Эффективность триметазидина и сулодексида при микроваскулярной стенокардии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Захарова, Ольга Владимировна

• Захарова, Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Захарова, Ольга Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. МИКРОВАСКУЛЯРНАЯ СТЕНОКАРДИЯ (обзор данных

литературы)

1.1. Определение. Распространенность. Прогноз

1.2. Этиология и патогенез МВС

1.3. Лечение пациентов с МВС

1.4. Эффективность триметазидина при стенокардии

1.5. Сулодексид в терапии микроваскулярных нарушений

Заключение

Глава 2. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРИМЕТАЗИДИНА И СУЛОДЕКСИДА В

КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МИКРОВАСКУЛЯРНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ)

2.1. Критерии отбора пациентов в группы обследования

2.2. Клиническая характеристика групп

2.3. Сравнение результатов обследования пациентов контрольной группы до и после лечения

2.3.1. Сравнение клинической картины заболевания до и после лечения в контрольной группе пациентов

2.3.2. Оценка болевого синдрома и показатели качества жизни по данным опросника SAQ в контрольной группе пациентов

2.3.3. Показатели нагрузочного теста до и после лечения в контрольной группе пациентов

2.3.4. Показатели миокардиального кровотока и коронарного резерва у пациентов контрольной группы до и после лечения по данным позитронно-эмиссионной томографии миокарда

2.3.5. Данные исследования эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью периферической артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT2000 у пациентов контрольной группы

2.3.6. Определение общего антиоксидантного статуса у пациентов контрольной группы до и после лечения

2.3.7. Содержание высокочувствительного (hs) С-реактивного белка до и после лечения у пациентов контрольной группы

2.3.9. Определение количества циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови до и после лечения у пациентов контрольной

группы

2.4. Сравнение результатов обследования у пациентов второй исследуемой группы (группа лекарственного воздействия - сулодексид) до и после лечения

2.4.1.Сравнение клинической картины заболевания до и после лечения во второй группе пациентов

2.4.2. Оценка болевого синдрома и показатели качества жизни по данным опросника SAQ во второй группе пациентов

2.4.3. Показатели нагрузочного теста до и после лечения во второй группе пациентов

2.4.4. Показатели миокардиального кровотока и коронарного резерва у пациентов второй группы до и после лечения по данным позитронно-эмиссионной томографии миокарда

2.4.5. Данные исследования эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью периферической артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT2000 у пациентов второй группы

2.4.6. Определение общего антиоксидантного статуса у пациентов второй группы до и после лечения

2.4.7. Содержание высокочувствительного (hs) С-реактивного белка до и после лечения у пациентов второй группы

2.4.8.Исследование плазменного уровня циркулирующего эндотелина-1 (ET-1-21) до и после лечения у пациентов второй группы

2.4.9. Определение количества циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови до и после лечения у пациентов второй группы

2.5. Сравнение результатов обследования у пациентов третьей исследуемой группы (группа лекарственного воздействия - триметазидин) до и после лечения

2.5.1. Сравнение клинической картины заболевания до и после лечения в третьей группе пациентов

2.5.2. Оценка болевого синдрома и показатели качества жизни по данным опросника SAQ в третьей группе пациентов

2.5.3. Показатели нагрузочного теста до и после лечения в третьей группе пациентов

2.5.4. Показатели миокардиального кровотока и коронарного резерва у пациентов третьей группы до и после лечения по данным позитронно-эмиссионной томографии миокарда

2.5.5. Данные исследования эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью периферической артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT2000 у пациентов третьей группы

2.5.6. Определение общего антиоксидантного статуса у пациентов третьей группы до и после лечения

2.5.7. Содержание высокочувствительного (hs) С-реактивного белка до и после лечения у пациентов третьей группы

2.5.8. Исследование плазменного уровня циркулирующего эндотелина-1 (ET-1-21) до и после лечения у пациентов третьей группы

2.5.9. Определение количества циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови до и после лечения у пациентов третьей группы

2.6. Сравнение результатов обследования до и после лечения у пациентов исследуемых групп

2.6.1.Сравнение клинической оценки функционального класса стенокардии

напряжения до и после лечения у обследованных больных

2.6.2. Сравнение оценки болевого синдрома и показателей качества жизни

по данным опросника SAQ у пациентов обследованных групп

2.6.3. Сравнение показателей нагрузочного теста до и после лечения у пациентов обследуемых групп

2.6.4. Сравнение показателей миокардиального кровотока и коронарного резерва у пациентов трех групп после лечения по данным позитронно-эмиссионной томографии миокарда

2.6.5. Сравнение показателя эндотелий-зависимой вазодилатации по данным периферической артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT2000 у пациентов обследуемых групп после лечения

2.6.6. Сравнение уровня общего антиоксидантного статуса у пациентов обследуемых групп после лечения

2.6.7. Сравнение уровня высокочувствительного (hs) С-реактивного

белка после лечения у пациентов трех групп

2.6.8. Сравнение содержания плазменного уровня циркулирующего эндотелина-1 после лечения у пациентов обследуемых групп

2.6.9. Сравнение содержания циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови после лечения у пациентов обследуемых групп

2.7. Значимость исследуемых факторов в улучшение миокардиального

кровотока на фоне терапии триметазидином

Глава 3. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность триметазидина и сулодексида при микроваскулярной стенокардии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Микроваскулярная стенокардия (МВС) - это одна из форм ишемической болезни сердца (ИБС), которая диагностируется у больных с ангинозными болями в грудной клетке, положительными нагрузочными тестами и ангиографически неизмененными коронарными артериями (КА) при отсутствии спазма последних (Kaski J.C., 2002; Lanza G.A., Crea F., 2010). Впервые данную патологию описали в 1973 году канадский кардиолог H.G. Kemp с соавторами, назвав её «болезнью малых коронарных сосудов». Этими же авторами были выделены представленные выше критерии диагностики заболевания (Kemp H.G., Vokonas P.S., Cohn P.F., et al., 1973). На сегодняшний день, согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов (The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology, 2013), в дополнение к указанным критериям для верификации диагноза требуется проведение диагностических исследований, доказывающих наличие микроваскулярных нарушений и снижение коронарного резерва. Это может быть позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) миокарда, контрастная эхокардиография, магнитно-резонансная томография и однофотонная эмиссионная компьютерная томография в условиях стресс-тестов, а также -внутрикоронарная доплерометрия после вазоактивных проб (The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology, 2013).

За многолетний период изучения данного заболевания были предложены различные теории патогенеза, однако, наиболее признанным механизмом в настоящее время являются микроваскулярные нарушения (Lamendolla P., Di Franko A., Tarzia P., et al., 2011). В основе МВС, по мнению большинства

исследователей, лежит патология преартериол и артериол, заключающаяся в снижении их вазодилататорной способности и наклонности к спазмам, что приводит к ишемии миокарда (Kothawade K., Merz N.B., 2011; Kuruvilla S., Kramer C., 2013). Ведущей причиной этих нарушений является эндотелиальная дисфункция (Bugiardini R., Bairey Merz C.N., 2005; Yilmaz A., Sechtem U., 2012). Среди основных причин эндотелиальной дисфункции при МВС рассматривают такие как снижение продукции окида азота (NO) и увеличение эндотелина, хроническое субклиническое воспаление, антиоксидантная недостаточность, повышенная агрегация тромбоцитов и др. (Camici P.G., Crea F., 2007; Jones E., Eteiba W., Merz N.B., 2012; Suzuki H., 2015).

Лечение больных с МВС, согласно европейским рекомендациям, включает препараты, традиционно используемые при ИБС: бета-блокаторы, нитраты, антагонисты кальция, статины, дезагреганты (The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology, 2013). Однако, как показывают данные литературы, эта терапия в большинстве случаев является недостаточно эффективной, физическая активность больных остается сниженной и качество жизни - низким (Kaski J.C., Aldama G., Cosin - Sales J., 2004; Feizi A., Ghaderi C., Dehgani M.R., et al., 2012). Такая ситуация может объясняться несколькими причинами. Во-первых, в связи с тем, что механизмы МВС отличаются от классической «атеросклеротической» стенокардии, больные не всегда получают патогенетическое лечение. Во-вторых, до последнего времени не проводилось крупных рандомизированных клинических испытаний, оценивающих эффективность различных лекарственных препаратов у пациентов с верифицированным диагнозом МВС. Наконец, оценка результатов имеющихся исследований на эту тему нередко затруднена, так как в них часто включались больные без верификации диагноза.

В последние десятилетия пристальный интерес при ИБС вызывают препараты, обладающие не столько гемодинамическими эффектами, сколько влияющие на метаболические процессы в миокарде. К таким препаратам, в

частности, относится триметазидин. На сегодняшний день известны результаты большого количества клинических исследований, которые доказали антиангинальный эффект триметазидина, его положительное влияние на переносимость физических нагрузок и сократимость левого желудочка, а также качество жизни у больных с классической ИБС (Szwed H., Hradec J., Preda I., 2001; Васюк Ю.А., Шальнова С.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г., 2011; Zhang L., Lu Y., Jiang H., et al., 2012). Кроме того, имеются данные о том, что триметазидин уменьшает эндотелиальную дисфункцию (Bellardinelli R., Soneghi M., Volpe L., Purcaro A., 2007; Park K.H., Park W.J., Kim M.K., et al., 2010) и оказывает противовоспалительное действие (Tritto I., Wang P., Kuppusamy P., et al., 2005). Однако, в основном, этот препарат изучался у пациентов с ИБС вследствие атеросклероза КА. Исследований, посвященных оценке эффективности триметазидина у пациентов с МВС, крайне мало, и результаты их противоречивы (Leonardo F., Fragasso G., Rossetti E., et al., 1999; Nalbantgil I.I., Altintigbreve А., Yilmaz Н., et al., 1999; Rogacka D., Guzik P., Wykretowicz А., et al., 2000). Вместе с тем, изучение эффективности триметазидина, который влияет на ключевой этап патогенеза МВС - ишемию миокарда, представляет несомненную научную и практическую ценность.

Важную роль в профилактике сердечно-сосудистых осложнений играют вазопротекторы, улучшающие функцию эндотелия сосудов, оказывающие антитромботическое, профибринолитическое и противовоспалительное действие (Harenberg J., 1998; Noti C., Seeberger P.H., 2005). Среди вазопротекторов широко применяется препарат из группы гликозаминогликанов - сулодексид, состоящий из смеси гепариноподобной фракции (80%) и дерматан-сульфата (20%). Известна его профилактическая роль в предотвращении микрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом (СД) (Weiss R., Niecestro R., Raz I., 2007). Кроме того, имеются данные, что сулодексид уменьшает дисфункцию эндотелия у больных с гипертонической болезнью (Сигидова Л.В., 2010). Публикаций, в которых упоминается использование сулодексида при ИБС, достаточно мало, в

основном, они касаются пациентов, перенесших инфаркт миокарда (Lauver D.A., Lucchesi B.R., 2006; Belinska M., Wolszakiewicz J., Duda M., et al., 2009). В этих исследованиях показано, что на фоне терапии сулодексидом отмечалось уменьшение зоны постишемического повреждения миокарда. Как продемонстрировал анализ данных литературы, при МВС сулодексид ранее не исследовался. Вместе с тем, доказанные эффекты этого препарата ставят вопрос о целесообразности его использования при данном заболевании.

Таким образом, поиск лекарственных средств, воздействующих на различные патогенетические механизмы МВС, представляется актуальным и практически важным, так как может повысить качество лечения данного заболевания.

Степень разработанности темы

Несмотря на почти сорокалетний период изучения, проблема лечения МВС не решена. До сих пор отсутствуют надежные доказательства эффективности предлагаемых схем лечения заболевания (Lim T.K., Choy A.J., Khan F., et al., 2009).

Европейским обществом кардиологов рекомендуется начинать лечение с бета-блокаторов, в качестве препаратов второй линии использовать антагонисты кальция, также применять статины и дезаггреганты (Lanza G.A., Parrinello R., Figliozzi S., 2014). В основном эти рекомендации основаны на мнении экспертов, так как большие рандомизированные клинические исследования на эту тему не проводились. Помимо указанных традиционных средств при МВС изучалась эффективность множества других лекарств: и-АПФ, никорандил, ксантины, ивабрадин, ранолазин, метформин, заместительная гормональная терапия (Pauly D.F., Johnson B.D., Anderson R.D., et al., 2011; Duvernoy C.S., 2012; Cattaneo M., Porretto A.P., Gallino A., 2014). Однако полученные результаты этих исследований довольно противоречивы, так как при их проведении у пациентов не всегда подтверждался диагноз МВС с помощью методов, доказывающих микроваскулярные нарушения. Кроме того, оценка эффективности исследуемых

препаратов строилась, в основном, на клинических проявлениях и переносимости физических нагрузок, без учета перфузии миокарда и коронарного резерва (Samim A., Nugent L., Mehta P.K., et al., 2010). Наконец, большинство исследований представлено малой выборкой пациентов, в них не всегда имелась контрольная группа, а срок наблюдения за больными составлял не более 1-2 месяцев (Marinescu M.A., Loffer A.I., Ouellette M., et al., 2015). Всё сказанное затрудняет оценку эффективности изученных средств при МВС и диктует необходимость продолжения исследований на эту тему, в том числе изучения других лекарственных препаратов, влияющих на патогенетические механизмы заболевания.

Цель исследования: Оценить эффективность триметазидина и сулодексида на фоне стандартной терапии при микроваскулярной стенокардии.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние стандартной терапии (контрольная группа), а также -триметазидина и сулодексида на фоне стандартной терапии (группы лекарственного воздействия) на функциональный класс стенокардии, характер болевого синдрома, качество жизни и переносимость физических нагрузок у пациентов с микроваскулярной стенокардией.

2. Определить перфузию миокарда и коронарный резерв с помощью пози-тронно-эмисионной томографии миокарда в покое и при диагностических тестах до и после лечения в контрольной группе и группах лекарственного воздействия.

3. Изучить функцию эндотелий-зависимой вазодилатации при помощи артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT 2000 до и после лечения в контрольной группе и в группах лекарственного воздействия.

4. Определить содержание эндотелина-1 и циркулирующих эндотелиоци-тов до и после лечения у пациентов в контрольной группе и в группах лекарственного воздействия.

5. Исследовать содержание С-реактивного белка и общий антиоксидант-ный статус до и после лечения у пациентов контрольной группы и групп лекарственного воздействия.

6. Сравнить результаты клинического, биохимического и функционального обследования после лечения в контрольной группе и в группах лекарственного воздействия.

Научная новизна

Впервые выполнена оценка перфузии миокарда и коронарного резерва у пациентов с МВС с помощью позитронно-эмиссионной томографии миокарда в покое и при диагностических тестах до и после лечения триметазидином и сулодексидом на фоне стандартной терапии, а также проведено сравнение полученных данных с соответствующими результатами в контрольной группе, и установлено, что на фоне лечения триметаздином отмечается улучшение перфузии миокарда и увеличение коронарного резерва, чего не наблюдалось в группе сулодексида и у лиц контрольной группы.

Впервые у больных с МВС оценена функция эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью периферической артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT 2000 до и после лечения триметазидином и сулодексидом на фоне стандартной терапии, а также проведено сравнение, полученных данных с соответствующими результатами в контрольной группе и доказано повышение индекса реактивной гиперемии на фоне лечения в обеих группах лекарственного воздействия, в то время как у пациентов, получавших стандартную терапию, таких изменений не произошло.

Впервые выполнена количественная оценка уровня циркулирующих эндотелиоцитов в периферической крови у больных с МВС и выявлено снижение данного показателя как после лечения триметазидином, так и сулодексидом, использовавшимися вместе со стандартной терапией, чего не наблюдалось в контрольной группе больных.

Впервые у пациентов с МВС был определен уровень эндотелина-1 и общий антиоксидантный статус до и после лечения триметазидином и сулодексидом на фоне стандартной терапии, а также в контрольной группе и выявлено снижение этих показателей на фоне лечения триметазидином; в группе лечения сулодексидом и контрольной группе таких результатов не наблюдалось.

Впервые проведено сравнение эффективности триметазидина и сулодексида в составе комплексной терапии у больных с МВС и продемонстрировано, что по клиническим данным, показателям нагрузочного теста и позитронно-эмиссионной томографии эффективность триметазидина достоверно выше.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическое значение имеют полученные данные о некоторых патогенетических механизмах МВС. Так, по результатам позитронно-эмиссионной томографии миокарда основными вариантами микроваскулярных нарушений у обследуемых больных были расстройства эндотелий-зависимой вазодилатации, которые, по всей видимости, при МВС носят генерализованный характер, так как по данным настоящего исследования эти нарушения были выявлены также у всех пациентов при проведении периферической артериальной тонометрии.

В результате обследования выявлено повышение количества циркулирующих эндотелиальных клеток и уровня эндотелина-1 в периферической крови у пациентов с МВС, что подтверждает наличие у этих больных эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе микроваскулярных нарушений.

Подтверждением значения хронического субклинического воспаления в патогенезе МВС явилось обнаружение повышенного уровня С-реактивного белка у обследуемых больных.

Результаты проведенного исследования показали, что добавление к стандартной терапии МВС триметазидина повышает эффективность лечения данного заболевания, что выражается в уменьшении выраженности болевого синдрома, повышении толерантности к физичекой нагрузке, улучшении качества жизни. Эти эффекты объясняются известными антиишемическими свойствами триметазидина (Danchini N., et al., 2011; Zhang L., Lu Y., Jiang H., et al., 2012), о чём в нашей работе свидетельствует улучшение перфузии миокарда по данным позитронно-эмиссионной томографии. Однако, как продемонстрировало настоящее исследование, не менее важным механизмом действия препарата оказалось его влияние на микроваскулярные нарушения, играющие ключевую роль в патогенезе МВС, а именно - повышение резерва эндотелий-зависимой вазодилатации по данным позитронно-эмиссионной томографии и периферической артериальной тонометрии, что ассоциировалось со снижением уровня эндотелина-1 в периферической крови, а также уменьшением числа ЦЭК.

Отмечено влияние триметазидина на антиоксидантный статус и маркеры воспаления, что вероятно, также вносит определенный вклад в успешность этой терапии. Таким образом, комплексное воздействие на разные механизмы патогенеза МВС и обусловило более высокую эффективность препарата по сравнению с группой сулодексида и стандартного лечения.

Несмотря на то, что сулодексид улучшал клинические проявления за счёт уменьшения степени эндотелиальной дисфункции, это воздействие оказалось недостаточным, чтобы повлиять на улучшение перфузии миокарда.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование было открытым, рандомизированным, сравнительным, без назначения плацебо. Работа проводилась в несколько этапов. На первом этапе всем пациентам с помощью стресс-теста на тредмиле, коронаро-графии и ПЭТ с диагностическими пробами был верифицирован диагноз МВС. На втором этапе исследования все пациенты случайным методом были разделе-

ны на 3 группы в зависимости от проводимой терапии. 1-я группа пациентов (контрольная, 30 человек) получала стандартную медикаментозную терапию, включающую бета-блокаторы (в отдельных случаях при непереносимости - антагонисты кальция), статины, дезаггреганты, при необходимости - пролонгированные нитраты. 2-я группа (группа лекарственного воздействия, 30 человек) получала стандартную терапию и сулодексид по 1 ампуле 600 ЛЕ внутримышечно в течение 10 дней, затем по 1 капсуле 250 ЛЕ 2 раза в день; 3-я группа (группа лекарственного воздействия, 30 человек) получала стандартную терапию и в качестве дополнительной терапии триметазидин 35 мг 2 раза в день.

На третьем этапе пациенты всех трех групп были повторно обследованы после 3 месяцев лечения. Четвертым этапом исследования был анализ результатов лечения всех трех групп пациентов с МВС.

Таким образом, в исследование было включено 90 больных с доказанным диагнозом МВС, по 30 человек в каждую группу.

Критерии включения в исследование:

• болевой синдром в грудной клетке (ангинозно-подобные боли);

• отсутствие изменений в КА при диагностической КАГ; положительный нагрузочный тест (тредмил);

• нарушение перфузии миокарда и снижение коронарного резерва по результатам ПЭТ миокарда с функциональными пробами (холодовая проба, проба с аденозином).

Критерии исключения: СД, артериальная гипертензия III степени; клапанные пороки сердца; гипертрофия левого желудочка любого генеза; кардиомиопа-тии, полная блокада левой ножки пучка Гиса; системные заболевания соединительной ткани, наличие мышечных мостиков по данным коронарографии (КАГ).

Для оценки характера болевого синдрома и качества жизни больных использовался Сиэтлский опросник стенокардии (SAQ). Функциональный класс стенокардии определялся согласно Канадской классификации стенокардии.

Инструментальные методы исследования включали электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографическое исслeдование (GE Healthcare Vivid 9).

Проводился нагрузочный тест на тредмиле (аппарат Max Personal Marquette Electronics 8200 West Tower Avenue Milwaukee WI 53223 USA) с контролем ЭКГ. Критерии прекращения нагрузочной пробы были: регистрация на ЭКГ в двух смежных отведениях и более горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST 2,0 мм и более (ACC/AHA 2002 Guidline Update for Exercise Testing); появление ангинозного приступа, усиливающегося во время проведения теста и проходящего после прекращения физической нагрузки; достижение субмаксимальной по возрасту частоты сердечных сокращений (ЧСС); повышение артериального давления (АД) более 220/120 мм рт. ст. или снижение более чем на 20% от исходного уровня. Выполненную нагрузку оценивали в метаболических единицах (МЕТS). Тест считался положительным при появлении на ЭКГ горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST 2,0 мм и более в сочетании c ангинозным приступом или без него.

Селективная КАГ выполнялась методом Сельдингера по общепринятым стандартам. Во время исследования оценивались контуры артерий, наличие в них стенозов, наличие мышечных мостиков, замедленного кровотока.

ПЭТ миокарда с 13N аммонием производилась на аппарате "Ecat-Exact-47" "Siemens" в ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий». Данные оценивались «слепым методом» д.м.н. Рыжковой Д.В. В ходе исследования проводилось эмиссионное и трансмиссионное сканирование. Оценка перфузии миокарда осуществлялась по протоколу «покой - холодовая проба - фармакологическая проба (аденозин)».

Исследования функции эндотелия (эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД)) с помощью периферической артериальной тонометрии (ПАТ) выполнялось в исследовательской лаборатории СЗГМУ им. И.И. Мечников на аппарате Endo PAT2000 с программным обеспечением «Itamar Medical Ltd». Дисфункция эндотелия оценивалась при индексе реактивной гиперемии (RHI): менее 1,67.

Лабораторные исследования проводились в клинической научной лаборатории СЗГМУ им. И.И. Мечникова под руководством профессора Л.Б. Гайковой: 1) оценка общего антиоксидантного статуса (АОС) фотометрическим методом; 2) определение в сыворотке крови уровня hsCPB; 3) определение количества циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) в периферической крови на проточном цитофлюориметре CYTOMICS FC 500; 4) определение уровня циркулирущего эндотелина - 1 (ЕТ- 1-21) методом иммуноферментного анализа.

Через три месяца наблюдения и лечения пациентам повторно было выполнено обследование, включающее: 1) анкетирование с помощью SAQ и определение функционального класса стенокардии; 2) нагрузочный тест на тредмиле; 3) ПАТ на аппарате Endo-PAT2000; 4) ПЭТ миокарда с 13N аммонием с диагностическими пробами; 5) оценка АОС фотометрическим методом; 6) определение в сыворотке крови уровня hsCPB; 7) определение количества циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови; 8) определение уровня эндоте-лина-1 (ЕТ-1-21).

Статистическая обработка. Полученные результаты обрабатывали на персональном компьютере методами параметрической и непараметрической статистики с использованием стандартного пакета программ для статистического анализа STATISTICA v. 6.1 (©StatSoft, США), для визуализации результатов статистической обработки использовался графический интерфейс пакетов STATISTICA и EXCEL.

Статистическая гипотеза о нормальности распределения показателей с интервальной шкалой измерения проверялась в каждой из групп сравнения с использованием критериев Лилиефорса и Шапиро-Уилка, а также с учетом описательных характеристик. В зависимости от вида распределения в качестве меры центральной тенденции использовалось среднее арифметическое значение показателя (M) или его медиана (Me), в качестве меры изменчивости -стандартное отклонение (а) или нижний (Qi) и верхний (Q3) квартили (данные

представлены в виде М±а или Ме [СЬ; СЬ]), при этом сравнительный анализ выполнялся с помощью параметрических или непараметрических тестов. Сравнение 2-х независимых групп осуществляли с помощью критерия Стьюдента или его непараметрического аналога - критерия Манна-Уитни, при сравнении показателей до и после лечения применяли параметрический одновыборочный критерий Стьюдента или непараметрический критерий Вилкоксона. Для оценки межгрупповых различий в группах, число которых больше 2-х, использовали однофакторный дисперсионный анализ (параметрический - по Фишеру или непараметрический - по Краскелу-Уоллису). Для оценки динамики исследуемых количественных показателей на фоне лечения рассчитывали величину d%, равную отношению абсолютного изменения показателя за исследуемый период к исходному значению показателя, умноженному на 100%. Пошаговый многофакторный регрессионный анализ выполнялся для выявления факторов, оказывающих статистически значимое влияние на динамику коронарного резерва на фоне лечения, а также для ранжирования выявленных факторов по степени влияния.

Критический уровень значимости (р) нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий) принимали равным 0,05.

Положения, выносимые на защиту

1. Триметазидин на фоне стандартной терапии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает переносимость физических нагрузок, улучшает качество жизни и удовлетворенность лечением у пациентов с МВС.

2. Эффекты триметазидина при МВС объясняются его влиянием на разные механизмы заболевания: ишемия миокарда, микроваскулярные нарушения, антиоксидантный статус.

3. Сулодексид на фоне стандартной терапии у пациентов с МВС уменьшает эндотелиальную дисфункцию за счет вазодилатации, однако, этот эффект

является недостаточным для того, чтобы улучшить перфузию миокарда и существенно изменить клинические проявления.

4. Стандартная терапия, включающая бета-блокаторы, нитраты, статины и дезаггреганты, недостаточно эффективна при лечении МВС.

Достоверность и апробация результатов исследования

О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствуют достаточное количество наблюдений, наличие контрольной группы, современные методы исследования и статистической обработки полученных материалов. Сформулированные в результате работы научные положения, выводы и рекомендации подтверждены достоверными фактическими данными, представленными в приведенных таблицах и рисунках. Основные результаты исследования опубликованы в 19 научных работах (из них 6 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ) и доложены: на 8 Международном конгрессе «Рациональная фармакотерапия - 2013 г.» (СПб.,

2013 г.), региональной конференции с международным участием «Профилактическая медицина - 2014» (СПб., 2014 г.), VIII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2014 г.), 21 Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

2014 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология - 2016: вызовы и пути решения» (Екатеринбург, 2016 г.), а также на конференциях СЗГМУ им. И. И. Мечникова: в 2012-2014 гг. Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения кардиологии для лечения больных инфарктом миокарда ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (СПб.), отделения кардиологии №2 СПб ГБУЗ «Городская многопрофильная больница №2» (СПб), инфарктного отделения кардиологии ГУЗ «Городская больница Святой преподобномученицы Елизаветы» (СПб), 3-го кардиологического отделения СПб ГБУЗ «Городская

Покровская больница» (СПб). Материалы используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, в учебном процессе кафедры госпитальной терапии и кардиологии им. М.С. Кушаковского ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (СПб.).

Личное участие автора в получении результатов

Диссертантом обоснованы цель и задачи исследования, самостоятельно проведен аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы. Автор лично организовала и осуществляла набор пациентов в исследуемые группы. Наряду с традиционным клиническим обследованием диссертант участвовала в проведении таких инструментальных исследований, как пробы с ФН, периферическая артериальная тонометрия (ПАТ) на приборе Бпёо-РЛТ 2000, ПЭТ миокарда. Обобщение и анализ результатов, полученных в ходе выполнения настоящей работы и изложенных в диссертации, также выполнены лично автором.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, описания материала и методов исследования, изложения собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 37 таблиц и 22 рисунка. В работе использовано 36 отечественных и 207 иностранных источников литературы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Захарова, Ольга Владимировна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артюшкова, Е.В. Сравнительное исследование эндотелио и кардиопро-тективных эффектов мельдония и триметазидина при L - NAME - идуцирован-ном дефиците оксида азота в эксперименте / Е.В. Артюшкова // Курский научный медицинский вестник. - 2010. - № 1. - С. 8 - 13.

2. Асташкин, Е.И. Гибель клеток при ишемии / реперфузии сердца. Современные подходы к профилактике и лечению / Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер // Энергетический обмен сердца. - 2012. - № 4. - С. 12.

3. Беленков, Ю.Н. Микроваскулярная стенокардия. Клиническое наблюдение / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, А.О. Юсупова [и др.] // Сердце. - 2016. -Т. 15, № 2. - С.75 - 81.

4. Бирюкова, Е.В. Клинические возможности сулодексида в лечении диабетической нефропатии/ Е.В. Бирюкова, Т.Р. Якубова // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. - 2014. - Т. 53, № 6. - С. 56 - 63.

5. Боровиков, В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. - СПб. : Питер, 2001. - 656 с.

6. Бубнова, М.Г. Новые возможности триметазидина МВ в лечении ише-мической болезни сердца в условиях реальной клинической практики. Результаты Российского многоцентрового рандомизированного исследования ПЕРСПЕКТИВА (часть II) / М.Г. Бубнова, Д.М. Аронов, Р.Г. Органов [и др.] // 2011. - Т. 10, № 6. - С. 70 - 80.

7. Васюк, Ю.А. Исследование ПРИМА. Сравнение клинического эффекта триметазидина МВ у мужчин и женщин / Ю.А. Васюк, С.А. Шальнова, Е.Л. Школьник, К.Г. Куликов // Кардиология. - 2011. - Т. 50, № 6. - С. 11 - 15.

8. Ватутин, Н.Т. Роль триметазидина в профилактике ишемического и ре-перфузионного повреждения миокарда / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина,

Е.В. Ещенко, И.Н. Кравченко // Украинский кардиологический журнал. - 2012. -Т. 2. - С. 92 - 99.

9. Гранов, А.М. Позитронно-эмиссионная томография : руководство для врачей / А.М. Гранов, Л.А. Тютин. - СПб. : Фолиант, 2008. - 368 с.

10. Давыдов, С.И. Роль триметазидина в оптимизации терапии острого коронарного синдрома с позиции влияния на дисфункцию эндотелия и системное воспаление / С.И. Давыдов, В.В. Титова, М.А. Гордеева [и др.] // Сердце. - 2014.

- Т. 75, № 1. - С. 18 - 25.

11. Долбин, И.В. Кардиальный синдром Х: особенности патогенеза и лечения : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.05 / Долбин Игорь Валентинович.

- Нижний Новгород, 2011. - 194 с.

12. Инжутова, А.И. Механизмы коррекции эндотелиальной дисфункции: данные трансляционной медицины / А.И. Инжутова, С. А. Филиппова, А.А. Ларионов [и др.] // БЮЛЛЮТЕНЬ СО РАМН. - 2012. - Т. 32, № 5. - С. 38 - 47.

13. Инжутова, А.И. Улучшение функции эндотелия цитопротектором триметазидин при эссенциальной и ятрогенной артериальной гипертензии, вызванной сунитинибом / А.И. Инжутова, В.В. Быкова, Т.В. Новикова [и др.] // Вестник науки Сибири. - 2012. - Т. 4, № 3. - С. 291 - 306.

14. Карпова, И.Е. Состояние резерва миокардиальной перфузии и периферического кровообращения у больных микрососудистой стенокардией и медикаментозная коррекция выявленных нарушений: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05, 14.01.13 / Карпова Ирина Евгеньевна. - М., 2015. - 24 с.

15. Колесниченко, М.Г. Особенности клинических проявлений и диагностика кардиального синдрома Х : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05, 14.01.13 / Колесниченко Мария Георгиевна. - СПб., 2012. - 22 с.

16. Липунова, А.С. Особенности микроваскулярных расстройств у больных с кардиальным синдромом Х: дис. .канд. мед. наук: 14.01.05 / Липунова Алена Сергеевна. - СПб., 2014. - 24 с.

17. Лупанов, В.П. Кардиальный синдром Х / В.П. Лупанов// Справочник поликлинического врача. - 2007. - № 15. - С. 15-18.

18. Мойбенко, А.А. Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца / А.А. Мойбенко, В.Е. Досенко, А.Н Пархоменко. - Киев : Наукова думка, 2008. - 520 с.

19. Оганов, Р.Г. Национальные клинические рекомендации / под ред. Р.Г. Органова. - 2-е изд. - М. : МЕДИ Экспо, 2009. -392 с.

20. Оганов, Р.Г. Результаты Российского исследования ПАРАЛЛЕЛЬ: Программа выявления пациентов с неэффективной терапией бета-адрено-блокаторами и сравнительной оценки эффективности добавления к терапии Пре-дуктала МВ или изосорбида динитрата / Р.Г. Органов, М.Г. Глезер // Кардиология. - 2007. - № 3. - С. 4 - 13.

21. Петрова, В.Б. Особенности вегетативной регуляции и восприятия боли у больных с кардиальным синдромом Х : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05 / Петрова Виктория Борисовна. - СПб., 2015. - 27 с.

22. Перепеч, Н.Б. «Антиангинальный аккорд» - формулы гармонии и клиническая эффективность / Н.Б. Перепеч // Consilium medicum. - 2005. - Т.11. - С. 912 - 916.

23. Реброва, О.В. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.В. Реброва. - М. : Медиа-Сфера, 2002. - 380 с.

24. Рунион, Р. Справочник по непараметрической статистике: современный подход : пер. с англ. / Р. Рунион. - М. : Финансы и статистика, 1982. - 198 с.

25. Рыжкова, Д.В. Изучение состояния коронарной гемодинамики методом позитронной эмиссионной томографии у пациентов с кардиальным синдромом Х / Д.В. Рыжкова, М.Г. Колесниченко, С.А. Болдуева [и др.]. // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т. 27, № 2. - С. 48-54.

26. Рыжкова, Д.В. Позитронная эмиссионная томография миокарда в комплексной диагностике ишемической болезни сердца : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.19 / Рыжкова Дарья Викторовна. - СПб., 2008. - 45 с.

27. Семенова, И.В. Влияние гликозаминогликанов на течение диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа / И.В. Семенова, Л.А. Чугунова, А.В. Ильин [и др.] // Сахарный диабет. -2010. - № 2. - С. 34 - 39.

28. Сигидова, Л.В. Состояние гемостаза, дисфункции эндотелия и возможности их коррекции при гипертонической болезни: дис. . канд. мед. наук : 14.01.04 / Сигидова Людмила Владимировна. - Челябинск, 2010. - 23 с

29. Соболева, Г.Н. Влияние симвастатина на показатели липидного обмена и толерантность к физической нагрузке у больных кардиальным синдромом Х / Г.Н. Соболева, Е.А. Ерпылова, Г.В. Рябыкина [и др.] // Атмосфера. Кардиология. - 2005. - № 3. - С. 44 - 46.

30. Соболева, Г.Н. Селективный ингибитор обратного захвата серотони-на Паксил (пароксетин) у больных кардиальным синдромом Х / Г.Н. Соболева, С.Ю. Горельцева, В.И. Федорова [и др.] // Атмосфера. Новости кардиологии. -2009. - № 2. - С.2 - 5.

31. Телкова, И.Л. Отдаленные клинические исходы коронарного синдрома Х по данным 15 - летнего мониторинга / И.Л. Телкова, М.А. Внушинская // Клиническая медицина. - 2010. - № 1. - С. 18 - 22.

32. Тыренко, В.В. Кардиальный синдром Х (особенности патогенеза, клиники и лечения): дис. ... д-ра мед. Наук : 14.00.06 / Тыренко Вадим Витальевич. - СПб., 2004. - 267 с.

33. Тюренков, И.Н. Влияние мексидола и сулодексида на уровень специфических маркеров развития эндотелиальной дисфункции у животных с экспериментальным сахарным диабетом / И.Н. Тюренков, А.В. Воронков, А.А. Слиецанс, Г.Л. Снигур // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2012. - Т. 75, № 5. - С. 14 - 16.

34. Тютин, Л.А. Позитронно-эмиссионная томография как метод неинва-зивной оценки миокардиального кровотока и коронарного резерва/ Л.А. Тютин, Д.В. Рыжкова, Е.М. Нифонтов // Артериальная гипертензия. - 2006. - Т. 12, № 3. - С. 200-211.

35. Шляхто, Е.В. Кардиопротекция: фундаментальные и клинические аспекты / Е.В. Шляхто, Н.Н. Петрищев, М.М. Галагудза [и др.] - СПб. : Супервэйв Групп, 2013 - С. 399.

36. Юнкеров, В.И. Математическо-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - СПб. : ВМедА, 2002. - 266 с.

37. ACC/AHA/ACP-ACIM. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34. - Р. 2949 - 3003.

38. ACC/AHA 2002 Guidline Update for Exercise Testing. A Report of American Colledge of Cardiology / American Heart Association. Tas Force on Practice Guidelines // Circulation. - 2002. - Vol.32. - P.1883 - 1892.

39. Agrawal, S. Cardiac syndrome X: update 2014 / S. Agrawal, P.K. Mehta, C.N. Bairey Merz // Cardiology clinics. - 2014. - Vol. 32, № 3. - P. 463 - 478.

40. Albertsson, P.A. Beneficial effect of treatment with transdermal estradiol-17-beta on exercise-induced angina and ST segment depression in syndrome X / P.A. Albertsson, H. Emanuelsson, I. Milsom // International journal of cardiology. -1996. - Vol. 54. - P. 13 - 20.

41. Argaud, L.Trimetazidine inhibits mithochondrial permability transition pore opening and prevents lethal ischemia - reperfusion ijury / L. Argaud, L. Gomez , O. Gateau - Roesch [et al.] // Journal of Molecular and Cellular Cardiology . - 2005. -Vol. 39, № 6. - P. 893 - 899.

42. Arroyo-Espliguero, R. Microvascular dysfunction in cardiac syndrome X: the role of inflammation / R. Arroyo-Espliguero, J.C. Kaski // Canadian Medical Association Journal. - 2006. - Vol.174, N 13. - Р. 1833 - 1834.

43. Arthur, H.M. Women, cardiac syndrome X, and microvascular heart disease / H.M. Arthur, P. Campbell, P.J. Harvey [et al.] // The Canadian journal of cardiology. - 2012. - Vol. 28, № 2. - P. 42 - 49.

44. Asbury, E.A. Distinct psychosocial differences between women with coronary heart disease and cardiac syndrome X / E.A. Asbury, F. Creed, P. Collins // European heart journal. - 2004. - Vol. 25, № 19. - P. 1695 - 1701.

45. Bairey Merz, C.N. A randomized, placebo-controlled trial of late Na current inhibition (ranolazine) in coronary microvascular dysfunction (CMD): impact on angina and myocardial perfusion reserve / C.N. Bairey Merz, E.M. Handberg, C.L. Shufelt [et al.] // European heart journal. - 2015. - Vol. 37, № 19. - P. 1504 -1513.

46. Banks, K. Angina in Women without Obstructive Coronary Artery Disease / K. Banks, M. Lo, A. Khera // Current cardiology reviews. - 2010. - Vol. 6. -P. 71-81.

47. Bazcali, E. ®-3 fatty acid treatment in cardiac syndrome X: a doubleblind, randomized, placebo-controlled clinical study / E. Bazcali, E. Babalik, S. Himmetoglu [et al.] // Coronary artery disease. - 2013. - Vol. 24, № 4. - P. 328 - 333.

48. Belardinelli, R. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and left ventricular systolic function in type 2 diabetic patients with ischemic cardiomyopathy / R. Belardinelli, G. Cianci, M. Gigli [et al.] // Journal of cardiovascular pharmacology.

- 2008. - Vol. 51, № 6. - P. 611 - 615.

49. Belardinelli, R. Trimetazidine improves endothelial dysfunction in chronic heart failure: an antioxidant effect / R. Belardinelli, M. Solenghi, L. Volpe [et al.] // European heart journal. - 2007. - Vol. 28, № 9. - P. 1102 - 1108.

50. Belinska, M. Antioxidative activity of sulodexide, a glycosaminoglycan, in patients with stable coronary artery disease: a pilot study / M. Belinska, J. Wolszakiewicz, M. Duda [et al.] // Medical science monitor. - 2009. - Vol. 15, № 12.

- P. 618 - 623.

51. Boos, C.J. Relationship between circulating endothelial cells and the predicted risk of cardiovascular events in acute coronary syndromes/ C.J. Boos, S.K. Soor, D. Kang [et al.] // European Heart Journal. - 2007. Vol.28, № 9. - P. 1092 - 1101.

52. Borawski, J. Intravenous and oral sulodexide versus coagulation activation markers in humans / J. Borawski, M. Dubowski, A. Rydzewska - Rosolowska [et al.] // Clinical and applied thrombosis / hemostasis. - 2009. - Vol. 15, № 5. - P. 596 - 8.

53. Botker, H.A. Effects of daxozasine on exercise - induced angina pectoris, ST - segment depression and insulin sensitivity in patients with syndrome X / H.A. Botker, H.S. Sonne, O. Schmitz [et al.] // The American journal of cardiology. -1998. - Vol. 82. - P. 1352 - 1356.

54. Botker, H.E. Insulin resistance in cardiac syndrome X and variant angina: influence of physical capacity and circulating lipids / H.E. Botker, O. Frobert, N. Moller [et al.] // American heart journal. - 1997. - Vol. 134. - P. 229 - 237.

55. Broekhuizen, L.N. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus / L.N. Broekhuizen, B.A. Lemkes, H.L. Mooij [et al.] // Diabetologia. - 2010. - Vol.53. - P. 2646 - 2655.

56. Bugiardini, R. Angina with « normal » coronary arteries: a changing philosophy / R. Bugiardini, C.N. Bairey Merz // JAMA. - 2005. - Vol. 293, № 4. -P. 477 - 484.

57. Bugiardini, R. Comparison of verapamil versus propranalol therapy in syndrome X / R. Bugiardini, A. Borghi, L. Biagetti [et al.] // The American journal of cardiology. - 1989. - Vol. 63. - P. 286 - 290.

58. Camici, P.G. Adrenergically mediated coronary vasoconstriction in patients with syndrome X / P.G. Camici, P. Marracini, R. Gisrti [et al.] // Cardiovascular drugs and therapy. - 1994. - Vol. 8. - P. 221 - 226.

59. Camici, P.G. Coronary Microvascular Dysfunction / P.G. Camici, F. Crea // The New England journal of medicine. - 2007. - Vol. 356, № 8. - P. 830 - 840.

60. Campeau, L. The Canadian Cardiovascular Society grading of angina pectoris revisited 30 years later / L. Campeau // The Canadian journal of cardiology. -2002. - Vol. 18, № 4. - P. 371 - 379.

61. Campisi, R. Noninvasive assessment of coronary microvascular function in postmenopausal women and effects of short - term and long - term estrogen administration / R. Campisi, L. Nathan, M.H. Pampaloni [et al.] // Circulation. - 2002. -Vol. 105. - P. 425 - 430.

62. Campisi, R. Noninvasive assessment of coronary microvascular function in women at risk for ischaemic heart disease / R. Campisi // International journal of clinical practice. - 2008. - Vol. 62, № 2. - P. 300 - 307.

63. Cannon, R.O. «Microvascular angina» as a cause of chest pain with angiographically normal coronary arteries/ R.O. Cannon, S.E. Epstein // The American journal of cardiology. - 1988. - Vol. 61. - P. 1338-1348.

rc\

64. Cannon, R.O. 3 . Microvascular angina and the continuing dilemma of

rc\

chest pain with normal coronary angiograms / R.O.3 .Cannon // Journal of the American College of Cardiology. - 2009. - Vol. 54, № 10. - P. 877- 885.

rc\

65. Cannon, R.O. 3 . Efficacy of calcium channel blocker therapy for angina pectoris resulting from small-vessel coronary artery disease and abnormal vasodilator reserve / R.O. 3rd. Cannon, R.M. Watson, S.E. Epstein [et al.] // The American journal of cardiology. - 1985. - Vol.56, № 4. - P. 242 - 246.

66. Cannon, R.O. Imipramine in patients with chest pain despite normal coronary angiograms / R.O. Cannon, A.A. Quyyumi, R. Mincemoyer [et al.] // The New England journal of medicine. - 1994. - Vol. 330. - P. 1411 - 1417.

67. Cattaneo, M. Ranolazine: Drug overview and possible role in primary microvascular angina management /M. Cattaneo, A.P. Porretta, A. Gallino // International journal of cardiology. - 2014. - Vol. 181. - P. 376 - 381.

68. Ceriello, A. Impaired fibrinolytic response to increased thrombin activation in type 1 diabetes mellitus: effects of the glycosaminoglycan sulodexide / A.

Ceriello, A. Quatrano, E. Marchi [et al.] // Diabete & metabolism. - 1993. - Vol. 19, № 2. - P. 225 - 229.

69. Chapman, B.R. Ranolazine for the treatment of chronic angina and potential use in other cardiovascular conditions / B.R. Chapman // Circulation. - 2006. -Vol. 113. - P. 2462 - 2472.

70. Chareonthaitawee, P. Heterogeneity of resting and hyperemic myocardial blood flow in healthy humans / P. Chareonthaitawee, P.A .Kaufmann, O. Rimoldi, P.G. Camici // Cardiovascular research. - 2001. - Vol. 50. - P. 151-161.

71. Chauhan, A. Effect of transcutaneous electrical nerve stimulation on coronary blood flow / A. Chauhan, P.A. Mullins, S.I. Thuraisingham [et al.] // Circulation.

- 1994. - Vol. 89. - P. 694 - 702.

72. Chauhan, A. Hyperinsulinaemia, coronary artery disease and syndrome X / A. Chauhan, J. Foote, M.C. Petch, P.M. Schofield // Journal of the American College of Cardiology. - 1994. - Vol. 23. - P. 364 - 368.

73. Chen, J. Chronic treatment with trimetazidine after discharge reduces the incidence of restenosis in patients who received coronary stent implantation: a 1 -year prospective follow-up study / J. Chen, S. Zhou, J. Jin [et al.] // International journal of cardiology. - 2014. - Vol. 174, № 3. - P. 634 - 639.

74. Chen, J.W. Effects of short-term treatment of nicorandil on exercise-induced myocardial ischemia and abnormal cardiac autonomic activity in microvascular angina / J.W. Chen, W.L. Lee, N.W. Hsu [et al.] // The American journal of cardiology. - 1997. - Vol. 80, № 1. - P. 32 - 38.

75. Chen, J.W. Long-term angiotensin-converting enzyme inhibition reduces plasma asymmetric dimethylarginine and improves endothelial nitric oxide bioavailability and coronary microvascular function in patients with syndrome X / J.W. Chen, N.W. Hsu, T.C. Wu [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 2002. - Vol. 90.

- P. 974 - 982.

76. Chen, X. Treatment of unstable angina with trimetazidine / X. Chen, M. Ye // Journal of geriatric cardiology. - 2009. - Vol. 6. - P. 82-86.

77. Ciapponi, A. Trimetazidine for stable angina / A. Ciapponi, R. Pizarro, J. Harrison // The Cochrane database of systematic reviews. - 2005. - Vol. 4.

78. Coccheri, S. Biological and clinical effects of sulodexide in arterial disorders and diseases / S. Coccheri // International angiology. - 2014. - Vol. 33, № 3. -P. 263 - 274.

79. Condorelli, M. IPO-V2: a prospective, multicenter, randomized, comparative clinical investigation of the effects of sulodexide in preventing cardiovascular accidents in the first year after acute myocardial infarction / M. Condorelli, M. Chiariello, A. Dagianti [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. -1994. - Vol. 23, №1. - P. 27 - 34.

80. Cosin-Sales, J. C-reactive protein, clinical presentation, and ischemic activity in patients with chest pain and normal coronary angiograms / J. Cosin-Sales, C. Pizzi, S. Brown [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2003. -Vol. 41, № 9. - P. 1468 - 1474.

81. Cotrim, C. Cardiac syndrome X, intraventricular gradients and, beta-blockers / C. Cotrim, A.G.cAlmeida, M. Carrageta // Revista portuguesa de cardiologia. - 2010. - Vol. 29, № 2. - P. 193 - 203.

82. Cox, I. Low dose imipramine improves chest pain but not quality of life in patients with angina and normal coronary angiograms / I. Cox, C. Hann, J.C. Kaski // European heart journal. - 1998. - Vol. 19. - P. 250 - 254.

83. Danchini, N. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta-analysis / N. Danchini, M. Marzilli, A. Parkhomenko [et al.] // Cardiology. - 2011. - Vol. 120, № 2. - P. 59 - 72.

84. de Carvalho, E.E. Pilot study testing the effect of physical training over the myocardial perfusion and quality of life in patients with primary microvascular angina / E.E. de Carvalho, G.L. Santi, J.C. Crescencio [et al.] // Journal of nuclear cardiology. - 2015. - Vol. 22, № 1. - P. 130 - 137.

85. De Vries, J. The sustained benefits of long-term neurostimulation in patients with refractory chest pain and normal coronary arteries / J. De Vries,

M.J. Dejongste, A. Derenkamp [et al.] // European journal of pain. - 2007. - Vol. 11, № 3. - P. 360 - 365.

86. Dean, J.D. Hyperinsulinaemia and microvascular angina (« syndrome X») / J.D. Dean, C.J. Jones, S.J. Hutchison // Lancet. - 1991. - Vol. 337. - P. 456 - 457.

87. Demir, B. The relationship between ischemia modified albumin and oxi-dative stress parameters in patients with cardiac syndrome X / B. Demir, S. Ozyazgan, G.G. Korkmaz [et al.] // Clinical laboratory. - 2013. - Vol. 59, № 11-12. - P. 1319 -1329.

88. Detry, J.M. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group / J.M. Detry, P. Sellier, S. Pennaforte [et al.] // British journal of clinical pharmacology. - 1994. - Vol. 37. - P. 279 - 288.

89. Di Carli, M.F. Role of hyperglycemia in the pathogenesis of coronary microvascular disfunction in diabetes / M.F. Di Carli, J. Janisse, G. Grunberger [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2003. - Vol. 41. - P. 1387 - 1393.

90. Di Franko, A. Correlation between coronary microvascular function and angina status in patients with stable microvascular angina / A. Di Franko, A. Villiano, A. Di Monaco [et al.] // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2014. - Vol. 18. - P. 374 - 379.

91. Di Monako, A. Usefulness of impairment of cardiac adrenergic nerve function to predict outcome in patients with cardiac syndrome / A. Di Monako, G.A. Lanza, I. Bruno [et al.] // The American journal of cardiology. - 2010. -Vol. 106. - P. 1813 - 1818.

92. Di Napoli, P. Trimetazidine and reduction in mortality and hospitalization in patients with ischemic dilated cardiomyopathy: a post hoc analysis of the Villa Pini d'Abruzzo Trimetazidine Trial / P. Di Napoli, A.A. Taccardi, A. Barsotti // Journal of cardiovascular pharmacology. - 2005. - Vol. 50. - P. 585 - 589.

93. Di Napoli, P. Prognostic relevance of metabolic approach in patients with heart failure / P. Di Napoli, A. Barsotti // Current pharmaceutical design. - 2009. -Vol. 15, № 8. - P. 883 - 892.

94. Di Napoli, P. Anti-ischemic cardioprotection with trimetazidine / P. Di Napoli // Heart and Metabolism. - 2008. - Vol. 41. - P. 25-29.

95. Dong, X.D. Clinical study of trimetazidine for myocardial protection in acute myocardial infarction / X.D. Dong, D.Y. Hu, S.Q. Jia [et al.] // Zhongua nei ke za zhi. - 2007. - Vol. 46, № 8. - P. 633 - 636.

96. Duvernoy, C.S. Evolving strategies for the treatment of microvascular angina in women / C.S. Duvernoy // Expert review of cardiovascular therapy. - 2012. -Vol. 10, № 11. - P. 1413 - 1419.

97. Elliott, P. Effects of oral aminophylline in patients with angina and normal coronary arteriograms / P. Elliott, K. Krzyzowska - Dickinson, R. Calvino [et al.] // Heart. - 1997. - Vol. 77. - P. 523 - 6.

98. Emdin, M. Improved exercise capacity with acute aminophylline administration in patients with syndrome X / M. Emdin, E. Picano, F. Lattanzi [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 1989. - Vol. 14. - P. 1450 - 1453.

99. Eriksson, B.E. Physical training in syndrome X: physical training decondi-tioning and pain syndrome X / B.E. Eriksson, R. Tyni - Lenne, J. Svedenhag [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. - Vol. 36, № 5. - P. 1619 -1625.

100. Fadini, G.P. Potential manipulation of endothelial progenitor cells in diabetes and its complications / G.P. Fadini, A. Avogaro // Diabetes, obesity & metabolism. - 2010. - Vol. 12, № 7. - P. 570 - 583.

101. Fakhri, E. Quantitative dynamic cardiac 82Rb PET using generalized factor and compartment analyses / E. Fakhri, A. Sitek, B. Guerin [et al.] // Journal of nuclear medicine. - 2005. - Vol. 46. - P.1264 -1271.

102. Fantini, E. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on a rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation / E. Fantini,

L. Demaison, E. Sentex [et al.] // Journal of molecular and cellular cardiology. - 1994. - Vol. 26. - P. 949 - 958.

103. Feizi, A. Effect of phase III cardiac rehabilitation and relaxation on the quality of life in patients with cardiac syndrome X / A. Feizi, C. Ghaderi, M.R. Dehghani [et al.] // Iranian journal of nursing and midwifery research. - 2012. -Vol. 17, № 7. - P. 547 - 552.

104. Fragasso, G. Acute effects of heparin administration on the ischemic threshold of patients with coronary artery disease: evaluation of the protective role of the metabolic modulator trimetazidine / G. Fragasso, P.M. Piatti, L. Monti [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2002. - Vol. 39, № 3. - P. 413 -419.

105. Fragasso, G. Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure: results from an international multicentre retrospective cohort study / G. Fragasso, G. Rosano, S.H. Baek [et al.] // International journal of cardiology. - 2013. - Vol. 163, № 3. - P. 320 - 325.

106. Fragasso, G. Impaired left ventricular filling dynamics in patients with angina and angiographically normal coronary arteries: effect of beta adrenergic blockade / G. Fragasso, S.L. Chierchia, G. Pizzetti [et al.] // Heart. - 1997. - Vol. 77. - P. 32 -39.

107. Fragasso, G. Modulation of fatty acids oxidation in heart failure by selective pharmacological inhibition of 3-ketoacyl coenzyme-A thiolase / G. Fragasso, R. Spolandore, A. Cuko [et al.] // Current clinical pharmacology. - 2007. - Vol. 2. -P. 949 - 958.

108. Frishman, W.H. P-Adrenergic blockade in cardiovascular disease / W.H. Frishman // Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics. - 2013. -Vol. 18, № 4. - P. 310 - 319.

109. Galassi, A.R. Lack of evidence for alpha - adrenergetic receptor mediated mechanisms in the genesis of ischemia in syndrome X / A.R. Galassi, J.C. Kaski,

G. Pupita [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 1989. - Vol. 64. - P. 264 -269.

110. Gambaro, G. Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbuminuric and macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients: the Di.N.A.S. randomized trial / G. Gambaro, I. Kinalska, A. Oksa [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2002. - Vol. 13, № 6. - P. 1615 - 1625.

111. Gil-Ortega, I. Role of inflammation and endothelial dysfunction in the pathogenesis of cardiac syndrome X/ I. Gil-Ortega, R.R. Marzoa, R.V. Ríos, J.C. Kaski // Future cardiology. - 2006. - Vol. 2, № 1. - P. 63 - 73.

112. Giorgino, F. Factors associated with progression to macroalbuminuria in microalbuminuric Type 1 diabetic patients: the EURODIAB Prospective Complications Study / F. Giorgino, L. Laviola, P. Cavallo Perin [et al.] // Diabetologia. - 2004. -Vol. 47, № 6. - P. 1020 - 1028.

113. Gokce, N. Effect of medical and surgical weight loss on endothelial vasomotor function in obese patients / N. Gokce, J.A. Vita, M. McDonnell [et al.] // The American journal of cardiology. - 2005. - Vol. 95, № 2. - P. 266 - 268.

114. Gross, J.L., Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment / J.L. Gross, M.J. de Azevedo, S.P. Silveiro [et al.] // Diabetes care. - 2005. Vol. 28, № 1. - P. 164 - 176.

115. Gulati, M. Adverse cardiovascular outcomes in women with nonobstructive coronary artery disease: a report from the Women's Ischemia Syndrome Evaluation Study and the St James Women Take Heart Project / M. Gulati, R.M. Cooper- De Hoff, C. McClure [et al.] // Archives of internal medicine. - 2009. - Vol. 169, № 9. - P. 843 - 850.

116. Gurses, K.M. Stable primary microvascular angina [Электронный ресурс] / K.M. Gurses, M.A. Oto // An article from the e-journal of the ESC Council for Cardiology Practice. - 2014. - Vol.12, № 30. - Режим доступа: http://www.escardio. org/Guidelines-&-Education/Journals-and-publications/ESC-

journals-family/E-journal-of-Cardiology-Practice/Volume-12/Stable-primary-microvascular-angina.

117. Gould, K.L. Short - term cholesterol lowering descrises size and severity of perfusion abnormalities by positron emission tomography and dipyridamole in patients with coronary artery disease / K.L. Gould, J.P. Martucci, D.I. Goldberg [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 89. - P. 1530 - 1538.

118. Harenberg, J. Review of pharmacodynamics, pharmacokinetics, and therapeutic properties of sulodexide / J. Harenberg // Medicinal research reviews. - 1998. -Vol. 18, № 1. - P.1 - 20.

119. Herrmann, J. Coronary microvascular dysfunction in the clinical setting: from mystery to reality / J. Herrmann, J.C. Kaski, A. Lerman // European heart journal. - 2012. - Vol. 33, № 2. - P. 2771 - 2782.

120. Hirohata, A. Nicorandil prevents microvascular dysfunction resulting from PCI in patients with stable angina pectoris: a randomised study / A. Hirohata, K. Yamamoto, E. Hirose [et al] // EuroIntervention. - 2014. - Vol. 9, № 9. - P. 1050 -1056.

121. Hirota, Y. Excellent prognosis of Japanese patients with chest pain and normal or nearly normal coronary arteries - 2 - to 13 - year follow - up of 274 patients after coronary cineangiography / Y. Hirota, H. Ohnaka, R. Tsuji [et al.] // Japanese circulation journal. - 1994. - Vol. 58. - P. 43 - 48.

122. Hoffmann E. Plasma endothelin-1 levels in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms / E. Hoffmann, P. Assennato, M. Donatelli [et al.] // American heart journal. - 1998. - Vol. 135, № 4. - P. 684 - 688.

123. Humphries, K.H. Angina with «normal» coronary arteries: sex differences in outcomes / K.H. Humphries, A. Pu, M. Gao [et al.] // American heart journal. -2008. - Vol. 155. - P. 375 - 381.

124. Jadhav, S.T. Microvascular function, metabolic syndrome, and novel risk factor status in women with cardiac syndrome X / S.T. Jadhav, W.R. Ferrell, J.R. Petrie [et al.] // The American journal of cardiology. - 2006. - Vol. 97. - P. 1727 - 1731.

125. Jespersen, L. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events / L. Jespersen, A. Hvelplund, S.Z. Abildstrom [et al.] // European heart journal. - 2012. -Vol. 33, № 6. - P. 734 - 744.

126. Jones, E. Cardiac syndrome X and microvascular coronary dysfunction / E. Jones, W. Eteiba, N.B. Merz // Trends in cardiovascular medicine. - 2012. -Vol. 22, № 6. - P. 161 - 168.

127. Kantor, P.F. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase / P.F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G.D. Lopschuk // Circulation research. - 2000. -Vol. 86. - P. 580 - 588.

128. Kaski, J.C. Cardiac syndrome X. Diagnosis, pathogenesis and management / J.C.Kaski, G. Aldama, J. Cosin - Sales // American journal of cardiovascular drugs: drugs, devices, and other interventions. - 2004. - Vol. 4. № 3. - P. 179 - 194.

129. Kaski, J.C. Cardiac syndrome X: clinical characteristics and left ventricular function. Long-term follow-up study / J.C. Kaski, G.M. Rosano, P. Collins [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 1995. - Vol.25, № 4. - P. 807 - 814.

130. Kaski, J.C. Differential plasma endothelin levels in subgroups of patients with angina and angiographically normal coronary arteries. Coronary Artery Disease Research Group / J.C. Kaski, I.D, Cox, J.R. Crook [et al.] // American heart journal. -1998. - Vol. 136, № 3. - P. 412 - 417.

131. Kaski, J.C. Effects of angiotensin - converting enzyme inhibitionon exercise - induced angina and ST segment depression in patients with microvascular angina / J.C. Kaski, G.M. Rosano, S. Gavrielides [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 1994. - Vol. 23. - P. 652 - 657.

132. Kaski, J.C. Overview of gender aspects of cardiac syndrome X / J.C. Kaski // Cardiovascular Research. - 2002. - Vol. 53, № 3. - P.620 - 626.

133. Kaski, J.C. Therapeutic options for management of patients with cardiac syndrome X / J.C. Kaski, L.F. Valenzuela Garcia // European heart journal. - 2001. -Vol. 22. - P. 283 - 293.

134. Kaufmann P.A. Coronary heart disease in smokers: vitamin C restores coronary microvasculatory function / P.A. Kaufmann, T. Gnecchi - Ruscone, M. di Terlizzi [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 1233 - 1238.

135. Kayaalti, F. Effects of nebivolol therapy on endothelial functions in cardiac syndrome X / F. Kayaalti, N. Kalay, E. Basar [et al.] // Heart Vessels. - 2010. -Vol. 25. - P. 92 - 96.

136. Kemp, H.G. Left ventricular function in patients with the anginal syndrome and normal coronary arteriograms / H.J. Kemp // The American journal of cardiology. - 1973. - Vol. 32. - P. 375-376.

137. Kemp, H.G. The angina syndrome associated with normal coronary arteriograms. Report of a six year experience/ H.J. Kemp, P.S. Vokonas, P.F. Cohn [et al.] // The American journal of medicine. - 1973. - Vol. 54, № 6. - P. 735 - 742.

138. Kisely, S.R. Psychological interventions for symptomatic management of non-specific chest pain in patients with normal coronary anatomy / S.R. Kisely, L.A. Campbell, M.J. Yelland, A. Paydar // The Cochrane database of systematic reviews. - 2012. - Vol. 6.

139. Klimes, I. Psychological treatment for atypical non - cardiac chest pain: a controlled evaluation / I. Klimes, R.A. Mayou, M.J.Pearce [et al.] // Psychological medicine. - 1990. - Vol. 20. - P. 605 - 611.

140. Knuuti, J. Effect of estradiol - drospirenone hormone treatment on myocardial perfusion reserve in postmenopausal women with angina pectoris / J. Knuuti, R. Kalliokoski, T. Janatuinen [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 2007. -Vol. 99. - P. 1648 - 1652.

141. Kothawade, K. Microvascular Coronary Dysfunction in Women Pathophysi-ology, Diagnosis, and Management / K. Kothawade, N.B. Merz // Current problems in cardiology. - 2011. - Vol. 36, № 8. - P. 291-318.

142. Kronhaus, K.D. Enhanced external counterpulsation is an effective treatment for Syndrome X / K.D. Kronhaus, W.E. Lawson // International journal of cardiology. - 2009. - Vol. 135. - P. 256 - 7.

143. Kuruvilla, S. Coronary microvascular dysfunction in women: an overview of diagnostic strategies / S. Kuruvilla, C. Kramer // Expert review of cardiovascular therapy. - 2013. - Vol. 11, № 111. - P. 1515 -1525.

144. Kaufmann, P.A. Myocardial blood flow measurement by PET: technical aspects and clinical applications / P.A. Kaufmann, P.G. Camici // Journal of nuclear medicine. - 2005. - Vol. 46. - P.75 - 88.

145. Lamendola, P. Coronary microvascular dysfunction. An update / P. Lamendola, A. Di Franko, P. Tarzia [et al.] // Resenti progressi in medicina. - 2011. -Vol. 102, № 9. - P. 329 - 337.

146. Lamendola, P. Long-term prognosis of patients with cardiac syndrome X / P. Lamendola, G.A. Lanza, A. Spinellu [et al.] // International journal of cardiology. -2010. - Vol. 140, № 2. - P. 197 - 199.

147. Lanza G.A. Primary Coronary Microvascular Dysfunction Primary Coronary Microvascular Dysfunction: Clinical Presentation, Pathophysiology and Management/ G.A. Lanza., F. Crea // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - P. 2317-2325.

148. Lanza, G. A. Acute effects of nitrates on exercise testing in patients with syndrome X. Clinical and pathophysiological implications / G.A. Lanza, A. Manzoli,

E. Bia [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 90. - P. 2695 - 2700.

149. Lanza, G. A. Atenolol versus amlodipine versus isosorbide - 5 -mononitrate on angina symptoms in syndrome X / G.A. Lanza, G. Colonna, V. Pasceri [et al.] // The American journal of cardiology. - 1999. - Vol. 84. - P. 854 - 856.

150. Lanza, G. A. Platelet aggregability in cardiac syndrome X / G.A. Lanza,

F. Andreotti, A. Sestito [et al.] // European heart journal. - 2001. - Vol. 22. - P. 1924 -1930.

151. Lanza, G.A. Effect of spinal cord stimulation on spontaneous and stress-induced angina and 'ischemia-like' ST-segment depression in patients with cardiac

syndrome X / G.A. Lanza, A. Sestito, G.A. Sgueglia [et al.] // European heart journal.

- 2005. - Vol. 26, № 10. - P. 983 - 999.

152. Lanza, G.A. Assessment of systemic inflammation and infective pathogen burden in patients with cardiac syndrome X / G.A. Lanza, A. Sestito, G. Cammarota [et al.] // The American journal of cardiology. - 2004. - Vol. 94, N 1. - P. 40 - 44.

153. Lanza, G.A. Cardiac syndrome X: a critical overview and future perspectives / G.A. Lanza // Heart. - 2007. - Vol. 93. - P. 159 -166.

154. Lanza, G.A. Effect of spinal cord stimulation in patients with refractory angina: evidence from observational studies / G.A. Lanza, L. Barone, A. Di Monaco // Neuromodulation. - 2012. - Vol. 15, № 6. - P. 542 - 549.

155. Lanza, G.A. Management of microvascular angina pectoris / G.A. Lanza, R. Parrinello, S. Figliozzi // American journal of cardiovascular drugs: drugs, devices, and other interventions. - 2014. - Vol. 14, № 1. - P. 31 - 40.

156. Lauver D.A. Sulodexide attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury and the deposition of C-reactive protein in areas of infarction without affecting he-mostasis / D. A. Lauver, E.A. Booth, A.J. White [et al.] // The journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2005. - Vol. 312, № 2. - P. 794 - 800.

157. Lauver, D. A. Sulodexide: a renewed interest in this glycosaminoglycan / D. A. Lauver, B.R. Lucchesi // Cardiovascular drug reviews. - 2006. - Vol. 24, № 3-4.

- P. 214 - 226.

158. Lee, B.K. Invasive Evaluation of Patients with Angina in the Absence of Obstructive Coronary Artery Disease / B.K. Lee, H.S. Lim, W.F. Fearon [et al.] // Circulation. - 2015. - Vol. 131, № 12. - P. 1054 - 1060.

159. Lee, K.W. Circulating endothelial cells, vonWillebrand factor, interleukin-6, and prognosis in patients with acute coronary syndromes/ K.W. Lee, G.Y. Lip, M. Tayebjee [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 105, № 2. - P. 526 - 532.

160. Leonardo, F. Comparison of trimetazidine with atenolol in patients with syndrome X: effects on diastolic function and exercise tolerance / F. Leonardo, G. Fragasso, E. Rossetti [et al.] // Cardiologia. - 1999. - Vol. 44. - P. 1065 - 1069.

161. Li, J.J. Circadian variation in ischemic threshold in patients with stable angina: relation to plasma endothelin-1 / J.J. Li, C.X. Huang, C.H. Fang [et al.] // An-giology. - 2002. - Vol. 53, № 4. - P. 409 - 413.

162. Likoff, W. Paradox of normal selective coronary arteriograms in patients considered to have unmistakable coronary heart disease / W. Likoff, B.L. Segal, H. Kasparian // The New England journal of medicine. - 1967. - Vol. 276. - P. 10631066.

163. Lim, T.K. Therapeutic development in cardiac syndrome X: a need to target the underlying pathophysiology / T.K. Lim, A.J. Choy, F. Khan [et al.] // Cardiovascular therapeutics. - 2009. - Vol. 27, № 1. - P. 49 - 58.

164. Lin, C.P. Differential mononuclear cell activity and endothelial inflammation in coronary artery disease and cardiac syndrome X / C.P. Lin, W.T. Lin, H.B. Leu [et al.] // International journal of cardiology. - 2003. - Vol. 89, № 1. -P. 53 - 62.

165. Lopaschuk, G.D. Trimetazidine in AMI / G.D. Lopaschuk // European heart journal. - 2001. - Vol. 22. - P. 977 - 8.

166. Lopaschuk, G.D., Beneficial effects of trimetazidine in ex vivo working ischemic hearts are due to a stimulation of glucose oxidation secondary to inhibition of longchain 3-ketoacyl coenzyme a thiolase / G.D. Lopaschuk, R. Barr, P.D. Thomas, J.R. Dyck // Circulation research. - 2003. - Vol. 93, № 3. - P. 33-37.

167. Madaric, J. Hyperdynamic myocardial response to beta-adrenergic stimulation in patients with chest pain and normal coronary arteries / J. Madarc, J. Bartunek, K.Verhamme et al. // Journal of the American College of Cardiology. -2005. - Vol. 46, № 7. - P. 1270 - 1275.

168. Mancini, G.B. Vascular structure versus function: is endothelial dysfunction of independent prognostic importance or not? / G.B. Mancini // Journal of the American College of Cardiology. - 2004. - Vol.43, № 4. - P. 624 - 628.

169. Manello, F. Glycosaminoglycan sulodexide inhibition of MMP-9 gelatinase secretion and activity: possible pharmacological role against collagen degra-

dation in vascular chronic diseases / F. Manello, V. Medda, D. Ligi [et al.] // Current vascular pharmacology. - 2013. - Vol. 11, № 3. - P. 354 - 365.

170. Marinescu, M.A. Coronary microvascular dysfunction, microvascular angina, and treatment strategies / M.A. Marinescu, A.I. Loffler, M. Ouellette [et al.] // JACC Cardiovascular imaging. - 2015. - Vol. 8, № 2. - P. 210 - 220.

171. Maseri, A. Mechanisms of angina pectoris in syndrome X / A. Maseri, F. Crea, J.C. Kaski, T. Crake // Journal of the American College of Cardiology. - 1991. - Vol.17. - P. 499 - 506.

172. Mehta, P.K. Ranolazine improves angina in women with evidence of myocardial ischemia but no obstructive coronary artery disease / P.K. Mehta, P. Goykhman, L.E. Thomson [et al.] // JACC. Cardiovascular imaging. - 2011. - Vol. 4, № 5. - P. 514 - 522.

173. Michaelides, A.P. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine - propranolol compared with isosorbide dinitrate - propranolol in patients with stable angina / A.P. Michaelides, K. Spiropoulos, K. Dimopoulos [et al.] // Clinical drug investigation. - 1997. - Vol. 13. - P. 8 - 14.

174. Mittal, S.R. Diagnosis of coronary microvascular dysfunction - Present status / S.R. Mittal // Indian heart journal. - 2015. - Vol. 67. - P. 552 - 560.

175. Montorsi, P. Acute coronary vasomotor effects of nifedipine and therapeutic correlates in syndrome X / P. Montorsi, S. Cozzi, A. Loaldi [et al.] / The American journal of cardiology. - 1990. - Vol. 66, № 3. - P. 302 - 307.

176. Montorsi, P. Comparison of coronary vasomotor responses to nifedipine in syndrome X and in Prinzmetal's angina pectoris / P. Montorsi, M. Manfredi, A. Loaldi [et al.] // The American journal of cardiology. - 1989. - Vol. 3, № 17. -P. 1198 - 1202.

177. Mumma, B. Current Diagnostic and Therapeutic Strategies in Microvascular Angina / B. Mumma, N. Flacke // Current emergency and hospital medicine reports. - 2015. - Vol. 3, № 1. - P. 30 - 37.

178. Murphy, E. Mechanisms underlying acute protection from cardiac ische-mia-reperfusion injury / E/ Murphy, C. Steenbergen // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88, №2. - P. 581-609.

179. Nalbantgil, S. The Effect of Trimetazidine in the Treatment of Microvascular Angina / S. Nalbantgil, H. Yilmaz, I.I. Nalbantgil [et al.] // The International journal of angiology. - 1999. - Vol. 8. - P. 40 - 43.

180. Nalbatgil, I. Therapeutic benefits of cilazaprilin patients with syndrome X / I. Nalbatgil, R. Onder, A. Altintig // Cardiology. - 1994. - Vol. 89. - P. 130 - 133.

181. Noti, C. Chemical approaches to define the structure - activity relationship of heparin - like glucosaminoglycans / C. Noti, P.H. Seeberger // Chemistry & Biology. - 2005. - Vol. 12. - P. 731 - 756.

182. Ofosu, F.A. Pharmacological actions of sulodexide / F.A. Ofosu // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 1998. - Vol. 24, № 2. - P. 127-137.

183. On, Young Keun. Are low total serum antioxidant status and elevated levels of C-reactive protein and monocyte chemotactic protein-1 associated with cardiac syndrome X? / Young Keun On, R. Park, M.S. Hyon [et al.] // Circulation journal. -2005. - Vol. 69, № 10. - P. 1212 - 1217.

184. Ong, P. Acetylcholine-induced coronary spasm in patients with unobstructed coronary arteries is associated with elevated concentrations of soluble CD40 ligand and high-sensitivity C-reactive protein / P. Ong, A. Carro, A. Athanasiadis [ et al.] // Coronary artery disease. - 2015. - Vol. 26, № 2. - P. 126 - 132.

185. Ong, P. Increased coronary vasoconstrictor response to acetylcholine in women with chest pain and normal coronary arteriograms (cardiac syndrome X) / P. Ong, A. Athanasiadis, H. Mahrholdt [et al.] // Clinical research in cardiology. -2015. - Vol. 101, № 8. - P. 673 - 681.

186. Ong, P. Treatment of Angina Pectoris Associated with Coronary Microvascular Dysfunction / P. Ong, A. Athanasiadis, U. Sechtem // Cardiovascular drugs and therapy. - 2016. - Vol. 30, № 4. - P. 351 - 356.

187. Park, K.H. Effects of trimetazidine on endothelial dysfunction after sheath injury of radial artery / K.H. Park, W.J. Park, M.K. Kim [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 2010. - Vol. 105, № 12. - P. 1723 - 1727.

188. Park, S.J. Understanding of chest pain in microvascular disease proved by cardiac magnetic resonance image (UMPIRE): study protocol for a randomized controlled trial / S.J. Park, J.J. Park, D.J. Choi [et al.] // Trails. - 2014. - Vol.15. - P. 333.

189. Pauly, D.F. In women with symptoms of cardiac ischemia, nonobstructive coronary arteries, and microvascular dysfunction, angiotensin-converting enzyme inhibition is associated with improved microvascular function: A double-blind randomized study from the National Heart, Lung and Blood Institute Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) / D.F. Pauly, B.D. Johnson, R.D. Anderson [et al.] // American Heart Journal. - 2011. - Vol. 162, № 4. - P. 678 - 84.

190. Piatti, P. Acute intravenous L - arginine infusion decreases endothelin-1 levels and improves endothelial function in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms: correlation with asymmetric dimethylarginine levels / P. Piatti, G. Fragasso, L.D. Monti [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 3. - P. 429 - 436.

191. Polubinska, A. Sulodexide modifies intravascular homeostasis what affects function of the endothelium / A. Polubinska, R. Staniszewski, E. Baum // Advances and medical science. - 2013. - Vol. 58, № 2. - P. 304 - 10.

192. Potts, G. Chest pain and normal coronary arteries: psychological aspects. In: Kaski JC, ed. Chest Pain With Normal Coronary Arteries: Pathogenesis, Diagnosis and Management / G. Potts, C. Bass // Boston, Mass: Kluwer Academic Publishers. -1999. - P. 13-32.

193. Radice, M. Different effects of acute administration of aminophylline and nitroglycerin on exercise capacity in patients with syndrome X / M. Radice, V. Giudici, E. Pusineri [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 1996. - Vol. 78, № 1. -P. 88 - 90.

194. Radice, M. Usefulness of changes in exercise tolerance induced by nitroglycerin in identifying patients with syndrome X / M. Radice, V. Giudici, A. Albertini, A. Mannarini // American Heart Journal. - 1994. - Vol.127, № 3. - P. 531 - 535.

195. Radico, F. Angina Pectoris and Myocardial Ischemia in the Absence of Obstructive Cor-onary Artery Disease: Practical Considerations for Diagnostic Tests / F. Radico // JACC: Cardio-vascular interventions. - 2014. - Vol. 7, № 5. - P. 453 -463.

196. Rehberger - Likozar, A. Influence of trimetazidine and ranolazine on en-dothelial function in patients with ischemic heart disease / A. Rehberger - Likozar, M. Sebestjen // Coronary artery disease. - 2015. - Vol. 26, № 8. - P. 651 - 6.

197. Ridker, P.M. Baseline characteristics of participants in the JUPITER trial, a randomized placebo-controlled primary prevention trial of statin therapy among individuals with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein / P.M. Ridker, F.A. Fonseca, J. Genest [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 2007. - Vol. 100. - P. 1659 - 1664.

198. Rogaska, D. Effects of trimetazidine on clinical symptoms and tolerance of exercise of patients with syndrome X: a preliminary study / D. Rogaska, P. Guzik, A. Wykretowicz [et al.] // Coronary artery disease. - 2000. - Vol. 11. - P. 171 - 177.

199. Rosano, G.M. Syndrome X in women is associated with oestrogen deficiency / G.M. Rosano, P. Collins, J.C. Kaski [et al.] // European heart journal. - 1995. - Vol. 16. - P. 610 - 4.

200. Rosano, G.M. 17 - beta - Estradiol therapy lessens angina in postmenopausal women with syndrome X / G.M. Rosano, N. S. Peters, D. Lefroy [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 1996. - Vol. 28. - P. 1500 - 1505.

201. Russel, S.J. The effects of the angiotensine II receptor (type I) antagonist ibesartan in patients with cardiac syndrome X / S.J. Russel, E. M. Di Stefano, M.T. Naffati [et al.] // Heart. - 2007. - Vol. 93. - P. 253 - 4.

202. Russo, G. Lack of effect of nitrates on exercise stress test results in patients with microvascular angina / G. Russo, A. Di Franko, P. Lamendola [et al.] // Cardiovascular drugs and therapy. - 2013. - Vol. 27, № 3. - P. 229 - 234.

203. Ruxing, Y. Trimetazidine inhibits cardiomyocyte apoptosis in a rabbit model of ischemia-reperfusion / Y. Ruxing, L. Wenwu, R. Al - Ghazali // Translation-al research. - 2007. - Vol. 149, № 3. - P. 152 - 160.

204. Samim, A. Treatment of angina and microvascular coronary dysfunction / A. Samim, L. Nugent, P.K. Mehta [et al.] // Current treatment options in cardiovascular medicine. - 2010. - Vol. 12, № 14. - P. 355 - 364.

205. Sanderson, J.E. Endothelium-dependent dilation of the coronary arteries in syndrome X: effects of the cold pressor test / J.E. Sanderson, K.S. Woo, H.K. Chung [et al.] // Cardiology. - 1997. - Vol. 88, N 5. - P. 414 - 417.

206. Sark, S.A. Microvascular angina. The possible role of inflammation, uric acid, and endothelial dysfunction / S.A. Sark, T.M. Abbas, M.Z. Amer [et al.] // International heart journal. - 2009. - Vol. 50, № 4. - P. 407 - 419.

207. Sedlak, T. Sex differences in clinical outcomes in patients with stable angina and no obstructive coronary artery disease / T. Sedlak, M. Lee, M. Izadnegahdar [et al.] // American heart journal. - 2013. - Vol. 166, № 1. - P. 38 - 44.

208. Sedlak, T. Sex-specific factors in microvascular angina / T. Sedlak, M. Izadnegahdar, K.H. Humhries [et al.] // The Canadian journal of cardiology. -2014. - Vol. 30, № 7. - P. 747 - 755.

209. Sellier, P. Chronic effects of trimetazidine on ergometric parameters in effort angina / P. Sellier // Cardiovascular drugs and therapy. - 1990. - Vol. 4. - P. 822 -82 3.

210. Sen, N. Nebivolol therapy improves endothelial function and increases exercise tolerance in patients with cardiac syndrome X / N. Sen, Y.Tavil, H. Erdamar [et al.] // Anadolu kardiyoloji dergisi. - 2009. - Vol. 9, № 5. - P. 371 - 379.

211. Shaw, L.J. Impact of ethnicity and gender differences on angiographic coronary artery disease prevalence and in-hospital mortality in the American College

of Cardiology - National Cardiovascular Data Registry / L.J. Shaw, R.E. Shaw, C.N. Merz [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117, № 14. - P. 1787 - 1801.

212. Shaw, L.J. The economic burden of angina in women with suspected is-chemic heart disease: results from the National Institutes of Health--National Heart, Lung, and Blood Institute--sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation / L.J. Shaw, C.N. Merz, C.J. Pepine [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol.114, № 9. -P. 894 - 904.

213. Siegrist, P.T. Repeatability of cold pressor test-induced flow increase assessed with H2-15O and PET / P.T. Siegrist, O. Gaemperli, P. Koepfli [et al.] // Journal of nuclear medicine. - 2006. - № 47. - P. 1420-1426.

214. Singh, M. Cardiac syndrome X: Current concepts / M. Singh, S. Singh, R. Arora, S. Khosla // International journal of cardiology. - 2010. -Vol. 142. - P. 113119.

215. Spertus, J.A. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease / J.A. Spertus, J.A. Winder, T.A. Dewhurst [et. al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 1995. -Vol. 25, № 2. - P. 333 - 341.

216. Sucato, V. Comparison of coronary artery flow impairment in diabetic and hypertensive patients with stable microvascular angina / V. Sucato, S. Evola, A. Quagliana [et al.] // European review for medical and pharmacological sciences. -2014. - Vol. 18, № 23. - P. 3687 - 9.

217. Sullivan, A.K. Chest pain in women: clinical, investigative, and prognostic features / A.K. Sullivan, D.R. Holdright, C.A. Wright [et al.] // BMJ (Clinical research). - 1994. - Vol. 308, № 6933. - P. 883 - 886.

218. Sutch, G. Effect of diltiazem on coronary flow reserve in patients with microvascular angina / G. Sutch, E. Oechslin, I. Mayer [et al.] // International journal of cardiology . - 1995. - Vol. 52, № 2. - P. 135 - 143.

219. Suwaidi, J.A. Long - term follow - up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction/ J.A. Suwaidi, S. Hamasaki, S.T. Higano [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101, № 9. - P. 948 - 954.

220. Suzuki, H. Clinical characteristics and follow-up in patients with microvascular angina / H. Suzuki, Y. Takeyama, Y. Hamazaki [et al.] // Circulation journal. - 2002. - Vol. 66. - P. 691 - 695.

221. Suzuki, H. Different definition of microvascular angina / H. Suzuki // European journal of clinical investigations. - 2015. - Vol. 45, № 12. - P. 1360 - 1366.

222. Szkodzinski, J. Effect of trimetazidine on serum interleukin-6 and C-reactive protein concentrations in patients with stable coronary artery disease / J. Szkodzinski, A. Danikiewicz, B. Hudzik [et al.] // Journal of biological regulators and homeostatic agents. - 2015. - Vol. 29, № 1. - P. 63 - 72.

223. Szwed, H. Anti-ischaemic efficacy and tolerability of trimetazidine administered to patients with angina pectoris: results of three studies / H. Szwed, J. Hra-dec, I. Preda // Coronary artery disease. - 2001. - Vol. 12. - P. 25 - 28.

224. Tagliamante, E. Effects of Ranolazine on Noninvasive Coronary Flow Reserve in Patients with Myocardial Ischemia But without Obstructive Coronary Artery Disease / E. Tagliamante, F. Rigo , T. Cirillo [et al.] // Echocardiography. - 2014. -Vol. 32, № 3. - P. 516 - 521.

225. Togni, M. Does the beta-blocker nebivolol increase coronary flow reserve? / M. Togni, F. Vigorito, S. Wandecker [et al.] // Cardiovascular drugs and therapy. - 2007. - Vol. 21, № 2. - P. 99 - 108.

226. Tondi, P. Endothelial dysfunction as assessed by flow-mediated dilation in patients with cardiac syndrome X: role of inflammation / P. Tondi, A. Santoliquido, A. Di Giorgio [et al.] // European review for medical and pharmacological sciences. -2011. - Vol. 15, № 9. - P. 1074 - 1077.

227. Topal, E. The effects of trimetazidine on heart rate variability in patients with slow coronary artery flow / E. Topal, R. Özdemir, I. Barutcu [et al.] // Journal of electrocardiology. - 2006. - Vol. 39, № 2. - P. 211 - 218.

228. Tousoulis, D. Vascular cell adhesion molecule-1 and intercellular adhesion molecule-1 serum level in patients with chest pain and normal coronary arteries (syndrome X) / D. Tousoulis, G.J. Davies, G. Asimakopoulos [et al.] // Clinical cardiology. - 2001. - Vol. 24, № 4. - P. 301 - 304.

229. Tritto, I. The anti-anginal drug trimetazidine reduces neutrophil-mediated cardiac reperfusion injury / I. Tritto, P. Wang, P. Kuppusamy et al. // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 2005. - Vol. 46, №1. - P. 89-98.

230. Van Peski - Oosterbaan, A.S. Cognitive - behavioral therapy for non -cardiac chest pain: a randomized trail / A.S. Van Peski - Oosterbaan, P. Spinhoven, Y. van Rood [et al.] // The American journal of medicine. - 1999. - Vol. 106, № 4. -P. 424 - 429.

231. Vasheghani - Farahani, A. Comparison of cardiovascular risk factors and biochemical profile in patients with cardiac syndrome X and obstructive coronary artery disease: A propensity score-matched study / A. Vasheghani - Farahani, N. Nouri, S. Seifirad [et al.] // ARYA atherosclerosis. - 2013. - Vol. 9, № 5. - P. 269 - 273.

232. Vermeltfoort, I.A. Definitions and incidence of cardiac syndrome X: review and analysis of clinical data / I.A. Vermeltfoort, P.G. Raijmakers, I.I. Riphagen [et al.] // Clinical research in cardiology: official journal of the German Cardiac Society. - 2010. - Vol. 99, № 8. - P. 475 - 481.

233. Villano, A. Effects of ivabradine and ranolazine in patients with microvascular angina pectoris / A.Villano, A. Di Franco, R. Nerla [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 2013. - Vol. 112. - P. 8 - 13.

234. Vitale, C. Efficacy of trimetazidine on functional capacity in symptomatic patients with stable exertional angina--the VASCO-angina study / C. Vitale, I. Spoletini, W. Malorni [et al.] // International journal of cardiology. - 2013. - Vol. 168, № 2. - P. 1078 - 1081.

235. Wang, J. Protective effect of trimetazidine on rabbit myocardium during ischemia- reperfusion / J. Wang, Y.W. Huang, J.H. Wei [et al.] // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2003. - Vol. 32, № 3. - P. 219-222.

236. Weiss, R. The role of sulodexide in the treatment of diabetic nephropathy / R. Weiss, R. Niecestro, I. Raz // Drugs. - 2007. - Vol. 67, № 18. - P. 2681 - 2696.

237. Xie, X.W. Effect of simvastatin on the reserve of heart function and endothelial function in X-syndrome / X.W. Xie, H.P. Zhuang, F.Y. Tang [et al.] // Zhong nan da xue xue bao yi xue ban = Journal of Centre South University. Medical sciences. - 2008. - Vol. 33, № 8. - P. 700 - 704.

238. Yamabe, H. Effect of nicorandil on abnormal coronary flow reserve assessed by exercise 201Tl scintigraphy in patients with angina pectoris and nearly normal coronary arteriograms / H. Yamabe, H. Namura, T. Yano [et al.] // Cardiovascular drugs and therapy. - 1995. - Vol. 9, № 6. - P. 755 - 761.

239. Yilmaz, A. Angina pectoris in patients with normal coronary angiograms: current pathophysiological concepts and therapeutic options / A. Yilmaz, U. Sechtem // Heart. - 2012. - Vol. 98, № 13. - P. 1020 - 1029.

240. Yoshio, H. Effects of short-term aminophylline administration on cardiac functional reserve in patients with syndrome X / H. Yoshio, M. Shimizu, Y. Kita [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 1995. - Vol. 25. - P. 1547 -1551.

241. Zaugg, M. Signaling and cellular mechanisms in cardiac protection by ischemic and pharmacological preconditioning / M. Zuagg, M.C. Schaub // J. Muscle Res. Cell Motil. - 2003. - Vol. 24. - P. 219 - 249.

242. Zhang, L. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis / L. Zhang, Y. Lu, L. Jiang [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2012. - Vol. 59. - P. 913 - 22.

243. Zhang, X. Effects of combination of statin and calcium channel blocker in patients with cardiac syndrome X / X. Zhang, Q. Li, J. Zhao [et al.] // Coronary artery disease. - 2014. - Vol.25, № 1. - P. 40 - 44.