Экспрессия эстрогеновых рецепторов ? в ткани немелкоклеточного рака легкого: корреляции с клинико-морфологическими характеристиками заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Шатурова, Александра Сергеевна

• Шатурова, Александра Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Шатурова, Александра Сергеевна

Оглавление

Стр.

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Биология эстрогеновых рецепторов

1.2. Реализация клеточного действия эстрогенов

1.3. Эстрогеновые рецепторы р

1.4. Принципы антиэстрогеновой противоопухолевой терапии

1.5. Эстрогеновые рецепторы Р в различных опухолях

1.5.1. Рак молочной железы

1.5.2. Рак пищевода

1.5.3. Опухоли яичников

1.5.4. Рак предстательной железы

1.5.5. Рак прямой кишки

1.5.6. Опухоли головного мозга

1.5.7. Рак желчного пузыря

1.5.8. Рак эндометрия

1.6. Эстрогеновые рецепторы р в ткани немелкоклеточного рака легкого

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материалы

2.2. Методы

Глава 3. Результаты исследований

3.1. Разработка методики иммунофлуоресцентного проточноцитофлуориметрического 50 анализа экспрессии ЭРр

3.2. Сравнительный анализ экспрессии ЭРр и ЭРР1 в ткани немелкоклеточного рака 63 легкого

3.2.1. Общая характеристика экспрессии ЭРр и ЭРР1 в опухолевой ткани легкого

3.2.2. Экспрессия ЭРР и ЭРр1 в ткани немелкоклеточного рака легкого у мужчин и женщин

3.3. Экспрессия ЭРр в ткани немелкоклеточного рака легкого

3.3.1. Общая характеристика экспрессии ЭРР в опухолевой ткани легкого

3.3.2. Экспрессия ЭРр в ткани немелкоклеточного рака легкого у мужчин и женщин

3.3.3. Экспрессия ЭРР в ткани аденокарциномы легкого у некурящих пациентов разного 76 пола

3.3.4. Экспрессия ЭРр в ткани плоскоклеточного рака легкого у курящих и некурящих 78 мужчин

3.3.5. Экспрессия ЭРр в ткани аденокарциномы легкого у курящих и некурящих мужчин

3.3.6. Сравнительный анализ экспрессии ЭРР в ткани плоскоклеточного рака и 84 аденокарциномы легкого у курящих мужчин

3.3.7. Сравнительный анализ экспрессии ЭРР в ткани плоскоклеточного рака легкого и 87 аденокарциномы легкого у некурящих мужчин

3.3.8. Сравнительный анализ экспрессии ЭРр в ткани плоскоклеточного рака легкого и 89 аденокарциномы легкого у мужчин

3.4. Сравнительная оценка экспрессии ЭРр в ткани немелкоклеточного рака и 92 окружающей нормальной ткани легкого

3.4.1. Экспрессия ЭРр в опухолевой и окружающей нормальной ткани легкого 92 индивидуально у каждого больного

3.4.2. Сравнительная характеристика экспрессии ЭРр в опухолевой и окружающей 94 нормальной ткани легкого в группе пациентов

3.4.3. Сравнительная характеристика экспрессии ЭРр в нормальной ткани легкого 96 пациентов с плоскоклеточным раком и аденокарциномой легкого

3.4.4. Сравнительная характеристика экспрессии ЭРР в нормальной ткани и опухолевой 98 ткани легкого пациентов с разным гистологическим типом немелкоклеточного рака легкого.

3.4.5. Сравнительная характеристика экспрессии ЭРР в опухолевой и окружающей нормальной ткани легкого индивидуально у пациентов с аденокарциномой и с 102 плоскоклеточным раком легкого

3.5. Экспрессия ЭРр в ткани метастатического поражения легкого

3.5.1 Общая характеристика экспрессии ЭРР в метастазах в легких

3.5.2. Экспрессия ЭРр в метастатической ткани легкого при различной локализации

первичной опухоли

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Список литературы

Список сокращений

AF (activation function) - активационная функция DBD (DNA-binding domain) - ДНК-связывающий домен

EGFR (epidermal growth factor receptor) - рецептор эпидермального фактора роста

LBD (jigand-binding domain) - лиганд-связывающий домен

РКА (protein kinase А) - протеинкиназа А

AJI - аденокарцинома легкого

ДИ - доверительный интервал

HMPJ1 - немелкоклеточный рак лёгкого

HTJ1 - нормальная ткань лёгкого, окружающая опухолевый очаг

отн. ед. - относительные единицы

ПРЛ - плоскоклеточный рак легкого

СО - стандартное отклонение от среднего значения

усл. ед. - условные единицы

ЭР - эстрогеновые рецепторы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия эстрогеновых рецепторов ? в ткани немелкоклеточного рака легкого: корреляции с клинико-морфологическими характеристиками заболевания»

Введение

Рак легкого является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований, заболеваемость и смертность от которого неуклонно растет с 1930-ых гг. Среди всех больных, ежегодно умирающих от опухолей, примерно у 18% диагностирован рак легкого. В России эта опухоль занимает первое место как в структуре заболеваемости, так и в структуре смертности мужчин с онкологическими заболеваниями. При этом в 80% случаев обнаруживается немелкоклеточный рак легкого. Однако практикуемые в настоящее время химиотерапия данного заболевания, в том числе и с применением современных таргетных противоопухолевых препаратов, не демонстрируют высокой эффективности, что делает актуальным разработку новых стратегий лечения рака легкого.

Согласно ряду работ, в патогенез рака легкого вовлечены эстрогены. Например, установлено, что гормонозаместительная терапия увеличивает смертность от немелкоклеточного рака лёгкого, в то время как использование антиэстрогенов пациентками после менопаузы, напротив, связывают с уменьшенным риском смертности от этого заболевания. Действие эстрогенов реализуется через высокоафинные эстрогеновые рецепторы (ЭР), которые локализованы в клеточной цитоплазме или в ядре. Угнетение пролиферации опухолевых клеток за счет блокирования эстрогенового сигналинга посредством связывания с ЭР специальных терапевтических агентов - антиэстрогенов, в течение уже более 40 лет успешно применяется при адъювантной терапии рака молочной железы. Логично предположить, что используя антиэстрогены при лечении рака легкого, можно рассчитывать на аналогичный противоопухолевый эффект. Но в большинстве случаев в клетках немелкоклеточного рака легкого экспрессируются ЭР[3, а не ЭРа, как в раке молочной железы. Тем не менее, антиэстрогеновая терапия данного заболевания представляется рациональной, поскольку in vitro показана стимуляция клеточной пролиферации под действием эстрогенов и ее ингибирование после применения антиэстрогенов в клетках немелкоклеточного рака легкого, экспрессирующих ЭРр. Более того, ЭРр являются благоприятным прогностическим маркером течения немелкоклеточного рака легкого, поскольку его присутствие в опухолевой ткани ассоциировано с высокой общей выживаемостью пациентов. Таким образом, ЭРр является важным патогенетическим параметром немелкоклеточного рака легкого и мишенью для антиэстрогеновой терапии этой опухоли. Однако на сегодняшний день данные относительно экспрессии ЭРр в ткани немелкоклеточного рака легкого немногочисленны и зачастую противоречивы.

Кроме того, до сих пор не установлены причины половых различий в заболеваемости теми или иными гистологическими типами рака легкого и ассоциации этих типов со статусом

курильщика пациента. Так, плоскоклеточный рак легкого связан с курением и чаще диагностируется у мужчин, в то время как аденокарцинома более характерна для женщин вне зависимости от статуса курения. Очевидно, что выявление корреляций между экспрессией маркеров и типом опухоли, полом пациентов или их статусом курильщика позволит выдвигать гипотезы о природе описанных различий.

В свете всего вышесказанного целью диссертационной работы является количественная характеристика параметров экспрессии ЭРр в ткани немелкоклеточного рака и окружающей нормальной ткани лёгкого, а также в метастазах в лёгкое опухолей другой первичной локализации для оценки корреляции выявленных параметров с клинико-морфологическими характеристиками опухолевого процесса и обоснования перспектив применения антиэстрогенов в адъювантной терапии немелкоклеточного рака лёгкого. Задачи исследования.

1. Разработать количественный иммунофлуоресцентный метод с использованием проточной цитофлуориметрии для оценки экспрессии ЭРр в солидных опухолях человека.

2. Используя разработанный метод, выявить антитела, оптимальные для оценки экспрессии ЭРр в клинической практике.

3. Количественно оценить уровень, интенсивность и частоту экспрессии ЭРР:

- в хирургических образцах немелкоклеточного рака лёгкого;

- в нормальной ткани легкого, окружающей очаг немелкоклеточного рака лёгкого;

- в ткани метастазов в лёгких опухолей другой первичной локализации.

4. Количественно оценить уровень, интенсивность и частоту экспрессии ЭРр в ткани метастазов в легких в зависимости от локализации первичной опухоли.

5. Провести сравнительный анализ параметров экспрессии ЭРР:

- у пациентов мужского и женского пола;

- у курильщиков и некурящих пациентов;

- в ткани аденокарциномы и плоскоклеточного рака легкого.

6. Соотнести параметры экспрессии ЭРр в ткани немелкоклеточного рака лёгкого и соответствующей нормальной ткани органа для того, чтобы выявить возможную предопределенность экспрессии ЭРр в опухолевых клетках

7. Оценить перспективу и сформулировать показания к применению антиэстрогеновой терапии немелкоклеточного рака и метастатического поражения легкого.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые разработан и адаптирован для рутинной клинической практики метод количественной иммунофлуоресцентной оценки экспрессии ЭРР в солидных опухолях человека с использованием проточной цитофлуориметрии. Ряд особенностей метода обеспечивают его пригодность для клинического применения. Благодаря фиксации анализируемого материала 4% раствором формальдегида возможно длительное хранение образца и, как следствие, верификация результата. Сокращение числа отмывок клеток за счет увеличения объема фосфатного буферного раствора делает анализ менее трудоемким и минимизирует потери материала. Пролонгированная инкубация клеток с первичными и вторичными антителами позволяет как повысить чувствительность метода, так и понизить его себестоимость за счет снижения расхода антител. За счет уменьшения количества клеток в суспензии и числа событий, анализируемых на проточном цитофлуориметре, возможно исследование очень маленьких фрагментов ткани. При этом метод удобен для персонала клинической лаборатории, поскольку разработан с учетом его строго регламентированного рабочего графика.

Показано, что антитела клона 14С8 являются оптимальными для оценки ЭРР в ткани немелкоклеточного рака легкого в условиях клинической лаборатории.

При анализе экспрессии ЭРР в ткани немелкоклеточного рака легкого обоснована необходимость рассматривать совокупно и цитоплазматические, и ядерные рецепторы, а также ориентироваться, в первую очередь, на показатель уровня экспрессии маркера, а не интенсивности.

Впервые на большом клиническом материале (183 образца) проведена сравнительная количественная оценка уровня, интенсивности и частоты экспрессии ЭРР в ткани немелкоклеточного рака и окружающей нормальной ткани легкого одних и тех же пациентов, а также в ткани метастазов в лёгком опухолей других первичных локализаций.

Впервые показано, что ЭРР в ткани немелкоклеточного рака экспрессированы практически у всех пациентов, 2/3 из которых с уровнем маркера >30% являются претендентами на проведение адъювантной антиэстрогеновой терапии.

Не выявлено корреляции экспрессии ЭРР в ткани немелкоклеточного рака легкого с полом пациентов и статусом курения. Напротив, ткань аденокарциномы легкого ассоции-рована с повышенной экспрессией маркера по сравнению с плоскоклеточным раком, что позволило объяснить более высокие показатели экспрессии ЭРр у женщин по сравнению с мужчинами, поскольку преобладающим гистологическим вариантом немелкоклеточного рака легкого у пациенток женского пола является аденокарцинома.

ЭРр обнаружены не только в ткани немелкоклеточного рака, но и в окружающей нормальной ткани легкого у пациентов, страдающих как аденокациномой, так и плоскоклеточным раком легкого. При этом взаимосвязи между показателями маркера в нормальной и опухолевой ткани не выявлено.

В ткани метастазов в лёгкое опухолей другой первичной локализации экспрессия ЭРР с уровнем маркёра >30% выявлена у половины пациентов, которые могут являться претендентами на проведение адъювантной антиэстрогеновой терапии, как и в случае первичного опухолевого поражения легкого. В опухолевой ткани 2/3 пациентов с немелкоклеточным раком легкого продемонстрирована экспрессия ЭРр на умеренном или высоком уровне, что дает все основания использовать' новый для этого заболевания терапевтический подход — антиэстрогеновую адыовантную терапию.

Таким образом, в рамках данной работы разработан и запатентован адаптированный для клинического применения иммунофлуоресцентный метод, ассоциированный с проточной цитофлуориметрией, количественного определения экспрессии эстрогеновых рецепторов р в солидных опухолях человека.

Также получены принципиально новые количественные данные об экспрессии эстрогеновых рецепторов р в ткани немелкоклеточного рака и окружающей нормальной ткани легкого, позволяющие перевести эти первичные и метастатические поражения органа в разряд потенциально чувствительных к гормональной терапии.

Кроме того, выявлена патогенетическая значимость эстрогеновых рецепторов р в развитии аденокарциномы легкого у некурящих женщин.

И, самое главное, обоснована перспективность новой стратегии терапии немелкоклеточного рака легкого и метастатического поражения органа у пациентов с экспрессией в опухолевой ткани эстрогеновых рецепторов р - применение антиэстрогенов в адъювантном режиме.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Биология эстрогеновых рецепторов

Эстрогены являются полифункциональными стероидными гормонами. Их относят к важнейшим регуляторам работы репродуктивной системы человека. Кроме того, эстрогены оказывают влияние на протекание метаболизма в опорно-двигательной системе, поддержание гомеостаза сердечно-сосудистой и центральной нервной систем [321, 289] Эти гормоны регулируют рост и дифференцировку клеток. В начале XX века американский исследователь Чарльз Гешектер одним из первых выдвинул гипотезу о взаимосвязи эстрогенов и канцерогенеза (речь шла о раке молочной железы) [163]. К 50-ым гг. XX в. была обнаружена большая часть основных эффектов эстрогенов, прежде всего касающихся стимуляции роста и функциональной регуляции женской репродуктивной системы. Но основы биохимических процессов, участвующих в реализации этих эффектов, понятны не были, пока в 1958 г. Элвуд Йенсен впервые не обнаружил эстрогеновые рецепторы (ЭР), опосредующие клеточное действие эстрогенов [195, 196]. В течение почти 40 лет обнаруженные ЭР считались единственными, что не позволяло объяснить, почему ткани, не экспрессирующие ЭР, демонстрируют ответ на эстрогены. Такие ткани называли местами непрямого действия эстрогенов. Два ключевых органа, которые одни из первых попали в эту категорию, - головной мозг и предстательная железа [86, 327]. Представление о сигнальном пути эстрогена значительно расширило открытие в 1996 г. второго типа ЭР, клонированного из яичников и предстательной железы крыс, мышей и человека [46, 228]. В связи с этим «старые» ЭР стали называть ЭРа, а «новые» - ЭРр. Позже было обнаружено, что ЭРа почти не презентирован в клетках головного мозга, в то время как ЭРР экспрессирован как на уровне мРНК [74, 100], так и на уровне белка [67, 323, 325]. Активное изучение ЭРр в тканях, не экспрессирующих ЭРа, позволило объяснить их чувствительность к эстрогену.

ЭРа и ЭРр относятся к суперсемейству ядерных рецепторов, которое наряду с рецепторами стероидных гормонов включает также рецепторы витамина D, ретиноидов и тироидных гормонов [27]. ЭР являются транскрипционными факторами, которые после связывания с лигандом взаимодействуют с ДНК, регулируя экспрессию тех или иных генов, тем самым реализуя геномные эффекты эстрогена. Важно отметить, что в качестве лигандов могут выступать не только эстрогены, но и другие соединения. Хотя ЭРа и ЭРр кодируются разными генами, расположенными на разных хромосомах, они имеют высокую степень гомологии аминокислотной последовательности [178, 226, 330] Полипептид ЭР состоит из 6

структурных доменов (A-F), имеющих различную степень аминокислотного консерватизма [311].

1 595 jk

)Pß

ЭРа N-| А/В I С ] D

AF-1

DBD

АШ-ГСГ^!

18% 97% 30%

F Ь-С

AF-2

LBD

530 як Fl-С

59%

18%

Рис. I. Доменная структура эстрогеновых рецептров а (ЭРа) и ß (3Pß). Адаптировано из [289]. AFI - активационная функция-1; DBD - ДНК-связывающий домен; LBD - лиганд-связывающий домен; AF-2 - активационная функция-2.

Самым консервативным является центральный ДНК-связывающий домен (DBD, region С). Аминокислотные последовательности лиганд-связывающих доменов (LBD, region Е) ЭРа и 3Pß демонстрируют 59% гомологии (рис. I.). Этот фрагмент белка содержит специфические поверхности, необходимые для связывания лиганда, димеризации двух ЭР, а также лиганд-зависимую активационную функцию AF-2. AF-2 представляет собой участок полипептида, ответственный за конформационные изменения ЭР в присутствии лигандов и последующее связывание димеров ЭР с коактиваторами и корепрессорами. Различия LBD двух типов ЭР являются причиной того, что сродство эстрогенов к ЭРа в Ю раз выше, чем к 3pß [4, 191]. Между DBD и LBD расположен ö-домен, который является гибким связывающим шарниром и содержит сигнальную последовательность ядерной локализации. N- концевые домены (А/В) ЭРа и r3Pß структурно различаются (лишь 17% гомологии аминокислотной последовательности) и содержат участок лиганд-независимой активационной функции (AF-1), которая взаимодействует не с лигандами, а с ростовыми факторами, имеющимися в клетке. С помощью AF-1 элементов ЭР могут также формировать комплексы с другими трансфакторами, которые, в свою очередь, связываются с ДНК [71]. Взаимодействие с уникальным набором трансфакторов, по мнению исследователей, отвечает за функциональные различия между ЭРа и ЭРр, которые часто по-разному регулируют экспрессию одних и тех же генов [152]. Отсутствие «сильного» AF-1 считается одной из причин пониженной транскрипционной активности 3Pß по сравнению с ЭРа [306. 86]. AF-] и AF-2 действуют синергично для достижения рецепторами максимальной транскрипционной активности. Карбоксильный концевой домен (F) также не демонстрирует высокого консерватизма и отвечает за ядерную транслокацию ЭР. Кроме отличий в первичной белковой структуре ЭРа и ЭРр могут иметь различную тканевую и внутриклеточную локализацию. Считают, что ЭРа в основном презентирован в тканях

репродуктивной системы, в то время как ЭРр участвует в регуляции клеток нерепродуктивных тканей.

Исследования последних лет позволяют предположить, что ответ клетки на эстроген зависит от соотношения ЭРа и ЭРр, экспрессированных в ней [326]. Аномальное для данной ткани преобладание одного из типов ЭР может привести к малигнизации клеток [164]. По этой причине ЭР часто рассматриваются как прогностические маркеры канцерогенеза.

1.2. Реализация клеточного действия эстрогенов

На экспрессию генов ЭР могут влиять различные факторы (в том числе уровень циркулирующих в организме эстрогенов), но, в конечном счете, она зависит от статуса метилирования CpG-сайтов промотера гена. Активность метилтрансферазы приводит к гиперметилированию этих участков и замолканию генов. И напротив, присутствие специфических трансфакторов способствует гипометилированию промотера, выходу мРНК ЭР из ядра и их транспорту в эндоплазматический ретикулум, где происходит синтез и созревание рецепторов. Во время выхода из ядра мРНК могут атаковаться микроРНК (микроРНК-22, 222, 206, 221 для ЭРа и микроРНК-92 для ЭРР), которые присоединяются к З'-нетранслируемой области молекулы и приводят к деградации мРНК. Посггранскрипционное убиквитинирование служит причиной несоответствия между уровнями мРНК и белка ЭР. Если ЭР все же созрели, то для их нормального функционирования необходим кислород, позволяющий сформировать дисульфидные мостики, связывающие ЭР с шаперонами. Дело в том, что в цитоплазме в отсутствие лиганда стабильность ЭР обеспечивается за счет ассоциации с ингибиторными комплексами, состоящими из различных белков теплового шока (шаперонов), основным из которых является HSP90. С ЭРр также ассоциирован HSP27 [308]. В условиях гипоксии такая ассоциация невозможна, вследствие чего ЭР образуют агрегаты и подвергаются протеасомной деградации [336].

Находясь в цитоплазме, созревшие ЭР опосредуют различные сигнальные каскады. Самым очевидным для ядерных рецепторов является классический сигнальный путь, который сводится к прямому связыванию димеров ЭР с ДНК регулируемых генов и привлечением молекул корегуляторов к сайту транскрипции (рис.2 а). Взаимодействие ЭР с промотерами целевых генов является инициирующим шагом ядерного эстрогенового сигналинга, в котором ЭРр проявляют себя как более слабые активаторы транскрипиции по сравнению с Эра [12]. Однако ЭР способны взаимодействовать и с другими трансфакторами (АР-1, SP-1) на промотере регулируемого гена, обеспечивая тем самым непрямую активацию генной экспрессии (рис. 2 б). В англоязычной литературе этот процесс получил название transcription factors cross-talk. Третьим путем ЭР-сигналинга является негеномный механизм (рис. 2 в). Этот

путь вовлекает активацию низлежащих сигнальных каскадов посредством связывания ЭР со вторичными мессенджерами, что приводит к очень быстрым физиологическим ответам клетки на действие эстрогенов. Кроме того, стимуляция клетки различными факторами роста, так же, как и реализация многих других сигнальных путей, сопровождается работой киназ, которые могут фосфорилировать (и тем самым активировать) ЭР (рис. 2 г). Например, у Нег2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2) в сигнальном пути участвуют молекулы F.RK1 или ERK2 (MAP киназы), которые могут фосфорилировать ЭР. Физиологически смысл этого процесса пока не изучен, но очевидно, что таким образом в отсутствие эстрогенов активируется экспрессия эстроген-зависимых генов [227]. Еще один тип каскадного пути ЭР не относится к способам реализации эффектов эстрогенов. В этом случае ЭР локализуются в непосредственной близости к цитоплазматической мембране и после связывания с лигандами ассоциируются с рецепторами различных ростовых факторов, стимулируя их сигналинг [64].

Прямая (классическая) активация

11 ¿Г -, Л- /Шу», Экспрессия геиа

J» +

Лшанл

Г

Прочотер целевого ret

Непрямая активация

11, + /Сд _„ _„ IMfe [-♦ Экспрессия гена

Прочотер ueieaoro гена

Негеномная активапия I*

Лиши

11 ♦ —* &TJ —* ^ДВДр1 ^ Быстрые физиологические

—^^^ эффекты

Лнганл независимая активация & JB В ^

— ' —^ — f Экспрессия гена

VKTBBauna кяваз

1 Фактор Рецептор фактора «.........-.............................................

роста роста Промотер целевого ге*

Рис. 2. Механизмы активации экспрессии эстроген-зависимых генов с участием эстрогеновых рецепторов (ЭР). Адаптировано из [227].

БР1 - транскрипицонный фактор; ВМ - вторичный мессенджер; Р - остаток фосфорной кислоты.

На сегодняшний день ни один из сигнальных путей с участием ЭР не изучен досконально, но имеется представление об основных принципах регуляции каждого пути. Раньше полагали, что при связывании лиганда с ЭР происходят конформационные изменения, которые приводят к диссоциации белков теплового шока и образованию рецепторных димеров [203]. Однако недавно было установлено, что димеризация ЭР не зависит от связывания с лигандом [30. 255]. Нелигандные ЭР существуют в цитоплазме в виде стабильных димеров с низкой степенью диссоциации: их время полураспада составляет 39 мин. При добавлении эстрогенов димеры становятся до 7 раз менее подвижными и их степень диссоциации понижается [6, 112]. Эстрогены связываются с ЭР в домене ЕВЭ. который состоит из 12 и-

спиралей, уложенных в трехслойный антипараллельный а-спиральный комплекс. После связывания с лигандом происходит переориентация 12-ой а-спирали и генеририуется новый активационный домен из гидрофобных бороздок на поверхности LBD [314]. Также конформационные изменения в карбоксильной части ЭР улучшают стабильность димера, создают связывающую поверхность для прочного взаимодействия с кофакторами, влияют на складчатость DBD, обеспечивая оптимальное взаимодействие с промотерами целевых генов. Такие лиганд-зависимые аллостерические изменения приводят к диссоциации ЭР и шаперонов и открывают возможность ЭР транспортироваться в ядро. Однако существует механизм регуляции эстрогенового сигналинга на этом этапе. При диссоциации белков теплового шока происходит изменение статуса фосфорилирования ЭР, увеличивается их способность взаимодействовать с различными белками, следовательно, рецепторы становятся мишенью для убиквитинирования лигазами и дальнейшей протеасомной деградации [275]. Деградацию ЭР могут инициировать как изменение уровня эндогенных лигандов, нарушение стабильности шапернов, так и увеличение экспрессии убиквитинирующих лигаз. Таким образом, связывание эстрогена с ЭР не гарантирует, что клеточное действие эстрогена будет реализовано.

Активированные димеры ЭР транспортируются в ядро как часть большого белкового комплекса [267] независимо от присоединенного лиганда [30]. Димеры ЭР представляют собой высокоподвижные молекулы, крейсирующие между целевыми сайтами на хроматине и ядерным матриксом. Они связываются с промотером гена-мишени посредством DBD с цинковыми пальцами и рекрутируют коактиваторы. ЭР-связывающий участок промотера отличается высокой степенью консервативности и состоит из двух инвертированных палиндромных последовательностей PuGGTCA мотива, с которыми могут взаимодействовать как гомодимеры (ЭРа/ЭРа, 3Pß/3Pß), так и гетеродимеры (ЭРа/ 3Pß) [216]. Транскрипционная активность ЭР зависит от двух последовательностей: лиганд-независимой функции (AFI) и лиганд-зависимой (AF-2). Присутствие этих участков ЭР обеспечивает взаимодействие между рецепторами и коактиваторами транскрипционного комплекса. Хотя эти два домена могут функционировать независимо, максимальная активность ЭР достигается благодаря синергии доменов [179]. Независимо от присутствия эстрогенов белок с вильчатой головкой FoxAl взаимодействует с регуляторным гетерохроматиновым регионом гена-мишени. Именно взаимодействие димера ЭР с FoxAl позволяет осуществить связывание рецепторов с ДНК, после чего происходит рекрутирование белков коактиваторного комплекса, необходимых для инициации транскрипции гена-мишени [36]. Функция коактиваторного комплекса заключается в изменении структуры хроматина благодаря действию АТФ-зависимых хроматин-ремоделирующих ферментов в сочетании с факторами, которые содержат гистон-ацетил-трансферазную активность (HAT) [200]. Комплекс состоит из непосредственно коактиваторов

(например, SRC1, SRC3), корегуляторных белков, убиквитинирующих лигаз для белкового ремоделирования (изомеразы, хит-шок белки, протеасомы), а такой коактиватор как pi60 (или MNAR/PELP3) рекрутирует ещё и белковые метилтрансферазы [116]. Непосредственно с ЭР взаимодействует очень широкий спектр коактиваторов: например, DRIP205/TRAP220/PBP (компонент DRIP/TRAP медиаторного комплекса) [73, 158], PGC-1 (коактиватор экспрессии ключевых генов энергетического обмена клетки) [224], SNURF (малый ядерный С(3)НС(4) пальчиковый белок) [56], NCoA-7(ERAP140) (коактиватор ядерных рецепторов) [290].-При этом важно отметить, что ЭРа и ЭРр отличаются по спектру кофакторов, с которыми они могут взаимодействовать. Например, ЭРр, в отличие от ЭРа, может взаимодействовать с SRC-1 [83]. Некоторые коактиваторы (активатор РНК стероидных рецепторов SRA и РНК хеликаза р68/р72) взаимодействуют с AF-1 доменом ЭРа и увеличивают стабильность активаторного комплекса [11]. Все упомянутые белки локально модифицируют хроматиновую структуру, формируя сайт посадки РНК-полимеразы II и обеспечивая работу транскрипционной машины, а значит, и активацию генной экспрессии. Таким образом, реализуется классический сигнальный путь ЭР.

Эстрогензависимые гены демонстрируют циклическую транскрипцию, которая может прекратиться довольно быстро. Поэтому требуется подтверждение транскрипционного сигнала каждые 60 мин [35]. Причина заключается в том, что связывание димеров ЭР с промотерами генов-мишеней происходит не постоянно, а циклически, и требует активационных эпигенетических процессов. После транскрипции целевого гена происходит реструктурирование промотерного комплекса и его протеасомная деградация, в результате которой ЭР разрушаются. Показано, что период существования ЭР после связывания с лигандом 45 мин, в то время как нелигандный существует лишь 20 мин [12].

Как известно, в дополнение к классическому сигналингу ЭР могут не связываться с хроматином, а действовать как активаторы, взаимодействуя с целым рядом других ДНК-связывающих транскрипционных факторов: API (активационный белок), SP1 (белок специфичности), CREB (цАМФ-зависимый белок), RUNX1, h53, NF-kB (ядерный фактор), STAT5 (трансдуктор сигнала и активатор транскрипциии) [153, 221]. Наличие транскрипционного ответа на эстрогены возможно и в случае отсутствия самого лиганда [29]. Регуляция ЭР также может модулироватся митогенными путями эпидермального фактора роста (EGF), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), информационными циклическими АТФ и дофамином [75, 281]. Эти сигнальные каскады могут либо влиять на ЭР напрямую, либо регулировать активность их корегуляторов. Например, активация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) с помощью EGF приводит к тому, что протеинкиназа МАРК р44/42 фосфорилирует Sert 18 в AF-1 домене ЭР. Следствием изменения конформации ЭР является

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шатурова, Александра Сергеевна, 2015 год

Список литературы

1. Патент № 2429481, РФ, Способ иммунофлуоресцентного анализа эстрогеновых рецепторов р в солидных опухолях человека.

2. 17p-Estradiol and tamoxifen upregulate estrogen receptor P expression and control podocyte signaling pathways in a model of type 2 diabetes / P. Catanuto, S. Doublier, E. Lupia et al. // Kidney Int. - 2009. - Vol. 75, N 11. - P. 1194-1201.

3. 17p-Estradiol induces ERp up-regulation via p38/MAPK activation in colon cancer cells / F. Caiazza, P. Galluzzo, S. Lorenzetti et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - Vol. 359, N 1. -P. 102-107.

4. 4-hydroxytamoxifen trans-represses nuclear factor-kappa В activity in human osteoblastic U2-OS cells through estrogen receptor (ER)alpha, and not through ER beta / M.E. Quaedackers, C.E. Van Den Brink, S. Wissink et al.//Endocrinology. - 2001. - Vol. 142,N3.-P. 1156-1166.

5. A divergent role for estrogen receptor-beta in node-positive and node-negative breast cancer classified according to molecular subtypes: an observational prospective study / F. Novelli, M. Milella, E. Melucci et al. // Breast Cancer Res. - 2008. - Vol. 10, N 5. - P. 74.

6. A dominant negative ERp splice variant determines the effectiveness of early or late estrogen therapy after ovariectomy in rats / J.M. Wang, X. Hou, S. Adeosun et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, N 3. - e33493.

7. A genome-wide study of the repressive effects of estrogen receptor beta on estrogen receptor alpha signaling in breast cancer cells / C. Williams, K. Edvardsson, S.A. Lewandowski et al. // Oncogene. -2008.-Vol. 27, N7.-P. 1019-1032.

8. A novel isoform of rat estrogen receptor beta with 18 amino acid insertion in the ligand binding domain as a putative dominant negative regular of estrogen action / K. Maruyama, H. Endoh, H. Sasaki-Iwaoka et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 1998. - Vol. 246, N 1. - P. 142-147.

9. A phase II neoadjuvant trial of anastrozole, fulvestrant, and gefitinib in patients with newly diagnosed estrogen receptor positive breast cancer / S. Massarweh, Y.L. Tham, J. Huang et al. // Breast Cancer Res Treat.-2011.-Vol. 129, N 3.-P. 819-827.

10. A phase II trial of tamoxifen, ifosfamide, epirubicin, and cisplatin combination chemotherapy for inoperable non-small-cell lung cancer / Y.M. Chen, R.P. Perng, K.Y. Yang et al. // Am J Clin Oncol. -2000.-Vol. 23, N 1. - P. 13-17.

11. A subfamily of RNA-binding DEAD-box proteins acts as an estrogen receptor alpha coactivator through the N-terminal activation domain (AF-1) with an RNA coactivator, SRA / M. Watanabe, J. Yanagisawa, H. Kitagawa et al. // EMBO J. - 2001. - Vol. 20, N 6. - P. 1341-1352.

12. A tale of two estrogen receptors (ERs): how differential ER-estrogen responsive element interactions contribute to subtype-specific transcriptional responses / J. Huang, X. Li, T. Qiao et al. //Nucí Recept Signal. - 2006. - Vol. 4. - P. 15.

13. Absence of estrogen receptor-beta expression in metastatic ovarian cancer / T. Rutherford, W.D. Brown, E. Sapi, S. Aschkenazi, A. Muñoz et al. // Obstet Gynecol. - 2000. - Vol. 96, N 3. - P. 417-421.

14. Acoustic neurilemmoma: clinicoanatomic study of 103 patients / V. Kasantikul, M.G. Netsky, M.E. Glasscock, et al. // J Neurosurg. - 1980. - Vol. 52. - P. 28-35.

15. Activation of the unliganded estrogen receptor by EGF involves the MAP kinase pathway and direct phosphorylation / G. Bunone, P.A. Briand, R.J. Miksicek et al. // EMBO J. - 1996. - Vol. 15, N 9. -P. 2174-2183.

16. Akgun, H. Estrogen receptor-beta is expressed in Barrett's metaplasia and associated adenocarcinoma of the esophagus / H. Akgun, J. Lechago, M. Younes // Anticancer Res. - 2002. - Vol. 22, N3,-P. 1459-1461.

17. Altered expression pattern of alternatively spliced estrogen receptor beta transcripts in breast carcinoma / I. Girault, C. Andrieu, S. Tozlu et al. // Cancer Lett. - 2004. - Vol. 215, N 1. - P. 101-112.

18. Antiestrogens upregulate estrogen receptor ß expression and inhibit adrenocortical H295R cell proliferation / D. Montanaro, M. Maggiolini, A.G. Recchia et al. // J. Mol. Endocrinol. - 2005. - Vol. 35, N2.-P. 245-256.

19. Aromatase expression predicts survival in women with early-stage non-small cell lung cancer / V. Mah, D.B. Seligson, A. Li et al. //Cancer Res. -2007. - Vol. 67.-P. 10484-10490.

20. Aromatase inhibitors in human lung cancer therapy / O.K. Weinberg, D.C. Marquez-Garban, M.C. Fishbein et al. // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65, N 24. - P. 11287-11291.

21. Aromatase inhibitors and woman lung cancer / O.K. Weinberg, D.C. Marquez-Garban, M.C. Fishbein et al. // Cancer Res. - 2006. - Vol. 5. - P. 153-160.

22. Aromatase P450 gene expression in human adipose tissue. Role of a Jak/STAT pathway in regulation of the adipose-specific promoter / Y. Zhao, J.E. Nichols, S.E. Bulun et al. // J Biol Chem. -1995. - Vol. 270 - P. 16449-16457.

23. Assessment of interlaboratory variation in the immunohistochemical determination of estrogen receptor status using a breast cancer tissue microarray / R. Parker, D. Huntsman, D. Lesack et al. // Am J Clin Pathol. - 2002. - Vol. 117. - P. 723-728.

24. Association between estrogen receptor-beta expression and epidermal growth factor receptor mutation in the postoperative prognosis of adenocarcinoma of the lung / N. Nose, K. Sugio, T. Oyama et al. // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 411-417.

25. Association of estrogen receptor beta variants and serum levels of estradiol with risk of colorectal cancer: a case control study / H. Wu, L. Xu, J. Chen et al. // BMC Cancer. - 2012. - Vol. 12, N 1. - P. 276.

26. Association of oestrogen receptor beta 2 (ER beta 2/ER beta cx) with outcome of adjuvant endocrine treatment for primary breast cancer - a retrospective study / R. Vinayagam, D.R. Sibson, C. Holcombe et al. // BMC Cancer. - 2007. - Vol. 18, N 7. - P. 131.

27. Beato, M. Steroid hormone receptors: an update / M. Beato, J. Klug // Hum Reprod Update. -2000. - Vol. 6, N 3. - P. 225-236.

28. Bickerstaff, E.R. The relapsing course of certain meningiomas in relation to pregnancy and menstruation / E.R. Bickerstaff, J.M. Small, I.A. Guest // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 1958. - Vol. 21, N2.-P. 89-91.

29. Bidirectional cross talk between ERalpha and EGFR signalling pathways regulates tamoxifen-resistant growth / D.J. Britton, I.R. Hutcheson, J.M. Knowlden et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2006. -Vol. 96,N2.-P. 131-146.

30. Binding of estrogen receptor beta to estrogen response element in situ is independent of estradiol and impaired by its amino terminus / J. Huang, X. Li, C.A. Maguire et al. // Mol Endocrinol. - 2005. -Vol. 19, N 11. - P. 2696-2712.

31. Brodie, A. Aromatase expression in the human breast / A. Brodie, B. Long, Q. Lu // Breast Cancer Res Treat. - 1998. - Vol. 49. - S. 85-91.

32. Brownson, R.C. Gender and histologic type variations in smoking-related risk of lung cancer / R.C. Brownson, J.C. Chang, J.R. Davis // Epidemiology. - 1992. - Vol. 3, N 1. - P. 61-64.

33. Campbell-Thompson, M. Expression of estrogen receptor (ER) subtypes and ERbeta isoforms in colon cancer / M. Campbell-Thompson, I.J. Lynch, B. Bhardwaj // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61, N 2. -P. 632-640.

34. Caringella, A.M. Clinical function of estrogen receptors in endometrial cancer / A.M. Caringella, E. Di Naro, G. Loverro // Minerva Ginecol. - 2011. - Vol. 63, N 6. - P. 495-504.

35. Carlberg, C. Dynamics of nuclear receptor target gene regulation / C. Carlberg, S. Seuter // Chromosoma - 2010. - Vol. 119, N 5. - P. 479-484.

36. Carroll, J.S. Estrogen receptor target gene: an evolving concept / J.S. Carroll, M. Brown // Mol Endocrinol. - 2006. - Vol. 20, N 8. - P. 1707-1714.

37. Carroll, R.S. Expression of estrogen receptors alpha and beta in human meningiomas / R.S. Carroll, J. Zhang, P.M. Black // J Neurooncol. - 1999. - Vol. 42, N 2. - P. 109-116.

38. Caveolin-1, mammary stem cells, and estrogen-dependent breast cancers / F. Sotgia, H. Rui, G. Bonuccelli et al. // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, N 22. - P. 10647-10651.

39. Cellular receptors for sex steroids in human pituitary adenomas / M.L. Jaffrain-Rea, E. Petrangeli, F. Ortolani et al. // J Endocrinol. - 1996. - Vol. 151, N 2. - P. 175-184.

40. Chaidarun, S.S. Differential expression of estrogen receptor-beta (ER beta) in human pituitary tumors: func-tional interactions with ER alpha and a tumor-specific splice variant / S.S. Chaidarun, B. Swearingen, J.M. Alexander // J Clin Endocrinol Metab. - 1998. - Vol. 83, N 9. - P. 3308-3315.

41. Chu, S. Identification of a splice variant of the rat estrogen receptor beta gene / S. Chu, P.J. Fuller // Mol Cell Endocrinol.-1997.-Vol. 132, N l.-P. 195-199.

42. Clinical importance of estrogen receptor beta isoforms in breast cancer / V. Speirs, A.R. Green, T.A. Hughes et al. // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 35. - P. 5825.

43. Clinical importance of estrogen receptor-beta evaluation in breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen therapy / N. Honma, R. Horii, T. Iwase et al. // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 22. -P. 3727-3734.

44. Clinical significance of the expression of estrogen receptors alpha and beta for endocrine therapy of breast cancer / H. Iwase, Z. Zhang, Y. Omoto et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2003. - Vol. 52, N l.-S. 34-38.

45. Clinical value of the wild-type estrogen receptor beta expression in breast cancer / Y. Omoto, S. Inoue, S. Ogawa, et al. // Cancer Lett. - 2001. - Vol. 163, N 2. - P. 207-212.

46. Cloning of a novel estrogen receptor expressed in rat prostate and ovary / G.J.M. Kuiper, E. Enmark, M. Pelto-Huikko et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1996. - Vol. 93. - P. 5925-5930.

47. Colorectal carcinomas: Clinicopathologic investigation, correlation with expression of estrogen and progesterone receptors / T. E. Ekem, B. Bahadir, B. Dogan Gun et al. // Turkish Journal of Cancer. -2008. - Vol. 38,N3.-P. 118-122.

48. Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer / R.S. Mehta, W.E. Barlow, K.S. Albain et al. // N Engl J Med. - 2012. - Vol. 367, N 5. - P. 435-444.

49. Combination therapy for treating breast cancer using antiestrogen, ERA-923, and the mammalian target of rapamycin inhibitor, temsirolimus / T.M. Sadler, M. Gavriil, T. Annable et al. // Endocr Relat Cancer. - 2006. - Vol. 13, N 3. - P. 863-873.

50. Combined analysis of estrogen receptor beta-1 and progesterone receptor expression identifies lung cancer patients with poor outcome / L.P. Stabile, S. Dacic, S.R. Land et al. // Clin Cancer Res. -2011.-Vol. 17, N 1. - P. 154-164.

51. Combined overexpression of EGFR and estrogen receptor alpha correlates with a poor outcome in lung cancer / H. Kawai, A. Ishii, N. Washiya et al. // Anticancer Res. - 2005. - Vol. 25, N 6. - P. 46934698.

52. Combined targeting of the estrogen receptor and the epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer shows enhanced antiproliferative effects / L.P. Stabile, J.S. Lyker, C.T. Gubish et al. // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65, N 4. - P. 1459-1470.

53. Comparable amounts of sex steroids are made outside the gonads in men and women: strong lesson for hormone therapy of prostate and breast cancer / F. Labrie, L. Cusan, J.L. Gomez et al. // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2009. - Vol. 113 - P. 52-56.

54. Comparative studies of the estrogen receptors beta and alpha and the androgen receptor in normal human prostate glands, dysplasia, and in primary and metastatic carcinoma / I. Leav, K.M. Lau, J.Y. Adams et al. // Am J Pathol. - 2001. - Vol. 159, N 1. - P. 79-92.

55. Comparison of survival for non-small cell lung cancer between premenopausal and postmenopausal women: an analysis of the National Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Database / A.B. Oton, C. Belani, C. Cai et al. // J Clin Oncol (Meeting Abstr). - 2006. - Vol. 24. - P. 7038.

56. Cooperative coactivation of estrogen receptor alpha in ZR-75 human breast cancer cells by SNURF and TATA-binding protein / B. Saville, H. Poukka, M. Wormke et al. // J Biol Chem. - 2002. -Vol. 277, N 4. - P. 2485-2497.

57. Cornil, C.A. Functional significance of the rapid regulation of brain estrogen action: where do the estrogens come from? / C.A. Cornil, G.F. Ball, J. Balthazart // Brain Res. - 2006. - Vol. 1126 - P. 2-26.

58. Coutts, A.S. Variant estrogen receptor-alpha messenger RNA expression in hormone-independent human breast cancer cells / A.S. Coutts, E. Leygue, L.C. Murphy // J Mol Endocrinol. - 1999. - Vol. 23, N 3. - P. 325-336.

59. Cytoplasmic expression of estrogen receptor beta (ERP) predicts poor clinical outcome in advanced serous ovarian cancer / I. De Stefano, G.F. Zannoni, M.G. Prisco et al. // Gynecol Oncol. -2011.-Vol. 122, N3.-P. 573-579.

60. Damdimopoulos, A.E. Ligands differentially modify the nuclear mobility of estrogen receptors alpha and beta / A.E. Damdimopoulos, G. Spyrou, J.A. Gustafsson // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149, N 1.-P. 339-345.

61. Declining estrogen receptor-beta expression defines malignant progression of human breast neoplasia / A.M. Shaaban, P.A. O'Neill, M.P. Davies et al. // Am J Surg Pathol. - 2003. - Vol. 27, N 12. -P. 1502-1512.

62. Decreased expression of estrogen receptor beta protein in proliferative preinvasive mammary tumors / P. Roger, M.E. Sahla, S. Makela et al. // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61, N 6. - P. 2537-2541.

63. Deroo, B.J. Estrogen receptors and human disease / B.J. Deroo, K.S. Korach // J Clin Invest. -2006.-Vol. 116, N 3. - P. 561-570.

64. Development of new predictive markers for endocrine therapy and resistance in breast cancer / K.L. Henriksen, K. Sonne-Hansen, T. Kirkegaard et al. // Acta Oncol. - 2008. - Vol. 47, N 4. - P. 795801.

65. Different associations of estrogen receptor p isoforms, ERpi and ERP2, expression levels with tumor size and survival in early- and late-onset breast cancer / V. Mandusic, B. Dimitrijevic, D. Nikolic-Vukosavljevic et al. // Cancer Lett. - 2012. - Vol. 321, N 1. - P. 73-79.

66. Different estrogen receptor beta expression in distinct histologic subtypes of lung adenocarcinoma / G. All, V. Donati, B. Loggini et al. // Hum Pathol. - 2008. - Vol. 39, N 10. - P. 1465-1473.

67. Differential distribution of estrogen receptor (ER)-alpha and ER-beta in the midbrain raphe nuclei and periaqueductal gray in male mouse: Predominant role of ER-beta in midbrain serotonergic systems / M. Nomura, K.T. Akama, S.E. Alves et al. // Neuroscience. - 2005. - Vol. 130, N 2. - P. 445-456.

68. Differential effects of estrogen receptor antagonists on pituitary lactotroph proliferation and prolactin release / S. Kansra, S. Yamagata, L. Sneade et al. // Mol Cell Endocrinol. - 2005. - Vol. 239, N l.-P. 27-36.

69. Differential expression of estrogen receptor beta (ERbeta) and its C-terminal truncated splice variant ERbetacx as prognostic predictors in human prostatic cancer / T. Fujimura, S. Takahashi, T. Urano et al. // Biochem Biophys Res Commun. -2001.- Vol. 289, N 3. - P. 692-699.

70. Differential expression of estrogen receptor beta isoforms in human breast cancer tissue / A. Chi, X. Chen, M. Chirala et al. // Anticancer Res. - 2003. - Vol. 23, N 1. - P. 211-216.

71. Differential ligand activation of estrogen receptors ERalpha and ERbeta at API sites / K. Paech, P. Webb, G.G. Kuiper et al. // Science. - 1997. - Vol. 277, N 5331. - P. 1508-1510.

72. Differential recruitment of coregulator proteins steroid receptor coactivator-1 and silencing mediator for retinoid and thyroid receptors to the estrogen receptor-estrogen response element by beta-estradiol and 4-hydroxytamoxifen in human breast cancer / F.J. Fleming, A.D. Hill, E.W. McDermott et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 89, N 1. - P. 375-383.

73. Differential recruitment of the mammalian mediator subunit TRAP220 by estrogen receptors ERalpha and ERbeta / A. Warnmark, T. Almlof, J. Leers et al. // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276, N 26. -P. 23397-23404.

74. Distribution of estrogen receptor beta (ERbeta) mRNA in hypothalamus, midbrain and temporal lobe of spayed macaque: continued expression with hormone replacement / C. Gundlah, S.G. Kohama,

5.J. Mirkes et al. // Brain Res Mol Brain Res. - 2000. - Vol. 76, N 2. - P. 191-204.

75. Driggers, P.H. Estrogen action and cytoplasmic signaling pathways. Part II: the role of growth factors and phosphorylation in estrogen signaling / P.H. Driggers, J.H. Segars // Trends Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 13, N 10. - P. 422-427.

76. Drummond, A.E. The importance of ERbeta signalling in the ovary / A.E. Drummond, P.J. Fuller // J Endocrinol. -2010. - Vol. 205, N l.-P. 15-23.

77. Dynamic regulation of estrogen receptor-beta expression by DNA methylation during prostate cancer development and metastasis / X Zhu, I Leav, YK Leung et al. // Am J Pathol. - 2004. - Vol. 164, N

6.-P. 2003-2012.

78. Effect of 17 beta-estradiol on the growth of an estrogen receptor-positive human esophageal carcinoma cell line / Y. Utsumi, T. Nakamura, N. Nagasue et al. // Cancer. - 1991. - Vol. 67, N 9. - P. 2284-2289.

79. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health Initiative randomized trial / G.L. Anderson, H.L. Judd, A.M. Kaunitz et al. //JAMA. -2003.-Vol. 290, N 13.-P. 1739-1748.

80. Ellem, S.J. Treating prostate cancer: a rationale for targeting local oestrogens / S.J. Ellem, G.P. Risbridger // Nat Rev Cancer. - 2007. - Vol. 7, N 8. - P. 621-627.

81. Enzyme-immunoassay for estrogenreceptors in human pituitary adenomas / H. Nakao, M. Koga, M. Arao et al. // Acta Endocrinol (Copenh.). - 1989. - Vol. 120, N 2. - P. 233-238.

82. ER beta inhibits proliferation and invasion of breast cancer cells / G. Lazennec, D. Bresson, A. Lucas et al. // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142, N 9. - P. 4120-4130.

83. ERbeta Binds N-CoR in the Presence of Estrogens via an LXXLL-like Motif in the N-CoR C-terminus / P. Webb, C. Valentine, P. Nguyen et al. // Nucl Recept. - 2003. - Vol. 1, N 1. - P.4.

84. ERbeta impedes prostate cancer EMT by destabilizing HIF-lalpha and inhibiting VEGF-mediated snail nuclear localization: implications for Gleason grading / P. Mak, I. Leav, B. Pursell et al. // Cancer Cell. - 2010. - Vol. 17, N 4. - P. 319-332.

85. ERbeta isoform expression in colorectal carcinoma: an in vivo and in vitro study of clinicopathological and molecular correlates / N.A. Wong, R.D. Malcomson, D.I. Jodrell et al. // J Pathol. - 2005. - Vol. 207, N 1. - P. 53-60.

86. ERbeta: recent understanding of estrogen signaling / N. Sugiyama, R.P. Barros, M. Warner et al. // Trends Endocrinol Metab. - 2010. - Vol. 21, N 9. - P. 545-552.

87. Estradiol in elderly men / A. Vermeulen, J.M. Kaufman, S. Goemaere et al. // Aging Male. - 2002. -Vol. 5, N2.-P. 98-102.

88. Estrogen and growth factor receptor interactions in human breast and non-small cell lung cancer cells / R.J. Pietras, D.C. Márquez, H.W. Chen et al. // Steroids. - 2005. - Vol. 70, N 5. - P. 372-381.

89. Estrogen and progesterone receptors in esophageal carcinoma / R. Kalayarasan, N. Ananthakrishnan, V. Kate et al. // Dis Esophagus. - 2008. - Vol. 21, N 4. - P. 298-303.

90. Estrogen induces lung metastasis through a host compartment-specific response / C.L. Banka, C.V. Lund, M.T. Nguyen et al. // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, N 7. - P. 3667-3672.

91. Estrogen receptor (ER) betal and ERbetacx/beta2 inhibit ERalpha function differently in breast cancer cell line MCF7 / Y. Omoto, H. Eguchi, Y. Yamamoto-Yamaguchi et al. // Oncogene. - 2003. -Vol. 22, N 32. - P. 5011-5020.

92. Estrogen receptor (ER)-beta isoforms: a key to understanding ER-beta signaling / Y.K. Leung, P. Mak, S. Hassan et al.//Proc Natl Acad Sci U S A. - 2006. - Vol. 103,N35.-P. 13162-13167.

93. Estrogen receptor (ER)-beta reduces ERalpha-regulated gene transcription, supporting a "ying yang" relationship between ERalpha and ERbeta in mice / M.K. Lindberg, S. Movérare, S. Skrtic et al. // Mol Endocrinol. - 2003. - Vol. 17, N 2. - P. 203-208.

94. Estrogen receptor alfa, estrogen receptor beta and progesterone receptor as possible prognostic factor in radically resected gallbladder carcinoma / S.P. Joon, H.J. Woo et al. // Journal of Surgical Research. - 2009. - Vol. 152.-P. 104-110.

95. Estrogen receptor alpha and beta are prognostic factors in non-small cell lung cancer / H. Kawai, A. Ishii, K. Washiya et al. // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11, N 14. - P. 5084-5089.

96. Estrogen receptor alpha negative breast cancer patients: estrogen receptor beta as a therapeutic target / G.P. Skliris, E. Leygue, P.H. Watson et al. // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2008. - Vol. 109, N 1. -P. 1-10.

97. Estrogen receptor beta (ER beta) level but not its ER beta cx variant helps to predict tamoxifen resistance in breast cancer / M. Esslimani-Sahla, J. Simony-Lafontaine, A. Kramar et al. // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10, N 17. - P. 5769-5776.

98. Estrogen receptor beta (ERb) subtype-specific ligands increase transcription, p44/p42 mitogen activated protein kinase (MAPK) activation and growth in human non-small cell lung cancer cells / P.A. Hershberger, L.P. Stabile, B. Kanterewicz et al. // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2009. - Vol. 116. - P. 102-109.

99. Estrogen receptor beta (ERbeta) is expressed in brain astrocytic tumors and declines with dedifferentiation of the neoplasm / A. Batistatou, D. Stefanou, A. Goussia et al. // J Cancer Res Clin Oncol. - 2004. - Vol. 130, N 7. - P. 405-410.

100. Estrogen receptor beta (ERbeta) mRNA and protein in serotonin neurons of macaques / C. Gundlah, N.Z. Lu, S.J. Mirkes et al. // Brain Res Mol Brain Res. - 2001. - Vol. 91, N 1-2. - P.14-22.

101. Estrogen receptor beta expression in human prostate tissue / D. Pasquali, S. Staibano, D. Prezioso et al. // Mol Cell Endocrinol. - 2001. - Vol. 178, N l.-P. 47-50.

102. Estrogen receptor beta expression in invasive breast cancer / S. Mann, R. Laucirica, N. Carlson et al. // Hum Pathol.-2001.-Vol. 32, N l.-P. 113-118.

103. Estrogen receptor beta expression is associated with tamoxifen response in ERalpha-negative breast carcinoma / S.K.. Gruvberger-Saal, P.O. Bendahl, L.H. Saal et al. // Clin Cancer Res. - 2007. - Vol. 13, N7.-P. 1987-1994.

104. Estrogen receptor beta functions through nongenomic mechanisms in lung cancer cells / G. Zhang, X. Liu, A.M. Farkas et al. // Mol Endocrinol. - 2009. - Vol. 23, N 2. - P. 146-56.

105. Estrogen receptor beta inhibits 17beta-estradiol-stimulated proliferation of the breast cancer cell line T47D / A. Strom, J. Hartman, J.S. Foster et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2004. - Vol. 101, N 6. -P. 1566-1571.

106. Estrogen receptor beta inhibits angiogenesis and growth of T47D breast cancer xenografts / J. Hartman, K. Lindberg, A. Morani et al. // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, N 23. - P. 11207-11213.

107. Estrogen receptor beta inhibits human breast cancer cell proliferation and tumor formation by causing a G2 cell cycle arrest / S. Paruthiyil, H. Parmar, V. Kerekatte et al. // Cancer Res

108. Estrogen receptor beta is coexpressed with ERalpha and PR and associated with nodal status, grade, and proliferation rate in breast cancer / T.A. Jarvinen, M. Pelto-Huikko, K. Holli et al. // Am J Pathol. - 2000. - Vol. 156, N l.-P. 29-35.

109. Estrogen receptor beta is expressed in human colorectal adenocarcinoma / D. Witte, M. Chirala, A. Younes et al. // Hum Pathol. - 2001. - Vol. 32, N 9. - P. 940-944.

110. Estrogen receptor beta (ERP) protein expression correlates with BAG-1 and prognosis inbrain glial tumors / A. Batistatou, P.A. Kyzas, A. Goussia et al. // J Neuro-Oncol. -2006. - Vol. 77. - P. 17-23.

111. Estrogen receptor beta2 and beta5 are associated with poor prognosis in prostate cancer, and promote cancer cell migration and invasion / Y.K. Leung, H.M. Lam, S. Wu et al. // Endocr Relat Cancer. -2010.-Vol. 17, N3.-P. 675-689.

112. Estrogen receptor dimerization: ligand binding regulates dimer affinity and dimer dissociation rate / A. Tamrazi, K.E. Carlson, J.R. Daniels et al. // Mol Endocrinol. - 2002. - Vol. 16, N 12. - P. 27062719.

113. Estrogen receptor expression in sporadic vestibular schwannomas / C.M. Brown, Z.K. Ahmad, A.F. Ryan et al. // Otol Neurotol. - 2011. - Vol. 32, N l.-P. 158-162.

114. Estrogen receptor is expressed in different types of glial cells in culture / S. Santagati, R.C. Melcangi, F. Celotti et al. // J Neurochem. - 1994. - Vol. 63, N 6. - P. 2058-2064.

115. Estrogen receptor regulates insulin-like growth factor-I receptor gene expression in breast tumor cells: involvement of transcription factor Spl / S. Maor, D. Mayer, R.I. Yarden et al. // J Endocrinol. -2006. - Vol. 191, N 3. - P. 605-612.

116. Estrogen receptor signaling pathways in human non-small cell lung cancer / D.C. Marquez-Garban, H.W. Chen, M.C. Fishbein et al. // Steroids. - 2007. - Vol. 72, N 2. - P. 135-143.

117. Estrogen receptor subtypes in ovarian cancer: a clinical correlation / K.K. Chan, N. Wei, S.S. Liu et al.//Obstet Gynecol. -2008. -Vol. 111, N l.-P. 144-151.

118. Estrogen receptor-beta mRNA variants in human and murine tissues / B. Lu, E. Leygue, H. Dotzlaw et al. // Mol Cell Endocrinol. - 1998. - Vol. 138, N 1. - P. 199-203.

119. Estrogen response element-dependent regulation of transcriptional activation of estrogen receptors alpha and beta by coactivators and corepressors / C.M. Klinge, S.C. Jernigan, K.A. Mattingly et al. // J Mol Endocrinol. - 2004. - Vol. 33, N 2. - P. 387-410.

120. Estrogen receptor P transcript variants associate with oncogene expression in endometrial cancer / J. Haring, M. Skrzypczak, A. Stegerer et al. // J Mol Med. - 2012. - Vol. 29, N 6. - P. 1127-1136.

121. Estrogen, male dominance and esophageal adenocarcinoma: is there a link? / H. Yang, O.A. Sukocheva, D.J. Hussey et al. // World J Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, N 5. - P. 393-400.

122. Estrogen receptor beta mRNA expression in normal and adenomatous pituitaries / N.J. Gittoes, C.J. McCabe, M.C. Sheppard et al. // Pituitary. - 1999. - Vol. 1, N 2. - P. 99-104.

123. Estrogens, phytoestrogens and colorectal neoproliferative lesions / M. Barone, S. Tanzi, K. Lofano et al. // Genes Nutr. - 2008. - Vol. 3. - P. 7-13.

124. Evaluation of ER-a, ER-B1 and ER-B2 expression and correlation with clinicopathologic factors in invasive luminal subtype breast cancers / H. Zhang, Z. Zhang, L. Xuan et al. // Clin Transl Oncol. -2012.-Vol. 14, N3.-P. 225-231.

125. Evaluation of estrogen receptor alpha and beta and progesterone receptor expression and correlation with clinicopathologic factors and proliferative marker Ki-67 in breast cancers / F.E. Rosa, J.R. Caldeira, J. Felipes et al. // Hum Pathol. - 2008. - Vol. 39, N 5. - P. 720-730.

126. Evaluation of mRNA expression of estrogen receptor beta and its isoforms in human normal and neoplastic endometrium / M. Skrzypczak, I. Bieche, S. Szymczak, S. Tozlu et al. // Int J Cancer. - 2004. -Vol. 110,N6.-P. 783-787.

127. Evidence that estrogens directly alter androgen-regulated prostate development / R.A. Jarred, B. Cancilla, G.S. Prins et al. // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141, N 9. - P. 3471-3477.

128. Expression and clinical significance of Ki-67, oestrogen andprogesterone receptors in acoustic neuroma / S. Cafer, I. Bayramoglu, N. Uzum et al. // Laryngoscope. - 2008. - Vol. 118. - P. 1458-1463.

129. Expression and clinicopathological significance of estrogen and progesterone receptors in gallbladder cancer / P. Gupta, A. Agarwal, V. Gupta, P.K. Singh et al. // Gastrointest Cancer Res. - 2012. -Vol. 5, N2.-P. 41-47.

130. Expression of estrogen andprogesterone receptors investibular schwannomas and their clinical significance / S. Jaiswal, V. Agrawal, A.K. Jaiswal et al. // J Laryngol Otol. - 2008. - Vol. 122. - P. 125127.

131. Expression of estrogen receptor (ER) (beta)cx protein in ER(alpha)-positive breast cancer: specific correlation with progesterone receptor / S. Saji, Y. Omoto, C. Shimizu et al. // Cancer Res. — 2002. - Vol. 62,N 17.-P. 4849-4853.

132. Expression of estrogen receptor (ER)-alpha and ER-beta in normal and malignant prostatic epithelial cells: regulation by methylation and involvement in growth regulation / K.M. Lau, M. LaSpina, J. Long et al. // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60, N 12. - P. 3175-3182.

133. Expression of estrogen receptor beta in colon cancer progression / F. Castiglione, A. Taddei, D. Rossi Degl'Innocenti et al. // Diagn Mol Pathol. - 2008. - Vol. 17, N 4. - P. 231-236.

134. Expression of estrogen receptor beta in prostate carcinoma cells inhibits invasion and proliferation and triggers apoptosis / J. Cheng, E.J. Lee, L.D. Madison et al. // FEBS Lett. - 2004. - Vol. 566, N 1. - P. 169-172.

135. Expression of estrogen receptor beta predicts a clinical response and longer progression-free survival after treatment with EGFR-TKI for adenocarcinoma of the lung / N. Nose, H. Uramoto, T. Iwata et al. // Lung Cancer. - 2011. - Vol. 71, N 3. - P. 350-355.

136. Expression of estrogen receptor betal, beta2, and beta5 messenger RNAs in human breast tissue / E. Leygue, H. Dotzlaw, P.H. Watson et al. // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59, N 6. - P. 1175-1179.

137. Expression of estrogen receptor pi in colorectal cancer: correlation with clinicopathological variables / L. Rath-Wolfson, O. Purim, E. Ram et al. // Oncol Rep. - 2012. - Vol. 27, N 6. - P. 20172022.

138. Expression of estrogen receptors alfa and beta protein in endometrial carcinoma / H. Cai, Y. Zhou, B. Wang et al. // Cancer Therapy. - 2008. - Vol. 6. - P. 907-912.

139. Expression of estrogen receptors a and P in human lung tissues and cell lines / S. Mollerup, K. Jorgensen, G. Berge et al. // Lung Cancer. - 2002. - Vol. 37. - P. 153-159.

140. Expression of oestrogen receptor beta (ERbetal) protein in human breast cancer biopsies / P.T. Saunders, M.R. Millar, K. Williams et al. // Br J Cancer. - 2002. - Vol. 86, N 2. - P. 250-256.

141. Expression of oestrogen receptor beta isoforms is regulated by transcriptional and post-transcriptional mechanisms / L. Smith, L.J. Coleman, M. Cummings et al. // Biochem J. - 2010. - Vol. 429, N2.-P. 283-290.

142. Expression of oestrogen receptor-alpha and oestrogen receptor-beta in prostate cancer / G.S. Yang, Y. Wang, P. Wang et al. // Chin Med J (Engl). - 2007. - Vol. 120, N 18. - P. 1611-1615.

143. Expression of oestrogen receptor-beta in oestrogen receptor-alpha negative human breast tumours / G.P. Skliris, E. Leygue, L. Curtis-Snell et al. // Br J Cancer. - 2006. - Vol. 95, N 5. - P. 616-626.

144. Expression of wild-type estrogen receptor beta and variant isoforms in human breast cancer / S.A. Fuqua, R. Schiff, I. Parra et al. // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59, N 21. - P. 5425-5428.

145. Expression of estrogen receptor-alpha and -beta and progesterone receptor-A and -B in a large cohort of patients with endometrioid endometrial cancer / V. Jongen, J. Briet, R. de Jong et al. // Gynecol Oncol. - 2009. - Vol. 112, N 3. - P. 537-542.

146. Expression, function, and clinical implications of the estrogen receptor beta in human lung cancers / Y. Omoto, Y. Kobayashi, K. Nishida et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2001. - Vol. 285, N 2. -P. 340-347.

147. Expressions of estrogen receptor subtypes in epithelial ovarian carcinomas / L.P. Han, Z.M. Dong, Y.H. Qiao et al. // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2006. - Vol. 37, N 4. - P. 606-610.

148. Fasco, M.J. Gender-dependent expression of alpha and beta estrogen receptors in human nontumor and tumor lung tissue / M.J. Fasco, G.J. Hurteau, S.D. Spivack // Mol Cell Endocrinol. - 2002. - Vol. 188. -P. 125-140.

149. Fiorelli, G. Functional estrogen receptor beta in colon cancer cells / G. Fiorelli, L. Picariello, V. Martineti // Biochem Biophys Res Commun. - 1999. - Vol. 261, N 1. - P. 521-527.

150. Fixemer, T. Differential expression of the estrogen receptor beta (ERbeta) in human prostate tissue, premalignant changes, and in primary, metastatic, and recurrent prostatic adenocarcinoma / T. Fixemer, K. Remberger, H. Bonkhoff// Prostate. - 2003. - Vol. 54, N 2. - P. 79-87.

151. Folsom, A.R. Estrogen replacement therapy and ovarian cancer / A.R. Folsom, J.P. Anderson, J.A. Ross//Epidemiology.-2004.-Vol. 15, N l.-P. 100-104.

152. Fox, E.M. ERbeta in breast cancer - onlooker, passive player, or active protector? / E.M. Fox, R.J. Davis, M.A. Shupnik// Steroids.-2008.-Vol.73, N 11.-P. 1039-1051.

153. Fox, E.M. Novel actions of estrogen to promote proliferation: integration of cytoplasmic and nuclear pathways / E.M. Fox, J. Andrade, M.A. Shupnik // Steroids. - 2009. - Vol. 74, N 7. - P. 622-627.

154. Frequent loss of estrogen receptor-beta expression in prostate cancer / L.G. Horvath, S.M. Henshall, C.S. Lee et al. // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61, N 14. - P. 5331 -5335.

155. Fu, X.D. Extra-nuclear signaling of estrogen receptors / X.D. Fu, T. Simoncini // IUBMB Life. -2008. - Vol. 60, N 8. - P. 502-510.

156. Function of estrogen receptor isoforms alpha and beta in endometrial carcinoma cells / Y. Zhang, Q. Liao, C. Chen et al. // Int J Gynecol Cancer. - 2006. - Vol. 16, N 4. - P. 1656-1660.

157. Functional analysis of a novel estrogen receptor-beta isoform / B. Hanstein, H. Liu, M.C. Yancisin etal.//Mol Endocrinol.-1999.-Vol. 13,N l.-P. 129-137.

158. Functional interactions between the estrogen receptor and DRIP205, a subunit of the heteromeric DRIP coactivator complex / D. Burakov, C.W. Wong, C. Rachez et al. // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275, N27.-P. 20928-20934.

159. Gaughan, R.K. Acoustic neuroma and pregnancy / R.K. Gaughan, S.G. Harner // Am J Otol. -1993.-Vol. 14, N l.-P. 88-91.

160. Gender difference in the activity but not expression of estrogen receptors a and p in human lung adenocarcinoma cells / S.M. Dougherty, W. Mazhawidza, A.R. Bohn et al. // Endocr Relat Cancer. -2006.-Vol. 13.-P. 113-134.

161. Genome-wide analysis of estrogen receptor alpha DNA binding and tethering mechanisms identifies Runxl as a novel tethering factor in receptor-mediated transcriptional activation / J.D. Stender, K. Kim, T.H. Charn et al. // Mol Cell Biol. -2010. - Vol. 30, N 16. - P. 3943-3955.

162. Genome-wide dynamics of chromatin binding of estrogen receptors alpha and beta: mutual restriction and competitive site selection / T.H. Charn, E.T. Liu, E.C. Chang et al. // Mol Endocrinol. -2010.-Vol. 24, N l.-P. 47-59.

163. Geschickter, C.F. Tumors of the breast related to the oestrin hormone / C.F. Geschickter, D. Lewis, C.G. Hartman // Am J Cancer. - 1934. - Vol. 21. - P. 828-59.

164. Global analysis of estrogen receptor beta binding to breast cancer cell genome reveals an extensive interplay with estrogen receptor alpha for target gene regulation / O.M. Grober, M. Mutarelli, G. Giurato et al. // BMC Genomics.-2011.-Vol. 14.-P. 12-36.

165. Global cancer statistics 2002/ D.M. Parkin, F. Bray, J. Ferlay et al. // CA Cancer J Clin. - 2005. -Vol. 55,N2.-P. 74-108.

166. Gonadotropin-positive pituitary tumors accompanied by ovarian tumors in aging female ERbeta-/-mice/X. Fan, C. Gabbi, H.J. Kim et al.//Proc Natl Acad Sei U S A. - 2010. - Vol. 107,N 14.-P. 64536548.

167. Grodstein, F. Postmenopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: a review and meta-analysis / F. Grodstein, P.A. Newcomb, M.J. Stampfer // Am J Med. - 1999. - Vol. 106, N 5. - P. 574-582.

168. Hall Julie, M. Coregulators in nuclear estrogen receptor action: from concept to therapeutic targeting / M. Hall Julie, P. McDonnell Donald // Mol Interv. - 2005. - Vol. 5, N 1. - P. 343-357.

169. Ho, S.M. Estrogens and anti-estrogens: key mediators of prostate carcinogenesis and new therapeutic candidates / S.M. Ho // J Cell Biochem. - 2004. - Vol. 91, N 3. - P. 491-503.

170. Hormonal factors and risk of lung cancer among women? / M. Kreuzer, M. Gerken, J. Heinrich et al. // Int J Epidemiol. - 2003. - Vol. 32, N 2. - P. 263-271.

171. Hormone replacement therapy and lung cancer risk in Chinese / K.Y. Chen, C.F. Hsiao, G.C. Chang et al. // Cancer. - 2007. - Vol. 110, N 8. - P. 1768-1775.

172. Hormone replacement therapy and lung cancer risk: a case-control analysis / M.B. Schabath, X. Wu, R. Vassilopoulou-Sellin et al. / Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10, N 1. - P. 113-123.

173. Hormone replacement therapy and risks of oesophageal and gastric adenocarcinomas / M. Lindblad, L.A. Garcia Rodriguez, E. Chandanos et al. // Br J Cancer. - 2006. - Vol. 94, N 1. - P. 136-141.

174. Hormone replacement therapy as a risk factor for non-small cell lung cancer: results of a case-control study / N. Ramnath, R.J. Menezes, G. Loewen et al. // Oncology. - 2007. - Vol. 73, N 5. - P. 305310.

175. Hormone replacement therapy is associated with decreased survival in women with lung cancer / A.K. Ganti, A.E. Sahmoun, A.W. Panwalkar et al. // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24, N 1. - P. 59-63.

176. Hormone use and lung cancer incidence: the Rancho Bernardo cohort study / J.R. Smith, E. Barrett-Connor, D. Kritz-Silverstein et al. // Menopause. - 2009. - Vol. 16, N 5. - P. 1044-1048.

177. Huiart, L. Use of tamoxifen and aromatase inhibitors in a large population-based cohort of women with breast cancer / L. Huiart, S. Dell'Aniello, S. Suissa // Br J Cancer. - 2011. - Vol. 104 - P. 15581563.

178. Human estrogen receptor beta-gene structure, chromosomal localization, and expression pattern / E. Enmark, M. Pelto-Huikko, K. Grandien et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. - Vol. 82, N 12. - P. 4258-4265.

179. Human estrogen receptor transactivational capacity is determined by both cellular and promoter context and mediated by two functionally distinct intramolecular regions / M.T. Tzukerman, A. Esty, D. Santiso-Mere et al. // Mol Endocrinol. - 1994. - Vol. 8, N 1. - P. 21-30.

180. Human non-small cell lung tumors and cells derived from normal lung express both estrogen receptor a and P and show biological responses to estrogen / L.P. Stabile, A.L. Davis, C.T. Gubish et al. // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62, N 7. - P. 2141 -2150.

181. Identification of a conserved region required for hormone dependent transcriptional activation by steroid hormone receptors / P.S. Danielian, R. White, J.A. Lees et al. // EMBO J. - 1992. - Vol. 11,N 1. -P. 1025-1033.

182. Identification of estrogen receptor beta2, a functional variant of estrogen receptor beta expressed in normal rat tissues / D.N. Petersen, G.T. Tkalcevic, P.H. Koza-Taylor et al. // Endocrinology. - 1998. -Vol. 139, N3.-P. 1082-1092.

183. Immunohistochemical analyses of estrogen receptor in endometrial adenocarcinoma using a monoclonal antibody / D. Budwit-Novotny, K. McCarty, E. Cox et al. // Cancer Research. - 1986. - Vol. 46.-P. 5419-5425.

184. Immunohistochemical expression of estrogen and progesterone receptors identifies a subset of NSCLCs and correlates with EGFR mutation / M.G. Raso, C. Behrens, M.H. Herynk et al. // Clin Cancer Res.-2009.-Vol. 15, N 17.-P. 5359-5368.

185. Immunohistochemical investigation of hormonereceptors and vascular endothelial growth factor concentration in vestibular schwannoma / D.M. Dalgorf, C. Rowsell, J.M. Bilbao et al. // J Negat Results Biomed. - 2009. - Vol. 8. - P. 9-13.

186. In nonfunctional pituitary adenomas, estrogen receptors and slug contribute to development of invasiveness / W. Zhou, Y. Song, H. Xu et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96, N 8. - P. 1237-1245.

187. Increased estrogen receptor beta-cx expression during mammary carcinogenesis / M. Esslimani-Sahla, A. Kramar, J. Simony-Lafontaine et al. // Clin Cancer Res. -2005. - Vol. 11, N 9. - P. 3170-3174.

188. Influence of cellular ERalpha/ERbeta ratio on the ERalpha-agonist induced proliferation of human T47D breast cancer cells / A.M. Sotoca, H. van den Berg, J. Vervoort et al. // Toxicol Sci. - 2008. - Vol. 105, N2.-P. 303-311.

189. Inhibitory effects of estrogen receptor beta on specific hormone-responsive gene expression and association with disease outcome in primary breast cancer / C.Y. Lin, A. Ström, S. Li Kong et al. // Breast Cancer Res. - 2007. - Vol. 9, N 2. - P. 25.

190. Insulin, insulin-like growth factor-I, endogenous estradiol, and risk of colorectal cancer in postmenopausal women / M.J. Gunter, D.R. Hoover, H. Yu et al. // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68, N 1. -P. 329-337.

191. Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor beta / G.G. Kuiper, J.G. Lemmen, B. Carlsson et al. // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139, N 10. - P. 4252-4263.

192. Intratumoral estrogens and estrogen receptors in human non-small cell lung carcinoma / H. Niikawa, T. Suzuki, Y. Miki et al. // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, N 14. - P. 4417-4426.

193. Inverse relationship between ER-beta and SRC-1 predicts outcome in endocrine-resistant breast cancer / E. Myers, F.J. Fleming, TB Crotty, et al. // Br J Cancer. - 2004. - Vol. 91, N 9. - P. 1687-1693.

194. Involvement of estrogen receptor beta in terminal differentiation of mammary gland epithelium / C. Förster, S. Mäkela, A. Wärri et al. // Proc Natl Acad Sei USA.- 2002. - Vol. 99, N 24. - P. 1557815583.

195. Jensen, E.V. Fate of steroidal estrogens in target tissues Pincus / E.V. Jensen, H.I. Jacobson // G Biological Activities of Steroids in Relation to Cancer. - 1960. - P. 161-174.

196. Jensen, E.V. Mechanism of estrogen action in relation to carcinogenesis // Proc Cancer Conf. -1965.-Vol. 6.-P. 143-165.

197. Kabat, G.C. Do steroid hormones play a role in the etiology of glioma? / G.C. Kabat, A.M. Etgen, T.E. Rohan // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2010. - Vol. 19, N 10. - P. 2421-2427.

198. Keratinocyte growth factor is up-regulated by estrogen in the porcine uterine endometrium and functions in trophectoderm cell proliferation and differentiation / H. Ka, L.A. Jaeger, G.A. Johnson et al. // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142, N 6. - P. 2303-2310.

199. King, K.J. Effect of increasing ratio of estrogen: androgen on proliferation of normal human prostate stromal and epithelial cells, and the malignant cell line LNCaP / K.J. King, H.D. Nicholson, S.J. Assinder// Prostate. - 2006. - Vol. 66, N l.-P. 105-114.

200. Kingston, R.E. ATP-dependent remodeling and acetylation as regulators of chromatin fluidity / R.E. Kingston, G.J. Narlikar // Genes Dev. - 1999. - Vol. 13, N 18. - P. 2339-2352.

201. Koushik, A. Characteristics of menstruation and pregnancy and the risk of lung cancer in women / A. Koushik, M.E. Parent, J. Siemiatycki // Int J Cancer. - 2009. - Vol. 125, N 10. - P. 2428-2433.

202. Kuiper, G.G. The novel estrogen receptor-beta subtype: potential role in the cell- and promoter-specific actions of estrogens and anti-estrogens / G.G. Kuiper, J.A. Gustafsson // FEBS Lett. - 1997. -Vol. 410, N l.-P. 87-90.

203. Kumar, V. The estrogen receptor binds tightly to its responsive element as a ligand-induced homodimer / V. Kumar, P. Chambon // Cell. - 1988. - Vol. 55, N 1. - P. 145-156.

204. Lazennec, G. Estrogen receptor beta, a possible tumor suppressor involved in ovarian carcinogenesis / G. Lazennec // Cancer Lett. - 2006. - Vol. 231, N 2. - P. 151 -157.

205. Liu, L. Expression of estrogen receptor-beta isoforms in Barrett's metaplasia, dysplasia and esophageal adenocarcinoma / L. Liu, M. Chirala, M. Younes // Anticancer Res. — 2004. - Vol. 24, N 5. -P. 2919-2924.

206. Loss of ERbeta expression as a common step in estrogen-dependent tumor progression / A. Bardin, N. Boulle, G. Lazennec et al. // Endocr Relat Cancer. - 2004. - Vol. 11, N 3. - P. 537-551.

207. Loss of estrogen receptor beta expression correlates with shorter overall survival and lack of clinical response to chemotherapy in ovarian cancer patients / A. Halon, E. Nowak-Markwitz, A. Maciejczyk et al. // Anticancer Res. - 2011. - Vol. 31, N 2. - P. 711-718.

208. Loss of estrogen receptor beta expression in malignant human prostate cells in primary cultures and in prostate cancer tissues / D. Pasquali, V. Rossi, D. Esposito et al. // J Clin Endocrinol Metab. -2001.-Vol. 86, N 5. - P. 2051-2055.

209. Loss of estrogen receptor beta isoform expression and its correlation with aberrant DNA methylation of the 5'-untranslated region in human epithelial ovarian carcinoma / F. Suzuki, J. Akahira, I. Miura et al. // Cancer Sci. - 2008. - Vol. 99, N 12. - P. 2365-2372.

210. Loss of expression of oestrogen receptor beta in colon cancer and its association with Dukes' staging / N. Jassam, S.M. Bell, V. Speirs et al. // Oncol Rep. - 2005. - Vol. 14, N 1. - P. 17-21.

211. Loss of estrogen receptor beta expression at cancer front correlates with tumor progression and poor prognosis of gallbladder cancer / K. Sumi, S. Matsuyama, Y. Kitajima et al. // Oncol Rep. - 2004. -Vol. 12,N 5.-P. 979-984.

212. Low levels of estrogen receptor beta protein predict resistance to tamoxifen therapy in breast cancer / T.A. Hopp, H.L. Weiss, I.S. Parra et al. // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10, N 22. - P. 74907499.

213. Lung cancer and hormone replacement therapy: association in the vitamins and lifestyle study / C.G. Slatore, J.W. Chien, D.H. Au et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 9. - P. 1540-1546.

214. Lung cancer in women: role of estrogens / S. Chakraborty, A.K. Ganti, A. Marr et al. // Expert Rev Respir Med. - 2010. - Vol. 4, N 4. - P. 509-518.

215. Lung cancer mortality risk among breast cancer patients treated with anti-estrogens / C. Bouchardy, S. Benhamou, R. Schaffar et al. // Cancer. - 2011. - Vol. 117, N 6. - P. 1288-1295.

216. Maggi, A. Liganded and unliganded activation of estrogen receptor and hormone replacement therapies//Biochim Biophys Acta. - 2011. - Vol. 1812, N8.-P. 1054-1060.

217. Marked decline in serum concentrations of adrenal C19 sex steroid precursors and conjugated androgen metabolites during aging / F. Labrie, A. Bélanger, L. Cusan et al. // J Clin Endocrinol Metab. -1997. - Vol. 82 - P. 2396-2402.

218. Massarweh, S. Unraveling the mechanisms of endocrine resistance in breast cancer: new therapeutic opportunities / S. Massarweh, R. Schiff// Clin Cancer Res. - 2007. - Vol. 13, N 7. - P. 19501954.

219. Mclnerney, E.M. Different regions in activation function-1 of the human estrogen receptor required for antiestrogen- and estradiol-dependent transcription activation / E.M. Mclnerney, B.S. Katzenellenbogen // J Biol Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 24172-24178.

220. McKenna, N.J. Minireview: nuclear receptor coactivators - an update / N.J. McKenna, B.W. O'Malley // Endocrinology. - 2002. - Vol. 143, N 1. - P. 2461-2465.

221. Menendez, D. Estrogen receptor acting in cis enhances WT and mutant p53 transactivation at canonical and noncanonical p53 target sequences / D. Menendez, A. Inga, M.A. Resnick // Proc Natl Acad Sci U S A - 2010. - Vol. 107, N4.-P. 1500-1505.

222. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer / J.V.Jr. Lacey, P.J. Mink, J.H. Lubin et al. // JAMA. - 2002. - Vol. 288, N 3. - P. 334-341.

223. Metastases of prostate cancer express estrogen receptor-beta / J.S. Lai, L.G. Brown, L.D. True et al. // Urology. - 2004. - Vol. 64, N 4. - P. 814-820.

224. Modulation of estrogen receptor-alpha transcriptional activity by the coactivator PGC-1 / I. Tcherepanova, P. Puigserver, J.D. Norris et al. // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275, N 21. - P. 1630216308.

225. Molecular basis of agonism and antagonism in the estrogen receptor / A.M. Brzozowski, A.C.W. Pike, Z. Dauter et al. // Nature. - 1997. - Vol. 389, N 1. - P. 753-758.

226. Molecular cloning and characterization of human estrogen receptor betacx: a potential inhibitor ofestrogen action in human / S. Ogawa, S. Inoue, T. Watanabe et al. // Nucleic Acids Res. - 1998. - Vol. 26,N 15.-P. 3505-3512.

227. Morani, A. Biological functions and clinical implications of oestrogen receptors alfa and beta in epithelial tissues / A. Morani, M. Warner, J.A. Gustafsson // J Intern Med. - 2008. - Vol. 264, N 2. - P. 128-142.

228. Mosselman, S.R. ER0: identification and characterization of a novel human estrogen receptor / Mosselman, J. Polman, F. Dijkema // FEBS Lett. - 1996. - Vol. 392. - P. 49-53 S.

229. Muscat, J.E. Lung cancer pathology in smokers, ex-smokers and never smokers / J.E. Muscat, E.L. Wynder // Cancer Lett. - 1995. - Vol. 88, N 1. - P. 1 -5.

230. Musgrove, E.A. Biological determinants of endocrine resistance in breast cancer / E.A. Musgrove, R.L. Sutherland // Nat Rev Cancer. - 2009. - Vol. 9, N 9. - P. 631-643.

231. Newcomb, P.A. Postmenopausal hormone use and risk of large-bowel cancer / P.A. Newcomb, B.E. Storer // J Natl Cancer Inst. - 1995. - Vol. 87,N 14.-P. 1067-1071.

232. Nuclear and cytoplasmic expression of ERbetal, ERbeta2, and ERbeta5 identifies distinct prognostic outcome for breast cancer patients / A.M. Shaaban, A.R. Green, S. Karthik et al. // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, N 16. - P. 5228-5235.

233. Nuclear and cytoplasmic expressions of ERpi and ERP2 are predictive of response to therapy and alters prognosis in familial breast cancers / M. Yan, M. Rayoo, E.A. Takano et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2011. - Vol. 126, N 2. - P. 395-405.

234. Nuclear estrogen receptor beta in lung cancer: expression and survival differences by sex / A.G. Schwartz, G.M. Prysak, V. Murphy et al. // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11, N 20. - P. 7280-7287.

235. Ockene, J. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women / R.T. Chlebowski, J. Wactawski-Wende, C. Ritenbaugh et al. // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 350, N 10. - P. 991-1004.

236. Oestrogen and the colon: potential mechanisms for cancer prevention / R. Kennelly, D.O. Kavanagh, A.M. Hogan et al. // Lancet Oncol. - 2008. - Vol. 9. - P. 385-391.

237. Oestrogen plus progestin and lung cancer in postmenopausal women (Women's Health Initiative trial): a post-hoc analysis of a randomised controlled trial / R.T. Chlebowski, A.G. Schwartz, H. Wakelee et al. // Lancet. - 2009. - Vol. 374, N 9697. - P. 1243-1251.

238. Oestrogen receptor beta (ERbeta) is abundantly expressed in normal colonic mucosa, but declines in colon adenocarcinoma paralleling the tumour's dedifferentiation / P.A. Konstantinopoulos, A. Kominea, G. Vandoros et al. // Eur J Cancer. - 2003. - Vol. 39, N 9. - P. 1251-1258.

239. Oestrogen receptor beta (ERbeta) polymorphism and its influence on breast cancer risk / D. Surekha, K. Sailaja, D.N. Rao et al. // J Genet. - 2009. - Vol. 88, N 2. - P. 261-266.

240. Oestrogen receptor p in NSCLC - prevalence, proliferative influence, prognostic impact and smoking / C. Karlsson, G. Helenius, O. Fernandes et al. // APMIS. - 2012. - Vol. 120, N 6. - P. 451-458.

241. Oestrogen-induced apoptosis in colonocytes expressing oestrogen receptor beta / Y. Qiu, C.E. Waters, A.E. Lewis et al. // J Endocrinol. - 2002. - Vol. 174, N 3. - P. 369-377.

242. Osborne, C.K. Tamoxifen in the treatment of breast cancer / C.K. Osborne // N Engl JMed. -1998.-Vol. 339-P. 1609-1618.

243. Parent, A.A. Blocking estrogen signaling after the hormone: pyrimidine-core inhibitors of estrogen receptor-coactivator binding / A.A. Parent, J.R. Gunther, J.A. Katzenellenbogen // J Med Chem. - 2008. -Vol. 51,N20.-P. 6512-6530.

244. Patel, J.D. Lung cancer in women / J.D. Patel // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 14. - P. 32123218.

245. Pettersson, K. Estrogen receptor beta acts as a dominant regulator of estrogen signaling / K. Pettersson, F. Delaunay, J.A. Gustafsson // Oncogene. - 2000. - Vol. 19, N 43. - P. 4970-4978.

246. Phase II study of tamoxifen, ifosfamide, epirubicin and cisplatin combination chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer failing previous chemotherapy / Y. Chen, R.P. Perng, K.Y. Yang et al. // Lung Cancer. - 2000. - Vol. 29, N 2. - P. 139-146.

247. Physiological changes in dehydroepiandrosterone are not reflected by serum levels of active androgens and estrogens but of their metabolites: intracrinology / F. Labrie, A. Bélanger, L. Cusan et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. - Vol. 82 - P. 2403-2409.

248. Pietras, R.J. Membrane-associated estrogen receptor signaling pathways in human cancers / R.J. Pietras, D.C. Marquez-Garbab // Clin Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. - P. 4672-4676.

249. Pilot study of gefitinib and fulvestrant in the treatment of post-menopausal women with advanced non-small eel 1 lung cancer / A.M. Traynor, J.H. Schiller, L.P. Stabile et al. // Lung Cancer. - 2009. - Vol. 64, N 1. - P. 51-59.

250. Plasma membrane estrogen receptors exist and functions as dimers / M. Razandi, A. Pedram, I. Merchenthaler et al. // Mol Endocrinol. -2004. - Vol. 18, N 12. - P. 2854-2865.

251. Poola, I. Identification of ten exon deleted ERbeta mRNAs in human ovary, breast, uterus and bone tissues: alternate splicing pattern of estrogen receptor beta mRNA is distinct from that of estrogen receptor alpha / I. Poola, J. Abraham, K. Baldwin // FEBS Lett. - 2002. - Vol. 516, N 1. - P. 133-138.

252. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review / H.D. Nelson, L.L. Humphrey, P. Nygren, et al. // JAMA. - 2002. - Vol. 288, N 7. - P. 872-881.

253. Postmenopausal levels of endogenous sex hormones and risk of colorectal cancer / T.V. Clendenen, K.L. Koenig, R.E. Shore et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2009. - Vol. 18, N 1. -P. 275-281.

254. Potential role of estrogen receptor beta as a tumor suppressor of epithelial ovarian cancer / C. Bossard, M. Busson, D. Vindrieux et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, N 9. - P. 44787.

255. Powell, E. Intermolecular interactions identify ligand-selective activity of estrogen receptor alpha/beta dimers / E. Powell, W. Xu // Proc Natl Acad Sei USA.- 2008. - Vol. 105, N 48. - P.19012-19017.

256. Pregnancy-related primary brain and spinal tumors / N.C. Roelvink, W. Kamphorst, H.A. van Alphen et al. // Arch Neurol. - 1987. - Vol. 44, N 2. - P. 209-215.

257. Prins, G.S. The role of estrogens and estrogen receptors in normal prostate growth and disease / G.S. Prins, K.S. Korach // Steroids. - 2008. - Vol. 73, N 3. - P. 233-244.

258. Progesterone receptor in non-small cell lung cancer -a potent prognostic factor and possible target for endocrine therapy / H. Ishibashi, T. Suzuki, S. Suzuki et al. // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65, N 14. -P. 6450-6458.

259. Prognostic significance of estrogen receptor alpha and beta expression in human serous carcinomas of the ovary / A. Burges, A. Brüning, C. Dannenmann et al. // Arch Gynecol Obstet. — 2010. — Vol. 281, N 3. - P. 511-517.

260. Prognostic significance of high expression of er-beta in surgically treated er-positive breast cancer following endocrine therapy / T.J. Kim, A. Lee, Y.J. Choi et al. // J Breast Cancer. - 2012. - Vol. 15, N 1. - P. 79-86.

261. Prognostic significance of oestrogen receptor alpha (ERalpha) and beta (ERbeta), progesterone receptor A (PR-A) and B (PR-B) in endometrial carcinomas / N. Shabani, C. Kuhn, S. Kunze et al. // Eur J Cancer. - 2007. - Vol. 43, N 16. - P. 2434-2444.

262. Prognostic value of novel biomarkers in astrocytic brain tumors: nuclear receptor co-regulators AIB1, TIF2, and PELP1 are associated with high tumor grade and worse patient prognosis / Z. Kefalopoulou, V. Tzelepi, V. Zolota et al. // J Neurooncol. - 2012. - Vol. 106, N 1. - P. 23-31.

263. Protein kinase A activation of estrogen receptor alpha transcription does not require proteasome activity and protects the receptor from ligand-mediated degradation / H.W. Tsai, J.A. Katzenellenbogen, B.S. Katzenellenbogen et al. // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145, N 6. - P. 2730-2738.

264. Putative functional characteristics of human estrogen receptor-beta isoforms / B. Peng, B. Lu, E. Leygue etal.//J Mol Endocrinol. - 2003. - Vol. 30, N l.-P. 13-29.

265. Radzikowska, E. Estrogen and progesterone receptors in non-small cell lung cancer patients / E. Radzikowska, R. Langfort, D. Giedronowicz // AnnThorac Cardiovasc Surg. - 2002. - Vol. 8. - P. 69-73.

266. Radzikowska, E. Lung cancer in women: age, smoking, histology, performance status, stage, initial treatment and survival / E. Radzikowska, P. Glaz, K. Roszkowski // Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13, N 7. - P. 1087-1093.

267. Rapid estrogen-induced phosphorylation of the SRC-3 coactivator occurs in an extranuclear complex containing estrogen receptor / F.F. Zheng, R.C. Wu, C.L. Smith et al. // Mol Cell Biol. - 2005. -Vol. 25,N 18.-P. 8273-8284.

268. Reduced expression of oestrogen receptor beta in invasive breast cancer and its re-expression using DNA methyl transferase inhibitors in a cell line model / G.P. Skliris, K. Munot, S.M. Bell et al. // J Pathol. - 2003. - Vol. 201, N 2. - P. 213-220.

269. Regulation of endogenous gene expression in human nonsmall cell lung cancer cells by estrogen receptor ligands / P.A. Hershberger, A.C. Vasquez, B. Kanterevvicz et al. // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. -P. 1598-1605.

270. Regulation of vascular endothelial growth factor expression by estrogens and progestins / S.M. Hyder, J.C. Huang, Z. Nawaz et al. // Environ Health Perspect. - 2000. - Vol. 5 - P. 785-790.

271. Relationship of coregulator and oestrogen receptor isoform expression to de novo tamoxifen resistance in human breast cancer / L.C. Murphy, E. Leygue, Y. Niu et al. // Br J Cancer. - 2002. - Vol. 87, N 12. - P. 1411-1416.

272. Reproductive factors and exogenous hormone use and risk of adult glioma in women in the NIH-AARP Diet and Health Study / G.C. Kabat, Y. Park, A.R. Hollenbeck et al. // Int J Cancer. - 2011. - Vol. 128, N4.-P. 944-950.

273. Reproductive factors and exogenous hormone use in relation to risk of glioma and meningioma in a large European cohort study / D.S. Michaud, V. Gallo, B. Schlehofer et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.-2010. - Vol. 19,N 10.-P. 2562-2569.

274. Reproductive factors, hormone use, estrogen receptor expression and risk of non small-cell lung cancer in women / A.G. Schwartz, A.S. Wenzlaff, G.M. Prysak et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N36.-P. 5785-5792.

275. Richter, K.J. Hsp90: chaperoning signal transduction / K. Richter, J. Buchner // Cell Physiol. -2001.-Vol. 188, N3,-P. 281-290.

276. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial / J.E. Rossouw, G.L. Anderson, R.L. Prentice et al. // JAMA. - 2002. - Vol. 288, N 3. - P. 321-333.

277. Role of growth factors and estrogen as modulators of growth, differentiation, and expression of gonadotropin subunit genes in primary cultured sheep pituitary cells / S.S. Chaidarun, M.C. Eggo, P.M. Stewart et al. // Endocrinology. - 1994. - Vol. 134, N 2. - P. 935-944.

278. Russo, J. Breast development, hormones and cancer / I.H. Russo // Adv Exp Med Biol. - 2008. -Vol. 630-P. 52-56.

279. Saji, S. Clinical significance of estrogen receptor beta in breast cancer / S. Saji, M. Hirose, M. Toi //Cancer Chemother Pharmacol.-2005.-Vol. 56,N l.-P. 21-26.

280. Schoenberg, B.S. Nervous system neoplasms and primary malignancies of other sites. The unique association between meningiomas and breast cancer / B.S. Schoenberg, B.W. Christine, J.P. Whisnant // Neurology. - 1975. - Vol. 25, N 8. - P. 705-712.

281. Segars, J.II. Estrogen action and cytoplasmic signaling cascades. Part I: membrane-associated signaling complexes / J.H. Segars, P.H. Driggers // Trends Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 13, N 8. - P. 349-354.

282. Selective loss of estrogen receptor beta in malignant human colon / E.F. Foley, A.A. Jazaeri, M.A. Shupnik et al. // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60, N 2. - P. 245-248.

283. Serum-free estradiol (E2) levels are prognostic in men with chemotherapy-nai've advanced non-small cell lung cancer and performance status (PS) 2 / P.A. Hershberger, L.P. Stabile, B.Kanterewicz et al. // J Clin Oncol (Meeting Abstr) - 2007. - Vol. 25. - P. 7683.

284. Sethi, S. Expression of estrogen receptor beta 1, but not estrogen receptor beta 2 or alpha is linked to worse prognosis in stage I adenocarcinoma, in women, in a large epidemiological cohort but not in a smaller, single hospital based series / S. Sethi, M. Coti, F. Lonardo // United States and Canadian Academy of Pathology - 2010. - Abstract 1843.

285. Sex differences in estrogen receptor subcellular location and activity in lung adenocarcinoma cells / M.M. Ivanova, W. Mazhawidza, S.M. Dougherty et al. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2010. - Vol. 42, N3.-P. 320-330.

286. Sex hormone receptor immunohistochemistiy staining in Barrett's oesophagus and adenocarcinoma / N. Tiffin, S.K. Suvarna, N.J. Trudgill et al. // Histopathology. - 2003. - Vol. 42, N 1. -P. 95-96.

287. Sex-specific differences in the expression levels of estrogen receptor subtypes in colorectal cancer / N.C. NUssler, K. Reinbacher, N. Shanny et al. // Gend Med. - 2008. - Vol. 5, N 3. - P. 209-217.

288. Shang, Y. Molecular determinants for the tissue specificity of SERMs / Y. Shang, M. Brown // Science. - 2002. - Vol. 295, N 5564. - P. 2465-2468.

289. Shao, W. Advances in estrogen receptor biology: prospects for improvements in targeted breast cancer therapy / W. Shao, M. Brown // Breast Cancer Res. - 2004. - Vol. 6, N 1. - P. 39-52.

290. Shao, W. ERAP140, a conserved tissue-specific nuclear receptor coactivator / W. Shao, S. Halachmi, M. Brown // Mol Cell Biol. - 2002. - Vol. 22, N 10. - P. 3358-3372.

3E9

291. Shupnik, M.A. Crosstalk between steroid receptors and the c-Src-receptor tyrosine kinase pathways: implications for cell proliferation / M.A. Shupnik // Oncogene. - 2004. - Vol. 23, N 48. - P. 7979-7889.

292. Siegfried, J.M. Women and lung cancer: does oestrogen play a role? // Lancet Oncol. - 2001. -Vol. 2,N8.-P. 506-513.

293. Significance of immunohistochemical expression of estrogen receptors alpha and beta in squamous cell carcinoma of the esophagus / T. Nozoe, T. Oyama, M. Takenoyama et al. // Clin Cancer Res. - 2007. - Vol. 13, N 14. - P. 4046-4050.

294. Sipponen, P. Delayed rise in incidence of gastric cancer in females results in unique sex ratio (M/F) pattern: etiologic hypothesis / P. Sipponen, P. Correa // Gastric Cancer. - 2002. - Vol. 5, N 4. - P. 213-219.

295. Skov, B.G. Oestrogen receptor beta over expression in males with non-small cell lung cancer is associated with better survival / B.G. Skov, B.M. Fischer, H. Pappot // Lung Cancer. - 2008. - Vol. 59, N l.-P. 88-94.

296. Smith, C.L. Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators / C.L. Smith, B.W. O'Malley // Endocr Rev. - 2004. - Vol. 25, N 1. - P. 45-71.

297. Steroid hormone receptor expression in ovarian cancer: Progesterone receptor B as prognostic marker for patient survival / M. Lenhard, L. Tereza, S. Heublein et al. // BMC Cancer. - 2012. - Vol. 12, N l.-P. 553.

298. Steroid hormone receptors in astrocytic neoplasms / R.S. Carroll, J. Zhang, K. Dashner et al. // Neurosurgery. - 1995. - Vol. 37, N 3. - P. 496-503.

299. Steroid receptors in epithelial ovarian carcinoma: relation to clinical parameters and survival / A. Bizzi, A.M. Codegoni, F. Landoni et al. // Cancer Res. - 1988. - Vol. 48, N 21. - P. 6222-6226.

300. Structural insights into the mode of action of a pure antiestrogen / A.C. Pike, A.M. Brzozowski, J. Walton et al. // Structure. - 2001. - Vol. 9. - P. 145-153.

301. Structure and specificityof nuclear receptor-coactivator interactions / B.D. Darimont, R.L. Wagner, J.W. Aprilettietal. //Genes Dev. - 1998. -Vol. 12, N l.-P. 3343-3356.

302. Taioli, E. Endocrine factors and adenocarcinoma of the lung in women / E. Taioli, E.L. Wynder // J Natl Cancer Inst. - 1994. - Vol. 86, N 11. - P. 869-870.

303. Targeting aromatase and estrogen signaling in human non-small cell lung cancer / D.C. Marquez-Garban, H.W. Chen, L. Goodglick et al. // Ann N Y Acad Sci. - 2009. - Vol. 1155. - P. 194-205.

304. Taylor, A.H. Immunolocalisation of oestrogen receptor beta in human tissues / A.H. Taylor, F. Al-Azzawi // J Mol Endocrinol. - 2000. - Vol. 24, N 1. - P. 145-155.

kJ

305. The androgen derivative 5alpha-androstane-3beta,17beta-diol inhibits prostate cancer cell migration through activation of the estrogen receptor beta subtype / V. Guerini, D. Sau, E. Scaccianoce et al. // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65, N 12. - P. 5445-5453.

306. The effects of estrogen-responsive element- and ligand-induced structural changes on the recruitment of cofactors and transcriptional responses by ER alpha and ER beta / P. Yi, M.D. Driscoll, J. Huang et al. // Mol Endocrinol. - 2002. - Vol. 16, N 4. - P. 674-693.

307. The favourable prognostic value of oestrogen receptor beta immunohistochemical expression in breast cancer / L. Nakopoulou, A.C. Lazaris, E.G. Panayotopoulou et al. // J Clin Pathol. - 2004. - Vol. 57, N5.-P. 523-528.

308. The interaction and cellular localization of HSP27 and ERbeta are modulated by 17beta-estradiol and HSP27 phosphorylation / A.S. Al-Madhoun, Y.X. Chen, L. Haidari et al. // Mol Cell Endocrinol. -2007. - Vol. 270, N 1-2. - P. 33-42.

309. The ligand binding profiles of estrogen receptors alpha and beta are species dependent / H.A. Harris, A.R. Bapat, D.S. Gonder et al. // Steroids. - 2002. - Vol. 67, N 5. - P. 379-384.

310. The nongenomic protective effects of estrogen on the male car-diovascular system: clinical and therapeutic implications in aging men / J.J. Cho, P. Cadet, E. Salamon et al. // Med Sci Monit. - 2003. -Vol. 9-RA. 63-68.

311. The nuclear receptor superfamily: the second decade / D.J. Mangelsdorf, C. Thummel, M. Beato et al. // Cell. - 1995. - Vol. 83, N 6. - P. 835-839.

312. The role of local estrogen biosynthesis in males and females / E. Simpson, G. Rubin, C. Clyne et al. // Trends Endocrinol Metab. - 2000. - Vol. 11 - P. 184-188.

313. The significance of estrogen receptor beta in 301 surgically treated non-small cell lung cancers / C.T. Wu, Y.L. Chang, J.Y. Shih et al. // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2005. - Vol. 130, N 4. - P. 979-986.

314. The structural basis of estrogen receptor/coactivator recognition and the antagonism of this interaction by tamoxifen / A.K. Shiau, D. Barstad, P.M. Loria et al. // Cell. - 1998. - Vol. 95, N 7. - P. 927-937.

315. Therapeutic significance of estrogen receptor (3 agonists in gliomas / G.R. Sareddy, B.C. Nair, V.K. Gonugunta et al. // Mol Cancer Ther. - 2012. - Vol. 11, N 5. - P. 1174-1182.

316. Thomas, C. The different roles of ER subtypes in cancer biology and therapy / C. Thomas, J.A. Gustafsson//Nat Rev Cancer.-2011.-Vol. 11,N 8.-P. 597-608.

317. Tissue distribution of estrogen receptors alpha (ER-alpha) and beta (ER-beta) mRNA in the midgestational human fetus / A.W. Brandenberger, M.K. Tee, J.Y. Lee et al. // J Clin Endocrinol Metab. -1997.-Vol. 82, N 10. - P. 3509-3512.

318. Tissue-specific estrogen biosynthesis and metabolism / E.R. Simpson, C. Clyne, C. Speed et al. // Ann N Y Acad Sci. - 2001. - Vol. 949 - P. 58-67.

319. Transcription activation by the human estrogen receptor subtype P (ERP) studied with ERp and ERa receptor chimeras / E.M. Mclnerney, K.E. Weis, J. Sun et al. // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139. -P. 4513-4522.

320. Travis, W.D. Lung cancer / W.D. Travis, L.B. Travis, S.S. Devesa // Cancer. - 1995. - Vol. 75, N l.-P. 191-202.

321. Turner, R.T. Skeletal effects of estrogen / R.T. Turner, B.L. Riggs, T.C. Spelsberg // Endocr Rev. - 1994.-Vol. 15.-P. 275-300.

322. Vandenput, L. Estrogens as regulators of bone health in men / L. Vandenput, C. Ohlsson // Nat Rev Endocrinol. - 2009. - Vol. 5 - P. 437-443.

323. Vanderhorst, V.G. Estrogen receptor-alpha and -beta immunoreactive neurons in the brainstem and spinal cord of male and female mice: relationships to monoaminergic, cholinergic, and spinal projection systems / V.G. Vanderhorst, J.A. Gustafsson, B. Ulfhake // J Comp Neurol. - 2005. - Vol. 488, N 2. - P. 152-179.

324. Vestibular schwannoma quantitative polymerase chain reaction expression of estrogen and progesterone receptors / A.K. Patel, T.H. Alexander, A. Andalibi et al. // Laryngoscope. - 2008. - Vol. 118, N 8. - P. 1458-1463.

325. Warembourg, M. Comparative distribution of estrogen receptor alpha and beta immunoreactivities in the forebrain and the midbrain of the female guinea pig / M. Warembourg, D. Leroy // Brain Res. -2004. - Vol. 1002, N 1-2. - P. 55-66.

326. Warner, M. The role of estrogen receptor beta (ERbeta) in malignant diseases—a new potential target for antiproliferative drugs in prevention and treatment of cancer / M. Warner, J.A. // Gustafsson Biochem Biophys Res Commun. - 2010. - Vol. 396, N 1. - P. 63-66.

327. Whalen, R.E. Estrogen "receptors" in brain: an unsolved problem / R.E. Whalen, R.A. Maurer // Proc Natl Acad Sci USA. - 1969. - Vol. 63, N 3. - P. 681-685.

328. Wickerham, L. Tamoxifen - an update on current data and where it can now be used / L. Wickerham // Breast Cancer Res Treat. - 2002. - Vol. 75, N 1. - S. 7-12.

329. Wild-type estrogen receptor (ERbetal) and the splice variant (ERbetacx/beta2) are both expressed within the human endometrium throughout the normal menstrual cycle / H.O. Critchley, T.A. Henderson, R.W. Kelly et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87, N 11. - P. 5265-5273.

330. Wild-type estrogen receptor beta expression in normal and neoplastic paraffin-embedded tissues / M.L. Rees, L.Marshall, G.G. Mcintosh et al. // Hybrid Hybridomics. - 2004. - Vol. 23, N 1. - P. 11-8.

331. Wild-type oestrogen receptor beta (ERbetal) mRNA and protein expression in Tamoxifen-treated post-menopausal breast cancers / P.A. O'Neill, M.P. Davies, A.M. Shaaban et al. // Br J Cancer. - 2004. -Vol. 91, N9.-P. 1694-1702.

332. Wu, C.T. Expression of the estrogen receptor beta in 37 surgically treated pulmonary sclerosing hemangiomas in comparison with non-small cell lung carcinomas / C.T. Wu, Y.L. Chang, Y.C. Lee // Hum Pathol.-2005.-Vol. 36, N 10.-P. 1108-1112.

333. Xie, L.Q. Expression of estrogen receptor beta in human colorectal cancer / L.Q. Xie, J.P. Yu, H.S. Luo // World J Gastroenterol. - 2004. - Vol. 10, N 2. - P. 214-217.

334. Yang, G.S. Comparative studies of the expression of estrogen receptor-alpha and estrogen receptor-beta in prostatic carcinoma / G.S. Yang, Z.D. Chen // Am J Pathol. - 2004. - Vol. 42, N 18. - P. 1111-1115.

335. Yarden, R.I. Estrogen suppression of EGFR expression in breast cancer cells: a possible mechanism to modulate growth / R.I. Yarden, M.A. Wilson, S.A. Chrysogelos // J Cell Biochem Suppl. -2001.-Vol. 36-P. 232-246.

336. Zhao, C. Estrogen signaling via estrogen receptor beta / C. Zhao, K. Dahlman-Wright, J.A. Gustafsson // C. J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285, N 51. - P. 39575-39579.