Эффективность лечения хронической ишемии нижних конечностей в хирургическом стационаре тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Нерсесян, Евгений Георгиевич

• Нерсесян, Евгений Георгиевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Нерсесян, Евгений Георгиевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ (актуальность проблемы)

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ АТЕРОСКЛЕРОТИ-ЧЕСКОГО ГЕНЕЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие принципы консервативного лечения атеросклероза артерий нижних конечностей

1.1.1 Медикаментозное лечение

1.1.2 Немедикаментозное лечение

1.2 Способы хирургического лечения атеросклероза артерий нижних конечностей

1.3 Возможности геннотерапевтических технологий в лечении больных с хронической ишемией нижних конечностей

1.3.1 Понятия васкуло-, артерио- и ангиогенеза

1.3.2 Общие принципы «терапевтического ангиогенеза»

1.3.3 Механизмы геннотерапевтического лечения хронической ишемии нижних конечностей

1.3.4 Геннотерапевтическая конструкцияр-vegfl65

Резюме

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП БОЛЬНЫХ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

2.1 Характеристика клинического материала

2.2 Методы обследования

2.3 Стандартные методы непрямой ревакуляризации нижних

конечностей

2.3.1 Поясничная симпатэктомия

2.3.2 Реваскуляризирующая остеотрепанация большеберцовой кости

2.4 Геннотерапевтическое лечение препаратом на основе гена vegfl65

2.5 Методика статистической обработки материала

Резюме

Глава 3. НЕПРЯМЫЕ СПОСОБЫ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ И РЕЗУЛЬТАТЫ

ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

3.1 Поясничная симпатэктомия

3.2 Реваскуляризирующая остеотрепанация большеберцовой кости

Резюме

Глава 4. ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С

АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Резюме

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПРИЕМАМИ НЕПРЯМОЙ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ И ГЕННОЙ

ТЕРАПИИ В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ

Резюме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БПВ большая подкожная вена

ГАБ глубокая артерия бедра

ДЛП дислипопротеидэмия

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗББА задняя большебердовая артерия

ИБС ишемическая болезнь сердца

КИ клиническое исследование

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПИ лодыжечно-плечевой индекс

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ЛСК линейная скорость кровотока

ОБА общая бедренная артерия

ОИМ острый инфаркт миокарда

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

ОХ общий холестерин

ПБА поверхностная бедренная артерия

ПББА передняя болыпеберцовая артерия

ПОЛ перекисное окисление липидов

ПСЭК поясничная симпатэктомия

ПХ перемежающаяся хромота

ПЭК прогениторные эндотелиальные клетки

РОТ реваскуляризирующая остеотрепанация

СД сахарный диабет

ТКНК транскутанное напряжение кислорода

УЗДГ ультразвуковая доплерография

УЗДС ультразвуковое дуплексное ангиосканирование

ФГДС фиброгастродуоденоскопия

КИНК критическая ишемия нижних конечностей

ХИНК хроническая ишемия нижних конечностей

ХНМК хроническая недостаточность мозгового кровообращения

ХОЗАНК хронические облитерирующие заболевания артерий нижних

конечностей ТАБС-И Трансатлантический консенсус

УЕОБ сосудистый эндотелиальный фактор роста

Ш18 ректороманоскопия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность лечения хронической ишемии нижних конечностей в хирургическом стационаре»

ВВЕДЕНИЕ

Лечение хронической ишемии нижних конечностей при облитери-рующих заболеваниях артериального русла является одной из актуальных задач современной медицины, что определяется довольно высоким их распространением с тенденцией к дальнейшему росту, а также неблагоприятным прогнозом [1, 7, 17, 20, 38, 49, 51, 82, 88, 94]. Заболеваемость облитерирующими артериопатиями нижних конечностей составляет свыше 3% всего населения Земного шара [21, 38]. По данным американских исследований (Italian National Health Service, 1996), от 15 до 20% населения в возрасте старше 60 лет имеют признаки хронической ишемии нижних конечностей, требующей специального лечения, в том числе хирургической коррекции. Перемежающейся хромотой страдает около 5% лиц пожилого возраста в Российской Федерации, т.е. около 2 млн человек [16, 22, 49, 83, 95]. У 50% больных заболевание может протекать бессимптомно, 40% страдают от перемежающейся хромоты, а у 5-10% развивается критическая ишемия [38, 149]. Таким образом, количество пациентов, нуждающихся в постоянном специализированном лечении и наблюдении, по РФ составляет около 1 млн человек.

В настоящее время наблюдается тенденция к увеличению числа больных облитерирующими артериопатиями. При сохранении данной тенденции, в 2020 году доля ампутаций выполненных в связи с заболеваниями сосудов может составить 45% от всех ампутаций [93]. Общее количество выполняемых ампутаций при хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) неуклонно растет и по РФ составляет 50 на 100000 населения [46]. Если представить, что 40% из них составляют ампутации связанные с ХИНК, то их число составит 20 на 100000 населения, т.е. 28 тысяч ампутаций ежегодно!

В среднем, продолжительность жизни больных с ХИНК сокращается на 10 лет по отношению к таковой в общей популяции в том же возрасте [1]. У больных с хронической ишемией нижних конечностей необходимость ампутации в отдаленном периоде достигает 42% и утрата трудоспособности достигает 52% [96, 149]. Отмечено, что за 5 лет 23,9% больных подвергаются ампутации, а 14,4% - умирает [96]. Процент летальности особенно велик у пациентов пожилого возраста, страдающих распространенными формами атеросклероза. При наличии тяжелой ишемии конечности он достигает 70% [5, 8, 50, 71, 97, 99].

Большую часть (до 80%) больных с ХИНК составляют пациенты с атеросклерозом артерий нижних конечностей. Лечение атеросклероза магистральных артерий представляет чрезвычайно трудную задачу и в настоящее время. По литературным данным, предложено более 600 методов лечения этого заболевания. Ученые всего мира пришли к выводу, что ни один из методов лечения, претендующий на патогенетичность, не может быть универсальным, так как нельзя сейчас объяснить сущность данной патологии каким-нибудь одним фактором [93].

Современные взгляды на адекватное лечение атеросклероза представляют собой неразрывную связь консервативного и хирургического лечения [7, 18]. Но, к сожалению, консервативные методы лечения больных с ХИНК не блокируют развитие атеросклероза, а лишь замедляют его течение [7, 61, 62]. В зависимости от стадии заболевания и степени ишемии того или иного артериального бассейна предпочтение отдается либо лекарственной терапии либо оперативному вмешательству. В то же время, большая часть пациентов обращается за специализированной медицинской помощью в стадии суб- и декомпенсации артериального кровообращения, роль хирургического лечения невозможно переоценить. Оно и в настоящее время является главным способом вое-

становления адекватного кровоснабжения пораженного артериального бассейна, способом сохранения функции органов и тканей, продления жизни и улучшения ее качества у пациентов [82].

Не смотря на бурное развитие сосудистой хирургии за последние 3 десятилетия, внедрение новых технологий в лечении больных с облите-рирующим атеросклерозом (эндоваскулярная ангиопластика и стенти-рование), общее количество хирургических вмешательств на сосудах в нашей стране невелико. По данным А.В. Покровского и В.Н. Гонтарен-ко [85], в 2012г число реконструкций в бедренно-берцовой зоне выполненное в специализированных отделениях сосудистой хирургии составило около 14 тысяч операций. Л.А.Бокерия и Б.Г.Алекян [16], в отчете о состоянии сердечно-сосудистой хирургии в РФ за 2012г, представили цифру в 3745 эндоваскулярных процедур при поражении аналогичного артериального сегмента. Таким образом, за год в Российской Федерации выполняется менее 18 тысяч вмешательств при поражении артерий ин-фраингвинальной зоны. Еще около 10 тысяч вмешательств выполнено по данным тех же авторов при поражении аорто-бедренного сегмента [85]. По мнению А.В.Покровского и В.Н. Гонтаренко (2013): «число операций на артериях должно быть больше в десятки раз!!! Так по данным Egorova et al. (J. Vase. Surg. 2010; 51: 878-885) в США за 2007 год было выполнено 162 реконструкции артерий нижних конечностей на 100 тыс. населения. В РФ в 2012 году на 100 тысяч населения выполнено 37 артериальных реконструкций включая эндоваскулярные» [85].

Согласно данным, представленным в отчете «Состояние сосудистой хирургии в России в 2012году» [85], суммарно в 187 специализированных сосудистых отделениях страны проходили лечение 9519 пациентов с «критической ишемией» нижних конечностей (КИНК). Средняя частота высоких ампутаций составила 6,4%, т.е. выполнено 609 ор-

ганоуносящих операций при КИНК. Таким образом, на 1 млн больных перемежающейся хромотой требующих специализированного лечения, 75 тысяч больных с «критической ишемией» нижних конечностей, в РФ выполнено только 28 тысяч реконструктивных вмешательств на артериях нижних конечностей и аналогичное количество высоких ампутаций. Тогда же где проходит консервативное и хирургическое лечение большая часть больных с ХИНК? Ответ очевиден — в общехирургических стационарах городских и районных больниц.

Удельный вес хороших отдаленных результатов после прямых реконструкций в настоящее время не имеет тенденции к росту. Даже при идеально выполненной операции микроциркуляция не нормализуется и через 2-3 года даже ухудшается из-за продолжающегося прогрессирова-ния основного патологического процесса [3, 9, 12, 37, 41, 44, 65, 110, 115]. Определяющим моментом для формирования декомпенсации кровотока в конечности является поражение бедренно-берцового сегмента [90, 98, 146, 157]. Оперативные пособия по поводу атеросклероза артерий в инфраингвинальном сегменте давно вошли в повседневную практику отделений сосудистой хирургии. Вместе с тем процент ранних послеоперационных тромбозов не имеет тенденции к снижению и колеблется в пределах 4-25% [26, 51, 59, 82, 89, 110, 119]. Наиболее частой причиной ранних тромбозов мест реконструкции является неадекватная оценка дистального сосудистого русла [82, 89]. До сих пор остается открытым вопрос о тактике лечения при неудовлетворительном состоянии берцовых артерий [82,157].

Эндоваскулярные вмешательства тоже не являются панацеей при периферическом атеросклерозе. В значительном большинстве наблюдений их клинический эффект сохраняется в течение первых 2х лет [6, 13, 23, 43]. Таким образом, даже после успешной артериальной реконст-

рукции, через 3-5 лет, лечение большей части пациентов переходит в руки общих хирургов.

Вопрос о роли реконструктивной хирургии в снижении показателей смертности и инвалидизации населения остается дискутабельным и на сегодняшний день [32, 46, 64, 69]. Результаты ряда крупных исследований свидетельствуют об отсутствии снижения числа ежегодно выполняемых ампутаций голени и бедра, а так же показателей смертности больных с ишемией конечности на фоне увеличения количества хирургических вмешательств на артериях [157].

Необходимо еще раз подчеркнуть, что большая часть пациентов с хронической ишемией нижних конечностей получают лечение в условиях общехирургических отделений. Стандартная сосудистая терапия при субкомпенсации артериального кровотока в артериях нижних конечностей показывает свою эффективность в пределах 90%, а при декомпенсации - менее 40% [7, 34, 38, 39, 53, 60, 69, 78, 88, 95]. Какие способы оперативного лечения можно использовать в общехирургической практике?

Общеизвестны основные способы непрямой реваскуляризации -реваскуляризирующая остеотрепанация болыпеберцовой кости (РОТ) и поясничная симпатэктомия (ПСЭК), для выполнения которых не требуется специализированного инструментария и специальной длительной подготовки хирурга. Данные вмешательства расширяют возможности оказания помощи больным с ХИНК в общехирургическом и узкоспециализированном стационаре [2, 19, 24, 40, 42, 55, 56, 57, 58, 76, 87, 92, 101, 104, 108]. Количество непрямых реваскуляризаций, выполняемых в сосудистых отделениях достаточно велико: за 2011 год проведено 2376 ПСЭК и 521 РОТ на территории РФ [84], а в 2012 году проведено 2271 ПСЭК и 361 РОТ [85], что доказывает целесообразность их использова-

ния и в общехирургической практике. Но при какой степени ишемии они эффективны? Насколько длительно их положительное влияние на кровоснабжение нижних конечностей? До сих пор споры на эти темы не прекращаются.

Нарастающая необходимость в улучшении качества и продолжительности жизни больных с ХИНК, заставляют пересматривать некоторые стандартные хирургические решения в их лечении. Именно актуальность данной проблемы, необходимость совершенствования помощи больным с ишемией нижних конечностей, послужила причиной повышенного интереса к ней в последние годы ученых разных областей естествознания [11, 14, 25, 29, 35, 49, 73, 75, 77, 79, 81, 86, 100, 106, 112, 114, 118, 120, 122, 123, 130, 141, 143, 145, 153, 154, 159, 161, 163, 166, 167, 175, 179].

Одним из новых путей в лечении данных пациентов может быть использование генно-терапевтических методов, направленных на обеспечение эффективного неоангиогенеза в поражённых конечностях. Опыт зарубежных коллег и отечественных исследователей показывает возможности терапевтического ангиогенеза, как метода, увеличивающего дистанцию безболевой ходьбы и улучшающего показатели качества жизни, способствующего сохранению конечности, на много эффективнее, чем стандартная фармакотерапия [10, 15, 27, 36, 102, 109, 117, 135, 140, 144,168, 169, 183, 187].

В TASC второго пересмотра (2007) уделяется особое внимание положениям, касающимся генной терапии ХОЗАНК [164]. Международное сообщество (Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease) относит подобные методики к категории перспективных в будущем способов лечения. Одно из авторитетнейших мировых медицинских сообществ, Американская кардиологическая ассоциация,

относит методы генной терапии к классу IIb - нуждающихся в тщательной проверке с осуществлением плацебо- контролируемых исследований [149]. Российские сердечно-сосудистые хирурги и ангиологии в Национальных рекомендациях по ведению пациентов с патологией артерий нижних конечностей (2013), относят применение геннотерапевти-ческих конструкций к классу доказательности НА [78].

Таким образом, существует отчетливая потребность в поиске и развитии новых способов лечения, способствующих компенсации кровообращения у больных с хронической ишемией нижних конечностей. Данные инновационные методы лечения при широком использовании в общехирургических стационарах позволят значительно сократить количество больных с «критической ишемией» и, соответственно, уменьшить число высоких ампутаций, а так же может стать альтернативой реконструктивной хирургии в лечении дистальных, «неоперабельных» форм атеросклероза.

В связи с выше изложенным, поставлена следующая цель исследования: улучшение результатов лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей в условиях хирургического стационара на основе внедрения новых методов терапии.

Задачи:

1. Определить эффективность выполняемых в условиях хирургических отделений вспомогательных операций при хронической ишемии нижних конечностей (реваскуляризирующая остеотрепанация больше-берцовой кости (РОТ) и поясничная симпатэктомия (ПСЭК)) в сроки до Зх лет.

2. Изучить ближайшие и отдаленные результаты использования препарата индуктора неоангиогенеза на основе гена vegß65 в

комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей IIБ и III стадии по А.В.Покровскому - Фонтейну.

3. Дать сравнительную оценку эффективности применения вышеперечисленных приемов непрямой реваскуляризации и метода генной терапии в сроки наблюдения до Зх лет.

Научная новизна:

1. Впервые изучены отдаленные результаты в сроки до Зх лет использования препарата индуктора неоангиогенеза на основе гена уе§/165 в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей.

2. Впервые проведено сравнение результатов лечения между вспомогательными операциями и геннотерапевтическим лечением в отдаленном периоде.

3. Впервые разработаны рекомендации по оптимизации лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей с применением новейших достижений генной терапии.

Практическая значимость:

1. Доказана эффективность использования препарата индуктора неоангиогенеза на основе гена уе§/165 в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей II Б и III стадии по А.В.Покровскому — Фонтейну как в ближайшем, так и в отдаленном периодах.

2. Разработаны практические рекомендации для лечения данной группы пациентов в зависимости от степени ишемии в хирургическом стационаре.

3. Применение вспомогательных операций (поясничная симпатэк-томия (ПСЭК) и реваскулиризирующая остеотрепанация (РОТ)) при II Б стадии по А.В.Покровскому - Фонтейну позволяет улучшать прогноз.

При III стадии их использование имеет меньшую эффективность, в отличие от метода генной терапии, эффект которого превосходит их результаты и сохраняется на протяжении не менее Зх лет.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Использование индуктора неоангиогенеза на основе гена vegp.es и вспомогательных операций позволяет улучшить результаты лечения у больных с II Б степенью хронической ишемии как в ближайшем так и в отдаленном периодах. Достоверно более значимые положительные результаты лечения получены при использовании генной терапии.

2. При III степени хронической артериальной ишемии использование ПСЭК и РОТ менее эффективно, особенно в отдаленном периоде, в отличие от метода генной терапии, эффект которого превосходит результаты вспомогательных операций и достоверный положительный результат которого сохраняется на протяжении не менее Зх лет.

3. Применение в комплексном лечении хронической ишемии нижних конечностей II Б и III стадии по А.В.Покровскому - Фонтейну индуктора неоангиогенеза на основе гена безопасно и эффективно. Использование одного курса лечения приводит к стойкому положительному эффекту у значительного большинства больных (83%) в отдаленном периоде до Зх лет.

Внедрение результатов работы

Основные положения диссертации внедрены в практику работы отделения сосудистой хирургии ГБУЗ Ярославской Области «Областная клиническая больница»; отделения взрослой хирургии ГБУЗ «Ворку-тинская больница скорой медицинской помощи» Республика Коми; отделения сосудистой хирургии ГБУ Рязанской Области "Областной клинический кардиологический диспансер". Результаты исследований используются для чтения лекций и проведения занятий с курсантами ка-

федры хирургии ИПДО Ярославской государственной медицинской академии.

Апробация работы Основные положения работы доложены на:

- ежегодной научно-практической конференции Ярославской областной клинической больницы (Ярославль, 2010; 2013);

- заседаниях Ярославского регионального отделения Российского общества хирургов (Ярославль, 2011; 2014);

- 60 Европейском конгрессе эндоваскурярных и сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2011г.);

- Региональной конференции по сердечно-сосудистой хирургии «Сердечно-сосудистая хирургия. Технологии развития» (Ярославль, 2011г.);

- VIII Международной конференции «Молекулярная генетика соматических клеток» (Звенигород, Москва. 2011);

- XXVI, XXVII, XXVIII и XXIX Международных научных конференциях Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов (Москва, 2011; С.-Петербург, 2012; Москва, 2013; Рязань, 2014);

-1 и III Международных научных конференциях Украинского общества флебологов и сосудистых хирургов (Киев, 2011,2013);

- XVII и XIX Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2011,2013);

- Международной конференции «Постгеномные технологии в биомедицине» (Новосибирск, 2012);

- Региональной конференции ЦФО «Новые технологии в сердечнососудистой хирургии» (Тверь, 2013);

- на II Всероссийской научно-практической конференции с Международным участием "Инновации в хирургии" посвященной 109-летию со дня рождения академика Ф.Г.Углова (С.-Петербург, 2013г.);

- на VI Ежегодном Международном Симпозиуме «Актуальные вопросы генных и клеточных технологий» (Москва, 2013 г.)

- заседании Тверского регионального отделения Российского общества хирургов (Тверь, 2014).

Публикации: Основные положения диссертации отражены в 19 печатных работах, в том числе в центральной печати 12, из них 5 научных статей в журналах рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертационных работ.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 176 страницах компьютерного текста (Times New Roman 14), состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 118 отечественных и 69 иностранных источников. Представленный материал иллюстрирован 42 рисунками и 8 таблицами.

Работа выполнена на базе кафедры хирургии института последипломного образования ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» МЗ РФ (зав. кафедрой к.м.н. доцент И.Н.Староверов, ректор ЯГМА д.м.н. профессор А.В.Павлов); на базе отделения сосудистой хирургии ГБУЗ ЯО Областная клиническая больница (зав. отделением к.м.н. доцент И.Н.Староверов, главный врач к.м.н. О.П.Белокопытов), отделения взрослой хирургии ГБУЗ «Ворку-тинская больница скорой медицинской помощи» Республика Коми (зав. отделением Е.Г.Нерсесян, главный врач В.П.Поляхов).

Выражаю искреннюю признательность и благодарность за помощь и содействие при выполнении настоящего исследования научному руководителю доктору медицинских наук доценту Юрию Валентиновичу Червякову, заведующему кафедрой хирургии ИПДО

ЯГМА доценту Илье Николаевичу Староверову, коллективу отделения сосудистой хирургии и диагностическим службам Ярославской областной клинической больницы;

- Генеральному директору Института стволовых клеток человека Артуру Александровичу Исаеву, директору по науке института Роману Вадимовичу Дееву и всему коллективу института за предоставленную возможность использования в научной работе данных, полученных в результате клинического исследования разработанного ими препарата.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Одним из самых распространенных заболеваний на земном шаре в XXI веке является атеросклероз. Около 90% населения старше 45-50 лет имеют предрасположенность к атеросклерозу за счет увеличения в крови уровня холестерина и триглицеридов. Атеросклероз- это системное заболевание, поражающее одномоментно различные отделы артериальной системы человека. В классических патологоанатомических исследованиях показана высокая частота атеросклеротического поражения различных сосудистых бассейнов [7]. Атеросклероз — социально значимое заболевание сердечно-сосудистой системы, которое приводит к ранней инвалидизации и имеет значительный удельный вес в структуре летальности. Это полиэтиологическое заболевание, в возникновении и прогрессировании которого большое значение имеют такие факторы риска, как гиперхолестеринэмия, артериальная гипертензия и курение [7, 80, 149].

В современной трактовке атерогенеза можно выделить четыре основных постоянных процесса, тесно взаимосвязанных и усиливающих патологическое влияние друг на друга: 1. Дислипопротеидемия. 2 Снижение антиоксидантной активности и повышение процессов перекис-ного окисления липидов. 3. Избыточное накопление ионов кальция в эндотелиальной клетке. 4. Повышение агрегации тромбоцитов [7].

Многообразие типов дислипопротеидэмии и их клинических проявлений указывает, что нарушение липидного гомеостаза может происходить на любом уровне, следовательно, не может быть стандартного подхода к лечению этой категории больных. Необходимо индивидуализи-

ровать коррекцию дислипопротеидемии в зависимости от типа нарушения липидного обмена, клинического варианта течения атеросклероза.

Самым частым проявлением системного атеросклероза является атеросклероз артерий нижних конечностей, который составляет более 20% от всех видов сердечно-сосудистой патологии [1].

1.1 Общие принципы консервативного лечения атеросклероза артерий нижних конечностей

Облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и связанной с ним хронической ишемией страдает от 35 до 50% лиц старше 65 лет. В более молодом возрасте — от 40 до 60 лет, эта группа больных значительно меньше и составляет от 10 до 15% населения [61, 93]. Таким образом, основная часть пациентов с ХИНК это лица пожилого и старческого возраста.

Лечение больных с хронической ишемией, особенно в пожилом и старческом возрасте представляет чрезвычайно трудную задачу. Исходя из полиэтиологичности заболевания, лечение должно быть комплексным и непрерывным. Оно должно начинаться сразу после выявления патологии в артериальном бассейне.

1.1.1 Медикаментозное лечение Одной из основных задач, при консервативном лечении атеросклероза, является улучшение микроциркуляции в ишемизированных органах и тканях. Она решается при помощи улучшения реологических свойств крови.

Согласно Национальным рекомендациям по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей (2013г) [78] первое место по эффективности лечения у больных с ХИНК занимает препарат «Ци-лостазол» (Рекомендации класс I). При приеме данного препарата в до-

зировке 100 мг перорально 2 раза в день в течение 12-24 недель увеличивается дистанция безболевой ходьбы (ДБХ) на 40-60% по сравнению с плацебо (уровень доказательности А). Препарат не должен применяться у больных с сердечной недостаточностью [126, 132]. К сожалению, данный препарат до сих пор не зарегистрирован в Российской Федерации.

Вторым по значимости и первым по использованию в РФ является препарат «Пентоксифиллин» (Рекомендации класс II В). При приеме данного лекарственного средства в суточной дозировке 1200 мг (по 400 мг 3 раза в день), он вызывает «минимальное, но статистически значимое увеличение ДБХ от 21 до 48 метров. Эффективность пентоксифил-лина ниже, чем цилостазола» (уровень доказательности А) [78].

Третьим в списке рекомендуемых для лечения больных с ХИНК является системный препарат группы гепариноидов — «Сулодексид» (Рекомендации класс II А). Он целенаправленно комплексно воздействует на основные звенья патогенеза атеросклероза: восстанавливает функцию и интитромботический потенциал эндотерия артериальной стенки, нормализует реологические свойства крови и микроциркуляции, повышает активность фибринолиза. При проведении метаанализа 19 двойных слепых плацебоконтролируемых исследований доказано, что при внутривенном введении 1 ампулы препарата (600 ЛЕ) в течение 10 дней, затем по 1 капсуле 2 раза в день (500 ЛЕ) - до 2х месяцев ДБХ увеличивается на 95%, снижается уровень триглицеридов на 28% (уровень доказательности А) [78].

По отношению к другим, используемым для лечения атеросклероза артерий нижних конечностей препаратам, влияющим на реологию крови (сермион, солкосерила (аналог актовегин), реополиглюкин) отсутст-

вует убедительная доказательная база по эффективности, поэтому их применение вряд ли обосновано.

Наиболее популярной и доступной из тромбоцитарных антиагре-гантов является ацетилсалициловая кислота. Ее дозировка в суточной дозе по 100мг, при отсутствии противопоказаний, считается оптимальной для длительного применения в амбулаторных условиях [7, 32, 62, 69, 80, 83, 88, 95]. Для профилактики артериального тромбоза (церебрального, коронарного) активно применяется тиклид в дозе 0,25г — 2 раза в сутки в течение 2х месяцев с последующей заменой на другие препараты. Достаточно часто, для лечения атеросклероза артерий нижних конечностей, используется дипиридамол (курантил). Препарат снижает агрегацию тромбоцитов, обладает выраженным сосудорасширяющим действием, но без системного снижения артериального давления. Дозировка у больных составляет 50-75 мг 3 раза в сутки в течение 2-3 месяцев, лучше одновременно с ацетилсалициловой кислотой [69, 88, 95]. Курсы лечения повторяют 2 раза в год. В настоящее время, особенно в амбулаторной практике, широко используется клопидогрел [53, 95].

Одним из старейших препаратов, применяющихся для лечения атеросклероза, является никотиновая кислота или ее дериваты (ксантинола никотинат, компламин, теоникол). Она играет существенную роль в жизнедеятельности организма: участвует в окислительно-восстановительных процессах, улучшает углеводный обмен, обладает гипохолестеринэмической активностью [69]. Для внутривенных инфу-зий обычно применяют никотиновую кислоту по 4 мл 1% раствора на 200,0 физиологического раствора в течение 10-12 дней. В амбулаторной практике чаще используют ксантинола никотинат по 150 мг - 3 раза в сутки. Длительность приема — 2 месяца в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нерсесян, Евгений Георгиевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абалмасов К.Г., Бузиашвили Ю.И., Мороозов K.M. Качество жизни больных с хронической ишемией нижних конечностей // Ангиол. и сосуд, хир.- 2004.- Т.10, №2.-С.8-14.

2. Авилиани В.М. Возможности видеоэндоскопической поясничной симпатэктомии в комплексном лечении облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.- Архангельск, 2001.-20с.

3. Азизов Г. А., Дуванский В. А., Гагарин Е. Н. Оценка микроциркуляции у больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей // Тез. докладов Междунар. науч. конф. "Системное кровообращение, микроциркуляция и гемореология".- Ярославль, 2011. - С. 30.

4. Айриян П.Э., Бахтиозин Р.Ф., Джорждикия Р.К. Цветное дуплексное сканирование в морфологической и функциональной диагностике окклюзирующих заболеваний артерий нижних конечностей // Ангиол. и сосуд. хир.-2004.-Т.10, №2.-С.45-50.

5. Алуханян O.A., Мартиросян Х.Г., Молхамед Каллоб A.M. Особенности хирургической тактики при критической ишемии нижних конечностей у больных пожилого и старческого возраста // Ангиол. и сосуд. хир.-2003.-Т.9, №4.-С.106-110.

6. Андросов А.Н. Эндоваскулярные вмешательства в лечении больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей: Автореф. дис.... канд. мед. наук.- Самара, 2005.-23с.

7. Аронов Д.М. Профилактика и лечение атеросклероза.- М.-2000.- 274с.

8. Атаева Э.С. Комплексное лечение критической ишемии нижних конечностей у больных пожилого и старческого возраста: Автореф. дис.... докт. мед. наук.- М., 2000.-38с.

9. Афонин A.A. Прогноз и оптимизация хирургического лечения больных с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей в стадии критической ишемии: Автореф. дис.... канд. мед. наук.- Р-н/Д., 2003 .-21с.

10. Безопасность и краткосрочная эффективность генотерапевтичесо-го препарата у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей / П.Г.Швальб, Р.Е.Калинин, С.В.Грязнов и др. // Кардиология и сердечнососудистая хирургия.- 2011.- Т.4, №4. - С.23-27.

11. Белевитин А. Б. Использование аутологичных стволовых клеток для стимуляции артериогенеза при критической ишемии нижних конечностей // Вестн. Рос. Воен. - мед. академии. - 2008. — № 3. — С. 176-179.

12. Белов Ю.В., Степаненко А.Б., Гене А.П. Оценка результатов хирургического лечения больных с множественными поражениями артерий нижних конечностей // Хирургия.-2001.-№10.- С.33-35.

13. Белов Ю. В., Степаненко А. Б. Повторные реконструктивные операции на аорте и магистральных артериях / М.: ООО «Моск. ин-форм. агентство», 2009. - 176 с.

14. Бокерия JI. А.. Возможности использования генных и клеточных технологий для лечения сердечно - сосудистых заболеваний // Бюллетень НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. - М., 2004. - № 3. - С. 19-38.

15. Бокерия JI. А. Комбинированное лечение хронической ишемии нижних конечностей с использованием стимуляторов ангиогенеза // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. - М., 2004. - Т. 5, № 11. -С. 326.

16. Бокерия Л. А., Алекян Б.Г. Рентгенэндоваскулярная диагностика и лечение заболеваний сердца и сосудов в Российской Федерации - 2012 год. -М., 2013.- 105с.

17. Бурлева Е.П. Значение клинико-эпидемиологического и экономического анализа для организации помощи пациентам с хрониче-

ской артериальной недостаточностью нижних конечностей // Ангиол. и сос. хир.-2002.-Т.8, №4.-С.15-19.

18. Бырихин Н.И. Комплексный подход к лечению больных с об-литерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей: Автореф. дис.... д-ра мед. наук.- Ярославль, 2002.-41с.

19. Васкуляризирующие операции при артериальной недостаточности нижних конечностей / В.И.Шевцов, А.В.Попков, В.А.Щуров и др.-М.: Медицина, 2007.- 206с.

20. Всемирная Организация Здравоохранения. Информационный бюллетень №310. — Электрон, дан. - 2011. — Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index.html

21. Всемирная Организация Здравоохранения. Информационный бюллетень №317.-Электрон. дан. - 2011. - Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/ru/index.html

22. Гавриленко A.B., Скрылев С.И., Кузубова Е.А. Оценка качества жизни у пациентов с критической ишемией нижних конечностей // Ангиол. и сос. хир.-2001.-Т.7, №3.-С.8-14.

23. Гавриленко A.B., Скрылев С.И., Кузубова Е.А. Современные возможности и перспективы хирургического лечения больных с критической ишемией нижних конечностей // Ангиол. и сос. хир.-2002.-Т.8, №4.-С.80-86.

24. Гавриленко A.B., Кохан Е.П., Абрамян A.B. и др. Применение поясничной симпатэктомии в лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей - современный взгляд на проблему // Ангиол. и сос. хир.- 2004.- Т. 10.- №3.- С.90-96.

25. Гавриленко А. В., Воронов Д. А., Константинов Б. А. Сочетание реконструктивных сосудистых операций с генно-инженерными технологиями стимуляции ангиогенеза: современная стратегия улучшения

отдаленных результатов лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей //Ангиол. и сос. хир.- 2008. — Т. 14, №4. - С. 49-53.

26. Гавриленко A.B., Котов А.Э., Муравьева Я.Ю. Влияние тактических ошибок на результаты хирургического лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей // Ангиол. и сос. хир. - 2010. - Т. 16, № 1.-С. 138-143.

27. Гавриленко А. В., Воронов Д. А., Бочков Н. П. Комплексное лечение пациентов с хронической ишемией нижних конечностей с использованием генных индукторов ангиогенеза: ближайшие и отдаленные результаты // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2011.-Т. 6, № 3. - С. 84.

28. Гланц A.C. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. -М.: Практика, 1999.-459с.

29. Гольдберг Е.Д., Дыгай А. М., Жданов В. В. Современные взгляды на проблему использования стволовых клеток и возможности их использования в медицине // Клеточные технологии в биологии и медицине. -2005. -№ 4.-С. 184-189.

30. Грачева O.A. Клиническое значение неинвазивных методов исследования периферической гемодинамики и микроциркуляции у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей и сахарным диабетом 2 типа: Автореф. дис.... канд. мед. наук.- М., 2005.-22с.

31. Григорян А. С., Шевченко К. Г. Возможные молекулярные механизмы функционирования плазмидных конструкций, содержащих ген VEGF // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. 6, №3.-С. 24-28.

32. Гусева JI.B. Комплексное лечение больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей в поликлинике: Автореф. дис.... канд. мед. наук.- Самара, -2001.-24с.

33. Дадова JI.В. Клиническое значение допплерографии и тредмил-теста у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей в сочетании с ишемической болезнью сердца: Автореф. дис.... канд. мед. наук.- М., 2000.-20с.

34. Дан В.Н., Чупин A.B., Сапелкин C.B. Антикоагулянтная терапия в реконструктивной хирургии бедренно-подколенно-берцового сегмента//Ангиол. и сосуд. хир.-2003.-Т.9, №3.-С.9-13.

35. Деев Р.В., Григорян A.C., Потапов И.В. Мировой опыт и тенденции генной терапии ишемических заболеваний// Ангиол. и сосуд, хир,-2011.-Т. 17, № 2.- С. 145-154.

36. Деев Р.В., Калинин P.E., Червяков Ю.В. Результаты применения гентерапевтического препарата «Неоваскулген» у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей: 1 год наблюдений // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И.Пирогова.-2011.-Т.6, №4.-С.20-25.

37. Демин В. В. Зеленин В. В., Желудков А. Н. Эндоваскулярное лечение поражений бедренно- подколенного сегмента: причины неудачи, условия успеха // Ангиол. и сосуд, хир — 2000. - Т. 6, № 3. - С. 56-64.

38. ДжаффМ. Р., МолерЭ. Р. Заболевания периферических артерий. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 224 с.

39. Диагностика и лечение пациентов с критической ишемией нижних конечностей. Российский консенсус.- М.-2002.-40с.

40. Дибиров М.Д. Влияние поясничной симпатэктомии на результаты дистальных реконструкций // Ангиол. и сосуд. хир.-2001.-Т.7, №3 (прил.).- С.48-49.

41. Дудкин Б.П., Алешин О.И., Воронцов В.В. Повторные операции у больных с атеросклеротическими окклюзиями артерий нижних конечностей и тяжелой ишемией // Ангиол. и сосуд. хир.-2001.-Т.7, №3 (прил.).- С.54-55.

42. Егоров A.A. Клинические и патогенетические аспекты операции реваскуляризирующей остеотрепанации у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.- Рязань, 2007.-20с.

43. Затевахин И. И., Золкин В. Н. Баллонная ангиопластика при ишемии нижних конечностей. - М.: Медицина, 2004. — 158 с.

44. Затевахин И.И., Кошкин В.М., Золкин В.Н. Отдаленные результаты реконструктивных операций при хронических облитерирую-щих заболеваниях артерий нижних конечностей // Ангиол. и сосуд. хир.-2001.-Т.7,№3 (прил.).- С.62-64.

45. Затевахин И.И., Цициашвили М.Ш., Юдин Р.Ю. Тредмил в диагностике и лечении хронической артериальной недостаточности.- М,-1999.- 87с.

46. Золоев Г.К., Лобыкин Ф.И., Путинцев A.M. и др. Принципы формирования медико-экономических стандартов оказания помощи больным с ишемией конечности // Ангиол. и сосуд. хир.-2002.-Т.8, №4.-С.122-126.

47. Зусманович Ф.Н., Дмитриев В.М. Показания и противопоказания к реваскуляризирующей остеотрепанации в лечении хронической артериальной недостаточности конечностей // Ангиол. и сосуд, хир.-1995. - Т.1, № 2.- С. 11.

48. Илизаров Г.А., Зусманович Ф.Н. Способ лечения хронической ишемии нижних конечностей: А. с. № 1061803 // Бюл. откр. изобр.-1983.-№47.

49. Интервью с Президентом Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов академиком РАМН профессором Анатолием Владимировичем Покровским // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия.-2011.-Т. 6, №3. - С. 13-14.

50. Казаков А.Ю. Отдаленные результаты реконструктивных операций у больных с атеросклеротическим поражением магистральных артерий ниже паховой связки в различных возрастных группах: Авто-реф. дис.... канд. мед. наук,- Тверь, 2002.-21с.

51. Каримов 3.3. Хирургия окклюзий бедренно-подколенно-берцового сегмента при критической ишемии // Ангиол. и сосуд, хир.-2001.-Т.7, №2.-С.88-92.

52. Кательницкий И.И. Оптимизация хирургического лечения ате-росклеротического поражения артерий нижних конечностей: Автореф. дис.... канд. мед. наук.- Р-н/Д., 2004.-28с.

53. Кириченко A.A., Ежовская И.Г., Виноградова И.В. Оценка эффективности клопидогреля у больных перемежающейся хромотой // Ангиол. и соуд. хир.-2002.-Т.8, №3 .-С. 14-18.

54. Кокобелян А.Р. Особенности обследования и лечения больных с синдромом диабетической стопы и атеросклерозом артерий нижних конечностей: Автореф. дис.... канд. мед. наук.- Н.Новгород, 2004.-22с.

55. Корабельский П.И. Реваскуляризирующая остеотрепанация и ее эффективность в лечении больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей в условиях общехирургических отделений: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.- Н-Новгород, 2000.-23с.

56. Коротков H.H., Живарев Г.А., Бунеев А.П., Святова Е.И. Паллиативные операции при лечении критической ишемии нижних конечностей // Ангиол. и сосуд. хир.-2004.- Т.10, №2 (прил.).- С.133-135.

57. Кохан Е.П., Пинчук О.В. Современные аспекты поясничной симпатэктомии в лечении облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей // Ангиол. и сосуд. хир.-1999.-Т.5, №1.-С. 12-16.

58. Кохан Е.П., Пинчук О.В., Кохан В.Е. ПСЭК при облитери-рующем атеросклерозе артерий нижних конечностей и возраст пациентов // Хирургия.-2000.-№9.- С.41-44.

59. Кохан Е.П., Пинчук О.В., Савченко C.B. Ранние тромботиче-ские осложнения после бедренно-подколенного шунтирования // Анги-ол. и сосуд. хир.-2001.-Т.7, №2.-С.83-87.

60. Кохан Е.П., Пинчук О.В., Батрашов В.А. Вазапростан в повседневной практике отделения сосудистой хирургии // Ангиол. и сосуд. хир.-2003.-Т.9, №4.-С. 127-131.

61. Кошкин В.М. Основы диспансерного контроля за больными хроническими облитерирующими заболеваниями артерий конечностей: Методические рекомендации для врачей.- М., 1998.-12с.

62. Кошкин В.М., Кунижев A.C. Консервативная терапия больных облитерирующими артериопатиями и вопросы фармакоэкономики // Тезисы докладов VI Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов.- M., 2000.-С.122.

63. Кошкин В.М., Носенко Е.М., Дадова JI.B. Место тредмил-теста в диагностике тяжести артериальной недостаточности у больных обли-терирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей // Ангиол. и сосуд. хир.-2001.-Т.7, №2.-С. 10-14.

64. Кошкин В. М., Синякин К. И., Наставшева О. Д. Эффективность тренировочной ходьбы у больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей // Тезисы докладов междун. конф. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - Ярославль, 2008. -С. 58-63.

65. Кузнецов М. Р. Прогнозирование отдаленных результатов оперативного лечения больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей // Ангиол. и сосуд, хир. - 2008. - Т. 14, № 1. - С. 106-112.

66. Кузнецов М. Р., Черников С. А., Тепляков М. Г. Клинико-морфологические параллели различных степеней хронической артери-

альной недостаточности нижних конечностей // Ангиол. и сос. хир.— 2010.-Т. 16, № 3. — С. 152-157.

67. Кузнецов М. Р. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов VEGF в скелетных мышцах при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей // Ангиол. и сосуд, хир — 2010. — Т. 16, № 4. - С. 224-225.

68. Куликов В.П. Цветное дуплексное сканирование в диагностике сосудистых заболеваний.-Новосибирск, 1997.- 155с.

69. Кунижев A.C. Консервативное лечение больных с ХОЗАНК в амбулаторных условиях: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.- М., 2003.-22с.

70. Ланг Т.А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов: Пер. с англ.- М.: Практическая медицина, 2011.- 477с.

71. Леменев В.Л., Михайлов И.П., Крючков В.И. Операции шунтирования из отдаленных сосудистых бассейнов в лечении критической ишемии нижних конечностей у больных пожилого и старческого возраста // Хирургия.-2003.-Т. №12.- С.27-29.

72. Макаревич П. И. Новые плазмидные конструкции, предназначенные для терапевтического ангиогенеза и несущие гены ангиогенных факторов роста VEGF, HGF и ангиопоэтина-1 // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2010. - Т. 5, №1. - С. 47-52.

73. Максимов A.B., Киясов А.П., Плотников М.В. Результаты применения аутологичных стволовых клеток периферической крови у пациентов с хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей // Ангиол. и сосуд, хир.- 2011.- Т. 16, №2.- С. 11-16.

74. Максимов A.B., Корейба К.А., Нуретдинов P.M. Мультидисцип-линарный подход к лечению больных с критической ишемией конечностей // Ангиол. и сосуд, хир — 2013. — Т. 19, № 4. — С. 122—126.

75. Мжаванадзе, Н. Д., Бозо И. Я., Калинин Р. Е. Реалии и перспективы применения генной терапии в сердечно-сосудистой хирургии // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2012. - Т. 7, № 2. -С. 58-62.

76. Миначенко В.К. Сапожников Ю.В. Прогнозирование результатов РОТ по данным лазерной доплеровской флоуметрии у пациентов с критической ишемией нижних конечностей // «Методология флоуметрии» Сб. научн. работ.- М.- 2002.- С.29-37.

77. Мировой опыт и тенденции генотерапии ишемических заболеваний / Р.В.Деев, А.С.Григорян, И.В.Потапов и др. // Ангиол. и сосуд, хир.- 2011.- Т. 17, №2.- С.145-154.

78. Национальные рекомендации по ведению пациентов с патологией артерий нижних конечностей // Ангиол. и сосуд, хир - 2013. - Т. 19, № 2 (прил.). -67 с.

79. Новик А. А., Иванов Р.А.Клеточная терапия. — М.: Изд-во «МИА», 2008.-240 с.

80. Оболенский В. Н., Яншин Д. В., Исаев Г. А. Хронические обли-терирующие заболевания артерий нижних конечностей - диагностика и тактика лечения // Русский медицинский журнал. - 2010. - Т.11, № 17. -С. 1049-1054.

81. Парфенова Е. В., Ткачук В. А. Терапевтический ангиогенез: достижения, проблемы, перспективы // Кардиологический вестник. - 2007. -Т. 2, №4-С. 5-15.

82. Покровский A.B., Зотиков А.Е. Перспективы и действительность в лечении атеросклеротических поражений аорты.- М., 1996.- 191с.

83. Покровский A.B. Клиническая ангиология. - М.: Медицина, 2004.- 808с.

84. Покровский A.B., Гонтаренко В.Н. Состояние сосудистой хирургии в России в 2011 году.- М., 2012.- 51с.

85. Покровский А.В., Гонтаренко В.Н. Состояние сосудистой хирургии в России в 2012 году.- М., 2013.- 95с.

86. Постгеномные и нанотехнологические инновации. HIF1A (фактор, индуцируемый гипоксией 1 альфа). — Электрон, дан. - 2013. — Режим доступа: http://www.pynny.ru/information/125.html

87. Поярков Е.В. Коррекция ангиогенеза при окклюзирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей в амбулаторно-поликлинических условиях: Автореф. дис.... канд. мед. наук.- Томск, 2003.-22с.

88. Принципы организации специализированной ангиологической помощи в амбулаторной практике: Методические рекомендации под ред. В.С.Савельева.- М.- 2002.- 44с.

89. Пулин А.Г. Хирургическое лечение больных при дистальном поражении артериального русла нижних конечностей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук.- М., 2000.-43с.

90. Пулин А.Г., Нефедов И.П., Малышев А.Н. Отдаленные результаты бедренно-берцового шунтирования // Ангиол. и сосуд. хир.-2001.-Т.7, №3 (прил.).- С.114-115.

91. Рекомендуемые стандарты для оценки результатов лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей: Российский Консенсус под ред. А.В.Покровского.- М., 2001.-34с.

92. Ромашов Д.В. Поясничная симпатэктомия в лечении больных с окклюзирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей в стадии критической ишемии: Автореф. дис.... канд. мед. наук.- М., 1998.-22с.

93. Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних ко-нечностей.-М.: Медицина, 1997.-160с.

94. Савельев B.C., Кошкин В.М., Кунижев А.С. Критическая ишемия как следствие неадекватного лечения больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей на амбулаторном этапе // Ангиол. и сосуд. хир.-2004.-Т.10, №1.-С.7-11.

95. Савельев B.C., Кошкин В.М., Каралкин A.B. Патогенез и консервативное лечение тяжелых стадий облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. - М.: МИА, 2010. — 214 с.

96. Савин В.В. Сравнение показателя качества жизни у больных пожилого и старческого возраста с критической ишемией нижних конечностей после сосудисто-реконструктивных операций и ампутаций // Ангиол. и сосуд. хир.-2001.-Т.7, №1.-С.54-61.

97. Савин В.В. Хирургическое лечение больных пожилого и старческого возраста с критической ишемией нижних конечностей при ате-росклеротическом поражением сосудов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.- М., 2001.-21с.

98. Седов В. М., Гусинский А. В., Шломин В. В. Анализ ранних послеоперационных осложнений после реконструктивных операций на артериях аорто-бедренного сегмента // Вестник Санкт- Петербургского университета. - 2008. - Т. 11, № 1. - С. 65.

99. Сидоров В.Н. Особенности лечения критической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза у больных пожилого и старческого возраста: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.- Петрозаводск, 2002.-23с.

100. Талицкий К.А., Булкина О.С., Арефьева Т.П. Эффективность терапевтического ангиогенеза у больных с хронической ишемией нижних конечностей // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия.-2011.- Т.6, №3.- С.89-98.

101. Тебердиев Ю.Б., Арутюнянц P.P., Попов A.B. Результаты использования стимуляции коллатерального кровотока при дистальных формах поражения артерий нижних конечностей // Ангиол. и сосуд. хир.-2001.- Т.7,№3 (прил.).- С.133-134.

102. Теоретические и практические аспекты применения препарата на основе нуклеиновой кислоты, кодирующей эндотелиальный сосудистый

фактор роста («Неоваскулген») / Р. В. Деев, Ю. В. Червяков, Р. Е. Калинин, А. А. Исаев. - Электрон, текст, дан. - Электронный журнал ANGIOLOGIA.ru, 2011. - режим доступа к журн.: http://www.angiologia.ru/journal_angiologia/001_2011/

103. Тепляков С.А. Особенности морфо-функциональных изменений мышц при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей. - Автореф. ...канд. мед. наук. М., 2011.- 30с.

104. Фокин A.A., Алексейцев В.А., Руденко A.B. Результаты использования операции реваскуляризирующей остеотрепанации в лечении больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей // Ангиол. и сосуд. хир.-2003.- Т.9, №3 (прил.).- С.ЗЗ 1-332.

105. Хирургическое лечение окклюзирующих поражений брюшного отдела аорты и артерий нижних конечностей: Пособие для врачей №98/95 / Ю.В.Новиков Т.Ф.Петренко, Н.В.Проценко и др. - М.: МЗ РФ, 1998.- 12с.

106. Хорев Н.Г., Елыкомов В.А., Залозный Д.А. Терапевтический клеточный ангиогенез в лечении заболеваний периферических артерий // Ангиол. и сосуд, хир,- 2011.- Т. 17, №2.- С.36-46.

107. Хубулава Г. Г. Экспериментальная модель клеточной терапии ишемии нижних конечностей // Сердечно — сосудистые заболевания. — 2008. — Т. 9, № 6. - С. 291.

108. Цимбалист Д.А. Выбор метода реваскуляризации у больных с дистальными формами облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей: Автореф. дис.... канд. мед. наук.- Н-Новгород, 2007.-21с.

109. Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Нерсесян Е.Г. Терапевтический ангиогенез в лечении больных с хроническими облитерирующими забо-

леваниями артерий нижних конечностей. Ближайшие и отдаленные результаты // Ангиол. и сосуд, хир. - 2012.- Т. 18, №3.- С.-19-27.

110. Швальб П. Г. Гиперплазия интимы как причина рестеноза после реконструктивных и эндоваскулярных операций на артериях нижних конечностей // Ангиол. и сосуд, хир. - 2007. - Т. 13, №4. - С. 144-146.

111. Шевцов В.И., Щурова E.H., Щуров В.А. Чрескожное определение напряжения кислорода и углекислого газа у больных с облитерирую-щим атеросклерозом сосудов нижних конечностей // Вестник хирургии.-1999.- Т. 158, №3.- С.30-33.

112. Шевченко Ю. JL, С. А. Матвеев. Клеточные технологии в сердечно - сосудистой хирургии. - М.: Медицина, 2005. — 160 с.

113. Шевченко Е.К., Талицкий К.А., Парфенова Е.В. Перспективны повышения эффективности генной и клеточной терапии сердечнососудистых заболеваний // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. - Т. 7, № 3. - С. 36-45.

114. Шойхет Я. Н., Хореев Н. Г. Клеточные технологии в лечении заболеваний периферических артерий // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. 6, № 3. - С. 15-23.

115. Щеглов Д.Г. Прогнозирование эффекта реконструктивных операций при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей: Автореф. дис.... канд. мед. наук.- С-Петербург, 2003.-22с.

116. Щурова E.H., Гребенюк JI.A. Влияние хронической недостаточности периферического кровообращения на функциональное состояние мышц нижних конечностей. // Физиология человека.- 2002,- Т.28, №5.-С.59-64.

117. Эффективность и безопасность применения препарата «Неова-скулген» в комплексной терапии пациентов с ХОЗАНК (ПБ - III фаза клинических испытаний). П.Г.Швальб, A.B.Гавриленко, Р.Е.Калинин и

др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011.- Т.6, №3.- С. 76-84.

118. VEGF - фактор роста эндотелия сосудов. Информация для медицинских работников. — Электрон, дан. - 2013. — Режим доступа: http://wvvw.vidal.ru/poisk_preparatov/neovasculgen.html

119. AdamD.J., Stonebridge Р.А., Belch J.J. Antiplatelet and anticoagulant therapy to prevent bypass graft thrombosis in patients with lower extremity arterial occlusive disease // Int. Angiol. 2001.- V.20, №1.- P.90-98.

120. Al-Khaldi A. H., Al-Sabti J., Galipeau K. Therapeutic angiogenesis using autologous bone marrow stromal cells: improved blood flow in a chronic limb ischemia model // Ann Thorac Surg. — 2003. - Vol. 75. - № 1. -P. 204-209.

121. Bakhritdinov F.Sh., KarimovZ.Z., Trynkin A.V. Surgery of bifurcation of the femoral artery in popliteal-tibial arterial occlusion // Khir. (Mosk).- 2001.- №6.- P.34-37.

122. Baumgartner I. N., Chronos A., Comerota Y. Local gene transfer and expression following intramuscular administration of FGF-1 plasmid DNA in patients with critical limb ischemia // Mol. Ther. - 2009. - Vol. 17, № 5. - P. 914-921.

123. Canizo M. C. Peripheral endothelial progenitor cells (CD 133+) for therapeutic vasculogenesis in a patient with critical limb ischemia. One year follow-up // Cytotherapy. - 2007. - Vol. 9. - P. 99-102.

124. Cardon A., Aillet S., Jarno P. Endarteriectomy of the femoral tripod: long-term results and analysis of failure factors // Ann. Chir.- 2001.-V.126, №8.- P.777-782.

125. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis // Nat. Med. - 2000. - Vol. 6, № 4. - P. 389-395.

126. Cilostazol: cilostazol prescribing information. - Электрон, дан. -2013. - Режим доступа: htttp://www.drugs.com/pro/cilostazol.html

127. Creager M. A. Effect of hypoxia-inducible factor-1 alpha gene therapy on walking performance in patients with intermittent claudication // Circulation.-2011.-Vol. 124,№ 16.-P. 1765—1773.

128. Deindl E. Arteriogenesis: A focus on signal transduction cascades and transcription factors // Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 98. - P. 940-943.

129. Di Cesare E., Giordano A.V., Santarelli B. MR-angiography with contrast bolus vs digital angiography in peripheral arterial occlusive disease of the legs // Radiol. Med. (Torino).- 2001.- V.102, №1.- P.55-61.

130. Dong C. J., Goldschmidt-Clermont P. Endothelial progenitor cells: a promising therapeutic alternative for cardiovascular disease // J Interv Cardiol. - 2007. - Vol. 20, № 2. - P. 93-99.

131. Douglas J. Adenoviral vectors for gene therapy // Mol. Biotechnol. — 2007. - Vol. 36, № 1. - p. 71-80.

132. European Medicines Agency recommends restricting use of cilostazol-containing medicines. - Электрон, дан. - 2013. — Режим доступа: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/201 3/03/ WC500140672.pdf

133. Ferrara N. Role of vascular endotelial growth factor in the regulation of angiogenesis // Kidney International.- 1999, Vol. 56.- P. 794-814.

134. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors//Nature Medicine.- 2003.- №9.- P. 669-676.

135. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: Basic science and clinical progress // Endocr. Rev. - 2004. - Vol. 25, № 4. - P. 581-611.

136. Ferraro В., Cruz Y.L., Baldwin M. Increased perfusion and angiogenesis in a hind limb ischemia model with plasmid FGF-2 delivered by noninvasive electroporation// Gene Therapy.- 2010.- №17.- P. 763-769.

137. Fraisl P. Mazzone M., Schmidt T. Regulation of angiogenesis by oxygen and metabolism // Dev Cell. - 2009. - Vol. 16, N 2. - P. 167-179.

138. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N. Engl. J. Med. - 1971. - Vol. 285, № 21. - P. 1182-1186.

139. Folkman J. Anti-angiogenesis: new concept for therapy of solid tumors // Ann. Surg. - 1972. - Vol. 175, № 3. - P. 409-416.

140. Folkman J. Therapeutic angiogenesis in ischemic limbs // Circ. - 1998 -Vol. 97-P. 1108-1110.

141. Freedman S.B. Therapeutic Angiogenesis for Coronary Artery Disease. Ann.Intern.Med. -2002.- Vol. 132.- P. 54-71.

142. Fuster V. Advances in the diagnosis of arterial disease by magnetic resonance imaging // Rev. Esp. Cardiol.- 2001.- V.54, №1.- P.2-7.

143. Gene therapy - potential health and safety implications. Horizon Scanning Intelligence Group. — Электрон, дан. - 2005. - Режим http://www.hse.gov.uk/horizons/assets/documents/hsigjuly054.pdf

144. Grundmann S. J., Piek J., Pasterkamp G. Arteriogenesis: basic mechanisms and therapeutic stimulation // Eur J Clin Invest. - 2007. - Vol. 37, № 10. -P. 755-766.

145. Gupta R., Tongers J, Losordo D.W. Human Studies of Angiogenic Gene Therapy // Circ. Res. - 2009. - Vol. 105. - P. 724-736.

146. HaltmayerM., Mueller Т., HorvathW. Impact of atherosclerotic risk factors on the anatomical distribution of peripheral arterial disease // Int. Angiol.- 2001.- V.20, №3.- P.200-207.

147. Heil M. Arteriogenesis versus angiogenesis: similarities and differences // J Cell Mol Med. - 2006. -Vol. 10, № 1. - P. 45-55.

148. Henry T.D., Hirsch A.T., Goldman J. Safety of a non-viral plasmid-encoding dual isoforms of hepatocyte growth factor in critical limb ischemia patients: a phase I study// Gene Therapy.- 2011.- №18.- P. 788-794.

149. Hirsch A.T., Haskal Z.J., Hertzer N.R. ACC/AHA guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease// J. Am. Coll. Cardiol.- 2006.- V.47, №6.- P. 1239-1312.

150. Hoefer I.E., van Royen I. E., Jost M. M. Experimental models of arte-riogenesis: differences and implications // Lab Anim. - 2006. — Vol. 35, № 2. -P. 36-44.

151. Isner J. M. Arterial gene therapy for therapeutic angiogenesis in patients with peripheral artery disease // Circulation. - 1995. - Vol. 91. - P. 2687-2692.

152. Isner J. M. Arterial gene transfer of naked DNA for therapeutic angiogenesis: early clinical results // Adv. Drug Deliv. Rev. — 1998. - Vol. 30.-P. 185-197.

153. Kalka C., Baumgartner I. Gene and stem cell therapy in peripheral arterial occlusive disease // Vase Med. - 2008. - № 13. - P. 157-172.

154. Khan T. A. Sellke F. W., Laham R. J. Gene therapy progress and prospects: therapeutic angiogenesis for limb and myocardial ischemia // Gene Therapy. - 2003. - Vol. 10. - P. 285-291.

155. Lawal H., Bramlage P., Amann B. Stem cell and progenitor cell therapy in peripheral artery disease // Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 103. - P. 696-709.

156. Lee Y. S. Adenoviral-mediated delivery of early growth response factor-1 gene increases tissue perfusion in a murine model of hindlimb ischemia // Mol Ther. - 2005. - Vol. 12, № 2. - P. 328-336.

157. Mahler F. Treatment of peripheral arterial occlusive disease // Schweiz. Rundsch. Med. Prax.- 2001.- V.90, №4,- P. 108-112.

158. Makinen K., Manninen H., Hedman M. Increased Vascularity Detected by Digital Subtraction Angiography after VEGF Gene Transfer to Human

Lower Limb Artery: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blinded Phase II Study// Molecular Therapy.- 2002.- V.6, №1.- P.127-133.

159. Marui A., Tabata Y., Kojima S. A Novel Approach to Therapeutic An-giogenesis for Patients With Critical Limb Ischemia by Sustained Release of Basic Fibroblast Growth Factor Using Biodegradable Gelatin Hydrogel An Initial Report of the Phase I-IIa Study// Circ. J.- 2007.- №71.- P.l 181-1186.

160. Morishita R., Aoki M., Hashiya N. Safety Evaluation of Clinical Gene Therapy Using Hepatocyte Growth Factor to Treat Peripheral Arterial Disease// Hypertension.- 2004.- №44.- P.203-209.

161. Morishita R., Makino H., Aoki M. Phase Mia Clinical Trial of Therapeutic Angiogenesis Using Hepatocyte Growth Factor Gene Transfer to Treat Critical Limb Ischemia// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2011.-№ 31.- P. 713-720.

162. Nicol S. Viral or non-viral angiogenesis gene transfer - New answers to old questions// Cardiovasc. Res.- 2007.- №73.- P.443-445.

163. Nikol S., Baumgartner I., Van Belle E. Therapeutic angiogenesis with intramuscular NV1FGF improves amputation-free survival in patients with critical limb ischemia // Mol. Ther. - 2008. - Vol. 16, № 5. - P. 972-978.

164. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASCII)// Eur. J. Vase. En-dovasc. Surg.- 2007.- V.33, №2.- P. 1-70.

165. Peirce S. M., Skalak Т. C. Microvascular remodeling: a complex continuum spanning angiogenesis to arteriogenesis // Microcirculation. - 2003. -Vol. 10, № l.-P. 99-111.

166. Phases of gene therapy clinical trials. Gene therapy clinical trials worldwide, provided by the Journal of Gene medicine. - Электрон, дан. -2013. — Режим доступа:

http://www.wiley.com/legacy/wileychi/genmed/clinical/

167. Phelps E. A., Garcia A. J. Update on therapeutic vascularization strategies // Regen Med. - 2009. - Vol. 4. - P. 65-80.

168. Powell R.J., Simons M., Mendelsohn F.J. Results of a Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety of Intramuscular Injection of Hepatocyte Growth Factor Plasmid to Improve Limb Perfusion in Patients With Critical Limb Ischemia// Circulation.- 2008.- №118.- P.58-65.

169. Rajagopalan S., Mohler E.R., Lederman R.J. Regional angiogenesis with vascular endothelial growth factor in peripheral arterial disease: a phase II randomized, double-blind, controlled study of adenoviral delivery of vascular endothelial growth factor 121 in patients with disabling intermittent claudication//Circulation.-2003.-Vol. 108.-P. 1933-1938.

170. Safety and efficacy study using gene therapy for critical limb ischemia. - Электрон, дан. - 2013. - Режим доступа: http://clinicaltrials.gov/show/NCTO 1064440.

171. Saul В. F., Jeffrey M., Isner D. Therapeutic Angiogenesis for Coronary Artery Disease// Ann. Intern. Med.- 2002.- №136.- P. 54-71.

172. Shyu K. G., Chang H., Isner J. M. Synergistic effect of angiopoietin-1 and vascular endothelial growth factor on neoangiogenesis in hypercholeste-rolemic rabbit model with acute hind limb ischemia // Life Sciences. — 2003. -Vol. 73.-P. 563-79.

173. Silverman E. S., Collins T. Pathways of Egr-l-mediated gene transcription in vascular biology // Am J Pathol. - 1999. - Vol. 154, № 3. - P. 665-670.

174. Smadja D. M. Endothelial progenitor cells: characterization, in vitro expansion, and prospects for autologous cell therapy // Cell Biol Toxicol. -2007. - Vol. 23, № 4. - P. 223-239.

175. Sylven C. Angiogenic gene therapy// Drugs of today.- 2002.- №38.-P.819-827.

176. Takeshita S. Gene transfer of naked DNA encoding for three isoforms of vascular enfothelial growth factor stimulates collateral development in vivo // Lab. Invest. - 1996. - Vol. 75. - P. 487-502.

177. Tchaikovski V., FellbrichG., Waltenberger J. The molecular basis of VEGFR-1 signal transduction pathways in primary human monocytes // Arte-rioscler Thromb Vase Biol. - 2008. - Vol. 28, № 2. - P. 322- 328.

178. Teijink J.A., van den Berg J.C., Moll F.L. A minimally invasive technique in occlusive disease of the superficial femoral artery: remote endar-terectomy using the MollRing Cutter // Ann. Vase. Surg.- 2001.- V.15, №5.-P.594-598.

179. Tongers J., Roncalli J. G., Losordo D. W. Therapeutic Angiogenesis for Critical Limb Ischemia// Microvascular Therapies Coming of Age.-2008,-№118.- P. 9-16.

180. Tsurumi Y. Direct intramuscular gene transfer of naked DNA encoding vascular endothelial growth factor augments collateral development and tissue perfusion// Circulation. - 1996. - Vol. 94. - P. 3281-3290.

181. UbbinkD.T., FidlerM., Legemate D.A. Interobserver variability in aortoiliac and femoropopliteal duplex scanning //J.Vase. Surg.- 2001.-V.33, №3.-P.540-545.

182. Unthank J.L., Sheridan K.M., Dalsing M.C. Collateral growth in the peripheral circulation: a review// Vase. Endovasc. Surg.- 2004.- № 38.- P. 291-313.

183. Westerweel P. E. A study of neovascularization in the rat ischemic hindlimb using Araldite casting and Spalteholtz tissue clearing // Cardiovasc Pathol. - 2005. - Vol. 14. - № 6. - P. 294-297.

184. Whitlock P. R. Adenovirus-mediated transfer of a minigene expressing multiple isoforms of VEGF is more effective at inducing angiogenesis than

comparable vectors expressing individual VEGF cDNAs // Mol Ther.-2004. -Vol. 9.-P. 67-75.

185. Williams P. D., Ranjzad P., Kakar S. J. Development of viral vectors for use in cardiovascular gene therapy // Viruses. - 2010. - Vol. 2. - P. 334371.

186. Yla-Herttuala S., Rissanen T. T., Vajanto I. Vascular endothelial growth factors: biology and current status of clinical application in cardiovascular medicine // JMCC. - 2007. - Vol. 49. - P. 1015-1026.

187. Yong Li. Augmentation of neovascularization in murine hindlimb ischemia by combined therapy with simvastatin and bone marrow-derived mesenchymal stem cells transplantation // Journal of Biomedical Science. -2010.-Vol. 17.-P. 34-37.