Эндотелиальная дисфункция и нарушение цитокинового статуса у спортсменов при кардиомиопатии перенапряжения и их коррекция тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Лопатин Захар Вадимович

• Лопатин Захар Вадимович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Лопатин Захар Вадимович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности «спортивного сердца», кардиомиопатия перенапряжения

1.2 Оксидативный стресс и дисфункция эндотелия

1.2.1 Маркеры эндотелиальной дисфункции

1.2.2 Эндотелиальная дисфункция у спортсменов

1.3 Особенности липидного профиля у спортсменов

1.4 Дисбаланс в экспрессии цитокинов у спортсменов и его роль в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы

1.5 Медикаментозная коррекция метаболических изменений при кардиомиопатии перенапряжения

1.6 Цитофлавин, опыт применения в клинике и спортивной медицине

1.7 Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект и дизайн исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Инструментальные методы исследования

2.2.2 Методы изучения эндотелиальной функции

2.2.3 Методы изучения липидного спектра

2.2.4 Иммунологические методы исследования

2.3 Характеристика использованного в исследовании препарата, методика лечения, расчет эффективности

2.4 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ, ЛИПИДНОГО СПЕКТРА И ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА ПРИ

КАРДИОМИОПАТИИ ПЕРЕНАПРЯЖЕНИЯ У СПОРТСМЕНОВ

3.1 Нарушения в работе сердца по данным кардиологического обследования у спортсменов командно-игровых видов спорта

3.2 Маркеры состояния функции эндотелия и повреждающие эндотелий факторы на клинической стадии кардиомиопатии перенапряжения

3.2.1 Маркеры состояния эндотелиальной функции и уровень гомоцистеина у спортсменов командно-игровых видов спорта с кардиомиопатией перенапряжения

3.2.2 Особенности липидного спектра у спортсменов командно-игровых видов спорта с кардиомиопатией перенапряжения

3.2.3 Особенности цитокинового статуса у спортсменов командно-игровых видов спорта с кардиомиопатией перенапряжения

3.3 Результаты корреляционного анализа

ГЛАВА 4. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ПРОФИЛАКТИКА КАРДИОМИОПАТИИ ПЕРЕНАПРЯЖЕНИЯ У СПОРТСМЕНОВ В КОМАНДНО-ИГРОВЫХ 52 ВИДАХ СПОРТА

4.1 Динамика выявления антигена миокарда и электрокардиографических признаков кардиомиопатии перенапряжения на этапах годового тренировочного цикла

4.2 Сравнительный анализ общей физической работоспособности у спортсменов с ЭКГ нарушениями и у спортсменов с присутствием в крови антигена миокарда

4.3 Обоснование применения препарата «Цитофлавин» у спортсменов на доклинической стадии кардиомиопатии перенапряжения (по уровню миокардиального антигена)

4.4 Влияние терапии на состояние эндотелиальной функции и цитокинового статуса

4.4.1 Уровень повреждающих эндотелий факторов в динамике у

спортсменов экспериментальной и контрольной группы

4.4.2 Уровень физиологических антикоагулянтов и показателей

эндотелиальной дисфункции в динамике

4.5 Уровень физической работоспособности в динамике у спортсменов экспериментальной и контрольной группы

4.6 Оценка эффективности терапии кардиомиопатии перенапряжения на доклинической стадии по данным электрокардиографических исследований

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндотелиальная дисфункция и нарушение цитокинового статуса у спортсменов при кардиомиопатии перенапряжения и их коррекция»

Актуальность темы исследования

Состояние сердечно-сосудистой системы (ССС) имеет существенное влияние на повышение физической работоспособности спортсменов и наиболее полно отражает функциональные возможности организма. При этом адекватные физические нагрузки способны повысить резервы функционирования ССС, а неадекватные могут привести к перенапряжению сердца [26, 35].

Физические и психоэмоциональные нагрузки могут вызывать нарушения в функционировании различных систем организма, что в ряде случаев является причиной дисфункции эндотелия [43] и активации патологических процессов в миокарде [15, 25, 76, 149].

В настоящее время в литературных источниках все чаще встречаются данные о дисфункции эндотелия у спортсменов [43, 51, 137] и ее связи с перенапряжением сердца [36, 74, 137].

Соответственно данные о состоянии функции эндотелия у спортсменов могут применяться как дополнительный критерий, который можно использовать не только для диагностики кардиомиопатии перенапряжения, но и для определения эффективности ее лечения.

Коррекция эндотелиальной дисфункции является одним из новых направлений в клинической медицине. Однако эндотелиальная дисфункция и сопровождающие ее изменения у высококвалифицированных спортсменов изучены недостаточно.

Своевременное применение препаратов метаболического действия у спортсменов может способствовать росту тренированности без признаков дезадаптации сердечно-сосудистой системы.

В настоящее время предложено значительное количество препаратов для лечения и профилактики кардиомиопатии перенапряжения, как у взрослых, так и у юных спортсменов. Однако применение ряда рекомендованных для лечения кардиомиопатии перенапряжения метаболитотропных препаратов

кардиопротекторной направленности, невозможно в связи с запретом Всемирного антидопингового агентства ^АОА).

В связи с этим поиск новых фармакологических средств, обладающих кардиопротективным действием для лечения кардиомиопатии перенапряжения, возникающей при избыточной физической нагрузке, является актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования

Роль чрезмерных физических нагрузок в перенапряжении ССС изучается на протяжении многих лет [40, 1, 47, 13, 26]. Однако исследования связи эндотелиальной дисфункции с адаптационными изменениями сердца у спортсменов малочисленны.

В исследованиях Т.В. Бершовой и соавт. (2016) показано, что динамику изменения регуляторов состояния эндотелия сосудистого русла можно использовать для оценки уровня адаптации спортсменов к тренировочным нагрузкам [51].

Установлено изменение показателей функции эндотелия при кардиомиопатии перенапряжения у спортсменов по результатам изучения в крови уровня гомоцистеина, ангиогенина, эндотелина, фактора роста эндотелия сосудов и оксида азота [36, 74].

В настоящее время уже предложено значительное количество препаратов для лечения и профилактики кардиомиопатии перенапряжения, в том числе и сукцинатсодержащих, как у взрослых, так и у юных спортсменов.

Сукцинатсодержащие соединения (соли и эфиры янтарной кислоты), обладают многими видами биологической активности [87, 96] и в то же время не имеют противопоказаний для применения у спортсменов.

Среди сукцинатсодержащих препаратов метаболического действия хорошо зарекомендовал себя в клинике лекарственный комбинированный препарат «Цитофлавин» [54, 56, 105, 123, 124], обладающий высоким восстановительным действием и не относящийся к запрещенным допингам. В настоящее время появились данные о результатах его использования у спортсменов.

В 2010 году получены данные показывающие эффективность использования данного препарата в медикаментозной профилактике горной болезни у альпинистов [81].

В 2012 году были опубликованы результаты использования препарата «Цитофлавин» для улучшения кровоснабжение сердца и головного мозга, у спортсменов за месяц до начала предсоревновательных сборов [63].

В 2018 году появилась публикация Е.Е. Ачкасова и соавт. продемонстрировавшая положительные результаты проведения ступенчатой терапии лекарственным препаратом «Цитофлавин» у хоккеистов [22].

В настоящее время установлено, что при применении у волейболистов, «Цитофлавин» способствует оптимизации вегетативной регуляции, повышению адаптационных процессов [60], корректирует когнитивные функции умственной и физической работоспособности [59]. Появились данные об использовании препарата «Цитофлавин» при метаболической коррекции функционального состояния спортсменов [48].

Однако работ, посвященных комплексному влиянию препарата «Цитофлавин» на сердечно-сосудистую систему, эндотелиальную функцию, липидный спектр и уровень цитокинов при высоких физических нагрузках в доступной литературе нами не найдено, что определило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Установить роль эндотелиальной дисфункции и нарушений цитокинового статуса в патогенезе кардиомиопатии перенапряжения и предложить патогенетически обусловленный метод лечения.

Задачи исследования

1. Изучить функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и выявить спортсменов командно-игровых видов спорта с признаками кардиомиопатии перенапряжения.

2. Установить особенности эндотелиальной функции и цитокинового статуса при кардиомиопатии перенапряжения у спортсменов.

3. Исследовать влияние терапии препаратом «Цитофлавин» на состояние эндотелиальной функции и цитокинового статуса.

4. Оценить эффективность применения препарата «Цитофлавин» в лечении кардиомиопатии перенапряжения на доклинической стадии.

Научная новизна

Впервые получена информация о частоте выявления клинической (по результатам электрокардиографии) и доклинической стадии (по выявлению миокардиального антигена) кардиомиопатии перенапряжения на этапах годового тренировочного цикла у спортсменов командно-игровых видов спорта.

Впервые проведена оценка нарушений эндотелиальной функции и цитокинового статуса у спортсменов с кардиомиопатией перенапряжения.

Впервые установлены взаимосвязи между показателями эндотелиальной функции и факторами риска повреждения эндотелия у спортсменов командно -игровых видов спорта с кардиомиопатией перенапряжения.

Впервые получены данные об эффективности лечения доклинической стадии кардиомиопатии перенапряжения с использованием препарата «Цитофлавин».

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в том, что полученная информация о роли эндотелиальной дисфункции в формировании кардиомиопатии перенапряжения может быть использована для ее патогенетически обоснованной коррекции у спортсменов с доклинической стадией кардиомиопатии перенапряжения.

Установлено, что в основе профилактики и медикаментозной терапии кардиомиопатии перенапряжения у спортсменов должны присутствовать мероприятия, направленные на снижение факторов, вызывающих

эндотелиальную дисфункцию, в частности, повышение уровня гомоцистеина, провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-8) и модифицированных окисленных липопротеинов.

Практическая значимость работы обусловлена использованием для лечения кардиомиопатии перенапряжения сукцинатсодержащего препарата российского производства, что экономически выгодно и соответствует концепции импортозамещения.

Методология и методы исследования Методология диссертационного исследования включает принципы доказательной медицины и системного подхода. Теоретической основой работы явились публикации отечественных и зарубежных авторов.

Для решения поставленных задач в работе применялись: клинические, биохимические, иммунологические, инструментальные, математико-статистические методы исследования. В экспериментальной части исследования для рандомизации использовался метод конвертов.

Положения, выносимые на защиту

1. Клиническая стадия кардиомиопатии перенапряжения у представителей командно-игровых видов спорта в большинстве случаев устанавливается в соревновательном мезоцикле соревновательного периода, а доклиническая в нагрузочных микроциклах специально-подготовительного периода.

2. Увеличение окисленных липопротеидов, выявленное у спортсменов с электрокардиографическими признаками кардиомиопатии перенапряжения, наряду с повышением уровня гомоцистеина, Д-димеров и провоспалительных цитокинов, может играть существенную роль в патогенезе кардиомиопатии перенапряжения.

3. Применение препарата «Цитофлавин» на доклинической стадии кардиомиопатии перенапряжения предотвращает ее прогрессирование и снижение общей физической работоспособности на фоне положительного

влияния на показатели эндотелиальной функции и уровень окисленных липопротеидов.

Степень достоверности и апробация результатов Достаточный и репрезентативный объем выборки обследуемых спортсменов (первый этап - 110 спортсменов, второй этап - 45 спортсменов), использование современных методов исследования, соответствующих поставленной цели и задачам, адекватные методы статистической обработки определяют высокую степень достоверности полученных результатов.

Диссертационное исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО СПБГПМУ Минздрава России протокол №9/7 от 24 сентября 2019 г.

Основные положения диссертации представлены на: научно-практической конференции Мариинской больницы (Санкт-Петербург, 2016, 2017, 2018), Всероссийской научно-практической конференции «Боткинские чтения» (Санкт-Петербург, 2017), Конгрессе с международным участием «Здоровые дети -будущее страны» (Санкт-Петербург, 2017), VII Российском конгрессе «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2017), II Всероссийской междисциплинарной конференции «Мотивационные аспекты физической активности» (Великий Новгород, 2018).

Автор диссертационной работы стал победителем конкурса грантов Правительства Санкт-Петербурга для аспирантов вузов, отраслевых и академических институтов, расположенных на территории Санкт-Петербурга в 2017 году по проекту «Роль эндотелиальной дисфункции и нарушений цитокинового статуса у спортсменов при перенапряжении сердечно-сосудистой системы», соответствующему теме настоящего диссертационного исследования.

Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в практическую работу СПБ ГБУЗ «Городской врачебно-физкультурный диспансер» (акт внедрения от 14.10.2019г.) и СПб ГБУЗ Городская Мариинская больница (акт внедрения от 05.09.2019г.), и

используются при преподавании внутренних болезней на лечебном и педиатрическом факультетах ФГБОУ ВО СПБГПМУ Минздрава России (акт внедрения от 25.09.2019г.).

Личный вклад автора Автор участвовал в выборе и обосновании темы и дизайна исследования. Самостоятельно был проведен углубленный анализ отечественной и зарубежной научной литературы по теме исследования, осуществлен отбор и клиническое обследование спортсменов (ЭКГ, ЭхоКГ, PWC-170), статистическая обработка и анализ результатов. Автором проведена апробация и внедрение результатов исследования.

Лабораторные исследования проводились в биохимической лаборатории кафедры клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО ПСПБГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России (заведующий лабораторией проф. В.Л. Эмануэль), в лаборатории перинатальной биохимии с КДЛ ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (заведующий лабораторией, проф. А.В. Арутюнян), в отделе иммунологии федерального государственного бюджетного научного учреждения «Институт экспериментальной медицины» (ФГБНУ «ИЭМ») (руководитель отдела проф. П.Г. Назаров).

Подготовка основных публикаций по теме выполненной работе проведена совместно с В.С. Василенко и Н.Д. Мамиевым.

Доля участия автора в сборе информации - 95%, в обработке результатов -

100%.

Информация о публикациях По теме диссертационной работы опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 статьи - в ведущих рецензируемых научных журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура работы Диссертация представлена на 115 страницах машинописного текста. Работа включает введение, четыре главы, из них две главы с результатами собственных исследований, заключение, список литературы, приложения. Работа иллюстрирована 2 клиническими примерами, 10 таблицами и 14 рисунками. Библиографический список включает 192 наименования, в том числе 125 отечественных и 67 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности «спортивного сердца», кардиомиопатия перенапряжения

Функциональное состояние ССС играет ведущую роль в повышении результативности спортсменов, поэтому именно сердце наиболее часто подвергается перенапряжению [11, 25, 36].

Первое описание расширенного сердца спортсменов появилось в 1899 году, и основывалось только на данных физического осмотра и перкуссии [153]. За последние 40 лет использование визуализации дало возможность наиболее полно изучить сердце спортсмена [15, 135, 172].

В процессе дальнейших исследований были определены структурные и функциональные особенности «спортивного сердца». В международной поисковой системе PubMed этой теме посвящено более 4400 публикаций.

Изучение вероятности того, что молодые высококвалифицированные спортсмены могут иметь потенциально опасные сердечные заболевания, приводящие к внезапной смерти, является одной из ведущих тем исследований, проводимых в спортивной медицине [28, 132, 138, 165].

По данным Л.А. Балыковой и соавт. распространенность аритмий среди юных спортсменов составила 54,4%, а потенциально опасные нарушения на ЭКГ были выявлены у 14,6% атлетов [99].

Группа доктора A. Pelliccia из Института спортивной медицины и науки в Риме более 25 лет анализировали данные эхокардиографии (ЭхоКГ) у тысяч высококвалифицированных спортсменов [135, 167, 172]. Результаты этой работы сыграли важную роль в развитии современных методов диагностики патологии сердца у спортсменов. Данные, полученные D'Ascenzi et а1., расширяют современное понимание о ремоделировании сердца в подгруппах элитных спортсменов [148, 181].

Стандарты электрокардиографических (ЭКГ) исследований быстро развивались в течение последнего десятилетия. 13-14 февраля 2012 г.

международная группа экспертов в области спортивной кардиологии и спортивной медицины определили современные стандарты интерпретации ЭКГ у спортсменов, свидетельствующие о норме и патологии ССС [136].

26-27 февраля 2015 г. были обновлены современные стандарты интерпретации ЭКГ у спортсменов [162]. В отечественной литературе перевод обновленных стандартов представлен в работе Е.Г. Каллаур и соавт. [52] (приложение А).

Указывается, что в ряде случаев имеет место гипердиагностика патологии сердца у спортсменов, ведущая к психологическим травмам, снижению качества жизни и материальным потерям [138]. Поэтому столь важно отличать доброкачественное «спортивное сердце» от патологических состояний, связанных с возможностью внезапной смерти или прогрессирования заболевания [132, 165].

Наиболее часто «спортивное сердце» приходится дифференцировать от гипертрофической кардиомиопатии и аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка (ARVC) [26, 138, 163, 181].

Как отмечает в своей статье И.В. Леонтьева «Основными критериями, помогающими в дифференциальной диагностике гипертрофии миокарда у спортсменов, является симметричный характер гипертрофии, при которой толщина межжелудочковой перегородки не превышает 12-13 мм (при гипертрофической кардиомиопатии она, как правило, более 16 мм). На ЭКГ, в отличие от первичной гипертрофической кардиомиопатии, редко выявляются глубокие Q-зубцы и отрицательные T-зубцы» [64, с.28].

Одним из ведущих диагностических критериев является тот факт, что после прекращения высоких физических нагрузок при физиологическом «спортивном сердце» происходит снижение гипертрофии [163].

По мнению И. В. Леонтьевой, при дифференциальной диагностике необходимо проводить нагрузочный кардиопульмональный тест, по данным которого, пик потребления кислорода у спортсменов «обычно более 50 мл/кг/мин, или 120% от нормы» [64, с. 29].

При патологическом «спортивном сердце» избыточная гипертрофия является причиной ухудшения кровоснабжение миокарда. Как следствие, возникающее кислородное голодание, в ряде случаев заканчивается некрозом и кардиосклерозом мышечных элементов [176, 192].

Как отмечают Э'АБсе^ Б. е1 а1. по данным ряда исследователей напряженные, хронические физические нагрузки могут привести к кардиомиопатии, индуцированной физическими упражнениями, изначально здоровое сердце спортсмена [142, 143, 152, 179].

Показана роль хронического стресса в возникновении патологических изменений в сердце [15, 110].

Перенапряжение сердца относится к рубрике вторичных кардиомиопатий, обусловленных действием чрезмерной физической нагрузки, превышающей возможности организма к их выполнению. Терминология вызывает большое число споров среди отечественных исследователей.

В современной отечественной литературе встречаются синонимы: перенапряжение сердца, дистрофия миокарда вследствие физического перенапряжения, стрессорная кардиомиопатия, метаболическая кардиомиопатия, ремоделирование миокарда [1, 12, 13, 26, 47, 76, 78].

Г.Ф. Ланг ещё в 1936 году предложил термин «дисметаболическая миокардиодистрофия». По мнению автора, миокардиодистрофии являются вторичным процессом, возникающим под действием экстракардиальных факторов (анемии, гиповитаминозы, нарушения обмена веществ, инфекции, интоксикации, стрессы, физическое перенапряжение), и характеризуются вегетативными, дисметаболическими, ферментативными, электролитными и нейрогуморальными нарушения [64].

Ученик Г.Ф. Ланга проф. А.Г. Дембо (1977) предложил называть патологическое спортивное сердце «дистрофией миокарда вследствие хронического физического перенапряжения» [40].

Э. В. Земцовский продолжил исследования А.Г. Дембо и называл «стрессорной кардиомиопатией вследствие хронического психоэмоционального

перенапряжения»: «не ишемические нарушения реполяризации на ЭКГ и клинически значимые аритмии, выявляемые у лиц, подверженных хроническому стрессу и не имеющих клинических и инструментальных признаков ИБС» [112].

В дальнейшем исследования стрессорной кардиомиопатии были продолжены Е.А. Гавриловой, показавшей, что данная патология у спортсменов проявляется снижением диастолической функции, нарушением морфологии и гемодинамики, ритма и процессов реполяризации на ЭКГ [25, 26, 27, 28, 29].

В зарубежной литературе патология ССС у спортсменов также не имеет четкого определения [139, 183], а принятые среди отечественных исследователей диагнозы, характеризующие патологическое «спортивное сердце», у большинства зарубежных исследователей остаются непризнанными.

1.2 Оксидативный стресс и дисфункция эндотелия

Вопросам оксидативного стресса и дисфункции эндотелия у спортсменов, как фактора риска кардиомиопатии перенапряжения, посвящена обзорная статья автора данного диссертационного исследования в соавторстве с В.С. Василенко, опубликованная в журнале Современные проблемы науки и образования в 2019 году и статья в соавторстве с В.С. Василенко и Е.Б. Карповской, опубликованная в журнале «Педиатр» в 2018 году [18, 68].

Оксидативный стресс, как часть патогенеза большинства заболеваний является одной из причин повреждения эндотелия сосудов в результате увеличения продукции свободных радикалов и падения эффективности антиоксидантных систем [84, 73].

Тканевая гипоксия, как следствие интенсивных спортивных нагрузок является причиной нарушения функции миокарда у спортсменов [129], вызывая активацию окислительных процессов и угнетение антиоксидантной защиты [ 159, 177].

Угнетение активности антиоксидантной системы происходит на уровне клеточных мембран [37, 133], а это приводит к снижению их структурно-

функциональных свойств, происходит нарушение активности митохондриальных ферментных комплексов [38, 190].

Липопероксиды образуются в результате взаимодействия ненасыщенных остатков жирных кислот с гидроксильным радикалом или с активированным кислородом. В нормальных условиях гидроксильные радикалы образуются в незначительных количествах, но при патологических процессах отмечается их повышенное образования, приводящее к активации свободно-радикального окисления липидов [49].

Окислительный стресс может стать причиной эндотелиальной дисфункции [140] так как продукты перекисного окисления липидов вызывают повреждение эндотелиальных клеток [45]. И как следствие отмечается положительная связь между показателями окислительного стресса и дисфункцией эндотелия сосудов [9, 169].

На этом фоне дисфункция эндотелия рассматривается как результат нарушения баланса противовоспалительных, вазодилатирующих, антиатерогенных, антипролиферативных факторов и провоспалительных, вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных агентов [16, 121, 188].

Чрезмерные физические нагрузки могут рассматриваться как способствующие активации патологических процессов в миокарде [36, 89, 149]. Предложены специфические и неспецифические маркеры патологических процессов в миокарде.

К специфическим маркерам Л. Гунина, В. Безуглая и Е. Носач относят [36]:

- изменения активности миокардиальной фракции креатинфосфокиназы;

- изменения уровня сердечных тропонинов I и Т;

- изменения концевых натрийуретических пептидов.

К неспецифическим маркерам относят [36]:

- показатели нарушения липидного обмена;

- вызванные окислительным стрессом метаболические сдвиги в клеточных и

субклеточных мембранах кардиомиоцитов;

- снижение содержания аденозинтрифосфата (АТФ) в клеточных и субклеточных мембранах кардиомиоцитов и эритроцитах [36].

1.2.1 Маркеры эндотелиальной дисфункции

В настоящее время установлена связь эндотелиальной дисфункции с сердечно-сосудистыми заболеваниями [125, 98, 120, 5].

В основе эндотелиальной дисфункции лежит нарушение синтеза эндотелиальных факторов, в том числе в результате действия повреждающих агентов, что приводит к нарушению гемореологического баланс крови. Соответственно при биохимической оценке выраженности эндотелиальной дисфункции проводится определение содержания в крови:

1 ) факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией (гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, повышенный уровень интерлейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли альфа (ФНО) [34].

2) биологически активных веществ, образованных эндотелием и являющихся маркерами эндотелиальной дисфункции (фактор Виллебранда, фактор роста эндотелия сосудов, антитромбин III оксид азота, и др.) [34, 113, 71].

3) факторов, активации системы гомеостаза, характеризующих состояние тромборезистентности (фибриноген, Б-димеры, протеин С и др.) [30, 39, 128].

Гомоцистеин - серосодержащая аминокислота, которая синтезируется в метаболическом цикле метионина. Непосредственно повреждая внутреннюю артериальную выстилку, гомоцистеин угнетает синтез оксида азота и сульфатированных гликозаминогликанов, что приводит к агрегации тромбоцитов [17, 31].

В многочисленных исследованиях установлено, что повышение содержания гомоцистеина в крови является фактором риска эндотелиальной дисфункции и патологии ССС [4, 32, 33, 55, 33, 93, 106, 108], а также повышения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [33, 77, 95].

Фактор Виллебранда (ФВ) синтезируется клетками эндотелия и мегакариоцитами. В. Вопеи и соавт. в 1975 году первыми использовали ФВ как маркер дисфункции эндотелия. При исследовании пациентов с периферическим атеросклерозом В. Вопеи и соавт. был установлен повышенный уровень ФВ, при этом уровень его увеличения имел положительную связь с распространенностью поражения эндотелия сосудов [144].

По данным С.Н. Поливода повышение продукции ФВ клетками эндотелия вызывает активацию плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза [94]. Установлено участие ФВ в сердечно-сосудистой патологии [191, 158]. Показано, что ФВ является медиатором воспаления сосудистой стенки [185].

Оксид азота также является одним из факторов характеризующих эндотелиальную функцию, однако в связи с коротким периодом полураспада, методы оценки количества оксида азота ограничены [72]. По данным Е. Б. Манухиной и И. Ю. Малышева оксид азота участвует в регуляции сократительной активности миокарда [70].

Антитромбин III (АТШ) замедляет свертывание крови, обеспечивая поддержание нормального гомеостаза. АТШ производится клетками печени и эндотелием сосудов. Повышенное тромбообразование происходит при снижении АТШ [30].

Э-димер при гемостатической форме эндотелиальной дисфункции, будучи продуктом деградации фибрина, является маркером фибринолизиса и тромбообразования. Его концентрация соответствует количеству лизируемого фибрина. В норме уровень D-димера не более 500 нг/мл. Повышение D-димера наблюдается при травмах, инфекциях, тромбоэмболиях, остром коронарном синдроме (ОКС) [39, 92, 116, 156].

Протеин С (ПрС) участвует в активации белков при свертывании крови, являясь физиологическим антикоагулянтом. При воздействии тромбина и тромбомодулина он превращается в активированный протеин С - сериновую протеазу (КФ 3.4.21.69). Антикоагулянтная активность протеина С усиливается

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лопатин Захар Вадимович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанян, М. Г. Электрокардиографические проявления хронического физического перенапряжения у спортсменов / М. Г. Агаджанян // Физиология человека. - 2005. - Т. 31. - С. 60-64.

2. Альфа-карнитин: свойства и перспективы применения в спортивной практике / Р.М. Раджабкадиев и др. // Вопросы питания. - 2015. - Т.84, №3. - С.4-12

3. Антигипоксанты в современной клинической практике / С. В. Оковитый [и др.] // Клин. мед. - 2012. - № 90(9). - С. 69-74.

4. Аспекты коррекции дисфункции эндотелия при ишемическом инсульте / И. Н. Каграманян [и др.] // Архив внутренней медицины. - 2013. - № 4(12). - С. 24-29.

5. Ассоциация факторов эндотелиальной дисфункции с наличием нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях / Ю. И. Рагино [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2019. - Т. 24, № 5.- С. 26-29.

6. Афанасьев, В. В. Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике / В. В. Афанасьев, И. Ю. Лукьянова. - СПб. : Тактик-студио, 2010. - 80 с.

7. Афанасьев, В. В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособ. для врачей / В. В. Афанасьев. - СПб, 2005. - 36 с.

8. Афанасьева, И. А. Сдвиги в популяционном составе и функциональной активности лимфоцитов, продукции цитокинов и иммуноглобулинов у спортсменов при синдроме перетренированности / И. А. Афанасьева // Вестник спортивной науки. - 2011. - № 3. - С. 18-24.

9. Ахминеева, А.Х. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс в развитии респираторно-кардиальной коморбидности: диссертация ... доктора медицинских наук: 14.01.04 / Ахминеева Азиза Халиловна;[Место защиты:

Астраханский государственный медицинский университет].- Астрахань, 2015.320 с.

10. Балыкова, Л. А. Актуальные проблемы медицинского сопровождения детского спорта / Л. А. Балыкова, С. А. Ивянский, К. Н. Чигинева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т. 62, № 2. - С. 6-11.

11. Бань, А. С. Ритм сердца и его нарушения у высококвалифицированных спортсменов игровых видов спорта (баскетболистов, волейболистов) / А. С. Бань, И. Н. Пономаренко, Г. М. Загородный // Медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 36-38.

12. Безугла, В. В. Кардюмюпапя внаслщок фiзичного перевантаження / В. В. Безугла // Сумський державний ушверситет. - 2016. - С. 226-236.

13. Безуглая, В. Перенапряжение сердечно-сосудистой системы у спортсменов: причины, проявления, диагностика, профилактика / В. Безуглая // Наука в олимпийском спорте. - 2016. - № 1. - С. 33-39.

14. Биомаркеры системного воспаления у пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца, ассоциированной с синдромом обструктивного апноэ сна / В. И. Рузов [и др.] // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2019. - № 2. - С. 8-15.

15. Бондарев, С. А. Клинико-инструментальные особенности сердца на фоне хронического физического или психоэмоционального стресса / С. А. Бондарев, В. В. Смирнов // Терапевт. - 2018. - № 5. - С. 28-35.

16. Булаева, Н. И. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии /Н.И. Булаева, Е.З. Голухова // Креативная кардиология. - 2013. - № 1. - С. 14-22.

17. Бутенко, А. В. Гомоцистеин: влияние на биохимические процессы в организме человека /А. В. Бутенко // Молодой ученый. - 2016. - № 1 (105). - С. 7882.

18. Василенко, В. С. Оксидативный стресс и дисфункция эндотелия у спортсменов как фактор риска кардиомиопатии перенапряжения [Электронный ресурс] / Василенко В. С., Лопатин З. В //Современные проблемы науки и

образования. - 2019. - № 1. - Режим доступа: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28488.

19. Василенко, В. С. Опыт использования препарата цитофлавин для профилактики кардиомиопатии перенапряжения у спортсменов игровых видов спорта / Василенко В. С., Лопатин З. В // Крымский терапевтический журнал. -2019. -№ 1. - С. 72-76.

20. Вернигородский, В. С. Патогенетическое значение провоспалительных цитокинов и дислипидемии в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных гипотиреозом / В. С. Вернигородский, Н. М. Фетисова, М. В. Вернигородская // Мiжнародний ендокринолопчний журнал. - 2017. - Т. 13, № 4. - С. 262-266.

21. Викулов, А. Д. Липопротеины низкой плотности и физическая работоспособность спортсменов-пловцов / А. Д. Викулов, В. А. Маргазин, Д. В. Каунина // Лечеб. физкультура и спорт. медицина. - 2014. - № 1(121). - С. 10-16.

22. Влияние ступенчатой терапии цитофлавином на динамику лабораторных показателей у профессиональных спортсменов-хоккеистов на первом этапе подготовки к игровому сезону / Ачкасов Е. Е. [и др.] // Клиническая медицина. - 2018. - Том 96, № 4. - С. 354-360.

23. Возможность медикаментозной коррекции перекисного окисления липидов у больных острым инфарктом миокарда / А. З. Авсарагова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 5. - С. 43.

24. Всемирный антидопинговый кодекс международный стандарт. Запрещенный список 2018 года (неофициальный перевод) [Электронный ресурс]. - Режим доступа : http://list.rusada.ru/content/files/wadalist.html.

25. Гаврилова, Е. А. Гипертрофия миокарда у спортсменов: физиология или патология? / Е.А. Гаврилова // Физиология человека. - 2018. - Т. 44, № 3. - С. 90-96.

26. Гаврилова, Е. А. Ремоделирование сердца спортсмена в зависимости от направленности тренировочного процесса / Е.А. Гаврилова, Г.М. Загородный // Прикладная спортивная наука. - 2019. - № 1 (9). - С. 48-57.

27. Гаврилова, Е. А. Спортивное сердце. Стрессорная кардиомиопатия / Е. А. Гаврилова. - М. : Советский спорт, 2007. - 198 с.

28. Гаврилова, Е. А. Факторы риска внезапной сердечной смерти спортсменов на разных этапах спортивной подготовки по данным кардиологического обследования / Е. А. Гаврилова, О. С. Ларинцева // Спортивная медицина: наука и практика. 2018. Т. 8. № 2. С. 33-36

29. Гаврилова, Е. С. Отчет о научно-исследовательской работе «Разработка методики предупреждения развития жизнеопасных состояний у спортсменов высокой квалификации» по теме: Разработка методики выявления предикторов внезапной смерти в спорте. Обоснование структуры и содержание регистра причин внезапной смерти в спорте / Е. С. Гаврилова. - СПб., 2012. -228с.

30. Галяутдинов, Г. С. Антитромбин III: физиология и клиническое значение / Г. С. Галяутдинов, Ю. Л. Корнилова // Гематология и трансфузиология. - 2002. - № 6. - С. 31-34.

31. Гендерные различия гомоцистеинемии и её влияния на параметры окислительного стресса и функцию эндотелия у больных стабильными формами ишемической болезни сердца / О. Л. Белая [и др.] Клиническая медицина 2017. -Т. 95, № 8. - С. 705-712.

32. Гипергомоцистеинемия - фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии / Е. А. Томина [и др.] // В сборнике: VII съезд терапевтов Забайкальского края Сборник научных трудов. Под общей редакцией Н.В. Ларёвой. - 2019. - С. 55-58.

33. Гомоцистеин как прогностический маркер предсердного ремоделирования и клинического течения у пациентов с пароксизмальной и персистирующей формами фибрилляции предсердий / В. А. Снежицкий [и др.] // Клиническая медицина. - 2016. - № 1(94). - С. 16-22.

34. Группа компаний «БиоХимМак». Маркёры дисфункции эндотелия / В кн: Каталог Группы компаний «БиоХимМак». - М., 2005. - С. 49-50.

35. Гунина, Л. Кардиопротекция в спортивной медицине: проблемы и поиски путей их решения / Л. Гунина, В. Безуглая // Современные здоровьесберегающие технологии. - 2016. - № 4 (5). - С. 91-101.

36. Гунина, Л. Синдром перенапряжения у спортсменов: миокардиальные биохимические маркеры / Л. Гунина, В. Безуглая, Е. Носач // Наука в олимпийском спорте. - 2017. - № 4. - С. 25-27.

37. Гунша, Л. М. Еритроцити за окисного стресу при фiзичних навантаженнях (огляд л-ри) / Л. М. Гунша // Перспективи медицини та бюлоги. -2013. - Т. 5, № 1. - С. 7-13.

38. Гунша, Л. М. Тканинна гшокшя i асоцшоваш з нею змши гомеостазу при вiбрацiйних навантаженнях у спортсмешв: вплив на фiзичну працездатнють / Л. М. Гунша, Ю. Д. Вшничук // Фiзiол. журн. - 2014. - Т. 60, № 4. - С. 61-69.

39. Д-димер - маркер диагностики, мониторирования и прогнозирования тромбозов / Е. Б. Орел [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2012. - № 4(52). -С. 33-40.

40. Дембо, А. Г. О клинической оценке сердечного ритма спортсменов / А. Г. Дембо, Э. В. Земцовский // Влияние современной системы подготовки спортсменов на состояние здоровья и динамику тренированности. - М., 1977. - С. 90.

41. Дембо, А. Г. Спортивная кардиология : рук-во для врачей / А. Г. Дембо, Э. В. Земцовский. - Л. : Медицина, 1989. - 464 с.

42. Джанаева, Э. Ф. Патогенетические основы и современные подходы к ранней диагностике атеросклероза [Электронный ресурс] / Э. Ф. Джанаева, Г. Н. Шеметова, С. А. Ширшова // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 4-2. -С. 264-269. - Режим доступа: www.rae.ru/fs/?section=content&op=show_article&article_id=9999026.

43. Дидур, М. Д. Эндотелиальная дисфункция у спортсменов высокого класса / М. Д. Дидур, Д. В. Чередниченко, В. Н. Лебедев // Спортивная медицина. - 2012. - № 2. - С. 26-30.

44. Динамика уровня провоспалительных цитокинов при различных вариантах течения острого инфаркта миокарда / О. В. Солдатова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - Т. 16. № 1. - С. 92-100.

45. Дунаевская С. С. Развитие эндотелиальной дисфункции при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей и маркеры прогнозирования течения заболевания / С. С. Дунаевская, Ю. С. Венник // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - № 16 (1). - С.108-118

46. Дылева, Ю. А. Клинико-патогенетическое значение параметров липидного спектра крови в развитии ранних и отдаленных осложнений инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05, 14.03.03 / Дылева Юлия Александровна; [Место защиты: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кемеровская государственная медицинская академия" Минздрава России]. -Кемерово, 2014. - 167 с.

47. Жданова, О. И. Факторы риска и подходы к протекции повреждения миокарда у детей и подростков, занятых в спорте высоких достижений : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08, 14.01.05 / Жданова Ольга Ивановна; [Место защиты: Науч.-практ. Центр Интервенционной Кардиоангиологии Департамента здравоохранения]. - М., 2010. - 26 с.

48. Заборова, В.А. Метаболическая коррекция функционального состояния спортсменов / Заборова В.А., Куршев В.В., Пузырева Г.А //Теория и практика физической культуры. - 2018. - № 9. - С. 74

49. Заварухина, С.А. Влияние аэробных нагрузок на процессы перекисного окисления липидов / С.А. Заварухина // Человек. Спорт. Медицина. -2015. - С. 18-23

50. Заплутанов, В. А. Цитофлавин : сб. ст., опубликованных в периодич. печати в 2006-2007 гг. / В. А. Заплутанов. - СПб. : Тактик-Студио, 2008. - 168 с.

51. Изменения функционального состояния сосудистого эндотелия у юных спортсменов различной квалификации / Т. В. Бершова [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2016. - № 19(1). - С. 14-18.

52. Каллаур, Е. Г. Подходы к диагностике патологической трансформации сердца у квалифицированных спортсменов / Е. Г. Каллаур, В. В. Маринич, В. В. Шантарович // Пермский медицинский журнал. - 2014. - Т. XXXI, № 6. - С. 92-104.

53. Каминский, Л. С. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных. Применение статистики в научной и практической работе врача : монограф. / Л. С. Каминский. - M. : Медицина, 1964. - 252 с.

54. Камчатнов, П. Р. Цитофлавин: возможности метаболической терапии у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Осмаева З.Х.// Доктор.Ру. - 2019. - № 1 (156). - С. 14-19.

55. Каражанова, Л. К. Гипергомоцистеинемия как фактор риска сердечнососудистых заболеваний (обзор литературы) / Л. К. Каражанова, А. С. Жунуспекова // Наука и здравоохранение. - 2016. - № 4. - С. 129-144.

56. Карташова, Е. А. Влияние цитофлавина на молекулярные механизмы ремоделирования миокарда и сосудистой стенки у пациентов с систолической артериальной гипертензией / Е. А. Карташова, И. В. Сарвилина // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2018. - Т. 11, № 5. - С. 40-46.

57. Карташова, Е. А. Исследование механизмов эффективности лекарственной профилактики цитофлавином старения сердечно-сосудистой системы / Е. А. Карташова, М. Г. Романцов, И. В. Сарвилина // Успехи геронтологии. - 2014. -Т. 27, № 4. - С. 737-745.

58. Климанцев, С. А. Догоспитальная нейроцитопротекция / С. А. Климанцев, В. В. Афанасьев, И. Ю. Лукьянова // Мат. 5 Всерос. конф. врачей скорой мед. помощи (симпозиум по глиатилину). - СПб., 2009. - С. 33-36.

59. Клиническая эффективность лекарственного препарата цитофлавин в коррекции когнитивных функций умственной и физической работоспособности у волейболистов мужского пола / П.Н. Чайников [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018. Т. 81. № 2. С. 25-29

60. Клиническая эффективность лекарственного препарата цитофлавин в оптимизации вегетативной регуляции у волейболистов мужского пола / В.Г. Черкасова [и др.] // Профилактическая медицина. - 2018. - Т. 21, № 3. - С. 74-78

61. Ключников, М. С. Интегральные неинвазивные технологии в оценке функционального состояния высококвалифицированных спортсменов : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 14.03.11 / Ключников Михаил Сергеевич; [Место защиты: ГАУЗМ «Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины Департамента здравоохранения города Москвы»]. - М., 2017. - 24 с.

62. Козленок, А. В. Ранняя диагностика нарушений адаптации к физической нагрузке у спортсменов и эффекты применения антагонистов рецепторов к ангиотензину II : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Козленок Андрей Валерьевич; [Место защиты: ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова]. - СПб., 2007. - 18 с.

63. Косинец, В. А. Опыт применения цитофлавина в спортивном питании / В. А. Косинец, В. В. Столбицкий, И. П. Штурич // Клиническая медицина. -2012. - № 7. - С. 56-58.

64. Ланг, Г. Ф. Вопросы кардиологии / Г. Ф. Ланг. - Л. : Медицина, 1 936. - 139 с.

65. Леонтьева, И. В. Дифференциальная диагностика гипертрофической кардиомиопатии / И. В. Леонтьева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - № 62(3). - С. 20-31.

66. Линде, Е. В. Провоспалительные цитокины и особенности максимальных тредмил-тестов у юных спортсменов, преимущественно тренирующих выносливость : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Линде Елена Викторовна; [Место защиты: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов"]. - М., 2004. - 128 с.

67. Лицоева, Н. Показатели интерлейкинового и интерферонового статусов у спортсменов-дзюдоистов при физических нагрузках порогового, среднего и пикового уровня / Н. Лицоева // Актуальные проблемы физической культуры и спорта. - 2013. - № 28(3). - С. 51-54.

68. Лопатин, З.В Роль повреждающих эндотелий факторов в патогенезе кардиомиопатии перенапряжения у спортсменов игровых видов спорта /З.В. Лопатин, В.С. Василенко, Е.Б. Карповская // Педиатр. - 2018. - Т. 9, № 6. - С.57-62.

69. Луцкий, И.С. Роль хронического стресса в процессах формирования эндотелиальной дисфункции / И.С. Луцкий, Л.В. Лютикова, М.В. Ефименко // Сборники конференций НИЦ Социосфера. - 2016. - № 56. - С. 193-198

70. Манухина, Е. Б. Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога / Е. Б. Манухина, И. Ю. Малышев // Российский кардиологический журнал. - 2000. - № 5. - С. 55-63.

71. Маркеры эндотелиальной дисфункции: патогенетическая роль и диагностическое значение (обзор литературы) / Т.В. Степанова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. 2019. - Т. 64. № 1. - С. 34-41

72. Маркова, Е.В. Роль оксида азота в развитии эндотелиальной дисфункции у пациентов с псевдоэксфолиативной глаукомой / Е.В. Маркова, В.И. Баранов, О.А. Даниленко // Медицинский вестник Башкортостана. - 2016. Т. 11, № 1 (61). - С. 72-74.

73. Мартусевич, А.К. Оксидативный стресс и его роль в формировании дизадаптации и патологии / А.К. Мартусевич, К.А. Карузин // Биорадикалы и антиоксиданты. - 2015. - Т. 2, № 2. - С. 5-18.

74. Медиаторы эндотелиальной дисфункции при физическом перенапряжении миокарда у юных спортсменов / И. Е. Смирнов [и др. ] // Российский педиатрический журнал. - 2015. - № 5. - С. 21-25.

75. Мельников, А. А. Комплексный анализ факторов, взаимосвязанных с реологическими свойствами крови у спортсменов : автореф. дис. ... д-ра биол. наук : 03.00.13 / Мельников Андрей Александрович; [Место защиты: Ярославский

государственный педагогический университет имени К.Д. Ушинского]. -Ярославль, 2004. - 46 с.

76. Метаболические кардиомиопатии при занятиях лыжным спортом в условиях низких и сверхнизких температур у спортсменов-мужчин высокой квалификации / М. А. Попова [и др.] // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2017. - № 18(3). - С. 92.

77. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции и перспективы коррекции / С. Г. Дзугкоев [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 4. - С. 198-204.

78. Михайлова, А. В. Перенапряжение спортивного сердца / А. В. Михайлова, А. В. Смоленский // Лечебная физкультура и спортивная медицина. -2009. - № 12(72). - С. 26-32.

79. Мокеева, Е. Г. Иммунокоррекция в спорте / Е.Г. Мокеева // Актуальные проблемы здоровья и физической культуры. - 2014. - № 1. - С. 30-32.

80. Некоторые аспекты применения иммуномодуляторов у детей, занимающихся спортом / О. В. Феррапонтова [и др.] // Спортивная медицина. Наука и практика. - 2010. - № 1. - С.7-11.

81. Никонов, В. В. Использование цитофлавина в медикаментозной профилактике горной болезни (предварительное сообщение) [Электонный режим] / В. В. Никонов, А. Л. Чернов, А. Э. Феськов // Медицина неотложных состояний. - 2010. - № 4(29). - Режим доступа : https://medi.ru/info/9280/.

82. Оковитый, С. В. Влияние различных фармакологических веществ на восстановление физической работоспособности после нагрузок в эксперименте [Электронный ресурс] / С. В. Оковитый, С. В. Радько // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Том 81, № 4. - Режим доступа : http://www.ekf.folium.ru/index.php/ekf/article/view/2343.

83. Оковитый, С. В. Применение сукцинатов в спорте / С. В. Оковитый, С. В. Радько // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2015. - № 6, Т. 92. - С. 59-65.

84. Оксидативный стресс и воспаление: патогенетическое партнерство: Монография / Под ред. О. Г. Хурцилавы, Н. Н. Плужникова, Я. А. Накатиса. — СПб.: Издательство СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2012. — 340 с.

85. Определение окислительно-модифицированных липопротеинов и антител к ним при осложненном течении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST / О. В. Груздева [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - № 7. - С. 14-17.

86. Опыт применения метаболических кардиопротекторов в детской спортивной медицине / Л. А. Балыкова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2011. - № 5(91). - С. 52-58.

87. Палагина, И. А. Некоторые аспекты механизма влияния сукцинамидов на метаболический гомеостаз организма / И. А. Палагина // Toxicological Review. - 2018. - Vol. 150, № 3. - Р. 27-31.

88. Пат. № 2292046 РФ. МПК G01N 33/53. Способ диагностики стрессорной кардиомиопатии / И. Н. Антонова, И. А. Афанасьева, В. С. Василенко, Л. С. Косицкая, М. Я. Левин, Б. Н. Софронов, В. А. Таймазов. - № 2005109609/15; заявл. 04.04.2005, опубл. 20.01.2007. - Бюл. № 2.

89. Патогенетические аспекты формирования дезадаптационных изменений сердечно-сосудистой системы, опосредованных физическими нагрузками / Л.А. Балыкова [и др.] //Вестник Мордовского университета. - 2016. -Т. 26. № 3. - С. 336-348.

90. Патогенетическое значение провоспалительных цитокинов, неспецифических протеиназ и их ингибиторов для риска развития осложнений острого инфаркта миокарда / О.В. Солдатова [и др.] // Патогенез. - 2017. - Т. 15. № 2. - С. 70-76.

91. Письмо врачам сборных команд России [Электронный ресурс]. -Режим доступа : https://www.khlebnikovo.ru/preparaty-zamenyayushhie-meldonij.

92. Повышенный уровень D-димера в плазме крови как маркер высокого риска артериальных тромбозов / Н. В. Фурман [и др.] // РФК. - 2008. - № 4. - С. 80-84.

93. Показатели гемостаза, воспаления и гомоцистеин при ишемическом инсульте в молодом возрасте / Л.А. Добрынина [и др.] //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017. Т. 117, № 12-2. С. 25-33.

94. Поливода, С. Н. Изменение активности факторов транскрипции в клетках сосудистого эндотелия как патофизиологический механизм формирования его дисфункции при гипертонической болезни / С. Н. Поливода, А. А. Черепок // Терапевтический архив. - 2005. - № 4. - С. 59-62.

95. Полтавцева, О. В. Гомоцистеинемия и структурные изменения головного мозга у пациентов с артериальной гипертензией и транзиторной ишемической атакой / О. В. Полтавцева, Ю. И. Нестеров, А. В. Тепляков // Медицина в Кузбассе. - 2013. - № 1. - С. 44-49.

96. Препараты янтарной и фумаровой кислот как средства профилактики и терапии различных заболеваний / С. А. Шахмарданова [и др.] // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2016. - № 3. - С. 16-30.

97. Применение комбинации моликсана и цитофлавина для лечения алкогольной комы в условиях стационарного отделения скорой медицинской помощи / Д. В. Бузанов [и др.] // Скорая медицинская помощь. - 2018. - Т. 19, № 2. - С. 28-33.

98. Радайкина, О. Г. Роль эндотелиальной дисфункции в патологии сердечно-сосудистой системы / О.Г. Радайкина, А.П. Власов, Н.А. Мышкина// Ульяновский медико-биологический журнал. 2018. № 4. С. 8-17.

99. Распространенность нарушений ритма и проводимости сердца у юных спортсменов / Л.А. Балыкова [и др.] // Огарёв-ОпЛ^. - 2019. - № 2 (123). - С. 5.

100. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. - М. : Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

101. Роль и методы оценки эндотелиальной дисфункции в практической медицине / А. В. Шабров [и др.] // Медицинский академический журнал. - 2017. -Т. 17, № 1. - С. 7-23.

102. Румянцева, С. А. Патофизиология комплексной цитопротекции при ишемии мозга / С. А. Румянцева, В. В. Афанасьев, Е. В. Силина // Невропатология и психиатрия. - 2009. - № 109(3). - С. 64-68.

103. Садикова, Р. И. Влияние цитокиновой сети и роль молекул межклеточной адгезии на развитие эндотелиальной дисфункции больных острым инфарктом миокарда / Р. И. Садикова, Э. Г. Муталова //Практическая медицина. -2018. - № 9. - С. 92-96.

104. Сатаева, Т. П. Влияние цитофлавина на макромолекулярную структуру миокарда крыс в условиях гистотоксической гипоксии / Т. П. Сатаева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Т. 81, № 1. - С. 9-16.

105. Сатаева, Т.П. Исследование маркеров ремоделирования миокарда при экспериментальной гипобарической гипоксии на фоне коррекции препаратом цитофлавин / Т. П. Сатаева, И. В. Заднипряный // Архив патологии. - 2018. - Т. 80, № 6. - С. 35-42.

106. Скворцов, Ю. И. Гомоцистеин как фактор риска развития ИБС (обзор) / Ю. И. Скворцов, А. С. Королькова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - № 3(7). - С. 619-624.

107. Скрипченко, Н. В. Применение цитофлавина в комплексной терапии нейроинфекций у детей / Н. В. Скрипченко, Е. С. Егорова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - № 111(9). - С. 28-31.

108. Смирнова, О. А. Прогностическое значение гипергомоцистеинемии у больных с различными формами ИБС : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.29 / Смирнова Ольга Анатольевна; [Место защиты: ГУ "Федеральное государственное учреждение "Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи"]. - СПб., 2008. - 91 с.

109. Собакарь, М. С. Антиоксидантная терапия и метаболические подходы к лечению заболеваний сердечно сосудистой системы / М. С. Собакарь, Е. В. Ших // Биомедицина. - 2010. - № 3. - С. 10-21.

110. Соотношение физической усталости и морфофункционального состояния миокарда при экспериментальном хроническом стрессе / М.В. Кондрашевская [и др.]. // Доклады Академии наук. - 2019. - Т. 485. № 2. - С. 247250.

111. Сопоставление уровня иммунорегуляторных цитокинов и некоторых антропометрических показателей высококвалифицированных спортсменов / Р. М. Раджабкадиев [и др.] // Медицинская иммунология. - 2018. - № 20(1). - С. 53-60.

112. Стрессорная кардиомиопатия в следствие хронического психоэмоционального перенапряжения. Самостоятельная нозологическая форма или дебют ИБС? / Э. В. Земцовский [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 4, № 1. - С. 131-136.

113. Стрюкова, Е.В. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции и гемостаза при атеросклерозе и гены, ответственные за их регуляцию / Стрюкова Е.В., Рагино Ю.И., Максимов В.Н.// Атеросклероз. - 2017. Т. 13, № 1. - С. 49-56.

114. Фармакологическая коррекция функциональных нарушений сердечнососудистой системы у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию / С. В. Гарина [и др.] // Детские болезни сердца и сосудов. - 2009. - № 2. - С.73-78.

115. Чередниченко, Д. В. Проатерогенные и антиатерогенные липопротеины у спортсменов высокого класса / Д. В. Чередниченко, М. Д. Дидур,

B. Н. Лебедев // Спортивная медицина. - 2013. - № 2. - С. 23-26.

116. Чернышева, Г. Г. Д-димер - тест выбора в диагностике нарушений системы гемостаза у больных с ишемической болезнью сердца / Г. Г. Чернышева, О. А. Попова, Е. Ю. Таращук // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - Т. 1(45). -

C. 69-76.

117. Шиллер, Н. Б. Клиническая эхокардиография / Н. Б. Шиллер, М. А. Осипов. - М. : Практика, 2005. - 344 с.

118. Шитикова, А. С. Тромбоцитарный гемостаз / А. С. Шитикова. - СПб. : Изд-во СПб ГМУ, 2000. - 227 с.

119. Щербаков, В. И. Роль миокинов в регуляции энергетического обмена / В. И. Щербаков, Г. А. Скосырева, Т. И. Рябиченко // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. -№ 3. - С. 174-178.

120. Эндотелиальная дисфункция как маркер выраженности коронарного атеросклероз / Ю. А. Котова [и др.] //Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2018. - Т. 17., № 2. - С. 357-360.

121. Эндотелиальная функция в норме и при патологии / Н.А. Пизов [и др.] // Медицинский совет. - 2019. - № 6. - С. 154-159.

122. Эффективность профессиональной деятельности спортсменов в зависимости от полиморфизма генов регуляторов метаболизма и фармакологической поддержки / Г.В. Бузник [и др.] // Теория и практика физической культуры. - 2018. - № 8. - С. 24-27.

123. Эффективность цитофлавина в коррекции процессов перекисного окисления липидов в плазме крови больных с острым инфарктом миокарда /Д .И. Переверзов [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2016. - Т. 9, № 5. - С. 42-45.

124. Эффективность цитофлавина при лечении синдрома эмоционального выгорания /Л.С. Чутко [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2015. -Т. 115, № 10. - С. 66-70.

125. Юсупов, Д.М. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии сердечнососудистых заболеваний / Д.М. Юсупов // Научный обозреватель. - 2016. -№ 11 (71). - С. 52-54.

126. Acclimation Training Improves Endurance Cycling Performance in the Heat without Inducing Endotoxemia / J. H. Guy [et al.] // Front Physiol. - 2016. - Vol. 7. - P. 318.

127. Association Between Circulating Oxidized LDL and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Meta-analysis of Observational Studies / S. Gao [et al.] // Can J Cardiol. - 2017. - № 33(12). - Р. 1624-1632.

128. Biasucci, L. M. CDC/AHA Workshop on markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: clinical use of

inflammatory markers in patients with cardiovascular diseases: a background paper / L. M. Biasucci // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 560-567.

129. Bloomer, R. J. Racial differences in postprandial oxidative stress with and without acute exercise / R. J. Bloomer, B. Cole, K. H. Fisher-Wellman // Int. J. Sport Nutr. and Exercise Metabol. - 2009. - Vol. 19(5). - P. 457-472.

130. Cooper, S. B. High-intensity intermittent exercise: effect on young people's cardiometabolic health and cognition / S. B Cooper., K. J. Dring, M. E. Nevill // Current Sports Medicine Reports. - 2016. - Vol. 15, № 4. - P. 245-251.

131. Cytokines and cellular inflammatory sequence in non-athletes after prolonged exercise / J. Ostapiuk-Karolczuk [et al.] // The Journal of Sports Medicine and Physical Fitness. - 2012 . - Vol. 52, № 5. - P. 563-568.

132. Demographics and epidemiology of sudden deaths in young competitive athletes: from the United States National Registry / B. J. Maron [et al.] // Am J Med. -2016. - № 129. - P. 1170-1177.

133. Deoxygenation Affects Composition of Membrane-Bound Proteins in Human Erythrocytes / O. G. Luneva [et al.] // Cell Physiol. Biochem. - 2016. - Vol. 39, № 1. - P. 81-88.

134. Differences in the acute inflammatory and glucose regulatory responses between small-sided games and cycling in sedentary, middle-aged men / A. E. Mendham [et al.] // J. Sci. Med. Sport. - 2014. - № 1089. - P. 1440.

135. Differentiating left ventricular hypertrophy in athletes from that in patients with hypertrophic cardiomyopathy / S. Caselli [et al.] // Am J Cardiol. - 2014. - № 114. - P. 1383-1389.

136. Drezner, J. A. Electrocardiographic interpretation in athletes: the «Seattle Criteria» / J. A. Drezner // Br. J. Sports. Med. - 2013. - № 47. - P. 122-124.

137. Effect of Regular Aerobic Activity in Young Healthy Athletes on Profile of Endothelial Function and Platelet Activity / K. Podgorska [et al.] // Bio Med Research International. - 2017. - Vol. 2017(6). - P. 1-9.

138. Eligibility and disqualification recommendations for competitive athletes with cardiovascular abnormalities: Task Force 3: hypertrophic cardiomyopathy,

arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and other cardiomyopathies, and myocarditis / B. J. Maron [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2015. - № 66. - P. 2362-2371.

139. Eliot, P. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the ESC working group on myocardial and pericardial diseases / P. Eliot, B. Andersson, E. Arbustini // European heart journal. - 2007. - № 29(2). - P. 270-276.

140. Endothelial dysfunction in young healthy men is associated with aspirin resistance Author links open overlay panel / A. Doroszko [et al.] // Vascular Pharmacology Volumes. - 2015. - № 67-69. - P. 30-37.

141. Erythrocyte disaggregation shear stress, sialic acid, and cell aging in humans / A. L. Hadengue [et al.] // Hypertension. - 1998. - Vol. 32. - P. 324-330.

142. Exercise strain rate imaging demonstrates normal right ventricular contractile reserve and clarifies ambiguous resting measures in endurance athletes / A. La Gerche [et al.] // J Am Soc Echocardiogr. - 2012. - № 25. - P. 253-262.

143. Exercise-induced right ventricular dysfunction and structural remodelling in endurance athletes / A. La Gerche [et al.] // Eur Heart J. - 2012. - № 33. - P. 9981006.

144. Factor VIII complex and endothelial damage / B. Boneu [et al.] // Lancet. -1975. - Vol. 30. - P. 325-333.

145. Febbraio, M. A. Muscle-derived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles / M. A. Febbraio, B. K. Pedersen // FASEB J. - 2002. - № 16. - P. 1335-1347.

146. Gokhale, R. Cytokine response to strenuous exercise in athletes and non-athletes - an adaptive response / R. Gokhale, S. Chandrashekara K.C. Vasanthakumar // Cytokine. - 2007. - Vol. 40, № 2. - P. 123-127.

147. Gordon, B. The effects of exercise training on the traditional lipid profile and beyond / B. Gordon, S. Chen, J. L. Durstine // Current Sports Medicine Reports. -2014. - Vol. 13, № 4. - P. 253-259.

148. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults / L. G. Rudski [et al.] // J Am Soc Echocardiogr. - 2010. - № 23. - P. 685-713.

149. Gunina, L. Metabolic markers of heart strain in athletes (a review) / L. Gunina, V. Bezuglaya // Sporto Mokslas (Sport Science). - 2017. - № 1. - P. 24-31.

150. Hackney, C. A. The Immune system and overtraining in athletes: clinical implications / C. A. Hackney, K. J. Koltun // Acta Clin Croat. - 2012. - Vol. 51. - P. 633-641.

151. Hartley, A. Oxidized LDL and anti-oxidized LDL antibodies in atherosclerosis - Novel insights and future directions in diagnosis and therapy / A. Hartley, D. Haskard, R. Khamis // Trends Cardiovasc Med. - 2018. - № 4. - P. 10501738.

152. Heidbüchel, H. The righ t heart in athletes. Evide nce for exercise-induced arrhythmogenic right ventri cular cardiomyop athy / H. Heidbüchel, A. La Gerche // Herzschrit tmacherther Elektrophysiol. - 2012. - № 23. - P. 82-86.

153. Henschen, S. Skilanglauf und skiwettlauf. Eine medizinische sportstudie / S. Henschen // Mitt Med Klin Upsala (Jena). - 1899. - № 2. - P. 15-18.

154. High intensity interval exercise decreases IL-8 and enhances the immunomodulatory cytokine interleukin-10 in lean and overweight-obese individuals / G. P. Dorneles [et al.] // Cytokine. - 2016. - № 77. - P. 1-9.

155. Holter, H. J. New method for heart studies / H. J. Holter // Science. - 1961. - Vol. 134. - P. 1214-1220.

156. Hui S.K. R. D-Dimer / S. K. R. Hui, A. E. Mast // Clinical Laboratory News. - 2009. - Vol. 35, № 4. - P. 2-11.

157. Immune function in Swedish elite orienteers / A. Lannergard [et al.] // Scand. J. Med. Sci Sports. - 2001. - Vol. 11, № 5. - P. 259.

158. Impact of von Willebrand factor on coronary plaque burden in coronary artery disease patients treated with statins / Y. Kato [et al.] // Medicine (Baltimore). -2018. - Vol. 97(17). - e0589.

159. Impaired oxidative phosphorylation in overtrained rat myocardium / L. Kadaja [et al.] // Exp clin cardiol. - 2010. - Vol. 15(4). - P. 116-127.

160. Interleukin-1 receptor-associated kinase-4 (IRAK4) promotes inflammatory osteolysis by activating osteoclasts and inhibiting formation of foreign body giant cells /

E. Katsuyama [et al.] //Journal of Biological Chemistry. - 2015. - Vol. 290, № 2. - P. 716-726.

161. Interleukin-8 as an independent predictor of long-term clinical outcome in patients with coronary artery disease / T. Inoue [et al.] // Int J Cardiol. - 2008. - Vol. 124. - P. 319-325.

162. International Recommendations for Electrocardiographic Interpretation in Athletes / Sanjay Sharma [at al.] // Journal of the American College of Cardiology. -2017. - Vol. 69, № 8. - P. 1057-1075.

163. Lauschke, J. Athlete's heart or hypertrophic cardiomyopathy? / J. Lauschke B., Maisch // Clin Res Cardiol. - 2009. - № 98(2). - P. 80-88.

164. Lipoprotein particle distribution and skeletal muscle lipoprotein lipase activity after acute exercise / M. Harrison [et al.] // Lipids Health Dis. - 2012. - № 11. -P. 64,

165. Maron, B. J. Historical perspectives on sudden deaths in young athletes with evolution over 35 years / B. J. Maron // Am J Cardiol. - 2015. - № 116. - P. 14611468.

166. Mertens, A. Oxidized LDL and HDL: antagonists in atherothrombosis / A. Mertens, P. Holvoet // FASEB J. - 2001. - № 15(12). - P. 2073-2084.

167. Nagueh, S. F. Echocardiographic assessment of left ventricular relaxation and cardiac filling pressures / S. F. Nagueh // Current Heart Failure Reports. - 2009. -Vol. 6, № 3. - P. 154-159.

168. Nuclear factor of activated T cells balances angiogenesis activation and inhibition / T. A. Zaichuk [et al.] // J. Exp Med. - 2004. - Vol. 199. - P.1513-1522. 162

169. Oxidative stress and endothelial dysfunction: clinical evidence and therapeutic implications / Y. Higashi [et al.] // Trends Cardiovasc Med. - 2014. - № 24(4). - P.165-169.

170. Oxidized LDL and its correlation with lipid profile and oxidative stress biomarkers in young healthy Spanish subjects / A. MI. Burgos [et al.] // J Physiol Biochem. - 2010. - № 66(3). - P. 221-227.

171. Oxidized low-density lipoprotein as a predictor of outcome in patients with unstable coronary artery disease / N. Johnston [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2006. - № 113. - P. 167-173.

172. Pelliccia, A. Assessment of left ventricular hypertrophy in a trained athlete: differential diagnosis of physiologic athlete's heart from pathologic hypertrophy / A. Pelliccia, M. S. Maron, B. J. Maron // Prog Cardiovasc Dis. - 2012. - № 54. - P. 387396.

173. Petersen, A. M. The anti-inflammatory effect of exercise / A. M. Petersen, B. K. Pedersen // J. Appl. Physiol. - 2005. - № 98. - P. 1154-1162.

174. Plasma oxidized low-density lipoprotein, a strong predictor for acute coronary heart disease events in apparently healthy, middle-aged men from the general population / C. Meisinger [et al.] // Circulation. - 2005. - № 112. - P. 651-657.

175. Postexercise Hypotension and Blood Lipoprotaein Changes following Swimming Exercise / H. Tanaka [et. al.] // Biomechanics and Medicine in Swimming XI. - 2010. - P. 236.

176. Rawlins, J. Left ventricular hypertrophy in athletes / J. Rawlins, A. Bhan, S. Sharma // Eur. J. Echocardiogr. - 2009. - № 10(3). - P. 350-356.

177. Reactive oxygen species and peroxisomes: struggling for balance / N. A. Bonekamp [et al.] // Biofactors. - 2009. - Vol. 35, № 4. - P. 346-355.

178. Reduced maximal oxygen consumption and overproduction of proinflammatory cytokines in athletes / M. Vaisberg [et al.] // Neuroimmunomodulation. - 2007. - Vol. 14, № 6. - P. 304-309.

179. Right ventricular fatigue developing during endurance exercise: an exercise cardiac magnetic resonance study / G. Claessen [et al.] // Med Sci Sport Ex. - 2014. -№ 46. - P. 1717-1726.

180. Robson-Ansley, P. J. Causes of extreme fatigue in underperforming athletes - a synthesis of recent hypotheses and reviews / P. J. Robson-Ansley, L. Lakier Smith // SAJSM. - 2006. - Vol. 18, № 4. - P. 108-114.

181. RV remodeling in olympic athletes / F. D'Ascenzi [et al.] // J Am Coll Cardiol Img. - 2017. - № 10. - P. 385-393.

182. Sakamoto, K. Emerging role for AS160/TBC1D4 and TBC1D1 in the regulation of GLUT4 traffic / K. Sakamoto, G. D. Holman // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2008. - № 295. - P. 29-37.

183. Stress cardiomyopathy: case series and the review of literature / V. Sharma [et al.] // J. Emerg. Med. - 2013. - № 45(4). - P. 95-98.

184. The oxidation ratio of LDL: A Predictor for Coronary Artery Disease / H. Huang // Dis Markers. - 2008. - № 24. - P. 341-349.

185. The Role of von Willebrand Factor in Vascular Inflammation: From Pathogenesis to Targeted Therapy / F. Gragnano [et al.] // Mediators of Inflammation. -2017, Article ID 5620314. - 13 p.

186. Update: cytokine dysregulation in chronic nonbacterial osteomyelitis (CNO) / S. R. Hofmann [et al.] // International Journal of Rheumatology. - 2012. - P. 17.

187. van Hall G. The Physiological Regulation of Skeletal Muscle Fatty Acid Supply and Oxidation During Moderate-Intensity Exercise / G van Hall // Sports Medicine. - 2015. - Vol. 45 (1). - P. 23-32.

188. Verma, S. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist / S. Verma, T. J. Anderson // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 5. - P. 546-549.

189. Verstrepen, L. TLR-4, IL-1R and TNF-R signaling to NF-kappaB: variations on a common theme / L. Verstrepen // Cellular and molecular life sciences. -2008. - Vol. 65(19). - P. 2964-2978.

190. Vinnichuck, J. D. Vascular Endothelial Growth Factor at Physical Load with Different Mechanisms of Energy Supply to Working Muscles / J. D. Vinnichuck, L. M. Gunina // Int. J. Physiol.&Pathophysiol. - 2016. - Vol. 7, № 1. - P. 51-60.

191. Von Willebrand Factor and Cardiovascular Disease: From a Biochemical Marker to an Attractive Therapeutic Target /F. Gragnano [et al.] // Curr Vasc Pharmacol. - 2017. - Vol. 15(5). - P. 404-415.

192. Weiner, R. B. Exercise-induced cardiac remodeling / R. B. Weiner, A. L. Baggish // Progr. Cardiovasc. Dis. - 2012. - № 54(5). - P. 380-386.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Таблица А1 - Показатели ЭКГ нормальные для спортсменов (перевод по Каллаур

Е.Г., Маринич В.В., Шантарович В.В.)

Синусовая брадикардия Пульс > 30 уд.

Синусовая аритмия -

Эктопический предсердный ритм -

Миграция водителя ритма -

АВ-блокада I степени PR интервал> 200 мс

АВ-блокада II степени Mobitz тип I (Венкебаха)

Неполное RBBB -

Изолированные варианты изменения QRS как критерия ГМЛЖ, за исключением варианта с напряжением левого предсердия, отклонением электрической оси сердца влево, депрессией сегмента ST, инверсией зубца Т или при наличии патологии зубца Q

Синдром ранней реполяризации желудочков Подъем ST, J-точки возвышения J-волны или терминал QRS

Сегменты ST выше изолинии, выпуклые («куполом») в сочетании с инверсией зубца Т в отведениях VI-У4 -

Таблица А2 -Аномальная ЭКГ у спортсменов (перевод по Каллаур Е.Г., Маринич В.В., Шантарович В.В.)

Инверсия зубца Т >1 мм в глубину в двух или более отведениях У2-У6, II и AVF, или/и в АУЬ (за исключением III, А^ и VI )

Депрессия сегмента БТ > 0,5 мм в глубину в два или более проводов

Патологический зубец Р >3 мм в глубину или >40 мс в двух отведениях или больше (за исключением III, АУЯ)

Полная блокада левой ножки пучка Гиса 120 мс, с преимущественно негативным РЯБ-комплексом в отведении VI или ЯБ) и вертикально-монофазные волны Я в отведениях I и У6

Снижение внутрижелудочковой проводимости Длительность РЯБ 140 мс в любом отведении

Отклонение электрической оси сердца влево от -30° до -90°

Гипертрофия левого предсердия Удлинение интервала Р> 120 мс в отведениях I или II с отрицательной частью зубца Р> 1 мм, глубиной 40 мс в отведении V!

Гипертрофия правого желудочка ЯУ1+БУ1 >10,5 мм и отклонение электрической оси сердца вправо> 120°

Синдром предвозбуждения желудочков РЯ интервал<120 мс, наличие дельта-волны (на восходящей части комплекса ОЯБ) и широкий РЯБ (> 120 мс)

Удлинение интервала РТ РТ > 470 мс (мужчины) РТ > 480 мс (женщины) РТ > 500 мс (маркер РТ-пролонгации)

Укорочение интервала РТ ОТ < 320 мс

Синдром Бругада -

Выраженная синусовая брадикардия < 30 ВРМ или синусовые паузы > 3 с

Экстрасистолия желуд. 2РУСб за 10 с

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Тест PWC-170

Для определения общей физической работоспособности нами был использован классический тест PWC-170 (Physical Work Capacity - физическая работоспособность), предложенный T. Sjostrand и модифицированный В.Л. Карпманом, З.Б. Белоцерковским и И. А. Гудковым

Проба состояла из двух нагрузок продолжительностью по 5 минут, частота педалирования 60 оборотов в минуту. Величина 1 нагрузки равна 1 Вт на кг массы, величина 2 нагрузки - 1,5 Вт/кг.

Между нагрузками - проводился отдых 3 минуты. В данном исследовании нами использовался велоэргометр фирмы Medicor Budapest КЕ-13-22, Венгрия. Расчет уровня ОФР производился при помощи математической экстраполяции по формуле В.Л. Карпмана:

PWC-170 = W1 + (W2 - W1) х (170 - f1 / f2 - f1), (1)

где W1 и W2 - величина 1 и 2 нагрузок в Вт; f1 и f2 - частота пульса в минуту в конце 1 и 2 нагрузки.

ПРИЛОЖЕНИЕ В

Способ диагностики стрессорной кардиомиопатии (Патент № 2292046)

Классы МПК: 00Ш33/53 иммунологический анализ, анализ биоспецифического связывания, материалы для этого

Автор(ы): Таймазов Владимир Александрович (Яи), Афанасьева Ирина Александровна (Яи), Левин Мирон Яковлевич (Яи), Василенко Владимир Станиславович (Яи), Софронов Борис Николаевич (Яи), Антонова Ирина Николаевна (Яи), Косицкая Людмила Самуиловна (Яи)

Патентообладатель(и): Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургская государственная академия физической культуры им. П.Ф. Лесгафта (Яи), Таймазов Владимир Александрович (Яи), Афанасьева Ирина Александровна (Яи), Левин Мирон Яковлевич (Яи), Василенко Владимир Станиславович (Яи), Софронов Борис Николаевич (Яи), Антонова Ирина Николаевна (Яи), Косицкая Людмила Самуиловна (Яи)

Приоритеты: подача заявки: 2005-04-04 публикация патента: 20.01.2007

Изобретение относится к области лабораторной диагностики, может быть использовано для ранней диагностики поражения сердца у спортсменов. Сущность способа состоит в том, что в сыворотке крови с помощью реакции торможения пассивной гемагглютинации определяют наличие кардиального антигена и при снижении титра антимиокардиальной тест-сыворотки в присутствии сыворотки исследуемого лица в два и более раза диагностируют стрессорную кардиомиопатию. Техническим результатом является выявление стрессорной кардиомиопатии на доклинических стадиях развития.

Предлагаемый способ относится к медицине, в частности к кардиологии, и может быть использован для ранней (доклинической) диагностики поражения сердца у спортсменов.

Наиболее частым поражением сердца у спортсменов является дистрофия миокарда вследствие физического перенапряжения (1, 2). В международной классификации болезней (до пересмотра) это заболевание носит название стрессорной кардиомиопатии, поэтому в последние годы в нашей стране вместо термина «дистрофия миокарда вследствие физического перенапряжения» стал использоваться термин «стрессорная кардиомиопатия» (3, 4). Использование этого термина оправдано также тем, что у больных имеет место не только физическое, но и нервное перенапряжение.

Основным методом выявления стрессорной кардиомиопатии является ЭКГ -исследование. О развитии дистрофического процесса в миокарде свидетельствуют изменения процесса реполяризации и появление нарушений ритма и проводимости. Эти изменения, как правило, сопровождаются снижением работоспособности. Вместе с тем, дистрофия миокарда может носить как диффузный, так и очаговый характер, поэтому в последнем случае изменения на ЭКГ могут отсутствовать.

Следовательно, основной недостаток ЭКГ диагностики состоит в том, что она не позволяет выявить ранние этапы развития стрессорной кардиомиопатии до возникновения изменений, регистрируемых на ЭКГ очаговых изменений.

В связи с вышесказанным, является оправданным поиск разных информативных критериев, свидетельствующих о развитии дистрофии миокарда, когда еще отсутствуют изменения на ЭКГ и не страдает работоспособность, то есть на доклинической стадии возникновения болезни. Такая ранняя диагностика дистрофии миокарда позволит своевременно проводить лечебно-профилактические мероприятия. Это, в свою очередь, дает возможность сохранить здоровье, высокую работоспособность и предупредить развитие заболевания.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому способу является способ, описанный в работе Гавриловой Е.А. «Стрессорная кардиомиопатия у спортсменов: (дистрофия миокарда физического перенапряжения)». Автореф. Докт. Дисс., СПб., 2001.

Согласно этому способу одним из критериев диагностики стрессорной кардиомиопатии является выявление в сыворотке крови антител к антигену миокарда в реакции (РПГА) пассивной гемагглютинации.

Задачей, которую решает изобретение, является повышение результативности лечения стрессорной кардиомиопатии за счет выявления ее на доклинических стадиях развития.

Однако этот способ подтверждает наличие дистрофии миокарда на клинической стадии, но не позволяет выявить ее на доклинической стадии, когда нет изменений на ЭКГ, именно тогда нужно проводить профилактику, чтобы не развилась клиническая стадия: снизить объемы и интесивность тренировочной нагрузки и назначить препараты.

Указанная задача достигается за счет того, что в известном способе диагностики стрессорной кардиомиопатии путем серологического исследования сыворотки крови, в сыворотке крови определяют наличие кардиального антигена с помощью реакции торможения пассивной гемагглютинации и при снижении титра антимиокардиальной тест-сыворотки в присутствии сыворотки исследуемого лица в два и более раза диагностируют стрессорную кардиомиопатию.

Предлагаемый способ диагностики стрессорной кардиомиопатии основан на серологическом исследовании крови, при котором определяют наличие миокардиального антигена путем постановки реакции торможения пассивной гемагглютинации (РТПГА).

При его выполнении в сыворотке крови обследуемого (в случаях деструктивных процессов в миокарде) серологическим методом выявляют наличие антигена, присутствие и уровень которого свидетельствует о степени повреждения миокарда.

Способ основан на том, что антиген миокарда, который может присутствовать в крови при стрессорной кардиомиопатии, тормозит взаимодействие тест-антигена с антителами в реакции торможения пассивной гемагглютинации. При этом определяют снижение титра диагностической

антитканевой сыворотки после инкубации с исследуемой сывороткой. В этих случаях снижение титра антисыворотки на одну ступень и более (например, с 1:160 до 1:80 и более) означает обнаружение в крови антигена и является признаком деструкции миокарда. Снижение титра тест-антисыворотки на 2 ступени и более позволяет оценить уровень выявляемого антигена и, следовательно, степень деструкции миокарда.

Присутствие в сыворотке крови антигенов миокарда говорит о наличии стрессорной кардиомиопатии даже в тех случаях, когда еще нет клинических проявлений заболевания, или они очень скудные, а также когда еще нет изменений на ЭКГ.

Предлагаемый способ доклинической диагностики стрессорной кардиомиопатии осуществляют следующим образом.

Проведение серологических исследований

1. Приготовление миокардиального антигена

Ткань миокарда от человека с 0 (I) группой крови, погибшего от случайной причины, используют в свежем виде или после хранения в замороженном состоянии.

Навеску ткани измельчают ножницами, помещают в марлевый мешочек, промывают в течение часа проточной водой. Промытую ткань тщательно размельчают в фарфоровой ступке с кварцевым песком, добавляют физиологический раствор, пропускают через один слой марли для удаления крупных частиц. Полученный материал отмывают 5 раз физиологическим раствором с помощью центрифугирования при 18-20 тыс. оборотов в 1 минуту. Полученный осадок смешивают с фосфатным буферным раствором (рН 7,2) и выдерживают при 4°С в течение суток. После этого жидкость центрифугируют 20 минут при 3000 об./мин, затем надосадок центрифугируют при 18 тыс.оборотов 30 минут при 4°С.

Надосадочную жидкость доводят до концентрации 2 мг белка в 1 мл и хранят в холодильнике с добавлением мертиолата в разведении 1:10000.

2. Получение антимиокардиальной тест-сыворотки с антителами к миокардиальному антигену

Кроликов весом не менее 2,5 кг иммунизируют антигеном из миокарда по следующей схеме. В подушечки задних лап кролика вводят смесь антигена с полным адъювантом Фрейнда в объеме 0,4 мл: 0,2 мл антигена, содержащего 2 мг белка в 1 мл + 0,2 мл адъюванта. Через 3 недели антиген в общей дозе 10 мг вводят непосредственно в увеличенные лимфатические узлы. Через 10 дней после последней иммунизации берут пробу крови, определяют в сыворотке титр антител. При титре 1:320 и выше производится забор крови, готовят сыворотку, которую прогревают при 37°С, разливают в стерильные ампулы, хранят при 4°С до употребления.

3. Подготовка сывороток обследованных лиц

Сыворотки крови больных инактивируют 30 минут при 56°С и истощают отмытыми эритроцитами барана: 0,5 мл сыворотки, 0,5 осадка эритроцитов, отмытых физиологическим раствором, содержащим 1% кроличьей сыворотки. Инкубация 2 часа при 37°С и 18-20 часов при 4°С. Надосадочную жидкость используют для постановки реакции.

4. Реакция пассивной гемагглютинации. Приготовление эритроцитов

Свежие, отмытые 3 раза физиологическим раствором эритроциты барана в

концентрации 50% смешивают с равным объемом хлористого хрома (3,8*10 М, 1 мг/мл), приготовленного ex tempore, с добавлением 100 мкг/мл белка.

После 5-минутной инкубации при комнатной температуре взаимодействие останавливают, добавляя 20-50 объемов забуферного физиологического раствора и отмывают при центрифугировании 4 раза. После этого эритроциты ресуспендируют в физиологическом растворе, содержащем 1% нормальной кроличьей сыворотки, получая 0,5% взвеси эритроцитов.

5. Постановка реакции пассивной гемагглютинации (РПГА)

Реакцию ставят в планшетах. Испытуемые сыворотки больных разводят с коэффициентом 2 в лунках, содержащих по 0,05 мл 1% кроличьей сыворотки. Далее в лунки добавляют по 0,025 мл взвеси, нагруженных антигеном

эритроцитов, инкубируют при 4°С 18-20 часов. Учитывают реакцию по агглютинации эритроцитов при отрицательных контролях: 1% кроличьей сыворотки или 1% кроличьей сыворотки + нормальной сыворотки человека.

6. Постановка реакции торможения пассивной гемагглютинации (РТПГА)

0,05 мл цельной испытуемой сыворотки крови человека добавляют в лунку, содержащую 0,05 мл антимиокардиальной тест-сыворотки, разведенной 1:10. Смесь выдерживают в течение 2-х часов при температуре 37°С, а затем 18-20 часов при 4°С. После этого сыворотку разводят коэффициентом 2, добавляют в каждую лунку нагруженные антигеном эритроциты, определяют конечное разведение, при котором произошла агглютинация, в сравнении с разведениями антимиокардиальной тест-сыворотки сыворотки, куда испытуемый материал не добавляли. Снижение титра антимиокардиальной тест-сыворотки на одну ступень (например, с 1:160 до 1:80) оценивают как вероятный показатель присутствия антигена поврежденного миокарда, снижение на 2-4 ступени - как показатели высокого содержания антигена миокарда, что говорит о наличии стрессорной кардиомиопатии.

В контрольных исследованиях снижение титра агглютинации на 1 ступень обеспечивало обнаружение 3 мкг белка антигена, на 2 ступени - 6 мкг, на 4 ступени - 12 мкг белка антигена.

Проведенные исследования позволяют утверждать, что предлагаемый способ имеет существенную значимость и может быть использован для диагностики доклинической стадии стрессорной кардиомиопатии. Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении для диагностики стрессорной кардиомиопатии - ее доклинической стадии.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет своевременно диагностировать стрессорную кардиомиопатию и принять срочные меры для последующего медикаментозного лечения, что позволит предупредить развитие заболевания и сохранить здоровье и высокую работоспособность.

Приложение Г Инструкция к препарату «Цитофлавин» (ШрБ: //www.rlsnet.ru/tn_index_id_23160.htm) Действующее вещество (МНН): Инозин + Никотинамид + Рибофлавин + Янтарная кислота

Препарат «Цитофлавин» (CYTOFLAVIN) (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», ЛС-001767, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой) — комплекс из двух витаминов (В2 и РР), янтарной кислоты и инозина (рибоксина).

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой 1 табл.

активные вещества:

янтарная кислота 0,3 г

инозин (рибоксин) 0,05 г

никотинамид 0,025 г

рибофлавина фосфат натрия (рибофлавин) 0,005 г

вспомогательные вещества: повидон — 0,0081 г; кальция стеарат — 0,0039; гипромеллоза — 0,0036 г; полисорбат 80 — 0,0004 г

оболочка кишечнорастворимая: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер — 0,2902 г; пропиленгликоль — 0,00291 г; краситель азорубин — 0,00004 г; краситель тропеолин-О — 0,00003 г

Описание лекарственной формы

Таблетки: круглые двояковыпуклые, покрытые оболочкой красного цвета.

На поперечном срезе видны два слоя. Ядро — от желтого до желто-оранжевого

цвета.

Фармакологическое действие Фармакологическое действие — метаболическое. Фармакодинамика

Фармакологические эффекты обусловлены комплексным воздействием входящих в состав препарата Цитофлавин® компонентов.

Янтарная кислота — эндогенный внутриклеточный метаболит цикла Кребса, выполняющий в клетках организма универсальную энергосинтезирующую функцию.

При участии кофермента флавинадениндинуклеотида (ФАД) янтарная кислота митохондриальным ферментом сукцинатдегидрогеназой быстро трансформируется в фумаровую кислоту и далее в другие метаболиты цикла трикарбоновых кислот. Стимулирует аэробный гликолиз и синтез АТФ в клетках.

Конечным продуктом метаболизма янтарной кислоты в цикле Кребса является двуокись углерода и вода. Янтарная кислота улучшает тканевое дыхание за счет активации транспорта электронов в митохондриях.

Рибофлавин (витамин В2) является коферментом ФАД, активирующим сукцинатдегидрогеназу и другие окислительно-восстановительные реакции цикла Кребса.

Никотинамид (витамин РР) — амид никотиновой кислоты. Никотинамид в клетках, путем каскада биохимических реакций, трансформируется в форму никотинамидадениннуклеотида (НАД) и его фосфата (НАДФ), активируя никотинамидзависимые ферменты цикла Кребса, необходимые для клеточного дыхания и стимуляции синтеза АТФ.

Инозин является производным пурина, предшественником АТФ. Обладает способностью активировать ряд ферментов цикла Кребса, стимулируя синтез ключевых ферментов-нуклеотидов: ФАД и НАД.

Таким образом, все компоненты препарата Цитофлавин® являются естественными метаболитами организма и стимулируют тканевое дыхание. Метаболическая энергокоррекция, антигипоксическая и антиоксидантная активность препарата, определяющие его фармакологические свойства и лечебную эффективность, обусловлены взаимодополняющим действием янтарной кислоты, инозина, никотинамида и рибофлавина.

Фармакокинетика

Цитофлавин® обладает высокой биодоступностью.

Янтарная кислота при приеме внутрь проникает из ЖКТ в кровь и ткани, участвуя в реакциях энергетического обмена, и полностью распадается до конечных продуктов обмена (двуокись углерода и вода) через 30 мин.

Инозин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Ттах в крови — 5 ч, среднее время удержания в крови — 5,5 ч, У88 — около 20 л. Инозин метаболизируется в печени с образованием инозинмонофосфата с последующим его окислением до мочевой кислоты. В незначительном количестве выводится почками.

Никотинамид быстро распределяется во всех тканях (У88 около 500 л). Ттах в крови — 2 ч, среднее время удержания в крови — 4,5 ч. Никотинамид проникает через плаценту и в грудное молоко; метаболизируется в печени с образованием N метилникотинамида, выводится почками.

Рибофлавин быстро абсорбируется из ЖКТ, распределяется неравномерно (наибольшее количество в миокарде, печени, почках), трансформируется в флавинаденинмононуклеотид (ФМН) и ФАД в митохондриях. Проникает через плаценту и в грудное молоко; выводится почками, преимущественно в виде метаболитов.

Показания препарата ЦИТОФЛАВИН®

У взрослых в комплексной терапии:

последствия инфаркта мозга;

другие цереброваскулярные болезни (церебральный атеросклероз, гипертензивная энцефалопатия);

неврастения (повышенная раздражительность, утомляемость, утрата способности к длительному умственному и физическому напряжению).

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Не рекомендуется применение у детей до 18 лет в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности.

С осторожностью: болезни органов пищеварения (эрозии, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, гастриты и дуодениты (в стадии обострения); артериальная гипотензия; нефролитиаз; сопутствующая подагра; гиперурикемия.

Если у пациента одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата необходимо проконсультироваться с врачом.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не рекомендуется принимать при беременности и в период лактации в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности препарата в этот период.

Побочные действия

Головная боль, боли или дискомфорт в эпигастральной области. Возможны аллергические реакции в виде кожной гиперемии и зуда. К нежелательным реакциям относятся: транзиторная гипогликемия, гиперурикемия, обострение сопутствующей подагры.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Взаимодействие

Янтарная кислота, инозин и никотинамид совместимы с другими лекарственными препаратами. Рибофлавин уменьшает активность некоторых антибиотиков (тетрациклины, эритромицин, линкомицин), несовместим со стрептомицином. Этанол, трициклические антидепрессанты, блокаторы канальцевой секреции снижают абсорбцию рибофлавина, а тиреоидные гормоны ускоряют его метаболизм.

Способ применения и дозы

Внутрь, по 2 табл. 2 раза в сутки с интервалом между приемами 8-10 ч. Таблетки следует принимать не менее чем за 30 мин до еды, не разжевывая, запивая водой (100 мл).

Рекомендован прием препарата в утреннее и дневное время суток (не позднее 18 ч).

Продолжительность курса лечения — 25 дней. Назначение повторного курса возможно с интервалом не менее 1 мес.