetics in Uterine Leiomyoma Development // Qiwei Yang, Aymara Mas, Michael P. [et al.] // Reproductive Sciences. — P.1-13.

228. The management of uterine leiomyomas / Vilos, G.A.; Allaire, C.; Laberge, P.Y. [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Can. — 2015. — Vol. 37. — P.157-181.

229. Tiltman, A. J. The effect of progestins on the mitotic activity of uterine bromyomas / Tiltman A. J. // International Journal of Gynecological Pathology. — 1985.

— Vol. 4. — №2. — P.89-96.

230. Transformation by the simian virus 40 T antigen is regulated by IGF-I receptor and IRS-1 signaling / DeAngelis T, Chen J, Wu A. [et al.] // Oncogene. — 2006. — Vol. 25 — P.32-42.

231. Trends in the National Distribution of Laparoscopic Hysterectomies from 2003-2010 / Lee J.; Jennings, K.; Borahay, M.A. [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol.

— 2014. — Vol. 21. — P. 656-661.

232. Twisted Subserosal Uterine Leiomyoma during Gonadotropin Releasing Hormone Agonist (GnRHa) Therapy / Yamasaki H., Otuka H., Fukuda M. [et al.] // J of Minimally Invasive Gynecology. — 2012. — No 19. — P. 148-150.

233. Two distinct estrogenregulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B / P. Kastner, A. Krust, B. Turcotte [et al.] // The EMBO Journal. — 1990. — Vol. 9. — №. 5. — Р. 16031614.

234. Ultrasound-Based Study to Evaluate Risk Factors for Uterine Fibroid Incidence and Growth: Methods and Results of Recruitment / Baird, D.D.; Harmon, Q.E.; Upson, K. [et al.] // J. Women's Health (Larchmt). — 2015. — Vol. 24 — P.907-915.

235. Up-regulation by progesterone of proliferating cell nuclear antigen and epidermal growth factor expression in human uterine leiomyoma / Y. Shimomura, H. Matsuo, T. Samoto, T. Maruo // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.

— 1998. — Vol. 83. — №6. — Р. 2192-2198.

236. Uterine fibroids and gynecologic pain symptoms in a population-based study / Lippman, S.A.; Warner, M.; Samuels, S. [et al.] // Ferti Steril. — 2003 — Vol. 80 — P.1488-1494.

237. Vanyushin, B.F. Epigenetics today and tomorrow / B.F. Vanyushin // Вавиловский журнал генетики и селекции. — 2013. — Том 17, № 4/2. — C. 805-831.

238. Value of Magnetic Resonance Imaging in Diagnosis of Adenomyosis and Myomas of the Uterus / Charalampos P.S., Themistoklis M., Grigoris F.G. [et al.] // J of Minimally Invasive Gynecology. — 2012. — Vol. 19. — No5. — P. 620-626.

239. Variation in the incidence of uterine leiomyoma among premenopausal women by age and race / Marshall LM, Spiegelman D, Barbieri RL. [et al.] // Obstet Gynecol. — 1997. — Vol. 90. — P.967-973.

240. Varmus, H. Ten years on - The human genome and medicine / Varmus H. // New Engl. J. Med. —2010. — Vol. 362. — P. 2028-2029.

241. Verdone, L. Role of histone acetylation in the control of gene expression / Verdone L, Caserta M, DiMauro E. // Biochem Cell Biol. — 2005. — Vol. 83(3). — P.344-353.

242. Wamsteker, K. Transcervical hysteroscopic resection of submucous fibroids for abnormal uterine bleeding: results regarding the degree of intramural extension / Wamsteker K., Emanuel M.H., de Kruif J.H. // Obstet. Gynecol. — 1993. — Vol. 82 (5). — P. 736-740.

243. Wei, J. Expression profile of the tumorigenic factors associated with tumor size and sex steroid hormone status in uterine leiomyomata / Wei J., Chiriboga L., Mittal K. // Fertil. Steril. — 2005. — Vol. 84. — N2. — P. 474-484.

244. Whitelaw, E. Sins of the fathers, and their fathers / Whitelaw E. // Eur. J. Hum. Genet. — 2006. — Vol. 14. — P. 131-132.

245. Whitelaw, N.C. How lifetimes shape epigenotype within and across generations / Whitelaw N.C, Whitelaw E. //Hum. Mol. Genet. — 2006. — Vol. 15. — P.131-137.

246. Wif-1 is expressed at cartilage-mesenchyme interfaces and impedes Wnt3a-mediated inhibition of chondrogenesis / Surmann-Schmitt C, Widmann N, Dietz U. [et al.] // J. of Cell Science. — 2009. — Vol. 122(20). — P.3627-3637.

247. Wnt/beta-catenin signaling in development and disease. / Clevers H., Islam S, Protic O, [et al.] // Cell. — 2006 — Vol. 127(3). — P.469-480.

248. Wnt inhibitory factor 1 is epigenetically silenced in human osteosarcoma, and targeted disruption accelerates osteosarcomagenesis in mice. / Kansara M, Tsang M, Kodjabachian L.[et al.] // J. of Clin. Invest. — 2009. — 119(4): 837-851

249. Wnt inhibitory factor-1 is silenced by promoter hypermethylation in human lung cancer / Mazieres J., He B., You L.[et al.] //Cancer Res. — 2004. — Vol. 64. — № 14. — P. 4717-4720.

250. Weeraratna, AT. A Wnt-er wonderland -the complexity of Wnt signaling in melanoma / Weeraratna AT. // Cancer Metastasis Rev. — 2005. — Vol. 24(2). — P.237-250.

251. Willert, K. Wnt Proteins / Willert K., Nusse R. // Cold Spring Harb. Lab.

Press. — 2012. — №1. — 4(9).

252. Wischnewski, F. Promoter demethylation and histone acetylation mediate gene expression of MAGEA1, -A2, -A3, and -A12 in human cancer cells / Wischnewski F, Pantel K, Schwarzenbach H. // Mol Cancer Res. — 2006. — Vol. 4(5). — P.339-349.

253. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs / Tavassoli F. A., Devilee P. [et al.]. — Lyon: IARC Press, 2003. — P. 236-243.

254. Yingzi, Yang. Wnt signaling in development and disease / Yingzi Yang. // Cell & Bioscience. — 2012. — Vol. 2. — P.14

255. Ying, Z. Dual actions of progesterone on uterine leiomyoma correlate with the ratio of progesterone receptor A:B / Ying Z., Z. Weiyuan // Gynecological Endocrinology. — 2009. — Vol. 25. — №8. — P.520-523.

256. Zhang, Y Patients' age, myoma size, myoma location, and interval between myomectomy and pregnancy may influence the pregnancy rate and live birth rate after myomectomy / Zhang Y., Hua K.Q. // J. Laparoendosc. Adv. Surg. Tech. A. — 2014. — Vol. 24(2). — P.95-99.