Эластазоподобная и антипротеолитическая активность сыворотки крови пациентов детского и подросткового возраста с шизофренией как предикторы эффективности психотропной терапии (в соответствии с критери тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат медицинских наук Сарманова, Зоя Викторовна

• Сарманова, Зоя Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сарманова, Зоя Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Цель и задачи исследования, научная новизна исследования и практическая значимость

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Введение

2. Фармакотерапия шизофрении

3. Биологические предикторы эффективности терапии при шизофрении

4. Роль иммунной ситемы в патогенезе шизофрении

5. Заключение

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1. Клиническое обследование

2. Лабораторное обследование

3. Статистическая обработка результатов

4. Оценка валидности предикторов эффективности терапии по критериям доказательной медицины

Глава Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

I. Клинико - биологическое исследование группы пациентов детского возраста с шизофренией

1.1. Изменение психического состояния больных шизофренией детей (по

шкалам PEP и CARS) и иммунологических показателей в сыворотке их крови до и после лечения

1.2. Прогностическое значение иммунологических показателей в плане эффективности терапии у детей, больных шизофренией

1.3. Анализ прогностической значимости тестов по определению выявленных предикторов эффективности терапии в соответствии с

критериями доказательной медицины

2. Клинико - биологическое исследование группы пациентов подросткового возраста с шизофренией

2.1. Изменение психического состояния больных шизофренией подростков (по шкале РАИ88) и иммунологических показателей в сыворотке их крови до и после лечения

2.2. Прогностическое значение иммунологических показателей в плане эффективности терапии у подростков, больных шизофренией

2.3. Анализ прогностической значимости тестов по определению выявленных предикторов эффективности терапии в соответствии с критериями доказательной медицины

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ААТ к ФРН - аутоантитела к фактору роста нервов

AHA- антитела к нейроспецифическим антигенам

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ИЛ — интерлейкин

ЛЭ - лейкоцитарная эластаза СМЖ - спинно-мозговая жидкость

ФВ - фактора Виллебранда

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЦНС - центральная нервная система

ЭК - эндотелиальные клетки ЭПА - эластазоподобная активность а г ПИ - альфа 1-протеиназный ингибитор D2 - дофаминовый рецептор 2-го типа

PBS - фосфатный буферный раствор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эластазоподобная и антипротеолитическая активность сыворотки крови пациентов детского и подросткового возраста с шизофренией как предикторы эффективности психотропной терапии (в соответствии с критери»

ВВЕДЕНИЕ

Шизофрения - одно из наиболее тяжелых психических заболеваний, характеризующееся прогредиентным течением и проявляющееся дезинтеграцией мышления, нарушениями эмоционально-волевых функций и поведения. Шизофрения — распространенное расстройство: заболеваемость — 10-70 человек на 100 ООО населения, распространенность — 3 - 4 на 1000 , риск заболевания в течение жизни — около 1%.[63; 127].

Шизофрения характеризуется либо непрерывным течением, либо острыми приступами с различными периодами ремиссии между ними. Острые эпизоды шизофрении чаще всего протекают с позитивными симптомами: бредом, галлюцинациями, нарушениями мышления, изменениями настроения и кататоническими симптомами. У пациентов с хроническими формами заболевания развиваются негативные симптомы: отсутствие влечений и инициативы, социальная отгороженность и уплощение эмоциональной выразительности [86; 156].

Детская и подростковая шизофрения — это варианты шизофренического болезненного (эндогенного) процесса, развивающегося на фоне формирования мозговых структур, физиологических и психических функций, что определяет возрастной патоморфоз заболевания и особенности психического дефекта в виде дизонтогенеза. Большинство психиатров рассматривают шизофрению у детей и взрослых как единое заболевание, которое может начаться в любом возрасте, включая самый ранний [25].

Психофармакология шизофрении начала широко внедряться в практику в 60-х годах. Нейролептические средства обладают весьма многогранными фармакологическими свойствами, главное из которых - уменьшение или даже устранение многих клинических проявлений шизофрении. Эти лекарства угнетают психомоторное возбуждение и снимают аффективную напряженность, подавляют чувство страха, ослабляют агрессивность, устраняют или ослабляют многие психопатологические симптомы - бред, галлюцинации, автоматизмы. Кроме того нейролептики уменьшают

двигательную активность, способствуют развитию брадикинезии и понижению мышечного тонуса [37]. Механизм действия нейролептиков связан с блокадой дофаминовых рецепторов в головном мозге. В последнее десятилетие получили распространение так называемые атипичные нейролептики, являющиеся серотонин-дофаминовыми антагонистами.

Вместе с тем, нейролептические препараты при длительном применении имеют серьезные побочные эффекты, проявляющиеся в развитии экстрапирамидной симптоматики (острая дистония, акатизия, паркинсонизм и поздняя дискинензия), а также нарушениями со стороны вегетативной, нейроэндокринной, сердечно-сосудистой систем. Кроме того, применение нейролептиков за пределами границ их терапевтической эффективности способствует слиянию аффективных, галлюцинаторно-параноидных и моторно-двигательных нарушений, что приводит к формированию стойких психопатологических образований, резистентных к какой-либо терапии [45,144].

Выбор терапевтических методов при шизофрении у детей и подростков связан, прежде всего, с конкретным возрастным периодом и психофизиологическими особенностями ребенка или подростка, которые определяют чувствительность организма к лечебному воздействию и его переносимость.

Далеко не всегда • клинические критерии, отражающие психопатологические аспекты шизофрении, оказываются достаточными для предикции эффективности терапии. В связи с вышесказанным, весьма актуальным и важным является поиск биологических предикторов эффективности психотропной терапии больных шизофренией, т.е. таких биологических показателей, которые могут быть измерены или определены в начале курса терапии и в дальнейшем укажут на результативность терапии. Один из подходов для решения этой проблемы —.исследование сопряжения между клиническими и биологическими параметрами, отражающими общую реактивность пациентов с шизофренией. В настоящей работе был исследован

вопрос - могут ли те или иные показатели иммунной системы служить предикторами эффективности психотропной терапии пациентов с шизофренией детского и подросткового возраста.

В качестве иммунологических показателей, отражающих состояние врожденного и приобретенного иммунитета, исследовалась эластазоподобная активность (ЭПА), антипротеолитическая активность (по функциональной активности al-протеиназнаго ингибитора (al-ПИ)), уровень аутоантител к фактору роста нервов (ААТ к ФРН) в сыворотке крови пациентов. Выбор этих показателей связан с тем, что ранее было показано, что они вовлечены в процесс развития и функционирования нервной системы. [50, 51, 108, 143]

В качестве клинического критерия эффективности терапии у детей больных шизофренией использовались различия в количественной оценке их когнитивных функций, а также глубины аутистических расстройств до и после лечения по шкалам PEP (шкала оценки психолого-педагогического профиля) и CARS (количественная шкала оценки выраженности детского аутизма). [136, 137]

В качестве клинического критерия эффективности терапии у подростков, больных шизофренией, использовались различия в оценке выраженности позитивных и общих психопатологических синдромов до и после лечения по шкале PANSS.[98]

Цель исследования — проанализировать возможность использования ряда показателей врожденного и приобретенного иммунитета в качестве предикторов эффективности психотропной терапии шизофрении в детском и подростковом возрасте.

Задачи исследования:

1. Определить показатели, отражающие состояние врожденного (эластазоподобная и антипротеолитичсская активность сыворотки крови) и приобретенного иммунитета (уровень аутоантител к фактору роста нервов) у пациентов детского и подросткового возраста с шизофренией до и после лечения.

2. Разделить пациентов с шизофренией на подгруппы в зависимости от активности (уровня) иммунологического показателя до лечения и проанализировать их взаимосвязи с эффективностью проведенной психотропной терапии (по клиническим показателям).

3. Определить диагностическую и прогностическую значимость тестов по определению иммунологических показателей в качестве предикторов эффективности терапии пациентов детского и подросткового возраста с шизофренией.

Научная новизна

Впервые показано, что эластазоподобная и антипротеолитическая активность сыворотки крови, определяемые до начала лечения у пациентов детского и подросткового возраста с шизофренией могут использоваться в качестве предикторов эффективности психотропной терапии.

Впервые проведена оценка прогностической значимости тестов по определению эластазоподобной и антипротеолитической активности сыворотки крови пациентов с шизофренией в каждой обследованной группе в соответствии с критериями доказательной медицины.

Практическая значимость

Полученные результаты имеют большое значение для дальнейшего развития в использовании методов доказательной медицины в разработке новых предикторов или диагностических маркеров психических и соматических заболеваний. Выявленная прогностическая роль исследуемых биохимических показателей врожденного иммунитета может быть использована практикующими психиатрами для оптимизации терапии пациентов с шизофренией, позволит избежать избыточного приема психотропных препаратов и снизить побочные неблагоприятные последствия этого приема.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Сарманова, Зоя Викторовна

выводы

1. Показано, что активация врожденного и приобретенного иммунитета является патогенетическим звеном шизофренического процесса у детей (достоверное увеличение активности al-ПИ и ЭПА, достоверное увеличение, уровня ААТ к ФРН по сравнению с. контролем,. р<0,001 и р<0,05 соответственно). Подростки характеризуются преимущественной; активацией' врожденного иммунитета- (достоверное-увеличение активности а1-Г1И и ЭПА по сравнению с контролем, р<0,001).

2. Выявлено, что высокая ЭПА в сыворотке крови (у детей и подростков); и/или высокая активность, al-ПИ (у подростков) является благоприятным прогностическим фактором эффективности терапии пациентов, с шизофренией;. '■■■■'•

3. Не выявлено взаимосвязи между исходным уровнем ААТ к ФРН в сыворотке крови и ответом на проводимую терапию.у пациентов детского и подросткового возраста с шизофренией.

4. Показана'; валидность следующих тестов по- определению, показателей врожденного иммунитета: в качестве предикторов: эффективности проводимой терапии,.которую оценивали по соответствующим шкалам (PEP, CARS - группа детей; PANSS — группа подростков): раздельное и совместное определение ЭПА и активности al-ПИ для- группы,подростков;.совместное5 определение этих показателей для группы детей.

5. Показано, что пациент подросткового возраста с шизофренией- с высокой вероятностью (более 75%) будет респондером при проведении традиционной терапии, если у него до начала лечения выявлены высокие значения1 эластазоподобной и антипротеолитической активности сыворотки крови.

6. Показано, что пациент детского и подросткового возраста,с шизофренией с высокой вероятностью (более 75%) будет нонреспондером при проведении традиционной терапии,: если у него до начала лечения выявлены низкие: или «нормальные» значения эластазоподобной и антипротеолитической активности сыворотки крови (обоих или одного из этих показателей).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сарманова, Зоя Викторовна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Абелев Г.И. Взаимодействие врожденного и приобретенного иммунитета в защите организма от инфекции // Соросовский образовательный журнал: 1998, №2, с.53-58

2. Аведисова A.C., Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф., Люпаева Н.В. Некоторые клинические предикторы эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами. // Психиатрия и психофармакотерапия: 2003 - Том 5 - N 3.-С.100-102

3. Аведисова A.C., Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф., Люпаева Н.В. Неспецифические, психологические и биологические предикторы эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами (аналитический обзор, часть 2) // Психиатрия и психофармакотерапия: 2003. -Том 5 - N4 - 167-170.

4. Башина В. М., Симашкова Н. В. Систематика форм течения детской шизофрении в свете отдаленного катамнеза // Журнал невропатологии и психиатрии, 1989, т. 89, вып. 8. - С. 69-75

5. Брусов О.С., Коляскина Г.И., Кал еда В.Г. и др. Использование канонического корреляционного анализа для оценки силы связи между клиническими и биологическими показателями// Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 1, 2010 с.11-19

6. Бурбаева Г.Ш., Зайко С.Д., Аксенова М.В., Клюшник Т.П. Участие нейроспецифических белков (14-3-2 и SY-1) в патологических процессах в нервной ткани при шизофрении. — В кн.: Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний. — М., 1988. — С. 26-28.

7. Вартанян М.Е. Иммунологические компоненты патогенеза психических заболеваний. В кн.: Руководство по психиатрии. Под ред. Снежневского A.B. М 1983; 1: 149—158.

8. Вартанян М.Е., Коляскина Г.И. Точка зрения психиатра на нейроиммуномодуляции: нейроиммунное взаимодействие и его механизмы./ В кн.: Биологическая психиатрия // М.: Издательский дом "РМ-Вести", 1999. С.323-331.

9. Вроно М. Ш. Шизофрения у детей и подростков. // Руководство для врачей — М.: Медицина, 1971; с. 68, 76-7.

Ю.Горьков В.А., Быков A.B., Медведев О.С., Харпер Дж., Чурилин Ю.Ю. Медицина, основанная на доказательствах (Evidence-based medicine) Фарматека, 1998; 3: 40.

П.Доценко B.JL, Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным ai-протеиназным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом.// Вопросы медицинской химии - 1994—Т.40; №3.— С.20-25.

12. Доценко В Л., Нешкова Е.А., Ругнес Э., Йохансен X., Блохина Т.Б., Яровая Г.А. Действие лейкоцитарной эластазы на высокомолекулярный кининоген плазмы крови человека в присутствии al— протеиназного ингибитора. Анализ протеолититической деградации. Вопросы медицинской химии, 2001; №1: с. 19.

13.3ахаренко О.М., Клюшник Т.П., Козлова И.А. и др. Аутоантитела к фактору роста нервов в сыворотке крови матерей больных шизофренией и детей из группы высокого риска. Журн неврол и психиат 1999; 99: 3:44-46

Н.Иванова С.А., Семке A.B. Влияние терапии атипичным нейролептиком сероквелем- на апоптоз клетою периферической крови и уровень дегидроэпиандростерона у больных резидуальной шизофренией.// Психиатрия и психофармакотерапия.- 2006, Т.11, №2

15. Карлссон А., И. Лекрубье (под редакцией): Прогресс дофаминовой теории шизофрении (русскоязычная версия), 2004: Taylor & Francis Group, London, New York.

16. Катунян П.И., Щербакова И.В., Клюшник Т.П., Ермакова С.А., Меренков Д.И., Пейкер А.Н., Козлов B.J1. Показатели активности сывороточной эластазы при лечении перфтораном больных с травматическим повреждением спинного мозга. // Биомедицинский журнал - 2005 - т.5 СТ. 28 (сс. 109-110)

17.Клюшник Т.П. Аутоантитела. к фактору роста нервов при нервно-психических заболеваниях и нарушениях развития нервной системы. Дисс...д.м.н. 1997. - 186 с.

18.Клюшник Т.П., Лидеман P.P. Вклад аутоиммунных механизмов в патогенетически значимые нарушения развития нервной системы.// Российский психиатрический журнал. -1998. - №6. - С. 16-19

19.Клюшник Т.П., Лидеман P.P. Аутоиммунные механизмы в генезе нарушений развития нервной системы.// Вестник Российской академии мед. наук. - 2001, №7. - С.32-34.

20.Клюшник Т.П., Краснолобова С.А., Сарманова З.В., Щербакова И.В., Морозов С.Г., Грибова И.Е. Влияние антител к фактору роста нервов и сывороточному альбумину на развитие и поведенческие реакции мышей. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004., №7, С.98-100.

21.Клюшник Т.П., Сиряченко Т.М., Брусов О.С., Сарманова З.В. и др. Поиск предикторов эффективности антипсихотической терапии шизофрении по иммунологическим показателям сыворотки крови. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2008; 108: 1: 31—35

22.Клюшник Т.П., Сиряченко Т.М., Брусов О.С., Сарманова З.В., Отман И.Н., Дупин A.M., Соколов P.E. Динамика содержания антител к нейроантигенам в сыворотке крови больных шизофренией в процессе терапии. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2008; 108: 8:61-64

23.Клюшник Т.П., Сиряченко Т.М., Сарманова З.В., Отман И.Н., Дупин А.М. Иммунологические реакции при различных формах психической патологии. // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова, 2009;109:4:55-58

24.Клюшник Т. П., Калинина М.А., Сарманова З.В., Отман И.Н., Козловская Г.В. Динамика иммунологических и клинических показателей при детской шизофрении в процессе лечения // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2009; 109:6: 46-49.

25. Козлова И.А., Вроно М.Ш. Шизофрения в детском и подростковом возрасте.// В кн.: Руководство по психиатрии. В 2-х т./ Под редакцией A.C. Тиганова. М.: Медицина, 1999. - Т. 1. - с.472-488

26.Козловская Г.В., Клюшник Т.П., Горюнова A.B. и др. Аутоантитела к фактору роста нервов у детей с различными формами психического дизонтогенеза и из группы высокого риска по шизофрении. 'Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова, 2000; 100: 3: 50—52.

27.Коляскина Г.И., Кушнер С.Г. О некоторых закономерностях появления " • противомозговых антител в сыворотке крови больных шизофренией // Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1969. -N2. - С. 16791683.

28.Коляскина Г.И. Закономерности аутоиммунных процессов при шизофрении (клинико-имунологические и генетические корреляции). Дис... д.б.н. Москва, 1972.-396 с.

29.Коляскина Г.И., Брусов О.С., Каледа В.Г., Лавров В.Ф. Сравнительный анализ состояния показателей иммунной и серотониновой системы крови у больных с первым приступом шизофрении без активации и с серологическими признаками активации цитомегаловирусной инфекции.// Патогенез 2008; 6: 2: 50

30. Краснолобова С.А. Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях развития нервной системы (в эксперименте и клинике). Автореф. к.б.н. Москва, 2005. — 17 с.

31.Краснолобова С.А. Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях развития нервной системы: в эксперименте и клинике. Дисс...к.б.н. 2005

32.Кушнер С.Г. Фагоцитарная активность нейтрофилов у больных с шизофренией и шизоаффективным психозом.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2000; 100:4:64-65

33. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки ' о нейтрофиле и макрофаге.// Новосибирск: Наука, Сиб. отделение, 1989. - 344 с. 10.

34.Маянский А.Н. Лекции по иммунологии.//Изд-во Нижегородской гос. мед. академии, 2003. - 272 с

35. Мосолов С.Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении // РМЖ Неврология. // Психиатрия - 2004 г, том 12, № 10.

36. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности а]-антитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке крови человека // Вопросы Мед химии. - 1977. - Т.25, №4. - С.492-497. '

37. Объедков В.Г. Предикция эффективности терапии типичными нейролептиками больных, длительно страдающих шизофренией// г.Минск БГМУ, Медицинский журнал — 2002- №1.

38. Парфенкова Г.А., Оглоблина- О.Г., Домба Г.Ю. Дисбаланс протеиназо-ингибиторной системы плазмы крови при семейной гиперхолистеринемии. //Кардиология — 1989- №9, с.94-96.

39.Платонов В.Г., Яровая Г.А., Щербакова И.В., Активация калликреин-кининовой системы, дегрануляционная активность нейтрофилов и гематоэнцефалический барьер при шизофрении.// Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 1998.-№ 6- С.38-41

40. Потапова В.А., Трубников В.И. Клинико-иммунологические корреляции при шизофрении с разным типом течения болезни (на модели В-лимфоцитов). //Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1987. - Т.87, вып.5. - С.727-732.

41. Рябухин И. А. Имму но ферментный анализ антител к нейроспецифическим белкам в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при патологии, сопровождающейся его прорывом. Автореф. дисс. ...к. м. н., Москва, 1993. — 20 с.

42. Секирина Т.П., Иванушкин A.M., Абрамова Л.И. Особенности В-лимфоцитарной популяции у больных злокачественной юношеской непрерывнотекущей шизофренией.// Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1987. — Т.87, вып.5. — С.724-727.

43. Семёнов Б.Ф., Зверев В.В. Концепция создания быстрой иммунологической защиты от патогенов. //Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2007;4: 93-100.

44. Страус Ш.Е., Ричардсон С., Глацейо П., Хэйнс Б. Р. «Медицина, основанная на доказательствах», 2010г.

45. Смулевич А.Б., Пантелеева Г.П. Некоторые актуальные проблемы клинической психофармакологии // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1983. - № 9. - С. 1345-1354.

46.Тиганов A.C., Снежневский A.B., Орловская Д.Д. и др. Руководство по психиатрии: в 2-х т. Т.1 -1999/ Лечение детской и подростковой шизофрении И.А. Козлова

47. Шерстнев В.В., Грудень М.А, Скворцова В.И., Таболин В.А. Нейротрофические факторы и аутоантитела к ним как молекулярные предикторы нарушений функций мозга. // Вестник РАМН, 2002, №6, С.48-52.

48.Щербакова И.В., Нешкова Е.А., Доценко B.JI. и др. Активация калликреин-кининовой системы и дегрануляционная активность нейтрофилов как возможная причина повреждения гаматоэнцефалического барьера.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1998. - Т. 98, №6. - С. 38-41.

49. Щербакова И.В., Клюшник Т.П., Ермакова С.А., Ефремова Н.М., Скворцова В.И. Взаимосвязь воспалительных и аутоиммунных факторов при ишемическом инсульте.// Журнал неврологии и- психиатрии им. С.С.Корсакова. Инсульт (прилож. к журналу). — 2001. — вып.4. — С. 39-45.

50. Щербакова И.В., Сиряченко Т.М., Сарманова З.В., Каледа В.Г., Бархатова А.Н., Лидеман Р.Р., Клюшник Т.П. Состояние врожденного и приобретенного иммунитета у больных с эндогенными заболеваниями шизофренического спектра // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005. - № 5. - С.47-51.

51.Щербакова И.В., Клюшник Т.П. Иммунная система и шизофрения: клинико-биологические взаимосвязи (обзор состояния проблемы). // Психиатрия, 2006, №6. С.48-61.

52.Щербакова И.В. Особенности врожденного и приобретенного иммунитета при высоком риске возникновения шизофрении и в процессе её развития (клинико — иммунологические аспекты) Дисс...д.м.н.- 2006 — с. 15-56

53.Щербакова И.В., Сиряченко Т.М., Мазаева H.A. и др. Активация врожденного иммунитета при шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006; 106: 10: 79-82.

54.Яровая ГА., Доценко В.Л., Нешкова Е.А. Патогенетическая роль лейкоцитарной эластазы. Новый спектрофотометрический метод ее определения в плазме крови человека. //Информационный бюллетень. Москва. - 1995,- №1.-С.16-18.

55. Яровая ГА. Биорегулирующие функции и патогенетическая роль протеолиза.// Лабораторная медицина. - 2000. - №3. - С. 19-22

56.AIoe L. et al. Studies in animal models and human suggesting a role of nerve growth factor in schizophrenia- like disorders. // Behav. Pharmacol. 2000; 11: 3-4: 235—242.

57.Akira S., Hemmy H., Recognition of pathogen-associated molecular patterns by TLR-family. // Immunol. Let. 2003; V.22, № 85:2, P. 85-95.

58.Amital H., Shoenfeld Y. Autoimmunity and schizophrenia: an epiphenomenon or an etiology? // Isr. J. Med. Sei. — 1993. — V.29, № 9. - p. 593-597.

59.Armao D., Kornfeld M., Estrada E.Y. et al. Neutral proteases and disruption of the blood-brain barrier in rat. Brain Res 1997; 767: 2: 259-264.

öO.Arrans M.J., de Leon J. Pharmacogenetics and pharmacogenomics of schizofrenia: a rewiew of last decade of research// Mol. Psychiatry — 2007-12(8):707-747

öl.Ashwood P., Wills J., Van de Water J. The immune response in autism; a new fronter for autism research// J. Leukoc. boil.-2006-Vol.80(l).-p.l-15

62.Baugh R.J., Travis J. Human leukocyte granule elastase: rapid isolation and characterization. //Biochemistry. - 1976—V. 15, № 4-p.836-841.

63.Beiser M, lacono WG. An update on the epidemiology of schizophrenia. Can JPsychiatry 1990; 35: 657-658.

64.Bieth J.G. Human leukocyte elastase. // Pathol. Biol. (Paris)- 1988; 36: 9: 1108-1111.

65.Bishop J.R., Ellingrod V.L., Miller D. Association between the polymorphic GRM3 gene and negative symptom improvement during olanzapine treatment. Schizophr Res. 2005 Sep 15; 77 (2-3):253-260.

66.Blann A.D., Seigneur M., Adams R.A., McCollum C.N. Neutrophil elastase, von Willebrand factor, soluble thrombomolulin and percutaneus oxygen in peripheral atherosclerosis.// Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. — 1996—V. 12, №2.— p. 218- 222.

67.BIess N.M., Smith D., Charlton J., Czermak B J., Schmal H., Friedl H.P., Ward P.A. Protective effects of an aptamer inhibitor of neutrophil elastase in lung inflammatory injury.//Curr. Biol. -1997.-V.7, №1 l.-p.877-880.

68.Bock E., Rafaelsen J. Schizophrenia: proteins in blood and cerebrospinal fluid. //Dan. Med. Bull. - 1974.-№ 21.-p. 93-105.

69.Bonnefoy A., Legrand C. Proteolysis of subendothelial adhesive glycoproteins (fibronectin, thrombospodin, and von Willebrand factor) by plasmin, leukocyte cathepsin G, and elastase. // Thromb Res. - 2000. - V. 98, №4. - p.323-332.

70.BrantIy M., Courtney M., Crystal* R.G. Repair of the secretion defect in the Z form of alpha 1-antitrypsin by addition of a second mutation.// Science—1988— V. 242, № 4886. - p. 1700-1702.

71.Brown A.S., Hooton J., et al. Elevated maternal interleukin-8 levels and risk of schizophrenia in adult offspring. //2004 Am. J. Psychiatry 161 (5): 889-895

72. Buckley P.A. et al. Neurotrophins et schizophrenia.// Schizophrenia Res. 2007; 94:1-11.

73.Chignard M., Balloy V., Renesto P.* Leukocyte elastase-mediated release of von Willebrand factor from cultured endothelial cells.// Eur. Respir. J. — 1993— V.6,№6. -p. 791-796.

74.CohIy H.H., Panja A-. Immunological findings in autism// Int. Rev. Neurobiol.-2005-Vol.71.-p.317-341.

75.Crowley C., Spencer S.D., Nishimura M.C., Chen K.S., Pitts-Meek S., Armanini M.P., Ling L.H., McMahon S.B., Shelton D.L, Levinson A.D., et al. Mice lacking nerve growth factor display perinatal loss of sensory and sympathetic neurons yet develop basal forebrain cholinergic neurons.// Cell. — 1994. -V.76, №6. -p. 1001-1011

76.DagIeish M.P., Brazil T.J., Scudamore C.L. Potentiation of the extracellular release of equine neutrophil elastase and alpha-1-proteinase inhibitor by a combination of two bacterial cell wall components: fMLP and LPS. //Equine Vet J.-2003.-V. 35, №1—p.35-39

77. Davis K.L., Kahn R.S., Ko G., Davidson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization.// Am. J. Psychiatry . 1991 Nov 1 ; 148(11): 1474-1486

78. Dechant G., NeumannH. Neurotrophins.// Adv. in Exp. Medicine and Biology 2002; 513:303—334. ,

79;DeEisi>E.E., GoldimE.Rl, Gershon E.S. Studies of biological factors associated with the inheritance of schizophrenia: A selective: review. // J.Psychiatr Res. — 1987.-V. 21, №4.-p. 507-513.

80.Donald A. Evidence - Based Medicine: Key Concepts. // Medscape Psychiatry & Mental Health Journal 7 (2), 2002. http://www.medscape.com/viewarticle/430709.

81. Evidence-Based Medicine Working Group. Evidencebased medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. //JAMA. 1992;268:2420-2425

82.FaIanga A., Marchetti M., Evangel ista V., Manarini S;, Oldani E., Giovanelli S., Galbusera M., Cerletti C., Barbui, T. Neutrophil activation and hemostatic changes in healthy donors receiving granulocyte colony-stimulating, factor:// Blood. - 1999. - V.93, №8. - p. 2506-2514.

83.FesseI W.J. Autoimmunity and mental illness. // Archives of general

. Psychiatry 1962 Apr; 6:320-323.

. 84.Fiore M., Angclucci F., Aloe E., Iannitelli A., Korf J. Nerve Growth Factor and Brain-Derived^Neurotrophic Factor in Schizophrenia and Depression: Findings in Humans, and Animal Models.//Current Neuropharmacology. - 2003. VA, №2. -p; 109-123.....

85. Fuchs II:E., Shifman M.A., Pizzo S.V. In vivo catabolism of a 1-proteinase inhibitor trypsin, antithrombin III - thrombin and a2-macroglobulin -methylamin//Biochem.Biophys.Acta.- 1982.- Vol.716.-№2.- P. 151-157.

86.Gabriele J.P., Chong V.Z., Pontoriero G.F., Mishra R.K. Decreased expression of a 40-kDa catecholamine - regulated protein; in; the ventral striatum of schizophrenic brain specimens from the Stanley Foundation Neuropathology Consortium; // Schizophr..Res. — 2005 — V.74, № 1. — p,l l l-l 19...........

87.Grebb J.A., Cancro R. Schizophrenia:clinical features. In: Comprehensive textbook of psychiatry, eds Kaplan H.I., Sadock B.J., 5th ed. Volume 1. Williams&Wiilkins, Baltimore, 1989

88.Goildman-Rakic P.S., Selemon L. Functional and anatomical aspects of prefrontal pathology in schizophrenia.// Schizophr. Bull., 1997, V. 23, P. 437458.

89.GoiIdman-Rakic P.S., Muly E.C., Williams G.V. D(l) receptors in prefrontal cells and circuits. //Brain Res.Rev . 2000 Mar 1 ; 31(2-3):295-301

90.Hanson D.R., Gottesman I.I. Theories of schizophrenia: a genetic-inflammatory-vascular synthesis.// BMC Medical Genetics, 2005, 6:7. Pub Med: http://www.biomedcentral.com/ 1471-2350/6/7.

91.Heath R.G., McCarron K.L., O'Neil C.E. Antiseptal brain antibody in IgG of schizophrenic patients. // Biol. Psychiatry. - 1989. - № 25. - P. 725-733.

92.Ionescu C.V., Cepinskas G., Savickiene J., Sandig M., Kvietys P.R. Neutrophils induce sequential focal changes in endothelial adherens junction components: role of elastase.//Microcirculation. —2003 —V. 10, № 2. -p. 205-20.

93.Jacob M.P., Badier-Commander C., Fontaine V., Benazzoug Y., Feldman L., Michel J.B. Extracellular matrix remodeling in the vascular wall.// Pathol. Biol. (Paris). - 2001. -V. 49, № 4. - p. 326-32.

94. Jankovic B.C., Djordjijevic D. Differential appearance of autoantibodies to human brain SI00 protein, neuron specific enolase and myelin basic protein in psychiatric patients. //Int. J. Neurosci. - 1991 -V. 60, № 1-2. - p. 119-27.

95.Janeway C., Travers P., Walport M., Shlomchik M. Immunobiology; Fifth Edition— New York and London: Garland Science,2001 — ISBN 0-81534101-6.

96. Johnson D., Travis J. The oxidative inactivation of human alpha-1-proteinase inhibitor. Further evidence for methionine at the reactive center.//J. Biol. Chem. - 1979.-V. 254, № 10.-p. 4022-6.

97.Jyonouchi H., Sun S., Le H. Proinflammatory and regulatory cytokine production associated with innate and adaptive immune responses in children with autism spectrum disorders and developmental regression: //J. Neuroimmunol., 2001, V.120., №1-2. P. 170-179.

98.Katunuma N., Suzuki K., Tranis J., Fritz H. Baset Japan Scientific Societies press. //Kager, 1994. - 274 p.

99.Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A., 1987 Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS

100. Kilidireas K., Latov N., Strauss D.H., Gorig A.D., Hashim G.A., Gorman J.M., Sadiq S.A. Antibodies to the human 60 kDa heat-shock protein in patients with schizophrenia.//Lancet. - 1992.-V. 340, № 8819. -p.569-72.

101. Kirch D.G. Infection and autoimmunity as etiologic factors in schizophrenia: a review and reappraisal. // Schizophrenia Bull. 1993; 19: 2: 355—370.

102. Kliushnik T.P., Danilovskaya E.V., Vatolkina O.E., Turkova I.L., Tsutsul'kovskaya M.Y., Orlova V.A., Kaleda V.G. Changes in the serum levels of autoantibody to nerve growth factor in patients with schizophrenia.// Neuroscience and behavioral physiology. - 1999. - Y. 29, № 3. - p.355-357.

103. Kolyaskina G.I., Sekirina T.P., Androsova L.V., Kushner E.F., Vasilieva E.F., M.Ya. Tsutsulkovskaya. Immunological studies in schizophrenia. //Ann. of Psychiatry. - 1996. - № 6. - p. 105-122.

104. Knable M.B., Egan M.F., Heinz A., et al. Altered dopaminergic function and negative symptoms in drug-free patients with schizophrenia// J. Psychiatry. - 1997; 171:574-577

105. Knable M.B., Weinberger D.R. Dopamine, the prefrontal cortex and schizophrenia.// J. Psychopharmacol., 1997, V. 11, P. 123-131.

106. Kushner J., Gewurz H., Benson M. C-reactive protein and acute-phase response. //J. Lab. Clin. Med. - 1981. - V.97, № 6. - P. 739-749.

107. Laske C., Zank M., Klein R. et al. Autoantibody reactivity in serum of patients with major depression, schizophrenia and healthy control. Psychiatry Res. 2008 Feb 28; 158(l):83-6

108. Lehnardt S. Innate immunity and neuroinflammation in the CNS: The role of microglia in Toll-like receptor-mediated neuronal injury. // Glia. 2010 Feb; 58 (3):253-263

109. Levi-Montalcini R. The nerve growth factor 35 years later. //Science — 1987-№ 237. - p. 1154-1162.

110. JLucisano J.M., Mantovani B. Lysosomal ensyme release from polymorphonuclear leucocytes induced by immune complexes of IgM and Ig G. //J. Immunol. - 1984 - v. 132, №4, p.2015-2020.

111. Lucas S.M., Rothwell N.J., Gibson R.M. The role of inflammation in CNS injury and disease. //Br. J. Pharmacol. 2006; 147: 232—240

112. Luster A.D. The role of chemokines in linking innate and adaptive immunity. //Curr. Opin. Immunol. - 2002. - V. 14, № 1. - P. 129-35.

113. Maes M., Bosmans E., Kenis G., De Jong R., Smith R.S., Meltzer H.Y. In vivo immunomodulatory effects of clozapine in schizophrenia. //Schizophr. Res. - 1997. - V.26, № 2-3. - p.221-5.

114. Maes M., Bocchio Chiavetto L., Bignotti S., Battisa Tura G., Pioli R., Boin F., Kenis G., Bosmans E., de Jongh R., Lin A., Racagni G., Altamura C.A. Effects of atypical antipsychotics on the inflammatory response system in schizophrenic patients resistant to treatment with typical neuroleptics.// Eur. Neuropsychopharmacol. - 2000.-V.10, N2.- p. 119-24.

115. Malhotra A.K., Murphy G.M. Jr, Kennedy J.L. Pharmacogenetics of psychotropic drug response// Am. J. Psychiatry. - 2004 May; 161(5):780-796

116. Marx C.E., Stevens R.D., Shampine L.J. et. al. Neuroactive Steroids are Altered in Schizophrenia and Bipolar Disorder: Relevance to Pathophysiology and Therapeutics. // Neuropsychopharmacology - 2005 Nov 23

117. Mata I., Crespo-Facorro B.,et al. Association between the interleukin-1 receptor antagonist gene and negative symptom improvement during antipsychotic treatment. // Am. J. Med. Genet. Part B. Neuropsychiatric Genetics 2006 Dec 5;141B(8):939-43

118. Mayilyan K.R., Weinberger D.R., Sim R.B. The complement system in schizophrenia.//Drug News Perspect., 2008, V. 21 (4), P. 200-210

119. Mazeh D., Sirota P., Patya M., Novogrodsky A. Antibodies to neuroblastoma cell line proteins in patients with schizophrenia.//J Neuroimmunol. - 1998. -V. 84, № 2. - p. 218-22.

120. Medzhitov R., Preston-Hurburt P., Janeway C.A. A human homologue of the drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. // Nature 1997; 388: 394—397

121. Monteseirin. J., Bonilla I., Camacho M.J., Chacon P., Vega A., Chaparro A., Conde J., Sobrino F. Specific allergens enhance elastase release in stimulated neutrophils from asthmatic patients.//Int. Arch. Allergy Immunol. — 2003.-V.131,№3.-p. 174-81.

122. Miiller N., Ackenheil M. Immunoglobulin and albumin content of cerebrospinal fluid in schizophrenic patients: relationship to negative symptomatology. // Schizophr. Res. - 1995. - V 14, №3. - p. 223-8.

123. Miiller N., Ackenheil M. Psychoneuroimmunology and the cytokine action in the CNS: implications for psychiatric disorders.// Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. — 1998 . - V.22, № 1. - p. 1-33.

124. Nagy Z., Kolev K., Csonka E., Vastag M., Machovich R. Perturbation of the integrity of the blood-brain barrier by fibrinolytic enzymes. // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 1998. - V.9, № 6 - p.471-8.

125. Nakatani K., Takeshita S., Tsujimoto H., Kawamura Y., Sekine I. Inhibitory effect of serine protease inhibitors on neutrophil-mediated endothelial cell injury .//J. Leukoc. Biol. - 2001. - V.69, № 2 - p.' 241-7.

126. Owen M.C., Brennan S.O., Lewis J.H., Carrell R.W. Mutation of antitrypsin to antithrombin. alpha 1-antitrypsin Pittsburgh (358 Met leads to Arg), a fatal bleeding disorder. // N. Engl. J. Med. - 1983 - V.309, № 12 - p. 694-8.

127. Pandey R.S., Gupta A.K., Chaturvedi U.C. Autoimmune model- of schizophrenia with-special reference to antibrain antibodies. //Biol. Psychiatry— 1981.-V.16, № 12. — p. 1123-36.

128. Prince M, Phelan M. Invisible schizophrenia: a postal survey of the incidence and management of schizophrenia in ' primary care. J Mental Health 1994; 3: 91-98

129. Ranger A.M., Oukka M., Rengarajan J., and Glimcher L.H. - 1998 -Immunity, 9, 627-635

130. Raptis S.Z., Pham C.T. Neutrophil-derived serine proteases in immune complex-mediated diseases.A'lmmunol. Res. — 2005. — V.32, № 1-3. — p. 211-6.

131. Reich E., Rifldn D.B., Shaw E. Proteases and biological control// Cold Spring Harbor Laboratory, 1975.- p. 1021

132. Richelson E. Preclinical pharmacology of neuroleptics: focus on new generation compounds.// 1996, J. of Clinical Psychiatry 57 (suppl.l 1), 4-11.

133. Sackett D., Richardson W., Rosenberg W., Haynes R. Evidence-based medicine. How to practice and teach EBM. // Churchill Livingstone, 1997.

134. Sallfusto F., Lanzavecchia A. The instructive role of dendritic cells on T-cell responses. //Arthritis. Res. 2002; 4: Suppl 3: 127—132.

135. Schindler L., Leroux M., Beck J., Moisés H. et al. Studies of cellular immunity, serum interferon titers and natural killer cell activity in schizophrenic patients.// Acta. Psychiatrica Scandinavica, 1986, V.73, P 651657.

136. Schlag G., Redi H. Postoperative and traumatic sepsis-like syndrome: a new understanding.//Acute Care. - 1988. - V.89, № 14-15. -p.244-69

137. Schopler E., Shopler E., Reichler R. Psychoeducation Profile - PEP. // 1979 Baltimor, University Park Press.

138. Schopler E., Reichler R.J., Renner B.R The childhood Autism Rating Scale-CARS. - Los Angeles, CA. 1988

139. Schwarz M.J., Riedel M., Gruber R., Muller N., Ackenheil M. Autoantibodies against 60-kDa heat shock protein in schizophrenia.//Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. - 1998. - V.248, № 6. - p. 282-8.

140. Schwarz M.J., Riedel M., Gruber R., Ackenheil M., Muller N. Antibodies to heat shock proteins in schizophrenic patients: implications for the mechanism of the disease. //Am J. Psychiatry - 1999 - V. 156, № 7 - p. 1103-4.

141. Shcherbakova I., Neshkova E., Dotsenko V., Platonova T., Shcherbakova E.,Yarovaya G. The possible role of plasma kallikrein-kinin system and leukocyte elastase in pathogenesis of schizophrenia. // Immunopharmacology. — 1999. -V.43, №2-3. -p.273-9.

142. Shimakura A., Kamanaka Y., Ikeda Y., Kondo K., Suzuki Y., Umemura K. Neutrophil elastase inhibition reduces cerebral ischemic damage in the middle cerebral artery occlusion. //Brain Res. - 2000. — V. 858, № 1. — p.55-60.

143. Shoval G., Weizman A. The possible role of neurotrophins in the pathogenesis and therapy of schizophrenia.// Eur. Neuropsychopharmacol. — 2005.-V.15, №3-p.319-29.

144. Smedly L.A., Tonnesen M.G., Sandhaus R.A., Haslett C., Guthrie L.A., Johnston R.B. Jr, Henson P.M., Worthen G.S. Neutrophil-mediated injury to endothelial cells. Enhancement by endotoxin and essential role of neutrophil elastase.//J. Clin. Invest. - 1986. - V.77, № 4. - p. 1233-43.

145. Sommers A.A. Negative symptoms: conceptual and methodological problems // Schizoph. Bull. - 1985. - Vol. 11, № 3. - P. 364-379.

146. Sporn A.L., Vermani A, Greenstein DK et al. Clozapine treatment of childhood-onset schizophrenia: evaluation of effectiveness, adverse effects, and long-term outcome. // J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry. 2007 Qct;46(10):1349-56.

147. Strous R.D., Shoenfeld Y. Schizophrenia, autoimmunity and immune system dysregulation: a comprehensive model update and revisited. // J. Autoimmun. 2006; 27: 2: 71—80.

148. Sugiura M., Yokoi Y., Maruyama S. Detection of anticerebral autoantibodies in schizophrenia and Alzheimer Disease. // J. Clin. Lab. Immunol. 1989, V.28, P.l-3

149. Temesvari P., Abraham C.S., Gellen J. Jr, Speer C.P., Kovacs J., Megyeri P. Elastase given intracisternally opens blood-brain barrier in newborn piglets.//Biol. Neonate. - 1995. - V.67, № 1. - p.59-63.

150. Thake C.D., Mian T., Garnham A.W., Mian R. Leukocyte counts and neutrophil activity during 4 h of hypocapnic hypoxia equivalent to 4000 m. //Aviat. Space Environ. Med: - 2004. - V.75, № 9. - p.811-7

151. Tonai T., Shiba K., Taketani Y., Ohmoto Y., Murata K., Muraguchi M., Ohsaki H., Takeda E., Nishisho T. A neutrophil elastase inhibitor (ONO-5046) reduces neurologic damage after spinal cord injury in rats. // J. Neurochem. — 2001. - V. 78, №5. - p. 1064-72.

152. Topham M.K., Carveth H.J., Mclntyre T.M., Prescott S.M., Zimmerman G.A. Human endothelial cells regulate polymorphonuclear leukocyte degranulation. //FASEB J. - 1998. - V.12, № 9. - p.733-46.

153. Travis J., Salvesen G.S. Human plasma proteinase inhibitors If Annual review Biochemistry -1983;52:655-709.

154. Travis J. Structure, function, and control of neutrophil proteinases.// Am J. Med. 1988; 24: 84: 37-42.

155. Visser J., Blout E. The use of p-nitrophenyl N-tert-butyl-oxycarbonyl-L-alaninate as substrate for elastase. //Biochem. Biophys. Acta. — 1972. —V. 268. -p. 257-60.

156. Vogelmeier C., Biedermann T., Maier K., Mazur G., Behr J., Krombach F., Buhl R. Comparative loss of activity of recombinant secretory leukoprotease inhibitor and alpha 1-protease inhibitor caused by different forms of oxidative stress.// Eur. Respir. J. - 1997. - V.10, № 9. - p.2114-9.

157. Westlin W.F., Gimbrone M.A. Neutrophil-mediated damage to human vascular endothelium. //Am J. Pathol. 1993; 142: 117-128.

158. Yakely J.W., Murray R.M. Schizophrenia// Medicine. - 1996: 6-10

159. Yang J.J., Kettritz R., Falk R.J., Jennette J.C., Gaido M.L. Apoptosis of endothelial cells induced by the neutrophil serine proteases proteinase 3 and elastase. Kettritz R., Falk R.J., Jennette J.C., Gaido M.L.// Am J. Pathol. -1996. - V.149, №5. - p. 1617-26

160. Zhang J.P., Lencz T., Malhotra A.K. D2 receptor genetic variation and clinical response to antipsychotic drug treatment: a meta-analysis. Am J Psychiatry. 2010 Jul;167(7):763-72

161. Zorilla E.P., Cannon T.D., Kessler J., Gur R.E. Leukocyte differentials predict short-term clinical outcome following antipsychotic treatment in schizophrenia.//Biol. Psychiatry. - 1998. -V. 43, № 12 .- p.887-896..