Эндотелиопротекторная активность новых форм для наружного применения на основе растительных компонентов при экспериментально вызванном патологическом рубце тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Гамзелева Олеся Юрьевна

• Гамзелева Олеся Юрьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Гамзелева Олеся Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патологические рубцы кожи: причины и механизмы формирования

1.2. Современные методы профилактики патологических рубцов

1.3. Флавоноиды как перспективный класс эндотелиопротекторов в профилактике келоидных и гипертрофических рубцов

Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика объектов исследования

2.2. Лабораторные животные

2.3. Постановка опытов и основные экспериментальные серии

2.3.1. Моделирование патологического рубца хирургическим методом

2.3.2. Моделирование патологического рубца путем термического ожога

2.3.3. Моделирование патологического рубца путем химического ожога

2.3.4. Регистрация скорости кровотока в зоне рубца с последующей оценкой вазодилатирующей функции эндотелия сосудов кожи

2.3.5. Оценка антитромботической функции эндотелия

2.3.6. Оценка макроскопической картины процесса заживления

2.3.7. Гистологические и морфометрические исследования кожи

2.3.8. Иммуноферментный анализ различных маркеров

2.3.9. Статистическая обработка результатов эксперимента

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ИССЛЕДУЕМЫХ СОСТАВОВ НА ВАЗОДИЛАТИРУЮЩУЮ ФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ МОДЕЛИРОВАНИИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО РУБЦА

3.1. Изучение влияния экспериментальных составов на вазодилатирующую функцию сосудов кожи крыс на 7 сутки эксперимента

3.2. Изучение влияния экспериментальных составов на вазодилатирующую функцию сосудов кожи крыс на 14, 21 и 45 сутки эксперимента

3.3. Резюме

46

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ИССЛЕДУЕМЫХ СОСТАВОВ НА АНТИТРОМБОТИЧЕСКУЮ ФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ КОЖИ КРЫС С РАЗЛИЧНЫМИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМИ МОДЕЛЯМИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО РУБЦА

4.1. Сравнительная оценка влияния экспериментальных составов и препаратов сравнения на агрегационную активность тромбоцитов крыс с различными моделями экспериментального патологического рубца

4.2. Сравнительная оценка влияния экспериментальных составов и препаратов сравнения на уровень фактора фон Виллебранда у крыс с различными моделями экспериментального патологического рубца

4.3. Резюме

ГЛАВА 5. МАКРОСКОПИЧЕСКАЯ И МИКРОСКОПИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРОЦЕССА ФОРМИРОВАНИЯ РУБЦА

5.1. Макроскопическая оценка процесса заживления ран на модели термического ожога кожи крыс

5.2. Макроскопическая оценка процесса заживления ран на модели химического ожога кожи крыс

5.3. Изучение ранозаживляющей активности исследуемых составов на моделях термического и химического ожога кожи крыс

5.4. Гистологические исследования кожи крыс с термическим и химическим ожогами

5.5. Анализ некоторых морфометрических показателей кожи животных с экспериментальными патологическими рубцами

5.6. Резюме

ГЛАВА 6. ВЫЯСНЕНИЕ ВОЗМОЖНЫХ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ ИССЛЕДУЕМЫХ СОСТАВОВ

6.1. Влияние исследуемых составов на концентрацию изоформ NOS у животных с различными моделями патологического рубца на ранних сроках заживления

6.2. Влияние исследуемых составов на концентрацию АТФ у животных с различными моделями патологического рубца на ранних сроках заживления

6.3. Влияние исследуемых составов на концентрацию MMP-1 у животных с различными моделями патологического рубца на ранних сроках заживления

6.4. Влияние исследуемых составов на концентрацию РКСа у животных с различными моделями патологического рубца на ранних сроках заживления

6.5. Резюме

ГЛАВА 7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндотелиопротекторная активность новых форм для наружного применения на основе растительных компонентов при экспериментально вызванном патологическом рубце»

Актуальность темы исследования

Профилактика образования келоидных и гипертрофических рубцов после травм, ожогов, хирургических операций является одной из наиболее сложных медико-фармацевтических проблем, изучение и решение которой объединяет работы специалистов различных профилей - хирургов, комбустиологов, фармакологов, иммунологов, дерматологов, косметологов [1, 2, 5, 10, 140, 144]. Начиная со второй половины XX века, сформировалось достаточное количество представлений относительно доминирующих причин и механизмов развития подобного рода осложнений [43, 50, 65, 69, 78, 89, 119, 222, 233, 283, 301, 305]. Так, например, ведущую роль в патологическом рубцеобразовании отводят локальному нарушению микроциркуляции, оксидативному стрессу и хронизации воспаления, чрезмерному повышению активности фибробластов, увеличению продукции и содержания коллагена и гликозаминогликанов в условиях пониженной активности коллагеназ и протеинкиназ [59, 66, 98, 103, 118, 128, 300]. Перечисленные процессы представляется возможным рассматривать как следствие нарушения метаболизма различных биологически активных веществ и медиаторов, выделяемых в раневой поверхности, что в свою очередь может быть опосредовано дисфункцией эндотелия сосудов. На сегодняшний день доказано, что эндотелиальная дисфункция наблюдается при повреждении или нарушении функционирования любого сосуда, поскольку его внутренняя оболочка (эндотелий) представляет собой высокочувствительную к воздействию различных травмирующих факторов систему [70, 74, 78, 299]. А поскольку эндотелий регулирует процесс заживления ран путем синтеза различных веществ, ответственных за процессы вазодилатации/вазоконстрикции и регулирование воспаления, его дисфункция может стать локальным инициирующим механизмом нарушения регенерации кожи, создавая тем самым предпосылки к образованию патологического рубца [74, 78].

Во всем мире имеется тенденция к росту числа повреждений кожи, среди которых преобладает формирование патологических рубцов [49, 57, 267, 268, 280]. Так, согласно статистике аналитического отдела ВОЗ за 2015 год, от 4 до 10 % пациентов, подвергающихся оперативным вмешательствам разного уровня сложности, имеют склонность к образованию патологических рубцов, что во многом обусловлено недостаточностью эффективных методов ранней профилактики подобного осложнения. Поэтому поиск способов оптимизации процесса рубцевания на начальных стадиях является весьма актуальным [78, 84, 271, 273, 303].

Сравнительно недавно в литературе стали появляться экспериментальные данные, подтверждающие высокую эффективность наружных лекарственных форм (гелей, мазей) с растительными экстрактами, иммуномодуляторами, витаминами и антиоксидантами, в профилактике келоидных и гипертрофических образований [5, 8, 25, 67, 71, 93, 121, 142]. Основываясь на результатах этих исследований и учитывая роль, отведенную эндотелию сосудов в процессе формирования рубцовой ткани, можно утверждать, что поиск новых природных веществ, оказывающих положительное влияние на функциональное состояние эндотелиоцитов, является весьма перспективным направлением профилактики патологических рубцов.

Известными растительными антиоксидантами и перспективными эндотелиопротекторами в настоящее время признаны флавоноиды - соединения, обладающие комплексной фармакологической активностью, в том числе способностью влиять на различные звенья дисфункции эндотелия (воспаление, пролиферацию, дисбаланс синтаз N0, снижение антитромбогенного потенциала и др.) [3, 36, 40, 187, 188, 292]. Кроме того, в литературе имеются данные о положительном влиянии каротиноидов на состояние эндотелия и процесс репарации поврежденных тканей в целом [3, 29, 187, 193, 302]. Учитывая вышеизложенное, было проведено комплексное изучение эндотелиопротекторных свойств, механизмов действия и возможности использования в качестве средств

профилактики патологических рубцов новых составов для наружного применения на основе обозначенных выше природных соединений. Степень разработанности проблемы

Согласно имеющимся статистическим данным, ежегодно у 100 миллионов человек с различными повреждениями кожи отмечается заживление ран с последующим образованием рубцов, из них 15 миллионов пациентов имеют неэстетические или патологические рубцы [115]. Несмотря на актуальность проблемы и активный поиск средств борьбы с данного рода осложнением, используемая на сегодняшний день фармакологическая профилактика образования келоидных и гипертрофических рубцов является недостаточно эффективной [68, 78, 115]. При этом идентификация новых природных эндотелиопротекторов является, на наш взгляд, наиболее перспективным направлением поиска соединений для создания профилактических противорубцовых препаратов на их основе.

Целью исследования явилось экспериментальное обоснование применения новых форм для наружного применения на основе растительных компонентов в качестве эндотелиопротекторов для профилактики образования келоидных и гипертрофических рубцов, а также выявление некоторых механизмов реализации их эндотелиопротекторного действия. Задачи исследования:

1. Дать оценку структурно-функциональным изменениям эндотелия сосудов кожи после термического и химического ожогов, а также хирургического вмешательства.

2. Изучить влияние новых форм для наружного применения на основе растительных компонентов и препаратов сравнения на вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов в условиях экспериментально вызванного патологического рубца.

3. Изучить влияние новых форм для наружного применения на основе растительных компонентов и препаратов сравнения на антитромботическую

функцию эндотелия сосудов в условиях экспериментально вызванного патологического рубца.

4. Провести макроскопическую оценку процесса заживления ран, анализ репаративной регенерации, гистологические и морфометрические исследования кожи животных с моделями патологических рубцов при наличии и отсутствии фармакологической поддержки.

5. Определить некоторые механизмы реализации эндотелиопротекторного действия новых форм для наружного применения на основе растительных компонентов.

Научная новизна полученных результатов

1. Впервые будет изучено влияние новых форм для наружного применения на основе растительных компонентов ПМФИ-91, ПМФИ-92 и ПМФИ-93 на вазодилатирующую, противовоспалительную, антитромботическую функции эндотелия сосудов при экспериментально вызванном патологическом рубце разной этиологии у белых крыс;

2. Впервые будет получено экспериментальное обоснование возможности применения перечисленных композиций для ранней профилактики формирования патологических рубцов;

3. Впервые будут изучены некоторые потенциально возможные механизмы действия новых форм для наружного применения на основе растительных компонентов ПМФИ-91, ПМФИ-92 и ПМФИ-93.

Теоретическая и практическая значимость

Впервые проведены подробные фармакологические исследования эндотелиопротекторной активности новых экспериментальных составов, содержащих природные соединения, и подтверждена их противорубцовая активность после первичных операций, а также после химического и термического ожога. Полученные результаты позволяют рассматривать изученные нами составы в качестве перспективного средства профилактики формирования патологических рубцов различной этиологии.

Методология и методы исследования

Эксперименты выполнялись на половозрелых крысах-самцах линии Wistar в соответствии с утвержденным планом работы, методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств и правилами работы с лабораторными животными. В работе был использован комплексный морфофункциональный подход, реализованный с помощью современного оборудования и необходимых методов анализа и диагностики [100, 101].

Реализация результатов исследования

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО «Волгоградского государственного медицинского университета». Отработанный алгоритм поиска новых эндотелиопротекторов для профилактики патологических рубцов является основой для новых исследований, посвященных решению обозначенной проблемы. Полученные результаты служат предпосылкой для дальнейшего изучения составов-лидеров с целью создания лекарственного препарата и внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии, кафедре технологии лекарств и кафедре морфологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО «Волгоградского государственного медицинского университета».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выраженное положительное влияние новых форм для наружного применения на основе растительных компонентов на вазодилатирующую, антитромботическую и противовоспалительную функцию эндотелия, а также результаты гистоморфологических исследований, позволяют рассматривать перечисленные составы в качестве эффективного средства профилактики формирования патологических рубцов при различных повреждениях и рекомендовать их для дальнейшего более глубокого изучения.

2. В механизме эндотелиопротекторного и противорубцового действия изученных составов важное значение имеет их корректирующее влияние на

функционирование систем синтеза N0, матриксных металлопротеиназ ММР-1, протеинкиназы Са, АТФ-синтетаз.

Степень достоверности и апробация полученных результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов обусловлена использованием современного высокотехнологичного оборудования, а также комплексного подхода к реализации поставленных задач, подтверждается значительным объемом исследований и использованием рекомендованных методов статистической обработки данных.

Основные положения и материалы диссертации представлены в виде докладов на следующих научных конференциях и съездах: 73-й, 74-й, 75-й научно-практической конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, г. Пятигорск 2015-2017 гг.), I научно-практической конференции с международным участием «Дезадаптация различного генеза и пути ее фармакологической коррекции» (г. Пятигорск, 2015 г.), I научно-практической конференции научного общества им. И.П. Павлова (г. Пятигорск, 2015 г.), У-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Беликовские чтения» (г. Пятигорск, 2016 г.), III Международной научно-практической конференции «Актуальные аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: от молекулы к лекарству» (г. Пятигорск, 2017 г.).

Работа прошла апробацию на расширенном заседании кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, из которых 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора

Соискатель провел поиск научно-патентной информации, соответствующей теме диссертационной работы, в актуальных источниках отечественной и зарубежной научной литературы, на его основании разработал дизайн исследования и выбрал методики, необходимые для реализации поставленных

задач. Все экспериментальные исследования выполнены автором лично или при его непосредственном участии. Автор также осуществил статистическую обработку, описание и интерпретацию полученных результатов, сформулировал основные положения, заключения и выводы, подготовил публикации и доклады по основным положениям диссертационной работы, оформил рукопись, автореферат и сопроводительную документацию.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 186 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав (обзор литературы; материал и методы исследования; 5 глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, включающего 307 источников, из которых 154 на русском языке и 153 на иностранных языках, и 3 приложений. Текст работы иллюстрирован 16 таблицами и 131 рисунком.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Патологические рубцы кожи: причины и механизмы формирования

Рубец представляет собой соединительнотканную структуру, которая образуется на месте повреждения кожи в результате травм, ожогов, операций или перенесенных заболеваний и служит для поддержания гомеостаза организма путем обеспечения надежного соединения краёв раны на финальной стадии её заживления [6, 73, 87, 110, 164, 165, 215, 244]. В зависимости от соотношения между высотой рубцовой поверхности и уровнем окружающей кожи специалисты выделяют 4 клинических типа рубца: нормотрофические, атрофические, гипертрофические и келоидные [110, 166, 212, 246, 265, 282, 295]. При этом необходимо подчеркнуть, что наибольший интерес, с терапевтической точки зрения, представляют гипертрофические и келоидные рубцы, поскольку они доставляют серьезный эстетический и функциональный дискомфорт пациенту и с трудом поддаются лечению и коррекции [5, 7, 9, 10, 35, 105, 107, 110, 125, 140, 144, 275, 277, 297].

Известно, что соединительная ткань является саморегулирующейся системой, которая функционирует благодаря тесному взаимодействию фибробластов, макрофагов, тучных клеток, лимфоцитов и эндотелия микрососудов между собой, с межклеточным матриксом (коллаген, протеогликаны, фибронектин и др.), а также с клетками крови и с паренхимой органов на основе сложных обратных связей [30, 35, 61, 62, 76, 235, 245, 249]. Если повреждение не затрагивает глубокие слои кожи, то заживление раны идет классическим способом путем первичного натяжения с формированием рубца, который в течение некоторого времени, как правило, сглаживается и смягчается, не приводя к эстетическим и функциональным дефектам [9, 10, 18, 96, 140, 144]. При более серьезных травмах кожи для поддержания физиологического течения процесса восстановления целостности кожи требуется создание определенных условий, которые будут благоприятствовать взаимодействию перечисленных выше клеточных структур [4, 12, 17, 19, 33]. Так, по мнению учёных, для

физиологического заживления раны необходимо адекватное соотношение нескольких взаимно противоположных процессов: клеточной пролиферации и апоптоза; ангиогенеза и ангиолизиса; коллагеногенеза и коллагенолизиса [4, 12, 17, 234, 236, 240]. В том случае, если по каким-либо причинам необходимое соотношение перечисленных процессов не достигается, то процесс рубцевания приобретает патологические черты и протекает вторичным натяжением через формирование грануляционной ткани [77, 114, 237, 238, 243]. При этом, как правило, волокнистые структуры соединительной ткани прорастают между большим количеством новообразованных капилляров и клеток воспалительного инфильтрата (фибробластов, лимфоцитов, макрофагов и плазмоцитов), поэтому объем и плотность рубцовой ткани значительно увеличивается, а окраска становится ярко-красной [9, 10, 61, 239]. Таким образом, образовавшиеся патологические (гипертрофические и келоидные) рубцы заметно отличаются от здоровых тканей и, согласно статистическим данным, значительно снижают качество жизни пациентов [10, 15, 16, 61, 196].

В процессе развития рубцовой ткани, который длится от 1 до 3-ех лет, с учётом изменения прочности рубца и его внешних характеристик можно условно выделить 3 стадии [104, 141]. Первая, фибробластическая стадия, протекает от момента повреждения в течение 30 суток: она характеризуется, главным образом, эпителизацией раны, выраженным неоангиогенезом и пролиферацией фибробластов, а также образованием большого количества аморфного вещества и продукцией ретикулярных волокон [110]. При этом с 1 по 10 сутки после операции отмечается воспаление и эпителизация, а активный фибриллогенез и образование непрочного рубца происходит с 10 по 30 сутки. Далее наступает волокнистая стадия (30-40 сутки), в которую наблюдается скопление зрелых фибробластов, синтезирующих коллагеновые волокна. Последняя (гиалиновая) фаза заключается в гиалинозе коллагеновых волокон и уменьшении числа фибробластов и сосудов [110]. Следует подчеркнуть, что формирование нормотрофического рубца длится в среднем 12 месяцев, в то время как при гипертрофическом рубцевании окончательная стабилизация рубца наступает

гораздо позднее в виду увеличения продолжительности волокнистой стадии [24, 141, 177, 184, 191, 192, 205, 208].

Среди большого числа факторов, создающих предпосылки для формирования патологических рубцов, таких как расовая принадлежность, наследственная предрасположенность, хронические заболевания, эндокринопатии, иммунодефицитные состояния, локальные негативные процессы, необходимо особое внимание уделить последним, поскольку они могут способствовать развитию окислительного стресса, приводящего к гипоксии, нарушению микроциркуляции, хронизации воспаления, и, соответственно, к углублению кожного дефекта [65, 156, 159, 160, 183, 189, 201, 213, 214, 222, 231, 232, 233, 255, 256, 257, 263, 283]. Безусловно, на процесс формирования рубца оказывает влияние характер повреждения кожи, при этом наибольший риск развития оксидантного стресса и вялотекущего хронического воспаления создают глубокие и обширные травмы, главным образом после термических и химических ожогов, где происходит частичное или полное разрушение придатков кожи [58, 65, 78, 160, 214, 216, 223, 226, 294].

Доказано, что оксидантный стресс тесно связан с другим патологическим процессом - эндотелиальной дисфункцией [24, 32, 99, 100, 109, 122, 150, 152, 227, 286]. Как известно, эндотелий сосудов является высокочувствительной мозаичной системой, нарушение функционирования которой при различных кожных травмах сопровождается нарушением баланса между синтезируемыми им веществами в пользу вазоконстрикторов, коагулянтов и провоспалительных агентов [83, 138, 202, 269]. В этих условиях происходит подавление эндотелиальной синтазы N0 и гиперстимуляция iN0S, наиболее активной изоформы, которая экспрессируется макрофагами и нейтрофилами при различных патологических состояниях [21, 113]. Важно, что активность iN0S проявляется через 2-8 часов после внешнего воздействия на клетки и поддерживается на высоком уровне от нескольких часов до нескольких дней [64, 170]. На начальных этапах большие количества N0, синтезируемые под воздействием индуцибельного изофермента, имеют важное адаптационно-физиологическое значение, поскольку обладают бактерицидным и

бактериостатическим действием, способствующим диссеминации инфекционного процесса [78]. Вместе с тем, избыточная продукция iNOS из звена адаптации может превратиться в звено патогенеза патологических рубцов, что связано с образованием в ране значительного количества пероксинитрита ^N00-) -окислителя, более реакционноспособного, чем N0 или супероксидный анион-радикал в отдельности [11, 22, 27, 42, 218]. При этом происходит индукция процессов перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантного потенциала клеток, а также непосредственное повреждение ДНК за счет ингибирования оксидом азота и пероксинитритом ряда ферментов, прежде всего митохондриальных АТФ-синтаз, а также энзимов, участвующих в репликации ДНК. Повреждение ДНК под влиянием N0 является одной из причин индуцированного развития апоптоза эндотелиоцитов, запрограммированной смерти, регулируемой геномом клетки [64, 78, 103]. Влияние дисбаланса изоформ N0-^^^ на процесс ранозаживления было описано в отдельных исследованиях на крысах: было доказано, что блокада eN0S вызывает утяжеление процесса репарации кожных ран крыс, а блокада iN0S, в свою очередь, способствует положительной динамике процесса [108, 120, 266].

В этих условиях наблюдается дальнейшее торможение ЭЗВД, уменьшение антитромбогенных свойств эндотелия, а также избыточное накопление токсичных продуктов перекисного окисления липидов в ране. Перечисленные процессы способствуют сохранению хронического воспаления и замыкают тем самым «порочный круг», при этом согласно современным представлениям, из местных провоцирующих факторов именно воспалительный компонент 1 стадии процесса заживления ран играет первостепенную роль в развитии его патологии [33, 52]. Так установлено, что для всех гипертрофических рубцов характерно наличие фокусов воспаления и васкуляризации, а степень нарушения процесса заживления раны находится в прямой зависимости от времени, в течение которого сохраняется воспаление [78]. Некоторые авторы отмечают, что высокая вероятность гипертрофического рубцевания сохраняется, если в открытой ране длительность фазы воспаления наблюдается более 21 суток [220]. В то же время, в

подобных неблагоприятных условиях происходит чрезмерная индукция гена сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), большие количества которого провоцируют повышенный рост сосудов, увеличенную сосудистую проницаемость и отёк тканей, что, как известно, лежит в основе образования патологических рубцов и в то же время является маркером эндотелиальной дисфункции [78, 88, 171]. Стоит отметить, что под влиянием СЭФР, тромбина и цитокинов происходит также увеличение продукции эндотелина-1, который является одним из основных контрагентов N0 и играет важную роль в период формирования грануляционной ткани [53, 78]. Высокие концентрации эндотелина-1 связаны с повреждением эндотелия и вызывают стойкую вазоконстрикцию и пролиферацию медии сосудов [78]. Таким образом «порочный круг» вновь расширяется и замыкается на сосудистый эндотелий. Нарушение микроциркуляции также приводит к ингибированию синтеза интерлейкина-1р и затруднению миграции в очаг хронического воспаления новых макрофагов, синтезирующих коллагеназу, в частности матриксные металлопротеиназы (ММР) [203, 209, 210]. Активность ММР («индуцируемых» белков, обеспечивающих деградацию или модификацию компонентов внеклеточного матрикса и, соответственно, отвечающих за баланс между синтезом и деструкцией избытка коллагена, а также выраженный ангиогенез) является важной составляющей процесса заживления ран и формирования рубцов [149, 261]. Металлопротеиназы не только обеспечивают удаление компонентов внеклеточного матрикса, но и регулируют действие ростовых факторов: СЭФР, эпителиального фактора роста и инсулиноподобного фактора роста [131]. Согласно современным представлениям, при фиброзе тканей уровень ММР снижается, а уровень ингибиторов возрастает [131], а гиперпролиферативные заболевания кожи связаны со снижением ММР [131]. Особый интерес представляет ММР-1 - фермент секреторного типа, относящийся к коллагеназам, ответственным за деградацию коллагена. ММР-1 выделяется главным образом кератиноцитами в краях раны для удаления фибринового сгустка и регулирует клеточную миграцию посредством связывания а2В1 интегрина и коллагена I типа [149]. Положительное влияние повышения

экспрессии MMP-1 доказано в исследованиях противовоспалительной и антипролиферативной активности экстракта лука в профилактике келоидных рубцов [176, 217, 250].

Накопление коллагена происходит также в результате снижения выработки керамидов (основных липидов рогового слоя), активирующих PKCa, и патологической стимуляции фиброгенеза, приводящего к образованию большого числа функционально активных малодифференцированных фибробластов, с усиленным метаболизмом [54, 63, 155, 167, 304]. В недавних исследованиях показано, что путь передачи сигнала РКС представляет собой важный внутриклеточный медиатор дифференцировочного ответа: фармакологические активаторы РКС являются мощными индукторами дифференцировки кератиноцитов in vivo и in vitro, в то время как ингибиторы РКС препятствуют экспрессии маркеров дифференцировки. Существует также научно обоснованное предположение, что повышенная экспрессия и/или активация изоформ РКС могут быть полезными для ускорения процессов заживления ран [97, 167].

Таким образом, в результате описанных патологических процессов наблюдается избыточное накопление коллагена в виде спиралей и узлов вокруг очагов воспаления и, соответственно, образование патологического рубца [14, 26, 78, 194, 200, 219, 221, 285]. Можно прийти к выводу, что именно в стадию воспаления и эпителизации через развитие эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся нарушением выработки NO и других перечисленных выше факторов, создаются предпосылки к келоидозу и образованию гипертрофических рубцов. Поэтому в профилактике данного рода осложнений большое значение приобретает фармакологическая коррекция нарушения функций эндотелия на ранних сроках заживления раны.

1.2. Современные методы профилактики патологических рубцов

Профилактика осложнений при заживления ран является серьезной задачей современной медицины, при этом важно своевременно принять необходимые

меры по предотвращению формирования гипертрофических и келоидных рубцов, особенно в тех случаях, когда повреждение кожного покрова происходит в результате аварийных ситуаций и сопровождается обширными ожогами и ранениями [126, 129, 135, 172, 241, 242].

Существует относительно небольшое количество способов, позволяющих снизить риск развития патологических рубцов на раннем этапе [136, 143, 145, 224, 229]. Кроме необходимых хирургических манипуляций, они включают в себя меры по снижению натяжения кожи, перевязку, увлажнение и защиту свежей рубцовой ткани от ультрафиолетового излучения [174, 175, 182, 186, 230, 253, 296, 301]. В литературных источниках имеются сведения об эффективности воздействия на раневую поверхность рентгеновских лучей, магнитотерапии, ультрафонофореза различных лекарственных веществ, в том числе гепарина, кортикостероидов и ферментов с коллагенолитической активностью [137, 148, 153, 161, 181, 185, 290, 293, 307]. При этом кортикостероиды не применяют для профилактики сразу после закрытия раны [197]. Также на ранних этапах формирования рубцовой ткани используют метод лазеротерапии [247]. Некоторые авторы сообщают о положительных результатах использования микрохирургической техники и методов стимуляции системы лимфодренажа тканей в зоне оперативного вмешательства [195, 293]. Другие специалисты подчеркивают эффективность санаторно-курортного лечения, отмечая хорошие результаты использования радоновых и сероводородных ванн [110]. Одним из новых методов профилактики и лечения патологических рубцов является использование экзогенного N0, обладающего кератолитическими и антикоагуляционными свойствами [45, 46, 94]. Кроме того, при серьезных ожогах и ранениях проводятся профилактические курсы антибактериальной, иммуностимулирующей и общеукрепляющей терапии [274, 276, 279, 291, 306].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гамзелева Олеся Юрьевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаев, Ю.К. Справочник хирурга. Раны и раневая инфекция / Ю.К.Абаев. -Ростов-н/Д: Феникс, 2006. - 427 с.

2. Аганина, E.H. Превентивная реабилитация обожженных / Е.Н.Аганина, О.Л.Ведерникова // Практич. медицина. - 2008. - № 29. - С. 41-43.

3. Азарова, О.В. Флавоноиды: механизм противовоспалительного действия / О.В.Азарова, Л.П.Галактионова // Химия раст. сырья. - 2012. - № 4. - С. 6178.

4. Аничков, Н.Н. Морфология заживления ран / Н.Н.Аничков, К.Г.Волкова,

B.Г.Гаршин. - М., 1951. - С. 5-57.

5. Ахтямов, С.Н. Практическая дерматокосметология: учеб. пособие /

C.Н.Ахтямов, Ю.С.Бутов. - М.: Медицина, 2003. - 400 с.

6. Байтингер, В.Ф. Морфофункциональные особенности патологических кожных рубцов: состояние вопроса / В.Ф.Байтингер, К.Г.Пайтян // Вопр. реконструктивной и пластической хирургии. - 2013. - № 1(44). - С. 28-34.

7. Барановский, Ю.Г. Новый метод ранней дифференциальной диагностики гипертрофических и молодых келоидных рубцов / Ю.Г.Барановский, Ф.Н.Ильченко, А.В.Косенко // Украшськ. морфолопч. альманах. - 2008. - Т. 6, № 1. - С. 45.

8. Баринова, А.Н. Применение линимента циклоферона для лечения поверхностных форм вульгарных угрей. Рандомизированное контролируемое испытание / А.Н.Баринова // Рос. семейный врач. - 2005. -Т. 9, № 3. - С. 26-30.

9. Белоусов, А.Е. Рубцы и их коррекция / А.Е.Белоусов // Очерки пластич. хирургии - СПб.: Командор, 2005. - Т. 1. - С. 7-8.

10. Белоусов, А.Е. Рубцы как глобальная проблема пластической хирургии / А.Е.Белоусов // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. - 2004. - № 4. - С. 41-42.

11. Биологическая роль свободных радикалов в развитии патологических состояний / А.О.Сыровая [и др.] // Междунар. мед. журн. - 2012. - № 3. - С. 98-104.

12. Биохимические механизмы заживления ран / О.В.Галимов [и др.] // Башкир. химич. журн. - 2008. - № 3. - С. 82-84.

13. Блатун, Л.А. Местное медикаментозное лечение ран. Проблемы и новые возможности их решения / Л.А.Блатун // Consilium medicum: хирургия (прилож.). - 2007. - № 1. - С. 9-16.

14. Болховитинова, Л.А. Келоидные рубцы. / Л.А.Болховитинова, М.Н.Павлова

- М.: Медицина, 1977. - 136 с.

15. Борхунова, Е.Н. Келоидные и гипертрофические рубцы: аспекты дифференциальной диагностики / Е.Н.Борхунова, В.В.Шафранов, А.В.Таганов // Пластич. хирургия и косметология. - 2011. - № 4. - С. 661668.

16. Борхунова, Е.Н., Келоидные рубцы: морфологическая характеристика и особенности патогенеза. / Е.Н.Борхунова, В.В.Шафранов, А.В.Таганов // Пластич. хирургия и косметология. - 2011. - № 3. - С. 500-512.

17. Брайловская, Т.В. Морфологическая характеристика течения раневого процесса при экспериментальном моделировании резаных и рвано-ушибленных кожных ран / Т.В.Брайловская, Т.А.Федорина // Биомедицина.

- 2009. - № 1. - С. 68-74.

18. Бурмистров, В.М. Исходы ожогов / В.М.Бурмистров, Е.И.Парис // Ожоги: руководство для врачей. - Л, 1981. - С. 229-233.

19. Бутко, Я.А. Фармакокоррекция раневого процесса /Я.А.Бутко // Провизор. -2010. - № 4. - С. 25-29.

20. Быкова, Ж.Ю. Комбинированная терапия препаратами "Контрактубекс" и "Димексид" / Ж.Ю.Быкова // Консервативное лечение рубцов: сб. науч. тр.: (материалы междунар. конф.). - М., 2000. - С. 21-23.

21. Ванин, А.Ф. Оксид азота - универсальный регулятор биологических процессов/ А.Ф.Ванин // NO-терапия: теоретические аспекты, клинический

опыт и проблемы применения экзогенного оксида азота в медицине. - М., 2001. - С. 22-27.

22. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.А.Владимиров // Соросов. образоват. журн. - 2000. - № 12. - С. 12-19.

23. Владимирова, О.В. Опыт применения геля Контрактубекс с целью профилактики избыточного рубцеобразования в раннем периоде ранозаживления / О.В.Владимирова, А.О.Васильев, Г.Г.Борщов // 16 итоговая (межрегион.) науч. конф. студентов и молодых ученых СГМА: сб. тез. - Ставрополь, 2008. - С. 375.

24. Влияние операционного стресса на морфологическую организацию функционально различных отделов брюшины при воздействии стандартной операционной травмы / С.В.Поройский [и др.] // Вестн. ВолгГМУ. - 2010. -№ 2. - С. 104-119.

25. Влияние препарата ионизированного серебра на репаративную регенерацию кожи и подлежащих тканей при моделировании термических и химических ожогов у крыс / Н.С.Пономарь [и др.] // Биомедицина. - 2012. - № 1 - С. 143-148.

26. Воздвиженский, С.И. Сравнительное исследование коллагена гипертрофических и келоидных рубцов / С.И.Воздвиженский, А.А.Дельвиг // Вопр. Мед. химии. - 1996. - Т. 42, № 3. - С. 240-245.

27. Воробьева, О.В. Возможности антиоксидантной терапии в лечении хронической ишемии мозга и профилактике острых дисгемий / О.В.Воробьева // Трудный пациент. - 2014. - Т. 12, № 11. - С. 32-35.

28. Воронков, А.В. Изучение «^-аргининового парадокса» для оценки эндотелиальной функции в норме и патологии / А.В.Воронков, А.И.Робертус, И. Н.Тюренков // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2008. - Т. 7, № 3. - С. 54-57.

29. Воронков, А.В. Эндотелиопротекторные свойства флоридзина, 4-гидрокси 3,5-ди-третбутилкоричной кислоты и соединения УМА-10-18 при экспериментально вызванной ишемии головного мозга / А.В.Воронков,

Д.И.Поздняков, А.В.Мамлеев // Астрахан. мед. журн. - 2016. - Т.11, №3. -С.58-64.

30. Воспаление. Руководство для врачей / под ред. Серова В.В., Паукова В.С. -М.: Медицина, 1995. - 640 с.

31. Габитов, В.Х. Влияние хитозана, гиалуроновой кислоты и ангиогенина на регенерацию кожи после термической травмы / В.Х.Габитов, А.Б.Уметалиева // Вестн. КРСУ. - 2014. - Т.14, № 4. - С. 57-59.

32. Голуб, И.Е. Хирургический стресс и обезболивание / И.Е.Голуб, Л.В.Сорокина. - 2-е. изд., испр. и доп. - Иркутск. ИГМУ, 2005. - 201 с.

33. Горохов, В.Г. О профилактике послеоперационных осложнений кожных швов и грубых рубцов / В.Г.Горохов, Л.В.Тихонова // Бюл. Восточ.-Сиб. научн. центра Сиб. отделения Рос. акад. мед. наук. - 2011. - № 4. - С. 40-41.

34. Грешнова, З.А. Оценка эффекта дополнительного назначения Траумель С при лечении келоидных рубцов / З.А.Грешнова // Развитие гомеопатического метода в современной медицине. Тез. докл. 20 Москов. междунар. гомеопатической конф. - М., 2010. - С. 64-65.

35. Гуллер, А.Е. Клинический тип и гистологическая структура кожных рубцов как прогностические факторы исхода лечения / А.Е.Гуллер, А.Б.Шехтер // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. - 2007. - № 4. - С. 19-31.

36. Доркина, Е.Г. Флавоноиды и окислительный стресс: монография / Е.Г.Доркина. - Волгоград: Изд-во ВолгГМУ, 2014. - 96 с.

37. Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях 1986 года [Электронный ресурс] - Доступ из справочно-правовой системы КонсультантПлюс.

38. Жидкова, Ю.Ю. Предпосылки к совершенствованию фармакопрофилактики гипертрофических и келоидных рубцов / Ю.Ю.Жидкова, Н.А.Пеньевская, Э.Ф.Степанова // Науч. ведомости Белгород. гос. ун-та. Серия: Медицина. Фармация. - 2012. - Т. 18/3, № 10 (129). - С. 5-16.

39. Жидкова, Ю.Ю. Разработка состава и фармакотехнологические исследования композитных гелей для профилактики гипертрофических и келоидных рубцов: дис... к-та. фармац. наук: 14.03.06 / Жидкова Юнна Юрьевна. - Омск, 2014. -158 с.

40. Зависимость между антиоксидантным действием флавоноидов и их влиянием на вазодилатирующую функцию эндотелия в условиях эндотелиальной дисфункции / И.Н.Тюренков [и др.] / Эксперим. и клинич. фармакология. - 2010. - Т. 73, № 10. - С. 14-16.

41. Зацепина, Е.Е. Исследование репаративной активности экстракта жирного масла шиповника при моделированном ожоге у крыс / Е.Е.Зацепина, М.Н.Ивашев, А.В.Сергиенко // Успехи современного естествознания. -2013. - № 3 - С. 122-123.

42. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К.Зенков, В.З.Ланкин, Е.Б.Меньшикова. -М.: МАЙК «Наука» «Интерпериодика», 2001. - 343 с.

43. Иванова, Е.А. Келоидные и гипертрофические рубцы: вопросы патогенеза Е.А.Иванова // Косметика и медицина. - 2007. - № 2. - С. 4-11.

44. Изучение влияния оригинальных многокомпонентных гелей на формирование патологического рубца с использованием нового методического подхода / А.В.Воронков [и др.] // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2014. - Т. 77, № 9 . - С. 38-42.

45. Использование NO-содержащего газового потока в лечении гнойных ран / В.К.Гостищев [и др.] // NO-терапия: теоретические аспекты, клинический опыт и проблемы применения экзогенного оксида азота в медицине: материалы науч.-практич. конф.: - М., 2001. - С. 79-82.

46. Использование газового потока, содержащего оксиды азота ^О-терапия) в комплексном лечении гнойных ран / К.В.Липатов [и др.] // Хирургия. -2002. - № 2. - С. 41-43.

47. Использование силиконового геля для профилактики возникновения патологических рубцов в раннем послеоперационном периоде у детей с

расщелинами верхней губы / А.В.Лопатин [и др.] // Детская больница. -

2008. - № 1. - С. 3-6.

48. Исследование ранозаживляющего действия (при неинфицированной ране) нового фармакологического вещества из природного сырья /

H.А.Малышкина [и др.] // Вестн. Ангарского гос. технич. ун-та. - 2008. - Т.

I, № 1. - С. 87-89.

49. Карпова, Т.Н. Электро- и ультрафонофорез ферменкола в коррекции рубцов кожи: дис... к-та. мед. наук: 14.00.51 / Карпова Тамара Николаевна. - СПб,

2009. - 96 с.

50. Келоидные рубцы / В.В.Шафранов [и др.] - М, 2003. - 192 с

51. Кеннет А. Арндт. Коррекция рубцов. - М.: Рид Элсивер, 2009. - 16 с.

52. Кенсовская, И.М. Сохранность клеточной популяции в дерме. Необходимые условия формирования нормотрофического рубца кожи / И.М.Кенсовская,

B.Г.Изатулин, В.Ю.Лебединский // Сибир. мед. журн. - 2014. - Т. 131, № 8. - с. 44-47.

53. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А.Кетлинский, А.С.Симбирцев - СПб: Фолиант, 2008. - 552 с.

54. Ключарева, С.В. Патологические рубцы в практике дерматокосметолога -новые возможности терапии препаратом «Эгаллохит» («Галадерм») /

C.В.Ключарева, О.С.Нечаева, И.Г.Курганская / Вестн. Эстет. Медицины. -2009. - № 2. - С. 1-8.

55. Ковалевский, А.А. Профилактика и лечение гипертрофических и келоидных рубцов при ожогах: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27 / Ковалевский Анатолий Александрович. - Омск, 2005. - 15 с.

56. Ковальчук, А.О. Морфометрические показатели кожи при ожоговой травме / А.О.Ковальчук // Новости хирургии. - 2016. - Т. 24, № 2. - С. 109-119.

57. Козырева, П.М. Здоровье населения России: динамика и возрастные особенности (1994-2011 гг.) / П.М.Козырева, А.Э.Низамова, А.И.Смирнов // Вестн. Института социологии. - 2013. - № 6. - С. 9-47.

58. Комбустиология: учебник / Э.Я.Фисталь [и др.] - Донецк, 2005. - 315 с.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

Режим доступа: https://elibrary.ru/download/elibrary_21771977_63391854.pdf Лесиовская, Е.Е. Фармакотерапия с основами фитотерапии / Е.Е.Лесиовская, Л.В.Пастушенков. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 592 с.

68. Лечение гипертрофических и келоидных рубцов / Г.Э.Карапетян [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - №3. - С. 70-73.

69. Логвинов, С.В. Патологические кожные рубцы / С.В.Логвинов, Е.Г.Арий, В.Ф.Байтингер - Томск: Печатная мануфактура, 2004. - 140 с.

70. Лупинская, З.А. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока / З.А.Лупинская // Вестн. Кыргыз.-Рос. Славян. ун-та. - 2003. - № 7. - С. 12-18.

71. Майорова, А.В. Разработка состава геля с циклофероном и маслом облепихи для профилактики гипертрофического рубцевания / А.В.Майорова, Р.М.Гаджиева, К.Н.Корянова // Науч. ведомости Белгород. гос. ун-та. Серия: Медицина. Фармация. - 2016. - Т. 33, № 5 (226). - С. 157-160.

72. Максимович, Н.Е. Роль оксида азота нейронального и экстранейронального происхождения в повреждении эндотелия и формировании его дисфункции при ишемии-реперфузии головного мозга у крыс / Н.Е.Максимович // Эксперим. исследования. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 63-68.

73. Марголина, А.А. Новая косметология / А.А.Марголина, Е.П.Эрнаидес, О.Э.Зайкина. - М.: Косметика и медицина, 2001. - 204с.

74. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М.Марков // Кардиология. - 2005. - № 12. - С. 62-69.

75. Марков, Х.М. Оксидативный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М.Марков // Патологич. физиология и эксперим. терапия. - 2005. - № 4. - С. 5-9.

76. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия при заживлении ран (лекция) / М.В.Мнихович [и др.] // Журн. анатомии и гистопатологии. -2013. - Т.2, № 2 (6). - С. 63-72.

77. Местное лечение острых и хронических ран у детей с хирургической инфекцией / А.И.Кузьмин [и др.] // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - № 12-7. - С. 1240-1241.

78. Место эндотелиальной дисфункции в патогенезе образования келоидных рубцов / А.В.Майорова [и др.] // Вестн. последипломного мед образования. - 2015. - № 3. - С. 50-55.

79. Методические подходы к экспериментальному изучению дерматотропных средств / Н.Ю.Фролова [и др.] // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2009. - Т. 72, № 5. - С. 56-60.

80. Методы статистической обработки медицинских данных: методические рекомендации для ординаторов и аспирантов медицинских учебных заведений, научных работников / А.Г.Кочетов [и др.] - М.: РКНПК, 2012. -42 с.

81. Микроскопическая техника: руководство для врачей и лаборантов / ред. Д.С.Саркисова, Ю.Л.Перова. - М.: Медицина, 1996. - 544 с.

82. Минцер, О.П. Методы обработки медицинской информации: учебное пособие / О.П.Минцер, Б.Н.Угаров, В.В.Власов. - Киев: Вища шк., 2001. -271 с.

83. Морфологические изменения стенки сосудов при эндотелиальной дисфункции / А.В.Шилов [и др.] // Журн. анатомии и гистопатологии. -2017. - Т. 6, № 2. - С. 115-121.

84. Нельга, И.О. Рубцовые изменения кожи: Методы лечения и профилактики / И.О.Нельга, Я.А.Петинати, С.Б.Ткаченко // Эксперим. и клинич. дерматокосметология. - 2014. - № 1. - С. 19-23.

85. Новиков, Д.А. Статистические методы в медико-биологическом эксперименте (типовые случаи) / Д.А.Новиков, В.В.Новочадов. - Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2005. - 84с.

86. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А.Габбасов [и др.] // Лаб. дело. - 1989. - № 10. - С. 15-18.

87. Озерская, О.С. Рубцы кожи и их дерматокосметологическая коррекция / О.С.Озерская - Спб.: Искусство России, 2007. - 224с.

88. Оксид азота и ангиогенез / В.И.Москаленко [и др.] // Москов. хирургич. журн. - 2012. - № 2. - С. 27-32.

89. Осипов, А.А. К вопросу о патогенезе и биомоделировании келоидных рубцов / А.А.Осипов, А.В.Суворова, П.Н.Трубников // Детская хирургия. -2001. - № 4. - С. 34-36.

90. Основные тенденции в создании лекарственных средств на основе соединений из растений / В.И.Литвиненко [и др.] // Фгготератя. Часопис. -2012. - № 2. - С. 59-62.

91. Особенности профилактики, лечения и ранней реабилитации больных с послеожоговыми рубцами / Н.Н.Фисталь [и др.] // Вестн. неотложной и восстановит. медицины - 2014. - Т. 15, № 1. - С. 43-51.

92. Оценка противорубцовой эффективности препарата Ферменкол / А.Ч.Часнойть [и др.] // Междунар. обзоры: клинич. практика и здоровье. -2016. - № 1. - С. 24-34.

93. Оценка ранозаживляющего, антимикробного, противовоспалительного эффектов эфирных масел / Е.Е.Пахомова [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2015. - № 6. - С. 70.

94. Павлович, В.А. Лечение и профилактика келоидных и гипертрофических рубцов в области лица и шеи: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.17 / Павлович Вероника Антоновна. - М., 2010. - 25с.

95. Парамонов, Б.А. Лечение рубцов: препараты силикона и компрессионная терапия / Б.А.Парамонов // Вестн. эстетич. медицины. - 2010. - Т. 9, №. 2. -С. 61-68.

96. Парамонов, Б.А. Ожоги: Руководство для врачей / Б.А.Парамонов, Я.О.Порембский, В.Г.Яблонский - СПб: Спецлит, 2002. - 480 с.

97. Пат. 2359694 Российская Федерация. Способы и фармакологические композиции для заживления ран [Электронный ресурс] / Тамар Тенненбаум [и др.]; заявитель и патентообладатель Бар-Илан Юнивесити. - № 2006104617/14; опубл. 15.07.2004. Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/249/2491952.html.

98. Патогенез и гистоморфологические особенности рубцовых изменений кожи / О.В.Жукова [и др.] // Клинич. дерматология и венерология. - 2009. - № 3. - С. 4-9.

99. Петрищев, Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Н.Н.Петрищев - СПб: СпбГМУ, 2003. - С 4-38.

100. Петухов, В.А. По материалам симпозиума. Эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / В.А.Петухов // Хирургия. - 2008. - № 1. -С. 11-17.

101. Платонов, А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. - М.: Изд-во РАМН, 2000. -52 с.

102. Прилепская, В.Н. Флавоноиды: биологические эффекты и применение в медицине / В.Н.Прилепская, А.В.Ледина // Воен.-мед. журн. - 2010. - № 5. -С. 44-46.

103. Пролиферативная и апоптотическая активность клеток дермы кожи человека при патологической репаративной регенерации и в раннем пренатальном органогенезе / Е.Ю.Шаповалова [и др.] // Оренбург. мед. вестн. - 2015. - Т. 3, № 3 (11). - С. 68-72.

104. Профилактика и лечение послеожоговых рубцов гелем «Контрактубекс» / А.А.Алексеев [и др.] // Консервативное лечение рубцов: сб. науч. тр.: (материалы междунар. конф.). - М., 2000. - С. 6-11.

105. Реактивность организма при гипертрофических рубцах кожи / М.В.Кобец [и др.] // Бюл. Восточ.-Сиб. науч. центра Сиб. отделения Рос. акад. мед. наук. -2014. - № 3 (97). - С. 35-40.

106. Регистр лекарственных средств России. РЛС Энциклопедия лекарств. - 19-й вып. / Гл. ред. Г.Л.Вышковский. - М.: РЛС-МЕДИА, 2011. - 1368 с.

107. Резникова А.Е. Клинико-морфологические особенности лечения, профилактики рубцов лица и шеи у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27 / Резникова Анна Евгеньевна. - М., 1999. - 26 с.

108. Роль NO-системы в морфогенезе заживления кожных ран при сахарном диабете / А.В.Смирнов [и др.] // Волгогр. науч.-мед. журн. - 2014. - № 4. -С. 10-14.

109. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе сердечно-сосудистой патологии / С.Н.Иванов [и др.] // Сиб. мед. журн. - 2007. - № 1. - С. 99-104.

110. Романец, О.П. Методы оптимизации лечения и профилактики рубцов: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.17 / Романец Ольга Петровна. - М., 2016. - 179 с.

111. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч.1 / под ред. А.Н.Миронова - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

112. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общей редакцией Р.У.Хабриева. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

113. Рябов, Г.А. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности / Г.А.Рябов, Ю.М.Азизов // Анестезиология и реаниматология. - 2001. - № 1. - С. 8-13.

114. Самцов, А.В. Клинический опыт применения препаратов на основе гиалуронидазы: комплексная терапия рубцовых деформаций кожи /

A.В.Самцов, Е.Н.Лучина // Эксперим. и клинич. дерматокосметология. -2012. - № 6. - С. 28-32.

115. Сафонов, И. В. Лечение и коррекция рубцов. Атлас / пер. с англ. - М. : МЕДпресс- информ, 2015. - 216 с.

116. Саядян, Х.С. Специфическое средство для лечения рубцов - Контрактубекс / Х.С.Саядян // Консервативное лечение рубцов: материалы симпоз. - М., 2000. - С. 4-5.

117. Сергиенко, В.И. Методические рекомендации по статистической обработке результатов доклинических исследований лекарственных средств /

B.И.Сергиенко, И.Б.Бондарева, Е.И.Маевский // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: Ч.1. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 889-940.

118. Сидоренко, Ю.С. Роль нейрогуморальных факторов в образовании келоидных рубцов / Ю.С.Сидоренко, Г.К.Максимов, Ю.В.Пржедецкий // Вестн. Южного науч. центра РАН. - 2005. - Т. 1, № 2. - С. 85-90.

119. Сизов, В.М. О биомеханизме образования патологических рубцов /

B.М.Сизов // Клинич. хирургия. - 1990. - № 3. - С. 51-54.

120. Слиецанс, А.А. Заживление ран и их кровоснабжение у крыс с сахарным диабетом при блокаде индуцибельной и конститутивной NO-синтаз / А.А.Слиецанс, Е.М.Ломкина, И.Н.Тюренков // Вестн. Волгоград. гос. мед. ун-та. - 2013. - № 1 (45). - С. 37-39.

121. Современные подходы фармакологической коррекции патологических рубцов / А.В.Воронков [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. -№ 3, ч. 2. - С. 301-308.

122. Состояние микроциркуляции сосудов брюшины в динамике операционной травмы / А.А.Воробьев [и др.] // Бюл. ВМЦ РАМН. - 2008. - № 1. - С. 50-53.

123. Спиридонова, Т.Г. Консервативное лечение ожоговых ран / Т.Г.Спиридонова // Рос. мед. журн. - 2003. - Т. 9, № 13-14. - С. 560-563.

124. Сравнительная оценка эффективности геля «Эгаллохит» и геля «Контрактубекс» в профилактике развития послеожоговых рубцов / Ю.Р.Скворцов [и др.] // Вопр. травматологии и ортопедии. - 2012. - № 2. -

C. 11-15.

125. Таганов, A.B. Морфологические отличия тканей гипертрофических и келоидных рубцов / А.В.Таганов // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии: сб. трудов юбилейной конф. - М., 1997. - С. 114-117.

126. Таганов, A.B. Что нужно знать о рубцах? / А.В.Таганов // Журн. по прикладной эстетике. - 2005. - Т. 1, № 2. - С. 64.

127. Тарасенкова, М.С. Применение эгаллохита (галадерма) для профилактики патологического рубцевания тканей / М.С.Тарасенкова, Я.А.Юцковская, И.Е.Ерёменко // Эксерим. и клинич. дерматокосметология. - 2010. - № 6 -С. 58-64.

128. Тенчурина, Т.Г. Дисбаланс вазоактивных компонентов и его роль в формировании гипертрофических рубцов при пластических операциях / Т.Г.Тенчурина // Мед. науки. - 2006. - № 11. - С. 17-20.

129. Тимофеев, А.А. Основы челюстно-лицевой хирургии / А.А.Тимофеев. - М.: МИА, 2007. - 696 с.

130. Титов, В.Н. Анатомические и функциональные основы эндотелий-зависимой вазодилатации, оксид азота и эндотелин / В.Н.Титов // Рос. Кардиологич. Журн. - 2008. - № 1. - С. 71-86.

131. Тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1 (TIMP-1) как независимый маркер ишемического ремоделирования миокарда при хронической сердечной недостаточности / А.Т.Тепляков [и др.] // Сиб. мед. журн. - 2014. - Т. 29, № 2. - С. 28-34.

132. Тюренков, И.Н Использование многократного введения ацетилхолина для оценки эндотелиальной функции и возможной стабильности системы синтеза оксида азота / И.Н.Тюренков, А.В.Воронков, А.И.Робертус // Регионарное кровообращение и микроциркуляция - 2009. - Т. 8, № 1 (29). -С. 50-52.

133. Тюренков, И.Н. Методический подход к оценке эндотелиальной дисфункции в эксперименте / И.Н.Тюренков, А.В.Воронков // Эксперим. и клинич. фармакология - 2008. - Т. 71, № 1. - С. 49-51.

134. Тюренков, И.Н. Новая медицинская технология: использование высокочастнотной ультразвуковой допплерографии для изучения влияния фармакологических веществ на регионарное кровообращение и эндотелиальную функцию: методич. пособие / И.Н.Тюренков - Волгоград: Изд-во ВолгМУ, 2010. - 28с.

135. Уметалиева, А.Б. Архитектоника кожи после термического воздействия в условиях применения ангиогенина / А.Б.Уметалиева, В.Х.Габитов, П.А.Елясин // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 2. - С. 63-66.

136. Файзуллина, Е.В. Клинико-диагностические критерии оценки эффективности коррекции рубцов препаратом «Галадерм» в лекарственной форме гель 10% / Е.В.Файзуллина, В.А.Файзуллин, Я.В.Файзуллин // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2009. - № 5. - С. 113-116.

137. Федотов, В.П. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии /

B.П.Федотов, С.Б.Рыбалкин, М.Г.Романцов // Пособие для врачей. - СПб, 2005. - 80с.

138. Филяева, Ю.А. Гомеостатические особенности ангиогенных факторов при заживлении раны гипертрофическим рубцом после маммопластики / Ю.А.Филяева, Т.Г.Тенчурина // Современные проблемы науки и образования. - 2007. - № 1. - С. 121-125.

139. Фисталь, H.H. Оценка эффективности геля Дерматикс в профилактике и лечении послеожоговых рубцов / Н.Н.Фисталь // Эксерим. и клинич. дерматокосметология. - 2006. - № 2. - С. 52-54.

140. Флакс, Г.А. Исследование качества жизни пациентов с келоидными и гипертрофическими рубцами / Г.А.Флакс // Вестн. Новосибир. гос. ун-та. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2011. - Т. 9, № 2. - С. 235-239.

141. Функциональные и косметические результаты лечения ран: причины неудовлетворительных исходов и пути их профилактики / О.В.Филиппова [и др.] // Детская хирургия. - 2013. - № 6. - С. 31-35.

142. Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей / Ф.И.Ершов, А.Л.Коваленко, М.Г.Романцов, С.Ю.Голубев. - М.; СПб., 1998. - 109 с.

143. Чуб, С.Г. Современные тенденции в эволюции методов профилактики и лечения патологического рубцевания / С.Г.Чуб // Вестн. Эстетической Медицины - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 6-22.

144. Шакуров, И.Г. Психоэмоциональный статус и личностно-характерологические особенности пациентов с рубцовыми изменениями кожи / И.Г.Шакуров, И.Б.Глубокова, А.И.Табашникова // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2009. - № 3 - С. 50-60.

145. Шаповалов, С.Г. Современные раневые покрытия в комбустиологии /

C.Г.Шаповалов // ФАРМиндекс-Практик. - 2006. - № 8. - С. 38-46.

146. Шпигель, А.С. Терапевтические эффекты Траумель С при лечении келоидных рубцов / А.С.Шпигель, З.А.Грешнова // Биологич. медицина. -2010. - № 1. - С. 30-34.

147. Шретер, А.И. Справочник «Природное сырье китайской медицины» (в 3-х томах) / А.И.Шретер, Б.Г.Валентинов, Э.М.Наумова. - М.: Теревинв, 2004. -Т. 1. - 506 с.

148. Шубина, В.С. Регенерация кожи после химического ожога в присутствии препаратов на основе производных таксифолина / В.С.Шубина, Ю.В.Шаталин // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2012. - № 3. - С. 160-166.

149. Экспрессия генов металлопротеаз (ММР-1, ММР-2, ММР-9, ММР-12) при псориазе / Н.Л.Стародубцева [и др.] // Генетика. - 2011. - № 47 (9). - С. 1254-1261.

150. Эндотелиальная дисфункция в хирургии - современный взгляд на проблему / С.В.Поройский [и др.] // Вестн. ВолгГМУ. - 2011. - № 3. - С. 13-18.

151. Эндотелиопротективное действие комбинации тиоктовой кислоты с розувастатином при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / В.И.Кочкаров [и др.] // Науч. ведомости. Серия: Медицина. Фармация. -2014. - Т. 182, № 11. - С. 192-193.

152. Эндотелиопротекторы - новый класс фармакологических препаратов / И.Н.Тюренков [и др.] // Вестн. Рос. акад. мед. наук. - 2012. - № 7. - С. 5057.

153. Эффективность мазей тиотриазолина и метилурацила с наночастицами серебра при термическом ожоге в эксперименте / Т.В.Звягинцева [и др.] // Медична та клтчна хiмiя. - 2014. - Т. 16, № 4 (61). - С. 100.

154. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И.Юнкеров, С.Г.Григорьев. - СПб: ВМедА, 2002. - 267 с.

155. Abnormal balance between proliferation and apoptotic cell death in fibroblasts derived from keloid lesions / S.Luo [et al.] // Plastic and Reconstructive Surgery. - 2001. - Vol. 107, № 1. - P. 87-96.

156. Acné chéloïdienne de la nuque: aspects épidémiologiques, cliniques et thérapeutiques en Côte d'Ivoire / K.Kouamé [et collab.] // Med Afr noire. - 2009. - № 56. - P. 195-200.

157. Aktan, F. iNOS-mediated nitric oxide production and its regulation / F.Aktan // Life Sci. - 2004. - Vol. 75. - P. 639-653.

158. Allison, M.Andrews. Direct, real-time measurement of shear stress-induced nitric oxide produced from endothelial cells in vitro / M.Andrews Allison, Jaron Dov, G.Buerk Donald // Elsevier Inc. All rights reserved. - 2010. - Vol.23, №4. - P. 251-344.

159. Alonso, P.E. Keloids: A viral hypothesis / P.E.Alonso, L.F.Rioja, C.Pera // Med. Hypotheses. - 2008. - Vol. 70, № l. - P. 156-166.

160. Alster, T.S. Hypertrophic scars and keloids: etiology and management / T.S.Alster, E.L.Tanzi // Am. J. Clin. Dermatol. - 2003. - Vol. 4, № 4. - P. 235243.

161. Argirova, M. / Non-operative treatment of hypertrophic scars and keloids after burns in children / M.Argirova, O.Hadjiski, A.Victorova / Annals of Burns and Fire Disasters. - 2006. - № 19 (2). - P. 80-87.

162. Asboe-Hansen, G. Hypertrophic scars and keloids: etilogy, patogenesis and dermatologic therapy / G.Asboe-Hansen // Dermatologica. - 1960. - № 120. - P. 178-184.

163. Aspects thérapeutiques des cicatrices chéloïdiennes au centre de Dermatologie du centre Hospitalier Universitaire de Treichville, Abidjan C.I. / K.Assi [et al.] // Mali medical. - 2009. - № 2. - P. 1-5.

164. Atiyeh, B.S. Keloid or hypertrophic scar: the controversy: review of the literature / B.S.Atiyeh, M.Costagliola, S.N.Hayek // Ann. Plast. Surg. - 2005. - Vol. 54, № 6. - P. 676-680.

165. Bach, C. Cicatrices, cicatrisation, cicatrisation dirigée, pansements et traitement des séquelles / C.Bach, J.-P.Sannajust, D.Dehesdin // Collectif Chirurgie Plastique Réparatrice De la Face et du Cou, Elsevier Masson. - 2011. - Vol.1. -P. 41-54.

166. Banzet, P. Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique / P.Banzet, J.M.Servant // Médecine sciences Flammarion. - Paris, 1994. - P. 3-15.

167. Beneficial regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors, fibrillar collagens and transforming growth factor-p by Polypodium leucotomos, directly or in dermal fibroblasts, ultraviolet radiated fibroblasts, and melanoma cells / N.Philips [et al.] // Archives of Dermatological Research. - 2009. - Vol. 301, № 7. - P. 487-495.

168. Bikash, Medhi. Efficacy and safety of an advanced formula silicone gel for prevention of post-operative scars / Medhi Bikash // Dermatol Ther (Heidelb). -2013. - № 3. - P. 157-167.

169. Blackburn, W.R. Histologic basis of keloid and hypertrophic scar differentiation / W.R.Blackburn, B.Cosman // Arch Path. - 1966. - № 82. - P. 65-71.

170. Blanc, M. Monoxyde d'azote. Radicaux libres et stress oxidant / M.Blanc, C.Moinard, L.Cynober. - Paris : Lavoisier, 2005. - P. 25-43.

171. Blobe, G.C. Role of transforming growth factor beta in human disease / G.C.Blobe, W.P.Schiemann, H.F.Lodish // N. Engl. J. Med. - 2000. - № 342. -P. 1350-1358.

172. Bodokh, I. Traitement des cicatrices hypertrophiques et chéloïdes / I.Bodokh // EMC Cosmétologie et Dermatologie esthétique. - 2013. - № 8 (1). - P. 1-8.

173. Borgognoni, L. Biological effects of silicone gel sheeting / L.Borgognoni // Wound Repair Regen. - 2002. - № 10. - P. 118-121.

174. Bougtab, A. Les cicatrices / A.Bougtab, H.Hachi, C.Baroudi // Médecine Maghreb. - 1996. - № 57. - P. 1-2.

175. Brewin, M.P. Prevention or treatment of hypertrophic burn scarring: a review of when and how to treat with the pulsed dye laser / M.P.Brewin, T.S.Lister // Burns. - 2014. - № 40. - P. 797.

176. Burd, A. Hypertrophic response and keloid diathesis: two very different forms of scar / A.Burd, L.Huang // Plast Reconstr Surg. - 2005. - Vol. 3, № 116 (7). - P. 150-157.

177. Burd, A. Prise en charge des cicatrices de brûlures chez l'enfant / A.Burd, S.Lam // J. des plaies et cicatrisations. - 2004. - Vol. 44. - P. 39-48.

178. Butler, P.D. Current progress in keloid research and treatment / P.D.Butler, M.T.Longaker, G.P.Yang // J Am Coll Surg. - 2008. - № 206. - P. 731-741.

179. Cals-Grierson, M.M. Nitric oxide function in the skin / M.M.Cals-Grierson, A.D.Ormerod // Nitric oxide. - 2004. - Vol. 10 (4), № 1. - P. 79-93.

180. Chan, K.Y. A randomized, placebo-controlled, double-blind, prospective clinical trial of silicone gel in prevention of hypertrophic scar development in median sternotomy wound / K.Y.Chan, C.L.Lau, S.M.Adeeb // Plast. Reconstr. Surg. -2005. - № 116. - P. 1013-1020.

181. Chang, L.W. Pressure effects on the growth of human scar / L.W.Chang // FB J. Burn Care Res. - 2008. - № 29 (5). - P. 835-841.

182. Chen, M.A. Scar management: prevention and treatment strategies / M.A.Chen, T.M.Davidson // Curr.Opin. Otolaryngol. Head NeckSurg. - 2005. - Vol. 13, № 2. - P. 242-247.

183. Chike-Obi, C.J. Keloids: pathogenesis, clinical features, and management / C.J.Chike-Obi, P.D.Cole, A.E.Brissett // Semin Plast Surg. - 2009. - № 23. - P. 178-184.

184. Chirurgie plastique et esthétique / J.P.Chavoin [et collab.] // Paris: Elsevier Masson, 2009. - P. 3-12.

185. Chondroitinase injection improves keloid pathology by reorganizing the extracellular matrix with regenerated elastic fibers / T.Ishiko [et al.] // J. of Dermatology. - 2013. - Vol. 40, № 5. - P. 380-383.

186. Cicatrice chéloïde géante / P.Pitché, K.Kombaté, K.Barruet [et collab.] // Ann. Dermatol. Venereol. - 2000. - № 127. - P. 333.

187. Continual naringin treatment benefits the recovery of traumatic brain injury in rats through reducing oxidative and inflammatory alterations / Q.J.Cui [et al.] // Neurochem. Res. - 2014. - Vol. 39 (7). - P 1254-1260.

188. Cotelle, N. Role of flavonoids in oxidative stress / N.Cotelle // Curr. Top. Med. Chem. - 2001. - Vol. 1, № 6. - P. 569-590.

189. Creton, D. La cicatrisation esthétique dans la chirurgie des varices / D.Creton // Phlébologie. - 2000. - № 53. - P. 39-47.

190. Cruz-Korchin, N.I. Effectiveness of silicone sheets in the prevention of hypertrophic breast scars / N.I.Cruz-Korchin // Ann Plast. Surg. - 1996. - Vol. 37, № 4. - P. 345-348.

191. David, T.Robles. Abnormal wound healing: keloids / T.Robles David, Berg.Daniel // Clinics in Dermatology. - 2007. - № 25. - P. 26-32.

192. Devlin-Rooney, K. Management and prevention of abnormal scars / K.Devlin-Rooney, W.James // Nurs Stand. - 2005. - Vol. 19, № 28. - P. 45-54.

193. Dietary (poly)phenolics in human health: structures, bioavailability, and evidence of protective effects against chronic diseases / D.Del Rio [et al.] // Antioxid. Redox. Signal. - 2013. - № 18. - P. 1818-1892.

194. Differences in collagen architecture between keloid, hypertrophic scar, normotrophic scar, and normal skin: An objective histopathological analysis / P.D.Verhaegen [et al.] // Wound Repair Regen. - 2009. - № 17. - P. 649-656.

195. Durani, P. Levels of evidence for the treatment of keloid disease / P.Durani, A.Bayat // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. - 2008. - № 61. - P. 4-17.

196. Edriss, A.S. Management of Keloid and Hypertrophic Scars / A.S.Edriss, J.Mestak // Ann. of Burns and Fire Disasters. - 2005. - № 18 (4). - P. 202-210.

197. Edriss, Ahmed Samir. Therapy of keloid and hypertrophic scars: a review / Ahmed Samir Edriss, V. Smrcka. // European J. of Plastic Surgery. - 2011. - № 6. - P. 425-436.

198. Effects of epicatechin gallate on wound healing and scar formation in a full thickness incisional wound healing model in rats / M.Kapoor [et al.] // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol. 165, № 3. - P. 299-307.

199. Effects of flavonoids and other polyphenols on inflammation / R.Gonzalez [et al.] // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2011. - № 51. - P. 331-362.

200. Elevated vascular endothelial growth factor in keloids: relevance to tissue fibrosis / A.D.Le [et al.]. // Cells Tissues Organs. - 2004. - Vol. 176, № 1. - P. 87-94.

201. Eming, S.A. Inflammation in wound repair: molecular and cellular mechanisms / S.A.Eming, T.Krieg, J.M.Davidson // J. Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 127, № 5. - P. 514-525.

202. Endothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease / D.Versari [et al.] // Diabetes Care. - 2009. - № 32. - P. 314-321.

203. Epithelial-mesenchymal interactions in keloid pathogenesis modulate vascular endothelial growth factor expression and secretion / C.T.Ong [et al.] // J. Pathol. -

2007. - Vol. 211, № 2. - P. 95-108.

204. Evaluation of a self-adherent soft silicone dressing for the treatment of hypertrophic postoperative scars / J.I.Maján [et al.] // J. WC. - 2006. - Vol. 15, № 5. - P. 193-196.

205. Formation of hypertrophic scars: evolution and susceptibility / B.Mahdavian Delavary [et al.] // J. Plast. Surg. Hand. Surg. - 2012. - № 46. - P. 95.

206. Forstermann, U. Nitric oxide and oxidative stress in vascular disease / U.Forstermann // Pflugers Arch. - 2010. - № 459 (6). - P. 923-939.

207. Fulton Jr J.E. Silicone gel sheeting for the prevention and management of evolving hypertrophic and keloid scars / Jr J.E.Fulton. // Dermatol Surg. - 1995. -№ 21. - P. 947-951.

208. Gathse, A. Chéloïde géante post-varicelle à propos d'un cas / A.Gathse, J.R.Ibara, G.Oubengui // Bull Soc Pathol Exot. - 2003. - № 96 (5). - P. 401-402.

209. Gene profiling of keloid fibroblasts shows altered expression in multiple fibrosis-associated pathways / J.C.Smith [et al.] // J. of Investigative Dermatology. -

2008. - Vol. 128, № 5. - P. 1298-1310.

210. Ghahary, A. Role of keratinocyte-fibroblast cross-talk in development of hypertrophic scar / A.Ghahary, A.Ghaffari // Wound Repair Regen. - 2007. -Vol. 15, № 1. - P. 46-53.

211. Groupe Experts Acné; Cicatrice d'acné: épidémiologie, physiopathologie, clinque, traitement / M.Chivot [et al.] // Ann. Dermatol. Venereol. - 2006. - № 133. - P. 813-824.

212. Gupta, S. Standard guidelines of care: Keloids and hypertrophic scars / S.Gupta, V.K.Sharma // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2011. - Vol. 77, № 2. - P. 94-100.

213. Hartman-Adams, J. Management of keloid and hypertrophic scars / J.Hartman-Adams // Am. Fam. Physician. - 2009. - № 80 (3). - P. 253-256.

214. Hawkins H. K. Pathophysiology of the burn scar / H. K. Hawkins // Total Burn Care. - Philadeiphia: Saunders Elsevier, 2007. - P. 608-619.

215. Hillmer, M.P. Experimental keloid scar models: a review of methodological issues / M.P.Hillmer, S.M.MacLeod // J. of Cutaneous Medicine and Surgery. -2002. - Vol. 6, № 4. - P. 354-359.

216. Histopathological differential diagnosis of keloid and hypertrophic scar / J.Y.Lee [et al.] // Am. J. Dermatopathol. - 2004. - № 26. - P. 379-384.

217. Huang, C. Roles of lipid metabolism in keloid development / C.Huang, R.Ogawa // Lipids in Health and Disease. - 2013. - № 12. - P. 60.

218. Huet, O. Dysfonction endothéliale: rôle des radicaux libres. Endothelial dysfunction: Involvement of reactive oxygen species / O.Huet, J.Duranteau // Réanimation. - 2008. - № 17. - P. 387-392.

219. Human hypertrophic scar-like nude mouse model: characterization of the molecular and cellular biology of the scar process / J.Wang [et al.] // Wound Repair and Regeneration. - 2011. - Vol. 19, № 2. - P. 274-285.

220. Hypertrophic burn scars: analysis of variables / E.A.Deitch [et al.] // J. Trauma. -1983. - Vol. 23. - P. 895-899.

221. Hypertrophic Scarring and Keloids: Pathomechanisms and Current and Emerging Treatment Strategies / G.G.Gauglitz [et al.] // Molecular Medicine. - 2010. - № 17 (1-2). - P. 113-125.

222. Hypertrophic scarring and keloids: pathomechanisms and current and emerging treatment strategies / G.G.Gauglitz [et al.] // Mol. Med. - 2011. - № 17. - P. 113125.

223. Hypertrophic scars and keloids: a review of their pathophysiology, risk factors, and therapeutic management / D.Wolfram [et al.] // Dermatol. Surg. - 2009. - № 35. - P. 171-181.

224. International clinical recommendations on Scar Management / T.A.Mustoe [et al.] // Plast. Reconstr. Surg. - 2002. - Vol. 110, № 2. - P. 560-571.

225. Jackson, B.A. Pilot study evaluating topical onion extract as treatment for postsurgical scars / B.A.Jackson, A.J.Shelton // Dermatol. Surg. - 1999. - Vol. 25, № 4. - P. 267-269.

226. Janssen de Limpens. Studies on the immunologic aspects of keloids and hypertrophic scars / Janssen de Limpens, R.H.Cormane // Arch. Dermatol. Res. -1982. - Vol. 274, № 3. - P. 259-266.

227. John, E. Endothelial Function and Dysfunction: Testing and Clinical Relevance / E.John, P.Julian, J.Ton // Circulation. - 2007. - № 11- P. 1286-1295.

228. Juckett, G. Management of keloids and hypertrophic scars / G.Juckett, H.Hartman-Adams // Am. Fam. Physician. - 2009. - Vol. 180, № 3. - P. 253260.

229. Kelemen, O. Current methods of treatment and prevention of pathologic scars [Article in Hungarian] / O.Kelemen, L.Kollar // Magy. Seb. - 2007. - Vol. 60, № 2 - P. 63-70.

230. Kelly, A.P. Update on the management of keloids / A.P.Kelly // Semin Cutan Med Surg. - 2009. - № 28 (2). - P. 71-76.

231. Keloid disease: clinical relevance of single versus multiple site scars / A.Bayat [et al.] // Br J Plast Surg. - 2005. - № 58 (1). - P. 28-37.

232. Keloid pathogenesis and treatment / A.Al-Attar [et al.] // Plast Reconstr. Surg. -2006. - № 117. - P. 286-300.

233. Keloid scarring: understanding the genetic basis, advances, and prospects / A.S.Halim [et al.] // Archives of Plastic. Surgery. - 2012. - Vol. 39, № 3. - P. 184-189.

234. Keloids demonstrate high-level epidermal expression of vascular endothelial growth factor / A.K.Gira [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2004. - Vol. 50, № 8. - P. 850-853.

235. Keloids: current concepts of pathogenesis / G.M.Bran [et al.] // Int. J. Mol. Med.

- 2009. - № 24 (3). - P. 283-293.

236. Keloids: Pathogenesis, Clinical Features, and Management / J.Chuma [et al.] // Semin. Plast. Surg. - 2009. - Vol. 23, № 2. - P. 178-184.

237. Kose, O. Keloids and hypertrophic scars: are they two different sides of the same coin? / O.Kose, A.Waseem // Dermatol. Surg. - 2008. - Vol. 34, № 3. - P. 336346.

238. Ladak, A. Pathophysiology and management of the burn scar / A.Ladak, E.E.Tredget // Clin. Plast. Surg. - 2009. - Vol. 36, № 7. - P. 661-674.

239. Larrouy, J. Traitement des chéloi'des: trois methods / J.Larrouy // Nouv Dermatol.

- 2000. - № 19. - P. 295.

240. Le facteur XII de la coagulation: bien plus qu'un stabilisant de la fibrin / N.Messaoudi [et al.] // Ann. of Burns and Fire Disasters. - 2011. - № 24 (1). - P. 22-23.

241. Leclere, F.M. Twenty-five years of active laser prevention of scars: what have we learned? / F.M.Leclere, S.R.Mordon // J. Cosmet Laser Ther. - 2010. - Vol. 12, № 5. - P. 227-234.

242. Leventhal, D. Treatment of keloids and hypertrophic scars: a meta-analysis and review of the literature / D.Leventhal, M.Furr, D.Reiter // Arch. Facial Plast. Surg. - 2006. - Vol. 8, № 4. - P. 362-368.

243. Linares, H.A. From wound to scar / H.A.Linares // Burns. - 1996. - Vol. 22, № 5.

- P. 339-352.

244. Long-term organ culture of keloid disease tissue / R.Bagabir [et al.] // Experimental Dermatology. - 2012. - Vol. 21, № 5. - P. 376-381.

245. Maluk, E.A. Morpho-functional characteristic of the rats limbs skin in pre-reactive period under conditions of local cooling during treatment with

dihydroquercetin / E.A.Maluk, S.S.Tseluyko, N.P.Krasavina // Questions of fundamental and applied science. - M., 2015. - P. 23-30.

246. Marneros, A.G. Keloids - clinical diagnosis, pathogenesis, and treatment options / A.G.Marneros, T.Krieg // J. Dtsch. Dermatol. Ges. - 2004. - Vol. 2, № 9. - P. 905-913.

247. Martin-Garcva, R.F. Postsurgical use of Imiquimod 5% cream in the prevention of earlobe keloid recurrences: Results of an open-label, pilot study / R.F.Martin-Garcva, A.C.Busquets // Dermatol. Surg. - 2005. - Vol. 31, № 12. - P. 13941398.

248. Massimo Signorini. Clinical Evaluation of a New Self-Drying Silicone Gel in the Treatment of Scars: A Preliminary Report / Signorini Massimo // Aesth. Plast. Surg. - 2007 - № 31. - P. 183-187.

249. Mechanisms of pathological scarring: role of myofibroblasts and current developments / V.Sarrazy [et al.] // Wound Repair. Regen. - 2011. - Vol. 19, № 1. - P. 10.

250. Mehta, M. The evidence for natural therapeutics as potential anti-scarring agents in burn-related scarring / M.Mehta, O.A.Branford, K.J.Rolfe // Burns Trauma. -2016. - № 4. - P. 15.

251. Michelle C. Naylor. Current Concepts in the etiology and treatment of keloids / C.Naylor Michelle, E.Brissett Anthony, R.Bobby // Facial Plastic Surgery. -2012. - Vol. 28. - P. 504-512.

252. miR-196a downregulation increases the expression of type I and III collagens in Keloid fibroblasts / K.Kashiyama [et al.] // J. of Investigative Derm. - 2012. -Vol. 132, № 6. - P. 1597-1604.

253. Monstrey, S. Updated scar management practical guidelines: non-invasive and invasive measures / S.Monstrey, E.Middelkoop, J.J.Vranckx // J. of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery. - 2014. - № 67(8). - P. 1017-1025.

254. Morphological and immunochemical differences between keloid and hypertrophic scar / H.P.Ehrlich [et al.] // Am. J. Pathol. - 1994. - № 145 (1). - P. 105-113.

255. Moshref, S.S. Keloid and hypertrophic scars: Comparative histopathological and immunohistochemical study / S.S.Moshref, S.T.Mufti // Med. Sci. - 2010. - № 17. - P. 3-22.

256. Mostinckx, S. Cheloide et cicatrice hypertrophique / S.Mostinckx, O.VanHooteghem, B.Richert et collab // Ann. Dermatol. venereal. - 2005. - № 132. - P. 384-387.

257. Moulin, Y. Comprendre le processus de cicatrisation / Y.Moulin // L'Infirmière du Québec. - 2001. - № 9 (1). - P. 37-40.

258. Moulin, Y. Le soin des plaies (4e partie); Cicatrisation anormale et complications cutanées / Y.Moulin // L'Infirmière du Québec. - 2002. - № 9. - P. 33-36.

259. Mustoe, T.A. Evolution of silicone therapy and mechanism of action in scar management / T.A.Mustoe // Aesthetic. Plast. Surg. - 2008. - № 32. - P. 82-92.

260. Namazi, M.R. Strategies for prevention of scars: what can we learn from fetal skin? / M.R.Namazi, M.K.Fallahzadeh, R.A.Schwartz // Int. J. Dermatol. - 2011.

- Vol. 50, № 1. - P. 85-93.

261. Naylor, M.C. Current concepts in the etiology and treatment of keloids / M.C.Naylor, A.E.Brissett // Facial. Plastic. Surgery. - 2012. - Vol. 28, № 5. - P. 504-512.

262. Ogawa, R. The most current algorithms for the treatment and prevention of hypertrophic scars and keloids / R.Ogawa // Plast. Reconstr. Surg. - 2010. - № 125 (2). - P. 557-568.

263. On the nature of hypertrophic scars and keloids: a review / F.B.Niessen [et al.] // Plast. Reconstr. Surg. - 1999. - № 104. - P. 1435-1458.

264. Onion extract gel versus petrolatum emollient on new surgical scars: prospective double-blinded study / V.Q.Chung [et al.] // Dermatol. Surg. - 2006. - P. 193197.

265. Outcome after burns: an observational study on burn scar maturation and predictors for severe scarring / M.B.Van der Wal [et al.] // Wound Repair Regen.

- 2012. - № 20. - P. 676-687.

266. Pacher, P. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease / P.Pacher, J.S.Beckman, L.Liaudet // Physiol Rev. - 2007. - № 87 (1). - P. 315-424.

267. Patel, P.A. Treatment outcomes for keloid scar management in the pediatric burn population / P.A.Patel, J.K.Bailey, K.P.Yakuboff // Burns. - 2012. - № 38. - P. 767-671.

268. Pitié, P. Quelle est la réalité des chéloïdes spontanées / P.Pitié // Ann. de Dermatol. et Vénéréol. - 2006. - № 133 - P. 501.

269. Plata, A.M. Endothelial nitric oxide production and transport in flow chambers: the importance of convection / A.M.Plata, S.J.Sherwin, R.Krams // Ann. Biomed. Eng. - 2010. - № 38. - P. 2805-2816.

270. Polyphenols, intracellular signalling and inflammation / C.Santangelo [et al.] // Ann. Ist. Super. Sanita. - 2007. - № 43. - P. 394-405.

271. Prevention and curative management of hypertrophic scar formation / M.C.Bloemen [et al.] // Burns. - 2009. - № 35. - P. 463-475.

272. Prevention of hypertrophic scars and keloids by the prophylactic use of topical silicone gel sheets following a surgical procedure in an office setting / M.H.Gold [et al.] // Dermatol. Surg. - 2001. - Vol. 27, № 7. - P. 641-644.

273. Problématique pathogénique et thérapeutique des chéloïdes / F.Salles[et collab.] // Med. Trop. - 2009. - № 69. - P. 221-227.

274. Prophylactic administration of avotermin for improvement of skin scarring: three double-blind, placebo-controlled, phase I/II studies / M.W.J.Ferguson [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373, № 11. - P. 1264-1274.

275. Quality of life of patients with keloid and hypertrophic scarring / O.Bock [et al.] // Arch. Dermatol. Res. - 2006. - Vol. 297, № 4. - P. 433-438.

276. Recombinant human decorin inhibits TGF-beta1-induced contraction of collagen lattice by hypertrophic scar fibroblasts / Z.Zhang [et al.] // Burns. - 2009. - № 35. - P. 527-537.

277. Robles, D.T. Abnormal wound healing: Keloids / D.T.Robles, D.Berg // Clin Dermatol. - 2007. - № 25. - P. 26-32.

278. Roles of nitric oxide synthases in arteriosclerotic vascular disease: insights from murine genetic models / M.Tsutsui [et al.] // J. Clin. Exp. Cardiolog. - 2014. - № 5. - P. 318.

279. Roseborough, I.E. Prevention and treatment of excessive dermal scarring / I.E.Roseborough, M.A.Grevios, R.C.Lee // J. Natl. Med. Assoc. - 2004. - Vol. 96, № 2. - P. 108-116.

280. Sankale, A.A. Les cicatrices retractiles post-brulures du membre inferieur chez l'enfant / A.A.Sankale, Ma P.Nyemb Manyacka // Annals of Burns and Fire Disasters. - 2010. - № 23 (2). - P. 75-80.

281. Saulis, A.S. Effect of Mederma on hypertrophic scarring in the rabbit ear model / A.S.Saulis, J.H.Mogford, T.A.Mustoe // Plast. Reconstr. Surg. - 2002. - Vol. 110, № l. - P. 177-183.

282. Scar management: keloid, hypertrophic, atrophic, and acne scars / S.S.Tsao [et al.] // Semin. Cutan. Med. Surg. - 2002. - Vol. 21, № 1. - P. 46-75.

283. Shih, B. Genetics of keloid scarring / B.Shih, A.Bayat // Arch. Dermatol. Res. -2010. - № 302. - P. 319.

284. Silicones in the rehabilitation of burns: a review and overview / E.Van der Kerchovek [et al.] // Burns. - 2001. - Vol. 27, № 3. - P. 205-214.

285. Slemp, A.E. Keloids and scars: a review of keloids and scars, their pathogenesis, riskfactors, and management / A.E.Slemp, R.E.Kirschner // Curr. Opin. Pediatr. -2006. - Vol. 18, № 4. - P. 396-440.

286. The clinical implications of endothelial dysfunction / M.E.Widlansky [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - № 42. - P. 1149-1160.

287. The effects of onion extract on hypertrophic and keloid scars / M.Hosnuter [et al.] // J. Wound Care. - 2007. - Vol. 16, № 6. - P. 251-254.

288. The intestinal antiinflammatory effect of quercitrin is associated with an inhibition in iNOS expression / D.Camuesco [et al.] // Br J Pharmacol. - 2004. -№ 143. - P. 908-918.

289. The relationship between keloid growth pattern and stretching tension: Visual analysis using the finite element method / Akaishi [et al.] // Annals of Plastic Surgery. - 2008. - № 60 (4) - P. 445-451.

290. Therapies with emerging evidence efficacy: Avotermin for the improvement of scarring / J.Bush [et al.] // Dermatol. Res. Pract. - 2010. - P. 609-613.

291. Thomas, A. Mustoe International Clinical Recommendations on Scar Management / A.Thomas // Plast. Reconst. Surg. - 2002. - № 110 (2). - P. 560571.

292. Toda, N. Cerebral blood regulation by nitric oxide: recent advances / N.Toda, K.Ayajiki, T.Okamura // Pharmacol. Rev. - 2009. - № 61 (1). - P. 62-97.

293. Traitement des cicatrices cheloides par Shaving et Cryochirurgie / S.Sellier [et collab.]. - 2006. - Vol. 133, № 3. - P. 225-229.

294. Tuan, T.L. The molecular basis of keloid and hypertrophic scar formation / T.L.Tuan, L.S.Nichter // Mol. Med. Today. - 1998. - № 4 (1). - P. 19-24.

295. Ultrastructural differentiation of abnormal scars / J.Meenakshi [et al.] // Ann. of Burns and Fire Disasters. - 2005. - № 18 (2). - P. 83-88.

296. Updated scar management practical guidelines: non-invasive and invasive measures / S.Monstrey [et al.] // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. - 2014. - № 6(8). - P. 1017-1025.

297. Up-to-date approach to manage keloids and hypertrophic scars: a useful guide / A.I.Arno [et al.] // Burns. - 2014. - № 40. - P. 1255.

298. Use of onion extract, heparin, allantoin gel in prevention of scarring in Chinese patients having laser removal of tattoos: a prospective randomized controlled trial / W.S.Ho [et al.] // Dermatol. Surg. - 2006. - Vol. 32. - P. 891-896.

299. Vallet, B. Endothelial cell dysfunction and abnormal tissue perfusion / B.Vallet // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30, № 5. - P. 229-234.

300. Vascular endothelial growth factor-Cpromotes vasculogenesis, angiogenesis, and collagen constriction in three-dimensional collagen gels / S.M.Bauer [et al.] // J. Vase. Surg. - 2005. - Vol. 41, № 4. - P. 699-707.

301. Viera. Brian update on keloid management: clinical and basic science advances / Viera, H.Martha, Vivas, C.Alejandra, Berman // Advances in Wound Care. -2012. - № 1 (5). - P. 200-206.

302. Virdis, A. Endothelial dysfunction, vascular damage and clinical events: role of antioxidant therapy / A.Virdis // High Blood Press. Cardiovasc. Prev. - 2004. -Vol. 11. - P. 15-27.

303. What factors affect the quality of life of patients with keloids? / F.Furtado [et al.] // Rev. Assoc. Med. Bras. - 2009. - Vol. 55, № 6. - P. 700-704.

304. Yagi, Y. An ex vivo model employing keloid-derived cell-seeded collagen sponges for therapy development / Y.Yagi, E.Muroga, M.Naitoh // J. of Investigative Dermatology. - 2013. - Vol. 133, № 2. - P. 386-393.

305. Yagmur, C. Mechanical receptor related mechanisms in scar management: a review and hypothesis / C.Yagmur, S.Akaishi, R.Ogawa // Plast Reconstr Surg. -2010. - № 126. - P. 426-434.

306. Yang, G.P. Invited Discussion: 5-fluorouracil treatment of problematic scars / G.P.Yang, M.T.Longaker // Plast. Reconstr. Surg. - 2009. - № 123 (1). - P. 139151.

307. Zampieri, N. A prospective study in children: Pre- and post-surgery use of vitamin E in surgical incisions / N.Zampieri, V.Zuin, R.Burro // J. of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery. - 2010. - Vol. 63, № 9. - P. 1474-1478.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Таблица А.1 - Изменение СК при введении анализаторов на 7 сутки эксперимента.

Группа Прирост СК при введении Падение СК при введении

животных анализатора, в % анализатора, в %

АЦХ Ь-аргинин Ь-КАМБ

Л/О 47,61±0,711** 5,00±2,063 35,28± 11,022*

ПЭПР П,4Ш,188у 27,98±4,465*у 8,25±1,070у

ТЭПР 10,91±2,014у 31,97±3,727*у 8,06±2,067у

ХЭПР 8,14±2,518у 31,78±3,544*у 6,75±1,754у

МПЭПР 12,45±1,984у 24,25±5,620* 9,67±2,171у

МТЭПР 10,52±1,480у 27,65±4,847*у 9,62±1,812у

МХЭПР 9,62±2,703у 28,32±4,286*у 9,30±2,750у

ЭПЭПР 18,83±2,690* 18,29±4,230 16,75±3,137*

ЭТЭПР 16,05±3,133* 24,52±7,338 14,44±2,329*

ЭХЭПР 14,76±4,096* 25,12±5,985 14,50±3,475*

КПЭПР 24,31±3,251*А 14,44±3,642 А 20,72±3,312*А

КТЭПР 18,53±5,662*А 17,21±5,210 А 18,10±7,184*А

КХЭПР 16,87±2,146*А 17,69±2,089 А 15,72±2,860*А

91ПЭПР 11,87±3,540* 20,66±3,635* 12,10±4,094*

91ТЭПР 11,66±2,071у 21,24±6,005* 10,42±2,105у

91ХЭПР 9,81±2,239у 25,01±5,726* 8,91±2,242у

92ПЭПР 25,29±6,626*А 11,69±4,380А 22,72±3,280*А

92ТЭПР 20,32±2,759*А 15,47±6,292А 18,84±1,981*А

92ХЭПР 17,62±1,883*А 12,35±2,975А 16,12±1,565*А

9ЗПЭПР 28,02±6,697*А 8,06±3,793А 23,42±4,189*А

9ЗТЭПР 23,84±1,970*А 13,88±4,848А 19,53±4,295*А

9ЗХЭПР 17,39±4,685*А 11,83±3,100А 16,29±3,616*А

Примечание: * - достоверное отличие от исходной СК (р<0,05); ** -

достоверное отличие от исходной СК (р<0,01); *** - достоверное отличие от исходной СК (р<0,001); у - достоверное отличие от Л/О животных (р<0,05); А -

достоверное отличие от НК (р<0,05), однофакторный дисперсионный анализ с

поправкой Бонферрони; р - уровень достоверной разницы.

Таблица А.2 - Изменение СК при введении анализаторов на 14, 21 и 45 сутки эксперимента.

Группа Прирост СК при введении анализаторов, в Падение СК при введении анализаторов, в %

животн %

ых АЦХ Ь-аргинин Ь-ЫАМБ

14 сутки 21 сутки 45 сутки 14 сутки 21 сутки 45 сутки 14 сутки 21 сутки 45 сутки

Л/О 47,61±0,711** 5,00±2,063 35,28±11,022*

ПЭПР 11,58± 14,30± 18,79± 22,00± 21,96± 16,68± 9,97± 13,58± 18,34±

2,101у 1,643*у 1,086*у 2,652*у 2,422*у 0,971*у 1,751у 1,730у 1,259у

ТЭПР 11,04± 12,35± 16,60± 23,30± 23,69± 18,32± 9,19± 11,50± 16,18±

1,908у 1,410у 1,518у 3,666*у 2,207*у 1,911*у 2,824у 0,936у 1,208у

ХЭПР 8,55± 11,84± 16,00± 22,73± 23,88± 20,31± 7,53± 10,91± 15,66±

1,631у 0,994у 0,969у 5,673*у 1,777*у 2,147*у 2,037у 1,174у 1,245у

МПЭПР 12,95± 15,01± 20,75± 18,26± 17,62± 12,21± 10,22± 14,30± 19,97±

2,134* 1,846* 1,899* 2,375*у 1,884* 1,584*у 1,696* 2,420* 2,147*

МТЭПР 11,31± 12,75± 18,17± 19,48± 18,37± 9,53± 9,87± 12,06± 17,18±

2,029 1,657* 1,004* 3,528*у 2,811* 1,562 2,412у 1,169у 1,338у

МХЭПР 10,26± 11,93± 18,45± 20,82± 18,57± 16,34± 9,63± 11,38± 17,77±

1,124 1,281 4,238* 3,351*у 2,729* 3,939*у 1,299у 0,773у 4,640у

ЭПЭПР 20,35± 22,03± 25,41± 14,00± 11,32± 10,75± 18,43± 21,22± 24,47±

2,251*Д 2,547*Д 1,599*Д 4,147Д 1,407Д 0,906Д 1,467*Д 2,179*Д 1,511 *Д

ЭТЭПР 17,67± 19,70± 20,58± 20,67± 12,50± 12,27± 16,91± 18,81± 19,71±

2,844*Д 1,649*Д 2,007* Д 2,385 0,781 Д 1,831Д 2,673Д 1,642* 1,776*

ЭХЭПР 15,53± 18,72± 19,27± 17,78± 13,24± 11,41± 15,77± 17,82± 18,29±

1,660 1,027 2,156*Д 10,278 5,727 2,623Д 1,653Д 1,402* 3,113*

КПЭПР 26,07± 28,59± 30,21± 11,66± 10,01± 9,27± 24,29± 27,07± 29,87±

2,764*Д 2,064*Д 3,137*Д 5,364Д 0,778Д 1,695Д 3,543*Д 1,854*Д 2,230*Д

КТЭПР 22,46± 24,47± 26,30± 13,62± 11,19± 10,45± 21,33± 22,87± 25,87±

2,360* 1,069*Д 2,030*Д 1,862Д 2,384Д 1,182Д 1,154*Д 1,987*Д 2,496*Д

КХЭПР 18,52± 20,28± 23,31± 14,04± 13,31± 11,22± 17,30± 19,96± 22,56±

2,290 1,625*Д 0,991*Д 1,349Д 2,853Д 0,996Д 2,088*Д 1,029*Д 1,082*Д

91ПЭПР 13,12± 15,12± 17,04± 16,19± 15,61± 11,33± 12,29± 14,62± 16,20±

1,186*Д 1,674*Д 1,250*Д 2,018Д 1,342Д 1,945*Д 0,847* 2,154* 1,716*Д

91ТЭПР 11,18± 13,45± 16,65± 17,38± 18,01± 11,56± 9,49± 12,70± 15,87±

2,517 1,110 1,319*Д 2,332*у 2,885* 2,201* 2,586у 1,177у 1,313у

91ХЭПР 10,23± 12,32± 15,90± 18,27± 16,04± 11,92± 8,29± 11,92± 15,20±