Эффективность и механизмы защитно-восстановительного действия тиетазола при экспериментальной интоксикации фосфорорганическими соединениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Крылова, Екатерина Викторовна

• Крылова, Екатерина Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Крылова, Екатерина Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биохимические механизмы токсического действия фосфорорганических соединений как основа для разработки новых фармакологических средств с реабилитационными свойствами.

1.2. Актопротекторы - перспективный класс фармакологических средств, предназначенных для ускорения восстановительных процессов после тяжелых отравлений фосфорорганическими соединениями. Фармакологическая характеристика тиетазола.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Модели отравления ФОС.

2.1.1. Отравление карбофосом.

2.1.2. Отравление хлорофосом.

2.1.3. Отравление армином.

2.2. Оценка влияния тиетазола на восстановление физической работоспособности крыс после интоксикации карбофосом.

2.3. Методы исследования морфологических параметров периферической крови крыс.

2.4. Определение биохимических параметров в сыворотке крови крыс.

2.5. Методы исследования свободнорадикальных процессов in vitro.

2.5.1. Модельная система цитрат-фосфат-люминол.

2.5.2. Модельная система с использованием липосом куриного желтка.

2.6. Исследование антирадикальной активности производных бензимидазола и антидотов фосфорорганических соединений.

2.7. Методы определения продуктов перекисного окисления липидов.

2.7.1. Определение уровня диеновых конъюгатов.

2.7.2. Определение содержания оснований Шиффа.

2.8. Методы определения активности ферментов антиоксидантной защиты организма.

2.8.1. Определение активности супероксиддисмутазы.

2.8.2. Определение активности каталазы.

2.9. Методы оценки состояния мембран эритроцитов.

2.9.1. Определение гемолитической резистентности эритроцитов к действию соляной кислоты.

2.9.2. Определение осмотической резистентности эритроцитов.

2.9.3. Определение интенсивности флуоресценции мембранного зонда АНС.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Влияние тиетазола на восстановление физической работоспособности крыс после острого отравления карбофосом.

3.2. Влияние тиетазола на профилактическую и лечебную эффективность антидотов при остром отравлении крыс и мышей фосфорорганическими соединениями.

3.2.1. Острое отравление мышей хлорофосом.

3.2.2. Острое отравление мышей армином.

3.2.3. Острое отравление крыс карбофосом.

3.3. Влияние тиетазола на свободнорадикальные процессы in vitro.

3.3.1. Исследование антирадикальной активности производных бензимидазола и антидотов фосфорорганических соединений.

3.3.2. Влияние тиетазола на генерацию активных форм кислорода в модельной системе цитрат-фосфат-люминол.

3.3.3. Влияние тиетазола на процессы перекисного окисления липидов в модельной системе с использованием липосом куриного желтка.

3.4. Влияние тиетазола и антидотов на процессы свободнорадикального окисления и состояние мембран эритроцитов при остром отравлении фосфорорганическими соединениями.

3.4.1. Интоксикация крыс карбофосом.

3.4.1.1. Влияние тиетазола на содержание диеновых конъюгатов, активность супероксиддисмутазы и каталазы в эритроцитах.

3.4.1.2. Влияние тиетазола на содержание диеновых конъюгатов и оснований Шиффа в полушариях головного мозга.

3.4.1.3. Влияние тиетазола на резистентность эритроцитов к гемолитическому действию соляной кислоты.

3.4.1.4. Влияние тиетазола на осмотическую резистентность эритроцитов.

3.4.1.5. Влияние тиетазола на изменение флуоресценции мембранного зонда АНС в эритроцитах.

3.4.2. Интоксикация крыс армином.

3.4.2.1. Влияние тиетазола на содержание диеновых конъюгатов и оснований Шиффа в полушариях головного мозга.

3.4.2.2. Влияние тиетазола на резистентность эритроцитов к гемолитическому действию соляной кислоты.

3.4.2.3. Влияние тиетазола на изменение флуоресценции мембранного зонда АНС в эритроцитах.

3.5. Изучение влияния тиетазола на морфологические параметры периферической крови интактных крыс.

3.6. Изучение влияния тиетазола на биохимические параметры в сыворотке крови интактных крыс.

3.7. Исследование влияния тиетазола на восстановление морфологических параметров периферической крови крыс после острого отравления карбофосом.

3.8. Исследование влияния тиетазола на восстановление биохимических параметров в сыворотке крови крыс после острого отравления карбофосом.

3.9. Исследование влияния тиетазола на уровень гормонов в сыворотке крови крыс после острого отравления карбофосом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и механизмы защитно-восстановительного действия тиетазола при экспериментальной интоксикации фосфорорганическими соединениями»

Актуальность проблемы

В процессе своей деятельности человек сталкивается с воздействием неблагоприятных эколого-профессиональных факторов, снижающих дееспособность, а также вызывающих истощение физиологических резервов организма. Необходимость поддержания высокого уровня функционального состояния организма для сохранения здоровья людей в условиях ликвидации последствий аварий и катастроф, при выполнении задач военно-профессиональной деятельности требует совершенствования поиска фармакологических средств, повышающих физическую работоспособность в условиях экстремальных ситуаций, а также способствующих восстановлению дееспособности после воздействия экстремальных факторов.

В последние десятилетия вследствие накопления в окружающей среде огромного количества химических препаратов - около 6 млн. наименований -особую актуальность приобрела проблема острых и хронических отравлений. Источником химической опасности служат не только объекты химической промышленности, не исключена также возможность крупномасштабных катастроф вследствие применения в террористических целях отравляющих веществ нервно-паралитического действия (Плужников Н.Н. и соавт., 2000, 2001; Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., 2001; Прозоровский В.Б. и соавт., 2001; Куценко С.А., Гребенюк А.Н., 2001). В последнее время проводится углубленное изучение вопросов, связанных с медицинским обеспечением процесса переработки и уничтожения химического оружия, значительная часть которого приходится на фосфорорганические отравляющие вещества.

Отравления фосфорорганическими соединениями (ФОС) занимают в общем числе экзотоксикозов одно из ведущих мест. Несмотря на успехи, достигнутые в последнее время в терапии отравлений ФОС, они обычно протекают с преобладанием тяжелых форм (до 55%) и в 10-15% случаев заканчиваются смертью пострадавших (Лужников А.А., 1999; Прозоровский В.Б. и соавт., 2001; Fengsheng Н., 1996).

В токсикогенную фазу, когда ведущее патогенетическое значение имеет специфическое действие яда, применяются антидоты, мероприятия интенсивной терапии, используются эффективные способы удаления яда из организма (Лужников Е.А., 1999). В соматогенную фазу отравления терапия должна быть направлена на коррекцию общих механизмов токсического действия, нормализацию метаболических реакций и ускорение процессов восстановления функций организма. Учитывая ограниченное количество антидотов и большое количество отравляющих веществ, проводится разработка и совершенствование эффективных схем профилактики и терапии отравлений для сохранения дееспособности человека в зоне химического поражения (ликвидация последствий химических аварий, в том числе работа спасателей, уничтожение запасов боевых отравляющих веществ).

В настоящее время для ускорения восстановительных процессов после интоксикации ФОС эффективно используются актопротекторы - производные бензимидазола бемитил и этомерзол, обладающие широким спектром защитных эффектов. Среди производных тиетанилбензимидазола выявлено высокоэффективное соединение, обладающее актопротекторной активностью - калиевая соль 2-[1-(1,1 диоксотиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты - тиетазол. Фармакологический эффект тиетанилбензимидазолов характеризуется сочетанием иммуномодулирующего действия, модуляции активности цитохром Р-450-зависимых монооксигеназ печени, актопротекторного действия в условиях гипо- и гипертермии, антигипоксического действия (Сергеева С.А. и соавт., 2001; Сорокина Е.А., 2002; Зарудий А.Ф. и со-авт., 2001; Черненко О.В., 2002).

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилась оценка антитоксической активности и механизмов действия тиетазола при острых отравлениях ФОС.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: 1. Исследование влияния совместного введения тиетазола, М-холиноблокатора атропина и реактиватора холинэстеразы дипироксима на выживаемость животных при остром отравлении хлорофосом, карбофосом и армином.

2. Исследование влияния тиетазола и антидотов ФОС на процессы свобод-норадикального окисления в модельных системах.

3. Изучение действия тиетазола и антидотов ФОС на реакции свободноради-кального окисления и состояние мембран эритроцитов в организме животных при остром отравлении ФОС.

4. Изучение влияния тиетазола на восстановление физической работоспособности крыс после острого отравления карбофосом.

5. Исследование влияния тиетазола на биохимические и морфологические параметры крови крыс, а также влияния тиетазола на процессы восстановления биохимических и морфологических параметров крови после острого отравления крыс карбофосом.

Научная новизна работы

Впервые изучено влияние курсового введения тиетазола на восстановление физической работоспособности крыс после острого отравления карбофосом.

Установлен профилактический и лечебный эффект при совместном введении тиетазола с антидотами ФОС атропином и дипироксимом на выживаемость животных при острых отравлениях карбофосом, хлорофосом и армином.

Впервые описано влияние курсового введения тиетазола на биохимические и морфологические параметры крови крыс. Показана возможность восстановления биохимических и морфологических параметров крови экспериментальных животных при курсовом введении титетазола на фоне острой интоксикации карбофосом. Выявлено наличие у тиетазола коррегирующего влияния на уровень ретикулоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных ней-трофилов в периферической крови, а также глюкозы в сыворотке крови.

Показано, что механизмами, определяющими ускорение реабилитации при применении тиетазола в условиях тяжелых отравлений антихолинэстеразными ядами, являются ингибирование процессов перекисного окисления липидов, повышение активности ферментов антиоксидантной системы, мем-бранопротекторное действие.

Научно-практическая значимость

Обоснована перспективность использования тиетазола, обладающего актопротекторными и антиоксидантными свойствами, в качестве потенциального средства, ускоряющего восстановление физической работоспособности после острых интоксикаций антихолинэстеразными ядами.

Полученные экспериментальные данные могут быть использованы для подготовки пакета научно-технической документации для направления в Фармакологический комитет Минздрава РФ с целью разрешения клинических испытаний на применение тиетазола в комплексной схеме лечения острых отравлений фосфорорганическими соединениями. Результаты работы отражены в методических рекомендациях «Отравления фосфорорганическими соединениями», предназначенных для врачей и студентов медицинских вузов.

Апробация работы и публикации

Результаты работы и основные положения диссертации доложены на II Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), VII - X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000-2003), международной научной конференции «Новые лекарственные средства: синтез, технология, фармакология, клиника» (Минск, 2001).

По теме диссертации опубликовано 17 работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 9 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 307 источников, из них 224 отечественных и 83 зарубежных. Работа иллюстрирована 6 рисунками и содержит 16 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Крылова, Екатерина Викторовна

5. ВЫВОДЫ

1. При острых отравлениях фосфорорганическими соединениями хлорофосом, карбофосом и армином тиетазол повышает защитную эффективность антидотов атропина и дипироксима как при профилактическом так и при лечебном введении препарата.

2. Тиетазол угнетает генерацию активных форм кислорода в модельной системе цитрат-фосфат-люминол, но не влияет на индуцированные ионами железа свободнорадикальные процессы в модельной системе с использованием липосом куриного желтка.

3. В условиях острой интоксикации ФОС сочетанное применение тиетазола с атропином и дипироксимом приводит к ингибированию процессов перекисного окисления липидов, повышению активности ферментов анти-оксидантной системы организма супероксиддисмутазы и каталазы и, соответственно, выраженному мембраностабилизирующему действию тиетазола.

4. Курсовое применение тиетазола способствует восстановлению физической работоспособности животных после острого отравления карбофосом.

5. Ускорение процессов восстановления физической работоспособности после острого отравления карбофосом на фоне лечебного применения тиетазола сопровождается восстановлением уровня ретикулоцитов, палоч-коядерных и сегментоядерных нейтрофилов периферической крови, а также глюкозы в сыворотке крови.

6. Сочетание антиоксидантной активности, мембранопротекторного действия обосновывает перспективность использования тиетазола в качестве потенциального средства фармакологической коррекции функционального состояния организма и работоспособности после тяжелых отравлений антихолинэстеразными ядами.

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В современных условиях для сохранения здоровья и высокого уровня работоспособности людей, по роду своей профессиональной деятельности или условиям жизни подвергающихся воздействию различных неблагоприятных факторов, необходим поиск перспективных средств коррекции функционального состояния, физической и операторской работоспособности, иммунного статуса, а также повышающих устойчивость к воздействию широкого круга экстремальных факторов и ускоряющих процессы реабилитации.

Основными патогенетическими механизмами развития экстремальных состояний являются ослабление реактивности и функциональных резервов нейроэндокринной системы; развитие энергетического дисбаланса с нарастанием проявлений анаэробного катаболизма и вовлечением в реакцию пластических ресурсов организма; активация процессов ПОЛ и истощение потенциала АОС; нарушение функций клеточных мембран; прогрессирующие изменения структурно-функциональных взаимоотношений в системе антиген-но-структурного гомеостаза (Новиков B.C. и соавт., 1998).

Интоксикация фосфорорганическими соединениями характеризуется быстрым развитием клинической картины с преобладанием в тяжелых случаях синдромов, угрожающих жизни пораженных. Комплексное лечение пострадавших с отравлениями ФОС (антидоты, оксигенотерапия, сердечнососудистые и седативные средства, профилактика инфекционных осложнений и др.) не предохраняет от развития осложнений и последствий отравления в постинтоксикационный период, и летальность при данной патологии в настоящее время составляет 10-15% (Лужников Е.А., 1999; Fernandez Y., Canizares L.L., 1995). В связи с этим возникает необходимость дальнейшего совершенствования системы профилактики и лечения поражений ФОС, особенно применительно к возможным аварийным ситуациям на объектах химической промышленности.

В современных условиях необходимы препараты, повышающие устойчивость организма к действию токсикантов, восстанавливающие дееспособность и повышающие качество жизни пострадавших, сокращающие сроки госпитализации и снижающие вероятность развития отдаленных последствий отравления.

Учитывая сложный и неспецифический характер нарушений, возникающих в организме в реабилитационный период после интоксикаций анти-холинэстеразными ядами, для их коррекции необходимы фармакологические средства, способные оптимизировать энергетический и пластический обмен, стимулировать процессы регенерации, корригировать нейроэндокринную регуляцию, оказывать противоастеническое действие, повышать неспецифическую иммунорезистентность, обладать мембранопротекторными свойствами. В значительной мере этим требованиям отвечают актопротекторы - производные бензимидазола. Благодаря наличию высокой восстановительной активности актопротекторы находят применение для ускорения реабилитационных процессов после экстремальных воздействий различной природы, о чем свидетельствуют результаты экспериментальных и клинических исследований. Безусловно, необходимо дальнейшее изучение актопротекторов в комплексной терапии экзогенных интоксикаций.

Среди производных тиетанилбензимидазола выявлено высокоэффективное соединение, обладающее актопротекторной активностью тиетазол -калиевая соль 2-[1-(1,1 диоксотиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты.

В настоящем исследовании оценивалось влияние тиетазола на физическую работоспособность (продолжительность бега в третбане), биохимические и морфологические параметры крови при введении препарата интакт-ным животным и после интоксикации карбофосом, а также влияние на защитную эффективность антидотов ФОС, свободнорадикальные процессы и состояние мембран эритроцитов в условиях отравления различными ФОС.

Выполнение задач профессиональной деятельности ликвидаторами последствий аварий и катастроф, участниками военных кофликтов, водолазов и др. связано с физическими нагрузками различной интенсивности и длительности. Исходя из механизмов снижения работоспособности человека и общих механизмов токсического действия ФОС, оптимальным для восстановления работоспособности является применение средств метаболического типа действия, к которым относятся, в частности, актопротекторы бемитил и этомерзол. Они не вызывают истощения резервных возможностей организма и могут применяться в течение длительного времени. Действие фармакологических средств в этом случае реализуется в основном через метаболические звенья, обеспечивая экономичность их функционирования. Прирост работоспособности сопровождается комплексом благоприятных сдвигов в физиологических, биохимических, иммунобиологических системах, что способствует повышению резистентности организма к широкому спектру различных неблагоприятных факторов.

Воздействие фосфорорганических соединений на организм приводит к дезорганизации обменных процессов, что вызывает функциональные нарушения различных органов и систем организма, как в остром, так и в постинтоксикационном периодах (Лужников А.Е., 1999; Аксенов И.В., 1996; Lalle-ment G. et al., 1996). Эти нарушения приводят к длительному нарушению дееспособности пострадавших.

В результате проведенных исследований было установлено, что курсовое внутрибрюшинное введение тиетазола в течение 7 дней в дозах 50 и 100 мг/кг после острого отравления крыс карбофосом (1,0 LD50) ускоряет процесс восстановления физической работоспособности животных в постинтоксикационный период. Введение тиетазола в дозе 100 мг/кг отравленным животным полностью восстанавливало работоспособность до уровня контрольных животных на 15 сутки постинтоксикационного периода.

С целью разработки оптимального режима фармакотерапии было исследовано влияние сочетанного введения тиетазола с антидотами ФОС атропином и дипироксимом на выживаемость животных, отравленных различными ФОС. При совместном применении тиетазола и антидотов ФОС как в профилактическом, так и в лечебном режиме повышается выживаемость крыс, отравленных карбофосом, и мышей, отравленных армином или хлорофосом, по сравнению с введением одних антидотов или одного тиетазола. В условиях лечебного внутрибрюшинного введения при отравлении крыс карбофосом эффект тиетазола более выражен в дозе 20 мг/кг. При интоксикации мышей армином а-токоферол при профилактическом внутрибрюшинном введени совместно с атропином проявляет максимальный эффект в дозе 20 мг/кг, дальнейшее увеличение дозы а-токоферола приводит к уменьшению его эффективности. Тогда как при совместном применении тиетазола и атропина повышение дозы тиетазола увеличивает его эффективность.

Анализ экспериментальных данных, позволяет сделать вывод, что включение в комплексную схему тиетазола повышает защитную эффективность антидотов ФОС атропина и дипироксима при остром отравлении мышей хлорофосом или армином и крыс карбофосом как при профилактическом (однократно за 1 час до воздействия), так и при лечебном введении (однократно через 15 минут после воздействия) препаратов.

Перекисное окисление липидов является типовым патологическим процессом при воздействии экстремальных факторов различной природы, активирующимся вследствие прямого действия экстремального фактора (например, кислорода при избыточном давлении, токсического вещества) или в результате инициации вторичных повреждающих факторов (например, кате-холаминами, уровень которых повышается при стрессе), истощения субстратов (тиоловых соединений, витаминов) и снижения активности антиокси-дантной системы. Поэтому использование антиоксидантов в качестве компонентов комплексной терапии интоксикаций, радиационных поражений, травм, ожогов, а также воспалительных процессов, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний является патогенетически оправданным. В связи с этим, целесообразно было оценить эффективность тиетазола как средства коррекции свободнорадикального окисления липидов в модельных экспериментах и при отравлении экспериментальных животных фосфорорганиче-скими соединениями.

При изучении антирадикальной активности тиетазола в модельных системах в качестве препаратов сравнения были взяты актопротекторы - производные бензимидазола бемитил и этомерзол, антиоксиданты ионол и эмокси-пин. В системе инициированного окисления этилбензола, в отличие от бемитила и этомерзола, тиетазол и антидоты ФОС атропин, дипироксим не проявляют антирадикальных свойств. В модельной системе цитрат-фосфат-люминол в присутствие Fe2+ тиетазол в диапазоне концентраций 0,005-0,025 мг/мл снижает значения светосуммы свечения и амплитуды максимальной вспышки, что является типичным для акцепторов активных форм кислорода. Эффект тиетазола несколько ниже, чем антиоксиданта эмоксипина. В то же время введение в модельную систему с использованием липосом куриного желтка тиетазола в диапазоне концентраций 0,025-0,075 мг/мл практически не влияет на параметры хемилюминесценции.

Известно, что производные бензимидазола сравнительно быстро мета-болизируются в организме экспериментальных животных и человека (Сергеева С.А. и соавт., 2001, 2002; Yasuda S. et al., 1995; Marchant В. et al., 1992; Meuldermans W. Et al., 1986; Черненко И.В., 1999). Метаболиты бензимида-золов обладают собственной биологической активностью (в частности анти-оксидантной и антирадикальной) и вносят свой вклад в реализацию защитных эффектов исходных соединений (Хайбуллина З.Г., 1994; Gottshall D.W. et al., 1990; Черненко И.В., 1999). Вероятно, поэтому, в модельных системах вследствие отсутствия активных метаболитов тиетазол проявляет более низкую активность.

Результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод, что острая интоксикация крыс карбофосом (0,9 LD50) и армином (0,9 LD5o) сопровождается интенсификацией процессов перекисного окисления липидов, что выражается в резком увеличении содержания продуктов ПОЛ диеновых конъюгатов и оснований Шиффа в полушариях головного мозга и эритроцитах крыс на 14 сутки постинтоксикационного периода. Введение антидотов (атропин 10 мг/кг, дипироксим 20 мг/кг совместно (отравление карбофосом); атропин 5 мг/кг (отравление армином)) незначительно снижает уровень диеновых конъюгатов и оснований Шиффа.

Применение тиетазола подкожно в дозах 5 и 20 мг/кг в условиях интоксикации карбофосом или 5 и 40 мг/кг при отравлении армином совместно с антидотами снижает накопление продуктов ПОЛ: диеновых конъюгатов в эритроцитах и полушариях головного мозга и оснований Шиффа в полушариях головного мозга через 14 суток после введения яда в организм крыс.

Тиетазол ингибирует активацию свободнорадикальных реакций как в гидрофильной фазе (кровь), так и в липофильной (мозг). При поиске синтетических антиоксидантов необходимо, чтобы они обладали рядом следующих свойств: 1) имели коэффициент распределения между полярной и неполярной фазами соответствующий оптимальному взаимодействию с водорастворимыми и липофильными свободными радикалами; 2) эффективно взаимодействовали с радикалами без образования активных радикальных форм ингибитора, способных пролонгировать ПОЛ; 3) обладали высокой подвижностью в мембране для обеспечения взаимодействия молекул антиоксидантов с центрами радикалообразования (Дюмаев К.М. и соавт., 1995).

Наряду с активацией ПОЛ в условиях тяжелых отравлений антихолинэ-стеразными ядами, наблюдается снижение активности ферментов антиокси-дантной системы организма. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что карбофос (0,9 LD50) приводит к снижению активности супероксиддисмутазы и каталазы в эритроцитах отравленных животных на 14 сутки постинтоксикационного периода.

Антидотная терапия (атропин 10 мг/кг и дипироксим 20 мг/кг внутрибрюшинно) была неэффективна. Включение в схему лечения тиетазола в дозах 5 и 20 мг/кг (подкожно) сопровождается повышением активности СОД и каталазы в эритроцитах до уровня интактных крыс.

Фосфорорганические соединения обладают выраженным мембраноток-сическим действием. Результаты проведенных экспериментов показали, что острая интоксикация крыс карбофосом (0,9 LD50) и армином (0,9 LD50) приводила к повреждению мембран эритроцитов на протяжении 30 суток после отравления, что выражалось в снижении флуоресценции мембранного зонда АНС, гемолитической и осмотической резистентности эритроцитов.

Изменение физико-химических свойств мембран эритроцитов в условиях острых отравлений ФОС связано с модификацией липидной фракции мембран, что существенно влияет на функции мембраносвязанных ферментов, их подвижность в мембране, конформацию и доступность для субстрата (Лужников Е.А., 1999; Deskotes J., 1986; Долго-Сабуров В.Б., 1982).

Коррекция нарушений свойств мембран эритроцитов одними антидотами (атропин 10 мг/кг и дипироксим 20 мг/кг (отравление карбофосом) или атропин 5 мг/кг (отравление армином)) не дала положительного результата: показатели относительной флуоресценции, осмотической и гемолитической стойкости эритроцитов не отличались от показателей отравленных животных. Совместное введение крысам тиетазола (подкожно) в дозах 20 мг/кг (отравление карбофосом) или 40 мг/кг (отравление армином) с антидотами в условиях острой интоксикации ФОС восстанавливает до уровня интактных животных параметры, характеризующие свойства мембран. Таким образом, тиетазол обладает выраженными мембранопротекторными свойствами.

Таким, образом, антиоксидантный эффект тиетазола складывается из нескольких составляющих: ингибирования стадии инициации свободноради-кальных реакций ПОЛ, обусловленную образованием активных форм кислорода, снижения активации процесса ПОЛ за счет уменьшения образования токсичных продуктов ПОЛ, повреждающих клеточные структуры, повышение активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и катала-зы. Следовательно, тиетазол, как бемитил и этомерзол, может быть перспективным средством коррекции перекисного окислении липидов при отравлении антихолинэстеразными ядами.

Мембраностабилизирующий эффект актопротекторов - производных бензимидазола бемитила и этомерзола реализуется через ингибирование процессов перекисного окисления липидов и повышение активности антиок-сидантных ферментов супероксиддисмутазы, каталазы (Плотников М.Б., 1989; Мышкин В.А., 1998), а также изменение физико-химических свойств мембран (Плотникова Т.М и соавт., 1992).

Ингибирование ПОЛ в организме и восстановление функционального состояния мембран при применении тиетазола совместно с антидотами может способствовать ускорению процессов восстановления физической работоспособности в период реабилитации после тяжелых отравлений фосфорор-ганическими соединениями.

При действии на организм различных по своей природе экстремальных факторов развивается комплекс неспецифических реакций, объединенных в понятие «общий адаптационный синдром», который в качестве обязательного компонента включает изменения со стороны системы крови. Система крови - важная составляющая внутренней среды, ей принадлежит решающая роль в неспецифических и специфических реакциях организма. В целом изменения клеточного состава крови отражают реактивность и функциональный потенциал системы антигенно-структурного гомеостаза и являются одной из характеристик резистентности организма к действию экстремального фактора среды.

С целью исследования эффективности использования тиетазола в качестве средства фармакологической коррекции нарушений, возникающих в системе крови при экстремальных воздействиях, проведено две серии экспериментов. Оценивалось влияние тиетазола на биохимические и морфологические параметры крови при курсовом введении его интактным крысам, а также на фоне интоксикации карбофосом.

При курсовом внутрибрюшинном применении тиетазола в течение 7 суток в дозах 50 и 100 мг/кг у интактных крыс наблюдается стимуляция костномозгового кроветворения, что выражается в повышении количества ретикулоцитов, лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов. Тиетазол также способствует повышению количества иммунокомпетентных клеток: лимфоцитов и моноцитов.

По-видимому, модулирующее влияние тиетазола на костномозговое кроветворение опосредовано его влиянием на функциональную активность макрофагов и клеточных элементов гемопоэзиндуцирующего микроокружения.

Курсовое внутрибрюшинное применение тиетазола в дозах 50 и 100 мг/кг в течение 7 суток повышает уровень глюкозы в сыворотке крови ин-тактных крыс, что обеспечивает доступность легко усваиваемых энергетических ресурсов для органов и систем. Активация глюконеогенеза является одним из механизмов повышения физической выносливости при применении тиетазола. Курсовое введение тиетазола интактным крысам способствовало повышению уровня креатинина, холестерина. Повышение содержания креатинина свидетельствует об активации энергетического обмена, распаде креатин-фосфата, увеличение содержания холестерина говорит об активации липидного обмена.

Повышение уровня биллирубина, мочевой кислоты, мочевины, являющихся природными антиоксидантами, при курсовом введении тиетазола интактным животным способствует повышению антиоксидантного потенциала биожидкостей и тканей организма.

Анализ проведенных исследований позволяет сделать вывод, что оптимизирующее влияние тиетазола на ключевые метаболические процессы (углеводный, энергетический обмен), подобно бемитилу и этомерзолу, создают предпосылку для использования тиетазола в качестве препарата для коррекции функционального состояния и поддержания высокого уровня профессиональной работоспособности при действии экстремальных факторов.

В многочисленных исследованиях показано, что экстремальные воздействия способны существенно изменять морфофункциональный статус клеток костного мозга и периферической крови, а дефектные по тому или иному признаку клетки не в состоянии выполнять в полном объеме присущие им в норме функции. Установлено, что ФОС оказывают выраженное влияние на процесс гемопоэза, угнетая его на ранних стадиях дифференци-ровки клеток, что может привести к развитию тяжелых гематологических заболеваний (Шуляк В.Г.,1989). Лейкопения, ретикулоцитоз являются характерными симптомами при остром отравлении антихолинэстеразными ядами (Каган Ю.С., 1981; Смирнов А.В. и др., 1993). Полученные экспериментальные данные согласуются с результатами произведенных ранее исследований.

Попытка коррекции нарушений, возникающих в системе крови при интоксикации карбофосом с помощью тиетазола, выявила наличие у него гемо-модулирующих свойств. Было показано, что курсовое внутрибрюшинное введение тиетазола в дозах 50 и 100 мг/кг в течение 7 суток отравленным карбофосом (1,0 LD50) крысам восстанавливало содержание лейкоцитов в периферической крови. Кроме того, у отравленных крыс, получавших тиетазол в дозе 100 мг/кг, повышалось общее число лейкоцитов; абсолютное количество палочкоядерных; сегментоядерных нейтрофилов относительно животных контрольной группы.

Ретикулоцитоз на фоне введения тиетазола отравленным животным оказался менее выраженным, что свидетельствует о снижении гемолиза по сравнению с отравленными крысами, обусловленное мембранопротекторным действием препарата.

Механизмы иммунотоксических эффектов ФОС в сублетальных дозах определяются эффектом гормонов коры надпочечников; ингибированием эс-тераз преимущественно Т-хелперов, моноцитов, нейтрофилов, а также системы комплемента; действием высоких концентраций ацетилхолина на М-холинорецепторы иммуноцитов. В результате реализации данных механизмов происходит снижение гуморального иммунного ответа (преимущественно на Т-зависимый антиген) и супрессия клеточных иммунных реакций (За-бродский П.Ф., 1998).

При разработке эффективных средств и методов терапии поражений, возникающих в условиях сочетанного воздействия экстремальных факторов и последующей реабилитации пострадавших, большое значение приобретает система мероприятий по коррекции вторичных иммунодефицитных состояний. Нарушение структурной целостности и функциональной полноценности иммунной системы является также непосредственной предпосылкой для развития ряда тяжелых заболеваний (злокачественные новообразования, патология сердечно-сосудистой системы, острые и хронические инфекции, аутоиммунные процессы и др.).

В условиях тяжелого отравления карбофосом курсовое применение тиетазола в дозах 50 и 100 мг/кг способствует повышению содержания моноцитов и лимфоцитов не только относительно отравленных крыс, но и относительно уровня контрольных животных.

Возможно, что в реализации выявленной ранее (Сибиряк С.В., 1996) иммуномодулирующей активности тиетазола в осложненных условиях, в том числе при интоксикации антихолинэстеразными ядами определенная роль принадлежит его способности в таких случаях предотвращать изменения структуры и функций клеточных мембран.

Получены результаты, свидетельствующие об эффективности применения тиетазола при индуцированных аутоиммунных заболеваниях, а также о его модулирующем действии на Т-клеточный иммунитет (Зарудий А.Ф. и соавт., 2001; Зарудий Ф.С. и соавт., 2001).

Стимулирующее влияние тиетазола на процессы кроветворения указывает на перспективность применения препарата наряду с другими актопро-текторами - производными бензимидазола для терапии вторичных иммунодефицитных состояний, вызванных экстремальными факторами.

Характерной чертой биохимических процессов, протекающих в организме при воздействии неблагоприятных факторов внешней среды, является постепенное истощение ресурсов важнейших субстратов метаболизма и энергетики. Энергетический дисбаланс возникает как следствие нарушения окислительно-восстановительных процессов на уровне клетки и проявляется в системном угнетении активности ключевых ферментов гликолиза, цикла трикарбоновых кислот, пентозофосфатного шунта и трансмембранного транспорта электролитов (Новиков B.C. и соавт., 1998).

В основе токсического действия различных химических веществ на организм лежит их способность нарушать биохимические процессы, составляющие основу жизнедеятельности: синтез белка, тканевое дыхание, окислительное фосфорилирование, метаболизм ксенобиотиков (Голиков С.Н., 1994).

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что в условиях острого отравления карбофосом в сыворотке крови животных наблюдались существенные нарушения гомеостаза: угнетение ХЭ плазмы, снижение содержания глюкозы, содержания небелкового азота крови. Все это соответствует полученным ранее данным о влиянии интоксикации фосфорорганиче-скими соединениями на биохимические показатели крови животных.

Курсовое внутрибрюшинное введение тиетазола в течение 7 суток в дозах 50 и 100 мг/кг экспериментальным животным на фоне интоксикации карбофосом способствует восстановлению содержания глюкозы в сыворотке крови, что способствует лучшему метаболическому обеспечению глюкозоза-висимых тканей, особенно ЦНС и системы крови. Восстановление уровня глюкозы при введении тиетазола может указывать на активацию глюконео-генеза, имеющего ключевое значение в поддержании работоспособности исследуемым препаратом на фоне интоксикации карбофосом. Также наблюдается повышение уровня триглицеридов, что указывает на более эффективное использование липидных источников энергии.

Для актопротекторов - производных бензимидазола бемитила и этомерзола характерна активация протеосинтеза и глюконеогенеза (Смирнов А.В. 1989). Повышение работоспособности данными препаратами происходит за счет активации синтеза глюконеогенных ферментов с результирующим усилением продукции углеводов, обуславливающих утилизацию лактата и ре-синтез расходуемых углеводов.

Курсовое введение тиетазола отравленным животным в дозе 100 мг/кг способствует повышению уровня мочевой кислоты и креатинина относительно отравленных крыс, а также содержания холестерина и триглицеридов относительно уровня контрольных крыс.

Интоксикация карбофосом вызывает явления гормонального дисбаланса, приводящие к нарушению физиологических и биохимических процессов в организме, которые влекут за собой длительное нарушение дееспособности. При курсовом введении в течение 7 суток в дозах 50 и 100 мг/кг на фоне острой интоксикации карбофосом тиетазол коррегирует фазу истощения гипота-ламо-гипофизарно-кортикоадреналовой системы, повышая уровень 11-ОКС. Тиетазол, подобно бемитилу и этомерзолу, устраняет явления нарушений гормональной системы организма, что способствует повышению адаптивных способностей организма, и соответственно ускорению реабилитационных процессов после отравления антихолинэстеразными ядами. Предупреждение гормональных нарушений при острых отравлениях ФОС способствует повышению эффективности схем детоксикационной терапии, что в конечном итоге существенно улучшает показатели работоспособности.

Таким образом, на основании экспериментальных данных, полученных в результате проведенного исследования, можно заключить, что в условиях интоксикаций различными ФОС тиетазол совместно с антидотами повышает выживаемость отравленных животных, обладает антиоксидантными и мем-бранопротекторными свойствами, ускоряет процессы восстановления ретикулоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов периферической крови, а также глюкозы в сыворотке крови. Это обосновывает перспективность применения тиетазола в качестве потенциального средства фармакологической коррекции функционального состояния организма и восстановления дееспособности после интоксикации антихолинэстеразными ядами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Крылова, Екатерина Викторовна, 2003 год

1. Абдувахабов А.А., Михайлов С.С., Садыков А.С., Щерабак И.Г. Антиферментное действие и детоксикация фосфорорганических ингибиторов холинэстераз. Ташкент. - Фан. - 1989. - 182 с.

2. Аксенов И.В. Применение актопротекторов в комплексном лечении острых экзогенных отравлений карбофосом, дихлорэтаном и этиленгликолем (клинико-экспериментальное исследование). // Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб. - 1996.

3. Александров В.Н. Патология иммунной системы при травме. // Патолог, физиол. и эксперим. терапия. 1982. - № 6. - С. 45-47.

4. Александров Ю.В., Казантипова Г.М. и соавт. Клеточные реакции у лиц, перенесших острые отравления фосфорорганическими отравляющими веществами. // Тез. докл. Всеросс. науч. конф. Шиханы. - 1998. - С. 5051.

5. Андриенко А.И. Влияние гемосорбции и гипербарической оксигенации на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при остром отравлении хлорофосом. // Дисс. канд. мед.наук. -Днепропетровск. 1988.

6. Андросов Н.С., Зацепин Э.П. Влияние дипироксима на мембранотоксиче-ские эффекты карбофоса. // Мат. Российской науч. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». СПб. - 2001. - С. 415.

7. Апшаева Н.В. Сравнительная оценка гепатопротекторной активности ди-мефосфона, мексидола и токоферола ацетата при токсическом повреждении печени. // Дисс. . канд. мед. наук. Купавна. - 2001.

8. Атрошенко И.В. Этологические подходы при разработке корректоров поражений ЦНС антихолинэстеразными веществами в ряду производных 2-меркаптобензимидазола. // Дисс. . канд. мед. наук. М. - 2001.

9. Атрошенко О.Н., Атрошенко И.В., Сергеева С.А. и соавт. Изучение психотропной активности тиетазола по тесту «открыое поле». // Тез. докл. VI Росс, национального конгр. «Человек и лекарство». М. - 1999. - С. 13.

10. П.Бадлиев В.Д., Панюшов В.П. Состояние бактерицидных систем нейтрофилов при острой интоксикации фосфорорганическими соединениями. // Мат. XII научн. конф. молодых ученых и специалистов ВМедА. СПб. -1992.-С. 70-71.

11. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г. и соавт. Перекисное окисление и стресс. СПб. - Наука. - 1992. - 148 с.

12. Баренбойм Г.М., Маленков АГ. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска. М. - 1986. - 386 с.

13. Н.Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М. - Медицина. -1990.-542 с.

14. Беспалюк Т.Н., Сергеева С.А., Древаль А.А. и соавт. Применение тиетазола для коррекции повреждений печени, вызванных острым отравлением карбофосом. // Тез. докл. VII Российского нац. конгр. «Человек и лекарство» 2000. - С. 475.

15. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. -Москва. Медицина. - 1989. - 367 с.

16. Блюгер А.Ф., Дудник Л.Б. Майоре А .Я., Миезе И.Э. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1985. - №2. - С. 166-168.

17. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. и соавт. Фармакологическая коррекция утомления. М. - Медицина. - 1984. - 206 с.

18. Бойко С.С., Бобков Ю.Г., Доброхотова Т.А. и соавт. Экспериментальные и клинические данные о способности бемитила проникать через гематоэн-цефалический барьер. // Фарм. и токсикол. 1987. - № 3. - С 79-81.

19. Брук Т.М. Изменение некоторых показателей липидного обмена в сыворотке крови при действии различных доз хлорофоса. // Деп. в ВИНИТИ 31.10.89. -№6577-В89.-4 с.

20. Брук Т.М., Исаева С.А. Гормональный статус гипофизтиреоидной системы крыс в ранние сроки действия различных доз хлорофоса. // Деп. в ВИНИТИ 31.10.89. -№8576-В89.- 12 с.

21. Брук Т.М., Молотков О.В., Панисяк И.В. Распределение хлорофоса 32Р в организме крыс с гипо- и гиперфункцией щитовидной железы. // Смоленский мед. институт. Смоленск. - 1985. - Деп. в ВИНИТИ 04.10.85. - № 7045 В.

22. Бурбелло А.Т., Вшивцева В.В., Денисенко П.П. и соавт. Ограничения катаболизма глюкозы как фактор защиты от гипоксии. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - Т. 58. - № 1. - С. 49-52.

23. Ваизова О.И., Плотникова Т.М., Плотников М.Б. Влияние этомерзола на локальный мозговой кровоток и отек мозговой ткани в условиях мозговой ишемии. // Экспер. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57. - № 1. - С 25-27.

24. Виноградов В.М., Гречко А.Т. Дальнейшее изучение и сравнительная характеристика потенциальных стимуляторов высшей нервной деятельности. // Фармакол. и токсикол. 1982. - № 10. - С. 108-111.

25. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран. // Биофизика. 1987. -Т. 27.-Вып. 5.-С. 830-842.

26. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М. Наука. - 1972.

27. Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных методов исследования. Под ред. Спасова А.А. - Москва. - РЦ «Фарммединфо». -1995.-80 с.

28. Волкова Н.В. Влияние нитратов и нитритов на постнатальное развитие потомства. // Труды ленинградского сан.-гигиенического мед. института. -1980.-Т. 30.-С. 34-38.

29. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Актуальные направления применения мексидола. // Сборник трудов национальной науч.-практ. конф. с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». Смоленск. - 2001. - С. 191-192.

30. Габриэлян Н.И., Дмитриев А.А Кулаков Г.П. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефрологических заболеваниях. // Клинич. медицина. 1981. - № 10. - С. 38-42.

31. Гайворонская В.В. Изыскание средств, защищающих и восстанавливающих функцию печени при повреждающих воздействиях. // Автореф. дисс. . канд. мед наук. СПб. - 1992. - 22 с.

32. Гайворонская В.В., Оковитый С.В., Шустов Е.Б., Смирнов А.В. Влияние бемитила, этомерзола и яконта на процессы регенерации печени после частичной гепатэктомии. // Эксперим. и клин, фармакол. 2000. - Т. 63. -№5.-С. 34-36.

33. Ганчо В.Ю., Кириллов А.Н., Смирнов А.В. Влияние препарата бемитил производства «АЙ СИ ЭН Октябрь» на здоровых добровольцев. // Тез. докл. Всероссийской научн. конф. «От Materia medicaK современным медицинским технологиям". -С.Пб. 1998. - С. 41.

34. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника. // Под ред Шевченко Ю.Л. -СПб. ООО «ЭЛБИ-СПб». - 2000. - 384 с.

35. Гительзон Н.Н., Терсков И.А. Исследование эритрона как управляемой организмом клеточной системы. // Вопр. биофизики, биохимии и патологии эритроцитов. М. - Наука. - 1967. - С. 48-62.

36. Голиков С.Н. Избирательное и общее в механизмах токсического действия химических веществ. // Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии: Сб. материалов научно-практ. конф. СПб. - 1994. - С. 5759.

37. Голиков С.Н., Саноцкий Н.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Москва. - 1986. - 279 с.

38. Голофеевский В.Ю., Каткова Е.Б. Влияние этомерзола на проявления им-мобилизационно-пищевого стресса. // Антигипоксанты и актопротекторы: иного и перспективы: материалы конф. СПб. - 1994. - Вып. 2. - С. 148.

39. Гольдберг Д.И., Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии. Томск. -1980.-267 с.

40. Гольдберг Е.Д. и соавт. Механизмы локальной регуляции кроветворения. Томск. - STT. - 2000. - 148 с.

41. Гольдберг Е.Д. и соавт. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессиях. Томск. -STT.- 1999.- 128 с.

42. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Захарова О.Ю. Роль опиоидных пептидов в регуляции гемопоэза. Томск. - 1990. - 136 с.

43. Горбунова Н.А. Эритродиерез при экстремальных воздействиях и его роль в регенерации крови. // Гематол. и транфузиол. 1985. - № 2. - С. 23-27.

44. Горизонтов П.Д., Федотова М.И., Белоусова М.И. Стресс и система крови.- Москва. Медицина. - 1983. - 240 с.

45. Гребенюк А.Н., Антушевич А.Е., Беженарь В.Ф. и соавт. Нейтрофил и экстремальные воздействия. СПб. - 1998. — 216 с.

46. Гринштейн О.Я. Экспериментальное исследование профилактического радиопротекторного действия мексидола, ЛБК-149, а-токоферола. // Дисс. . канд. мед.наук. Купавна. - 2002.

47. Давыдова Е.В. Морфо-функциональные изменения эритроцитов и нейтрофилов при острых тяжелых отравлениях ФОС, уксусной кислотой и психотропными препаратами. // Дисс. . канд. мед. наук. СПб. - 2000.

48. Девойно Л.В. Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психоней-роиммуномодуляции: допамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды. Новосибирск. - 1993.

49. Демиденко Н.М., Камарин А.С., Силантьева Е.А. Влияние пестицида то-кутиона на активность микросомальных цитохром Р-450-зависимых мо-нооксигеназных ферментов печени крыс. // Гигиена труда и проф. заб. -1990.-№3.-С. 45-46.

50. Долго-Сабуров В.Б. Роль холинореактивных систем в регуляции генетического аппарата клетки. // Фармакология и токсикология. 1982. - Т. 45.- № 1. С. 5-10.

51. Долгушина В.Ф. Изучение иммунокоррегирующих свойств бактериальных препаратов (лактобактерина, бифидумбактерина) и бемитила у беременных с урогенитальной инфекцией. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1991. - № 4. - С. 56-58.

52. Дорохин К.М., Спас В.В. Патофизиологичекие аспекты синдрома эндогенной интоксикации. // Анестезиология и реаниматология. — 1994. № 1. -С. 56-60.

53. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены (скрининг и фармакологическа профилактика). М. - Медицина. - 1998. - 328 с.

54. Дыгай A.M., Клименко Н.А. Воспаление и гемопоэз. Томск. - 1992. -276 с.

55. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов А.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. // Изд. института биомед. химии РАМН. -М.- 1995.-272 с.

56. Елькин А.И., Белых В.Г., Иванов В.Б. и соавт. Влияние этомерзола на процессы реабилитации после отравления фосфорорганическими соединениями. // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: материалы конф. СПб. - 1994. - Вып. 2. - С. 149.

57. Ермолаева Е.Е. Оценка отдаленных эффектов продуктов уничтожения фосфорорганических отравляющих веществ (битумносолевых масс). // Дисс. . канд. мед. наук. СПб. - 2000.

58. Захарова Н.Б., Титов Т.П. Ультраструктура эритроцитов со сниженными текучими свойствами и их роль в развитии микроциркуляторных расстройств при экстремальных состояниях. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1992. - № 2. - С. 50-52.

59. Зимин Ю.И. Иммунитет и стресс. В кн.: Итоги науки и техники. Иммунология. // Под ред. Петрова Р.В. - М. - ВИНИТИ. - 1979. - С. 173-198.

60. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М. -Знание-М. - 2000 - 344 с.

61. Зуев В.В. Эндотоксикоз при острых отравлениях карбофосом и способы его коррекции. // Дисс. канд. мед.наук. СПб. - 1997.

62. Ибатуллина Р.Б., Мышкин В.А., Сергеева С.А. и соавт. Профилактическая эффективность тиетазола и оксиметилурацила при воздействии хлорфенолов. // Медицина труда и промышленная экология. — 2002. № 5. -С. 16-19.

63. Иваницкий В.А., Роль катехоламинов в развитии патологических процессов в миокарде химической этиологии. // Стресс и иммунитет (психоней-роиммунология): тез. докл. Всесоюз. конф. — JI. — 1989. С. 175-176.

64. Иванов И.И., Коровин И.М., Маркелов И.М. Введение в клиническую эн-зимологию. — Л. — Медицина. 1974. - С. 167-168.

65. Ильина С.Л., Семкина Г.А., Морозов И.С., Утехин Б.А. Фармакологическая коррекция спасателей в чрезвычайных ситуациях. // Тез. докл VII Росс, национального конгр. «Человек и лекарство». М. - 2000. - С. 405.

66. Ильяшенко К.К. Токсическое поражение дыхательной системы при острых отравлениях и его лечения. // Автореф. дис. .докт. мед. наук. Москва. - 1997. - 33 с.

67. Исследование системы крови в клинической практике. // Под ред. Г.И. Ко-зинца, В.А. Макарова. М. - Триада-Х. - 1998. - 480 с.

68. Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов. Киев. - 1981.

69. Калинин Н.Н. Влияние димесфосфона на ПОЛ, гематологические, биохимические и иммунологические показатели крови при лучевой терапии рака молочной железы. // Дисс. . канд. мед. наук. Саранск. - 1999.

70. Калмансон М.Л. Нарушение транспорта кислорода при тяжелых формах острых отравлений карбофосом. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -СПб.-1994.-24 с.

71. Кашина Е.А. Изыскание фармакологических препаратов, улучшающих энергетический обмен и активирующих восстановительные процессы в миокарде. // Дисс. . канд. мед. наук. СПб. - 1994. - 222 с.

72. Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.Н. Роль низкомолекулярных антиок-сидантов при окислительном стрессе. // Успехи соврем, биологии. 1993. -Т. 113.-№4.-С. 456-469.

73. Кириллов О.И. Стрессовая гипертрофия надпочечников. Москва. - Наука. - 1994. - 176 с.

74. Киричек JI.T., Бобков Ю.Г. Действие бемитила на состояние систем саморегуляции при кратковременной иммобилизации. // Фармакология и токсикология. 1991. - Т. 54. - № 6. - С 42-44.

75. Клебанов Г.И., Бабенков И.В., Теселкин Ю.А. Оценка антиокислительной активности плазмы с применением ЖЛП. // Лаб. дело. 1988. - № 5. - С. 7-10.

76. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. и соавт. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и прокси-пина. // Вопр. мед. химии. 2001. - № 3.

77. Ковалев И.Е., Шипулина Н.В., Томикена Н.Ю. // Фармакология и токсикология. 1990. - № 1. - С. 54-57.

78. Кокшарева Н.В. Развитие исследований по нейротоксикологи. // Современные проблемы токсикологии (Украина). 1999. - № 4. - С. 13-17.

79. Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия. Минск. - Беларусь. - 1976.

80. Колбасов В.В. Влияние производных 2-меркаптобензимидазола на восстановление физической работоспособности после тяжелых отравлений антихолинэстеразными ядами. // Дисс. канд. фарм. наук. Москва. -1998.

81. Ко л чин А.А. Фармакологическая коррекция отравлений органическими соединениями фосфора и фтора: хлорофосом, триортокрезилфосфатом, фторацетатом. // Дисс. . канд. мед. наук. -М. 1999.

82. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике. Элиста. - АЛЛ «Джангар». - 1998. - 250 с.

83. Корнева Е.В. и соавт. Нейрогуморальное обеспечение иммунного гомео-стаза. Л. - Наука. - 1978.

84. Корнева Е.В. и соавт. Физиологические механизмы влияния стресса на иммунную систему. // Вест. АМН СССР. 1985. - № 8. - С. 44-50.

85. Косолапов В.А. Защитное действие антиоксидантных веществ в условиях гипоксии и в постгипоксическом периоде. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Волгоград. - 1995. - 22 с.

86. Кошелев В.В. Обоснование психофармакотерапии психических расстройств у ликвидаторов последствий катастрофы на Чернобыльской АЭС. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М. - 1999. 25 с.

87. Краснова А.Ф., Самоданова В.И., Усик С.В. и соавт. Уровень мочевой кислоты как показатель реакции на физические нагрузки. // Физиолог, журнал СССР. 1978. - № 4. - С. 538-542.

88. Курбат М.В., Кораблев М.В., Евец М.А. Эффективность аденилнуклео-тидов и аденозина при токсической метгемоглобинемии. // Тез. докл. Все-союз. учредительной конф. по токсикологии. М. - 1980. - С. 85.

89. Куренков JI.A. Влияние средств фармакологической коррекции работоспособности на сердечно-сосудистую систему человека при воздействии экстремальных факторов внешней среды. // Дисс. . канд. мед.наук. -СПб. 1998.

90. Курочка А.В. Роль нейромедиаторных систем в регуляции работоспособности при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями. // Автореф. дисс. . канд. мед.наук. М. - 1995. - 25 с.

91. Лабораторные методы иследования в клинике: Справочник. Под ред. Меньшикова В.В. - М. - Медицина. -1987.-368 с.

92. Легеза В.И., Чигарева Н.Г. Средства и методы ранней патогенетической терапиии лучевой болезни: итоги и песпективы. // Тез. докл. Всеросс. науч.-практ. конф. «Проблемы противолучевой защиты». М. - 1998. - С. 8.

93. Лисинецкая А.А., Влияние некоторых лекарственных средств на физическую работоспособность в гермообъеме. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук.-М.- 1995.-21 с.

94. Ломакин М.С. Иммунобиологический надзор. М. - Медицина. - 1990. -256 с.

95. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. М. - Медицина. — 1999. -416 с.

96. Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С. Особенности изменений химического гомеостаза при острых отравлениях и принципы их коррекции. // Мат. Росс. науч. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». СПб. - 2001. - С. 14-15.

97. Луйк А.И., Лукьянчук В.Д. Сывороточные альбумины и транспорт ядов. М. - Медицина. - 1984.

98. Лукаш А.И., Карташев И.П., Антипина Т.В. Участие ионов железа в антиоксидантном действии мочевины. // Укр. биохим. журн. 1980. - Т. 82.-№ 4.-С. 462-465.

99. Луста И.В., Ситожевский А.В., Хавалкин И.В. и соавт. Компоненты неферментативной антиоксидантной системы у больных с ИНСД. // Материалы междунар. симп. «Биоантиоксидант». Тюмень. - 1997. - С. 99100.

100. Магомедов М.Г. Показатели ПОЛ у белых крыс при сочетанном радиа-ционно-химическом воздействии. // Мат. Росс, научн. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». СПб. - 2001. -С. 336-338.

101. Мазинг Ю.А. Морфофункциональные основы антимикробной активности фагоцитов. // Автореф. дисс. . докт. биол. наук. СПб. - 1995. - 46 с.

102. Марри Р., Греннер Д., Мейес П. И соавт. Биохимия человека: В 2-х томах. Пер. с англ. Москва. - Мир. - 1993. - 800 с.

103. Марусанов В.Е., Михайлович В.А., Доманская И.А. и соавт. Характеристика стадий эндогенной интоксикации. // Эфферентная терапия. -1995.-Т. 1. -№2.-С. 26-30.

104. Матвеев С.Ю. Комплексная патогенетическая терапия остеопеническо-го синдрома у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС. // Мат. Российской науч. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». СПб. - 2001. - С. 356-358.

105. Маянский А.Н., Пикуза О.Н. Клинические аспекты фагоцитоза. Казань. - Магариф. - 1993. - 192 с.

106. Медведев В.В., Волчек Ю.З. Клиническая лабораторная диагностика: Справочник для врачей. // Под ред. Яковлева В.А. СПб. - Гиппократ. -1997.-208 с.

107. Медицинские лабораторные технологии: Справочник. // Под ред. Кар-пищенко А.И. СПб. - Интермедика. - 1998. - 408 с.

108. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Макарова М.А. Лаб. дело. 1990. - № 4. - С. 73-75.

109. Мирахмедов А.К., Джураева М.М., Хамидов Д.Х. Реакция биологических мембран на факторы внешнего воздействия. Ташкент. - Фан. -1988.

110. Моисеева О.И. Физиологические механизмы регуляции эритропоэза. -Л.-Наука. 1985.- 183 с.

111. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. — Волгоград: Волгоградская медицинская академия. — 2001. 320 с.

112. Мусийчук Ю.И. Медико-гигиенические аспекты уничтожения фосфорорганических (нервно-паралитических) отравляющих веществ. СПб. -1998.-62 с.

113. Мышкин В.А. Коррекция ПОЛ при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами. // Дисс. . докт. мед. наук. Уфа. -1998.

114. Мышкин В.А., Ибатуллина Р.Б., Мустаева Л.Н. и соавт. Отравления фосфорорганическими соединениями. Методические рекомендации. -Уфа.-2001.

115. Навасардян М.Р. Фармакокинетика этомерзола в условиях экспериментальных моделей экстремальных состояний. // Дисс. . канд. мед. наук. -М. 1999.

116. Новиков B.C., Горанчук В.В., Шустов Е.Б. Физиология экстремальных состояний. С.Пб. - Наука. - 1998. - 247 с. а)

117. Новиков B.C., Смирнов В.В. Иммунофизиология экстремальных состояний. СПб. - Наука - 1995. - 172 с.

118. Новиков B.C., Шустов Е.Б., Горанчук В.В. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях. С.Пб. - Наука. - 1998. -542 с.

119. Новиков B.C., Яковлев Г.М., Смирнов B.C. и соавт. Биорегуляция в медицине катастроф. СПб. - Наука. - 1992. - 47 с.

120. Новикова О.В. Оптимизация проведения предоперационной подготовки и гемодиализа у больных с отравлениями ФОС. // Дисс. . канд. мед. наук. Екатеринбург. - 2000. - 130 с.

121. Оковитый С.В. Протеосинтетические и иммунные механизмы защитно-репаративных эффектов гепатотропных средств. // Дисс. . канд. мед. наук. СПб. - 1995.

122. Оковитый С.В., Смирнов А.В. Антигипоксанты. // Экспер. и клин, фармакология. 2001.- Т. 64. - № 3. - С 76-80.

123. Остапенко В.А. Механизмы лечебного действия гемосорбции. // Эфферентная терапия. 1995. - Т. 1. - № 2. - С. 20-25.

124. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Регуляция эритропоэза. Физиологические и клинические аспекты. Москва. - Медицина. - 1987. - 257с.

125. Паныпина Т.Н. // Практическая токсикология. М. - 1984. - Т. 2. - Ч. 2.-С. 238-250.

126. Пашин Е.Н., Пичугинв В.В., Елькин А.И. Влияние бемитила и этомерзола на миокардиальный резерв ишемизированного миокарда. // Тез. докл VII Росс, национального конгр. «Человек и лекарство». М. - 2000. - С 532.

127. Петленко С.В., Смирнов B.C., Жекалов А.Н. Иммунотоксический эффект острых отравлений фосфорорганическими инсектицидами. // Мат. Российской науч. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». СПб. - 2001.-С.216-217.

128. Петров А.Н. Современные представления о механизмах развития ней-ротоксический поражений экзогенного и эндогенного происхождения. // Мат. Российской науч. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». СПб. - 2001. - С. 12-13.

129. Питкевич Э.С. Экспериментальное обоснование применения антиги-поксантов в терапии острых нарушений мезентериального кровообращения. // Автореф. дисс . докт. Старая Купавна. - 1997. - 39

130. Питкевич Э.С., Сачек М.Г., Лызиков А.Н. и соавт. Антигипоксанты (актопротекторы): итоги экспериментального изучения и перспективы клинического применения в хирургии. // Новости хирургии. Витебск. — 1996.-№ 1.-С. 60-66.

131. Пичугин В.В., Гуреев В.В., Елькин А.В. Актопротекторное действие бемитила и этомерзола при экспериментальном инфаркте миокарда. // Тез. докл VIII Росс, национального конгр. «Человек и лекарство». — М. 2000. -С. 534.

132. Плацер 3., Видланова М., Кулешова Л. Процессы переокисления липидов при повреждении и ожирении печени. // Чехословацкое мед. обозрение. 1970.-Т. 16.-№ 1.-С. 30-41.

133. Плотников М.Б., Саратиков А.С., Плотникова Т.М. и соавт. Антиги-поксические и антиокислительные свойства бемитила. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1989. - Т. 107. - № 5. - С. 583-585.

134. Плотников М.Б., Хазанов В.А., Плотникова Т.М. Механизмы церебро-протекторного эффекта этомерзола при ишемии мозга. // Бюл. Томского науч. центра (ред. Гольдберг Е.Д.). Томск. - Вып. 2. - 1990. - С. 17-28.

135. Плотникова Т.М., Кулакова З.В., Смольякова В.И. и соавт. Механизмы коррекции этомерзолом постишемической гипоперфузии. // Эксперим. и клин, фармак. 1992 - Т. 55. - № 4. - С. 11-13.

136. Плужников Н.Н., Ткачук С.М., Чепур С.В., Прозоровский В.Б. Стратегия исследований нехолинергических токсических эффектов ФОС. // Мат. Российской науч. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». СПб. - 2001. - С. 262.

137. Поберезкина Н.Б., Осинская Л.Ф. Укр. Биох. ж. 1989. - 61 (2), С. 1427.

138. Прозоровский В.Б., Ливанов Г.А. Некоторые теоретические и клинические проблемы токсикологии фосфорорганических инсектицидов. // Токсикологический вестник. 1997. - № 3. - С. 2-10.

139. Прозоровский В.Б., Саватеев Н.В. Нехолинэстеразные механизмы действия антихолинэстеразных средств. М. - Медицина. — 1976. - 160 с.

140. Прозоровский В.Б., Федонок В.П., Тяптин А.А. и соавт. Возможные пути повышения устойчивости персонала объектов по уничтожению химического оружия к воздействию ФОВ. // Мат. Российской науч. конф.

141. Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». -СПб.-2001.-С. 396-397.

142. Путинцев В.И., Сысойкина Т.В., Козырь Л.Г. Коррекция иммунных нарушений у лиц с предбронхитом антигипоксантом бемитилом. // Путинцев В.И., Сысойкина Т.В., Козырь Л.Г.; Луган. мед. ин-т. дата депон-ния 26.07.93. Луганск. 1993. С. 5.

143. Ратников В.И., Ратникова Л.И. Активизирующее воздействие производных меркаптобензимидазола на перитониальные макрофаги. // Фарма-кол. и токсикол. 1991. - Т. 54. - № 2. - С. 57-59.

144. Ратников В.И., Ратникова Л.И. Фармакологическая регуляция адаптации иммунной системы к экстремальному воздействию острой гипоксии. // Сб. трудов НИИ фармакологии АМН СССР «Фармакологическая регуляция состояний дезадаптации». М. - 1986. - С. 74-81.

145. Ратникова Л.И. Новые аспекты фармакокоррекции иммуносупрессий инфекционного и неинфекционного генеза. // Дисс. . докт. мед. наук. -Челябинск. 1988. - 368 с.

146. Ратникова Л.И. Эффективность бемитила при рецидивирующей роже. //Клин. мед. 1991. - № 7. - С. 89-91.

147. Ремизов Д.В. Патогенетическое обоснование подходов к применению цитокинов в ренней терапии комбинированных поражений. // Автореф. дисс. . канд. биол. наук. СПб. - 2000. - 22 с.

148. Рождественский Л.М. Интерлейкин-1 (3 как средство экстренной противолучевой терапии и методологические вопросы предклинических исследований цитокинов. // Тез. докл. Всеросс. науч.-практ. конф. «Проблемы противолучевой защиты». М. - 1998. - С. 43-44.

149. Романенко О.И. Оценка и прогнозирование состояния больных при острых отравлениях ФОС. // Дисс. . канд. мед. наук. СПб. - 1998.

150. Ротенберг Ю.С. Токсико-гигиенические аспекты биоэнергетики. // Всесоюзная учредительная конф. по токсикологии: тез. докл. М. - 1980. - С. 108.

151. Руководство по гематологии в 2 т. // Под ред. Воробьева А.И. М. -Медицина. - 1985. - 800с.

152. Рыбалко В.М., Окас А.Е. Влияние лазикса на функции почек обмен электролитов при острых интоксикациях фосфорорганическими соединениями. // Тез. докл. IV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М. - 1997. -С. 10.

153. Саватеев Н.В. К истории разработки антидотов ФОВ, предназначенных для оказания само- и взаимопомощи. // Мат. Росс, научн. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». СПб. -2001.-С. 393-396.

154. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. Москва. Медгиз. -1960.-254 с.

155. Сергеева С.А. Механизмы действия производных адамантана, обладающих защитными эффектами в экстремальных условиях. // Дисс. . докт. биол. наук. -М. 1993.

156. Сергеева С.А., Гуляева И.Л. Кинетика распределения бемитила в печени и мозге крыс. // Тез. докл. IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. - 2002. - С. 694.

157. Сергеева С.А., Елькин А.И., Курочка А.В. Антиоксидантные эффекты этомерзола и бемитила при интоксикации карбофосом. // Тез. докл. Всероссийской научн. конф. «Экология, здоровье, человек». Шиханы. -1998.-С. 91.

158. Середенин С.Б., Дурнев А.Д. Фармакологическая защита генома. М. -ВИНИТИ. - 1992.

159. Сибиряк С.В. Взаимодействие иммунной системы и монооксигеназной системы печени в фармакологическом эффекте иммуностимуляторов: теоретические и прикладные аспекты. // Дисс. . док. мед. наук. Уфа. -1996.

160. Сидоренко Г.И., Захарченко М.П., Морозов В.Г. и соавт. Эколого-гигиенические проблемы исследования иммунного статуса человека и популяции. Москва. - Промедэк. - 1992. - 103 с.

161. Сидоров Д.А. Экспериментальная оценка эффективности интерлейки-на-lp при радиационных воздействиях и интоксикации циклофосфаном. // Дисс. . канд. мед. наук. СПб. - 2000.

162. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека. // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 9-17.

163. Симбирцев С.А., Беляков Н.А. Патофизиологические аспекты эндогенных интоксикаций. // Эндогенные интоксикации: тез. докл. международного симпозиума. СПб. - 1994. - С. 5-9.

164. Смирнов А.В. Бемитил: механизм действия и связанные с ним эффекты. // Физиологически активные вещества / Межвед. сб. науч. тр. 1993. -Вып. 25.-С. 5-9.

165. Смирнов А.В. Фармакологические средства повышения работоспособности. Л. ВМА им. А.В.Кирова. - 1989.-44 с.

166. Сойнов Н.А. Влияние производных 2-меркаптобензимидазола на восстановление высшей нервной деятельности после тяжелых отравлений ФОС. // Дисс. . канд. фарм.наук. Старая Купавна. - 2000.

167. Сорокина Е.А. Актопротекторы производные бензимидазола: влияние на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы и некоторые особенности фармакокинетики. // Дисс. . канд. биол.наук. - Уфа. - 2002.

168. Сосюкин А.Е. Детоксикационная терапия при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями (клинико-экспериментальное исследование). // Дисс. . .д-ра мед. наук. СПб. - 1992. - 333 с.

169. Сосюкин А.Е., Смирнов А.В., Аксенов И.В. и соавт. Общие механизмы токсического действия и возможные пути ускорения процессов восстановления после тяжелых острых отравлений. // Клиническая медицина и патофизиология. 1997. - № 2. - С. 57-66.

170. Сочень Е.Т. Исследование влияния на работоспособность животных в условии гипоксии лекарственных средств, обладающих психотропными свойствами. // Дисс. . канд. мед. наук. Москва. Брянск. - 1998.

171. Стебельский А.С. Комплексное применение гемосорбции и гипербарической оксигенации в лечении острых отравлений хлорофосом с учетом уровня тиреоидных гормонов. // Дисс. . канд. мед. наук. Днепропетровск. -1986.

172. Терехин Г.А. Влияние антигипоксантов на острую и хроническую токсичность ФОС. // Дисс. канд. мед. наук. Пермь. - 1991.

173. Терехин Г.А., Терехина Н.А., Караваев В.Г. Антиоксиданты эритроцитов крови при остром отравлении карбофосом. // II Российский конгресс по патофизиологии. М. - 2000. - С. 200-201.

174. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб. -Наука. - 2000. - (Серия учебных пособий. Т. 1-5).

175. Удовиченко В.И., Кожевникова Л.М., Лосев А.С., Бобков Ю.Г. Лечебная эффективность нового антигипоксанта этомерзола при экспериментальном геморрагическом шоке. // Патол. физиология и экспер. терапия. -1991. № 2. - С.32-34.

176. Ужанский Я.Г. Физиологические механизмы регенерации крови. Москва. - 1968.

177. Фархутдинов P.P., Лиховских В.А. Хемилюминисцентные методы исследования свободно-радикального окисления в биологии и медицине. Уфа.- 1995.-87 с.

178. Фесюк А.Ф. Фармакологическая коррекция работоспособности после воздействия фосфорорганических соединений и гипобарической гипоксии. // Дисс. . канд. мед. наук. М. - 1990.

179. Хаитов В.Р. Нехолинэстеразные механизмы при интоксикации животных ФОС и способы их профилактики. // Тез. докл. 4 Всеросс. съезда па-тофизиол. Кишенев. - 1989.-Т. 3. -М. - 1989. -С. 1343.

180. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. Москва. - ВНИРО. - 1995. - 219 с.

181. Хайбуллина З.Г., Антиокислительная активность производных пиримидина и бензимидазола в биохимическом механизме их антитоксического действия. // Дисс. . канд. биол. наук. Уфа. - 1994.

182. Хайдарлиу С.Х. Нейромедиаторные механизмы адаптации. Кишинев. - 1989.

183. Хайдарлиу С.Х. Функциональная биохимия адаптации. Кишенев. -Штиинца. - 1984. - 272 с.

184. Хейхоу Ф.Г.Дж., Кваглино Д. Гематологическая цитохимия. Пер. с англ. - М. - Медицина. - 1983. - 320 с.

185. Черненко И.В. Фармакокинетика и метаболизм тиетазола. // Дисс. . канд. мед. наук. Волгоград. - 1999.

186. Черненко О.В. Изыскание средств с актопротекторной активностью в ряду тиетанилбензимидазолов. // Дисс. . канд. мед. наук. Волгоград. — 2002.

187. Шабашева JI.B., Попов В.Б., Протасова Г.А и соавт. Оценка репродуктивной опасности продуктов детоксикации зарина, зомана и Vx. // Мат. Российской науч. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». СПб. - 2001. - С. 288-289.

188. Шершнев О.П. Влияние антигипоксантов производных 2-иминотиазолидин-4-ОНА на восстановление физической работоспособности после тяжелых отравлений фосфорорганическими соединениями. // Дисс. канд. мед. наук. Курск. - 1999.

189. Шилов В.В. Детоксикационная терапия острых отравлений липофиль-ными ксенобиотиками с помощью перфторуглеродных соединений. // Дисс. . докт. мед. наук. СПб. - 1999.

190. Шиманко И.И., Мусселиус С.Г. Острая печеночно-почечная недостаточность. Москва. - Медицина. - 1993. - 287 с.

191. Шляпинтох В.Я., Карпухин О.Н., Постников JI.M. и соавт. Хемилюми-несцентные методы исследования медленных химических процессов. — М. -Наука. 1966.-300 с.

192. Шубин М.Г., Нагоев Б.С. Щелочная фосфотаза лейкоцитов в норме и патологии. Москва. - Медицина. - 1980. - 233 с.

193. Шульга В.Я. Клиника и патогенез отставленной нейроэндокринной токсичности ФОС. // Тез. докл. 1 съезда токсикологов России. М. - 1998. -С. 231.

194. Шуляк В.Г. Влияние фосфорорганических пестицидов на гемопоэз. // Автореф. дисс. канд. биол. наук. 1989.

195. Эндогенные интоксикации. // Тез. Междунар. симпоз. СПб. - 1994. -280 с.

196. Янно Л.В., Мусийчук Ю.И. Острые отравления веществами нервно-паралитического действия и их отдаленные последствия. // Мед. труда и пром. экология. 1997. - № 6. - С. 5-7.

197. Abou-Donia Mohamed В. Increased acid phosphatase activity in hens following an oral dose of leptophos. // Toxicol. Lett. 1978. - № 4. - P. 199-203.

198. Andonova S., Tzvetkova T. Disorders in metabolism and granulocyte function in acute intoxications with phosphororganic pesticides. // Folia med. -1995.-Vol. 34.-№4a.-P. 36.

199. Angeli A. et al. Modulazione ornormale della citotossicita mediata da effettori NK (natural killer). // Minerva endocrinol. 1985. - Vol. 10. - № 3. -P. 175-186.

200. Axelrod J., Resiene T.D. Stress hormones: their interaction and regulation. // Science. 1984. -V. 224. - № 4648. - P. 452-459.

201. Babior B.M. Oxidants from phagocytes: agents of defense and destruction. // Blood. 1993. - Vol. 64. - № 5. - P. 959-966.

202. Bauman H., Gauldie J. Acute phase response. // Immunol. Today. 1994. -Vol. 15.-P. 74-81.

203. Bekier A. Stress und Schilddrusenfunktion. // Therepiewoche. 1980. - B. 30. -H. 39.-S. 4617-4620.

204. Berkowitz B.A., Bevins Ch.L., Zasloff M.A. Magainins: a new family of membrane-active host defense peptides. // Biochem. Pharm. 1990. - Vol. 20. -№ l.-P. 67-70.

205. Betrostain A., Balla M., Kafari G. et al. Multiple systems organ failure from organophosphate poisoning. // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1995. - Vol. 33. - № . - P. 257-260.

206. Bouman E.R., Tripathi H.L., Deway W.L. Effect of DFP, soman on catecholamine and serotonin levels in selected brain regions of mice. // Fed. Proc. -1985.-Vol. 44. -№3.-P. 510.

207. Brigitan В. E., Serody J.S., Hayek M.B. et al. Uptace of lactoferrin by mononuclear phagocytes inhibits their ability to form hydroxyl radical and protects them from membrane autoperoxidation. // J. Immunol. 1991. - Vol. 147.-№ 12.-P. 4271-4277.

208. Bulusi Saraswati, Chakravarty Indira. Effect of subacute administration of three organophosphorus pesticides on the hepatic phosphatases under various nutritional conditions. // Environ. Res. 1987. - Vol. 44. - № 1. - P.126-135.

209. Busker R.W., Zijlstra J.J., Philippens I.A. Comparison of the effiacacy of single repeated HI-6 treatment following soman poisoning in guinea pigs and marmosed monkeys. // Toxicology. 1996. - Vol. 12. - № 3. - P. 183-194.

210. Butler L.D., Lauman N.K., Cain R.L. et al. Interleukin-1 indused pathophysiology: induction of citokines, development of histophatologic changes and immunophatologic intervention. // Clin. Immunol. Imimmophatol. - 1991. - V. 53. -№3.-P. 400-421.

211. Clement I.G. Hormonal conscynencies of organophosphate poisoinins. // Fundamental and Applied Toxicology. 1985. - V. 5. - № 6. - part 2. - P. 561577.

212. Coldstain B.D., Fincher D.R., Searle J.R. Electrophisiologocal changes in the primery sensory neuron following subchronic soman and sarin: alterationsin sensory receptor function. // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1987. - Vol. 9.- № 1. P. 55-64.

213. Daniels-Severs A., Goodwin A., Keil C. Effect of chonic crowdingand cold on the pituitaryadrenal system: responsiveness to an acute stimulus during chronic stress. // Pharmacology. 1973. - V. 9. - № 6. - P. 348-356.

214. Datta C., Gupta J., Sarkar A. et al. Effects of organophosphorus insecticide phosphomidon on antioxidant defense components of human erythrocyte and plasma. // Indian J. Exp. Biol. 1992. - Vol. 30. - № 1. - P. 65-67.

215. Descotes J. Immunotoxicology of drugs and chemical. Amsterdam. - New York. - Oxford. - Eliver. - 1986. - 400 p.

216. Dinarello C.A. The biological properties of interleukin-1. //Eur. Cytokine Netw. 1994. - V. 5. - P. 517-531.

217. Dodg J.I., Mitchell C., Hanahan D.J. The preparation and clinical characteristics of hemoglobin-free ghosts of human erythrocytes. // Archs. Biochem. Biophys. 1963. - Vol. 100. - P. 119-130.

218. Evant B.L., Gibos W.N., Lewis S.V., McArthur J.R. Fundamental diagnostic hematology anemia. Second edition. // Wold Health Organization. 1992. -132 p.

219. Fergsheng H. Organophosphate poisong in China. II Hum. and exp. Toxicol.- 1996.-Vol. 15.-№ l.-P. 72.

220. Fernandez O.U., Canizares L.L. Acute hepatotoxicity from ingestion of yeollow phosphorus-containing fireworks. // J. Clin. Gastroenterol. 1995. -Vol.21. -№ 2. -P. 139-142.

221. Fillinger Ch. Enzime activities after in vitro and in vivo application of di-chlorvos. // Biomed. biochim-acta. 1985. - Vol. 44. - № 2. - P. 311-316.

222. Finkelstein Y., Taitelman V., Biegen A. CNS involvement in acute organo-phosphosphate poisoning: specific pattern of toxity, clinical correlates and antidotal treatment. // Ital. neurol. sci. 1988. - Vol. 9 № 5. - P. 437-446.

223. Fosbraey P., Wetherall J.R., Frend M.C. Neurotransmitter changes in pig brain regions following soman intoxication. // J. Neurochem. 1990. - Vol. 54. -№ l.-P. 72-79.

224. Fridovich J. Superoxide dismutase. // Ann. Rev. Biochem. 1975. - Vol. 44. -P. 147-159.

225. Frydman R.B., Awruch J., Tomaro M.L., Fryman B. Concerning the specificity of heme oxygenase: the enzymatic oxidation of synthetic hemins. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1979. - Vol. 87. - № 3. - P. 928-935.

226. Garoroy M.R. et al. Antibodydependent lymphcyte mediated cytotoxicity mechanisms and modulation by cyclic nucleatides. // Cell. Immunol. 1975. -V. 20. -№2.-P. 197-204.

227. Gonen В.,White N. et al. Plasma levels of apoprotein В patient with diabetes mellitus: the effect of glicemic control. // Metabolism. 1985. — Vol. 34. - № 17.-P. 675-679.

228. Gottshall D.W., Theodorides V.J., Wang R. The metabolizm of benzimidaz-ole antihelmintics. // Parasitol. Today. 1990. - Vol. 6. - P. 115-124.

229. Green M.G., Reid F., Kaminskis A. Correlation of 2-PAM plasma levels after organophosphate intoxication. // Res. Commun. Chem. Pathol. And Pharmacol. 1985. - Vol. 49. - № з. p. 255-266.

230. Hasegava J., Susuki M., Wada Y. Et al., Hyperethanolamimuria in 0,0,S-trimethil phosphorothioate toxity in rats. // Ind. Health. 1988. - Vol. 26. - № 4.-P. 215-223.

231. Inoue N., Makita Y. Sarin-poisoning and treatment. // Fukuoka. Igaku. Zasshi. 1994. - Vol. 85. - № 9. - P. 257-262.

232. Itoh F., Horiet Т., Hayashi M. et al. Fluorescent products and membrane fluidity in peroxidized rat liver microzomes. // J. Pharmacol. 1987. - Vol. 10. - № 5. - P. 127.

233. Jamada Т., Kojima A., Kubota R. Abnormal Thyroid function in spontaneously hypertensive rats. // Endocrinol. 1979. - V. 98. - № 5. - P. 1109-1115.

234. Johnson M.K. The delayed neuropathy caused by some organophosphorous esters. Mechanism and Challenge. // Crit. Rev. Toxic. 1975. - № 3. - P. 289295.

235. Johnson Martin K. Inhibition, reactivation aging of cholinesterases. // Hum. and Exp. Toxicol. 1992. - Vol. 11. - № 6. - P. 555-557.

236. Kadar Т., Shapira S., Conen G. et al. Sarin induced neuropathology in rats. // Hum. and exp. Toxicol. 1995. - Vol. 14. - № 3. - P. 252-259.

237. Karnet G., Schoppek В., Clarmann M. Plasmakatecholamine Verlauf bei Alkyl phosphate Intoxicationen und deren Therpie. // Klin. Wochenschr. -1989. Vol. 67. - № 8. - P 456-462.

238. Khasina E.I., Kurilenko L.A., Kirillov O.I. Adrenal hypertrophies in rats during long-term movement resistant. // Ztschr. mikrosk.-anat. Forsch. 1985. -Bd. 99.-S. 603-610.

239. Koelle M.A. Pharmacology of organophosphates. // J. Appl. Toxicol. -1994. Vol. 14. - № 2. - P. 105-109.

240. Kozlowska A., Sadurska В., Szynezyk T. Effect of dichlowov on the activity of lipoprotein lipase from adipose tissue, on plasma lipids and postheparin lipolytic plasma activity in rats. // Arch. Toxicol. 1988. - Vol. 62. - № 2/3. - P. 227-229.

241. Krulich L. Neurotrasmitter control of thyrotropin secretion. // Neuroendocri-nol. 1982. - V. 35. - № 2. - P. 139-147.

242. Kurys H., Kraczkowski H. Zachowanie sie bialka, jego frakcji i enzymow pod wplywem ostrego i podostrego zatrucia szczorov chlorfenwinfosem. // Biul.LTN: Biol.- 1983.-Vol. 25.-№ 1-2.-P. 17-19.

243. Lallement G., Shin Т., Pernot M.I. et al. The role of nitric oxide in soman-induced seizures, neuropathology and lethality. // Pharmacol. Biochem. Behav. -1996.-Vol. 54. -№4.-P. 731-737.

244. Lukaszewier-Hussoin A., Moniuszhko-Jakonik J., Pawlowska D. Blood glucose and insulin concetration in rats subjected to physical exercise in acute poisoning with parathion-metil. // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1985. - Vol. 37. - № 5.-P. 647-651.

245. Manies M.D., Kappas A. The induction of heme oxidation in various tissues by trace metals: evidence for the catabolism of endogenaes heme oxegenase. // Ann. Clin. Res. 1976. - 8. - Suppl. 17. - P. 39-46.

246. Marchant В., Brownlie B.E.W., Hart D.W. et al. The placental transfer of propilthiouracil, methimazole and carbimazole. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1992.-Vol. 45.-P. 1187-1194.

247. Maslinski W., Krystyniak K., Grabczewska E. et al. Muscarinic acetylcholine receptous of rats lymphocytes. // Biochim. Biophis. Acta. 1983. -Vol. 758.-№ 1.-P. 93-97.

248. Matin Mohd A., Husain Kazim Cerebral glycogenolysis in malathion-treated hyperglycaemic animals. // Biochem. Pharmacol. 1987. - Vol. 36. - № 11. -P. 1815-1817.

249. Meuldermans W., Hendrick J., Lauwers W. et al. Excretion and biotrasfor-mation of astemizole in rats, quinea-pig, dogs and man. // Drug. Dev. Res. -1986.-Vol. 8.-P. 37-51.

250. Naegels S., Pecters P., Huyghena 1. Intoxication door cholinesterase inhibi-torer (Organofosfaten en carbamaten). // Tijdskhr. geneesk. 1995. - Vol. 51. -№ 1. - P. 37-42.

251. Neta R, Keller J.R., AH N. et al. Contrasting mechanism of the myelopro-tektive effects of inteleukin-1 against ionizing radiation and cytotoxic 5-ftuorouracil. // Radiat. Res. 1996. - V. 145. - P. 624-63.

252. Okumura Т., Takasu N., Miganoki S. et al. A report of 640 victims in the Tokyo suway sarin attack. // J Toxicol. Clin. Toxicol. 1996. - Vol. 34. - № 5. - P. 570.

253. Ozmen С., Akay M. Turan. The effects of malathion on some hormone levels tissues secreting in rats. // Vet. and Human Toxicol. 1993. - Vol. 35. - № l.-P. 22-24.

254. Pluth J.M., Nikias J. A., O'Neill J.R. et al. Mutagenic effect of in vitro exposure of human T-lymphocytes to malathion. // Environ. And Mol. Mutagenus. -1994.-Vol. 23.-№23.-P. 54.

255. Prochazkova J. Analysis of the immunotoxic effect of xenobiotics. // Hum. And Exp. Toxicol. 1992. - Vol. 11. - № 2. - P. 93-97.

256. Retinoids and control of cutaneous malignancy. // Lancet. 1981. - 28. - № 8610.-P. 545-546.

257. Rey A. et al. Endogenous blood levels of corticosterone control the immunologic cell mass and B-cell activity in mice. // J. Immunol. 1984. -Vol. 133.- №2. -P. 572-575.

258. Richman D.P., Arnason B.G.W. Nicotinic acetylcholine receptor: evidence for a functionally distinct receptor on human lymphocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979. - Vol. 76. - № 9. - P. 4632-4635.

259. Rodgers K. The immunotoxity of pesticides in rodents. // Hum. And Exp. Toxicol.- 1995.-Vol. 14. № l.-P. 111-113.

260. Sanabria N.J. Alfa-naftil acetato esterasa acido como marcador de limfocitos T. Revision bibliografica. // Rev. scienc. biol. 1983. - Vol. 14. - № l.-P. 103-109.

261. Seltzer A.M., Donoso A.O., Rodesta E. Pestraint stress stimulation of prolactin and ACTH secretion: role of brain histamine. // Physiol, and Behav. -1986. V. 36. - № 2. - P. 251 -255.

262. Steel D., Whitehead A. The major acute phase reactants: C-reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid A protein. // Immunol. Today. -1994.-Vol. 15.-№2. P. 81-88.

263. Szelenyi J.G. et al. Acetylcholinesterase activity of lymphocytes: an enzyme characteristic of T-cell. // Brit. J. Haemat. 1982. - Vol. 50. - № 2. - P. 241245.

264. Tapel A.K. Lipid peroxidation damage to cell components. // Fed. Proc. -1973.-Vol. 32.-№8.-P. 1870-1874.

265. Tenhunen R. The enzymatic concentration of heme to bilirubin in vivo. // Annals Clin. Res. 1976. - 8. - Suppl 17. - P. 2-9.

266. Testylier G., Dykes R.W. Acetylcholine release from frontal cortes in the waking rat measured by microdialysis without, acetylcholinesterase inhibitors: effects diisopropilfluophosphate. // Brain. Res. 1996. - Vol. 740. - № Vz. - P. 307-315.

267. Topalov D. et al. Na,K-ATPase, potassium and ATP changes in humans actually intoxicated by organophosphorus insecticides. // Jugosloven. med. bio-chem. 1992. - Vol. 11. -№ 1-2. - P. 27-32.

268. Vale J.A. Treatment of acute organophosphorus insecticide poisoning. // Hum. and Exp. Toxicol. 1992. - Vol. 11. - № 6. - P. 558-559.177

269. Viet van der A., Bast A. Effect of oxidative stress on receptors and signal transmission. // Chem. Biol. Interact. 1992. - 85. - P. 95-116.

270. Willems J.L. Clinical features of OP pesticide poisoning. // Hum. and exp. Toxicol. 1996.-Vol. 15. -№ l.-P. 73.

271. Yamashita M. First-aid care of poisoned patients: Approach to emergency treatment. // Asian Med. J. 1997. - Vol. 40. - № 3. - P. 123-131.

272. Yoshida Т., Kiluchi D. Features the reaction of heme degradation catalysed by the reconstituted microsomal heme oxygenase system. // J. Biol. Chem. -1978. Vol. 25. - 3. - № 12. - P. 4230-4236.

273. Zhao Jiqing, Ouyang Ziqian, Wei Xiangde, Lu Hongyu. Blood gas changes in soman-intoxicated dogs at hidh altitudes. // Zhongguo Yaolixue Yu Dulixue Zazhi. 1996. - № 2. - P. 155-156.

274. Ziche M., Morbidelli L.R., Rubino A. et al. Interaction of neutrophils with endotelial cells, fibroblasts and their extracellular matrices: microscopic and computerized analyses. // ATLA. 1988. - Vol. 16. - № 1. - P. 48-53.