Блокаторы медленных кальциевых каналов: новые возможности использования в качестве регуляторов образования соединительной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Скальский Сергей Викторович

• Скальский Сергей Викторович
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Скальский Сергей Викторович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 БЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ В РЕГУЛЯЦИИ ОБРАЗОВАНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ (обзор литературы)

1.1. Механизмы межклеточных взаимодействий на территории

соединительной ткани

1.1.1. Фибробласты - основные функционально активные клетки соединительной ткани - как возможный объект фармакологического воздействия

1.1.2. Макрофагально-фибропластическое взаимодействие

1.1.3. Основы фиброгенеза. Воспаление как стереотипная реакция

1.1.4. Физиологические основы кальциевого гомеостаза: каналы и насосы мембран фибробластов, внутриклеточные кальций-связывающие белки

1.2.Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) как

возможный инструмент воздействия на функцию фибробластов

1.2.1. Фармакологические свойства блокаторов медленных кальциевых каналов (антагонистов кальция). Возможности использования для регуляции функции фибробластов

1.2.2. Классификация органических антагонистов кальция

1.2.3. Фармакологические эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов

1.2.4. Влияние блокаторов медленных кальциевых каналов на экспрессию транскрипционного фактора ОТ-кВ в культуре

активированных фибробластов

1.3.Актуальные области клинического использования модулирующей

активности антагонистов кальция на функции фибробластов

1.3.1. Клиническое обоснование целесообразности фармакологической регуляции образования соединительнотканных перитонеальных спаек

1.3.1.1. Современные представления о методах профилактики образования и рецидива послеоперационных перитонеальных спаек

1.3.1.2. Клинико-патогенетические особенности гипертрофических и келоидных рубцов

1.3.1.3. Клиническое использование антифиброгенного действия БМКК

Резюме

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.1. Общая характеристика экспериментального и фармацевтического материала

1.2. Экспериментальное обоснование доз БМКК при спайкообразовании

in vivo и in vitro

1.2.1. Подбор дозового режима интроперитонеального введения

верапамила крысам

1.3. Методы исследования

1.3.1. Культуральные методы

1.3.2. Морфологические и иммуноцитохимические методы

1.3.3. Биохимические методы

1.3.4. Иммунологические методы

1.3.5. Электрофизиологические методы

1.4. Фармацевтические исследования

1.4.1. Разработка верапамилсодержащего крема

1.4.2. Фармакотехнологические методы

1.4.2.1. Метод получения модели биологической мембраны

1.4.2.2. Метод диализа через полупроницаемую мембрану

1.4.2.3. Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии... 85 1.4.3. Способ приготовления антирубцового крема

1.5. Характеристика материала при моделировании патологических рубцов кожи

1.5.1. Характеристика рубцовых повреждений кожи

1.5.2. Биомикроскопия кожи

1.6. Методы статистического анализа полученных результатов

ГЛАВА 3 МОДЕЛИРОВАНИЕ СПАЕЧНОГО ПРОЦЕССА БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ И КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЕГО ВЫРАЖЕННОСТИ

3.1. Степень выраженности спаечного процесса, макро- и микроскопическая характеристика спаек при гемоперитонеуме у крыс

и кроликов

3.2. Функциональная активность перитонеальных фибробластов и макрофагов при развитии спаечного процесса в брюшной полости

3.2.1. Биохимическая характеристика процесса перитонеального спайкообразования

3.2.2. Содержание провоспалительных цитокинов в перитональной жидкости крыс на этапах пролиферации и завершения воспалительного процесса при гемоперитонеуме

Резюме

ГЛАВА 4 ОЦЕНКА ДОЗОЗАВИСИМОГО ЭФФЕКТА РЕГУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ ПЕРИТОНЕАЛЬНЫХ ФИБРОБЛАСТОВ И МАКРОФАГОВ БЛОКАТОРАМИ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ КЛЕТОЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

4.1. Морфо-функциональная характеристика перитонеальных фибробластов и макрофагов в культуре клеток

4.2. Сравнительная оценка классических блокаторов медленных кальциевых каналов верапамила , дилтиазема и нифедипина в

качестве регуляторов функции перитонеальных фибробластов и

макрофагов; дозозависимый эффект

4.3. Оценка влияния классических БМКК верапамила, дилтиазема и нифедипина на активность ядерного фактора транскрипции ОТ-кБ

Резюме

ГЛАВА 5 ВЕРАПАМИЛ КАК СРЕДСТВО ПРОФИЛАКТИКИ ПЕРИТОНЕЛЬНОГО СПАЙКООБРАЗОВАНИЯ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

5.1. Подбор дозового режима интраперитонеального введения верапамила

5.2.Влияние верапамила на формирование спаек в брюшной полости крыс и кроликов при гемоперитонеуме

5.3.Воздействие верапамила на синтез фибробластами компонентов межклеточного матрикса при моделировании спаечного процесса в брюшной полости

5.4. Коррекция цитокинсинтетической активности макрофагов крыс при гемоперитонеуме с использованием верапамила

Резюме

ГЛАВА 6 ФАРМАКОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО РАЗРАБОТКЕ ОПТИМАЛЬНОГО СОСТАВА АНТИРУБЦОВОГО КРЕМА С ВЕРАПАМИЛОМ

6.1. Обоснование выбора действующего вещества антирубцового крема -верапамила

6.2. Выбор оптимальной основы для антирубцового крема

6.3. Биофармацевтическое изучение процесса высвобождения верапамила

из различных количественных композиций антирубцового крема

Резюме

ГЛАВА 7 ВЕРАПАМИЛ КАК СРЕДСТВО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ

ПАТОЛОГИЧЕСКОГО КОЖНОГО РУБЦА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

7.1. Характеристика патологических кожных рубцов и их изменений при

экспериментальной терапии

7.2. Данные биомикроскопии рубцовых изменений кожи

7.3. Сравнительная морфологическая характеристика патологических рубцов у крыс после экспериментальной терапии верапамилом в составе антирубцового крема и водно-вазелин-ланолиновой основой

крема

7.3.1. Структура кожи спины контрольных крыс

7.4. Формирование рубцов после иссечения кожного лоскута

7.5. Изучение эффективности действия верапамила на процесс окончательной трансформации патологического рубца

Резюме

ГЛАВА 8 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Блокаторы медленных кальциевых каналов: новые возможности использования в качестве регуляторов образования соединительной ткани»

Актуальность темы исследования

Проблема избыточного образования соединительной ткани в медицине затрагивает фактически все сферы: актуальна в клинике внутренних болезней, хирургии, комбустиологии, косметологии, офтальмологии. Почти 45% всех случаев смерти в развитых странах мира приходится на хронические фибропролиферативные заболевания [561]. Частным случаем фибропролиферативных состояний являются послеоперационные спайки и гипертрофические/келоидные рубцы [478, 570]. Спайки развиваются у 50-100% больных после общехирургических абдоминальных операций и у 70-97% пациенток после гинекологических оперативных вмешательств [13, 189, 558]. Особое место среди потенциальных последствий спайкообразования занимают абдоминальная и тазовая боли, кишечная непроходимость, сложность повторных хирургических вмешательств и интраперитонеальной химиотерапии, у женщин бесплодие, повышенный риск внематочной беременности. Распространенность гипертрофических/келоидных рубцов после ожогов составляет около 67% [302]. Чрезмерное рубцевание является ведущей причиной снижения качества жизни обожженных. Ожоговые больные часто требуют длительного периода реабилитации. Значительная часть восстановительной фазы относится к функциональным и косметическим ограничениям, накладываемым гипертрофическими и келоидными рубцами, включающим сокращение диапазона движения конечностей, интенсивный кожный зуд и непереносимость высокой или низкой температуры, нарушающие физическую и социальную активность пациентов [313].

Степень разработанности проблемы

Проблеме повышения качества лечения больных с перитонеальными спайками и с гипертрофическими и келоидными рубцами посвящены многочисленные современные работы отечественных и зарубежных авторов [1, 15, 26, 31, 34, 301, 304, 312, 391, 455]. Однако, несмотря на современные достижения и разнообразие способов профилактики и лечения спайко- и рубцовообразования результаты их нельзя признать удовлетворительными [34, 189, 234]. Перспективной представляется фармакологическая коррекция ключевых звеньев патогенеза процессов спайко- и рубцовообразования на клеточном и молекулярном уровне. Однако, патогенез спаек и келоидных рубцов до сих пор недостаточно изучен [332], отсутствуют и достоверные методики моделирования спаек, а следовательно, не существует терапии, эффективно препятствующей избыточному фиброгенезу.

Возможности антифиброзной терапии определяются современными знаниями о клеточно-молекулярных механизмах фиброгенеза. Известно, что основой фиброгенеза являются фибробласты при активации синтезирующие большое количество внеклеточного матрикса [304, 389, 462]. При этом фиброгенез прогрессирует, пока фибробласты остаются в ране; апоптоз этих клеток определяет переход от грануляций к заживлению с формированием рубца [323]. Задержка или отсутствие индукции апоптоза фибробластов приводит к чрезмерному фиброгенезу [401, 501].

Регуляция интенсивности апоптоза происходит с участием ядерного фактора транскрипции МР-кВ. Активация ОТ-кБ приводит к блокированию процессов апоптоза, продлевая жизнь клеток-эффекторов в очаге воспаления [439]. Моноциты, макрофаги и дендритные клетки также оказывают влияние на воспаление и фиброз. Эти клетки регулируют активирование фибробластов и их предшественников через цитокин-зависимые и независимые пути, в том числе и через влияние на ядерный фактор транскрипции ОТ-кВ, вызывая дополнительное

повреждение тканей и стимулируя устойчивость фибробластов к апоптозу [384, 385, 439].

Одним из ведущих мессенджеров, опосредующих большинство клеточных событий, и принимающих активное участие в регуляции основной функции фибробластов - строительстве соединительной ткани, является кальций (Са2+) [33, 461]. Нарушения Ca гомеостаза фибробластов сопровождаются изменением жизнеспособности клеток, процессов пролиферации, синтеза белка, активацией факторов транскрипции [333, 334, 496]. Многие факторы роста и цитокины изменяют содержание

Са

в фибробластах [474]. Некоторые ферменты способны трансформировать информацию, закодированную в частоте Са2+ колебаний [427, 521]. Это приводит к активации факторов транскрипции с последующей регуляцией транскрипции генов [306, 423, 534, 569]. Ключевое значение кальциевого гомеостаза для физиологического и патологического моделирования активации и транскрипции генов, изменения интенсивности пролиферации, дифференцировки и гибели клеток - строителей соединительной ткани [333, 334] указывают на то, что лекарственные средства группы блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) могут быть инструментом воздействия на фибробласты и клетки их микроокружения при избыточном образовании заместительной соединительной ткани. Однако использование БМКК в клинической практике ограничивается их кардиогемодинамическими эффектами, нивелирующими их антифиброгенное действие.

В последние годы в зарубежной литературе появился ряд сообщений, прямо или косвенно свидетельствующие о наличии у БМКК помимо основных кардио- и ангиодинамических эффектов, фармакологических эффектов, реализуемых модификацией формирующейся соединительной ткани с подавлением формирования атеросклеротического поражения [317, 378, 413, 505], снижением коллаген-продуцирующую функции легочных фибробластов [423], наличием антифиброгеннный эффект при фиброзе печени [335], болезни Пейрони [311, 355], при контрактуре Дюпюитрена [449, 571], уменьшением образования послеоперационных эпидуральных и внутрисуставных спаек [442]. Появились

данные локального применения БМКК верапамила в клинике для лечения патологических кожных рубцов [540, 554]. Авторы констатируют возможность значительного улучшения функциональных, морфологических и косметических свойств формирующегося кожного рубца инфильтративным пропитыванием его толщи раствором верапамила. Однако выраженная болезненность процедуры существенно снижает ценность метода. Данные исследования по выявлению новых свойств у известных, зарекомендовавших себя в медицинской практике, БМКК носят скорее констатирующий характер, то есть документируют эффективность БМКК в предотвращении чрезмерного фиброгенеза, но при этом не содержат сколько-нибудь аргументированного толкования механизмов их действия. Следует учитывать, что БМКК - большая и достаточно неоднородная по химической структуре группа лекарственных средств, включающая высокоспецифичные в отношении медленных кальциевых каналов (производные фенилалкиламина, бензотиазепина, дигидропиридина) и неспецифичные (производные прениламина, дифенилпиперазины) препараты, существенно различающиеся по фармакокинетическим параметрам и фармакологическим свойствам. Вероятно, что препараты разных групп БМКК обладают различной активностью в отношении регуляции формирующейся соединительной ткани. Данные о влияние различных препаратов БМКК на процессы фиброгенеза при спайко- и рубцовообразовании немногочисленны, противоречивы и требуют дальнейших исследований [317, 322, 360]. Выявление среди БМКК группы лекарственных средств, обладающих наиболее выраженным фармакологическим эффектом имеет значение в разработке новых противорубцовых лекарственных форм и их всестороннем исследовании при поиске новых методов лечения и профилактики, которые приостановили бы прогрессирование келоида и его рецидива.

Все выше изложенное явилось основанием к проведению исследований влияния лекарственных средств группы блокаторов медленных кальциевых каналов на формирование соединительной ткани в процессе спайко- и рубцовообразовании (от создания адекватной экспериментальной модели

патологического процесса до выявления механизмов действия БМКК, с определением наиболее эффективного среди них препарата, дозового режима и способов его введения), а также возможности использования вновь выявленных свойств у известных, зарекомендовавших себя в кардиологической практике, лекарственных средств БМКК для более рационального их применения, создания новых лекарственных форм.

Цель исследования

Выявить закономерности и особенности фармакодинамики блокаторов медленных кальциевых каналов в качестве регуляторов образования соединительной ткани при спаечном процессе в брюшной полости и формировании патологических кожных рубцов. Разработать оптимальный состав и технологию оригинального антирубцового крема с верапамилом, обосновать его эффективность и безопасность.

Задачи исследования

1. Для проведения фармакодинамических исследований на крысах и кроликах создать модель перитонеального спайкообразования, провести мониторинг спаечного процесса и разрастания соединительной ткани в брюшной полости с определением функциональной активности фибробластов и макрофагов.

2. Изучить дозозависимое влияние БМКК нифедипина, дилтиазема и верапамила на пролиферативную и анаболическую активность перитонеальных фибробластов и макрофагов крыс с использованием клеточных технологий.

3. Исследовать экспрессию транскрипционного фактора МР-кВ в перитонеальных и дермальных фибробластах и влияние БМКК

нифедипина, дилтиазема и верапамила на молекулярные механизмы регуляции активности разных типов фибробластов.

4. Среди исследуемых БМКК определить наиболее эффективный препарат для предотвращения избыточного фиброгенеза; обосновать дозовый режим его внутрибрюшинного введения крысам, оптимальный для профилактики образования спаек при минимальной выраженности или отсутствии кардио- и гемодинамических эффектов

5. Изучить влияние верапамила на распространенность спаечного процесса в брюшной полости крыс и кроликов, морфологические характеристики спаек, биохимические показатели и цитокиновый профиль перитонеальной жидкости.

6. Разработать новую лекарственную форму - антирубцовый крем с верапамилом, обосновать выбор компонентов для противорубцовой композиции, провести технологические исследования по разработке оптимального состава крема.

7. Экспериментально обосновать эффективность и безопасность применение антирубцового крема с верапамилом для профилактики и лечения патологических кожных рубцов.

Научная новизна исследования

Впервые с использованием комплексного и разноуровневого (молекулярный, клеточный и организменный уровень) подхода на адекватной экспериментальной модели образования спаек в брюшной полости (патент 2260854 РФ), in vivo (крысы, кролики) и in vitro (первичная культура перитонеальных фибробластов крыс с гемоперитонеумом и перевиваемой культуре дермальных фибробластов человека, производства Axol Bioscience), а также на модели формирования патологических рубцов кожи доказано наличие у широко используемых в кардиологии лекарственных средств БМКК способности регулировать избыточное образование соединительной ткани при перитонеальном

спайкообразовании и посттравматическом формировании келоидных и гипертрофических рубцов.

Показано, что моделирование гемоперитонеума приводит к образованию в брюшной полости экспериментальных животных множественных соединительнотканных спаек и вызывает как in vitro, так и in vivo повышение (в среднем 6 - 10 кратное) пролиферативной активности фибробластов, их коллагенсинтетической функции, продукции гиалуроновой кислоты, усиливает функциональную активность макрофагов, увеличивая темпы их трансформации из моноцитов, синтез провоспалительных цитокинов TNF-a и IL-1.

Изучение in vitro на первичных культурах перитонеальных фибробластов крыс позволило установить факт прямого воздействия БМКК верапамила и дилтиазема на морфофункциональное состояние фибробластов и макрофагов. Показано, что в основе предотвращения избыточного роста соединительной ткани верапамилом или дилтиаземом лежит снижение чрезмерной при гемоперитонеуме пролиферативной активности фибробластов и макрофагов, активности ядерного фактора транскрипции NF-kB, приводящего к ингибированию процессов апоптоза, торможение продукции оксипролина и гиалуроновой кислоты, провоспалительных цитокинов. Выявлена дозовая зависимость установленного эффекта: наибольшей фармакологической активностью обладал верапамил в концентрации 0,0001 мл-1. Нормализующий эффект верапамила оказался более значимым (в среднем на 35,5%, р<0,05), чем у дилтиазема в той же концентрации. Нифедипин фармакологической активности в отношении перитонеальных фибробластов и макрофагов не демонстрировал.

Впервые установлено, что независимо от типа культивируемых клеток (перитонеальные фибробласты крыс или дермальные фибробласты человека) под действием БМКК происходят однотипные изменения молекулярных механизмов их активации - ингибирование ядерного фактора транскрипции NF-kB. Наличие у верапамила угнетающего влияния на NF-kB объясняет универсальность его антипролиферативного действия в отношении фибробластов в составе соединительнотканных образований различной локализации.

In vivo, в экспериментах по изучению фармакодинамики верапамила, подтверждена доказанная in vitro, эффективность лекарственной модуляции функций перитонеальных фибробластов и клеток их микроокружения. Установлена оптимальная доза (0,1 мг/ кг массы тела) верапамила для интраперитонеального введения, оказывающая выраженный фармакологический эффект в отношении избыточной продукции соединительной ткани, пролиферативной и анаболической активности перитонеальных фибробластов и макрофагов и не вызывающая значимых изменений кардио- и гемодинамики.

Патогенетически обоснована целесообразность использования верапамила как средства профилактики и лечения спаечной болезни и патологических кожных рубцов. Доказано регулирующее действие верапамила на функцию фибробластов и рост соединительной ткани путем влияния на кальциевый обмен, а также универсальность действия БМКК на молекулярные механизмы регуляции перитонеальных и дермальных фибробластов.

Теоретически и экспериментально обосновывана целесообразность создания лекарственной формы верапамила накожного применения для профилактики и лечения патологических кожных рубцов. Разработан антирубцовый крем (патент 2290919 РФ), содержащий 0,25% раствор верапамила, ланолин и вазелин, димексид при определенном количественном соотношении компонентов, обоснованном теоретически и подтвержденном стендовыми испытаниями. В технологических и биофармацевтических исследованиях были обоснованы оптимальная концентрация верапамила и состав основы крема; проведена оценка антирубцового крема в качестве средства предупреждения избыточного фиброгенеза. При экспериментальном изучении динамики клинических, биомикроскопических и морфологических изменений в патологических рубцах кожи установлена эффективность крема, содержащего верапамил, при щадящем, безболезненном способе его применения. Полученный в эксперименте in vivo эффект сопровождался уменьшением площади патологического кожного рубца, нормализацией его цвета, уменьшением болезненности. Более раннее созревание рубца, близкого к физиологическому,

без признаков гипертрофии, при экспериментальном лечении разработанным антирубцовым кремом доказано с использованием морфологических и биомикроскопических методов. С использованием данного способа фармакологического воздействия удалось контролировать процесс избыточного рубцевания, добиться оптимальных морфологических, функциональных и косметических результатов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Работа носит фундаментальный и прикладной характер. В результате проведенных исследований определены новые свойства широко используемых в кардиологии классических БМКК в отношении регуляции образования соединительной ткани, изучены их фармакодинамические характеристики, выявлен наиболее эффективный для регуляции избыточного фиброгенеза препарат - верапамил, что легло в основу создания новой лекарственной формы -антирубцового крема с оценкой эффективности его применения.

Для изучения механизмов формирования перитонеальных спаек и исследований лекарственных средств коррекции избыточного роста соединительной ткани создана адекватная универсальная модель

спайкообразования на основе введения аутокрови в брюшную полость разных видов животных (патент 2260854 РФ).

В разработанной модели с помощью клеточных технологий определена фармакологическая эффективность действия различных групп БМКК: производных фенилалкиламина (верапамил), бензотиазепина (дилтиазем), дигидропиридина (нифедипин) на образование заместительной соединительной ткани путем регуляции функции основных клеток соединительной ткани -фибробластов и клеток их микроокружения.

Выявлено, что верапамил является наиболее эффективным препаратом для регуляции избыточного фиброгенеза с универсальным механизмом действия на разные типы фибробластов (перитонеальные фибробласты крысы и дермальные

фибробласты человека). Обоснован дозовый режим (0,1 мг/ кг массы тела) внутрибрюшинного введения верапамила, оптимальный для профилактики избыточного роста соединительной ткани при спайкообразовании с отсутствием кардио- и гемодинамических эффектов.

Разработана новая лекарственная форма верапамила для местного воздействия на формирующийся гипертрофический/келоидный рубец -антирубцовый крем (патент 2290919 РФ). В фармакологических экспериментах установлена эффективность крема, проявляющаяся сокращением площади патологического кожного рубца, нормализацией его цвета, уменьшением болезненности при его пальпации. Структурное созревание рубцовой ткани происходит в более ранние сроки, без признаков гипертрофии, что доказано морфологическими исследованиями. Верапамил укорачивал все фазы воспаления, усиливал репаративные процессы, блокировал гипертрофию и приводил к преимущественному формированию физиологических рубцов.

Методология и методы работы

Реализована методология изучения фармакодинамической активности БМКК в отношении соединительной ткани и ее основных клеток - фибробластов: от формулировки рабочей гипотезы через внедрение адекватной экспериментальной модели и проведение исследований in vivo и in vitro, до создания новой лекарственной формы антирубцового крема с верапамилом.

Всесторонние доклинические испытания новых свойств БМКК на живых системах проводились in vivo на целостном организме (447 животных- крысы, кролики) и in vitro на 720 первичных культурах перитонеальных фибробластов и макрофагов и на 160 перевиваемых культурах дермальных фибробластов человека (Human Dermal Fibroblasts (Adult) производства Axol Bioscience). Проведены фармакотехнологические исследования по разработке оптимального состава антирубцового крема с верапамилом.

Эксперименты выполнялись на 383 белых крысах самцах, массой 200 -240 граммов и 64 кроликах самцах породы Шиншилла, массой 2500 - 3200 граммов. На этапе планирования экспериментов строго учитывались требования Европейской конвенции (Страсбург, 1986) по содержанию, кормлению и уходу за подопытными животными, выведению их из эксперимента и последующей утилизации. При осуществлении опытов руководствовались требованиями Всемирного общества защиты животных (WSPA) и Европейской конвенции по защите экспериментальных животных 86/609. На первом этапе экспериментов разрабатывался способ моделирования внутрибрюшинных спаек (гемоперитонеум) у крыс и кроликов (патент 2260854 РФ). На втором этапе проведено 6 серий экспериментов:

1-ая серия - in vivo исследовали морфологические характеристики пеританеальных спаек, биохимический состав и цитокиновый профиль перитонеальной жидкости на 7, 10 сутки после моделирования гемоперитонеума у крыс;

2-я серия - in vitro тестировали БМКК: верапамил, дилтиазем и нифедипин в разных дозовых режимах на первичных культурах перитонеальных фибробластов крыс с гемоперитонеумом;

3-я серия - in vivo, после выявления в культуральном модуле препарата с наиболее выраженным фармакологическим эффектом (верапамил), оценили его действие на формирование соединительной ткани в целостном организме крыс, определили режим дозирования верапамила, исходя из необходимости минимизировать кардио- и гемодинамические эффекты препарата;

4-я серия - in vivo, для подтверждения универсальности разработанной модели спайкообразования и идентичности действия верапамила у разных видов животных, проведены эксперименты на кролика с оценкой морфо-функциональных характеристик процесса спайкообразования;

5 серия - in vitro, для выявления универсальности действия верапамила на разные типы фибробластов (перитонеальные фибробласты крысы и дермальные фибробласты человека) тестировали БМКК: верапамил, дилтиазем и нифедипин

на перевиваемой культуре дермальных фибробластов человека (Human Dermal Fibroblasts (Adult) производства Axol Bioscience).

На основании полученных экспериментальных данных сформулирована концепция разработки новой лекарственной формы верапамила для местного воздействия на формирующийся гипертрофический/келоидный рубец -антирубцового крема, содержащего 0,25% раствор верапамила гидрохлорида, ланолин, вазелин, димексид (патент 2290919 РФ).

6-я серия - in vivo, для оценки эффективности оригинального антирубцового крема, после моделирования патологических рубцов кожи на них дважды в день наносили крем с верапамилом и сравнивали с результатами аналогичного воздействия на рубцы основы крема без верапамила. Для подтверждения безопасности крема его втирали в неповрежденный участок кожи. Морфо-функциональные исследования проводили на 10, 30 и 60 сутки лечения.

Для решения поставленных цели и задач использовались фармакологические, фармацевтические, экспериментальные, культуральные, морфологические, биохимические, иммунологические, клинические, функциональные и статистические методы исследований.

Положения, выносимые на защиту

1. В основе спаечного процесса в брюшной полости крыс и кроликов при моделировании гемоперитонеума (патент 2260854 РФ) лежат механизмы активации фибробластов с усилением их пролиферации, синтеза коллагена и гликозаминогликанов, активацией ядерного фактора транскрипции NF-kB, приводящей к блокированию апоптоза, ростом функциональной активности макрофагов и синтеза провоспалительных цитокинов TNF-a и IL-1.

2. БМКК производные фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем) в культурах активированных перитонеальных

клеток и дермальных фибробластов оказывают выраженный фармакологический эффект в отношении избыточной активности перитонеальных фибробластов и макрофагов, ингибируя их пролиферативную активность, избыточную продукцию компонентов межклеточного матрикса и цитокинов, угнетая экспрессию транскрипционного ядерного фактора NF-kB перитонеальных и дермальных фибробластов. Эффективность верапамила в эквимолярных дозах вдвое выше. Производные дигидропиридина (нифедипин) данных эффектов не проявляют.

3. Доза верапамила 0,1 мг/кг массы тела при внутрибрюшинном введении не вызывает значимых изменений кардио- и гемодинамики и является оптимальной для профилактики спайкообразования, тормозя избыточное разрастание соединительной ткани путем регуляции активности фибробластов и макрофагов, приводящей к снижению уровня белковосвязанного оксипролина, гиалуроновой кислоты, провоспалительных цитокинов TNF-a и IL-1 в перитонеальной жидкости крыс и кроликов.

4. Разработан оптимальный состав и технология оригинального антирубцового крема с верапамилом (патент 2900919 РФ). Соотношения лекарственного средства и вода-вазелин-ланолиновой основы 3:6:1 обеспечивает оптимальную скорость и полноту высвобождения верапамила из крема. В опытах in vivo изучено антирубцовое действие крема при накожном нанесении и установлена его высокая специфическая активность, проявляющаяся уменьшением площади рубцовой поверхности с трансформацией патологических рубцов кожи в физиологические. Применение крема является безболезненным, безопасным.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обусловлена достаточным объемом и корректным формированием изучаемых выборок, широким спектром и высокой информативностью современных методов исследования, многоуровневым тестированием in vitro и in vivo, положительными решениями по результатам патентной экспертизы результатов исследования с выдачей патентов РФ на изобретения (№ 2260854, № 2900919), адекватностью аналитических методов статистической обработки полученных данных, публикациями результатов исследования в рецензируемых научных изданиях.

Материалы и основные положения диссертации представлены на IX национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); Всемирном конгрессе по клинической и иммунной патологии (Сингапур, 2002); Межрегиональной научно-практической конференции «Современные направления развития регионального здравоохранения» (Омск, 2005); Международной научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (Шимкент 2008); XLIII Всероссийской конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень 2009); II научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва 2009); VI Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток 2009); научно-практической конференции «Фармацевтическая наука и практика: достижения и перспективы» (Кемерово 2009); LXV региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск 2010); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2010); II Международной конференции «Актуальные проблемы биохимии и бионанотехнологий» (Казань 2011); XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2012); V Международной научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж 2013); Всероссийской конференции c международным участием «Актуальные

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Скальский Сергей Викторович, 2018 год

- 21 с.

213. Ранозаживляющее действие новых лекарственных составов, предназначенных для лечения ожогов пищевода, в эксперименте / В. М. Воробьева [и др.] // Эксперим. и клин. фармакология. - 2010. - Т. 73, № 2. - С. 3134.

214. Ранозаживляющий эффект композиции фосфомицина с наноструктурированным диоксидом кремния, полученной механохимически, на модели резаной и ожоговой раны кожи / К. В. Гайдуль [и др.] // Бюл. СО РАМН. -2012. - Т. 32, № 3. - С. 27-33.

215. Роль эндоскопических методов в диагностике и терапии бесплодия при синдроме поликистозных яичников / А. Т. Терешин [и др.] // Паллиатив. медицина и реабилитация. - 2010. - № 3. - С. 33-36.

216. Рост клеток in vitro на образцах пористых титановых имплантатов разной структуры / М. И. Блинова [и др.] // Цитология. - 2010. - Т. 52, № 10. - С. 835-843.

217. Савватеева, О. Ю. Эффективность гидрогелевых противоожоговых средств при лечении термических ожогов в экспериментальной модели / О. Ю. Савватеева // Воен.-мед. журн. - 2011. - Т. 332, № 7. - С. 56-57.

218. Сазонов, С. В. Стандартизация иммуногистохимического определения уровня экспрессии ki-67 в клетках различных тканей / С. В. Сазонов, А. А. Бриллиант, К. В. Конышев // Морфология. - 2017. - Т. 151, № 3. - С. 100.

219. Самцов, А. В. Клинический опыт применения препаратов на основе гиалуронидазы: комплексная терапия рубцовых деформаций кожи / А. В. Самцов, Е. Н. Лучина // Эксперим. и клин. дерматокосметология. - 2012. - № 6. - С. 28-32.

220. Санакоева, Э. Г. Криодеструкция келоидных рубцов / Э. Г. Санакоева // Воен.-мед. журн. - 2008. - Т. 329, № 5. - С. 65.

221. Сахаров, С. П. Диагностика и лечение детей с комбинированной термомеханической травмой / С. П. Сахаров, А. П. Поляков // Дет. хирургия. -2010. - № 6. - С. 52.

222. Сахиб, А. С. Антиоксиданты снижают риски инфицирования термических ран и улучшают ранозаживление / А. С. Сахиб, Ф. Х. Аль-Джавад, А. А. Алькайси // Косметика и медицина. - 2012. - № 3. - С. 62-66.

223. Сергиенко, В. И. Математическая статистика в клинических исследованиях / В. И. Сергиенко, И. В. Бондарева. - Москва : Гэотар медицина, 2000. - 256 с.

224. Симарова А. В. Влияние переменного магнитного поля на клинические показатели периферической крови женщин, страдающих трубно-перитонеальным бесплодием воспалительного генеза / А. В. Симарова, Т. А. Тедеева, И. Г. Герасимов // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечеб. физ. культуры. - 2009. - № 6. - С. 45-47.

225. Симбирцев, А. С. Интерлейкин-1. Физиология. Патология. Клиника / А. С. Симбирцев. - Санкт-Петербург : Фолиант, 2011. - 480 с.

226. Симбирцев, А. С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека / А. С. Симбирцев // Мед. акад. журн. -2013. - № 3. - С. 18-41.

227. Смирнова, Л. Е. Современные взгляды на спаечный процесс в брюшной полости при трубно-перитонеальном бесплодии / Л. Е. Смирнова, М. М. Умаханова, А. М. Торчинов // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 11. - С. 148-152 .

228. Смирнова, Л. Е. Современные возможности профилактики и лечения спаечной болезни органов малого таза / Л. Е. Смирнова, М. М. Умаханова, А. М. Торчинов // Consilium medicum. - 2009. - Т. 11, № 6. - С. 38-42.

229. Снарская, Е. С. Комплексная терапия рубцовых изменений кожи с применением ферментных препаратов / Е. С. Снарская, Л. В. Корнева, С. С. Кряжева // Рос. журн. кож. и венер. болезней. - 2012. - № 2. - С. 28-32.

230. Современное состояние вопроса острой спаечной кишечной непроходимости / В. В. Бойко [и др.] // Харьювська xiрургiчна школа. - 2014. - № 1 (64). - С. 87-90.

231. Современные аспекты клиники, диагностики и лечения келоидных рубцов / А. В. Таганов [и др.]. - Москва : РАЕН, 2015. - 65 с.

232. Современные возможности местного лечения детей с ожоговыми ранами / Л. И. Будкевич [и др.] // Хирургия. Журн. им. Н. И. Пирогова. - 2012. -№ 10. - С. 48-51.

233. Современные методы профилактики постоперационных патологических рубцов кожи / М. С. Тарасенкова // Эксперим. и клин. дерматокосметология. - 2010. - № 3. - С. 50-54.

234. Современные подходы фармакологической коррекции патологических рубцов / А. В. Воронков [и др.] // Фундам. исслед. - 2014. - № 3-2. - С. 301-308.

235. Современные пролонгированные антагонисты кальция в клинической практике / В. В. Желнов [и др.] // Рус. мед. журн. - 2008. - Т. 16, № 7. - С. 487491.

236. Современные технологии профилактики послеоперационного спайкообразования / Б. С. Суковатых [и др.] // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова.

- 2014. - № 5. - С. 98-104.

237. Согомонян, А. В. Фибробласты - основные клетки дермы / А. В. Согомонян // Эксперим. и клин. дерматокосметология. - 2008. - № 5. - С. 59-61.

238. Соколов, В. А. Зарубежная статистика ожогов / В. А. Соколов, Ю. Р. Скворцов // Скорая мед. помощь. - 2011. - Т. 12, № 3. - С. 58-61.

239. Спаечная болезнь органов малого таза: современные возможности профилактики / И. С. Захаров [и др.] // Consilium medicum. - 2016. - Т. 18, № 6. -С. 71-73.

240. Спаечная болезнь: профилактика и лечение / Б. П. Филенко [и др.]. -Санкт-Петербург, 2013. - 171 с.

241. Спаечная кишечная непроходимость: тактика, лечение, профилактика рецидивов / О. И. Дубровщик [и др.] // Журн. Гродн. гос. мед. ун-та. - 2012. - № 2.

- C. 20-23.

242. Способ хирургического лечения и профилактики послеоперационных перитонеальных спаек / А. Г. Хасанов [и др.] // Хирургия. Журн. им. Н. И. Пирогова. - 2008. - № 3. - С. 43-46.

243. Сравнительная оценка различных методов лечения келоидных и гипертрофических рубцов / Г. А. Флакс [и др.] // Эксперим. и клин. дерматокосметология. - 2012. - № 3. - С. 43-46.

244. Сравнительные эффекты лерканидипина, Фелодипина и нифедипина на артериальное давление и частоту сердечных сокращений у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией: исследование Lercanidipine in Dults (LEAD): the Lercanidipine in Adults (LEAD) study / Т. Romito [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2010. - № 6. - С. 45-50.

245. Сравнительный анализ лечебных эффектов современных методов ремоделирования рубцов кожи: многоцентровое рандомизированное исследование / Г. Н. Пономаренко [и др.] // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечеб. физ. культуры. - 2011. - № 3. - С. 29-34.

246. Сравнительный анализ содержания цитокинов в плазме и раневом экссудате у детей с тяжелыми ожогами / Е. В. Михальчик [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2009. - Т. 148, № 11. - С. 524-528.

247. Стандарт медицинской помощи больным с термическими и химическими ожогами головы, шеи, туловища, плечевого пояса, верхней конечности, запястья и кисти, области тазобедренного сустава и нижней конечности, голеностпного сустава и стопа, термическими ожагами дыхательных путей : прил. к приказу Минздравсоцразвития РФ от 21 июля 2006 № 569 // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2008. - № 2. - С. 87-114.

248. Стенько, А. Г. Особенности клинической оценки результатов дермабразии при рубцовых поражениях лица и шеи / А. Г. Стенько, С. Г. Ананян, Е. Э. Вергун // Дет. хирургия. - 2008. - № 2. - С. 47-50.

249. Степанова, И. И. Использование аутофибробластов при лечении пациентов с рецессиями слизистой оболочки и дефицитом десны в области зубов и зубных имплантантов : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. И. Степанова. -Москва, 2009. - 24 с.

250. Стимуляция репаративных процессов при заживлении ран / О. Э. Луцевич [и др.] // Хирургия. - 2008. - № 6. - С. 6-10.

251. Стяжкина, С. Н. Результаты применения цитокинотерапии и озонированных растворов при лечении раневых и воспалительных процессов в

клинической практике / С. Н. Стяжкина, С. П. Селякина, К. В. Журавлев // Морфол. ведомости. - 2011. - № 2. - С. 120-123.

252. Тарасенкова, М. С. Применение Эгаллохита (Галодерма) для профилактики патологического рубцевания тканей / М. С. Тарасенкова, Я. А. Юцковская, И. Е. Еременко // Эксперим. и клин. дерматокосметология. - 2010. -№ 6. - С. 58-64.

253. Тарасов, А. Е. Иммунологические аспекты ожоговой болезни в клинике и эксперименте : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. Е. Тарасов. -Владивосток, 2009. - 21 с.

254. Творогова, А. В. Динамичные микротрубочки подавляют блэббинг и стимулируют распластывание фибробластов / А. В. Творогова, И. А. Воробьев // Цитология. - 2012. - Т. 54, № 10. - С. 742-753.

255. Термические и радиационные ожоги : рук. для врачей / ред. Л. И. Герасимова, Г. И. Назаренко. - Изд. 2-е, перераб. и доп. - Москва : Медицина, 2005. - 384 с.

256. Технология мази "Эльтон" и исследование ее противоожоговой активности / И. В. Плетнева [и др.] // Фармация. - 2009. - № 7. - С. 32-34.

257. Трифонова, И. А. Клиническое значение морфофункционального состояния эндометрия при бесплодии трубно-перитонеального генеза : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. А. Трифонова. - Москва, 2010. - 20 с.

258. Трыкова, И. А. Неинвазивная дифференциальная диагностика гипертрофических и келоидных рубцов с помощью высокочастотного ультразвука / И. А. Трыкова, В. И.Шаробаров, И. Е. Тимина // Анналы пласт., реконструктив. и эстет. хирургии. - 2012. - № 3. - С. 66-71.

259. Ультрафонофорез контрактубекса для коррекции рубцовых изменений кожи // Эксперим. и клин. дерматокосметология. - 2009. - № 6. - С. 911.

260. Уровень цитокинов у пациентов с рубцами после акне / Т. А. Клюева [и др.] // Эксперим. и клин. дерматокосметология. - 2011. - № 3. - С. 3-6.

261. Уровни цитокинов в среде культивирования нейтрофилов ожоговых больных в зависимости от стадии развития сепсиса / А. Л. Бурмистрова [и др.] // Мед. иммунология. - 2009. - Т. 11, № 4-5. - С. 463.

262. Фадеева, Т. С. Оксипролин как главный маркер у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Т. С. Фадеева // Приоритет. направления развития науки и образования. - 2016. - № 1 (8). - С. 9495.

263. Факторы роста в заживлении ран / Ю-Хей Чинг [и др.] // Косметика и медицина. - 2012. - № 1. - С. 44-57.

264. Фибробласты кожи зародышей и их участие в регенерации кожных ран и скелетных мышц / О. Н. Шевелева [и др.] // Мед. акад. журн. - 2016. - Т. 16, № 4. - С. 244-245.

265. Физиотерапия. Национальное руководство : [с прил. на компакт-диске] / ред. Г. Н. Пономаренко. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 854 с.

266. Филенко, Б. П. Профилактика и лечение спаечной болезни / Б. П. Филенко, С. М. Лазарев // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. - 2012. - Т. 171, № 1. - С. 70-74.

267. Филимонов, К. А. Морфологическая и лабораторная оценка местного лечения локальных ожогов с применением раневых покрытий в эксперименте / К. А. Филимонов, А. В. Колсанов, А. В. Толстов // Морфол. ведомости. - 2013. -№ 1. - С. 54-61.

268. Филиппова, О. В. Структурные изменения в рубцовой ткани на различных этапах созревания рубца и на фоне коллагенолитической терапии / О. В. Филиппова, И. В. Красногорский // Клин. дерматология и венерология. - 2013. - № 1. - С. 22-30.

269. Фисенко, Г. И. Коррекция посттравматических и послеожоговых рубцов в детском и подростковом возрасте методом механической дермабразии / Г. И. Фисенко // Дет. хирургия. - 2012. - № 1. - С. 27-30.

270. Фисталь, Н. Н. Влияние раннего хирургического лечения на возникновение рубцов у детей с ожогами / Н. Н. Фисталь // Анналы хирургии. -2009. - № 2. - С. 72-76.

271. Фисталь, Н. Н. Дермабразия с использованием аутокератиноцитов в лечении рубцов / Н. Н. Фисталь // Эксперим. и клин. дерматокосметология. -2009. - № 1. - С. 61.

272. Фисталь, Н. Н. Принципы профилактики и лечения послеожоговых рубцов и рубцовых деформаций / Н. Н. Фисталь // Анналы пласт., реконструктив. и эстет. хирургии. - 2008. - № 2. - С. 82-89.

273. Фисталь, Э. Я. Обоснование применения аллофибробластов в лечении обширных ожогов / Э. Я. Фисталь, В. В. Солошенко // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. - 2017. - Т. 176, № 1. - С. 42-45.

274. Фомин, В. В. Антагонисты кальция: на пути к расширению показаний : (обзор) / В. В. Фомин // Терапевт. арх. - 2010. - Т. 82, № 6. - С. 72-77.

275. Фомина, Л. А. Патогенетические основы и эффективность применения блокаторов медленных кальциевых каналов в терапии рецидива язвенной болезни, ассоциированной с артериальной гипертонией / Л. А. Фомина, В. В. Чернин // Терапевт. арх. - 2017. - Т. 89, № 2. - С. 10-14.

276. Функциональное значение комплекса сульфатированных гликозаминогликанов в регуляции пролиферации фибробластов in vitro / Х. П. Тахчиди [и др.] // Морфология. - 2012. - Т. 142, № 5. - С. 49-54.

277. Харкевич, Д. А. Фармакология / Д. А. Харкевич. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 908 с.

278. Хасанов, А. Г. Хирургические барьеры в профилактике послеоперационных спаек / А. Г. Хасанов, И. Ф. Суфияров // Анналы хирургии. -2008. - № 2. - С. 22-24.

279. Цитологическая оценка влияния лазертерапии на течение репарации кожи / Н. В. Павлова [и др.] // Стоматология. - 2010. - Т. 89, № 1. - С. 33-36.

280. Черешнев, В. А. Иммунологические и патофизиологические механизмы системного воспаления / В. А. Черешнев, Е. Ю. Гусев // Мед. иммунология. - 2012. - Т. 14, № 1/2. - С. 9-20.

281. Чернецов, А. А. Устройство для определения индекса капиллярной асимметрии / А. А. Чернецов // Воен.-мед. журн. - 1988. - № 9. - С. 61-62.

282. Черныш, В. Ф. О местном применении дексаметазона в лечении пациентов с поверхностными ожогами глаз / В. Ф. Черныш // Воен.-мед. журн. -2008. - Т. 329, № 7. - С. 63-64.

283. Чеснокова, Н. Б. Компоненты фибринолиза и регуляция ангиогенеза на примере постожоговой неоваскуляризации роговицы у кроликов / Н. Б. Чеснокова, Р. Б. Айсина, Л. И. Мухаметова // Вестн. офтальмологии. - 2012. -Т.128, № 4. - С. 62-65.

284. Читанава, Ю. С. Современные представления о спайкообразовании и методах профилактики после хирургических вмешательств на органах малого таза / Ю. С. Читанава, А. О. Духин, И. С. Опарин // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. - 2012. - № 5. - С. 525-531.

285. Шакиров, Б. М. Пластические операции при послеожоговых контрактурах и деформациях голеностопного сустава / Б. М. Шакиров, О. Ф. Исмати, Ж. А. Ахматов // Анналы пласт., реконструктив. и эстет. хирургии. -2010. - № 1. - С. 74-79.

286. Шальков, Ю. Л. Спаечный синдром / Ю. Л. Шальков. - Москва : Бином, 2012. - 238 с.

287. Швелидзе, Е. В. КВЧ-пунктура и гирудотерапия в лечении хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. В. Швелидзе. - Томск, 2012. 22 с.

288. Шень, Н. П. Ожоги у детей / Н. П. Шень. - Москва : Триада-Х, 2011. -

148 с.

289. Шехтер, А. Б. Морфологическая характеристика рубцовых тканей и новая клинико-морфологическая классификация рубцов кожи человека / А. Б. Шехтер, А. Е. Гуллер // Арх. патологии. - 2008. - Т. 70, № 1. - С. 6-13.

290. Шкурупий, В. А. Влияние окисленного декстрана на репаративную регенерацию кожи после ожоговой травмы / В. А. Шкурупий, М. А. Карпов, Н. Г. Лузгина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2012. - Т. 153, № 5. - С. 600603.

291. Шутова, М. С. Сравнительное исследование распластывания нормальных и трансформированных фибробластов. Роль полимеризации микрофиламентов и актин-миозинового сокращения / М. С. Шутова, А. Ю. Александрова // Цитология. - 2010. - Т. 52, № 1. - С. 41-51.

292. Экспериментальное исследование применения антиоксидантного комплекса для профилактики спаечного процесса в брюшной полости / М. Ю. Грищенко [и др.] // Бюл. сиб. медицины. - 2012. - Т. 11, № 3. - С. 163-165.

293. Экспериментальное обоснование применения клеточных технологий в коррекции рубца миометрия / О. Г. Пекарев [и др.] // Акушерство и гинекология. -2016. - № 8. - С. 79-85.

294. Эффективность антиспаечного средства с барьерным действием "Мезогель" после рассечения спаек у пациентов с острой спаечной кишечной непроходимостью / Б. С. Суковатых [и др.] // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. -2008. - Т. 167, № 5. - С. 29-32.

295. Эффективность лазерной фотостимуляции в комплексном лечении с глубокими ожогами / Е. Гаткин [и др.] // Врач. - 2009. - № 6. - С. 58-60.

296. Юдинцева, Н. М. Особенности организации цитоскелета у фибробластов нормальной, рубцовой и эмбриональной кожи человека, распластанных на белках внеклеточного матрикса / Н. М. Юдинцева, М. И. Блинова, Г. П. Пинаев // Цитология. - 2008. - Т. 50, № 10. - С. 861-867.

297. (-)Epigallocatechin gallate hampers collagen destruction and collagenase activation in ultraviolet-B-irradiated human dermal fibroblasts: involvement of mitogen-activated protein kinase / J. Y. Bae [et al.] // Food Chem. Toxicol. - 2008. -Vol. 46, № 4. - P. 1298-307.

298. 5-Fluorouracil treatment of problematic scars / M. J. Haurani [et al.] // Plast. Reconstr. Surg. - 2009. - Vol. 123, № 1. - P. 139-148.

299. A enhances the cytotoxicity of doxorubicin by the inhibition of nuclear factor-kappa B signaling in a doxorubicin-resistant human osteosarcoma cell line / Y. Z. Xia [et al.] // RSC Advances. - 2015. - Vol. 5, № 18. - P. 13972-13984.

300. A new lock-step mechanism of matrix remodelling based on subcellular contractile events / L. F. Castella [et al.] // J. Cell Sci. - 2010. - Vol. 123, pt. 10. - P. 1751-1760.

301. A novel diagnostic aid for detection of intra-abdominal adhesions to the anterior abdominal wall using dynamic magnetic resonance imaging [Electronic resource] / D. Randall [et al.] // Gastroenterol. Res. Pract. - 2016. - DOI: 10.1155/2016/2523768/

302. A review of scar assessment scales / T. A. Nguyen [et al.] // Semin. Cutan. Med. Surg. - 2015. - Vol. 34, № 1. - P. 28-36.

303. A review of the effectiveness of antimitotic drug injections for hypertrophic scars and keloids / W. Xi-Qiao [et al.] // Ann. Plast. Surg. - 2009. - Vol. 63, № 6. - P. 688-692.

304. A safety and efficacy study of a resorbable hydrogel for reduction of postoperative adhesions following myomectomy / L. Mettler [et al.] // Hum. Reprod. -2008. - Vol. 23, № 5. - P. 1093-1100.

305. A study of the combination of triamcinolone and 5-fluorouracil in modulating keloid fibroblasts in vitro / L. Huang [et al.] // J. Plast Reconstr. Aesthet. Surg. - 2013. - Vol. 66, № 9. - P. 251-259.

306. Acteoside inhibits PMA-induced matrix metalloproteinase-9 expression via CaMK/ERK-and JNK/NF-KB-dependent signaling / Y. P. Hwang [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. - 2011. - Vol. 55, suppl. 1. - P. S103-16.

307. Adhesions after abdominal, pelvic and intra-uterine surgery and their prevention / M. Wallwiener [et al.] // Gynecol. Surg. - 2012. - Vol. 9, № 4. - P. 465466.

308. Adiponectin is involved in connective tissue growth factor-induced proliferation, migration and overproduction of the extracellular matrix in keloid

fibroblasts [Electronic resource] / L. Luo [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, № 5. - DOI: 10.3390/ijms18051044.

309. Advances in the research of mechanism in prevention and treatment of scar with botulinum toxin type A and its clinical application / Y. H. Li [et al.] // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. - 2017. - Vol. 33, № 4. - P. 254-256.

310. Akt1/protein kinase B enhances transcriptional reprogramming of fibroblasts to functional cardiomyocytes / H. Zhou [et al.] // Proc. Natl Acad. of Sci. -2015. - Vol. 112, № 38. - P. 11864-11869.

311. Alizadeh, M. Evaluation of verapamil efficacy in Peyronie's disease comparing with pentoxifylline / M. Alizadeh, F. Karimi, M. R. Fallah // Glob. J. Health Sci. - 2014. - Vol. 6, № 7. - C. 23.

312. Alkhamesi, N. A. The role of aerosolized intraperitoneal heparin and hyaluronic acid in the prevention of postoperative abdominal adhesions / N. A. Alkhamesi, C. M. Schlachta // Surg. Endosc. - 2013. - Vol. 27, № 12. - C. 4663-4669.

313. Al-Shaqsi, S. Cutaneous scar prevention and management: overview of current therapies / S. Al-Shaqsi, T. Al-Bulushi // Sultan Qaboos Univ. Med. J. - 2016. -Vol. 16, № 1. - P. 3-8.

314. Amish burn ointment and burdock leaf dressings: assessments of antimicrobial and cytotoxic activities [Electronic resource] / M. T. Rieman [et al.] // J. Burn Care Res. - 2013. - Vol. 35, № 4. - e217-23. - DOI: 10.1097/BCR.0b013e3182a23228.

315. Amlodipine affects endogenous hydrogen sulfide tissue concentrations in different mouse organs / B. Wilinski [et al.] // Folia Med. Cracov. - 2011. - Vol. 51, № 1-4. - P. 29-35.

316. An open, randomized, controlled, comparative study of the combined effect of intralesional triamcinolone acetonide and onion extract gel and intralesional triamcinolone acetonide alone in the treatment of hypertrophic scars and keloids / E. Koc [et al.] // Dermatol. Surg. - 2008. - Vol. 34, № 11. - P. 1507-14.

317. Anti-atherosclerotic potential of dihydropyridine calcium channel blockers / N. Ishii [et al.] // J. Atheroscler. Thromb. - 2012. - Vol. 19, № 8. - P. 693-704.

318. Anti-neuroinflammatory effects of the calcium channel blocker nicardipine on microglial cells: implications for neuroprotection // B. R. Huang [et al.] // PloS One.

- 2014. - Vol. 9, № 3. - P. 91167.

319. Antioxidant and burn healing potential of Galium odoratum extracts / N. Kahkeshani [et al.] // Res. Pharm. Sci. - 2013. - Vol. 8, № 3. - P. 197-203.

320. Autophagy and apoptosis: where do they meet? / S. Mukhopadhyay [et al.] // Apoptosis. - 2014. - Vol. 19, № 4. - P. 555-566.

321. Azelnidipine is a calcium blocker that attenuates liver fibrosis and may increase antioxidant defence / T. Ohyama [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 165, № 4b. - P. 1173-1187.

322. Azelnidipine, not amlodipine, induces secretion of vascular endothelial growth factor from smooth muscle cells and promotes endothelial tube formation / A. Kawamura [et al.] // Cardiol. Res. - 2014. - Vol. 5, № 5. - P. 145-150.

323. Barnes, P. J. Cellular and molecular mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease / P. J. Barnes // Clin. Chest Med. - 2014. - Vol. 35, № 1. - P. 71-86.

324. Basic fibroblast growth factor reduces scar by inhibiting the differentiation of epidermal stem cells to myofibroblasts via the Notch1/Jagged1 pathway / P. Wang [et al.] // Stem. Cell Res. Ther. - 2017. - Vol. 8, № 1. - P. 114.

325. Ben-Johny, M. Calmodulin regulation (calmodulation) of voltage-gated calcium channels / M. Ben-Johny D. T. Yue // J. Gen. Physiol. - 2014. - Vol. 143, № 6.

- P. 679-692.

326. Berman, B. Biological agents for controlling excessive scarring / B. Berman // Am. J. Clin. Dermatol. - 2010. - Vol. 11, № 1. - P. 31-34.

327. Bettigole, S. E. Endoplasmic reticulum stress in immunity / S. E. Bettigole, L. H. Glimcher // Annu. Rev. Immunol. - 2015. - Vol. 33. - P. 107-138.

328. BK Channels Regulate Myometrial Contraction by Modulating Nuclear Translocation of NF-kB / Y. Li [et al.] // Endocrinology. - 2014. -Vol. 155, № 8. - P. 3112-3122.

329. Blockade of the intermediate-conductance Ca(2+)-activated K+ channel inhibits the angiogenesis induced by epidermal growth factor in the treatment of corneal alkali burn / H. Yang [et al.] // Exp. Eye Res. - 2013. - Vol. 110. - P. 76-87.

330. Bone marrow-derived cells in the healing burn wound - more than just inflammation / S. Rea [et al.] // Burns. - 2009. - Vol. 35, № 3. - P. 356-364.

331. Bortezomib induces nuclear translocation of IkBa resulting in gene-specific suppression of NF-kB-dependent transcription and induction of apoptosis in CTCL / A. Juvekar [et al.] // Mol. Cancer Res. - 2011. - Vol. 9, № 2. - P. 183-194.

332. Butler, P. D. Current progress in keloid research and treatment / P. D. Butler, M.T. Longaker, G. P. Yang // J. Am. Coll. Surg. - 2008. - Vol. 206, № 4. - P. 731-741.

333. Ca(2+) signals mediated by bradykinin type 2 receptors in normal pancreatic stellate cells can be inhibited by specific Ca(2+) channel blockade / O. Gryshchenko [et al.] // J. Physiol. - 2016. - Vol. 594, № 2. - P. 281-293.

334. Ca(2+)-mediated regulation of VDAC1 expression levels is associated with cell death induction / S. Weisthal [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. -Vol. 1843, № 10. - P. 2270-2281.

335. Calcium channel blockers ameliorate iron overload-associated hepatic fibrosis by altering iron transport and stellate cell apoptosis / Y. Zhang [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2016. - Vol. 301. - P. 50-60.

336. Calcium channel blockers in reduction of epidural fibrosis and dural adhesions in laminectomy rats / Z. Wang [et al.] // Eur. J. Orthop. Surg. Traumatol. -2014. - Vol. 24, № 1. - P. 293-298.

337. Calcium channel blockers prevent endothelial cell activation in response to necrotic trophoblast debris: possible relevance to pre-eclampsia / Q. Chen [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2012. - Vol. 96, № 3. - P. 484-93.

338. Calcium/calmodulin-dependent kinase IV controls glucose-induced Irs2 expression in mouse beta cells via activation of cAMP response element-binding protein / S. J. Persaud [et al.] // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54, № 5. - P. 1109-1120.

339. Calreticulin regulates transforming growth factor-ß-stimulated extracellular matrix production / K. A. Zimmerman [et al.] // J. Biol. Chem. - 2013. - Vol. 288, № 20. - P. 14584-14598.

340. CaMK II targets Bcl10 in T-cell receptor induced activation of NF-kB / S. R. Oruganti [et al.] // Mol. Immunol. - 2011. - Vol. 48, № 12. - P. 1448-1460.

341. CaMK IV phosphorylates prohibitin 2 and regulates prohibitin 2-mediated repression of MEF2 transcription / L. Sun [et al.] // Cell. Signal. - 2011. - Vol. 23, № 10. - P. 1686-1690.

342. Capon, A. Laser-assisted skin healing (LASH) in hypertrophic scar revision / A. Capon, G. Iarmarcovai, S. Mordon // J. Cosmet. Laser Ther. - 2009. - Vol. 11, № 4. - P. 220-223.

343. CD147 promotes IKK/IkB/NF-kB pathway to resist TNF-induced apoptosis in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts / Y. Zhai [elt al.] // J. Mol. Med (Berl). - 2016. - Vol. 94, № 1. - P. 71-82.

344. Cellular and molecular mediators of intestinal fibrosis [Electronic resource] / I. C. Lawrance [et al.] // J. Crohns Colitis. - 2015. - PII: j.crohns.2014.09.008.

345. Chou, T. C. New mechanisms of antiplatelet activity of nifedipine, an L-type calcium channel blocker [Electronic resource] / T. C. Chou // BioMedicine. - 2014. - DOI: 10.7603/s40681-014-0024-z.

346. Combination therapy with butyrate and docosahexaenoic acid for keloid fibrogenesis: an in vitro study / K. Torii [et al.] // An. Bras. Dermatol. - 2017. -Vol. 92, № 2. - P. 184-190.

347. Comparison between the intraoperative use of polyvinyl chloride cover and surgical compresses for preventing postoperative adhesions / C. Akyol [et al.] // Eur. Surg. Res. - 2013. - Vol. 50, № 1. - P. 44-55.

348. Comparison of the mechanisms of intralesional steroid, interferon or verapamil injection in the treatment of proliferative scars / S. J. Xu [et al.] // Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi. - 2009. - Vol. 25, № 1. - P. 37-40.

349. Connective Tissue Growth Factor (CTGF/CCN2) is Essential for Secondary Palatogenesis / J. Tarr [et al.] // The FASEB J. - 2015. - Vol. 29, № 1, suppl. - P. 872.8.

350. Consensus recommendations on adhesions (version 2014) for the ESGE Adhesions Research Working Group (European Society for Gynecological Endoscopy): an expert opinion / R. L. De Wilde [et al.] // Arc. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol. 290, № 3. - P. 581-582.

351. Control of apoptosis by the BCL-2 protein family: implications for physiology and therapy / P. E. Czabotar [et al.] // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2014. -Vol. 15, № 1. - P. 49-63.

352. Current strategies and future perspectives for intraperitoneal adhesion prevention / C. Brochhausen [et al.] // J. Gastrointest. Surg. - 2012. - Vol. 16, № 6. - P. 1256-1274.

353. Currently known risk factors for hypertrophic skin scarring: a review / L. Butzelaar [et al.] // J. Plast. Reconst. Aesthet. Surg. - 2016. - Vol. 69, № 2. - P. 163169.

354. Darougheh, A. Intralesional triamcinolone alone or in combination with 5-fluorouracil for the treatment of keloid and hypertrophic scars / A. Darougheh // Clin. Exp. Dermatol. - 2009. - Vol. 34, № 2. - P. 219-223.

355. Dell'Atti, L. Tadalafil once daily and intralesional verapamil injection: A new therapeutic direction in Peyronie's disease / L. Dell'Atti // Urol. Ann. - 2015. -Vol. 7, № 3. - P. 345.

356. Differential apoptosis markers in human keloids and hypertrophic scars fibroblasts / B. De Felice [et al.] // Mol. Cell Biochem. - 2009. - Vol. 327, № 1-2. - P. 191-201.

357. Discovery and development of avotermin (recombinant human transforming growth factor beta 3): a new class of prophylactic therapeutic for the improvement of scarring / N. L. Occleston [et al.] // Wound Repair. Regen. - 2011. -Vol. 19, suppl. 1. - P. s38-48.

358. Disruption of calcium signaling in fibroblasts and attenuation of bleomycin-induced fibrosis by nifedipine / S. Mukherjee [et al.] // Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. - 2015. - Vol. 53, № 4. - P. 450-458.

359. Diversity of fibroblasts - a review on implications for skin tissue engineering / S. Nolte [et al.] // Cells Tissues Organs. - 2008. - Vol. 187, № 3. - P. 165-176.

360. Downregulation of the Ca(2+)-activated K(+) channel KC a3.1 by histone deacetylase inhibition in human breast cancer cells / S. Ohya [et al.] // Pharmacol. Res. Perspect. - 2016. - Vol. 4, № 2. - P. e00228.

361. Duran-Salgado, M. B. Diabetic nephropathy and inflammation / M. B. Duran-Salgado, A. F. Rubio-Guerra // World J. Diabetes. - 2014. - Vol. 5, № 3. - P. 393-398.

362. Dynamics of transforming growth factor beta signaling in wound healing and scarring / K. W. Finnson [et al.] // Adv. Wound care. - 2013. - Vol. 2, № 5. - P. 195-214.

363. Eddy, A. A. Overview of the cellular and molecular basis of kidney fibrosis / A. A. Eddy // Kidney int. suppl. - 2014. - Vol. 4, № 1. - P. 2-8.

364. Effect of a calcium-channel blocker (verapamil) on the morphology, cytoskeleton and collagenase activity of human skin fibroblasts / R. F. Boggio [et al.] // Burns. - 2011. - Vol. 37, № 4. - P. 616-625.

365. Effect of heparin on production of transforming growth factor (TGF)-beta1 and TGF-beta1 mRNA expression by human normal skin and hyperplastic scar fibroblasts / S. Q. Fan [et al.] // Ann. Plast. Surg. - 2008. - Vol. 60, № 3. - P. 299-305.

366. Effect of reactive oxygen species scavengers, antiinflammatory drugs, and calcium-channel blockers on carbon dioxide pneumoperitoneumenhanced adhesions in a laparoscopic mouse model / M.M. Binda [et al.] // Surg. Endosc. - 2007. - Vol. 21, № 10. - P. 1826-1834.

367. Effect of tetrandrine on the TGF-P-induced smad signal transduction pathway in human hypertrophic scar fibroblasts in vitro / L. Zunwen [et al.] // Burns. -2012. - Vol. 38, № 3. - P. 404-413.

368. Effects of cyclosporin, phenytoin, and nifedipine on the synthesis and degradation of gingival collagen in tufted capuchin monkeys (Cebus apella): histochemical and MMP-1 and -2 and collagen I gene expression analyses / C. M. Kanno [et al.] // J. Periodontol. - 2008. - Vol. 79, № 1. - P. 114-22.

369. Effects of genistein on expression of TGF-beta1 and intracellular free Ca2+ concentration in fibroblasts derived from human hypertrophic scar / C. Cao [et al.] // Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi. - 2008. - Vol. 24, № 5. - P. 335-338.

370. Effects of methylene blue, pentoxyphylline and enoxaparin on postoperative adhesion formation and markers of angiogenesis in a rat uterine horn model / A. Boztosun [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 39, № 1. - P. 89-95.

371. Effects of osthole on apoptosis and TGF-beta1 of hypertrophic scar fibroblasts / X. H. Hou [et al.] // J. Asian Nat. Prod. Res. - 2009. - Vol. 11, № 7. - P. 663-669.

372. Effects of parecoxib on the prevention of postoperative peritoneal adhesions in rats / W. Arung [et al.] // J. Invest. Surg. - 2013. - Vol. 266, № 6. - P. 340-346.

373. Effects of verapamil on apoptosis and bax expressions of hepatic stellate cells (HSCs) [Electronic resource] / R. Mei-ping [et al.] // Sichuan J. Physiol. Sci. -2013. - T. 35, № 2. - Access mode: http://en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDTOTAL-SCSZ201302002.htm.

374. Effects of verapamil SR and atenolol on 24-hour blood pressure and heart rate in hypertension patients with coronary artery disease: an international verapamil SR-trandolapril ambulatory monitoring substudy [Electronic resource] / S. J. Denardo [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 4. - e0122726. - DOI: 10.1371/journal.pone.0122726.

375. Efficient delivery to human lung fibroblasts (WI-38) of pirfenidone incorporated into liposomes modified with truncated basic fibroblast growth factor and its inhibitory effect on collagen synthesis in idiopathic pulmonary fibrosis / K. Togami [et al.] // Biol. Pharm. Bul. - 2015. - Vol. 38, № 2. - P. 270-276.

376. Elpek, G. O. Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of liver fibrosis: an update / G. O. Elpek // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 23. - P. 7260-7276.

377. Endoplasmic reticulum stress sensing in the unfolded protein response / B. M. Gardner [et al.] // Cold Spring Harb. Perspect. biol. - 2013. - Vol. 5, № 3. - P. a013169.

378. eNOS-dependent antisenscence effect of a calcium channel blocker in human endothelial cells [Electronic resource] / T. Hayashi [et al.] // PloS one. - 2014. -Vol. 9, № 2. - P. e88391. - DOI: 10.1371/journal.pone.0088391.

379. Evaluation of tumor cell proliferation by ki-67 expression and mitotic count in lymph node metastases from breast cancer [Electronic resource] / S. Aziz [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 3. - e0150979. - DOI: 10.1371/journal.pone.0150979.

380. Experimental study on the viscosity and adhesive performance of exogenous liquid fibrin glue / T. Hayashi [et al.] // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). - 2014.

- Vol. 54, № 11. - P. 895-900.

381. Expression of TGF-01/mTOR signaling pathway in pathologicalscar fibroblasts / X. X. Zhai [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2017. - Vol. 15, № 6. - P. 3467-3472.

382. Extracellular Matrix Metalloproteinase Inducer (EMMPRIN) promotes lung fibroblast proliferation, survival and differentiation to myofibroblasts / N. A. Hasaneen [et al.] // Respir. Res. - 2016. - Vol. 17, № 1. - P. 1.

383. Ferland, R. Pre-clinical evaluation of a next-generation spray adhesion barrier for multiple site adhesion protection / R. Ferland, P. K. Campbell // Surg. Technol. Int. - 2009. - Vol. 18. - P. 137-143.

384. Fernandez, I. E. New cellular and molecular mechanisms of lung injury and fibrosis in idiopathic pulmonary fibrosis / I. E. Fernandez, O. Eickelberg // The Lancet.

- 2012. - Vol. 380, № 9842. - P. 680-688.

385. Fernandez, I. E. The impact of TGF-P on lung fibrosis: from targeting to biomarkers / I. E. Fernandez, O. Eickelberg // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2012. - Vol. 9, № 3. - P. 111-116.

386. Feske, S. Ion channels and transporters in lymphocyte function and immunity / S. Feske, E. Y. Skolnik, M. Prakriya // Nat. Rev. Immunol. - 2012. - Vol. 12, № 7. - P. 532-547.

387. Fibrosis progression: Putative mechanisms and molecular pathways // Clinical Dilemmas in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease [Electronic resource] / W. K. Syn, A. M. Diehl. - John Wiley & Sons, Ltd., 2016. - P. 59-71. - DOI: 10.1002/9781118924938.ch8.

388. Fibrosis related inflammatory mediators: role of the IL-10 cytokine family [Electronic resource] / E. Sziksz [et al.] // Mediators of inflamm. - 2015. - DOI: 10.1155/2015/764641.

389. Fibrotic extracellular matrix activates a profibrotic positive feedback loop / M. W. Parker [et al.] // J. Clin. Invest. - 2014. - Vol. 124, № 4. - P. 1622-1635.

390. Forbes, S. J. Preparing the ground for tissue regeneration: from mechanism to therapy / S. J. Forbes, N. Rosenthal // Nat. med. - 2014. - Vol. 20, № 8. - P. 857869.

391. Fortin, C. N. Predisposing factors to post-operative adhesion development / C. N. Fortin, G. M. Saed, M. P. Diamond // Hum. Reprod. Update. - 2015. - Vol. 21, № 4. - P. 536-551.

392. Fulawka, L. Ki-67 evaluation in breast cancer: The daily diagnostic practice / L. Fulawka, A. Halon // Indian J. Pathol. Microbiol. - 2017. - Vol. 60, № 2. -P. 177-184.

393. Functional crosstalk between cardiac fibroblasts and adult cardiomyocytes by soluble mediators / J. E. Cartledge [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2015. - Vol. 105, № 3. - P. 260-270.

394. Gallego-Sandin, S. Calcium homoeostasis modulator 1 (CALHM1) reduces the calcium content of the endoplasmic reticulum (ER) and triggers ER stress / S.

Gallego-Sandín, M. T. Alonso, J. García-Sancho // Biochem. J. - 2011. - Vol. 437, № 3. - P. 469-475.

395. GnRH agonists: are they ready for clinical use as an anti-adhesive agent? A review of the literature / V. V. Palla [et al.] // Brit. J. Med. Res. - 2015. - Vol. 5, № 6. -C. 724.

396. Hematti, P. Mesenchymal stromal cells and fibroblasts: a case of mistaken identity? / P. Hematti // Cytotherapy. - 2012. - Vol. 14, № 5. - P. 516-521.

397. Henderson, J. The reinnervation pattern of wounds and scars after treatment with transforming growth factor ß isoforms / J. Henderson, M. W. Ferguson, G. Terenghi // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. - 2012. - Vol. 65, № 4. - P. 80-86.

398. Hetz C. Proteostasis control by the unfolded protein response / C. Hetz, E. Chevet, S. A. Oakes // Nat. Cell Biol. - 2015. - Vol. 17, № 7. - P. 829-838.

399. Hirschelmann, A. Operative Strategien bei adhäsionen / A. Hirschelmann, R. L. De Wilde // Frauenheilkunde up2date. - 2012. - Vol. 6, № 04. - P. 221-236.

400. Homeobox B9 facilitates hypertrophic scar formation via activating the mitogen-activated protein kinase signaling pathway [Electronic resource] / Q. Xie [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2017. - DOI: 10.3892/mmr.2017.6836.

401. Host responses in tissue repair and fibrosis / J. S. Duffield [et al.] // Annu. Rev. Pathol. - 2013. - Vol. 8. - P. 241-276.

402. Hu, B. Myofibroblasts / B. Hu, S. H. Phan // Current Opin. Rheumatol. -2013. - Vol. 25, № 1. - C. 71.

403. Huang, C. Pharmacological treatment for keloids / C. Huang, R. Ogawa // Expert Opin Pharmacother. - 2013. - Vol. 14, № 15. - P. 2087-2100.

404. Humphrey J. D. Mechanotransduction and extracellular matrix homeostasis / J. D. Humphrey, E. R. Dufresne, M. A. Schwartz // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2014. -Vol. 15, № 12. - P. 802-812.

405. Hypertrophic scar contracture is mediated by the TRPC3 mechanical force transducer via NFkB activation [Electronic resource] / H. Ishise [et al.] // Sci. Rep. -2015. - T. 5. - DOI: 10.1038/srep11620.

406. Hypertrophic scarring and keloids: pathomechanisms and current and emerging treatment strategies / G. G. Gauglitz [et al.] // Mol. Med. - 2011. - Vol. 17, № 1-2. - P. 113-125.

407. Hypoxia-induced iron accumulation in oligodendrocytes mediates apoptosis by eliciting endoplasmic reticulum stress / G. Rathnasamy [et al.] // Mol. Neurobiol. - 2016. - Vol. 53, № 7. - P. 4713-4727.

408. Immunohistochemical expression of TGF-ß1 in keloids and hypertrophic scars / A. G. Abdou [et al.] // Am. J. Dermatopathol. - 2011. - Vol. 33, № 1. - P. 84-91.

409. In situ cytokine expression and morphometric evaluation of total collagen and collagens type I and type III in keloid scars [Electronic resource] / I.R. da Silva [et al.] // Mediators Inflamm. - 2017. - DOI: 10.1155/2017/6573802.

410. Increased expression of fibroblast activation protein-alpha in keloid fibroblasts: implications for development of a novel treatment option / K. Dienus [et al.] // Arch. Dermatol. Res. - 2010. - Vol. 302, № 10. - P. 725-731.

411. Influence of 4% icodextrin solution on peritoneal tissue response and adhesion formation / C. D. Klink [et al.] // BMC Surg. - 2013. - Vol. 13, № 1. - P. 34.

412. Inhibition of Na/K-ATPase promotes myocardial tumor necrosis factor-alpha protein expression and cardiac dysfunction via calcium/mTOR signaling in endotoxemia / T. Zhang [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2012. - Vol. 107, № 2. - P. 254.

413. Inhibition of orai1 store-operated calcium channel prevents foam cell formation and atherosclerosis / S. J. Liang [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2016. - Vol. 36, № 4. - P. 618-628.

414. Inhibitory effects of T/L-type calcium channel blockers on tubulointerstitial fibrosis in obstructed kidneys in rats / H. Matsuda [et al.] // Urology. - 2011. - Vol. 77, № 1. - P. 249.

415. Insights into the early evolution of animal calcium signaling machinery: A unicellular point of view / X. Cai [et al.] // Cell calcium. - 2015. - Vol. 57, № 3. - P. 166-173.

416. International Society for Burn Injury (ISBI) ISBI Practice Guidelines for Burn Care. Isbi Practice Guidelines Committee; Steering Subcommittee.; Advisory Subcommittee // Burns. - 2016. - Vol. 42, № 5. - P. 953-1021.

417. Intra-abdominal administration of bevacizumab diminishes intraperitoneal adhesions / D. Ignjatovic [et al.] // Am. J. Surg. - 2010. - Vol. 200, № 2. - P. 270-275.

418. Intra-articular adhesion reduction after knee surgery in rabbits by calcium channel blockers / Y. Li [et al.] // Med. Sci Monit. - 2014. - Vol. 20. - P. 2466-24671.

419. Intralesional cryosurgery for the treatment of hypertrophic scars and keloids following aesthetic surgery: the results of a prospective observational study / Y. Har-Shai [et al.] // Int. J. Low Extrem. Wounds. - 2008. - Vol. 7, № 3. - P. 169-75.

420. Intralesional injection treatment of hypertrophic scars and keloids: a systematic review regarding outcomes [Electronic resource] / A. Trisliana Perdanasari [et al.] // Burns Trauma. - 2015. - Vol. 3. - P. 14. - DOI: 10.1186/s41038-015-0015-7.

421. Intralesional pentoxifylline as an adjuvant treatment for perioral post-burn hypertrophic scars / C. Isaac [et al.] // Burns. - 2010. - Vol. 36, № 6. - P. 831-835.

422. Involvement of endoplasmic reticulum stress in myofibroblastic differentiation of lung fibroblasts / H. A. Baek [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -2012. - Vol. 46, № 6. - P. 731-739.

423. Janssen, L. J. Calcium Homeostasis and Ionic Mechanisms in Pulmonary Fibroblasts / L. J. Janssen, S. Mukherjee, K. Ask // Am. J. Respir. Cell Mol. Biolog. -2015. - Vol. 53, № 2. - P. 135-148.

424. Jimenez, S. A. Role of endothelial to mesenchymal transition in the pathogenesis of the vascular alterations in systemic sclerosis [Electronic resource] // ISRN rheumatol. - 2013. - DOI: 10.1155/2013/835948.

425. Jing, C. Double-edged effects of neuropeptide substance P on repair of cutaneous trauma / C. Jing, W. J ia-Han, Z. Hong-Xing // Wound Repair Regen. - 2010. - Vol. 18, № 3. - P. 319-324.

426. Juckett, G. Management of keloids and hypertrophic scars / G. Juckett, H. Hartman-Adams // Am. Fam. Physician. - 2009. - Vol. 80, № 3. - P. 253-260.

427. Kaneko, Y. Transient receptor potential (TRP) channels: a clinical perspective / Y. Kaneko, A. Szallasi // Br. J. Pharmacol. - 2014. - Vol. 171. - № 10. -C. 2474-2507.

428. Karin, M. NF-kB at the cross roads of life and death / M. Karin, A. Lin // Nat. Immunol. - 2002. - Vol. 3, № 3. - P. 221-227.

429. Keloid-derived, plasma/fibrin-based skin equivalents generate de novo dermal and epidermal pathology of keloid fibrosis in a mouse model / Y. S. Lee [et al.] // Wound Repair Regen. - 2016. - Vol. 24, № 2. - P. 302-316.

430. Ki-67 proliferation index but not mitotic thresholds integrates the molecular prognostic stratification of lower grade gliomas / E. Duregon [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 16. - P. 21190-8.

431. Kim, M. The enhanced anti-tissue adhesive effect of injectable pluronic-HA hydrogel by poly (y-glutamic acid) / M.Kim, Y. Hwang, G. Tae // Int. J. Biol.l Macromol. - 2016. - Vol. 93, (pt. B). - P. 1603-1611.

432. Klingberg, F. The myofibroblast matrix: implications for tissue repair and fibrosis / F. Klingberg, B. Hinz, E. S. White // J. Pathol. - 2013. - Vol. 229, № 2. - P. 298-309.

433. Kong, P. The pathogenesis of cardiac fibrosis / P. Kong, P. Christia, N. G. Frangogiannis // Cell. Mol. Life Sci. - 2014. - Vol. 71, № 4. - P. 549-574.

434. Krämer, B. Erlanger OP-Workshop Adhäsionen: Was können wir tun, was müssen wir tun? / B. Krämer // Geburtshilfe und Frauenheilkunde. - 2013. - Bd. 73, № 1. - S. R3-R22.

435. Kubota S. Cellular and molecular actions of CCN2/CTGF and its role under physiological and pathological conditions / S. Kubota, M. Takigawa // Clin. sci. -2015. - Vol. 128, № 3. - P. 181-196.

436. Kwan, P.O. Biological principles of scar and contracture/ P.O. Kwan, E.E. Tredget // Hand Clin. - 2017. - Vol. 33, № 2. - P. 277-292.

437. Lee, J. H. Effects of interferon-alpha2b on keloid treatment with triamcinolone acetonide intralesional injection / J. H. Lee, S. E. Kim, A. Y. Lee // Int J. Dermatol. - 2008. - Vol. 47, № 2. - P. 183-186.

438. Lee, R. C. The response of burn scars to intralesional verapamil / R. C. Lee, H. Doong, A. F. Jellema // Arch. Surg. - 1994. - Vol. 129. - P. 107.

439. Lee, Y. A. Pathobiology of liver fibrosis: a translational success story / Y. A. Lee, M. C. Wallace, S. L. Friedman // Gut. - 2015. - Vol. 64, № 5. - P. 830-841.

440. Lenna, S. The role of endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in fibrosis / S. Lenna, M. Trojanowska // Curr. Opin. Rheumatol. -

2012. - Vol. 24, № 6. - P. 663-668.

441. Levine, T. B. Inflammation / T. B. Levine, A. B. Levine // Metabolic syndrome and cardiovascular disease. - 2nd ed. - 2012. - P. 192-227.

442. Li, M. Functional analysis of keratinocyte and fibroblast gene expression in skin and keloid scar tissue based on deviation analysis of dynamic capabilities / M. Li, L. Wu // Exp. Ther. Med. - 2016. - Vol. 12, № 6. - P. 3633-3641.

443. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis / P. Libby // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2012. - Vol. 32, № 9. - P. 2045-2051.

444. Lieber, R. L. Cellular mechanisms of tissue fibrosis. 4. Structural and functional consequences of skeletal muscle fibrosis / R. L. Lieber, S. R. Ward // Am. J. Physiol.-Cell Physiol. - 2013. - Vol. 305, № 3. - P. C241-C252.

445. Liu, W. Calcium channel blockers and modulation of innate immunity / W. Liu, A. Matsumori // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 24, № 3. - P. 254-8.

446. Love, P. B. Keloids: an update on medical and surgical treatments / P. B. Love, R. V. Kundu // J. Drugs Dermatol. - 2013. - Vol. 12, № 4. - P. 403-409.

447. Low-level laser (light) therapy (LLLT) in skin: stimulating, healing, restoring / P. Avci [et al.] // Semin. Cutan. Med. Surg. - 2013. - Vol. 32, № 1. - P. 4152.

448. Lung beractant increases free cytosolic levels of Ca 2+ in human lung fibroblasts / A. Guzman-Silva [et al.] // PloS One. - 2015. - Vol. 10, № 7. - P. e0134564.

449. Malta, M. C. Open palm technique in Dupuytren's disease treatment / M. C. Malta, M. P. T. Alves, Malta L. M. de Azevedo // Rev. Bras. Ortop (English Edition). -

2013. - Vol. 48, № 3. - P. 246-250.

450. Management of "difficult" wounds / K. Neuhaus [et al.] // Eur. J. Pediatr. Surg. - 2013. - Vol. 23, № 5. - P. 365-374.

451. Margaret Shanthi, F. X. Comparison of intralesional verapamil with intralesional triamcinolone in the treatment of hypertrophic scars and keloids / F. X. Margaret Shanthi, K. Ernest, P. Dhanraj // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2008. - Vol. 74, № 4. - P. 343-348.

452. Mass cytometry analysis reveals hyperactive NF Kappa B signaling in myelofibrosis and secondary acute myeloid leukemia [Electronic resource] / D. A. Fisher [et al.] // Leukemia. - 2017. - DOI: 10.1038/leu.2016.377.

453. Matrix stiffness-induced myofibroblast differentiation is mediated by intrinsic mechanotransduction / X. Huang [et al.] // Am. J. Respir. Cell mol. Biol. -

2012. - Vol. 47, № 3. - P. 340-348.

454. Mechanisms and effects of biosynthesis and apoptosis in repair of full-thickness skin defect with collagen-chitosan dermal stent / S. J. Xu [et al.] // Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi. - 2009. - Vol. 25, № 3. - P. 208-212.

455. Medical ozone therapy decreases postoperative uterine adhesion formation in rats / B. Uysal [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol. 286, № 5. - P. 12011207.

456. Mehdi, M.Z. MCM-2 and Ki-67 as proliferation markers in renal cell carcinoma: a quantitative and semi-quantitative analysis / M. Z. Mehdi, A. H. Nagi, N. Naseem // Int. Braz. J. Urol. - 2016. - Vol. 42, № 6. - P. 1121-1128.

457. Mei-ling, A. J. CaMKII and stress mix it up in mitochondria [Elecnronic resource] / A. J. Mei-ling, O. M. Koval // Front Pharmacol. - 2014. - DOI: 10.3389/fphar.2014.00067.

458. Mitochondrial Ca 2+ uptake induces cyclic AMP generation in the matrix and modulates organelle ATP levels / G. Di Benedetto [et al.] // Cell metabolism. -

2013. - Vol. 17, № 6. - P. 965-975.

459. Momordin Ic induces HepG2 cell apoptosis through MAPK and PI3K/Akt-mediated mitochondrial pathways / J. Wang [et al.] // Apoptosis. - 2013. - Vol. 18, № 6. - P. 751-765.

460. Morphological study of burn wound healing with the use of collagen-chitosan wound dressing / A. K. Kirichenko [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2013. -Vol. 154, № 5. - P. 692-696.

461. Multiple Ca2+ signaling pathways regulate intracellular Ca2+ activity in human cardiac fibroblasts / J. B. Chen [et al.] // J. Cell Physiol. - 2010. - Vol. 223, № 1. - P. 68-75.

462. Myofibroblast-mediated mechanisms of pathological remodelling of the heart / K. T. Weber [et al.] // Nat. Rev. Cardiol. - 2013. - Vol. 10, № 1. - P. 15-26.

463. N-Acetylglucosamine suppress collagenases activation in ultraviolet B-irradiated human dermal fibroblasts: involvement of calcium ions and mitogen-activated protein kinases / Y. P. Hwang [et al.] // J. Dermatol. Sci. - 2011. - Vol. 63, № 2. - P. 93-103.

464. Namazi, M. R. Strategies for prevention of scars: what can we learn from fetal skin? / M. R. Namazi, M. K. Fallahzadeh, R. A. Schwartz // Int. J. Dermatol. -2011. - Vol. 50, № 1. - P. 85-93.

465. New therapeutics for the prevention and reduction of scarring / N. L. Occleston [et al.] // Drug Discov. Today. - 2008. - Vol. 13, № 21-22. - P. 973-981.

466. NF-kB: an essential transcription factor in psoriasis / A. M. Goldminz [et al.] // J. Dermatol. Sci. - 2013. - Vol. 69, № 2. - P. 89-94.

467. Nilius, B. Amazing T-type calcium channels: updating functional properties in health and disease / B. Nilius, E. Carbone // Pflugers Archiv. - 2014. -Vol. 466, № 4. - P. 623-626.

468. N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists--S(+)-ketamine, dextrorphan, and dextromethorphan--act as calcium antagonists on bovine cerebral arteries / I. R. Kamel [et al.] // J. Neurosurg. Anesthesiol. - 2008. - Vol. 20, № 4. - P. 241-248.

469. Novel approach to reduce postsurgical adhesions to a minimum: administration of losartan plus atorvastatin intraperitoneally / P. Dinarvand [et al.] // J. Surg. Res. - 2013. - Vol. 181, № 1. - P. 91-98.

470. Novel insights on understanding of keloid scar: article review / W. Mari [et al.] // J. Am. Coll Clin. Wound Spec. - 2016. - Vol. 7, № 1-3. - P. 1-7.

471. Nuclear factor I-C links platelet-derived growth factor and transforming growth factor beta1 signaling to skin wound healing progression / G. Plasari [et al.] // Mol. Cell Biol. - 2009. - Vol. 29, № 22. - P. 6006-6017.

472. Ogawa, R. Keloid and hypertrophic scars are the result of chronic inflammation in the reticular dermis [Electronic resource] / R. Ogawa // Int. J. Mol. Sci.

- 2017. - Vol. 18, № 3. - DOI: 10.3390/ijms18030606.

473. Ohashi, N. Development of newer calcium channel antagonists: therapeutic potential of efonidipine in preventing electrical remodelling during atrial fibrillation / N. Ohashi, H. Mitamura, S. Ogawa // Drugs. - 2009. - Vol. 69, № 1. - P. 21-30.

474. Opposing effects of bone morphogenetic protein-2 and endothelin-1 on lung fibroblast chloride currents / V. Shlyonsky [et al.] // Am. J. Respire. Cell mol. Biol.

- 2011. - Vol. 45, № 6. - P. 1154-1160.

475. Origin and function of myofibroblasts in kidney fibrosis / V. S. LeBleu [et al.] // Nat. med. - 2013. - Vol. 19, № 8. - P. 1047-1053.

476. Pelvic adhesion and gonadotropin-releasing hormone analogue effects of triptorelin acetate depot on coagulation and fibrinolytic activities / M. A. Di Nardo [et al.] // Reprod. Sci. - 2012. - Vol. 19, № 6. - P. 615-622.

477. Pentoxifylline modifies three-dimensional collagen lattice model contraction and expression of collagen types I and III by human fibroblasts derived from post-burn hypertrophic scars and from normal skin / C. Isaac [et al.] // Burns. -2009. - Vol. 35, № 5. - P. 701-706.

478. Postoperative adhesion development following cesarean and open intraabdominal gynecological operations: a review / A. O. Awonuga [et al.] // Reprod. Sci. -2011. - Vol. 18, № 12. - P. 1166-1185.

479. Practice guidelines for the application of nonsilicone or silicone gels and gel sheets after burn injury / B. Nedelec [et al.] // J. Burn Care Res. - 2015. - Vol. 36, № 3. - P. 345-374.

480. Prakriya, M. Store-operated calcium channels / M. Prakriya, R. S. Lewis // Physiol. Rev. - 2015. - Vol. 95, № 4. - P. 1383-1436.

481. Prevention and reduction of scarring in the skin by Transforming Growth Factor beta 3 (TGFbeta3): from laboratory discovery to clinical pharmaceutical / N. L. Occleston [et al.] // J. Biomater. Sci. Polym. Ed. - 2008. - Vol. 19, № 8. - P. 10471063.

482. Prevention of postoperative abdominal adhesions in gynecological surgery. Consensus paper of an Italian gynecologists' task force on adhesions / V. Mais [et al.] // Minerva Ginecol. - 2011. - Vol. 63, № 1. - P. 47-70.

483. Prognostic impact of Ki-67 in patients with gastric cancer-the importance of depth of invasion and histologic differentiation [Electronic resource] / G.H. Ko [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96, № 25. - e7181. DOI: 10.1097/MD.0000000000007181.

484. Prognostic role of Ki-67 score in localized prostate cancer: a systematic review and meta-analysis [Electronic resource] / A. Berlin [et al.] // Urol Oncol. - 2017. -DOI: 10.1016/j.urolonc.2017.05.004.

485. Prohibitin (PHB) inhibits apoptosis in rat granulosa cells (GCs) through the extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) and the Bcl family of proteins / I. Chowdhury [et al.] // Apoptosis. - 2013. - Vol. 18. - № 12. - P. 1513-1525.

486. Promoted activation of matrix metalloproteinase (MMP)-2 in keloid fibroblasts and increased expression of MMP-2 in collagen bundle regions: implications for mechanisms of keloid progression / R. Imaizumi [et al.] // Histopathology. - 2009. -Vol. 54, № 6. - P. 722-730.

487. Prophylactic administration of avotermin for improvement of skin scarring: three double-blind, placebo-controlled, phase I/II studies / M. W. Ferguson [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373, № 9671. - P. 1264-1274.

488. Protective effects of amlodipine on mitochondrial injury in ischemic reperfused rat heart / N. A. Khan [et al.] // J. Environ Biol. - 2012. - Vol. 33, № 3. - P. 591-595.

489. Race and Melanocortin 1 Receptor Polymorphism R163Q Are Associated with Post-Burn Hypertrophic Scarring: A Prospective Cohort Study / R. F. Sood [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2015. - Vol. 135, № 10. - P. 2394-2401.

490. Recent advances in hypertrophic scar / J. Zhang [et al.] // Histol. Histopathol. - 2018. - Vol. 33, № 1. - P. 27-39.

491. Recent advances in therapeutic strategies that focus on the regulation of ion channel expression / S. Ohya [et al.] // Pharmacol. Ther. - 2016. - T. 160. - P. 11-43.

492. Recent advances on the association of apoptosis in chronic non healing diabetic wound / A. K. Arya [et al.] // World J. Diabetes. - 2014. - Vol. 5, № 6. - P. 756-62.

493. Recent developments in myofibroblast biology: paradigms for connective tissue remodeling / B. Hinz [et al.] // Am. J. Pathol. - 2012. - Vol. 180, № 4. - C. 13401355

494. Reduced IRE1 mediates apoptotic cell death by disrupting calcium homeostasis via the InsP3 receptor [Electronic resource] / S. M. Son [et al.] // Cell Death Dis. - 2014. - T. 5. - DOI: 10.1038/cddis.2014.129.

495. Reduction of postsurgical adhesions in a rat model: a comparative study / O. Irkorucu [et al.] // Clinics (Sao Paulo). - 2009. - Vol. 64, № 2. - P. 143-148.

496. Regulation of myofibroblast activities: calcium pulls some strings behind the scene / L. F. Castella [et al.] // Exp.Cell Res. - 2010. - Vol. 316, № 15. - P. 23902401.

497. Ren, C. Creation of an animal model for post-operative adhesion prevention / C. Ren, L. Zhu, J. C. Sun // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. -2012. - Vol. 34, № 2. - P. 109-115.

498. Resident cardiac fibroblasts give rise to periostin+ myofibroblasts which are the primary mediators of cardiac fibrosis / O. Kanisicak [et al.] // Circul. Res. -2015. - Vol. 117, suppl. 1. - P. A380-A380.

499. Results of a combination of bleomycin and triamcinolone acetonide in the treatment of keloids and hypertrophic scars / F. M. Camacho-Martinez [et al.] // An. Bras. Dermatol. - 2013. - Vol. 88, № 3. - P. 387-394.

500. Results of the 4th scientific workshop of the ECCO (I): pathophysiology of intestinal fibrosis in IBD / G. Latella [et al.] // J. Crohn's Colitis. - 2014. - Vol. 8, № 10. - P. 1147-1165.

501. Resveratrol inhibits fibrogenesis and induces apoptosis in keloid fibroblasts / K. Ikeda [et al.] // Wound Repair. Regen. - 2013. - Vol. 21, № 4. - P. 616-623.

502. Resveratrol inhibits postoperative adhesion formation in a rat uterine horn adhesion model / S. Or?an [et al.] // Hum. Fertil. (Camb). - 2012. - Vol. 15, № 4. - P. 217-220.

503. Richard, S. Molecular effects of new calcium antagonists: is the principle of parcimony out of place? / S. Richard, A. Virsolvy, A. Fort // Ann. Cardiol. Angeiol (Paris). - 2008. - Vol. 57, № 3. - P. 166-73.

504. Richmond, A. The role of NF-kB in modulating antitumor immunity [Electronic resource] / A. Richmond, J. Yang // Oncoimmunology. - 2015. - Vol. 5, № 1. - e1005522. - DOI: 10.1080/2162402X.2015.1005522

505. Role of dihydropyridinic calcium channel blockers in the management of hypertension / A. Coca [et al.] // Expert review of cardiovascular therapy. - 2013. -Vol. 11, № 1. - P. 91-105;

506. Role of phospholipase d1 in tumor necrosis factor-a-mediated inflammation and scar formation after myocardial ischemia and reperfusion in mice / T. Schönberger [et al.] // Am. J. Pathol. - 2014. - Vol. 184, № 9. - P. 2450-2464.

507. Role of verapamil in preventing and treating hypertrophic scars and keloids / R. Wang [et al.] // Int. Wound J. - 2016. - Vol. 13, № 4. - P. 461-468.

508. Roques, C. The use of corticosteroids to treat keloids: a review / C. Roques // Int J. Low Extrem. Wounds. - 2008. - Vol. 7, № 3. - P. 137-145.

509. S100A9 promotes human lung fibroblast cells activation through receptor for advanced glycation end product mediated extracellular regulated kinase 1/2, mitogen activated protein kinase and nuclear factor kB dependent pathways / X. Xu [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2013. - Vol. 173, № 3. - P. 523-535.

510. Scar and contracture: biological principles / P. Kwan [et al.] // Hand Clin. -2009. - Vol. 25, № 4. - P. 511-528.

511. Schaffer S. W. Regulation of cardiac hypertrophy by T-Type Ca2+ channel / S. W. Schaffer, C. J. Jong // T-type calcium channels in basic and clinical science. -Vienna, 2015. - P. 73-84.

512. Schisandrin A enhances the cytotoxicity of doxorubicin by the inhibition of nuclear factor-kappa B signaling in a doxorubicin-resistant human osteosarcoma cell line / Y. Z. Xia [et al.] // RSC Advances. - 2015. - Vol. 5, № 18. - P. 13972-13984.

513. Seifert, O. Keloid scarring: bench and bedside / O. Seifert, U. Mrowietz // Arch. Dermatol. Res. - 2009. - Vol. 301, № 4. - P. 259-72].

514. Self-consumption: the interplay of autophagy and apoptosis / G. Marino [et al.] // Nat. Rev. Mol. Cell biol. - 2014. - Vol. 15, № 2. - P. 81-94.

515. Sen, R. Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequence / R. Sen, D. Baltimore // Cell. - 1986. - Vol. 46, № 5. - P. 321-330.

516. Serine hydrolase inhibitors block necrotic cell death by preventing calcium overload of the mitochondria and permeability transition pore formation / B. Yun [et al.] // J. Biol. Chem. - 2014. - Vol. 289, № 3. - P. 1491-1504.

517. Shah, A. A. A feasibility study to evaluate pelvic peritoneal anatomy with a saline intraperitoneal sonogram (SIPS) / A. A. Shah, D. K. Walmer // Fertil Steril. -2010. - Vol. 94, № 7. - P. 2766-2768.

518. Simms, B. A. Neuronal voltage-gated calcium channels: structure, function, and dysfunction / B. A. Simms, G. W. Zamponi // Neuron. - 2014. - Vol. 82, № 1. - P. 24-45.

519. Skin needle roller importing triamcinolone acetonide into scar to treat hypertrophic scars / C. M. Ma [et al.] // Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi. - 2012. - Vol. 28, № 3. - P. 185-189.

520. Small leucine-rich proteoglycans, decorin and fibromodulin, are reduced in postburn hypertrophic scar / D. Honardoust [et al.] // Wound Repair Regen. - 2011. -Vol. 19, № 3. - P. 368-378.

521. Smedler, E. Frequency decoding of calcium oscillations / E. Smedler, P. Uhlen // Biochim. Biophys. Acta (BBA). - 2014. - Vol. 1840, № 3. - P. 964-969.

522. Sunitinib reduces recurrent pelvic adhesions in a rabbit model / E. M. Fallon [et al.] // J. Surg. Res. - 2012. - Vol. 178, № 2. - P. 860-865.

523. Suzuki, Y. Calcium signaling in mast cells: Focusing on L-type calcium channels / Y. Suzuki, T. Inoue, C. Ra // Adv. Exp. Med. Biol. - 2012. - Vol. 740. - P. 955-977.

524. TGF-beta receptor type-2 expression in cancer-associated fibroblasts regulates breast cancer cell growth and survival and is a prognostic marker in premenopausal breast cancer / S. Busch [et al.] // Oncogene. - 2015. - Vol. 34, № 1. - P. 27-38.

525. TGF-p/Smad3 signalling regulates the transition of bone marrowderived macrophages into myofibroblasts during tissue fibrosis / S. Wang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 8. - P. 8809-8822.

526. The clinical studies of chitosan and metoclopramide in prevention of the postoperative peritoneal adhesion after acute abdomen / Y. G. Peng [et al.] // Chinese J. Aesth. Medicine. - 2012. - T. 18. - C. 159.

527. The correlation of in vivo burn scar contraction with the level of a-smooth muscle actin expression / X. Q. Wang [et al.] // Burns. - 2011. - Vol. 37, № 8. - P. 1367-1377.

528. The effect of tunicamycin on Fas protein expression and its function in fibroblasts from hypertrophic scar and keloid / Y. B. Liu [et al.] // Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi. - 2009. - Vol. 25, № 3. - P. 213-216.

529. The effects of verapamil and its combinations with glutamate and glycine on cardiodynamics, coronary flow and oxidative stress in isolated rat heart / I. Stojic [et al.] // J. Physiol. Biochem. - 2017. - Vol. 73, № 1. - P. 141-153.

530. The ER stress transducer IRE1P is required for airway epithelial mucin production / M. B. Martino [et al.] // Mucosal immunol. - 2013. - Vol. 6, № 3. - P. 639-654.

531. The many faces of T-type calcium channels / R. C. Lambert [et al.] // Pflugers Arch. - 2014. - Vol. 466, № 3. - P. 415-423.

532. The molecular and cellular biology of wound repair / eds. R. Clark, P. M. Henson. - New-York : Springer Science & Business Media, 2013. - 597 p.

533. The myofibroblast, a key cell in normal and pathological tissue repair / I. A. Darby [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2016. - Vol. 73, № 76. - P. 1145-1157.

534. The physiology, pathology, and pharmacology of voltage-gated calcium channels and their future therapeutic potential / G. W. Zamponi [et al.] // Pharmac. Rev.

- 2015. - Vol. 67, № 4. - P. 821-870.

535. The role of the myofibroblast in tumor stroma remodeling / M. Otranto [et al.] // Cell Adh. Migr. - 2012. - Vol. 6, № 3. - P. 203-219.

536. The use of laser Doppler imaging as a predictor of burn depth and hypertrophic scar postburn injury / T. L. Stewart [et al.] // J. Burn Care Res. - 2012. -Vol. 33, № 6. - P. 764-771.

537. Toll like receptors expressed by dermal fibroblasts contribute to hypertrophic scarring / J. Wang [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2011. - Vol. 226, № 5. - P. 1265-1273

538. Topical delivery of triamcinolone via skin pretreated with ablative radiofrequency: a new method in hypertrophic scar treatment / M. C. Issa [et al.] // Int. J. Dermatol. - 2013. - Vol. 52, № 3. - P. 367-370.

539. Topical tamoxifen therapy in hypertrophic scars or keloids in burns / A. Gragnani [et al.] // Arch. Dermatol. Res. - 2010. - Vol. 302, № 1. - P. 1-4.

540. Topical verapamil as a scar modulator / R. F. Boggio [et al.] // Aesthetic Plast. Surg. - 2014. - Vol. 38, № 5. - P. 968-975.

541. Transcription factor NF-kappa B represses ANT1 transcription and leads to mitochondrial dysfunctions [Electronic resource] / C. Zhang [et al.] // Sci. Rep. - 2017.

- Vol. 7. - DOI: 10.1038/srep44708.

542. Transforming growth factor-ß evokes Ca2+ waves and enhances gene expression in human pulmonary fibroblasts / S. Mukherjee [et al.] // Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. - 2012. - Vol. 46, № 6. - P. 757-764.

543. Treatment of keloids and hypertrophic scars using bleom / H. Aggarwal [et al.] // J. Cosmet. Dermatol. - 2008. - Vol. 7, № 1. - P. 43-49.

544. Treatment of postdermabrasion facial hypertrophic and keloid scars with intralesional 5-Fluorouracil injections / O. Goldan [et al.] // Aesthetic Plast Surg. -2008. - Vol. 32, № 2. - P. 389-392.

545. Tredget, E. E. Biology and principles of scar management and burn reconstruction / E. E. Tredget, B. Levi, M. B. Donelan // Surg. Clin. North Am. - 2014. - Vol. 94, № 4. - P. 793-815.

546. TRPC5 channel is the mediator of neurotrophin-3 in regulating dendritic growth via CaMKIIa in rat hippocampal neurons / Z. He [et al.] // J. Neurosci. - 2012. -Vol. 32, № 27. - P. 9383-9395.

547. TRPV4 mediates myofibroblast differentiation and pulmonary fibrosis in mice / S. O. Rahaman [et al.] // J. Clin. Invest. - 2014. - Vol. 124, № 12. - P. 5225.

548. Tuckwell, H. C. Quantitative aspects of L-type Ca 2+ currents / H. C. Tuckwell // Progr. Neurobiol. - 2012. - Vol. 96, № 1. - P. 1-31.

549. Two types of TNF-a exist in teleost fish: phylogeny, expression, and bioactivity analysis of Type-II TNF-a3 in rainbow trout Oncorhynchus mykiss / S. Hong [et al.] // J. Immunol. - 2013. - Vol. 191, № 12. - P. 5959-5972.

550. Updated scar management practical guidelines: non-invasive and invasive measures / S. Monstrey [et al.] // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. - 2014. - Vol. 67, № 8. - P. 1017-1025.

551. Up-to-date approach to manage keloids and hypertrophic scars: a useful guide / A. I. Arno [et al.] // Burns. - 2014. - Vol. 40, № 7. - P. 1255-1266.

552. Varkey, M. Superficial dermal fibroblasts enhance basement membrane and epidermal barrier formation in tissue-engineered skin: implications for treatment of skin basement membrane disorders / M. Varkey, J. Ding, E. E. Tredget // Tissue Eng. Part A. - 2013. - Vol. 20, № № 3-4. - P. 540-552.

553. Verapamil inhibits scar formation after peripheral nerve repair in vivo / A. C. Han [et al.] // Neurol. Regen. Res. - 2016. - Vol. 11, № 3. - P. 508-511.

554. Verapamil is less effective than triamcinolone for prevention of keloid scar recurrence after excision in a randomized controlled trial / P. L. Danielsen [et al.], // Acta derm. venereal. - 2016. - Vol. 96, № 6. - P. 774-778.

555. Verapamil stereoisomers induce antiproliferative effects in vascular smooth muscle cells via autophagy / J. K. Salabei [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2012. -Vol. 262, № 3. - P. 265-272.

556. Viera, M. H. Treatment of keloids and scars / M. H. Viera, A. C. Vivas, B. Berman // Ethnic Dermatology: Principles and Practice. - Oxford, 2013. - Chapter 11. -P. 159-172.

557. Wang, X. Q. Hypertrophic scar regression is linked to the occurrence of endothelial dysfunction [Electronic resource] / X. Q. Wang, F. Song, Y. K. Liu // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 5. - P. e0176681. - DOI: 10.1371/journal.pone.0176681.

558. Ward, B. C. Abdominal adhesions: current and novel therapies / B. C. Ward, A. Panitch // J. Surg. Res. - 2011. - Vol. 165, № 1. - P. 91-111.

559. Weshahy, A. H. Intralesional cryosurgery and intralesional steroid injection: a good combination therapy for treatment of keloids and hypertrophic scars / A. H. Weshahy, R. Abdel Hay // Dermatol. Ther. - 2012. - Vol. 25, № 3. - P. 273-276.

560. WNT/p-catenin signaling induces IL-1P expression by alveolar epithelial cells in pulmonary fibrosis / V. Aumiller [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -2013. - Vol. 49, № 1. - P. 96-104.

561. Wynn, T. A. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease / T. A. Wynn, T.R. Ramalingam // Nat. Med. - 2012. - Vol. 18, № 7. - P. 10281040.

562. Xiao, Z. Effects of botulinum toxin type a on collagen deposition in hypertrophic scars / Z. Xiao, G. Qu // Molecules. - 2012. - Vol. 17, № 2. - P. 2169-77.

563. Xu, S. A Gaq-Ca2 signaling pathway promotes actin-mediated epidermal wound closure in C. elegans / S. Xu, A. D. Chisholm // Curr Biol. - 2011. - Vol. 21, № 23. - P. 1960-1967.

564. Xu, S. The wounded worm: Using C. elegans to understand the molecular basis of skin wound healing / S. Xu, T. I. Hsiao, A. D. Chisholm // Worm. - 2012. -Vol. 1, № 2. - P. 134-138.

565. Xue M. Extracellular matrix reorganization during wound healing nd its impact on abnormal scarring / M. Xue, C. J. Jackson // Adv. Wound Care. - 2015. -Vol. 4, № 3. - P. 119-136.

566. Yang, J. Y. The effect of combined steroid and calcium channel blocker injection on human hypertrophic scars in animal model: a new strategy for the treatment of hypertrophic scars / J. Y. Yang, C. Y. Huang // Dermatol. Surg. - 2010. - Vol. 36, № 12. - P. 1942-1949.

567. Yuan, M. K. Protection of Verapamil against AGE induced apoptosis of human lens epithelial cell / M. K. Yuan, X. X. Gao, L. B. Chang // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. - 2016. - Vol. 52, № 6. - P. 444-448.

568. Yuan, Y. MicroRNA and NF-kappa B / Y. Yuan, L. Tong, S. Wu // Adv. Exp. Med. Biol. - 2015. - № 887. - P. 157-170.

569. Zamponi, G. W. Calcium channel signaling complexes with receptors and channels / G. W. Zamponi // Curr. Mol. Pharmacol. - 2015. - Vol. 8, № 1. - P. 8-11.

570. Zeisberg, M. Cellular mechanisms of tissue fibrosis. 1. Common and organ-specific mechanisms associated with tissue fibrosis / M. Zeisberg, R. Kalluri // Am. J. Physiol.-Cell Physiol. - 2013. - T. 304, № 3. - P. C216-C225.

571. Zidel, P. Dupuytren's contracture versus burn scar contracture / P. Zidel // Dupuytren's disease and related hyperproliferative disorders. - Berlin ; Heidelberg, 2012. - P. 77-83.