Сравнительный анализ поведенческих эффектов синтетических и растительных селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов при циклических колебаниях и дефиците эстрогенов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Казакова, Светлана Борисовна

• Казакова, Светлана Борисовна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Казакова, Светлана Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.0. Экспериментальные животные и условия их содержания

2.1. Цитологический метод определения стадии полового цикла у самок

2.2. Операция удаления яичников

2.3. Поведенческие тесты

2.4. Биохимические методы

2.6. Препараты

2.7. Схема эксперимента

2.8. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние эстрального цикла на аффективное поведение интактных самок крыс

3.2. Аффективный статус интактных крыс в условиях гормональной терапии 17а- и 17(3-Э

3.3. Аффективное поведение интактных самок крыс в условиях хронического введения СЭРМ

3.4. Аффективное поведение интактных самок крыс при дефиците эстрогенов

3.5. Влияние 17а- и 170-Эг на аффективное поведение у ОЭ крыс

3.6. Влияние СЭРМ на аффективный статус у ОЭ крыс

3.7. Влияние эстрального цикла на концентрацию половых гормонов

3.8. Влияние 17а- и 17(3-Э2 на концентрацию половых гормонов в сыворотке крови у интактных крыс

3.9. Влияние СЭРМ на сывороточную концентрацию половых гормонов в сыворотке крови у интактных крыс

3.10. Концентрация половых гормонов на фоне введения 17а- и 17(3-32 в условиях искусственного дефицита эстрогенов

3.11. Влияние СЭРМ на концентрацию половых гормонов в крови ОЭ крыс

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительный анализ поведенческих эффектов синтетических и растительных селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов при циклических колебаниях и дефиците эстрогенов»

Актуальность проблемы. Не вызывает сомнений, что эстрогены оказывают 1\юдулирующее влияние на когнитивный и психоэмоциональный статус. Вынужденная или естественная гипоэстрогения часто сопровождается комплексом патологий, включая подавленное настроение, тревогу, плаксивость. В некоторых случаях развивается депрессия. Наиболее часто прослеживается корреляция между гормональным фоном и развитием аффективных расстройств в пубертатный период, при использовании пероральных контрацептивных средств, во время предменструального синдрома, в течение беременности и послеродовом периоде, в климактерическом периоде.

В основе патогенеза развития аффективного статуса лежит тесная взаимосвязь между гипоталамо-гипофизарно-овариальной системой и нейромедиаторными системами головного мозга. Так, эстрогены оказывают модулирующее действие на холинергическую, дофаминергическую, серотонинергическую системы, способствуя развитию антиамнестического, антидепрессивного, анксиолитического эффектов. Кроме того, Bruse McEwen (1999, 2002) в условиях доклинических исследований продемонстрировал зависимость между синаптогенезом в нейронах гиппокампа и колебанием уровня эстрадиола в крови в течение эстрального цикла у крыс, что свидетельствует о нейропротективпом действии эстрогенов.

В настоящее время заместительная гормональная терапия (ЗГТ) широко используется для купирования менопаузальных симптомов, для лечения пациенток после гистерэктомии, а также в качестве пероральной контрацепции. Однако применение ЗГТ связано с риском развития масталгии (болезненность молочных желез), пролиферации тканей молочной железы и эндометрия, что провоцирует развитие опухолей, маточного кровотечения, а длительное использование гормональной терапии может привести к венозной тромбоэмболии и патологическим изменениям в сердечно-сосудистой и гепатобилиарной системах (Сапронов, Федотова, 2009).

Поэтому возникает необходимость поиска новых лекарственных препаратов для коррекции психоэмоционального статуса в условиях естественного или вынужденного дисбаланса эстрогенов. Альтернативой ЗГТ выступает новый класс фармакологически активных веществ -селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ), — проявляющих избирательную активность в эстроген-чувствительных тканях, в том числе в ЦНС. Раньше эта группа лекарственных средств рассматривалась как антиэстрогены; сегодня известно, что такое определение ошибочно. Обозначение СЭРМ было создано для описания соединений, которые, в отличие от «чистых» агонистов и антагонистов эстрогенов, способны проявлять селективную избирательность к эстрогеновым рецепторам.

В настоящее время остается неясным, по какому механизму СЭРМы реализуют агонист/антагонистические эффекты в эстроген — чувствительных тканях. Однако наиболее вероятны 3 механизма действия: различной экспрессией рецептора эстрогена в ткани-мишени; разной конформацией эстрогенового рецептора и чувствительного к нему лиганда; различной экспрессией и образованием корегуляторных белков на рецепторе эстрогенов. Существуют противоречивые сведения и об эффектах СЭРМ на поведенческие процессы, аффективный статус. Очень мало исследований анализируют роль СЭРМов в формировании гормонального статуса при их длительном применении. Таким образом, особую актуальность представляет вопрос о взаимодействии гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы и нейромедиаторных систем головного мозга, участвующих в формировании эмоционального поведения и когнитивного статуса, на фоне хронического введения СЭРМ синтетического и растительного происхождения в условиях естественных колебаний половых гормонов и при дефиците эстрогенов.

Целью настоящей работы являлся сравнительный анализ эффектов агонистов\антагонистов эстрогеновых рецепторов, введенных изолированно или в комбинации с 17а-эстрадиолом и с 17|3-эстрадиолом, на депрессивнподобное и тревожное поведение у самок крыс, а также определение их гормонального статуса при естественном колебании эстрогенов в крови, и в условиях экспериментального дефицита эстрогенов.

Задачи исследования:

1. Исследовать участие а- и p-эстрогеновых рецепторов в механизмах развития депрессии и тревожных расстройств при экспериментальном дефиците эстрогенов;

2. Изучить возможность применения селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов для коррекции аффективных состояний при вынужденном или естественном дефиците эстрогенов;

3. В эксперименте на животных оценить перспективность сочетанного применения СЭРМ в комбинации с высокочувствительным лигандом к а-эстрогеновым рецепторам - 17а-эстрадиолом, или в комбинации с лигандом к (3-эстрогеновым рецепторам - 17р-эстрадиолом в терапии депрессивных и тревожных состояний в условиях овариоэктомии;

4. Провести сравнительный анализ поведенческих эффектов 17а- и 17р-эстрадиола, а также синтетических (тамоксифен) и растительных (экстракт цимицифуги, генистейн) препаратов указанной группы при дисбалансе половых гормонов.

Научная новизна. Впервые показано влияние СЭРМ синтетического и растительного происхождения на аффективное поведение и гормональный статус при естественных колебаниях эстрогенов, а также в условиях экспериментального дефицита у самок крыс. Продемонстрированы разнонаправленные эффекты исследуемых препаратов и заместительной терапии 17а- и 17р~эстрадиола на депрессивное поведение и уровень тревожности у интактных и ОЭ самок крыс. Показано, что тамоксифен, генистейн и климадинон изолированно и в сочетании 17а- и 17Р-эстрадиола способны модулировать аффективный статус и баланс половых гормонов у животных. Установлено, что эффекты изолированного и сочетанного применения селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов различаются у ОЭ крыс и интактных самок.

Научно-практическое значение работы. Полученные результаты расширяют представления об участии половых гормонов в патогенезе депрессии и тревожных расстройств. Кроме того, показана корреляция между степенью вовлечения а- и Р-ЭР, их физиологической активностью, а также уровнем циркулирующих в крови экзогенных лигандов к этим рецепторам и тревожно-депрессивным состоянием у грызунов. Результаты работы могут быть использованы для разработки схем лечения аффективного состояния при дисбалансе и дефиците половых гормонов у пациенток. Показана перспективность применения СЭРМ в комбинации с ЗГТ эстрогенами для лечения психоэмоциональных расстройств на фоне патологий репродуктивной системы.

Основные положения, выносимые на защиту: Естественные колебания эстрогенов на протяжении эстрального цикла у крыс сопровождаются изменением уровня тревожности и депрессивноподобного состояния. Как высокое содержание эстрогенов, так и низкое приводит к развитию тревожно-депрессивного состояния у грызунов. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов вовлекаются в формирование психо-эмоционального статуса. Экспериментальная овариоэктомия у крыс сопровождается нарушением аффективного статуса, что выражается изменениями в различных поведенческих тестах.

Депрессивные и тревожные нарушения у ОЭ животных лишь частично снижаются на фоне заместительной терапии 17р-эстрадиолом. Применение 17р-эстрадиола и/или 17а-эстрадиола в комплексе с тамоксифеном или генистейном или климадиноном повышает эффективность антидепрессантной и анксиолитической терапии при дефиците эстрогенов. Важную роль при этом играет формирование гормонального статуса на фоне указанных комбинаций препаратов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Казакова, Светлана Борисовна

выводы

1. Колебания половых гормонов в течение эстрального цикла сопровождаются изменением аффективного статуса. Фаза эструса и метэструса характеризуется снижением выраженности депрессивноподобного поведения. Наименьший уровень тревожности наблюдается в фазы покоя, характеризующиеся низким содержанием эндогенного Э2 - эструс и метэструс.

2. ОЭ у самок крыс приводит к развитию комплекса поведенческих расстройств, включающих повышение депрессивноподобного поведения и увеличение тревожности, которые можно охарактеризовать, как нарушение аффективного статуса.

3. Хроническое введение 17а-Э2 не влияет на аффективное поведение и фазность цикла у грызунов.

4. Хроническое введение 170-Э2 интактным самкам приводит к нарушению эстрального цикла (устойчивый эструс) и развитию аффективных расстройств. На фоне ОЭ 170-Э2 частично восстанавливает аффективный и гормональный статус.

5. Поведенческие эффекты тамоксифена у интактных самок зависят от фазы полового цикла. Степень депрессивноподобного состояния снижается в стадии покоя (ди- и метэструс). Анксиолитический и антидепрессивный эффекты наблюдается на фоне высокого содержания Э (проэструс), и у ОЭ животных при изолированном введении. При среднем содержании Э в крови (диэструс) тамоксифен проявляет анксиогенные свойства. В комбинации с 170-Э2 эффекты тамоксифена нивелируются, с 17а-Э2 показатели тревожности и депрессии оставались такими же, как при изолированном введении тамоксифена.

6. Введение генистейна изолированно или в комбинации с 17а-Э2 или 170-Э2 снижает показатели аффективных расстройств у интактных и у ОЭ крыс, наиболее выраженно при изолированном введении у ОЭ самок.

7. У интактных и ОЭ самок климадинон в меньшей степени воздействует на аффективное поведение, чем генистейн.

8. Введение 170-Э2 резко повышает уровень эндогенного эстрадиола в крови. Комбинированное введение 170-Э2 с СЭРМ значительно снижает содержание эндогенного эстрадиола в крови. Все СЭРМы как при изолированном введении, так и в комбинации с 17а-Э2 или 170-Э2 выраженно снижают содержание тропных гормонов в крови.

9. Сравнительный анализ показал, что наиболее яркое антидепрессивное и анксиолитическое действие проявляет генистейн. Поведенческие эффекты тамоксифена зависят от фазы цикла, что необходимо учитывать при его возможном применении в клинике. В меньшей степени анксиолитическое и антидепрессивное действие по сравнению с вышеуказанными препаратами проявляет климадинон. Комбинации СЭРМ с 17а- или 17(3-Э2 не усиливают их поведенческие эффекты. Изолированное введение 17а- или 17|3-Э2не устраняют аффективные расстройства в той же степени, что и СЭРМ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Казакова, Светлана Борисовна, 2010 год

1. Агаджанян Н.А., Тель Л.З. Циркин В.И. Основы физиологии человека. - М.: Мед. книга. - 2003. - 528 с.

2. Бабичев В.Н. Нейроэндокринный эффект половых гормонов // Успехи физол. наук. 2005. - Т. 36. - № 1. - С. 54-67.

3. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991.-399 с.

4. Виноградова Е.П., Марков Г.А., Волчик П.В. Влияние пролактолиберина на тревожность и социальное предпочтение у крыс // Психофармакология и биологическая наркология. 2008. - N. 8. - с. 2356-2357

5. Гарин А. М. Эндокринная терапия и гормонозависимые опухоли. М.: -2005.- 150 с.

6. Густафссон Ж, Нильссон С., Физиологическая роль эстрогенов и эстрогеновых рецепторов // В: Здоровье женщин и менопауза. М.: Геотар-Мед 2004. - С. 157-160.

7. Дедов ИИ, Мельниченко ГА, Фадеев ВВ Эндокринология. М.: Медицина. - 2000. - 632 с.

8. Држевецкая И. А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы. -М.: Высш. Школа. 1994. - 256 с.

9. Жуков Д.А. Биологические основы поведения. СПб.: Юридический центр Пресс, 2004. - 455 с.

10. Зозуля А. А., Кост Н. В, Балашов А. М. . Нейроэндокринные пептиды в регуляции тревоги (обзор литературы) // В: Актуальные вопросы теоретической и клинической психоэндокринологии (сборник научных трудов).-2007.-108-117

11. Калуев А.В. Стресс, тревожность и поведение (актуальные проблемы моделирования тревожного поведения у животных). Киев: CSF, 1998. -98 с.

12. Калуев А.В. Груминг и стресс. М.: АВИКС, 2002. - 161 с.

13. Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. СПб.: Диалект. -2007.-427 с.

14. Киршенблат Я.Д. Практикум по эндокринологии. М.: Высшая школа. - 1969.-255 с.

15. Климов А.Н., Липовецкий Б.М. Быть или не быть инфаркту СПб.: Культурная инициатива - 2002. - 252 с.

16. Лосев Н.А., Федотова Ю.О., Сапронов Н.С., Антиамнестический эффект галантамина в комбинации с эстрадиолом у овариоэктомированных крыс-самок среднего возраста. // Фармакология и токсикология 2006. -N.4. — с.411-413

17. Мегги А, Паолетти Р. Фармакологическая модуляция активности эстрогеновых рецепторов // В: Здоровье женщин и менопауза. М.: Геотар-Мед 2004. - С. 181 -201.

18. Миронова В.И., Рыбникова Е.А., Нейроэндокринные аспекты тревожно-депрессивных расстройств: исследования в моделях на животных // Психофармакология и биологическая наркология. 2008. -N. 8.-с. 2371-2372

19. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Мелетова O.K. Сравнительное изучение антидепрессивной и противотревожной активности флуоксетина и тианептина. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2005. -Т.68. -№3. С. 10-12.

20. Никитин Н.С. Фитоэстрогены // Пробл. Репродукции 2000. - V.3. -Р. 17-23.

21. Петров Е.С., Лазаренко Н.С., Кунцевич С.В. Влияние ограничения индивидуального опыта в онтогенезе на вероятные характеристикиповедения крыс в "открытом поле". // Журн. высш. нерв. деят. 1982. -Т. 32.-№2.-С. 347-350.

22. Розен В. Б. Основы эндокринологии. 3-е издание. М.: Издательство МГУ, 1994.-384 с.

23. Сапронов Н.С., Федотова Ю.О. Гормоны Гипоталамо-Гипофизарно-Овариальной Системы и Мозг. «Формиздат». СПб.: 2009. - 592 с.

24. Сапронов Н.С., Федотова Ю.О., Малыгина Е.И. Роль 5-ГТ(д рецепторов серотонина в условнорефлекторных реакциях при дефиците эстрогенов. //Мед Акад Журн. 2004. - Т.4. - №2. - С.53-61.

25. Сметник ВП Альтернатива заместительной гормонотерапии: фитогормоны и фитоэстрогены // Климактерий 2001. —N.2. - С.5-10.

26. Сметник В. П., Альтернатива заместительной гормонотерапии: фитогормоны и фитоэстрогены // Климактерий. 2001. - N. 2. - с. 5-10

27. Сметник В. П., Карелина С. Н. Альтернативные пути коррекции климактерических расстройств // Климактерий. 2004. -N.3. - с. 10-12

28. Смирнов АН Ядерные рецепторы: номенклатура, лиганды, механизмы влияния на экспрессию генов (обзор) // Биохимия 2002. - Т.27. - № 9. -С.1157-1181.

29. Ступак И.И., Лахно И.В., Регуляторные механизмы реализации биологических эффектов пролактина // Медицина. 2008. - N.12. - с. 154-155

30. Таранов А.Г. Диагностические тест-системы: радиоиммунный и иммуноферментный методы диагностики- Новосибирск: Изд-во НГУ, 2000.- 260 с.

31. Федотова Ю.О., Лосев Н.А., Сапронов Н.С. Антиамнестический эффект галантамина в комбинации с эстрадиолом у овариоэктомированных крыс-самок среднего возраста // Бюлл Эксперим Биол Мед. 2006а. -Т.142. - №4. - С.411-413.

32. Федотова Ю.О., Платонова Н.С., Сапронов Н.С. 8-OH-DPAT модулирует экспрессию генов 1А/2А подтипов и рецептора 170-эстрадиола у овариоэктомированных крыс в тесте Порсолта //Эксп Клин Фармакол. 20066. - Т.69. - №3. - С.53-57.

33. Федотова Ю.О., Сапронов Н.С. Эффекты эстрогенов в центральной нервной системе //Усп Физиол Наук 2007. - Т.38. - С.46-62.

34. Шекунова Е. В. Эстроген-зависимая модуляция опиатной аналгезии и толерантности // С-Петербург 2006. - С.54-59.

35. Azcjitia I., Moreno A., Carrero P. et al. Neuroprotective effects of soy phytoestrogens in the rat brain // Ginecol. Endocrinol. 2006. - V. 22. - N. 2.-P. 63-69

36. Barkhem Т., Carlsson Т., Nilson Y., et al. Differential response of estrogen receptor alfa and estrogen receptor beta to partial estrogen agonists/antagonists // Mol. Pharmacol. 1998. - V. 54. - N. 1. - P. 105-112

37. Barret J. R. Phytoestrogen: friends or foes? // Environ. Health Persp. 1996. -V. 104.-P. 478-482

38. Bebchuk J., Arfken C., Dolan-Manji S. et al. A preliminary investigation of a protein kinase С inhibitor in the treatment of acute mania // Arch Gen Psychiatry 2000. V.57. - P.95-97.

39. Bethea C.L., Lu N.Z., Gundlan C., Streicher J.M. Diverse actions of ovarian steroids in the serotonin neural system // Front. Neuroendocrinol. 2002. -V. 23.-P. 41-100.

40. Biegon A, Bercovitz H, Samuel D. Serotonin receptor concentration during the estrous cycle of the rat // Brain Res. 1980. - V. 187. - P. 221-225.

41. Birnbaum S. G., Yuan P. X., Wang M., et al. Protein kinase С overactivity impairs prefrontal cortical regulation of working memory // Science -2004. V.306. - P.882-884.

42. Bloch M., Rubinow D.R., Berlin K., et al. Monoamines and neurosteroids in sexual function during induced hypogonadism in healthy men // Arch Gen Psychiatry 2006. - V.63(4). -P.450-456.

43. Cassidy A., Bingham S., Setchell K. Biological effects of a diet of soy protein rich in isoflavones on the menstrual cycle of premenopausal women // Am. J. Clin. Nutr. 1994. - V. 60. - P.333-340

44. Cathcart C., Jones S., Pumroy C. et al. Clinical recognition and management of depression in node negative breast cancer patients treated with tamoxifen// Brest Cancer Res Treat. 1993. - V.27. - P.277-281.

45. Celada P., Puig M.V., Amargos-Bosch M., Adell A., Artigas F. The therapeutic role of 5-HT 1A and 5-HT 2A receptors in depression // J. Psychiatry Neurosci. 2004. - V. 29. - N. 4. - P. 252-265.

46. Cyr M., Calon F., Morisette M., et al. Drugs with estrogen-like potency and brain activity: potential therapeutic application for the CNS // Cur Pharmacol Des. 2000. - V.6. -N. 12. -P.1287-1312.

47. Cyr M, Calon F, Di Paolo Т., et al. Estrogenic modulation of brain activity: implications for schizophrenia and Parkinson's disease. // J Psychyatry Neurosci. -2002. V.27. -N. 1. - P. 12-27.

48. Cyr M., Landry M., Di Paolo Т., et al., Modulation by Estrogen-Receptor Directed Drugs of 5-Hydroxytryptamine-2A Receptors in Rat Brain // Neuropsychopharmacology 2000. - V.23. - N. 1. - P.69-78

49. Day R, Ganz PA, Costantino JP Tamoxifen and depression: more evidence from the National Surgical Adjuvant breast and bowel project's breast cancer prevention (P-l) randomized study // J of the National Cancer Inst. 2001. -V.93(21).-P.1615-1623.

50. Dhandapani K., Brann D., Protective effects of estrogen and selective estrogen receptor modulators in the brain // Biol Reprod. 2002. - V.67. -P.1379-1385.

51. Diez-Perez A. Selective estrogen receptor modulators (SERMS) // Arg Bras Endocrinol Metab. 2006. - V.50. - N. 4. - P.720-734.

52. Diaz-Veliz G., Urresta F., Dussaubat N., et al. Effects of estradiol replasement in ovarioectomized rats on conditioned avoidanse responses and other behaviors // Physiol. Behav. 1991. - V. 50. - P. 61-65

53. Dutertre M., Smith C., Molecular mechanisms of selective estrogen receptor modulator (SERM) action // Pharmacology 2000. - V.295. - N. 2. - P.431-437.

54. Eberling J., Wu C., Tong-Turnbeaugh R., et al. Estrogen- and tamoxifen-associated effects on brain structure and function // Neuroimage 2004. -V.21.-N. 1. — P.364-371.

55. Einat H., Yuan P., Szabo S., et al. Protein kinase С inhibition antagonizes several facels of manie-like behaviors: implications for the development of novel therapeutics for bipolar disoders // Neuropsychobiology 2007. -V.50.-P.720-734.

56. Ernst Т., Chang L., Cooray D., et al. The effects of tamoxifen and estrogenon brain metabolism in elderly women // MCI 2002. - V.94. - N. 8. -P.592-597.

57. Esposito E. Serotonin-dopamine interaction as a focus of novel antidepressant drugs // Curr. Drug Targets. 2006. - V. 7. - N. 2. - P. 177185.

58. File S.E. Recent developments in anxiety, stress and depression. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. -V. 54. -N. 1. - P. 3-12.

59. Fotsis Т., Pepper M. S., Montesano R. et al. Phytoestrogens and inhibition of angiogenesis // Bailleres Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - V. 12. - N. 4. — P. 649-466

60. Freeman M.E. The neuroendocrine control of the ovarian cycle in the rat // In: The Physiology of Reproduction (Knobil E., Neill J.D., Eds.). NY: Raven Press. - 1994. P. 613-658.

61. Gruber C. J., Tschugguel W., et al. Production and actions of estrogens // N Engl J Med. 2002. - V.346. - N. 5. - P.340-352.

62. Gur E., Lifschytz Т., Lerer В., Newman M.E. Effects of triiodothyronine and imipramine on basal 5-HT levels and 5-HT(l) autoreceptor activity in rat cortex // Eur. J. Pharmacol. 2002. - V. 457. -N. 1. - P. 37-43.

63. Gutierez-Zereda A., Santell R., Zhixin W., et al. Soy isoflavone glycetein protects beta amiloid toxity and oxidative stress in transgenic Caenorhabitis elegans//BMCNeurosci. -2005. -V. 5. -N. 54. P. 1186-1471

64. Halbreich U. Postpartum disorders: multiple interacting underlying mechanisms and risk factors // J. affect disord. 2005. - V.88. - P. 1-7.

65. Halbreich U Gonadal hormones and antihormones, serotonin and mood Psychopharmacol Bull. 1990. - V.26(3). -P.291-295.

66. Halbreich U, Wamback BS, Kahn LS Clinical psychotropic effects of gonadal hormone medications in women Psychoneuroendocrinology: the scientific basis of clinical practice (Wolkowitz OM, Rothschild AJ, Eds) -2003. P.303-320.

67. Handley S., Mitthani S. Effects of alpha-adrenoreceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of "fear"-motivated behavior // Naunym-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1984. - V. 327. - P. 1-5.

68. Hartley D., Edwards J., Spiller C., at el. The soya isoflavone content of rat diet can increase anxiety and stress hormone release in the male rat // Psychopharmacology (Berl.).- 2003. -V. 167. -N. 1. P. 46-53

69. Henderson В. E., Ross R., Bernstein L. Estrogens as a cause of human cancer: the Richard and Hinda Rosental foundation award lecture // Cancer Res/ 1998. - V.48. - P. 246-253

70. Honore E. K., Williams J. K., Anthony M. S. et al. Soy isoflavones enhance coronary vascular reactivity in atherosclerotic female macaque // Fertil. Steril.1997. -V. 67.-N. 1 — P. 148-154

71. Hughes C. Phytochemical mimicry of reproductive hormones and modulation of herbivore fertility by phytoestrogens // Environ Healph Persp.- 1988.-V. 78.-P. 171-175

72. Jarry H., Persch A., Wuttke W. Further evidence that preoptic anterior hypothalamic GABAergic neurons are part of the Gn-RH pulse and surge generator//Acta Endocrinol. 1988. - V. 118. - P. 573-579

73. Jiamasaki Y. Effect of ipriflavone on the response of the uterus and thyroid to estrogen//Lancet. 1993.-V. 342.-P. 1209-1210

74. Jin Y., Wu H., Cohen E. et al. Genistein and daidzein induce neurotoxity at high concentrations in primary rat neuronal cultures // J. Biomed Sci. 2007. .-V. 14.-N. 2.-P. 275-284

75. Jordan V. C. Selective estrogen receptor modulation// Cancer Res. 2001. -V.61.-N. 1. -P.5683-5687.

76. Katzenellenbogen В., Choi I., Delage-Mourroux R., et al. Molecular mechanisms of estrogen action: selective ligands and receptor pharmacology // J Steroid Biochem Mol Biol. 2000. - V.74. - N. 5. - P.279-285.

77. Koning J., Lambalk С. В., Helmerhorst F. M., at al. Is GnRH self-priming an obligatory feature of the reproductive cycle? // Hum. Repr. 2001. - V. 16. -N. 16.-P. Febr; 209-214.

78. Kostelac D., Rechkemmer G., Briviba K. Phytoestrogens modulate binding response of receptors a- and to the estrogen response element // J. Agric Food Chem. 2003. V. 51. - N. 26. - P. 7632-7635

79. Kouki Т., Kishitake M., Okamoto V., Oosuka I. et al. Efects of nejnatal treatment with phytoestrogens, genistein and daidzein, on sex difference in female rat brain function: estous cycle and lordosis // Horm. Behave. 2003. V. 44.-N. 2.-P. 140-145

80. Kuiper G. G., Lemmen J. G., Carlson B. et al. Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor beta// Endocrinology. 1998.-V. 139.-N. 10.-P. 4252-4263

81. Kulkarni J., Garland K., Scaffidi A., et al. A pilot study of hormone modulation as a new treatment for mania in women with bipolar affective disorder// Psychoneuroendocrinology 2006. - V.31. — P.543-547.

82. Landry M., Di Paolo T. Effect of chronic estradiol, tamoxifen or raloxifene treatment on serotonin 5-HT1A receptor // Brain Res Mol Brain Res. 2003. -V.112-N. 1. — P.82-89.

83. Le Saux M., Di Paolo T. Changes in 5- HT 1A receptor binding and G-protein activation in the rat brain after estrogen treatment: comparison withtamoxifen and raloxifen // Rev Psychiatr Neurosci. 2005. - Y.30. - N. 2. -P.l 10-118.

84. Lissin L. W., Cooke J. P., Phytoestrogens and cardiovascular health (review) //J. Am Coll Cardiol.-2000.-V. 35.-N. 6.-P. 1403-1410

85. Maggi A., Susanna L., Bettini E., et al. Hippocampus: A target organ for estrogen action in the mammalian brain // Mol. Endocrinol. — 1989. V. 3. -P.1165-1170

86. Manji H., Zarate C. A. Molecular and cellular mechanisms underlying mood stabilization in bipolar disodrder: implications for the development of improved therapeutics // Mol Psychiatry 2002 - V.7. - Suppl. 1. -P. 1-7.

87. Martin P. N., Horwitz К. В., Rujan D. S., at al. Phytoestrogen interaction with estrogen receptors in human breast cancer cells // Endocrinology. -1972.-V. 52.-P. 299-310

88. Markaverich В. M. Webb В., Densmore C. L., et al. Effects of coumestrol on estrogen receptor function and uterine growth in ovariectomized rats // Environ. HealthPersp. 1995. -V. 103. -P. 574-581

89. McEwen BS. Stress and the aging hippocampus // Front Neuroendocrinol. -1999.-V.20.-P.49-70.

90. McEwen B.S. Estrogen actions throughout the brain // Rec Progress Horm Res. 2002. - V.57. - P.357-384.

91. McEwen BS, Alves SH. Estrogen actions in the central nervous system // Endocr Rev. 1999. - V.20. - P.278-306.

92. McGarvey C., Cates P., Brooks A. et al. Phytoestrogens and Gonadotropin-Releasing hormone pulse generator activity and pituiatary luteinising ОЭ крысам 17Р-эстрадиол release in the rats // Endocrinology. 2001. - V. 3. -P. 1202-1208

93. Mize A, Young L, Alper R et al. Uncoupling of 5-HT1A receptors in the brain by estrogen: regional variations in antagonism by ICI 182 // Neuropharmacol. 2003. - V.44. -N. 5. - P.584-591.

94. Mook D., Felger J., Graves F., et al. Tamoxifen fails to affect central serotoninergic tone but increases induces of anxiety in female rhesus macaques // Psychoneuroendocr. 2005. - V.30. - N. 3. - P.273-283.

95. Patisaul H. В., Melby M., Whitten P. et al. Genistein affects ERB- but not ERa-dependent gene expression in the Hypothalamus // Endocrinology. 2002 -V. 143.-N. 6.-P. 2189-2197

96. Porras G., De Deurwaerdere P., Moison D., Spampinato U. Conditional involvement of striatal serotonin3 receptors in the control of in vivo dopamine outflow in the rat striatum // Eur. J. Neurosci. — 2003 — V. 17. — N. 4.-P. 771-781.

97. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N., Jalfre M. New animal model of depression // European Journal of Pharmacology. 1978. — V. 47. - P. 379-391.

98. Price K. R., Fenwick G. R. Naturally occurring oestrogens in foods a review // Food Addit. Contam. - 1985. - V. 2. - P. 73-106

99. Riggs B. L, Hartmann L. C., Selective estrogen-receptor modulators -mechanisms of action and application to clinical practice // N Engl J Med. 2003. - V.348. - P.618-629.

100. Richardson ТА, Robinson RD Menopause and depression: a review of psychologic function and sex steroid neurobiology during the menopause // Prim Care Update Ob Gyns. 2000. - V.7. - P.215-223.

101. Romanowicz К., Misztal Т., Barcikowski В. Genistein, a phytoestrogen, effectively modulates luteinizing hormone and prolactin secretion in ovariectomized ewes during seasonal anestrus // Neuroendocrinology. -2004. V. 79. - N. 2. - P. 73-81.

102. Rubinov M.D., Schmidt P.J., //Psychoneuropharmacology 2006. - V. 10. -P. 245-273.

103. Russel D., Brian J., Wang A., et al. Sex differences in hippocampal estradiol-induced N-methil-D-aspsrtatic acid binding and ultrastructural localization of estrogen receptor-alpha // Neuroendocrinol. 2005. - V.81. -N. 6. — P.391-399.

104. Sanchez-Criado JE, Bellido CJ, Aguilar R at al. A paradoxical inhibitory effect of oestradiol-170 on GnRH self-priming in pituitaries from tamoxifentreated rats // J Endocrinol. 2005. - V. 18. - N.3. - P.43-49.

105. Shughrue P.J., Merchenthaler I. Distribution a- of estrogen receptor beta immunoreactivity in the rat central nervous system // J. Сотр. Neurol. 2001. -V. 436.-P. 64-81

106. Shutt D. A., The effect of plant oestrogens on animal reproduction // Endeavor.-1976.-V. 35.-P. 110-113

107. Silva I., Mello L., Freymuller E., et al. Estrogen, progesterone and tamoxifen increase synaptic density of the hippocampus of ovariectomized rats // Neurosci Lett. 2000. - V.291. - P. 183-186.

108. Simon J.R., Bare D J., Ghetti В., at al. A possible role for tyrosine kinases in the regulation of the neuronal dopamine transporter in mouse striatum. // Neuroscience. 1997. -V. 224 - P. 201-205.

109. Simpson E., Misso M., Hewitt K., et al. Estrogen the good, the bad, and the unexpected // Endocrine Rev. - 2005. - V.26. - N. 3. - P.322-330.

110. Simpson E., Misso M., Hewitt K., et al. Estrogen the good, the bad, and the unexpected // Endocrine Rev. - 2005. - V.26. - N. 3. - P.322-330.

111. Stahl S., Chum Т., Gray W. Phytoestrogens act as estrogen agonists in an estrogen-responsive pituitary cell line // Toxicology and applied Pharmacology.-1998.-V. 152.-N. 1.-P. 41-48

112. Tavani A, La Vecchia С The adverse effects of hormone replacement therapy // Drugs Aging 1999. - V.14(5). - P.347-357.

113. Timothy W., Weber K., Rhees R., et al. Neurobehavioral effects of dietary soy phytoestrogens // Neurotoxicology and Teratology. — 2002. V. 24. - N. l.-P. 5-16

114. Trent D., Rovis Т., et al. Novel actions of estrogen receptor-(3 on anxiety-related behaviors // Endocrinology 2005. - V. 146. - N. 2. - P.797-807.

115. Torner L., Toschi N., Nava G. et al., Increased hypothalamic expression of prolactin in lactation: involvement in behavioral and neuroendocrine stress responses//Eur. J. Neurosci. 2002. - V. 15. -N. 8. -P. 1381-1389.

116. Torner L., Toschi N., Pohlinger A., et al., Anxiolitic and anti-stress effects of brain prolactin: improved efficacy of antisense targeting of the prolactin receptor by molecular modeling // J. Neurosci. 2001. - V. 21. - N. 9. - P. 3207-3214.

117. Touxefis D.J., Myers K.M., Davis M. The effect of gonadal hormones and gender on anxiety and emotional learning // Horm. Behav. 2006. - V. 50. -P. 539-549.

118. Uphouse L., Williams J., Eckols K., Sierra V. Variations in binding of 3H-5-HT to cortical membranes during the female rat estrous cycle // Brain Res. 1986.-V. 381.-P. 376-381.

119. Waif AA, Frye CA. Antianxiety and antidepressive behavior produced by physiological estradiol regimen may be modulated by hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity // Neuropsychopharmacology 2005. - V.30. -P.1288-1301.

120. Waif AA, Frye CA. Erb-selective estrogen receptor modulators produce antianxiety behavior administered systemically to ovariectomized rats // Neuropsychopharmacology 2005. - V.30(9). - P.1598-1609.

121. Waif A, Frye С A review and update of mechanisms of estrogen in the hippocampus and amygdala for anxiety and depression behavior // Neuropsychopharmacol. 2006. - V.31. - P. 1097-111.

122. Wise P.M., Dubai D.B., Wilson M.E., Raus W., Liu Y. Estrogens: Trophic and protective factors in the adult brain // Front. Neuroendocrinol. -2001.-V. 22.-P. 33-66.

123. Weinstock L., Cohen L., Psychoneuroendocrinology: the scientific basis of cl. pr. / edited by O.M. Wolkowitz, A.J. Rothschild, P. 282-301, (2003)

124. West Т. W., Weber К. S., Rhees W. et al/ Neurobehavioral effects of dietary soy phytoestrogens// Neurotoxicology and Teratology 2002. - V. 24.-N. l.-P. 5-16

125. Wilson M.E., Mook D., Graves F., at al. Tamoxifen is an estrogen antagonist on gonadotropin secretion and responsiveness of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in female monkeys// Endocrine. — 2003. -V. 22.-N.3.-P 305-315.

126. Wise P.M. Estradiol: a protective factor in the adult brain // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2000. - V. 13. - Suppl. 6. - P. 1425-1429.

127. Wuttke W., Jarri I., Heiden D., et al. Влияние экстракта цимицифуги на эстроген-зависимые ткани // Климактерий и постменопауза. 2000.- №. 2.-с. 34-36

128. Wuttke W, Jarry Н, Heiden I et al. Effects of cimicifuga racemosa on estrogen-induced tissue // Maturitas 2000. - V.35(l). - P.34-39.

129. Wuttke W Use of extractum racemosa cimicifuga for treatment hot flushes in women with cancer breast // Maturitas. 2003. V. 44. - N. 14. - P. 59-65

130. Yildiz-Yesiloglu A // In: 19th European College of Neuropsychopharmacology, Paris, France 2006. - S. 13.02.

131. Zarate J, Singh J,Carlson P et al. Efficacy of a protein kinase С inhibitor (tamoxifen) in the treatment of acute mania: a pilot study // Bipolar Disoders 2007. - V.9(6). - P.561 -570.

132. Zhang P, Li Y, Tian Z et al. Effects of phytoestrogens and 17(3-estradiol on vasoconstriction elicited by reactive oxygen species // Pharmazie 2007. -V.62. -N.5. -P.378-381.

133. Zhao L., O'Neill K., Brinton R. D. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) for the brain: Curent status and remaining challenges for developing neuroSERMs // Brit Res Rev. 2005. - V.49. - P.472-493.