Энергетический обмен и клеточное дыхание у крыс при моделировании микрогравитационных эффектов и его коррекция сукцинатсодержащими препаратами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.08, кандидат биологических наук Веселова, Оксана Михайловна

• Веселова, Оксана Михайловна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Веселова, Оксана Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности энергетического обмена в условиях космического полета

1.2. Структурно - функциональная характеристика скелетных мышц в условиях гравитационной разгрузки

1.3. Генерация активных форм кислорода дыхательной цепью митохондрий и основные их свойства

1.4. Система креатин - креатинфосфата и ее роль в энергетическом гомеостазе клетки

1.5. Биогенез митохондрий в условиях гравитационной разгрузки

1.6. Сукцинатсодержащие средства в биоэнергетической фармакологии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация экспериментов

2.2. Применение регуляторов энергетического обмена

Глава 3 .РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1.Антиортостатическое 35-суточное вывешивание крыс с последующим измерением дыхания митохондрий в скинированных мышечных волокнах и на фоне применения энергопротекторов

3.2. Антиортостатическое 30-суточное вывешивание крыс

3.3. Влияние гипокинезии на системы свободно радикального окисления и антиоксидантной защиты и применение РЭО

3.4. Сравнительный морфо - гистологический анализ препаратов сердца, печени, и почек в условиях гравитационной разгрузки и при применении сукцинатсодержащих препаратов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Энергетический обмен и клеточное дыхание у крыс при моделировании микрогравитационных эффектов и его коррекция сукцинатсодержащими препаратами»

Воздействие гравитационных сил на организм человека и животных в условиях космического полета минимально, но очевидно представляет собой новый в эволюционном плане фактор, который, как показывают исследования, комплексно влияет практически на все физиологические процессы организма, приводя к адаптивному смещению гомеостатического равновесия различных систем органов и тканей. Специфичный поток импульсов от анализаторов, изменение гемоциркуляции, снятие нагрузки силы тяжести на опорно-двигательный аппарат, снижение интенсивности произвольной двигательной активности, нервно-эмоциональное напряжение -эти непосредственные следствия условий космического полета требуют от организма развития приспособительных реакций. Ведущую роль в обеспечении подобной адаптации играет перестройка системы нейрогуморальной регуляции функциональной активности тканей и органов, следствием чего являются различные метаболические эффекты, в частности наблюдаемое выраженное снижение энергетического баланса организма. В условиях невесомости наблюдаются разобщение основных метаболических циклов, понижение активности ферментов энергетического обмена, накопление в крови промежуточных метаболитов [100].

Изучение биохимической перестройки энергетического баланса скелетных мышц при действии гравитационной разгрузки и поиск средств, нивелирующих метаболические повреждения скелетных мышечных волокон в условиях космического полета и при реадаптации к земным условиям, являются важными задачами космической медицины [57]. Особенностью энергообмена является отсутствие в организме централизованного обеспечения его энергетических запросов. Таким образом, каждая органо-тканевая система обладает собственной «встроенной» системой энергообеспечения своих потребностей, которая включается в общую энергосистему организма посредством нейрогуморальной регуляции. В современной биоэнергетике основная роль отводится митохондриям, которые рассматриваются уже не только как органеллы, где происходят биохимические превращения энергетических субстратов и окислительное фосфорилирование, но и как важные регуляторы клеточного гомеостаза, функционирующие на пересечении множества клеточных процессов [21; 30; 57].

Системная перестройка метаболизма скелетной мышцы, происходящая со временем в условиях космического полета, сопровождается параллельным изменением структуры мышечного волокна. Изменения затрагивают весь сократительный аппарат: структуру и состав клеточной мембраны, композицию сократительных и цитоскелетных белков миофибрилл, митохондриальную систему и систему саркоплазматического ретикулума. Нарушается микроциркуляция мышечной ткани, что сопровождается интенсификацией перекисного окисления липидов, активируемого также стресс - реакцией и нарушениями антиоксидантной защиты клетки, а также возможным радиационным излучением [14,61]. Продукты перекисного окисления липидов являются причиной многих клеточных патологий, повреждая клеточные структуры, ингибируя ферменты и выполняя сигнальную функцию. Баланс в функционировании систем свободнорадикального и антиоксидантной защиты определяет адаптационные возможности и резистентность организма к неблагоприятным воздействиям экстремальных факторов [6].

Митохондрии могут быть вовлечены в регуляцию клеточного и тканевого гомеостаза посредством различных механизмов. Регуляция баланса энергетических субстратов и продуктов их окисления, контроль клеточного редокс - статуса, модуляция экспрессии различных генов клетки, относящихся к митохондриальному и ядерному геномам, реализация апоптотического пути. Считается, что «локомотивом» этих фундаментальных клеточных процессов является сопряженная митохондриальная система, которая в первую очередь подвержена адаптивным перестройкам в условиях изменения двигательной активности и стрессовой реакции [132; 139; 140]. Одним из активно разрабатываемых на сегодняшний день подходов к фармакологической коррекции энергетического обмена организма в экстремальных условиях гиподинамии и гравитационной разгрузки является применение веществ, которые потенциально могут участвовать в митохондриальных гомеостатических процессах и корректируют энергообмен клетки [29; 37]. Новый класс препаратов — регуляторов энергетического обмена серии «Янтарь», содержащих только природные нетоксичные вещества могут использоваться в качестве биологически активных добавок к пище. Основным компонентом РЭО является янтарная кислота, которая представляет собой субстрат для сукцинатдегидрогеназы, второго комплекса дыхательной цепи, передающего электроны через кофермент ФАД на коэнзим Q. Янтарная кислота -эффективный эндогенный антиоксидант и антигипоксант [33; 118; 119; 120; 125; 126]. Кроме того, было показано, что ЯК является естественным лигандом для орфанового G-белок-связанного рецептора GPR 91 [115], что послужило новым стимулом для формирования представлений о сигнальной регуляторной роли малых количеств ЯК, попадающей в кровоток в результате активации гипоксического и анаэробного образования ЯК, либо при повреждении митохондрий, а также после введения в организм экзогенной ЯК, в частности, в составе БАД и лекарственных препаратов [34; 45]. Изучение медицинского влияния энергопротекторов, модулирующих уровень янтарной кислоты в тканях и органах, на адаптивные и патологические процессы показывает разностороннюю благоприятную фармакодинамику, свидетельствующую о системном влиянии препаратов на организм человека и животных [29; 33; 36; 37; 45]. Развитие современной биоэнергетической фармакологии, а также разработка подходов коррекции адаптивных реакций и адекватной мобилизации внутренних ресурсов организма человека в таких экстремальных условиях, как космическая среда, требуют системного фундаментального изучения функционирования энергетических и гомеостатических систем в их взаимосвязи в условиях микрогравитации и гиподинамии.

Актуальность темы

Адекватное обеспечение энергией является необходимым условием полноценного функционирования всех систем организма. Известно, что у космонавтов в условиях длительного космического полета наблюдается перестройка энергетического обмена, что находит отражение в снижении мышечной работоспособности, потере массы тела, модификации системы терморегуляции [25]. Показано, что во время длительного космического полета дефицит потребления энергии и уменьшение статических и динамических нагрузок на мышцы (в первую очередь, на антигравитационные) ведут к снижению скорости синтеза белка и развитию его отрицательного баланса. Функциональная разгрузка опорно-двигательной системы организма человека в условиях моделируемой гравитационной разгрузки или реального космического полета приводит к снижению мышечного тонуса, сопровождающегося уменьшением энерготрат, падением активности тканевого дыхания и последующей активации перекисного окисления липидов.

Исследование эффективных средств профилактики при неблагоприятных изменениях в ЭО является неотъемлемым условием для осуществления в дальнейшем сверхдлительных полетов, в том числе и межпланетных. Одной из основных групп средств, используемых в настоящее время для коррекции энергетического обмена, являются сукцинатсодержащие препараты, изучение механизма действия данной группы препаратов, метода их применения, а также воздействия на энергетический обмен является важным экспериментальным направлением.

Цель исследования

Целью работы являлось изучение процесса перестройки энергетического обмена на уровне системы митохондрий в условиях моделируемой гравитационной разгрузки, а также оценка эффективности и исследование механизмов действия сукцинатсодержащих препаратов, способных в этих условиях корректировать энергетический обмен и вызывать повышение адаптивного резерва организма.

Основные задачи исследования В работе решались следующие задачи:

1. Изучить биологические маркеры ферментативной активности в постральной (камбаловидной) мышце крысы в условиях моделируемой гравитационной разгрузки.

2. Оценить влияние регуляторов энергетического обмена на изменение ферментативной активности в результате функциональной разгрузки у крыс.

3. Изучить изменение параметров клеточного дыхания мышечных волокон крыс под действием моделируемой гравитационной разгрузки, а также в условиях применения РЭО.

4. Выявить влияние моделируемой гравитационной разгрузки и применения РЭО на изменения свободнорадикальных процессов и системы антиоксидантной защиты крови экспериментальных животных.

5. Исследовать морфологическую картину клеточных структур сердца, печени и почек под действием моделируемой гравитационной разгрузки, а также на фоне применения регуляторов энергетического обмена.

Научная новизна

Впервые с помощью морфологических методов показано, что применение регуляторов энергетического обмена оказывает протективное действие на измененные в условиях моделируемой гравитационной разгрузки клетки сердца, печени и почек.

Использование сукцинатсодержащих регуляторов энергетического обмена при вывешивании способствует увеличению активности каталазы в плазме крови и в эритроцитах, а так же нивелирует накопление продуктов перекисного окисления липидов в эритроцитах. Добавление в рацион животных препарата «Янтарь - Кардио» в условиях гравитационной разгрузки приводит к повышению активности гликолитического маркера а -ГФДГ в быстрых и медленных волокнах камбаловидной мышцы, в то время как «Энерговит» воспроизводит этот эффект только в волокнах медленного типа. Вывешивание вызывало снижение скорости поглощения кислорода в волокнах камбаловидной и медиальной головки икроножной мышцы, но не в скинированных препаратах волокон передней болыпеберцовой мышцы, применение РЭО нивелировало этот эффект лишь в камбаловидной мышце.

Практическая значимость работы

Данная работа является первым исследованием, выполненным с целью изучения влияния сукцинатсодержащих препаратов на энергетический обмен и клеточное дыхание у крыс под действием моделируемой гравитационной разгрузки на клеточном и системном уровнях. Показано неравнозначное влияние вывешивания на скорость поглощения кислорода в волокнах различных мышц. Выявлено протективное действие РЭО на темп поглощения кислорода постуральными мышцами. Обоснованы положительные системные эффекты РЭО при вывешивании. Результаты работы позволяют на основе комплексного анализа экспериментальных данных дать научно обоснованные рекомендации для использования протекторов энергетического обмена в космической медицине, схемы, способы и дозировки применения которых, в космических полетах, потребуют дальнейшей специальной разработки.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. При длительной моделируемой гравитационной разгрузке наблюдается снижение активности СДГ (сукцинатдегидрогеназы) и увеличение активности а- ГФДГ (а-глицерофосфатдегидрогеназы) в камбаловидной мышце, применение препарата «Янтарь - Кардио» восстанавливает активность а - ГФДГ в волокнах обоих типов, «Энерговит» обеспечивает этот эффект только в медленных волокнах.

2. Снижение скорости поглощения кислорода в скинированных волокнах медиальной головки икроножной и камбаловидной мышц после вывешивания нивелируется применением сукцинатсодержащего препарата только в отношении камбаловидной мышцы.

3. Моделируемая гравитационная разгрузка приводит к выраженному дисбалансу в функционировании систем свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты крови. Применение РЭО оказывает протективное действие, как на эти отклонения, так и на патологические морфологические изменения в тканях сердца, печени и почек.

Апробация работы

Основные положения работы были представлены на следующих конференциях:

1. IV конференция молодых ученых, специалистов и студентов, посвященная Дню космонавтики, апрель, 2005, Москва;

2. IX конференция молодых ученых, специалистов и студентов, посвященная Дню космонавтики, 14 апреля, 2010, Москва;

3. Russian-french-belorussian conference «Neurovascular impairments induced by environmental conditions: molecular, cellular and functional approaches», Angers, France, 10-13 March, 2010.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их обсуждения, выводов, списка цитируемой литературы.

Заключение диссертации по теме «Авиационная, космическая и морская медицина», Веселова, Оксана Михайловна

выводы

1. При гравитационной разгрузке происходило снижение скорости поглощения кислорода в скинированных волокнах икроножной и камбаловидной мышц, наблюдалось снижение активности СДГ и увеличение активности а - ГФДГ в камбаловидной мышце, что может свидетельствовать об увеличении интенсивности гликолитического пути энергообеспечения в условиях моделирования микрогравитационных эффектов.

2. Добавление в рацион животных препарата «Янтарь-Кардио» в условиях гравитационной разгрузки приводило к повышению активности гликолитического маркера а - ГФДГ в быстрых и медленных волокнах камбаловидной мышцы, при применении «Энерговита» этот эффект наблюдался только в медленных волокнах.

3. Применение препаратов РЭО в условиях гравитационной разгрузки позволило сохранить параметры скоростей потребления кислорода волокнами различных мышц на уровне контрольных групп животных, также получавших препараты, что свидетельствует о нормализации процессов сопряжения окисления-фосфорилирования в условиях продолжительной функциональной разгрузки. Особенно выраженным данный эффект был в волокнах камбаловидной мышцы.

4. Моделируемая гравитационная разгрузка оказывала существенное влияние на свободнорадикальные процессы и систему антиоксидантной защиты крови экспериментальных животных: происходило увеличение активности каталазы в плазме крови и снижение её в эритроцитах, накопление продуктов ПОЛ в эритроцитах. Применение РЭО во время вывешивания нивелировало эти процессы.

5. Моделируемая гравитационная разгрузка вызывала выраженные морфологические изменения в структуре миокарда. Применение РЭО оказывало протективное действие на патологические изменения в кардиомиоцитах и сосудах сердца.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю глубокую благодарность научному руководителю Лариной Ирине Михайловне, Писаренко Олегу Ивановичу, Студневой Ирине Михайловне, Ивановой Марине Валентиновне, Минералову Владиславу Юрьевичу за возможность проведения эффективной научной работы, помощь, консультации и обмен мнениями.

Список публикаций по теме диссертации

1. Мазина Н.К, Ларина И.М., Хазанов В.А.,.Шенкман Б.С., Цапок П.И., Зайцев В.Б, Хоробрых В.Г., Веселова О.М., Третьяков B.C. Протективное действие регуляторов энергетического обмена при изменении гравитационных нагрузок в эксперименте. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006 г., т. 142, № 10 -423.

2. Мухина A.M., Немировская Т.Л., Ларина И.М., Пастушкова Л.Х., Васильева Г.Ю., Истомина В.Э., Веселова О.М., Туртикова О.В., Шенкман Б.С. Влияние конкурентного ингибитора креатинфосфокиназы на системные и тканевые параметры энергетического метаболизма у крыс в норме и в условиях разгрузки. Авиакосмическая и экологическая медицина. 2008 г., т. 42. №4. С.35-39.

3. Веселова О.М., Огнева И.В., Ларина И.М. Влияние длительной гравитационной разгрузки на клеточное дыхание волокон камбаловидной мышцы крысы. // Бюлл.эксперим. биол. и мед. -2011.-№3-С.292-294.-1 .Мышцы.

4. Огнева И.В., Веселова О.М. Ларина И.М. Изменение клеточного дыхания волокон постуральных мышц крысы в условиях длительной гравитационной разгрузки при добавлении в рацион сукцината. Биофизика,2011 ,том<56,вып. 1,с. 122-128.

5. Шенкман Б.С., Веселова О.М., Третьяков B.C., Немировская Т.Л., Таракин П., Мухина А., Ларина И.М. «Влияние модуляторов энергетического метаболизма энерговита и кардиовита на показатели энергетического метаболизма скелетных мышц крысы в норме и при функциональной разгрузке» В кн.: регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2005, стр.111-116.

6. Мазина Н.К., Зайцев В.б. Цапок П.И., Хоробрых В.Г., Арасланов С.А., Веселова О.М., Воробьева В.В., Бликов А.В., Ларина И.М., Хазанов В.А. «Протективный эффект регуляторов энергетического обмена при наземном моделировании микрогравитации» В кн.: регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. Материалы XII российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2005, стр. 122-128

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенной работы дают представление о различных звеньях метаболической и морфологической адаптации организма животных к условиям длительной гравитационной разгрузки. Так, при исследовании ферментативных маркеров энергетического обмена наблюдалось снижение активности сукцинатдегидрогеназы и увеличение активности а глицерофосфатдегидрогеназы в камбаловидной мышце, что свидетельствует об увеличении интенсивности гликолитического пути энергообеспечения в условиях моделирования микрогравитационных эффектов. Полученные данные свидетельствуют об изменениях функционирования системы антиоксидантной защиты, которые подтверждены увеличением активности каталазы в плазме крови и снижением её активности в эритроцитах одновременно с накоплением конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида. Обнаружены интересные особенности изменения клеточного дыхания волокон постуральных мышц крысы на эндогенных и экзогенных НАДН - зависимых субстратах, свидетельствующие о блокировании переноса электронов в первом комплексе дыхательной цепи.

При проведении экспериментального исследования эффективности и механизма действия ряда биологически активных добавок, содержащих янтарную кислоту, наблюдался протективный эффект сукцинатсодержащих РЭО, который был подтвержден снижением патологических изменений в гепатоцитах, клетках почек и в кардиомиоцитах и сосудах сердца, выявляемых методом морфогистологического анализа. Представляется важным, что использование при гравитационной разгрузке РЭО, содержащих сукцинат, позволяет сохранить скорость потребления кислорода волокнами различных мышц (и в особенности камбаловидной мышцы) на контрольном уровне.

Полученные данные свидетельствуют о том, что изучение такого рода изменений может иметь практическое значение с точки зрения исследования индивидуальных защитных механизмов, повышающих функциональные резервы организма при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды, в том числе и факторов космического полета.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Веселова, Оксана Михайловна, 2011 год

1. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве -СПб.: ДЕАН, 2001.-400с.

2. Архипенко Ю.В., Попова И.А., Степанова В.В. и др. Транспорт Са2+ саркоплазматическим ретикулумом скелетных мышц крыс при весовой разгрузке задних конечностей. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993. - 116, N9: 0365-9615. - С. 253-256.

3. Бауэр Э.С. Теоретическая биология. М.: ВИЭМ, 1936. - 207 с.

4. Боровиков В.А. Изменчивость свободно радикальных реакций и активности некоторых элементов АОЗ экспериментальных животных. Эксп. биол. мед., 2003, №5, с.87 94.

5. Величковский Б.Т. Молекулярные и клеточные механизмы защиты органов дыхания от неблагоприятных воздействий. //Гигиена и санитария.-2001. -№5- с.16-21.

6. Владимиров Ю.А., Азизова О. А. Свободные радикалы в живых системах//Итоги науки и техники. Биофизика. 1991. Т. 29. С.252.

7. Владимиров, Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М. - 1972. - 252.

8. Владимиров ЮА. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский Образовательный Журнал, БИОЛОГИЯ, 2000.

9. Галушка C.B., Назаров Б.Ф., Власенко A.B. Применение растворов гидроксиэтилкрахмала и реамберина в комплексном лечении тяжелого гестоза. Анестезиология и реаниматология. 2004; 6: 44-47.

10. Гамбарян П.П., Дукельская Н.М. Крыса. М.: Государственное издательство «Советская наука».-1955.-276 с.

11. Гарысин Г.Г. Сравнительная оценка кардиопротекторного эффекта Обзидана, Мексидола, Эмоксипина, Димефосфона и Предуктала при ишемии миокарда: Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Саранск, 2001.

12. Горячева T.B. Исследование противоаритмической активности препарата мексикор в эксперименте: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Саранск, 2003.- 16 с.

13. Григорьев А.И., Буравкова Л.Б., Виноградова О.Л., Логинов В.А. Космическая физиология и медицина. М.: «Слово», 1998. - 84 с.

14. Григорьев А.И., Иванова С.М., Моруков Б.В., Максимов Г.В. О формировании клеточной гипоксии при действии факторов длительного космического полета // доклады АН (биохимия, биофизика, молекулярная биология) 2008, т. 422, 6. с. 823-826.

15. Григорьев А.И., Ларина И.М «Содержание соматотропина и других регуляторов мышечного метаболизма в крови человека при длительных космических полетах и гипокинезии». Физиология человека, 1999, т.25, №4, стр.89-97.

16. Евтушенко С.К. Энцефалокардиомиопатия как базисный синдром митохондриальных болезней // Таврический медико-биологический вестник. г -2008.-№2.-С. 122-125.

17. Кон P.M. Ранняя диагностика болезней обмена веществ: Пер. с англ. -М.: Медицина, 1986. 636 с.

18. Кондрашова М.Н. Переменное использование углеводов и липидов как форма регуляции физиологического состояния // Регуляция энергетического обмена и физиологического состояния организма. М.: Наука, 1978.-С. 5-14.

19. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И. Взаимодействие гормональной и митохондриальной регуляции // В кн.: Регуляция энергетического обмена и физиологическое состояние организма / под ред. М.Н. Кондрашовой. М.: "Наука", 1978.-с. 217-229.

20. Кравцова В.В., Огнева И.В., Алтаева Э.Г. и др., Авиакосмическая и экологическая медицина. В печати.

21. Лакота Н.Г., Васин Ю.А., Ларина И.М., Демин Е.П. «Термодинамическое состояние системы «организм человека замкнутая среда» при 240-суточной изоляции в гермообъеме». Физиология человека, 2002, №5, с. 65-74.

22. Лакота Н.Г., Ларина И.М. «Изучение температурного гомеостаза в реальной и моделируемой невесомости», Физиология человека, 2002 т.28, №3, с.102- 112.

23. Ларина И.М., Лакота Н.Г. «Роль индивидуальных реакций теплового и водно-электролитного обмена в костюмной имерсии» Авиакосм, и экологии, медицина, 2000, №6, стр. 16-22.

24. Ларина И.М., Попова И.А., Михайлов В.М., Буравкова Л.Б. «Гормональные механизмы обеспечения мышечной работы во время длительной антиортостатической гипокинезии». Физиология человека, 1999, т.25,№3, стр.117 -124.

25. Липская Т.Ю. Физиологическая роль креатинкиназной системы: эволюция представлений, М., 2001.

26. Мазина Н.К., Ларина И.М., Веселова О.М. и др., Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 142(4) 441 (2006).

27. Макарова М.Ю. Оценка кардиопротекторного действия некоторых препаратов с антиоксидантной активностью при сочетании экспериментального диабета с физической нагрузкой: Автореф.дисс. канд. мед. наук. Саранск, 2003.

28. Миркин Б.Г. Группировки в социально-экономических исследованиях.- М.: Финансы и статистика. 1985. - 223с.

29. Михин В.П., Михайлова Т.Ю., Харченко A.B. и соавт. Эффективность пролонгированных нитратов у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне сочетанного применения мексикора //

30. Клинические исследования лекарственных средств в России. 2003. - №2. -с.23-26.

31. Парин В.В., Газенко О.Г., Юганов Е.М., Васильев П.В., Касьян И.И. Невесомость. М.: «Медицина», 1974.

32. Перикисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин Ю.Б.Кудряшов Ленинград: Наука, 1991. - 160 с.

33. Песков А.Б., Маевский Е.И., Учитель М.Л., Кондрашова М.Н., Плацебо контролируемое исследование симпатикотонических эффектов биологически активных добавок на основе солей янтарной кислоты. // Т. 6, ст. 158 (стр. 508-514) Апрель 2005 г.

34. Погорелый В.Е., Арльт A.B., Гаевый М.Д. и соавт. Противоишемические эффекты производных 3-ОП при цереброваскулярной патологии // Эксперим. и клин, фармакология. — 1999. — №5. — с. 15 17.

35. Погорелый В.Е., Гаевый М.Д. Изучение действия Эмоксипина, Лития оксибутирата и Пикамилона на кровообращение ишемизированного мозга // Эксперим. и клин, фармакология. 1999. — №6. - с.26 — 28.

36. Реамберин инфузионный раствор для интенсивной терапии в педиатрической клинике: сборник статей под редакцией М.Г. Романцова. СПб.; 2002.

37. Реамберин: реальность и перспективы: сборник научных статей. СПб.; 2002.

38. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Коваленко A.JI. Реамберин 1,5% для инфузий применение в клинической практике: руководство для врачей. СПб.; 2000.

39. Сайфутдинов Р.И., Коц Я.И., Тихазе А.К. и др. Изменение активности антиокислительных ферментов у больных хронической сердечной не достаточностью.//Кардиология. 1990. - №3. — с.65 — 66.

40. Сильченко A.A., Попова Т.Н., Медведева JI.B. «Оценка оксидативного статуса крови больных сахарным диабетом» 3-ий съезд биофизиков России тезисы докладов, Воронеж 2004 год

41. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма //Биохимия 1999. Т. 64,№6. С. 1679 1688.

42. Стейн Т.Р., Ларина И.М., Лескив М.Дж., Шлутер М.Д. Обмен белка во время и после длительного космического полета. Авиакосм, и экологич. медицина, 2000, № 3, т. 34, стр.12 17.

43. Темин П.А. и др. // Неврол. журн. 1998.№ 2. С. 43.

44. Хазанов В.А. Препараты регуляторы энергетического обмена: теоретическое обоснование и опыт клинического применения в кардиологии / В. А. Хазанов, О. Ю. Трифонова, Н. Б. Смирнова. - Томск, 2002. - 32 с.

45. Хазанов В.А. Регуляторы энергетического обмена новый класс препаратов / В. А. Хазанов // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / под ред. В. А. Хазанова. Томск, 2003. 3-18.

46. Хазанов В.А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена // Регуляторы энергетического обмена: Материалы симпозиума. Москва; Томск, 2002.-С. 3-16.

47. Хазанов В.А. Целесообразность создания препаратов регуляторов энергетического обмена //Актуал. проблемы эксперим. и клинич.фармакологии. Томск: Изд-во Том.ун та,2001. С. 165 - 169.

48. Чеглова И.А., Ларина И.М. Роль опорной разгрузки в развитии атрофии скелетных мышц и изменений уровня гормона роста в плазме крови. В кн.: Доклады 18-го съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова, Казань, 2001 г., с. 592.

49. Человек в космическом полете. Т. 3, кн. 1 (под ред. В.В. Антипова, А.И. Григорьева, К. Лич Хантун) М.: Наука 1997. 489 с.

50. Шанин В.Ю. Патофизиология. СПб: «ЭЛБИ-СПб», 2005. - 639с.

51. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА. - 2002. -266с.

52. Alford Е.К., Roy R.R., Hodgson J.A. et al., Experimental Neurology 96 635 (1987).

53. Balaban R.S. et al. // Cell. 2005. Vol.120. P. 483-495

54. Baldwin K., Herriclc, R., Ilyina-Kakueva, E. and Oganov, V. (1990). Effect of zero gravity on myofibril content and isomyosin distribution in rodent skeletal muscle. FASEB J. 4, 79-83.

55. Baldwin K.M., Herrick R.E. and McCue, S.A. (1993). Substrate oxidation capacity in rodent skeletal muscle: effects of exposure to zero gravity. J. Appl. Physiol. 75, 2466-2470.

56. Baldwin K.M., Herrick R.E., Ilyina-Kakueva E. et al., FASEB J. 4(1) 79 (1990).

57. Barrost M. et al. // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 49883-49888

58. Bell G.J., Martin T.P., Ilyina-Kakueva E.I., Oganov V.S., Edgerton V.R. Altered distribution of mitochondria in rat soleus muscle fibers after spaceflight. J Appl Physiol. 1992 Aug;73(2):493-7.

59. Belozerova I.N., Nemirovskaya T.L., Shenkman B.S., Kozlovskaya I.B. Characteristic of changes in the structure and metabolism of the vastus lateralis muscles in monkeys after space flight. Neurosci Behav Physiol. 2003 Sep;33(7):735 — 40.

60. Berchtold M.W., Brinkmeier H., Muntener M. Calcium ion in skeletal muscle: its crucial role for muscle function, plasticity, and disease. Physiol Rev. 2000 Jul;80(3):1215-65.113.

61. Biebuyk J.F. Anesthesia and hepatic metabolism. Anesthesiology, 1973; 39: 188- 198.

62. Blanc S., Normand S., Pachiaudi C., Fortrat J.O., Laville M. & Gharib C. (2000) Fuel homeostasis during physical inactivity induced by bed rest.J. Clin. Endocrinol. Metab. 85: 2223.

63. Booth F.W., Kirby C.R. Changes in skeletal muscle gene expression consequent to altered weight bearing. Am J Physiol. 1992 Mar; 262(3 Pt 2):R329-32.

64. Bottinelli R, Reggiani C. Human skeletal muscle fibres: molecular and functional diversity. Prog Biophys Mol Biol. 2000; 73(2-4): 195 262.

65. Caiozzo V.J., Baker, M.J., Herrick, R.E., Tao, M. and Baldwin, K. M. (1994). Effect of a spaceflight on skeletal muscle: mechanical properties and myosin isoform content of a slow muscle. J. Appl. Physiol. 76, 1764 1773.

66. Caiozzo V.J., Haddad, F., Baker, M.J., Herrick, R.E., Prietto, N. and Baldwin, K. M. (1996). Microgravity-induced transformations of myosin isoforms and contractile properties of skeletal muscle. J. Appl. Physiol. 81, 123 132.

67. Capetanaki Y., Bloch R.J., Kouloumenta A. et al., Exp. Cell Res. 313 2063 (2007).

68. Chi M.M., Choksi R., Nemeth P., Krasnov I., Ilyina-Kakueva E., Manchester J.K. & Lowry O.H. (1992) Effects of microgravity and tail suspension on enzymes of individual soleus and tibialis anterior fibers. J. Appl.Physiol. 73: 66S-73S.

69. Chopard A., Pons F. and Marini J.F. (2001). Cytoskeletal protein contents before and after hindlimb suspension in a fast and slow skeletal muscle. Am. J. Physiol. 280, R323 R330. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11208558 десмин, актин

70. Cogswell A.M., Stevens R.J., Hood D.A., Am. J. Physiol. 264 383 (1993).

71. Creery D., Fraser D.D. Tissue dysoxia in sepsis: Getting to know the mitochondrion // Critical Care Med. 2002.-vol.30. - No.2-p.483 - 484.

72. Delp M.D., Colleran P.N., Wilkerson M.K., McCurdy M.R., Muller-Delp J. Structural and functional remodeling of skeletal muscle micro vasculature is induced by simulated microgravity. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000 Jun;278(6):H1866 73.

73. Desplanches D., Mayet M.H., Ilyina-Kakueva E.I., Sempore B. Flandrois R. (1990) Skeletal muscle adaptation in rats flown on Cosmos 1667. J. Appl. Physiol. 68: 48-52.

74. Desplanches D., Mayet M.H., Sempore В., Flandrois R. Structural and functional responses to prolonged hindlimb suspension in rat muscle. J Appl Physiol. 1987 Aug;63(2):558 63.

75. Drummer C, Gerzer R, Baisch F, Heer M. Body fluid regulation in &#956;-gravity differs from that on Earth: an overview. Pfl&#252;gers Arch Eur J Physiol 2000; 441 Suppl.: R66-R72.

76. Drummer C., Hesse C., Baisch F., Norsk P., Elmann-Larsen В., Gerzer R., Heer M. Water- and sodium-balances and their relation to body mass changes in microgravity. Eur J Clin Invest 2000; 30(12): 1066-75.

77. Eckert R., Randall D., Augustine G. Animal physiology, mechanisms and adaptations. 3rd ed. W.H. Freeman and Company, 1996. 196 p.

78. Edgerton V.R., M.-Y. Zhou, Ohira Y., Klitgaard H., Jiang В., Bell G., Harris В., and Saltin В., «Human fiber size and enzymatic properties after 5 and 11 days of spaceflight» J. Appl. Physiol., 78, No. 5, 1733 1739 (1995).

79. Enns D.L., Raastad Т., Ugelstad I. et al., Eur J Appl Physiol. 100(4):445-455 (2007).

80. Enriquez J.A. et al. MtDNA mutation in MERRF syndrome causes defective aminoacylation of tRNALys and premature translation termination. Nature Genetics 1995; 10: 47 55.

81. Falempin M., Mounier Y. Muscle atrophy associated with microgravity in rat: basic data for countermeasures. Acta Astronaut. 1998 Jan-Apr;42(l-8):489-502.122.

82. Ferrando A.A., Paddon-Jones D., Wolfe R.R. Alterations in Protein Metabolism During Space Flight and Inactivity. Nutrition 2002; 18:837 841.

83. Fitts R.H., Brimmer C.J., Heywood-Cooksey A. & Timmerman R.J.(1989) Single muscle fiber enzyme shifts with hindlimb suspension and immobilization.Am. J. Physiol. Circul. 256: C1082-C1091.

84. Fitts R.H., Riley D.R. & Widrick J.J. (2000) Physiology of a microgravity environment. Invited review: microgravity and skeletal muscle. J. Appl. Physiol. 89: 823-839.

85. Fitts R.H., Riley D.R., Widrick J.J. Functional and structural adaptations of skeletal muscle to microgravity. J Exp Biol. 2001 Sep;204(Pt 18):3201-8.

86. Flammatory response syndrome / J.M. // Crit Care Med.- 2002.- Vol.-30.-P. 1782-1786.

87. Fridovich I. Biological effect of the superoxide radical.// Arch. Biochem. Biophis. 1986. V. 247(1). P 1-11.

88. Gauer O.H. Circulatory basis of fluid volume control. Physiol Rev 1963; 43:423-481

89. Goto Y. et al. //Nature. 1990. V. 348.P. 651.

90. Greenhaff P.L. The creatine-phosphocreatine system: there's more than one song in its repertoire. J Physiol. 2001 Dec 15; 537(Pt 3):657.

91. Grichko V.P., Heywood-Cooksey, A., Kidd K.R. and Fitts R.H. (2000). Substrate profile in rat soleus muscle fibers after hindlimb unloading and fatigue. J. Appl. Physiol. 88, 473-478.

92. Gunter T.E., Gunter K.K., Sheu S.S., Gavin C. E. Mitochondrial calcium transport: phisiological and pathological relevance. Am.J.Phisiol. 1994; 267:C313-339.

93. Gunter T.E., Yule D.I, Gunter K.K., Eliseev R.A., Salter J.D.: Calcium and mitochondria. FEBS Lett 2004; 567:96 102.

94. Han B., Zhu M.J., Ma C., Du M. Rat hindlimb unloading down-regulates insulin like growth factor-1 signaling and AMP-activated protein kinase, and leads to severe atrophy of the soleus muscle. Appl Physiol Nutr Metab. 2007 Dec;32(6): 1115 23.

95. Hather BM, Adams GR, Tesch PA, Dudley GA. Skeletal muscle responses to lower limb suspension in humans. J Appl Physiol. 1992 Apr; 72(4): 1493-8.

96. Hauschka EO, Roy RR, Edgerton VR. Size and metabolic properties of single muscle fibers in rat soleus after hindlimb suspension. J Appl Physiol. 1987 Jun; 62(6):2338 2347.

97. Hayakawa M., Ogava T., Sigiyama S., Ozava T. Hydroxyl radical and leucotoxin biosynthesis in neutrophyl plasma membrane.// Biochem. Biophis. Res. Commun.1989. V. 161(3). P 1077 1085.

98. He W., Miao F.J., Lin D.C., Schwandner R.T. et al. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors. Nature 2004; 429(6988):188-93.

99. Heer M., Elia M., Ritz P. Energy and fluid metabolism in microgravity. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2001; 4:307 311.

100. Henriksen E.J. & Tischler M.E. (1988) Time course of the response of carbohydrate metabolism to unloading of the soleus. Metabolism 37: 201-208

101. Ingalls C.P., Warren G.L., Armstrong R.B., J Appl Physiol. 87(1) 386 (1999).

102. Ingalls C.P., Wenke J.C., Armstrong R.B., Aviat Space Environ Med 72(5) 471 (2001).

103. Ishihara A., Kawano F., Wang X.D., Ohira Y. Responses of neuromuscular systems under gravity or microgravity environment. Biol Sci Space. 2004 Nov; 18(3):128-9.

104. Ishihara A., Ohira Y., Roy R.R., Nagaoka S., Sekiguchi C., Edgerton V.R. Responses of motor and sensory neurons of rodents to spaceflight. J Gravit Physiol. 2000 Jul;7(2):P23-5.

105. Jasperse J.L., Woodman C., Price E., Hasser E. and Laughlin M. (1999). Hindlimb unweightening decreases cNOS gene expression and endothelium-dependent dilation in rat soleus feed arteries. J. Appl. Physiol. 87, 1476 — 1482.

106. Jiang B., Ohira, Y., Roy, R., Nguyen, Q., Ei, I.-K., Oganov, V. and Edgerton, V. (1992). Adaptation of fibers in fast-twitch muscle of rats to spaceflight and hindlimb suspension. J. Appl. Physiol. 73, 58S — 65S.

107. Kasper C.E, Xun L, Biol. Res. Nurs. 2(2) 107 (2000).

108. Kell R., Pierce H. & Swoap S.J. (1999) PGAM-M expression is regulated pretranslationally in hindlimb muscles and under altered loading conditions.J. Appl. Physiol. 86: 236-242.

109. Kellog E.W. Fridovich I. Superoxide, hudrogen peroxide, and singlet oxygen in lipid peroxidation by xanthine oxidase system.// J.Biol.Chem. 1975. V. 250(22). P. 8812-8817.

110. Krieger D.A., Tate C.A., McMillin-Wood J. et al., J. Appl. Physiol. 48 23 (1980).

111. Lane H.W., Gretebeck R.J., Smith S.M. Nutrition, endocrinology, and body composition during space flight. Nutr Res 1998; 18 (11): 1923 1934.

112. Larina I.M., Tcheglova I.F., Shenkman B.S., Nemirovskaya T.L. Muscle atrophy and hormonal regulation in women in 120 days bed rest. J. of Gravitational Physiology, 1997, v.4, №3, p. P 121.

113. Lawson J.W., Veech R.L. Effects of pH and free Mg2+ on the Keq of the creatine kinase reaction and other phosphate hydrolyses and phosphate transfer reactions. J Biol Chem. 1979 Jul 25;254(14):6528-37.

114. LeBlanc A., Schneider V., Shackelford L., West S., Oganov V., Bakulin A., Voronin L. Bone mineral and lean tissue loss after long duration space flight. J Musculoskelet Neuronal Interact 2000; 1:157-160.

115. LeBlanc A.D., Spector E.R., Evans H.J., Sibonga J.D. Skeletal responses to space flight and the bed rest analog: A review. J Musculoskelet Neuronal Interact 2007; 7(1):33 47.

116. Lessler M.A. Adaptation of Polarographic Oxygen Sensors for Biochemical Assays.//Meth. Biochem. Anal. 1980.-vol.28. - p. 175 - 199

117. Litvinova, E.G. et al. // Proc. of the XI- th Biennal Meet, of the Society for Free Radical Research In-ternational- Paris, France, 2002. P.93-96

118. Lojda Z., Gossrau R., Schiebler T. Enzyme Histochemistry: A Laboratory Manual// Heidelberg: Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg. New York, 1979.-270 p.

119. MacDonald M.J. Production and export of metabolites from liver and heart mitochondria and anaplerosis. Mol Cell Biochem. 2004; 258(1-2): 201-10.

120. MacDonald M.J., Fahien L.A., Brown L.J., Hasan N.M., Buss J.D., Kendrick MA.Perspective: emerging evidence for signaling roles of mitochondrial anaplerotic products in insulin secretion. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005; 288(1): El-15.