Экспериментальное обоснование предельно-допустимых концентраций 2,3,7,8-ТХДД в объектах ветеринарного надзора тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат биологических наук Гибадуллин, Радик Зифарович

• Гибадуллин, Радик Зифарович
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гибадуллин, Радик Зифарович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. ТОКСИКИНЕТИКА ДИОКСИНОВ В ОРГАНИЗМЕ ТЕПЛОКРОВНЫХ ЖИВОТНЫХ.

2.2. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ДИОКСИНА, КАК МАРКЕРЫ ПОРОГОВЫХ ДОЗ.

2.3. ПРИНЦИПЫ РАЗРАБОТКИ ПРЕДЕЛЬНО ДОПУСТИМОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ ДИОКСИНА

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. БИОХИМИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ ПОРОГОВЫХ ДОЗ 2,3,7,8-ТХДД.

4.2. ЭЛЕКТРОННО-МИКРОСКОПИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ЖИВОТНЫХ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ ДИОКСИНОМ.

4.3. ИЗУЧЕНИЕ ОСТАТОЧНЫХ КОЛИЧЕСТВ 2,3,7,8-ТХДД ДЛЯ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНЫХ УРОВНЕЙ ТОКСИКАНТА.

4.4. ИЗУЧЕНИЕ ЭМБРИОТОКСИЧНОСТИ И ТЕРАТОГЕННОСТИ 2,3,7,8-ТХДД.

4.5. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ МАЛЫХ ДОЗ 2,3,7,8-ТХДД НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИТОХОНДРИЙ ПЕЧЕНИ.*

4.6. ОБОСНОВАНИЕ ПРЕДЕЛЬНО ДОПУСТИМОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ ДИОКСИНА ДЛЯ животных.:'.;./.:.;.'.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование предельно-допустимых концентраций 2,3,7,8-ТХДД в объектах ветеринарного надзора»

Актуальность темы.

Результаты исследований, выполненных во ВНИВИ и ВНИИВВиМ, показывают, что диоксин (2,3,7,8-ТХДД) является высокотоксичным соединением (отчеты НИР ВНИВИ 1988, 1997 и отчет НИР ВНИИВВиМ 1987). Сотрудниками ВНИИВВиМ (Волков В.Н. и соавт, 1998), ранее установлено, что ежедневное поступление в организм животных от 0,1 до 0,4 мкг/кг диоксина вызывает появление характерных признаков отравления. По данным Желтова В.А с соавт (1995) и Игнатьева Л.П., с соавт (1998), диоксин в дозах, сопоставимых с гигиеническими требованиями, обладает на тканевом уровне разрушающим ганадо-тропным, эмбриотоксическим, тератогенным и мутагенным действием. По международной классификации УАЯС 2,3,7,8-ТХДД характеризуется как «возможный канцероген».

За последние полвека в мире произошло более 200 аварийных выбросов диоксина (2,3,7,8-ТХДД). В 1976 году в Севезо (Италия) на фабрике, производившей 2,4,5-трихлорфенол, произошел выброс 2,3,7,8-ТХДД в количестве по современным оценкам, до 130 кг. По данным Мерло и соавт (1987), при этом прослеживалась четкая зависимость степени поражения животных и частоты их гибели от близости к эпицентру аварии. Основным путем попадания в организм диоксина является его поступление с пищей у человека и с кормом у животных. Так, граждане ФРГ потребляют с пищей в сутки около 15 нг, а с учетом других хлорированных изомеров диоксинов - 80 нг «эквивалентов 2,3,7,8-ТХДД». Одним из методов в оценке риска контактов с диоксином является сопоставление реальной суммарной нагрузки токсиканта на организм с каким-либо проявлением интоксикации, например, хлоракне, которые иногда рассматривают как нозологическая единица - заболевание, связанное с воздействием диоксина. Обоснованность этого принципа вызывает сомнение. Раин с коллегами (1987) оценивает общую нагрузку диоксинами в США лишь в 200 раз ниже того уровня, когда могут возникнуть хлоракне. По данным ВОЗ в 80-е го4 ды в мире ежегодно отмечается до 1 млн отравлений ядохимикатами, содержащими примеси диоксинов. Как подчеркивает Желтов В.А.(2000), по общепринятому мнению, в решении вопроса защиты, прежде всего, необходимо акцентировать внимание на мероприятиях по недопущению поступления диоксина в окружающую среду. Поэтому нельзя ограничиться только констатацией фактов загрязнения окружающей среды диоксином. Важно дать ответы на вопросы не только об источниках, путях поступления диоксинов в организм и дальнейшей его судьбе в организме, но и на основании экспериментов определить пороговые дозы, и собственно предельно допустимые концентрации (ПДК) диоксина в объектах ветнадзора. Это является на данный момент весьма актуальным, поскольку критерии безопасности в отношении диоксина и его ПДК практически не разработаны, либо крайне противоречивы. Работа является частью задания НИР ВНИВИ 1.10. "Усовершенствование мероприятий по контролю за содержанием диоксина в объектах ветнадзора". Цель и задачи.

Основная цель работы - изучить токсическое действие малых доз 2,3,7,8-ТХДД при хроническом отравлении животных с целью выявления пороговых доз токсиканта. В соответствии с указанной целью для ее решения перед нами были поставлены задачи:

1. Дать количественную оценку изменениям биохимических, гематологических, иммунологических показателей организма и выявить патологоморфо-логические изменения во внутренних органах животных, подвергшихся хроническому отравлению 2,3,7,8-ТХДД.

2. Определить наличие и характер эмбриотоксического и тератогенного эффектов, в качестве отдаленных последствий у животных, при отравлении их малыми дозами диоксина.

3. На основании комплекса полученных экспериментальных данных сформулировать критерии пороговых доз и безопасных уровней диоксина 5

Научная новизна.

Впервые выявлена взаимосвязь пороговых доз диоксина (1/400 от ЛД50) с ЛД50 которая рекомендуется для расчета ПДК. Определены биохимические, гематологические и ультраструктурные изменения в организме животных, подвергшихся хроническому отравлению 2,3,7,8-ТХДД в дозах 1/200, 1/300 от ЛД50. Показан эмбриотоксический и тератогенный эффект при отравлении указанными дозами. Установлена корреляция дыхательной активности митохондрий печени от степени отравления. На основании экспериментов (на лабораторных животных) определены пороговые концентрации и рассчитаны предельно допустимые уровни диоксина в объектах ветнадзора.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, в которых отражено основное содержание работы.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 94 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, и списка литературы. Текст содержит 22 таблицы, 22 рисунка. Список литературы состоит из 213 отечественных и зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Гибадуллин, Радик Зифарович

6. ВЫВОДЫ

1. Хроническое воздействие предпороговых доз диоксина (2,3,7,8-ТХДД), равных 1/200 и 1/300 ЛД50 способно вызывать не обратимые патогенные процессы в организме животных на субклеточном, клеточном и тканевом уровнях при отсутствии каких либо видимых клинических признаков отравления. 2. В совокупности патоморфологических, гистологических и биохимических эффектов предпороговых доз, при хроническом отравлении животных диоксином, выявлено поражение клеток печени, почек и селезенки. Данный процесс

80 частично необратим в период сопоставимый со временем полувыведения из организма.

3. Дозы 2,3,7,8-ТХДД 1/200 и 1/300 ЛД50 в опытах на крысах, при отсутствии видимых признаков интоксикации у половозрелых особей, обладают выраженным эмбриотоксическим действием.

4. Интоксикация 2,3,7,8-ТХДД в предпороговых дозах вызывает разрушение мембранных образований митохондрий печени.

5. Скорость потребления кислорода изолированными митохондриями печени в процессе окислительного фосфорилирования имеет дозозависимость при длительном отравлении животных диоксином, что рекомендуется использовать в качестве диагностического теста интоксикации.

6. В комплексе характерных признаков диоксиновой интоксикации (нарушение порфиринового обмена, эмбриотоксичность, изменение гематологических показателей: снижение количества эритроцитов, повышение СОЭ и др.) наиболее чувствительным критерием является изменение структуры и функций митохондрий печени.

7. Экспериментально установленная и теоретически обоснованная на лабораторных животных (крысы, кролики) взаимосвязь пороговых доз 2,3,7,8-ТХДД (1/400ЛД50) с ЛД50 рекомендована для расчета ПДК диоксина в объектах ветеринарного надзора, ориентировочные ПДК для сельскохозяйственных животных составили: кролики -0,000037; куры -0,000048; свиньи - 0,24; овцы - 0,037; крс - 0,8 (мкг/рацион/сут).

81

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гибадуллин, Радик Зифарович, 2000 год

1. Волков В.Н. Биологические эффекты диоксина и опасность его для здоровья. /Материалы международной конференции посвященной 40-летию ВНИИВВиМ. Покров, 1998, с. 422.

2. Волков В.Н., Архипов Н.И., Галиат В.К. Отчет НИР ВНИИВВиМ. Покров, 1987, с 43.

3. Голубев A.A., Люблина Е.И., Толоконцев H.A., Филов В.А. Количественная токсикология. Ленинград, Медицина, 1973, с. 163 165.

4. Громова O.A., Ривкинд Н.Б., Ляхович В.В. Цырлов И.Б.//Биохимия, 1977, т. 42, с. 1184- 1194.

5. Динершн A.A. Роль загрязнителей окружающей среды в наруше; эмбрионального развития. М. Медицина, 1980. - 191 с.6. Евдотиенко Ю.В., 1967.

6. Желтов В.А. Задачи ветеринарной экотоксикологии в реализации федеральной целевой программы "Диоксин" /Материалы международной научной конференции. Покров, 2000, с.311- 314

7. Желтов В.А. Суперэкотоксиканты актуальная проблема ветеринарной токсикологии .//Материалы международной научной конференции. Покров, 2000, с. 314-317.

8. Желтов В.А., Волков. В.Н., Лавров АЛ., и др. Диоксины техногенные загрязнители окружающей среды и их опасность для с.-х животных.// Проблемы ветеринарной санитарии и экологии. Т 98, ч 2, М., 1995, с 107.

9. Захарова Н.Е., Ляхович В.В. Цырлов И.Б. Доклады АН СССР, 1975, т. 223, с. 237 240.

10. Игнатьев Л.П., Катульский Ю.И. Медико-биологические аспекты токсического действия./ 10-й съезд токсикологов России. М., 1995, с. 242.

11. Козлов В.А. Цырлова И.Г., Цырлов И.Б. //Цитология, 1986, № 1, с. 102 105.82

12. Козлов В.А., Журавкин П. И., Цырлова И.Г. Стволовая кроветворная клетка и иммунный ответ. Новосибирск: Наука. Сиб. Отд-ние, 1982.-221 с.

13. Кондрахин И.П., Курилов Н.В., Малахов А.Г. и др. Клиническая лабораторная диагностика в ветеренарии: справочное издание М.: Агропромиздат, 1985, с 241-275.

14. Когае Ю.С., Сасинович JI.M., Овсеенко Г.И. Использование метода корри-ляционного анализа. // Применение математических методов для оценки. Мат. симп. Киев, 1971, с. 40-42.

15. Кудрявцев A.A. Исследования крови в ветеринарной диагностике. М. Сель-хоз. Изд. 1995. С. 217-291.

16. Л.И. Идельсон «Нарушение порфиринового обмена в клинике», Л., 1968, с 174-195.

17. Лавров А.А, Волков В.Н., Крюков E.H. и др. Предельно-допустимые для сельскохозяйственных животных количества 2,3,7,8-ТХДД в кормах и воде.// Вопросы ветеринарной вирусологии. Ч 2, 1992, с 368 -369.

18. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. Новосибирск: Наука, 1981, 242. С.

19. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция Ферментов метаболлзма ксенобиотиков. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-нне, №1. - 242

20. Майстренко В.Н., Хамитов Р.З.,Будников Г.К. Эколого-аналитический мониторинг суперэкотоксикантов. М.: Химия, 1996, с. 31 - 34.

21. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию, утвержденные 14.03.1986г.

22. Мизгирев И.В., Худолей B.B.// Экспер. онкология, 1985, т. 7, с. 15.

23. Мишин В.М., Дяхович В. В. Множественные формы цитохрома Р-450. Новосибирск: Наука, 1965, с.181- 182.

24. Савченко М.Ф., Игнатьева Л.П. К проблемам токсикологии и гигиены диоксинов. / 10-й съезд токсикологов России. М.:, 1995, с. 276.

25. Сметов П.К., Зимаков Ю.А., Студенцов Ю.В., Тремасов М.Я., Сухорукова А.Г. Отчет НИР ВНИВИ, Казань, 1988, № 5427, с 43.

26. Софронов В .Г., Зимаков Ю.А., Салмаков K.M. Отчет НИР ВНИВИ, Казань, 1997, № 17, с 8

27. Тутельян В.А., Лашнева Н.В., Хан A.B., Сороковая Г.К., Ишкова В.Ю.// Ци-тохром Р-450 и охрана внутренней среды человека. Пущино, 1985, с. 81.

28. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих М., Мир, 1975.

29. Федоров Л.А. Диоксины как экологическая опасносрь: Ретроспектива и перспективы. М.: Наука, 1993, с 35.

30. Худолей В.В. //Успехи совр. биол., 1984, т. 98, с. 177.

31. Цырлов И.Б. Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза М.: Наука, 1987, с. 130-144

32. Цырлов И.Б. Индукция ксенобиотиками и особенности функционирования мембраносвязанных монооксигеназ: Л.:, 1982, 44 с.

33. Цырлова И.Г. Межсистемные взаимодействия в регуляции гуморального иммунитета: иммуносупрессорные клетки эритроидной природы. Автореф. докт. дис. М.:, 1987 с.48

34. Часовникова О.Б., Гришанова А.Ю., Ляхович В.В. Цырлов И.Б. // Биохимия, 1986, т. 54, с. 579.

35. Ahbupa M. Polychlori nated biphenyls and structurally related compounds as modifiers of drugmetabolizing enzym activities.// Dissertacadem., Turku, 1984, p 155

36. Ahlborg U.G., Warn P., HakanssonH. Abst. Book DIOXIN 1989, v. 1, p. 53.

37. Ahobupa M., Mantyla E. Relate modifiers of druqmetabolising euzyme activities // Mol. Pharmacol, 1985, v. 24, p. 464 470.84

38. Ahotupa M. Polychlorinated biphenuls and Structurally relate compounds as modifiers of druqmetabolising enzyme activities.// Acad. Disser., Turku, 1984, p 13.

39. Al-Bayati Z.A.F, Stohs S.J., Al-Turk W.A. Bull.// Environ. Contam. Toxicol, 1987, v. 58, p. 300 307.

40. Alien J.R., Hargraves W.A., Hsia M.T., Biological mechanisms of Dioxin Action. //Pharmac Ther., 1979, v. 7, p. 517 518.

41. Anderson K.J., Takahashi T. J. Agric. Fooc. // Chem., 1972, v. 20, p. 649 659.

42. Appel К.Б., Hildebrandt A.G., Link W., Кит H.J. An vit metabolic activation in mutatenesis testing, v. 15, p. 1825 1834.

43. Arie G.T., Alien J.W., Doerr C.L., Elmore E., Hatch G.G., Moore M.M Evaluation of carcinogenic bisk of chemicals to man. // Chemosphere, 1986, 1987, v. 47, p. 3388 3395.

44. Azais V., Pascal G., Arand M., Oesch F., -Robertson L.V. Environmental risks of chlorin fed dioxins and related compounds. //Cheaosphere, 1986, v. 15, p. 1905 -1908.

45. Bandiera S., Safe S., Okey A.B. Environmental bisk chlorinated dioxins and delated compounds. // Chem.-biol. Interactions, 1982, v. 39, p. 259.

46. Bandiera S., Sawyer T.W., Campbell F.A., Studies on the effect of 2, 3, 7, 8-tetr.benzo-p-dioxin on vitamin tew aspect cqning the mechanism of toxicity, rarolinska institure. // Biochem. bharmacol, 1982, p. 111 .

47. Bandiera S., Sawyer T.W., Oampbell J.A., Fujita Т., Safe S. Microsomes and drug oxidations.,., 1983, v. - 22 p. 3803.

48. Barnes D.G., Berein J., Glevery D. Vit metabolic activation in mutatenesis testing.//Chemosphere, 1986, v. 1 p. 1895 1903.

49. Bartsch H., Malaveille C. ISI Atlas of Science, 1988, p 34.

50. Beck H., Eckart К., Kellert M., Ma-bhar W., Kul G.S. Abst. Book DIOXIN 86,1986, p. 154.

51. Berg M., Heeremans C., Meerman L., Veenhoven E, Wisen J., Ohe K., //Chemosphere, 1986, v, 15, p. 1477-1487.85

52. Berg M., Jongh J., Eckhard P., Wielen W.M. Abst. Book DIOXIN 87, 1987, v. 2, p, 145.

53. Berg M., Poigen H. Abst. Book DIOXIN 87, 1987, v. 2, p. 144.

54. Bertazzi P. A., Zocchetti C., Radice L., Abst. Book. DIOXIN, 1987, v 1 p. 87.

55. Bickers D,R, Kappas A., Alvares AM Pharmac. Exp, 1974, v. 188, p. 300.

56. Billings K.E., An vit metabolic activation in mutatenesis testing. //Pharmac., 1978,. v. 14, p. 145.

57. Birnbaum L.S., Decad G.M., Matthews H.B., McConnel E.E. Toxicol. Appl. //Pharmac., 1981, v. 57, p. 189 196.

58. Bobertson I.G.C., Zeiger E., Goldstein J.A. Carcinogenesis, 1985, v. 4, p. 95 96.

59. Boobis A.R., Caldwell J., Matteis P. de, Eicombe C.B., eds. Microsomes and Drug Oxidations. I-ondon-Philadelphia: Tayl or Ss Francis, 1985, p. 428 .

60. Boodis A.F., Nedert D.W., //Advan.-enzyme begul., 1977, v. 15, p. 339.

61. Braun W.H., Sauerhoff M.W. Tosd-col. appl.// Pharmac., 1976, v. 58, p. 525 -555.

62. Burke ffi.D., Thompson S., Eicombe C.B., Halpert J. Mayer E.T. Biochem. Structurally related compounds as modifiers of drugmetabolizing enzym activities. // Pharmacol., 1985, v. 34, p. 3337.

63. Burt D.IV., Storm L. J.//Ariz. Acad. Sei., 1973, v.-p. 11.

64. Butte W., Juhl U. Abst. Book DIOXIN'87, 1987, v. 2, p. 159 141.

65. Canton B., Salmona M., Rizzardini M. //Toxicol. Appl. Macol., 1981, v. 87, p. 156 163.

66. Cekcer G.T. // Acad. Press vol. 1981, 3, p. 259 292.

67. Chu I., Secours V., Villeneuve B.C., Viau A. Bull. Envir, //Contarn., 1977, v. 18, p. 177- 185.

68. Collins P.X., Lyilliams C.H. Bull. Environ. Contain. // Toxicol 1971, v. 6, p. 559 565.

69. Cook J.R., Bodner K.M. Human and environmental bisk chlorinated dioxins and belated compounds, 1984, P. 593 603.86

70. Corbett J., Albro P.W., Chae K., Jordan S.// Chem.-biol. Interactions, 1982, v. 39, p. 331.

71. Courtney K.D., Gaylor D.W., Hogan M.D., Palk H.L., // Pharmac., 1970, v. 168, p. 864 872.

72. Dalgaard-Mkkelsen B., Poulsen S.// Pharimaco. 1962, y. 14, p. 225 239.

73. D'Argy R., Hassoun E., Dencker B. //Toxicol. Lett., 1984, v. 21, p. 197 203.

74. Decad G.M., Bimbaum L.S., Matthews H.B. Toxico. 1981, v.59,p. 564 -575.

75. Decad G.M., Birnbaum L.S., Matthews H.B. Toxicol. //Pharmac., 1981b, v. 59, p. 251 -240.

76. DiGiovanni J., Berry D.I., Gleason G.Ii., Kishore G.S., Slaga T.J. Cancer Res., 1980, v. 40, p. 1580 1589.

77. DiGiovanni J., Berry D.L„ Slaga T.J., Juchau M.R. In: Polynuclear Aromatic Hydrocarbons, Ann. Arbor Science Publ, 1979, p. 553 573.

78. Digiovanni J., Slaga T.J., Berry D.L., Juchau M.R. Drug metab. dispos., 1979, 595 601.

79. Digiovanni J., Slaga T.J., Berry D.L., Juchau M.R. // Carcinogenesis ., 1980, v. 8, p. 145 168.

80. Donnelly K.C., Jones D., Safe S. Evaluation of carcinogenic bisk of chemicals to man. // Chemosphere, 1986, v. 15, p. 1961 1964.

81. Dovgherty W.H., Couston P., Golbert C. Toxicol. Appl., //Pharmacol., 1973, v. 25, p. 442 447.

82. Eeddy J.K., Qureshi S.A. Brit. J. Cancer. Chlorinated dibenzodioxins and liscellaneous industrial chemicals. 1979, p. 476 484.

83. Elmouelhi M., Sidolkar M.S., Elias E.G., Guengerich P.P., Kauffnan F.C. //Cancer Res., 1987, v. 47, p. 460 466.

84. Elshourbagy N.A., GuzelianP.S. J. Biol. Chem., 1980, v. 255, p. 1279.

85. Estabrook K.W., Lindenlaub E., eds. The Induction of Drug Metabolism. Stuttgart N.Y.: Schattauer Verlag, 1979, p 645.87

86. Evans R.G., Vlebb JC.B., Khutsen A.P., Roodman S.T., Roberts D., Bagby J., Garrett W.A., Andrews J.S. Abst. Book DIOXIN, 1987, v. 1, p. 90-91.

87. Fahl V7.E., Scarpelli D.G., Gill K., Cancer Res., 1981, v. 41, p. 3400 3406.

88. Fouls J. Biological Mechanism of Dioxin Action. //Trends Pharmacol. Sei., 1982, v. 3, p. 164- 165.

89. Fürst P. Book DIOXIN'87, 1987, v. 1, p. 102.

90. Fürst P., Kruger Chr., Meemken H.A. Groebel W. Abst. Book DIOXIN 86,1986, p. 156- 157.

91. Gaines T.B., Holson J.F., Nelson C.J., Schumacher H.J.// Toxicol. Appl. Pharmacol., 1975, v. 33, p. 174 184.

92. Gasiewicz T.A., Gieger L.E., Rucci G., Neal K.A. //Drug. Me-tab. Disp., 1985, v. 11, p. 597-404.

93. Gasiewicz T.A., Keal B.A.// Toxicol. Appl. Pharmae, 1979 v. 51, p. 529 559.

94. Gasiewicz T., Heal R.A. Analyt. Biochem, 1982 p. 1 11.

95. Gasiewicz T., Henry E.G., Baggs R.B., Rucci G., Schecter A.// Chemosphere, 1986, v. 15, p. 1749- 1752.

96. Gasiewicz T.D., Gieger B.E., Rucci G.K., Neal R.A.// Drug Me-tab. Dispos. 1985, v. 11, p. 397-405.

97. Gasiewicz T.D., Olson J.R., Geiger L.E., Neal R.A. Human, 1984, P. 495 -525.

98. Gasiewioz T.A., Olson T.E., Geiger L.H., Neal R.A. Human and Environmental Risks of Chlorinated Dioxins and Pelabed Compound, 1984, Pergamon Press, N.Y. -London, p. 495 525.

99. Gauldie T., Sweeney G.Biological Meche of Dioxin Action, 1984, p. 421 434.

100. Geiger L.E., ITeal R.A. //Toxicol. Appl. Pharmacol,, 1981 p. 125 130.

101. Geyer H.J., Scheunert I,, Fiber J.G., Korte F. Relate modifiers of druqmetabolising euzyme activities. // Chemosphere, 1986, v. 15, p. 1495- 1502.

102. Giachelli L.P., Omecinsky A.B. //Mol. Pharmacol., 1987, v. 51, p. 477 484.

103. Gianini E., Prati M., Vismara C. //Environ. Res., 1982, v. 27. P. 74-81.88

104. Gilbert P., Saint-Ruf G.,Mer6erM. Arch. En-i viron. Contam. //Toxicol., 1980, v. 9, p. 555 561.

105. Glusker J.P. In: Poly cyclic Kydro carbons and. Cancer Acad. Press, N.Y.London Toronto, 1981, v. 5, p. 61 116.

106. Graham H., Hileman P.O., Orth R.G., Wendling J.M., Nilson J.D., //Chemosphere, 1986, v. 15, p. 1595 1600.

107. Grant V/.R. Mutation Res., 1979, v. 65, p. 85 95. h. Greenlee W.F., Dold K.M., Osborne R. In: Biological Mechanisms of Dioxin Action, 1984, p. 435 - 440.

108. Guengerich P.P., Mason P.S.// Mol. Pharmacol., 1979, v. 15, p. 154 164.

109. Hakansson H., Ahlborg U.G., Gottling L. Chlorinated dibenzodioxins and liscellaneous industrial chemicals. // Chemosphere, v. 15, p. 1715 1723.

110. Hakansson H., Elert A., Ahlborg 17.G. Absfc. Book DIOXIN.v. 1, p. 56.

111. Hakansson H.L. Johansson I., LIanzoor E., Ahlborg U.G. At Book PIOXIN'87, 1987, v. l.,p. 55.

112. Hansen W.H., Quaife M.b., Haberman R.T., Pifczlugh O.G 1971, v. 20, p. 122 -132.

113. Hardell L.Lakartidniongen, 1977 ,p.2753.

114. Hardell.Y. 2,3,7,8 dich.loroo.ibenzo-p-dioxin for possible carcinogenicity, p. 578, 1979.

115. Harris C.C., .Leston A., Willey J.C., Tzivers G.E., Ilaim D Abst. VII In-tern. Symp. Alicrosomes Drug. Oxidations, AdeL ide, 1987, p. 41.

116. Hart E.K., Valerio M.G.//Toxicol. Appl. Pharvacol., 1972, v. 22, p. 317 327.

117. Hassoun B., Dencker L. J. Toxicol. Environ. Health, 1984, v. 14, p. 337 351. 121 Helder Th., Seinen I G., Perspectives on chlorinated dibenzodioxins and dibenzofurans.// Chemosphere, 1986, v. 15, p. 1165 -1172.

118. Helder Th., Seinen T. Abst. Book DIOXIN'87, 1987, p, 173.

119. Herbold B.A., Macheaer L., Kohrborn G.,Teratog. Carcinog. J.Jutagen., 1982, p. 91 99.89

120. Heubert D., Dillmann I. Ifaunyn schmiedebergs Arch. //Pharmacol., 1972, v. 272, p. 243 248.

121. Hiremath C., Bayard S., Thorslung T. Abst. Book

122. Hoffraan R.E., Stehr-Green P.A., V/e.bb K.B., Evans G., Knu sen A.P., Schramm V. P., Staake J.C., Gibson B.B., Stein-berg JC.K. JAMA, 1986, v. 285,p. 2031 -2038.

123. HOI: Bioassay of 2, 7 dich.loroo.ibenzo-p-dioxin DCDD for possible carcinogenicity. Bethesda, 1979.

124. HOI: Bioassay of 2, 7 dich.loroo.ibenzo-p-dioxin DCDD for possible carcinogenicity, Bethesda, 1979.

125. Hong P., Taylor K., Abonour H. Abst. book DIOXIN*87, 1987 v. 1, p. 57.

126. Hook G.E.R, Haseman J.K., Lucier G.V/. Chem.-Biol. Interactions, 1975, v. 10, p. 199-214.

127. Huong C.D., Thuy T.T., Hoang N.T.K. Abst. book DIOXIN'87, 1987, v. 2. p. 179.

128. Innes J.R.M., Ulland B.M., Valerio M.G., Petrucelli L., Fishbein L., Hart E.R., Pallotta A.J., Bates B.B., Falk B.B., Gart H.L., Klein S.J., Mitchell L.L., Peters J. J. Itatt. Cancer Inst., 1969, v. 42, p. 1101 1121.

129. Kansen W.H. Quaife M.L. //Toxicol. Appl. Pharmacol., 1972, v. 21, -p. 165 -176.

130. Kawashima T., Katoh H., .Hakajima S., Kozuka H., Uchiyaaa LI. //Biochem. Phariaacol., 1984, v. 33, p. 241 243.

131. Kegana E.E., Norris L.A. In: Human. 1984, p. 277 -279.

132. Kenaga E.E., Norris L.A. In: Human. 1984, p. 277 295.

133. Khera K.S., Ruddick J.A. Inb Chlorodioxins Origin ai Pate ,1973, P. 70 - 120.90

134. Khera K.S., Uckinley W.P. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1 v. 22, p. 14-19.

135. Kimbrough R.D. // Tox., 1974, p. 527 538.

136. Kimura S., Donovan J.C., Nebert D.W.J, Exptl. Pathol., 1987, v. 3, P. 61 70.

137. King C.T.G., HoriganE.A., Wilk A.L. Teratology, 1971, p. 233 240.

138. King M.E., Shefner A.M., Bates R.S. Environ. Health Pei pect., 1973, v. 5, p. 163 171.

139. Knutson J.C., Poland A. Cell, 1980, v. 22, p. 27 31.

140. Kociba R.J., Toxicol. Appl. Fharmac., 1978, v.46, P. 2 303.

141. Kuroki H., Haraguchi K, Masuda Y. Abst. Book DIOXIN'86, 1986, p. 155.

142. Larsen R.V., Kirsch L.E„ Shaw S.M., Christian J.E.,Born G.S. J. Perspectives on chlorinated dibenzodloxins and dibenzofurans.// Pharmac. Sei., 1972, -v. 61, p. 2004 2006.

143. Leung H.W., Anderson M.E., Ku. K.H., Paustenbach DJ. Abst. Book DIOXIN 87, 1987, v. 2, p. 142.

144. Lutz R.J., Dedrick B.L., Matthews H.B., Eling T.E., Anderson M.W. Drug Metab. Dispos., 1977, v. 5, p. 586 596.

145. Mason G, Safe S. Ghemosphere, 1986, v. 15, p. 2081 2085.

146. Madsen C., Larsen I.C. Abst. Book DIOXIN 87, 1987, v. 2, p. 208.

147. Merlo F., Pontoni R. Chlorinated dibenzo and dibenzofurans.// Chemosffere, 1987, v. 15, p. 1777- 1786.

148. Miranda C.L., Henderson. M.C., V7ang J.-L., Nakaue H.S.; hier D.R. J. //Toxicol. Environ., Health, 1989, v. 20, p. 55.

149. Moore J.A., Courtney K.D. Teratology, 1971, p. 245.

150. Murray F.J., Smith F.A., Nitschke.K.D., Humiston C.C., Eociba R.J., Schvletz B.A. Toxicol. Appl. Phariaacol., 1 v. 50, p. 241 252.

151. Neal R., Gasiewicz T Biological mechanisms of dioxins. 1984 hp 49 60.

152. Nobert D.V., Thorgeirsson S.S., Felton J.S. An vit Metabolic Activation in Mutatenesis testing 1976, p. 5-15.91

153. NIEHS: Perspectives on Chlorinated Dibenzodloxins and Dibenzofurans, 11 Environ. Health Perspect. Exp. Issue Nc NIEHS, Research Triangle Park, 1973, p. 201 .

154. O.'Key A. B. In: Human and Environmental Risks of Chlorin fed Dioxins and Related Compounds. London, 1984, p. 436 440.

155. Osborne R., Greenlee V.F// Chemosphere, 1986, v, 15, p. 1714 1724.

156. Olson J.R., Neal R.A. //Toxicol. Appl. Pharvacol., 1980, v. 56, p. 78 84.

157. Pearce IT., Abst. book DIOXBT 87, 1987, v. 1, p. 85.

158. Pedersen R.A., Spindle A., Galloway S.// Proc. Ifath. Acad. Sei. USA, 1985, v. 82, p. 3311 -3315.164. Piper H., Schlatter C.//

159. Pirkle J., Wolff W.H., Patterson D.G., Needham L.L., Michael J.E., Miner J.C., Peterson M.R. Abst. BookDIOXDT'87, 1987, v. 1, p. 101.

160. Plant A.L., Knapp B.D., Smith L.C. J. Environmental risks of chlorin fed dioxins and related compounds.// Biol. Chem., 1987, v. 262, p. 2514 2519.

161. Pellizzari E.D., Cooper S.D. // Chemosphere, 1985, v. 334 p. 277.

162. Poiger H., Buser H.K. Human and environmental risks of chlorinated dioxins and related compounds. London, 1984a, p. 483 492.

163. Poland A., Knutson J., Glover E. Human and environmental risks of chlorinated dioxins and related compounds. London, 1984, p. 539 559.

164. Poland A. Biological mechanisms of dioxin action 1984, p. 109 116.

165. Puhvel S.M., Gakamoto M. Abst. book'DIOXIN, 1987, v.2 p. 255.

166. Puhvel S.M., Sakamoto I.T. Abst. book DIOXIN*87, 198?, v. 1, P. 89.

167. Quynh H.T., Dai L.C., Thorn L.H., Cau H.D. Abst. Book DIOXIN, 1987, v. 2, p. 194.

168. Randerath K., Putman K.L., Rauderath E., Mason E., Kelly M Safe S. Abst. book DIOXIN'87, 1987, v. 2, p. 145.

169. Rappe C. Abst. Book DIOXIN 86, 1986, p. 55 55.92

170. Rappe G., Nygren M, Lindstrom G., Hansoon M.,// Chemosphere, 1986a, v. 15, p. 1655 1659.

171. Rochman S., Bernard J., Cazabat A., bavaud P., Lorton C., Bappe C. Environmental risks of chlorin fed dioxins and related compounds. // Chemosphere, 1986, v. 15, p. 1799- 1804.

172. Rodwell D.E., Wilson R.D., ITewec M.D., TaskerE.J. //Toxi-cologist, 1984, v. 4, p. 166,

173. Rogers A.M., Andersen M.E., Back E.G.// Mutat. Res., 1982, V.-105, p. 445 -451.

174. Rowe V.K., Hymas T.A., Amer. J. //Vet. Res., 1954., v. 15, p. 622 627.

175. Rowley B., Sweeney G.D. Can. J.// Biochen. Cell Biol., 1984, v. 62, p. 1295 -1500.

176. RozmanK., Greim H.//Arch. Toxicol., 1986, v. 59, P. 211 -215.

177. Ryan J.J. Book DIOXIN'87, 1987, v. 1, p. 94 95.

178. Safe S., Robertson L., Sav/yer T., Parkinson A., Bandiera S., Safe L., Campbell Human., 1984, p. 595 405.

179. Safe S., -Robertson L.1V., Safe L., Parkinson A., Bandj Sawyer T., Campbell M.A., Can. J. Physiol. Pharciacol. 1982, v. 60, p. 1057 1064.

180. Safe S., Zacharewski T., Safe L., Harris M., Abst. Book DIOXIN,1987, v. 2, p. 206.

181. Schecter A., Gasiewicz T. Abst. Book DIOXIN'86,1986, p. 199.

182. Schmetz B.A., Morris J.M., Sparschu G.I., HoweK., Genring P. J., Emerson J.L., Gerbig G.G. Environ, healthper-spect. 1973, p. 87 94.

183. Seefeld M.D., Corbett S., Ksesey U.E., Pefcerson R.E. Toxicol, appl. hiarmacol., 1984, v. 73p. 311 322.

184. Seefeld M.D., Peterson JR.E. Human and environmental risks of chlorinated dioxins and related compounds. London, 1984, p. 405 -413.

185. Seller J.P., Experlentia, 1973, v. 29, p. 622-627.93

186. Sesardl D., Boobis A., Harris G.C., Edwards R.J., Davies D.S. Abst. Book DIOXIN'87, 1987, v. l,p. 80.

187. Shepard B.M., Toung A.L. Human and environmental risks of chlorinated dioxins and related compounds. London, 1984, p. 3 12.

188. Sielergeld E.K .Abst. Book DIOXIN' 87, 1987, v. 2, p. 245.

189. Smith A.N.Pearke N. E. Environmental related compounds. // Chemosphere, 1986, v 15, p. 95-98.

190. Smith F.A., Schweiz B.A., Nitschke K.D. //Toxicol. Appl. Pharmacol., 1976, v. 38, P. .517 522.

191. Sparschu G.I., Dunn F.b., Rowe V.K. Food Cosmetic Toxicol., 1971, v. 9, p.411.

192. Tnaong P.K. Abst. book DIOXIN' 87, 1987, v. 2, p. 174.

193. Tagashira T., Omura TP Teratology and Postnatal Studies in Bats of the -Rropylene Glycol Butyl Ether and isooctyl Ester of 2, 4-Dichloro-phenoxyacetic acid, NIIS Publ., rational Technical Information Service, Springfield, 1981,

194. Thoma H., Mucke W. Book DIOXIN'87, 1987, v. 1, p. 110.

195. Tulp M.T., Hutzinger O. // Chemosphere, 1978, v. 9, p. 761 768.

196. Thompson O., Andries M., Evaluation of chemicals to man. // Toxicol. Appl. Pharvacol., 1972, v. 22, p. 317 327

197. Tiunberg A. Studies on the Effect of 2, 3, 7, 8-Tetr.benzo-p-dioxin on Vitamin Tew aspect cqning the Mechanism of Toxicity, rarolinska Institure, Stockholm, 1983, 54 P.

198. Tong S., Smith J., Manson D., Gorrod J.W., loannides C, //Anticancer .Res., 1986, v. 6, p. 1107-1112

199. Toth K:., Somfai-Belle S., Sugar T., Bence J. Nature (bo: don), 1979, v. 278, p 765.

200. Vos J.G. Biological Mechanism of Dioxin Action, Ban-bury aeport, v. 18, 1984, p. 401-410.

201. Vicci A., Sironi M //Toxicol. Appl. Pharmacol., 1986, v. 38, P. 51.1. КАЗАНЬ 2000.