Экспериментальный анализ динамики старения лабораторных мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Соловьева, Анна Спартаковна

• Соловьева, Анна Спартаковна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Соловьева, Анна Спартаковна

L ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

1.1 Актуальность темы.

1.2 Цель и задачи исследования.

1.3 Научная новизна и практическая ценность работы.

1.4 Апробация работы.

ГЛАВА 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ МЕХАНИЗМОВ СТАРЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ);

2.1 Старение как предмет изучения.

2.2 популяционные исследования.

2.2.1 Измеряемые параметры.

2.2.2 МЕТОДЫ ОЦЕНКИ СКОРОСТИ СТАРЕНИЯ НА ОСНОВАНИИ КРИВЫХ ВЫЖИВАНИЯ.

2.2.3 ОСОБЕННОСТИ ПОПУЛЯЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.3 индивидуальные исследования.

2.3.1 измеряемые параметры

2.3.2 МЕТОДЫ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ СТАРЕНИЯ В ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ.

2.3.3 приоритеты изучения возрастных изменений в экспериментальной геронтологии.

ГЛАВА 3 ОЦЕНКА ГЕТЕРОГЕННОСТИ ПОПУЛЯЦИИ ПО СТЕПЕНИ СТАРЕНИЯ.

ГЛАВА 4 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1 использованные животные.

4.2 использованные реактивы.

4.3 Схема применения пищевых добавок, содержащих антиоксиданты.

4.4 Методы исследования.

4.4.1 ИЗМЕРЕНИЕ ВЕСА ТЕЛА И РЕКТАЛЬНОЙ ТЕМПЕРАТУРЫ МЫШЕЙ.

4.4.2 ИЗУЧЕНИЕ ПОВЕДЕНИЯ В Т- ЛАБИРИНТЕ И ИЗМЕРЕНИЕ'ПОСТОЯННЫХ ПОТЕНЦИАЛОВ МОЗГА МЫШЕЙ.

4.4.3 ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ОКИСЛЕННОГО ГУАНИНА В МОЧЕ.

4.4.4 СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОБРАБОТКИ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ГЛАВА 5 ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В ПРОЦЕССЕ ЕСТЕСТВЕННОГО СТАРЕНИЯ.

5.1 возрастные изменения величин постоянных потенциалов полушарий мозга и показателя функциональной моторной асимметрии.

5.2 Взаимосвязь поведения и межполушарной разности постоянных потенциалов.

5.3 Изменение доминантности полушарий в результате облучения.

ГЛАВА 6 СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРОЦЕССОВ ЕСТЕСТВЕННОГО И РАДИАЦИОННОГО СТАРЕНИЯ.

6.1 Введение.

6.2 Выживание.

6.3 Возрастные изменения массы тела и ректальной температуры у интактных и облученных мышей.

ГЛАВА 7 ЭНДОГЕННОЕ ОКИСЛЕНИЕ ГУАНИНА В НОРМЕ И ПОСЛЕ ОБЛУЧЕНИЯ.

7.1 Введение.'

7.2 Эндогенное окисление гуанина в период риска. •

7.3 Эндогенное окисление и метилирование гуанина в процессе естественного и радиационно-ускоренного старения.

ГЛАВА 8 ОЦЕНКА ГЕРОПРОТЕКТОРНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПИЩЕВЫХ ДОБАВОК, СОДЕРЖАЩИХ БЕТА-КАРОТИН И КОЭНЗИМ 010.

8.1 Введение.

8.2 Влияние пищевых добавок, содержащих бета-каротин и коэнзим Q10 на продолжительность жизни облученных и интактных мышей.

8.3 Влияние пищевых добавок, содержащих бета-каротин и коэнзим Q10 на процессы эндогенного окисления и метилирования гуанина.

ГЛАВА 9 ОБСУЖДЕНИЕ.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальный анализ динамики старения лабораторных мышей»

Учитывая мировую тенденцию быстрого старения человеческой популяции, необходимость исследования механизмов старения с конечной целью разработки возможных путей продления активного возраста и увеличения продолжительности жизни человека не вызывает сомнений.

Малая эффективность существующих средств продления жизни (Анисимов, Соловьев, 1999) может быть связана как с непониманием глубинных механизмов старения, так и с незнанием истинной возрастной динамики старения организма. В этой связи представляется актуальным «продольное» или прижизненное (лонгитудинальное) исследование возрастной динамики различных физиологических и биохимических показателей.

На сегодняшний день в геронтологии наиболее распространено представление о старении как о линейном процессе «накопления повреждений» (Стрелер, 1964; Frolkis et al., 1972; Лэмб, 1980; Эмануэль, 1984), о чем так же свидетельствуют попытки отразить степень старения особи, используя уравнения множественной линейной регрессии (Минц, Дубина, 1984; Белозерова, 1999). В значительной степени это связано с отсутствием как надежных маркеров старения, так и методов определения скорости старения индивида. В настоящей работе прижизненно и индивидуально исследована возрастная динамика нескольких показателей, принадлежащих к разным системам организма (от биохимического уровня до поведения).

Модели ускоренного старения широко применяются в экспериментальной геронтологии. Ионизирующая радиация активизирует свободнорадикальные процессы и, следовательно, может увеличивать скорость старения (Александров, 1978; Comfort, 1964; Wheller, 1981; Эмануэль, Обухова, 1983;-Потапенко, 1992), поэтому радиационно-ускоренное старение является наиболее популярной .геронтологической моделью. До сих пор остается неизвестным, является ли наблюдаемое сокращение продолжительности жизни облученных мышей по сравнению с контрольными именно ускорением естественного процесса старения, и/или у данной модели имеются свои характерные особенности. Поэтому актуальным представляется продольное исследование возрастной динамики ряда показателей у облученных мышей с целью конкретизации модели радиационно-ускоренного старения.

Известно, что регуляцию процессов перекисного окисления липидов в организме можно эффективно осуществлять с помощью синтетических и природных антиоксидантов и других физиологически активных соединений, применяя их как пищевые ингредиенты (Эмануэль и др., 1976; Морозов, Хавинсон ,1997; Эмануэль, 1984; Бурлакова, Храпова, 1985; Дюмаев и др., 1995; Жижина, Блюхтерова, 1997; Reiter, 1999; Анисимов, 1998). Бета-каротин и коэнзим Q10 являются активным началом многих профилактических пищевых добавок (Nutry-Plus, Randox и др.), витаминов (Vitrum) и косметических средств. Однако исследования, посвященные влиянию этих веществ на продолжительность жизни, крайне скупо представлены в литературе. Этим определяется актуальность исследования геропротекторных свойств пищевых добавок, содержащих бета-каротин и коэнзим Q10.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Соловьева, Анна Спартаковна

Выводы.

1. С помощью математических расчетов установлено, что когорта лабораторных мышей в возрастном периоде 5-22 мес. неоднородна по степени старения (биологическому возрасту), что является причиной систематической ошибки в геронтологических исследованиях, проводимых методом группового сравнения. Это послужило основой для выбора экспериментальной методики.

2. Обнаружен экстремальный характер индивидуальных и усредненных возрастных зависимостей веса тела, ректальной температуры и показателя функциональной моторной асимметрии, а также феномен переключения доминантности полушарий головного мозга в возрасте 14 мес. Все указанные изменения происходят в возрастном периоде, когда фенотипические признаки старения еще отсутствуют. Полученные данные позволяют сделать вывод о принципиальной неравномерности процесса старения.

3. Показано, что возрастная динамика концентрации продуктов окисления и метилирования гуанина в моче мышей -прижизненных биохимических маркеров эндогенных процессов окисления и метилирования ДНК - представляет собой сезонные колебания. По этой причине абсолютные значения этих показателей не могут использоваться в качестве биохимических маркеров старения, вопреки общепринятой практике,.

4. Сходство возрастной динамики веса тела и ректальной температуры у облученных и интактных мышей, восстановление нормального уровня продуктов эндогенного окисления гуанина ДНК в моче по истечении 30 'дней после воздействия ионизирующей радиации и сохранение закона вымирания когорты после облучения свидетельствуют о том, что радиационное старения, являясь ускоренным, в общих закономерностях протекает аналогично естественному старению.

5. Впервые показано, что радиационно-ускоренное старение обладает двумя особенностями:

- во-первых облучение головы в дозе 10 Гр приводит к изменению доминантности полушарий головного мозга мышей, регистрируется тестом поворотной тенденции в Т-лабиринте;

- во-вторых, у облученных мышей отмечается нарушение сезонного ритма колебаний концентрации окисленного и метилированного гуанина в моче.

6. Пищевые добавки, содержащие бета-каротин и коэнзим Q10 в значительной степени компенсировали радиационно-ускоренное старения по продолжительности жизни, несмотря на то, что прием обоих препаратов был начат спустя 1 месяц после облучения. Пищевая добавка, содержащая бета-каротин, была нейтральна в отношении старения интактных животных, то есть не обладала геропротекторными свойствами. Хроническое использовании пищевой добавки с коэнзимом Q10 привело к сокращению средней продолжительности жизни необлученных мышей, то есть в этом случае обнаружены геропромоторные свойства пищевой добавки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Соловьева, Анна Спартаковна, 2003 год

1. Акифьев А.П., Потапенко А.И. Этапность изменений ДНК и ее роль в процессе старения.// Итоги науки итехники./ ВИНИТИ. Сер. Общие проблемы биологии./ Биологические проблемы старения. М. -1986. -Т.5. - С. 7-53.I

2. Акифьев А.П., Потапенко А.И. Биоэсхатология: Основные направления и первые результаты исследований.// Успехи геронтологии. 1997. - Т.1. - С. 41-46.

3. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологический аспект).// Рос. Физиол. Ж. им. И.М. Сеченова. 1998. - Т. 83. - С. 1-10.

4. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. СПб: Эскулап, 1999. -129с.

5. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Опарина Т.И., Прокопенко В.М., Хавинсон В.Х. Возрастные изменения активности свободнорадикальных процессов в тканях и сыворотке крови крыс. //Рос. Физиол. Ж. им. И.М. Сеченова. 1999. - Т. 85(4). - С. 502-507.

6. Белозерова JI.M. Онтогенетический метод определениябиологического возраста человека. // Успехи геронтологии. 1999. Т.З. - С. 143-154.

7. Белозерова JI.M., Нуретдинова З.Г. Нормологические аспекты возрастных изменений межполушарной асимметрии мозга.// Материалы всероссийской конференции "Биологический возраст". Пермь: Изд-во ГТГМА, 2000. - С. 23.

8. Бианки B.J1. Асимметрия мозга животных. -JI: Наука, 1985. -295с.

9. Бианки B.JI. Механизмы парного мозга. JI: Наука, 1989. - 264 с. Ю.Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидовмембран и природные антиоксидантыю // Успехи химии -1985

10. Т. 54.-Вып. 9.-С. 1540-1579.

11. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М., Пальмина Н.Т., Храпова Н.Г. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975.-211 с.

12. Войтенко В.П.,'Полюхов A.M. Системные механизмы развития и старения JL: Наука, 1986. - 184 с.

13. Векстерн Т.В., Баев А.А. Спектры поглощения минорных оснований, их нуклеозидов, нуклеотидов и некоторых олигорибонуклеотидов. М.: Наука, 1965. 47 с.

14. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. 2-е изд. М.: Наука, 1991. - 280 с.

15. Газиев А.И., Ушакова Т.Е., Подлуцкий А.Я. и др. Диетические антиоксиданты увеличивают продолжительность жизни мышей, снижают частоту мутаций и увеличивают экспрессию защитных генов.// Успехи геронтологии 1997. - Т.1. - С. 80-84.

16. Голубев А.Г. Изнанка метаболизма. // Биохимия. — 1996. №61. -С. 2018-2039.

17. Давыдов Б.И., Ушаков И.Б., Федоров В.П. Радиационное поражение головного мозга. М., 1991. - 240С.

18. Дильман В.М. Большие биологические часы. Изд. 2-е. М.: Знание, 1986.-256с.

19. Домовая мышь. Происхождение, распространение, систематика, поведение./ Под. Ред. Е.В. Котенкова и Н.Ш. Булатовой М.: Наука, 1994. - 267 с.

20. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991. 543 с.

21. Дубина T.JL, Орлов М.М. Закономеронсти возрастных изменений физиологических показателей и типы старения. / Итоги науки итехники. Общие проблемы биологии, Т.6. ВИНИТИ, 1987. -С. 663.

22. Дубина Т.Л., Разумович А.Н. Введение в экспериментальную геронтологию. Минск: Наука и техника, 1975. - 168 с.

23. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии паталогии ЦНС. М: Издательство Института Биомедицинской химии РАМН, 1995. - 272 с.

24. Ермаков С.П., Гаврилова Н.С. Первичная статистическая обработка данных по выживаемости организмов.// Итоги науки итехники./ ВИНИТИ. Сер. Общие проблемы биологии./ Популяционная геронтология. М. -1987. -Т.6. - С. 230-274.

25. Жестянников Д.В. Репарация ДНК и биологическое значение. JI: Наука; 1979.

26. Жижина Г.П., Блюхтерова Н.В. Изменение уровня эндогенного окисления ДНК с помощью ионов металлов и ксенобиотиков.// Биохимия. 1997.-Т. 62, №1.- С. 103-110.

27. Жижина Т.П., Блюхтерова Н.В. Окись азота эндогенный источник сопряженного окисления и метилирования ДНК животных. // Доклады АН - 2000. - Т. 372. - С. 117-120.

28. Заславский Ю.А., Храпова Н.Г., Терехова С.Ф., Акоев И.Г., Бурлакова Е.Б. Вклад убихинона в нтирадикальные и антиоксидантные свойства липидов.// Биофизика - 1977. - Т. 22 -Вып. 2-С. 359-361.

29. Ивантер Э.В., Ивантер Т.В., Туманов И.Л. Адаптивные особенности мелких млекопитающих. Л.: Наука, 1985. - 318 с.

30. Карнаухов В.Н. Биологические функции каратиноидов. М.: Наука, 1988.-241 с.

31. Клименко Л.Л. Многоуровневая организация межполушарной моторной асимметрии. // Биофизика 1987. - Т. 32. - №4. - С696

32. Клименко Л.Л., Деев А.И., Протасова О.В., Фокин В.Ф. Системная организация функциональной межполушарной асимметрии и ее изменение в позднем онтогенезе крыс.// Успехи геронтологии. 1998. - вып. 2. - С. 82-89.

33. Клименко. JI.Л!, Коломина Л.Н., Фокин В.Ф. Связь параметров перекисного окисления липидов с уровнкм постоянного потенциала головного мозга крыс.// Биофизика. 1987.- №4 - С. 689- 690.

34. Клименко Л.Л., Фокин В.Ф., Деев А.И., Конрадов А.А. Динамика корреляционных связей между уровнями системы межполушарной асимметрии при старении крыс.// Цитология. -1994.-Т. 36, №7. С. 738

35. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы. // Успехи геронтол. -1998.-Вып. 2.-С. 37-42.

36. Конрадов А.А., Кутыркин В.А. Распределение продолжительности жизни человека и его историческая динамика. Препринт. Черноголовка, 1988. - 19с.

37. Леутский К.М. Витамин А Черновцы: Черновиц. Ун-т, 1959. -451 с.

38. Лэмб М. Биология старения. М.: Мир, 1980. 206 с.

39. Мазурик В.К., Михайлов В.Ф. Молекулярные, биохимические и патогенетические аспекты радиационно-индуцируемой нестабильности генома.// Радиац. Биол. Радиоэкология. 2001. -Т. 41.-№5.-С. 548 -572.

40. Минц А.Я., Дубина Т.Л., Лысенюк В.П., Жук Е.В. Определение индивидуального биологического возраста и оценка степени старения.// Физиологический журнал АН УССР 1984. - Т. 30. -С.39-45.

41. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы в профилактике и лечении возрастной паталогии.// Успехи геронтол. 1997. - Т. 1. - С. 74 - 79.

42. Наумов В.В., Храпова Н.Г. Исследование взаимодействия убихинона и убихинола с прекисными радикалами хемилюминисцентным методом.// Биофизика 1983. - Т.28 - Вып. 5-С. 730-735.

43. Наумов В.В., Храпова Н.Г. Хемилюминисцентные характеристики убихинонов.// Биофизика 1985. - Т.20 - Вып. 1 -С. 5-9.

44. Обухова JI.K., Потапенко А.И. Теоретические предпосылки определения индивидуального биолоического возраста животных по физиологическим показателями).// Изв. АН, сер. Биол; 1988. -№4. - С. 494- 499.

45. Потапенко А.И., Акифьев А.П. На пути поиска программы и инициального субстрата старниия. // Успехи геронтол. 1999. -Вып.З.-С. 68-80.

46. Потапенко А.И., Обухова JI.K. Деффекты вторичной структуры ДНК, опознаваемые нуклеазой S1 и их возможная роль в старении млекопитающих.//Изв. РАН. Сер. биол. 1992. - №6. - С. 940-943.

47. Потапенко А.И., Обухова JI.K. Испытание фермента нуклеазы S1для опознания дефектов вторичной структуры ДНК.//Изв. РАН. Сер. биол. 1992. - №6. - С. 937-939.

48. Проблемы радиационной геронтологи^/ Под. Ред. С.Н. Александрова. М.: Атомиздат, 1978. - 208 с.

49. Пулатова М.К:, Шарыгин BJL, Филатов Д.Э., Тодоров И.Н. Активация рибонуклеотидредуктазы как показатель SOS-реакции на воздействие экстремльных факторов, повреждающих ДНК в клетках высших организмовю// Докл. АН 1995. - Т. 340. - №1. -С. 123-127.

50. Пюльман Б., Пюльман А. Квантовая биохимия. М.: Мир, 1965. -436 с.

51. Раскин И.М. Применение витамина Е в медицине. // В книге: «Новое в биохимии витаминов и ферментов», Издательство МГУ, 1972.-С. 122-128.

52. Румшинский J1.3. Элементы теории вероятностей. М: Наука, 1970.-256с.

53. Рууге Э.К. Коэнзим Q: электронный переносчик, антиоксидант и прооксидант.// Мат. Нац. Научно-практич. Конф. "Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека". Смоленск - С. 50.

54. Серебренников М.Г., Первозванский А.А. Выявление скрытых периодичностей. М: Наука, 1965. - 244с.

55. Скулачев В.П. О биохимических механизмах эволюции и роли кислорода.//Биохимия. 1998. - Т. 63. - В. 11. - С. 1570-1579.

56. Сперанский С. Что говорят о нас мыши или эффект консервации эффекта. //Знание-сила 1990. - №11. - С. 38.

57. Спрингер С., Дейч Г. Левый мозг, правый мозг: анг. М: Мир, 1983.-256с.

58. Стрелер Б. Время, клетки и старение. М.: Мир, 1964. - 251 с.

59. Физиологические механизмы старния. / Под. Ред. Д.Ф. Чеботарева и В.В. Фролькиса. Л.: Наука, 1982. - 228 с.

60. Фокин В.Ф., Клименко JI.JI., Коломина JI.H., Деев А.И. Системная организация функциональной моторной асимметрии в онтогенезе у крыс. // Развивающийся мозг. Москва, 1987. - Т. 16. -С. 91

61. Фролькис В.В. Гипотеза о регуляторном механизме молекулярно-генетических изменений при старении.// Старение и физиологические системы организма. Киев, 1969. - С. 36-46.

62. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Малинин В.В. Молекулярная физиология старения. // Успехи геронтологии. 2001. - Вып. 7. -С. 65-71.

63. Хансон К.П. Роль апоптоза в старении и возрастной паталогии.// Успехи геронтологии. 1999. - Вып. 3. - С. 103-110.

64. Шашкина М. Я., Шашкин П.Н., Сергеев А.В. Биодоступность каротиноидов.// Вопр. Мед. Хим. 1999. - Т. 45 (2). - С. 105-116.

65. Эмануэль Н.М. Антиоксиданты и увеличение продолжительности жизни.// Физиологический журнал АН УССР 1984. - Т. 30. - С. 1-8.

66. Эмануэль Н.М., Липчина Л.П. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процессов.//Докл. АН СССР. 1958. - Т. 121. - С. 141-144.

67. Эмануэль Н.М.,Обухова Л.К., Смирнов Л.Д., Бунто Т.В. Эффект увеличения продолжительности жизни в эксперименте при воздействии хлоргидрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина.// Доклады АН СССР 1976. - Т. 226. - С.961-963.

68. Abe Y., Toyosawa К. Age-related changes in rat hippocampal theta rhythms: a difference between type 1 and type 2 theta.// J Vet Med Sci 1999.-V. 61(5).-P. 543-548

69. Adelman R., Saul R., Ames B.N. Oxidative damage to DNA: relationto species metabolic rate and life span.// PNAS USA 1988. - V. 85. -P. 2706-2708.

70. Allen R.G., Tresini M. Oxidative stress and gene regulation.// Free. Rad. Biol. Med.'- 2000. V. 28. - №3. - P. 463-499.

71. Ames B.N. Endogenous DNA damage as related to nutrition and aging. // The potential for nutritional modulation of aging processes. Eds. Ingram D.K., Baker G.T., Shock N.W.- Trumbul, Connecticut 06611, USA: Food & Nutrition Press, Inc, 1989. P. 251-261.

72. Anisimov V.N. Effect of life span prolonging drugs (geroprotectors) on spontaneous and induced carcinogenesis.// Ann. N. Y. Acad. Sci. -1994.-V.717.-P. 161-170.

73. Artuch R., Colome C., Vilaseca M.A., et al. Ubiquinone deficiency and its implication in mitochondrial encephalopathies. Treatment withл ubiquinone.// Rev. Neurol. 1999. - V. 29 - №5. - P. 59-63.

74. Bardag-Gorce F., Farout L., Veyrat-durebex C. et al. Changes in 20S proteasome activity during ageing of the LOU rat. // Mol. Biol. Rep. -1999.-V. 26.-P. 89-93.

75. Bergtold D.S., Simic M.G., Alessio H., Cutler R.G. Urine biomarkers for oxydative DNA damage. // Oxygen radicals in biology and medicine. NY.: Plenum Press, 1988. - P. 483-490.

76. Bergtold D.S., Berg C.D., Simic M.G. Urinary biomarkers in radiation therapy of cancer. // Antioxidants in Therapy and Preventive Medicine. Eds. Emerit I., Packer L., Auclair C. NY: Plenum Press, 1990.-P. 311-316.

77. Beyer R.E. Burnett B.A.; Cartwright K.J. et al. Tissue coenzime Q (ubiquinone) and protein concentrations over the life span of the laboratory rat.// Mech. Ageing Dev. 1985. - V. 32. (2-3) - P. 267• 281.

78. Beyer R.E. An analysis of the role of coenzyme Q in free radical generation and as an antioxidant.// Biochem. Cell. Biol. 1992. -Vol.70. - №6. - P. 390-403.

79. Borel P., Grolier P., Boirie Y. et al. Oxidative stress status and antioxidant status are apparently not related to carotenoid status in healthy subjects. // J. Lab. Clin. Med. 1998. - V. 132. - P. 61-66.

80. Buys-Ballot Les changements periodiques de Temperature. Utrecht, 1847.

81. Caspary D.M., Holder T.M., Hughes L.F. et al. Age-related changes in GABA (A) receptor subunit composition and function in rat auditory system. // Neuroscience 1999. - V. 93. - P. 307-312.

82. Cathcart R., Schwiers E., Saul R.L., Ames B.N. Thymine glicol and thymidine glycol in human and rat urine: a possible assay for oxidative DNA damage.//Ibid. 1984. - V. 81. - P. 5633-5637.

83. Collins R.L. On the Inheritance of Handedness, II: Selection for Sinistrality in Mice. // J. of Heredity. 1969. - V. 60. - P. 117-119.

84. Comfort A. The biology of senescence.- N.Y.: Elsevier, 1979. 414 p.

85. Dean W., Morgenthales J. Smart drugs and Nutrients.// Helth Freedom Publication. 1990. - P. 125-127.

86. Demaree S.R., Lawler J.M., Linehan J., Delp M.D. Ageing alters aortic antioxidant enzyme activities in Fischer-344 rats. // Acta Physiol. Scand. 1999. - V. 166. - P. 203-208.

87. Diaz F., Villena A., Gonzalez P. et al. Steriological age-related changes in neurons of the. rat dorsal lateral geniculate nucleus. // Anat. Rec. 1999. - V. 255. - P. 396-400.

88. Dizdaroglu M. Measurement of radiation-induced damage to DNA at the molecular level.//Int. J. Rad. Biol. 1992. - V. 61. - P. 175-183.

89. Fiola E.S., Conaway C.C., Mathis J.E. Oxidative DNA .and • RNA damage in liver of rats treated with the hepatocarcinogen 2-nitropropane.// Cancer Res. 1989.- V. 49. - P. 5518-5522. •

90. Floyd R.A. Oxygen radical-mediated damage to brain tissue. // Basic Life Sci.- 1988.- V. 49. P. 1015-1023.

91. Floyd R.A. Role of oxygen free radicals in carcinogenesis and brain ishemia.// FASEB 1990. - №4. - P. 2587-2597.

92. Fraga C.G., Shigenaga M.K., Park Y.-W., Degan P., Ames B.N. Oxidative damage to DNA during aging: 8-OH-2'deoxyguanosine in rat organ DNA and urine.// PNAS USA 1990. - V. 87. - P. 45334537.

93. Frolkis V.V., Bezrukov V.V., Sinitsky V.N. Sensitivity of central nervous structures to humoral factors in aging.// Exp Gerontol. 1972 -7(3)-P. 185-194.

94. Givalois L., Li S., Pelletier G. Effects of ageing and dehydroepiandrosterone 'administration on pro-opiomelanocortin mRNA expression in the anterior and intermediate lobes of the rat pituitary. // J. Neuroendocrinol. 1999. - V. 11. - P. 737-742.

95. Harman D. Aging: A theory based on free radicals and radiationchemistry .//J. Geront. 1956. - Vol. 11. - P. 298-300.

96. Hayakawa M., Torii K., Sugiyama S., Tanaka M., Ozava T. Age -associated accumulation of 8-hidroxydepxyguanosine in mitochondrial DNA of human diaphragm.// Biochem. Biophys.Res. Commun. T 1991. V. 179(2).-P. 1023-1029.

97. Hayakawa M., Hattori K., Sugiyama S., Ozawa T. Age -associated oxygen damage and mutations in mitochondrial DNA of human hearts. // Biochem. Biophys.Res. Commun. 1992. - V. 189(2). - P. 979-985.

98. Helfert R.H., Sommer T.J., Meeks J., Hofstetter P., Hughes L.F. Age-related synaptic changes in the central nucleus of the inferior colliculus of Fischer-344 rats.// J. Сотр. Neurol. 1999. V. 406(3). -P. 285-298.

99. Hoppe U., Bergemann J., Diembeck W., et al. Coenzyme Q10, a cutaneous antioxidant and energizer.// Biofactors 1999. - V. 9. - №2-4.-P. 371-378.

100. Hoshimoto M., Hossain S., Masumura S. Effect of aging on plasma membrane fluidity of rat aortic endothelial cells. // Exp. Gerontol. -1999.-V. 34.-P. 687-698.

101. Hossain S., Hashimoto M., Masumura S. Age-related changes in platelet microviscosity and aggregation in rats.'// Clin Exp Pharmacol Physiol. 1999. - V. 26(5-6). - P. 426-432.

102. Huertas J.R., Martines-Velasco E., Ibanez S., et al. Virgin olive oil and coenzyme Q10 protect heart mitochondria from peroxidative damage during aging.// Biofactors 1999. - V. 9. - №2-4. - P. 337-343.

103. Izmaylov D.M., Obukhova L.K., Okladnova O.V., Akifyev A.P. Phenomenon of lifespan instability in Drosophila melanogaster. I. Nonrandom origin of life span variations in successive generation.// Experimental Gerontology. 1993. - Vol. 28, №2.

104. Jew J.Y., Williams Т.Н. Innervation of the mitral valve is strikingly depleted with age. // Anat. Rec. 1999. - V. 255. - P. 252260.

105. Kanungo M.S. Biochemistry of Ageing London, NY, Toronto, Sydney, SF.: Academic Press, 1980. - 281 p.

106. Kaur J., Sharma D., Singh R. Regional effects of ageing on Na+, K(+) ATPase activity in rat brain and correlation with multiple unit action potentials and lipid peroxidation. // Indian J. Biochem. Biophis. - 1998.-V. 35.-P. 364-371.

107. Kazee A.M., West N.R. Preservation of synapses on principal cells of the central nucleus of the inferior colliculus with aging in the CBA mouse.//HearRes. 1999. -V. 133.-P. 98-106.

108. Kellherer J., Losowsky M.S. Vitamin E in the Elderly.// In: "Tocopherol, Oxygen, Biomembrans." Elsevier Biomedical Press, 1978.-P. 130-138.

109. Kim J.M., Lee K.W., Chung Y.H. et al. C-Fos basal immunoreactivity decreases in rat spinal cord during normal ageing. // Neuroreport 1999. - V. 25. - P. 585-588.

110. Kovalenko S.A. Age-associated tissue bioenergetic decline andextensive mitochondrial DNA rearrangements. // Успехи геронтологии. 1999. - Т. 3. - С. 81 -87.

111. Liebler D.C., McClure T.D. Antioxidant reactions of beta-carotene: identification of carotenoid -radical adducts. // Chem. Res. Toxicol. -1996.-V.9.-P. 8-11.

112. Linnane AW, Zhang C, Baumer A, Nagley P. Mitochondrial DNA mutation and the ageing process: bioenergy and pharmacological intervention.//: Mutat Res. 1992. - V.275(3-6). - P. 195-208.

113. Lonnrot K., Holm P., Lagerstedt A. et al. The effects of lifelong ubiquinone Q10 supplementation on the Q9 and Q10 tissue concentrations and life span of male rats and mice.// Biochem. Mol. Biol. Int. 1998. - Vol.44. - №4. - P. 727-37

114. Martin R., al-Scheibani A.H., Martin H. Age related changes in cellular signal transduction of glucocorticoid hormones in rat brain.// Z Gerontol Geriatr. 1999. - V. 32(2). - P. 76-82.

115. Massie H.R., Ferreira J.R., De Wolfe L.K. Effect of dietary beta-carotene on the survival of young and old mice.// Gerontology 1986. - Vol. 32. - №4. - P. 189- 195.

116. Mei Y., Gawai K.R., Nie Z. et al. Age-related reductions in the activities of antioxidant enzymes in the rat inferior colloculus. // Hear. Res. 1999. - V. 135. - P. 169-180.

117. Mileusnic D., Magnuson D.J., Hejna MJ. et al. Age and species-depended differences in the neurokinin В system in rat and human brain. // Neurobiol Aging 1999. - V. 20. - P. 19-35.

118. Mooradian A.D., Chehade J.M., Kim J. Age-related changes in thiroid hormone effects on glucose transporter isomorf of rat heart.// Life Sci. 1999. - V. 65. - P. 981-989.

119. Mortensen A., Skibsted L.H. Kinetics of parallel electron transfer from beta-carotene to phenoxyl radical and adduct formation betweenphenoxyl radical and beta-carotene.// Free. Radic. Res. 1996. - V.25. -№6.-P. 515-523.

120. Ondreicka R., Beno I., Cerna O. et al. Relation between levels of vitamins С, E, A and beta-carotene and activity of antioxidant enzimes in the blood. // Bratisl. Lek. Listy 1998. - V. 99. - P. 250-254.

121. Oshino N., Jamieson D., Sugano Т., Chance B. Optical measurement of the catalase-hydrogen peroxide intermediate (Compound I) in the liver of anaesthetized rats and its implication to hydrogen peroxide produktion in situ. // Biochem J. 1975. - V. 146.

122. Ozhogina O.A., Kasaikina O.T. Beta-carotene as an interceptor of free radicals. //Free. Rad. Biol. Med. 1995. - V. 19. - P. 575-581.

123. Park J.-W., Ames B.N. 7-methilguanine adducts in DNA are normally presentat high levels and increase on aging: Analysis by HPLC wirh electrochemical detection. // PNAS USA 1988.- V.85. -P. 7467-7470.

124. Planas В., Kolb P.E., Raskind M.A., Miller M.A. Galanin receptors in the hippocampus and entorhinal cortex of aged Fischer 344 male rats.// Neurobiol. Aging. 1998. - V. 19(5). - P. 427-435.

125. Popa-Wagner A., Schroder E., Schmoll H. et al. Upregulation of MAP IB and MAP2 in the rat brain after middle cerebral artery occlusion: effect of age. // J. Cereb. Blood Flow. Metab. 1999. - V. 19.-P. 425-434.

126. Reiter R.J. Experimental observation related to the utility of melatonin in attenuating age-related diseases. // Успехи геронтологии, 1999.-Т. З.-С. 121-132.

127. Sabbatini М., Barili P.', Bronzetti E., Zaccheo D., Amenta F. Age-related changes of glial fibrillary acidic protein immunoreactive astrocytes in the rat cerebellar cortex.// Mech Ageing Dev. 1999. - V. 108(2)-P. 165-172.

128. Sacher G.A., Duffy P.H. Age changes in rhythms of energy metabolism, actyvity, and body temperature in Mus and Peromyscus.// Aging and biological rhithms/ Eds Samis Н.У.,СдроЫапсо S.: Plenum Press, 1978. - V. 108. - P. 105-124.

129. Salehi M., Barron M., Merry В J., Goyns M.H. Fluorescence in situ hibridization analysis of the fos/jun ratio in the ageing brain. // Mech. Ageing Dev. 1999. - V. 107. - P. 61-71.

130. Sato Y., Kimura M., Yasuda C. et al. Evidence for the presence of major peripheral mielin glicoprotein P0 in mammalian spinal cord and change of its glicosylation state during aging. // Glicobiology. 1999. - V. 9. - P. 655-660.

131. Selmaoui В., Touitou Y. Age-related differences in serum melatonin and pineal NAT activity and in the response of rat pineal to 50-Hz magnetic field. // Life Sci. 1999. - V.64. - P. 2291-2297.

132. Shetty A.K., Turner D.A. Vulnerability of the dentate gyrus to aging and intracerebroventricular administration of kainic acid. // Exp. Neurol. 1999. - V. 158. - P. 491-503.

133. Shikimi Т., Suzuki S., Kaku K. et al. Sex- and age- related changes in urinary contents of alpha 1-microglobulin and ulinastatin in mice. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999. - V. 26. - P. 614-617.

134. Shoaf A.R., Shaikh A-.U., Harbison R.D., Hinojosa O. Extraction and analysis of superoxide free radicals (02-) from whole mammalian liver. // J. Biolumin Chemilumin 1991. - V.6. - №2. - P. 87-96.

135. Sies H., Stahl W. Vitamins E and C, beta-carotene and othercarotenoids as antioxidants. // Am. J. Clin. Nutr. 1995. - V. 62. - P. 1315-1321.

136. Simic M.G. Urinary biomarkers and the ratesjof DNA damage in carcinogenesis and anticarcinogenesis.// Mutation Res. 1992. -V.267. - P. .277-290.

137. Skulachev V.P. The programmed death phenomena, aging, and the Samurai Law of biology.// Exp. Gerontology. 2001. - V. 36. - №7. -P. 995-1024.

138. Spoto G., Di Giulio C., Contento A., Di Stilio M. Hypoxic and hyperoxic effect on blood phosphodiesterase activity in young and old rats.// Life. Sci. 1998. - V. 63(25). - P. 349-353.

139. Srivastava V.K., Busbee D.L. Decreased fidelity of DNA polymerases and decreased DNA excision repair in aging mice: effects of caloric restriction.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - V. 182.-p. 712-721.

140. Stillwell W.G., Xu H. -X., Adkins J.A. et al. Analysis of methylated and oxidized purines in urine by capillary gas chromatography-mass-spectrometry. // Chem. Res. Toxicol. 1989. -V.2.-P. 94-99.

141. Takubo Y., Hirai Т., Muro S. et al. Age-associated changes in elastin and collagen content and the proportion of types I and III collagen in the lungs of mice. // Exp. Gerontol. 1999. - V. 34. - P. 353-364.

142. Talan M.I., Engel B.T. Temporal decrease of body temperature in middle-aged C57BL/6J mice.// J. Gerontology. 1986. - V.41. - №1. -P. 8-12.

143. Talan M.I., Engel B.T., Whitaker J.R. A longitudinal study of tolerance to cold stress among C57BL/6J mice.// J. Gerontology. -1985.-V.40-P.?

144. Tomasetti M., Littarru G.P., Stocker R., Alleva R. Coenzyme Q10 enrichment decreases oxidative DNA damage in human lymphocytes.// Free. Radic. Biol. Med. 1999. -У.27. - №9-10. - P. 1027-32.

145. Tsukahara Y., Wakatsuki A., Okatani Y. Antioxidant role of endogenous coenzyme Q against the ischemia and reperfusion-induced lipid peroxidation in fetal rat brain.// Acta Obstet Gynecol Scand 1999. - V. 78. - №8. - P. 669-674.

146. Voeikov V.L. The key role of active oxygen initiation, formation and execution of vital functions.// Biophotonics and Coherent Systems. Proceedings of the 2-nd Alexander Gurwitsch and Additional Contributions. M.:Moscow University Press, 2000. -460 p.

147. Voeikov V.L., Novikov C.N., Vilenskaya N.D. Low-level chemiluminescent analysis of nondiluted human blood reveals its dynamic system properties.// Journal of Biomedical Optics. 1999. -V.4. - №1. - P. 54-66.

148. Wallace S.S. AP-endonucleases and DNA-glycosilases that recognize oxidative DNA damage. // Environ. Mol. Mutagenesis. -1988.-V. 12.-P. 431-477.

149. Wang S., Wen Y. Contents of inositol phosphates and response to phenylephrine in aorta from both young and old rats. // Chung. Kuo. I. Hsueh. Ко. Hsueh. Yuan. Hsueh. Pao. 1997. - V. 19. - P. 116 - 119.

150. Weismann В., Bromberg P.A., Gutman A. The purine bases in human urine. // J. Biol. Chem. 1957. - V. 224(1). - P. 407-422.

151. Wheller K.T., Wierowski S.V., Ritter P. Are inducible components involved in repaire irradiated neuronal and brain tumor DNA?// Int.J. Radiat. Biol. -1981. V.40. - P. 293-298.

152. Wood M.L., Dizdaroglu M., Gajewski E., Essigmann J.M.

153. Mechanistic studies of ionizing radiation and oxidative mutagenesis: genetic effect of a single 8-hydroxiguanine residue inserted at a unique site in a viral genome.// Biochemistry. 1990. - V-29. - P. 7024-7030.

154. Woodall A.A., Britton G., Jackson M.J. Carotenoids and protection of phospholipids in solution or in liposomes against oxidation by peroxil radicals: relationship between carotenoid structure and protective ability.// Biochim. Biophis. Acta.- 1997.

155. Yamamoto K.R., Alberts B.M. Steroid receptors: elements for modulation of eukaryotic transcription.// Ann. Rev. Biochem. 1976. -V. 45.-P. 721-725.

156. Yanagawa K., Takeda H., Egashira T. et al. Age-related changes in alpha-tocopherol dynamics with relation to lipid hidroperoxide content and fluidity of rat erythrocyte membrane. // J. Geront. A. Biol. Sci. Med. Sci. 1999. - V.54. - P. B379-B383.

157. Youngeman L.D., Park J.Y.K., Ames B.N. Protein oxidation associated with aging is reduced b dietary restriction of protein or calories.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992. - V. 89. - P. 9112-9116.