ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ВРОЖДЕННЫХ ДИАФРАГМАЛЬНЫХ ГРЫЖ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.19, кандидат медицинских наук Смирнова, Светлана Владимировна

• Смирнова, Светлана Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Смирнова, Светлана Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ. 4

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР. 10

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 30

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений. 30

2.1.1. Характеристика основной группы исследования. 30

2.1.2. Характеристика контрольной группы исследования.

2.1.3. Сравнительная характеристика двух групп исследования. 31

2.2. Общая характеристика методов исследования. 32

2.2.1. Инструментальные методы исследования. 35

2.2.2. Лабораторные исследования. 38

2.3. Статистические методы обработки результатов.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ. 41

3.1. Ретроспективный анализ лечения новорожденных контрольной группы. 43

3.1.1. Техника хирургической коррекции ВДГ у новорожденных контрольной группы. 43

3.1.2. Развитие ранних послеоперационных осложнений у новорожденных контрольной группы и способы их коррекции. 44

3.1.3. Развитие поздних послеоперационных осложнений у новорожденных контрольной группы и способы их коррекции.

3.2. Анализ лечения новорожденных основной группы. 46

3.2.1. Техника хирургической коррекции ВДГ у новорожденных основной группы. 46

3.2.1.1. Эндохирургическая аппаратура и инструменты. 46

3.2.1.2. Техника хирургической коррекции истинной ВДГ у новорожденных основной группы.

3.2.1.3. Техника хирургической коррекции ложной ВДГ у новорожденных основной группы. 51

3.2.1.4. Техника хирургической коррекции ВДГ у новорожденных основной группы с использованием имплантов. 53

3.2.1.5. Техника хирургической коррекции аплазии купола диафрагмы у новорожденных основной группы с использованием имплантов. 56

3.2.2. Развитие ранних послеоперационных осложнений у новорожденных основной группы и способы их коррекции. 58

3.2.3. Развитие поздних послеоперационных осложнений у новорожденных основной группы и способы их коррекции. 59

3.3. Сравнительный анализ результатов хирургического лечения новорожденных с ВДГ открытым и эндоскопическим способом. 61

3.4. Анализ летальности. 65

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. 67

4.1. Изучение свойств синтетического материала «Экофлон». 67

4.2. Определение возможности применения материала «Экофлон» для пластики диафрагмы у новорожденных. 78

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ВРОЖДЕННЫХ ДИАФРАГМАЛЬНЫХ ГРЫЖ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ»

Актуальность темы диссертации:

С каждым днем увеличиваются возможности миниинвазивой хирургии при лечении пороков развития у новорожденных. Врожденная диафрагмальная грыжа (ВДГ) относится к порокам развития не совместимым с жизнью без хирургической коррекции. В то же время, несмотря на достигнутые успехи, многие вопросы лечения врожденных диафрагмальных грыж остаются нерешенными. Об этом свидетельствуют высокие цифры смертности новорожденных с ВДГ. Общая летальность новорожденных с ВДГ на этапе родильного отделения, этапе транспортировки, а также на этапах до- и послеоперационного лечения превышает 50 % [1,2].

XX век характеризуется бурным развитием медицинских технологий и выраженным прогрессом в области детской хирургии, анестезиологии и интенсивной терапии. Усовершенствованы старые и разрабатываются новые способы диагностики и лечения врожденных пороков развития. Современные возможности ультразвукового исследования позволяют антенатально выявлять пороки развития плода, что помогает составлять правильный прогностический алгоритм течения беременности. Усовершенствована аппаратура для лечения и мониторирования жизненно важных функций новорожденных. Улучшаются условия транспортировки новорожденных в центры детской хирургии. В хирургическую практику внедряются новое видеооборудование и инструментарий, адаптированные для пациентов с низкой массой тела и малым объемом грудной полости. Все это позволяет значительно улучшить результаты диагностики и лечения врожденных пороков развития у новорожденных.

Своевременная хирургическая коррекция порока диафрагмы является залогом сохранения жизни новорожденного. С развитием эндохирургии коррекция диафрагмальных грыж у новорожденных стала возможной при помощи лапаро- или торакоскопии. Однако, чем больше единичных описаний лечения новорожденных с ВДГ эндоскопическим методом появляется в литературе, тем больше возникает вопросов касаемо выбора того или иного метода оперативного вмешательства, возможности выполнения эндоскопических операций при больших дефектах диафрагмы, остаются вопросы по поводу предоперационной подготовки и послеоперационного ведения больных, сроков оперативного вмешательства, постановки плеврального дренажа. До настоящего времени не разработаны показания и техника эндоскопического лечения новорожденных с ВДГ, т.к. достоверные выводы можно сделать только на основании многолетнего опыта лечения данной патологии в условиях одной клиники.

Цель исследования: улучшить результаты лечения новорожденных с врожденными диафрагмальными грыжами

Задачи исследования: провести сравнительный анализ результатов хирургического лечения новорожденных с ВДГ открытым и эндоскопическим способом; разработать технику эндоскопических доступов коррекции ВДГ у новорожденных в зависимости от анатомического варианта ВДГ; в эксперименте изучить свойства нового синтетического материала на основе политетрафторэтилена и определить возможности применения данного материала для пластики диафрагмы у новорожденных; на основании собственных клинических наблюдений разработать алгоритм послеоперационного обследования новорожденных с ВДГ.

Научная новизна:

Впервые на основании комплексного обследования и лечения новорожденных детей с ВДГ доказана возможность выполнения эндохирургической коррекции ВДГ в 85% случаев, в том числе у недоношенных новорожденных.

Разработана технология эндоскопических доступов коррекции ВДГ у новорожденных в зависимости от анатомического типа ВДГ.

Доказано, что торакоскопический доступ является оптимальным при грыжах купола диафрагмы.

Определено, что торакоскопический метод не имеет противопоказаний и оперативное вмешательство должно быть проведено в возможно более ранние сроки, т.е. сразу по стабилизации состояния ребенка.

В эксперименте исследован пористый неперфорированный синтетический материал на основе политетрафторэтилена Экофлон. Доказана возможность его применения в качестве имплантационного материала для пластики диафрагмы у новорожденных детей в случае дефицита собственного пластического материала.

Разработана техника эндоскопической пластики диафрагмы у новорожденных с использованием имплантационного материала.

Доказана возможность повторных эндоскопических операций в случае рецидива диафрагмальной грыжи как в раннем, так и в позднем послеоперационных периодах, в том числе с повторным использованием синтетического материала.

Практическая значимость:

Полученные в ходе работы данные позволили улучшить результаты лечения новорожденных детей с ВДГ, включая недоношенных новорожденных.

Разработана программа антенатальной консультативной помощи беременным с патологией развития диафрагмы у плода.

Разработанные высокотехнологичные способы эндохирургической коррекции ВДГ позволили повысить качество лечения новорожденных. Доказательством эффективности разработанных методик является снижение уровня летальности новорожденных с ВДГ до 25%.

Проанализированы возможные осложнения в раннем и позднем послеоперационных периодах, на основании чего определен алгоритм обследования ребенка на этапе катамнеза.

Основные положения, выносимые на защиту:

Антенатальная диагностика ВДГ помогает определить прогностические критерии пролонгирования беременности и развития ребенка, а также обеспечивает раннюю постнатальную постановку диагноза в условиях родильного отделения, что позволяет начать подготовку новорожденного к оперативному вмешательству до развития тяжелой клинической картины.

Эндохирургическая коррекция ВДГ у новорожденных возможна независимо от анатомического варианта ВДГ, гестационного возраста и веса ребенка.

При грыжах купола диафрагмы (ложной или истинной) и при аплазии купола диафрагмы показано использование торакоскопического доступа.

При дефиците собственного пластического материала для закрытия дефекта диафрагмы необходимо использовать имплантационный материал и проводить операцию эндоскопически.

В плане обследования ребенка в послеоперационном периоде необходимо придерживаться алгоритма ведения детей с ВДГ для своевременной диагностики возможных осложнений и их своевременного устранения.

Внедрение в практику:

Результаты исследования внедрены в практику отделения торакальной хирургии и хирургической гастроэнтерологии, отделения хирургии недоношенных и новорожденных детей ДГЬСБ №13 им. Н.Ф.Филатова (главный врач к.м.н. Константинов К.В.), в практику лечения больных клинической больницы имени С.Р. Миротворцева СГМУ, г. Саратов (главный врач к.м.н. В.В. Рощепкин), а также используются при проведении лекций и практических занятий на кафедре детской хирургии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Минздравсоцразвития РФ (зав. кафедрой д.м.н., профессор [Гераськин А.В.|).

Апробация работы:

Работа выполнена на кафедре детской хирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ (зав. кафедрой д.м.н., профессор [Гераськин А.В.[) в отделении торакальной хирургии и хирургической гастроэнтерологии (зав. отделением д.м.н., профессор Разумовский А.Ю.), в отделении хирургии новорожденных и недоношенных детей (зав. отделением к.м.н. Шумихин B.C.) ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова (главный врач к.м.н. Константинов К.В.).

По материалам диссертации опубликованы 14 печатных работ, проведено 5 постерных сессий. Основные положения работы доложены и обсуждены на следующих конгрессах и конференциях:

Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», г. Москва, 2009, 2010, 2011гг.

Пироговской конференции, г. Москва, 2010, 2011 гг.

Обществе детских хирургов г. Москвы, 2010г.

VX Всероссийской конференции по детской хирургии анестезиологии и реаниматологии г. Москва, 2010г.

VXI Всероссийской конференции по детской хирургии анестезиологии и реаниматологии г. Омск, 2011г.

Научно-практической конференции сотрудников кафедры детской хирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ, сотрудников МДГКБ №1 г. Москвы, сотрудников ДГКБ Св. Владимира г. Москвы, сотрудников ИДГКБ №3 г. Москвы, сотрудников Тушинской ДГКБ №7 г. Москвы, сотрудников

ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского, г. Москвы, сотрудников ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова г. Москвы, 2011г.

XIV Съезде эндоскопических хирургов РФ, г. Москва, 2011г.

IPEG s 20th annal congress for endosurgery in children, Прага, 2011 г.

Международном симпозиуме «Congenital diaphragmatic hernia: more questions than answers!», Рим, 2011 г.

12th European Congress of Pediatric Surgery, Barcelona, 15-18 June 2011. Получен патент на «Политетрафторэтиленовый имплантат и способы торакоскопической пластики диафрагмы у новорожденных или детей раннего возраста с использованием имплантата» № 2456958 (заявка №2011120609, дата приоритета 24.05.2011г.).

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 93 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендация и списка используемой литературы. Работа иллюстрирована 35 рисунками, 7 таблицами, 1 графиком и 4 клиническими примерами. Указатель литературы включает в себя 65 источников, из них 6 отечественных и 59 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Детская хирургия», Смирнова, Светлана Владимировна

выводы.

1. На основании сравнительного анализа результатов хирургического лечения новорожденных с ВДГ открытым и эндоскопическим способом выявлено, что выживаемость новорожденных после торакоскопической пластики диафрагмы в 2 раза превышает таковую после открытых операций.

2. Доказана возможность торакоскопической коррекции ВДГ независимо от анатомического варианта порока, в том числе при аплазии купола диафрагмы.

3. При дефиците собственных тканей следует использовать синтетический материал.

4. Исследованный синтетический материал на основе политетрафторэтилена «Экофлон» рекомендован для пластики диафрагмы у новорожденных.

5. В послеоперационном периоде дети должны проходить плановое обследование согласно разработанному алгоритму.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Антенатальная диагностика ВДГ также обеспечивает раннюю постнатальную постановку диагноза в условиях родильного отделения, что позволяет начать подготовку новорожденного к оперативному вмешательству до развития тяжелой клинической картины

Эндохирургическая коррекция ВДГ возможна у всех новорожденных независимо от анатомического варианта ВДГ, гестационного возраста и веса ребенка.

Тяжесть состояния новорожденного с ВДГ прямо пропорционально величине дефекта и объему грыжевого содержимого.

Дефицит собственного пластического материала не является фыпоказанием к конверсии, в этих случаях для закрытия дефекта диафрагмы необходимо использовать имплантационный материал и проводить операцию эндоскопически.

В послеоперационном периоде необходимо наблюдать детей с ВДГ в кабинете катамнеза, проводить плановые обследования согласно разработанному алгоритму с целью исключения возможных осложнений.

При выявлении ЖПР, ГПОД, рецидива ВДГ необходимо проводить коррекцию осложнения, даже при отсутствии клинических проявлений заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Смирнова, Светлана Владимировна, 2012 год

1. Clark НС, Hardin WD, Hirschl RB. Current surgical management of congenital diaphragmatic hernia: A report from the congenital diaphragmatic hernia study group. // J Pediatr Surg 1998, 33:1004-1009.

2. Simson JN, Eckstein HB: Congenital diaphragmatic hernia: a 20 year experience. //Br J Surg 1985; 72: 733-736.

3. Langham MR Jr, Kays DW, Ledbetter DJ, et al. Congenital diaphragmatic hernia: epidemiology and outcome. // Clin Perinatol. 1996; 23:671-688.

4. Mishalany HG, Nakada K, Woolley MM. Congenital diaphragmatic hernias: eleven years' experience. Arch Surg. 1979; 114: 1118-1123.

5. Cortes R, Keller R, Townsend T. Survival of severe congenital diaphragmatic hernia has morbid consequences. // J Pediatr Surg. 2005; 40: 36-45.

6. L.van den Hout, I. Sluiter, D. Tibboel. Can we improve outcome of congenital diaphragmatic hernia? // Pediatr Surg Int 2009, 25:733-743

7. Angela E. Lin, M.D., Barbara R. Pober, M.D., Ian Adatia, M.B. ChB. Congenital Diaphragmatic Hernia and Associated Cardiovascular Malformations: Type, Frequency, and Impact on Management // Am J Med Genet С Semin Med Genet. 2007; 145 С (2): 201-216.

8. Cohen D, Reid IS: Recurrent diaphragmatic hernia. // J Pediatr Surg 1981, 16:42-44.

9. Tsang TM, Tam PK, Dudley NE. Diaphragmatic agenesis as a distinct clinical entity. // J Pediatr Surg. 1994; 29: 1439-1441.

10. Azarow K, Messineo A, Pearl R, et al. Congenital diaphragmatic hernia a tale of two cities: the Toronto experience. // J Pediatr Surg 1997; 32: 395400.

11. Wilson JM, Lund DP, Lillehei CW. Congenital diaphragmatic hernia a tale of two cities: the Boston experience. // J Pediatr Surg. 1997; 32: 401-405.

12. Wenstrom KD, Weiner CP, Hanson JW. A five-year statewide experience with congenital diaphragmatic hernia. Am J Obstet Gynecol. 1991; 165: 838-842.

13. Shaun M. Kunisaki, Carol E. Liver Position is a Prenatal Predictive Factor of Prosthetic Repair in Congenital Diaphragmatic Hernia // Fetal Diagn Ther 2008, 23:258-262

14. Moyer V, Moya F, Tibboel R, Losty P, Nagaya M, Lally KP: Late versus early correction for congenital diaphragmatic hernia in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev 2002.

15. Khan AM, Lally KP. The role of extracorporeal membrane oxygenation in the management of infants with congenital diaphragmatic hernia. Semin Perinatol. 2005;29:118-122.

16. Davis PJ, Firmin RK, Manktelow B, et al. Long-term outcome following extracorporeal membrane oxygenation for congenital diaphragmatic hernia: the UK experience. J Pediatr. 2004;144:309-315.

17. Downard CD, Jaksic T, Garza JJ, et al. Analysis of an improved survival rate for congenital diaphragmatic hernia. // J Pediatr Surg. 2003; 38: 729732.

18. Yonkov AS, Yazova IK, Chatalbashev DN. Therapeutic algorithm in cases with congenital diaphragmatic hernia of the Bochdalek type. // Folia Med. 2006; 48 (2): 44-9.

19. Moss RL, Chen CM, Harrison MR: Prosthetic patch durability in congenital diaphragmatic hernia: A long-term follow-up study. // J Pediatr Surg 2001, 36:152-154.

20. Meehan JJ, Sandler A. Robotic repair of a Bochdalek congenital diaphragmatic hernia in a small neonate: robotic advantages and limitations. J Pediatr Surg. 2007; 42(10): 1757-60.

21. West SD, Wilson JM, Follow up of infants with congenital diaphragmatic hernia. Semin Perinatol. 2005; 29:129-133.

22. Hoffman W, Lee H, Yingling CD, et al. // Reversed latissimus dorsi muscle flap for repair of recurrent congenital diaphragmatic hernia. // J Pediatr Surg 2003, 38:296-300.

23. Basil Bekdash, Baljit Singh, Kokila Lakhoo. Recurrent late complications following congenital diaphragmatic hernia repair with prosthetic patches: a case series. // J of Medical Case Reports 2009, 3:7237.

24. Hoffman W, Lee H, Yingling CD. Reversed latissimus dorsi muscle flap for repair of recurrent congenital diaphragmatic hernia. // J Pediatr Surg 2003; 38: 296-300.

25. George W. Holcomb, Daniel J. Ostlie, Kelly A. Miller. Laparoscopic patch repair of diaphragmatic hernias with Surgisis. // J Pediatr Surg 2008; 32(2): 425-428.

26. Oliver B. Lao, Matthew R. Crouthamel, Thoracoscopic Repair of Congenital Diaphragmatic Hernia in Infancy // J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2010, 20 (3): 271-276.

27. Van Meurs KP. The Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. Is surfactant therapy beneficial in the management of the term newborn with congenital diaphragmatic hernia? J Pediatrics. 2004;145:312-316.

28. Yonkov AS, Yazova IK, Chatalbashev DN. Therapeutic algorithm in cases with congenital diaphragmatic hernia of the Bochdalek type. // Folia Med. 2006; 48 (2): 44-9.

29. Cohen D, Reid IS: Recurrent diaphragmatic hernia. //J Pediatr Surg 1981, 16:42-44.

30. Cortes R, Keller R, Townsend T. Survival of severe congenital diaphragmatic hernia has morbid consequences. // J Pediatr Surg. 2005; 40: 36^15.

31. Dalla Vecchia L, Engum S, Kogon B, et al. Evaluation of small intestine submucosa and acellular dermis as diaphragmatic prostheses. // J Pediatr Surg 1999; 34: 67-71

32. Fuchs JR, Kaviani A, Oh JT. Diaphragmatic reconstruction with autologous tendon engineered from mesenchymal amniocytes. // J Pediatr Surg 2004; 39(6): 834.

33. Fuchs JR, Kaviani A, Oh JT. Diaphragmatic reconstruction with autologous tendon engineered from mesenchymal amniocytes. // J Pediatr Surg 2004; 39(6): 834.

34. Moss RL, Chen CM, Harrison MR: Prosthetic patch durability in congenital diaphragmatic hernia: A long-term follow-up study. J Pediatr Surg 2001, 36: 152-154.

35. Ramadwar RH, Carachi R, Young DG. Collagen-coated Vicryl mesh is not a suitable material for repair of diaphragmatic defects. // J Pediatr Surg 1997; 32:1708-10

36. Федоров И.В., Чугунов А.Н. Протезы в хирургии грыж: столетняя эволюция. Герниология 2004; 2: 45-53.

37. Жебровский В.В., Ильченко Ф.Н., Салах Ахмед М.С. Опыт реконструктивных операций при послеоперационных вентральных грыжах с применением аутопластических и протезирующих методов. Вестник герниологии, 2004: 46-52.

38. Тимошин А. Д. Аллопластические и аутопластические методы лечения послеоперационных грыж больших размеров. Вестник герниологии 2004: 120-126.

39. Треушников В.М. Основные принципы создания биосовместимых имплантатов. Нижегородские ведомости медицины 2007; 6: 46-55.

40. Smith MJ, Paran TS, Quinn F, Corbally MT. The SIS extracellular matrix scaffold preliminary results of use in congenital diaphragmatic hernia (CDH) repair. // Pediatr Surg Int 2004, 20: 859-862.

41. George W. Holcomb, Daniel J. Ostlie, Kelly A. Miller. Laparoscopic patch repair of diaphragmatic hernias with Surgisis. // J Pediatr Surg 2008; 32(2): 425-428.

42. Owen TJ, Lantz GC, Hiles MC. Calcification potential of small intestinal submucosa in a rat subcutaneous model // J Surg Res 1997, 71:179-186.

43. Mitchell IC, Garcia NM, Barber R, et al. // Permacol: a potential biologic patch alternative in congenital diaphragmatic hernia repair. J Pediatr Surg 43(12): 2161-2164, 2008.

44. Catena F, Ansaloni L, Gazzotti F. Use of porcine dermal collagen graft (Permacol) for hernia repair in contaminated fields. Hernia. // J Pediatr Surg 2007; 11(1): 57-60.

45. Dent L. Modak S. Sampath I. Evaluation of an infection- resistant silver-chlorhexidine-impregnated FIFE soft tissue patch. // Surg Forum. 1992; XLIII: 70.

46. Javid PJ, Jaksic T, Skarsgard ED, et al. Canadian Neonatal Network. Survival rate in congenital diaphragmatic hernia: the experience of the Canadian Neonatal Network. J Pediatr Surg. 2004;39:657-660.

47. Langenbach M.R., Schmidt J., Zirngibl H. Comparison of biomaterials in the early postoperative period. // Surg Endosc. 2003; 17 (7): 1105-1109.

48. Macleod TM, Williams G, Sanders R. Histological evaluation of Permacol as a subcutaneous implant over a 20-week period in the rat model. // Br J Plast Surg. 2005, 58:518-532.

49. Trachsel D, Selvadurai H, Bohn D, et al. Long-term pulmonary morbidity in survivors of congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Pulmonol. 2005;39:433-439.

50. Hoffman W, Lee H, Yingling CD. Reversed latissimus dorsi muscle flap for repair of recurrent congenital diaphragmatic hernia. // J Pediatr Surg 2003; 38: 296-300.

51. Mitchell IC, Garcia NM, Barber R. // Permacol: a potential biologic patch alternative in congenital diaphragmatic hernia repair. J Pediatr Surg 2008; 43 (12): 2161-2164.

52. Ramadwar RH, Carachi R, Young DG. Collagen-coated Vicryl mesh is not a suitable material for repair of diaphragmatic defects. // J Pediatr Surg 1997; 32:1708-10.

53. Rosch R, Junge K, Schachtrupp A. Mesh implants in hernia repair. Inflammatory cell response in a rat model // Eur Surg Res. 2003; 35(3): 161166.

54. Smith MJ, Paran TS, Quinn F, Corbally MT. The SIS extracellular matrix scaffold preliminary results of use in congenital diaphragmatic hernia (CDH) repair. //Pediatr Surg Int 2004, 20: 859-862.

55. Stege G, Fenton A, Jaffray B. Nihilism in the 1990s: the true mortality of congenital diaphragmatic hernia. // Pediatrics. 2003; 112: 532-535.