Защитное действие нового антидота на основе карбоксима при отравлении фосфорорганическими соединениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Панченкова, Ольга Александровна

• Панченкова, Ольга Александровна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Панченкова, Ольга Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Состояние проблемы.

1.1.1 Появление инсектицидов, их распространение и выявление антихолинэстеразного действия.

1.1.2. Характеристика фосфорорганических инсектицидов применяемых в сельском хозяйстве и отравления, возникающие в результате их применения.

1.1.3. Атропин, как универсальный препарат для лечения отравлений ФОС.

1.1.4.Реактиваторы холинэстеразы (ХЭ) и попытка их комбинации с атропином.

1.2. Выбор направления исследований.

1.2.1.Создание новых антидотов против фосфорорганических инсектицидов.

1.2.2. Конкурентное и неконкурентное действие обратимых ингибиторов холинэстеразы.

1.2.3.Аллостерический эффект ингибиторов холинэстеразы.

1.3.Физиологические аспекты микроциркуляции.

1.3.1.Значение деформируемости эритроцитов.

1.3.2.Факторы, определяющие деформируемость эритроцитов.

1.3.3. Деформируемость эритроцитов при нарушениях кислородного обеспечения.

1.3.4. Дистантное действие в патогенезе отравлений ФОИ.

2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Табличный метод.

2.2. Метод накопления частот.

2.3. Метод скользящей средней.

2.4.Метод постановки опыта по наблюдению за микроциркуляцией в сосудах аппекса наркотизированных крыс при внутримышечном введении фосфакола в разных дозах.

2.5.Метод определения активности ХЭ крови и деформации эритроцитов при введении фосфакола в летальной дозе.

2.6.Метод изучения влияния фосфакола на эритроциты в эксперименте in vitro.

2.7.Метод постановки опыта по наблюдению за кровотоком в пиальных сосудах крыс при введении карбофоса в дозе ЛД50 и определению деформации эритроцитов при введении карбофоса в разных дозах.

2.8.Метод постановки опыта по наблюдению за микроциркуляцией в сосудах аппекса наркотизированных крыс при применении модельного лечебно- профилактического антидота (в составе атропина 5мг/кг и карбоксима 5мг/кг).

2.9.Метод постановки опыта по изучению влияния модельного лечебно-профилактического антидота (в составе атропина 5мг/кг и карбоксима 5 мг/кг) на деформацию эритроцитов.

3 .СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Определение летальных доз фосфакола, атропина и карбоксима.

3.1.1. Определение летальной дозы атропина при введении его самцам мышей внутрибрюшинно.

3.1.2. Определение летальной дозы фосфакола при подкожном введении.

3.1.3. Определение ЛД50 карбоксима для мышей при внутрибрюшинном введении.

3.2. Оценка эффективности зашиты атропина и карбоксима при их профилактическом применении.

3.2.1.Оценка эффективности защиты атропина (10 мг/кг в/бр) при его профилактическом применении.

3.2.2. Определение эффективности защиты карбоксима (15 мг/кг п/к) при отравлении мышей фосфаколом.

3.3. Оценка возможности потенцирования защитного действия атропина с помощью карбоксима.

3.3.1.Определение времени возникновения судорог и смерти при 2ЛД99=2,5 мг/кг.

3.3.2. Определение средней эффективной дозы карбоксима (в/бр) в сочетании с атропином в дозе (5 мг/кг) при отравлении фосфаколом. Расчет по методу Беренса.

3.4. Оценка защитного действия атропина и карбоксима при их совместном применении в качестве модели лечебно-профилактического антидота против фосфорорганических инсектицидов.

3.4.1 .Оценка защитного действия атропина (5 мг/кг в/бр) и карбоксима (5 мг/кг в/бр) в качестве модели профилактического антидота против фосфорорганических инсектицидов.

3.4.2. Оценка защитного действия атропина (5 мг/кг в/бр) и карбоксима (5 мг/кг в/бр) в качестве модели лечебного антидота против фосфорорганических инсектицидов.

3.5.Физиологические аспекты микроциркуляции при действии ФОИ.

3.5.1.Результаты наблюдения за микроциркуляцией в сосудах аппекса наркотизированных крыс при внутримышечном введении фосфакола в разных дозах.

3.5.2. Результаты опыта по определению активности ХЭ крови и деформации эритроцитов при введении фосфакола в летальной дозе.

3.5.3.Результаты опыта по изучению влияния фосфакола на эритроциты в эксперименте in vitro.

3.5.4.Результаты постановки опыта по наблюдению за кровотоком в пиальных сосудах крыс при введении карбофоса в дозе ЛД50 и определению деформации эритроцитов при введении карбофоса в разных дозах.

3.5.5.Результаты опыта по наблюдению за микроциркуляцией в сосудах аппекса наркотизированных крыс при применении модельного ЛПА (в составе атропина 5 мг/кг и карбоксима 5 мг/кг).

3.5.6.Результаты опыта по изучению влияния модельного ЛПА (в составе атропина 5 мг/кг и карбоксима 5 мг/кг) на деформацию эритроцитов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Защитное действие нового антидота на основе карбоксима при отравлении фосфорорганическими соединениями»

Актуальность темы. Многие кровососущие насекомые и паукообразные являются переносчиками возбудителей целого ряда инвазионных, инфекционных и вирусных болезней животных и человека. Помимо этого, вкусовые качества мяса ухудшаются из-за резкого снижения содержания аминокислот, витаминов, макро- и микроэлементов (Филлипов и др.,1997; Гурьева и др., 1997; Miller et al.,1995; Ney et al.,1990). Поэтому ежегодно затрачиваются большие средства на организацию лечебно-профилактических мероприятий, направленных на борьбу с эктопаразитами. При арахноэтомозах применяют инсектоакарициды, которые обладая длительной персистентностью, способны убивать как взрослых насекомых клещей, так и их преимагинальные стадии. С этой целью, например, прикрепляются ушные бирки фирмы «Флектрон», которые содержат перметрин, длительно защищающий животных от нападения членистоногих. Для профилактики эффективны ивомек и цидектин. Против гнуса и его отдельных компонентов высокоэффективна обработка крупного рогатого скота, лошадей и оленей водной эмульсией оксамата, терпиноидного репиллента и перитроидов различной концентрации. Инсектоакарициды защищают животных от нападения членистоногих и тем самым профилактируют заражение их возбудителями трансмиссивных болезней. Из большого числа рекомендованных для борьбы с эктопаразитами препаратов наиболее широкое применение получили аббат (дифос), байтекс, ДЦВФ, дибром. Дурсбан, карбофос, метатион применяют согласно действующей инструкции. Эффективен биопрепарат бактокулицид, а также аналоги ювенильных гормонов (альтозид, димилин). Применяют также аэрозоли, получаемые из 1-2 % масляных растворов или эмульсий ДДВФ., а также используются ХОС и ФОС, карбоматы.

Все перечисленные выше инсектоакарициды не только спасают животных от эктопаразитов, но являясь в большинстве своем ХОС и ФОС, оказывают существенный вред, как организму животных, так и способствуют возникновению у человека как острого, так и хронического отравления (Ливанов и др., 1997).

Отравления ФОИ как в бьпу, так и в сельском хозяйстве, в том числе на животноводческих фермах встречаются достаточно часто. В России в 1990 г пострадавшие от интоксикации ФОС составляли 9-15% от общего числа госпитализированных по поводу отравлений. В 1996г летальность при отравлении ФОИ в разных годах и областях России колебалась от 7% в Кемеровской области до 25% в Екатеринбурге. В первые годы двадцать первого века во всем мире ФОИ на производстве, в бьпу, на полях и на животноводческих фермах вызывали до 3000 ООО отравлений в год (Прозоровский,1969; Махмудов и др.,2004).

Первые сообщения о фосфорорганических отравляющих веществах (ФОВ) появились в литературе лишь после окончания второй мировой войны. Из-за высокой токсичности и химической стойкости большую потенциальную опасность представляют пестициды и инсектициды из группы ФОС. Накапливаясь в почве, воде и продуктах питания, они создают предпосылки для острых и хронических отравлений. ФОС обладают разносторонним действием на организм, которое охватывает многие органы и системы (Прозоровский и др.,1997). Это связано с тем, что ФОС, как нервные яды избирательного холинэргического действия, оказывают влияние на все нервные структуры, в которых передача импульсов осуществляется посредством медиатора ацетилхолина (ЦНС, секреторные железы, гладкая мускулатура бронхов, кишечника, сосудов; сердце, ганглионарные и нервно-мышечные синапсы, мозговое вещество надпочечников) (Кривой и др.,1987). Первой и ведущей токсической реакцией является связывание и инактивация фермента холинэстеразы (Голиков,1970). В результате в процессе интоксикации наступают нарушения центральной гемодинамики, выраженные изменения свёртывающей системы крови и её реологических свойств, нарушения микроциркуляции крови и др. явления, протекающие на фоне стресса. Т.о., ацетилхолин (АХ) накапливается и вызывает сначала гиперэффекгы внутри синапса, а затем поступает в кровь, осуществляя околосинаптическое и дистантное действие (Скопичев и др., 2000). В результате высвобождения шстамина базофилами повышается проницаемость стенок мелких сосудов, развивается спазм гладкой мускулатуры и другие общие нарушения в организме, которые еще более утяжеляют состояние организма.

Поскольку в настоящее время лечебно-профилактических антидотов против фосфорорганических инсектицидов в сельском хозяйстве не существует, мы попытались создать модель лечебно-профилактического антидота, при этом в качестве основных его компонентов использовать достаточно дешевые и доступные отечественные препараты (такие как атропин и карбоксим), что существенно снизит себестоимость данного антидота. Помимо прочего, компоненты антидота применялись в достаточно малых (неэффективных) дозах, поэтому полученный модельный ЛПА является не токсичным, а следовательно не вызывает повторного отравления самим противоядием.

Цели и задачи исследования. Основной целью исследования являлось обоснование возможности использования нового реактиватора холинэстеразы карбоксима для создания модельного антидота предназначенного для лечебно-профилактического использования в животноводческой практике, а также определить его влияние на кровеносную систему, в частности, на скорость кровотока и деформацию эритроцитов.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1 .Определить летальные дозы (ЛД50) атропина и карбоксима оценить их эффективность при отравлении мышей фосфаколом.

2.Выяснить подпороговую по эффективности дозу карбоксима и атропина при профилактическом введении которой мышам, она обеспечивает выживаемость 50% животных, получивших фосфакол в дозе 2ЛД99.

3.Оценить подобранные дозы в условиях профилактического и лечебного применения с целью сопоставления их преимуществ перед отдельными компонентами антидота.

4.Выяснить влияние фосфорорганических инсектицидов (фосфакол и карбофос) на скорость кровотока в сосудах аппекса крыс.

5.Определить причину деформации эритроцитов в опытах in vitro и in vivo при действии фосфорорганическими инсектицидами. б.Изучить влияние созданного модельного лечебно-профилактического антидота на скорость кровотока и деформацию эритроцитов.

Научная новизна работы. Впервые карбоксим применяется в качестве одного из компонентов профилактического антидота в составе комплекса с атропином в подпороговых дозах. Изучены и представлены дополнительные свойства карбоксима, кроме известного свойства, как реактиватора холинэстеразы.

Показана эффективность подпороговых доз атропина и карбоксима при совместном их применении в качестве компонентов модельного лечебно-профилактического антидота.

Впервые атропин и карбоксим применяются в неэффективных (очень малых) дозах, что обеспечивает отсутствие токсического эффекта антидота, а, следовательно, гарантирует его безопасность.

Впервые выявлена, деформация эритроцитов, связанная с появлением в крови «волны» выбрасываемого нервными окончаниями ацетилхолина, действующего на незащищенные холинэстеразой клетки.

Показано, что деформированные эритроциты образуют конгломераты, которые существенно нарушают микроциркуляцию крови и способствуют возникновению гемической гипоксии.

Установлено, что применение лечебно-профилактического антидота приводит к нормализации скорости кровотока до физиологической нормы 158±15об/мин., а также к существенному снижению деформации эритроцитов при профилактическом применении антидота до 39,1±0,1**(%); при лечебном применении до 39,3±0,5** (%).

Практическое значение работы. Созданный модельный антидот может быть принят за основу создания лечебно-профилактического антидота для работников сельского хозяйства, принимающих участие в обработке животных от эктопаразитов при помощи фосфорорганических инсектицидов. Выявлены преимущественно новые свойства карбоксима, как обратимого ингибитора холинэстеразы аллостерического действия, которые могут быть использованы для создания других антидотов, в том числе антидотов против фосфорорганических отравляющих веществ.

Созданный модельный лечебно-профилактический антидот может быть использован в дальнейшем для более подробного изучения его влияния, не только на кровеносную, но и на другие системы организма.

Положения, выносимые на защиту:

1. Карбоксим уже в дозе 1/100 способен потенцировать защитный эффект атропина при отравлении фосфорорганическими соединениями, что говорит о возможности использования карбоксима не только как реактиватора холинэстеразы, но как аллостерического обратимого ингибитора холинэстеразы.

2.Применение одного атропина и карбоксима в качестве самостоятельных средств защиты фактически оказалось не эффективным, тогда как совместное применение как лечебного, так и особенно профилактического комплекса атропина с карбоксимом обеспечивает выраженный профилактический и лечебный эффекты.

3.Создана модель лечебно-профилактического антидота, при этом его компоненты: атропин (5мг/кг) и карбоксим (5мг/кг) использовались в неэффективных (достаточно малых дозах), в результате этого полученная модель лечебно-профилактического антидота не является токсичной, следовательно, не вызывает опасности появления побочных эффектов.

4. Установлено, что применение лечебно-профилактического антидота приводит к нормализации скорости кровотока до физиологической нормы 158±15об/мин., а также существенному снижению деформации эритроцитов при профилактическом применении антидота до 39,1±0,1 **(%); при лечебном применении до 39,3±0,5** (%).

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях профессорско-преподавательского состава, научных сотрудников и аспирантов (Санкт-Петербург, СПбГАВМ, 2006, 2007, 2008), на 59-й, 60-й, 61-й, 62-й научных конференциях молодых ученых и студентов (Санкт-Петербург, СПбГАВМ,, 2006, 2007, 2008).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 7-х печатных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических предложений, списка литературы. Работа содержит 14 таблиц и 16 рисунков. Список литературы включает 151 наименований, в том числе 35 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Панченкова, Ольга Александровна

Выводы:

1 .При анализе токсических эффектов ФОС наряду с нарушением синаптической передачи, установлена деформация эритроцитов, связанная с появлением в крови ацетилхолина, действующего на незащищенные холинэстеразой клетки. При отравлении карбофосом выявлена более интенсивная деформация эритроцитов (образование конгломератов), которая резко нарушает микроциркуляцию крови и вызывает гемическую гипоксию.

2.Применение одного атропина и карбоксима в качестве самостоятельных средств фактически оказалось не эффективным (при отравлении фосфаколом) по показателям И3=4,6; ИГЗ=1,3 карбоксима и И3=2,2; ИГЗ=0,6 атропина.

3.Установлено, что карбоксим в дозе 1/100 способен потенцировать защитный эффект атропина, что сходно с аналогичным эффектом оксазила.

4.Совместное применение как лечебного, так и особенно профилактического комплекса атропина с карбоксимом в субэффективных дозах обеспечивает выраженный профилактический (И3=28; ИГЗ=1,9) и лечебный (И3=24; ИГЗ=1,7) эффекты.

5.Компоненты модели лечебно-профилактического антидота: атропин(5мг/кг) и карбоксим (5мг/кг) использовались в неэффективных (достаточно малых дозах), в результате этого полученная модель лечебно-профилактического антидота не является токсичной, следовательно, не вызывает опасности появления побочных эффектов.

6.Установлено, что применение лечебно-профилактического антидота приводит к нормализации скорости кровотока до физиологической нормы 158±15об/мин., а также существенному снижению деформации эритроцитов при профилактическом применении антидота до 39,1±0,1**(%); при лечебном применении до 39,3±0,5** (%).

Практические предложения

Материалы диссертации рекомендуется использовать:

1.При дальнейшей разработке и усовершенствовании существующих лечебно-профилактических антидотов против фосфорорганических инсектицидов.

2.В ходе разработок новых современных лечебно-профилактических антидотов против фосфорорганических инсектицидов.

3.Для профилактики и лечения острых и хронических отравлений фосфорорганическими ингибиторами холинэстеразы в сельском хозяйстве и животноводстве.

4.Созданный модельный лечебно-профилактический антидот может быть использован в дальнейшем для изучения его влияния на кровеносную и другие системы организма.

Заключение

В настоящее время в России лечебно-профилактических антидотов (ЛПА) для сельского хозяйства не существует, а разработка сложных лечебно-профилактических антидотов приведет к резкому увеличению цены на него, было предложено испытать реально существующие препараты отечественной промышленности.

Распространенным антидотом является атропин, который до настоящего времени сохраняет свое значение, как в нашей стране, так и за рубежом. Однако атропин, являясь токсичным и малоэффективным, требовал существенного повышения эффективности за счет какой- либо добавки.

Последовательное испытание и определение защитного действия атропина в реальной для мышей дозе, привело к убеждению, что один атропин не гарантирует защиту животных от гибели при отравлении фосфаколом. Таким образом, применение атропина в качестве самостоятельного профилактического, тем более лечебного препарата не достаточно эффективно. Казалось бы, выход можно было найти в повышении дозы атропина, но за повышением дозы автоматически увеличивается его токсический эффект, следовательно, происходит отравление самим противоядием.

Среди извесных реактиваторов холинэстеразы карбоксим, на сегоднешний день, является одним из наиболее эффективных. Карбоксим был синтезирован в Институте токсикологии Минздрава России и сочетает в себе как свойства реактиваторов холинэстеразы, так и свойства неконкурентных обратимых ингибиторов холинэстеразы, то есть годен как для лечебного, так и для профилактического применения.

По результатам работы И.И.Кривого и В.Б. Прозоровского на нервно-мышечном препарате крысы, в условиях блокирования ХЭ фосфаколом был подтвержден выраженный лечебный реактивирующий эффект карбоксима и обнаружен его профилактический эффект, предположительно связанный с обратимым анти-ХЭ действием карбоксима. Исходя из сходства строения молекулы карбоксима с молекулой неконкурентного ингибитора оксазила -бисчетвертичного аммониевого производного(Кривой,1998; Кривой и др.,1987).

Превышение профилактического действия карбоксима над лечебным, позволяет предполагать, что в его защитном эффекте, наряду с реактивирующим, принимает участие также и способность предохранять ХЭ от ее необратимой связи с фосфаколом.

Последовательно было испытано и определено защитное действие карбоксима в рекомендованной для мышей дозе, что привело к убеждению о том, что карбоксим гарантирует защиту животных от отравляющего вещества (ИГЗ =1,3) при его профилактическом применении. Полученный индекс гарантированной защиты сам по себе является не достаточно высоким. Тогда как, очевидно, что при его лечебном применении ИГЗ будет гораздо ниже.

Таким образом, все вышесказанное привело к убеждению в недостаточности лечебно- профилактического применения препаратов (атропина и карбоксима) в отдельности. Все это послужило поводом для создания модели лечебно-профилактического антидота состоящего из комплекса препаратов.

В заключительной главе было представлено совместное применение атропина с карбоксимом как с профилактической, так и с лечебной целью.

Для этого был проведен ряд опытов, в которых травили мышей фосфаколом п/к в условиях предварительного ( последующего ) введения( за 15 минут и через одну минуту после отравления ) атропина в дозе 5 мг/кг в/бр и карбоксима 5 мг/кг в/бр. В результате проведенных опытов было выявлено, существенное возрастание индекса защиты (ИЗ) при совместном применении атропина с карбоксимом с профилактической

И3= 28) и с лечебной целями (И3= 25) по сравненшо с индексом защиты карбоксима (И3= 4,7) и атропина И3= 2,2 , применяемых в качестве

106 самостоятельных антидотов. Несмотря на увеличение показателя кривой индекс гарантированной защиты (ИГЗ) тоже существенно возрастает при совместном применении атропина с карбоксимом с профилактической (ИГЗ= 1,9) и с лечебной целями (ИГЗ= 1,7) по сравнению с индексом гарантированной защиты карбоксима (ИГЗ= 1,3) и атропина ИГЗ= 0,6, используемых в качестве самостоятельных антидотов.

Таким образом, задачи поставленные исследованием были решены и цель, которая была сформулирована как разработка модельного лечебно-профилактического антидота, предназначенного для рабочих сельского хозяйства, в целом достигнута.

Помимо всего вышеперечисленного был произведен ряд исследований по наблюдению за микроциркуляцией в сосудах аппекса наркотизированных крыс при внутримышечном введении фосфакола (параоксона) в разных дозах. В результате проделанных опытов было выявлено, что изменения кровотока при отравлении фосфаколом регистрировались в узком диапозоне доз: заметное снижение кровотока отмечалось лишь при введении фосфорорганических инсектицидов в дозе равной 0,8 ДД5о , резкому снижению — при дозе 0,9 ДД50. При дозе, равной 1 ЛД50 , кровоток снижается до маятникообразного движения и даже до стаза. Артериальное давление при этом быстро снижается и половина животных погибает.

Естественно возникла необходимость проверить отсутствие влияния фосфакола в летальной дозе при большем увеличении и одновременном определении активности ХЭ крови.

Существенные изменения поверхности эритроцитов отмечены через 15 минут после затравки. Обнаруживается формирование многочисленных выростов клеточной поверхности, в результате чего часть клеток приобретает форму эхиноцитов. Одновременно происходит достоверное увеличение размеров эритроцитов с утратой их типичной двояковогнутой формы. Значительное количество клеток имеют дефекты плазмолеммы.

107 сопровождающиеся их разрушением. Эти данные дают основание предполагать, что начальная и относительно кратковременная деформация эритроцитов связана не столько с подавлением активности ХЭ, сколько с появлением в крови «волны» выбрасываемого нервными окончаниями АХ, которая заканчивается к 4 часам за счет опустошения его запасов или аутоторможения его выделения за счет активации пресинаптических М-ХР.

Для проверки раздельных и совместных эффектов фосфакола на эритроциты были проведены эксперименты in vitro. В результате проделанной работы, было доказано, что даже значительное угнетение ХЭ без АХ вызывает лишь незначительную деформацию эритроцитов (видимо за счет фосфорилирования клеточных мембран). Один АХ вызывал эффекты лишь в очень больших концентрациях. Но самые существенные эффекты вызывает АХ, действующий на незащищенные ХЭ клетки. Причем их выраженность имеет четкую концентрационную зависимость.

Полученные данные свидетельствуют о реальной возможности нарушения рельефа и целостности эритроцитов при воздействии ФОИ за счет прогрессирующего разрушения цитоскелета, что является также и одной из причин развития гемической гипоксии. Возникновение изменений цитоскелета возникают значительно раньше сдвигов рН крови, что свидетельствует о независимости этих процессов.

Полученные результаты позволяют утверждать, что установленная деформация клеток крови под воздействием АХ в условиях устранения защитной роли ХЭ происходит в значительной мере за счет деформации и разрушения цитоскелета (Masuda et al.,1995).

Все проделанные серии опытов выполнены с использованием в качестве эталонного ФОИ препарата фосфакола (параоксона). Реальных отравлений этим веществом не происходит. Это обстоятельство послужило причиной проведения дополнительных экспериментов другими веществами. Поэтому в наших дальнейших опытах мы обратились к карбофосу.

Из всех сравниваемых препаратов карбофос менее других, в том числе и высокотоксичных, при сравнении в равных условиях применения, поддается терапии. Даже при увеличении доз антидотов их эффективность почти не возрастает. Для нас важно, что антидотная терапия при отравлении карбофосом фактически в 5 раз менее эффективна, чем при отравлении хлорофосом и даже ДФФ. То есть с учетом реального запаздывания помощи отравленным она фактически неэффективна. Очевидно, тому должна быть причина.

В результате проделанных опытов стало очевидно, что одной из причин малой эффективности лечебного применения антидотов при отравлении карбофосом служит более интенсивная деформация эритроцитов (образование конгломератов), которая может резко нарушить микроциркуляцию крови и вызвать гемическую гипоксию (McKenzie et al., 1996).

В свою очередь, при изучении влияния модельного ЛПА на кровеносную систему, наблюдалось существенное уменьшение деформации эритроцитов (при профилактическом применении до 39,1±0,1**в %; при лечебном применении до 39,3±0,5** в %), а также нормализация скорости кровотока до физиологической нормы 158±15об/мин.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Панченкова, Ольга Александровна, 2009 год

1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный калыщй.-М. :Наука,1994.-С.285.

2. Агаджанян Н.А., Чижов А. Я. Гипоксические, гипоканнические и гиперкапнические состояния.- М.: Медицина, 2003.- С.96.

3. Анатомия крысы (Лабораторные животные) /Под ред. Академика А.Д. Ноздрачева. СПб., Изд-во «Лань»,2001.- С.120-121.

4. Антонов Н.С. Химическое оружие на рубеже двух столетий. М.: Прогресс, 1994.-С.77-79.

5. Ашибель С. И., Хиль Р.Г. Об отдаленных последствиях хронической интоксикации ртугьорганическими соединениями у работников, занятых в производстве граназана. // Гигиена и токсикология новых пестицидов и клиника отравлений.- М., 1962,С.430-439.

6. Бадюгин И.Г.- Токсикология синтетических ядов.- Казань ,1974.-С.67-99.

7. Бажин Е.Ф. Атропиновые комы.-Л.: Медицина, 1984.-С.35-38.

8. Балашова Е.К., Певзднер Д.Л., Розенгарт В.И. и др. Исследование особенностей распределения в тканях, заряженных фосфорорганических ингибиторов холинэстеразы и их незаряженных аналогов// Укр. Биохим. Журн.-1975.-Т.47,№6.-С.734-738.

9. Береклоу С. Регулирование эндотелием растяжимости артерий и хроническая сердечная недостаточность. //РМЖ.- 1996.-Т.З,№6.-С.124.

10. Бингам Ф.Г., Коста М.,Эйхенберг Э.и др. Некоторые вопросы токсичности ионов металлов.-М.:Медицина,1993.-С.368.

11. Бресткин А. П., Струков С.К., Кашина Е.Д. и др. Комбинированное торможение холинэстеразы из сыворотки крови лошади эфирами дефинилфосфиновой и дифенилтиофосфиновой кислот.// «Докл. АН СССР», М., 1911.- №1.- С.103.

12. Васильев А.В. Закономерности перехода радионуклидов и тяжелых металлов в системе почва-растение-животное-продукция животноводства// Химия в сельском хозяйстве. М., 1995.-№4.-С.245-247.

13. Васильев Ю.М. Клетка как архитектурное чудо.// Натяжения цитоскелета контролируют архитектуру клетки и тканей./ Саратовский Образовательный Журнал. Саратов,2000.-№8.-С. 18-23.

14. Беликова В.Д. Сравнительная оценка аминостигмина как средства лечения острых отравлений препаратами холинолитического действия // Автореф. дис.канд.мед.наук.- СПб,1994.-С.44-56.

15. Военная токсикология, радиология и медицинская защита. / Под ред. Н.В. Саватеева. — Л., 1987.-С.63-70.

16. Военная токсикология, радиология и медицинская защита./ Под ред. С.А. Куценко. — СПб., Фолиант, 2004.-С.135.

17. Глухан Е.Н., Сметанин А.В., Казаков П.В.и др. Вероятная оценка риска как показатель экологической безопасности на примере объекта по уничтожению химического оружия.// Рос.хим.ж. (Ж. Рос.хим.об-ва им.Д.И.Менделеева) -2007.-Т.51 ,№2.-С.52-54.

18. Годухин О.В. Модуляция синаптической передачи в мозге. — М.: Наука, 1987.-С.141-155.

19. Голиков С.Н. Общие механизмы токсического действия.- Л.: Медицина, 1986.-С.64-72.

20. Голиков С.Н. Профилактика и терапия отравлений фосфорорганическими инсектицидами. —М.: Медицина, 1968.-С.165.

21. Голиков С.Н., Заутольников С.Д. Реактиваторы холинэстераз.- М.: Медицина,1970.-С.341-366.

22. Голиков С.Н., Кузнецов С.Г., Зацепин Э.П. Стереоспецифичность действия лекарственных веществ.- Л.: медицина,1973.-184 с.

23. Голиков С.Н., Розенгарт В.И. Холинэстеразы и антихолинэстеразные вещества. — Л.: Медицина, 1964.-С.66-89.

24. Гольцов А.Н., Каданцев В.Н. Исследование влияния липидного состава клеточных мембран на доменную структуру биослоя и латеральный транспорт//Физиология человека.-1995.- Т.21, №6.-С.113-125.

25. Гурьева JI.M., Дубровская Л.В., Мусийчук Ю.И. и др. Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений.// Медицина труда и пром. экология.-1997.-№6.-С.7-8.

26. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств.- М.: Русский врач,2003 .-С. 154.

27. Данилов А.Ф., Иванов Ю.А. Механизм блокады и восстановления нервно-мышечной проводимости при действии армина в опытах на кошках // Фармакол.и токсикол.-1972.-№5.-С.571.

28. Ершов Ю.А., Плетнева Т.В. Механизмы токсического действия неорганических соединений.- М.: Медицина,1989.-С.272.

29. Закрытый эксперимент (Париж) // Зарубежная военная медицина —1997-№1.- С.32-33.

30. Зинчук В.В. Деформируемость эритроцитов: физиологические аспекты.-Гродно,2001.-С.56-71.

31. Зинчук В.В., Борисюк М. В., Корнейчик В. Н., Бушма Т. В. Анализ изменений основных параметров перекисного окисления липидов и кислородтранспортной функции крови при пирогеналовой лихорадке // Физиол. журнал.- 1995. -Т.41, №3-4.-С. 103-108.

32. Зинчук В.В., Борисюк М.В. Роль кислородсвязывающих свойств крови в поддержании прооксидантно-антиоксидантного равновесия организма//Успехи физиол. Наук.-1999.-Т.30,№3.-С.38-48.

33. Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов. — Киев.: Здоровья, 1981.-С.75.

34. Каган Ю.С.- Токсикология фосфорорганических пестицидов.— Москва.: Медицина, 1977.-С.66-83.

35. Караете В.М. Кривые индивидуальной чувствительности в фармакологическом анализе. // Успехи совр. биологии. — 1944.-Т.17 , №1 . С.71-86.

36. Кассирский И. А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология.- М.: Медицина,1970. -С.799.

37. Катц Б. Нерв, мышца и синапс.- М.:Мир,1968.-220 с.

38. Катюхин JI.H. Реологические свойства эритроцитов. Современные методы исследования // Росс.физиол. ж. им.И.М. Сеченова.—1995.— Т.81, №6-С. 122-129.

39. Кибяков А.В. Химическая передача нервного возбуждения.- JL: Наука, 1964.-208 с.

40. Козаков В.П., Куценко С.А., Маркин Б.А. и др. Проблемы создания средств оказания первой помощи на объектах уничтожения химического оружия // Рос.хим. журн. им. Д.И.Менделеева. — 1993. — Т.З, № 3. — С. 99—101.

41. Козлов М.М., Маркин В.С.Мембранный скелет эритроцита. Теоретическая модель // Биол. мембраны.— 1986. —Т.З, № 4. —С.404—422.

42. Конев С.В. Структурная лабильность биологических мембран и регуляторные процессы. — М.: Наука и техника, 1987. — 240 с.

43. Коржу ев П. А. Проблема оксигенации гемоглабина // Успехи физиол. наук — 1973 — Т.4, № 3. — С.69—112.

44. Кривой И.И. Холинергическая модуляция нервно-мышечной передачи //Автореф.дис.д.биол.н.-СПбД998.-С.32.

45. Кривой И.И., Драбкина Т.М., Кулева Н.В. От разнообразия молекулярных форм к функциональной специализации олигомерных белков.- СПб.: Ника,2003.- 56 с.

46. Кривой И.И., Кулешов В.И., Матюшкин Д.П. Нервно-мышечный синапс и антихолинэстеразные вещества. — JL: ЛГУ, 1987. — С.240.

47. Крылов С.С., Ливанов Г.А. Клиническая токсикология лекарственных средств. Холинотропные препараты.- СПб.:Лань,1999.- 160 с.

48. Куприянов В.В. Микроциркуляторное русло. — М.: Медицина, 1975. 99 с.

49. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Реология крови. — М.: Медицина, 1982. — 272 с.

50. Ливанов Г.А., Калиансон М.Л., Прозоровский В.Б. Острые отравления фосфорорганическими соединениями.- Cn6.:Hideo СПб ШЛО, 1997.-С.19.

51. Литвинов Я.Я., Остапенко Ю.Я., Казачко В.И. и др. Анализ зарубежных и отечественных статистических данных по острым химическим отравлениям. // Токсикологический вестник. — 1997 — №5, — С. 5—12.

52. Лос К. Синтетические яды.- М.: Медицина, 1963. 56 с.

53. Лужников Е.А. Клиническая токсикология.- М.: Медицина, 1994,- 3254 с.

54. Лукьянова Л.Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы фармакологической коррекции гипоксический нарушений // Мат.

55. Всерос. науч. конф. «Фармокотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» . — СПб., — С. 36—39.

56. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН.-2000.- № 9. — С.З—12.

57. Людевик Р., Лос К.- Острые отравления М.: Медицина, -1983.- 560 с.

58. Маркова И.В., Абезгауза А. М. Отравления в детском возрасте.— Л.: Медецина, 1971.- С.132.

59. Махмудов К.А., Гутникова А.Р., Абеляева Н.Х., и др. Сравнительная оценка разных методов при пестицидной интоксикации организма // Токсикол. Вестник.-2004.-№2.-С.9-12.

60. Машковский М. Д. Лекарственные средства М.: Новая волна, 2002. -206-208 с.

61. Медведь Л.И. Проблемы гигиены в связи с применением пестицидов в с/х.//Влияние ядохимикатов на внешнюю среду.- Кишинев, 1972. 5-6 с.

62. Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Белан С. Р. — Справочник по пестицидам. М.: Химия, 1985.- с.352.

63. Михельсон М.Я., Зеймаль Э.В. Ацетилхолин. — Л.: Наука, 1970. 53-87с.

64. Наточин Ю.В., Немцов В.И. Эмануэль В.Л. Биохимия крови и диагностика. — СПб.: Лань, 1993.- 90 с.

65. Осадчий П.В., Сигал В.Л. Изменение деформируемости эритроцитов в процессе хранения донорской крови // Гематол. трансфузиол. — 1987. — №3. —С. 31—34.

66. Петров А. Н., Софронов Г.А., Нечипоренко С. П. и др.- Антидоты ФОВ. Рос. Хим. Ж.(Ж. Рос. Хим. Об-во им. Д.И. Менделеева). -2004.-T.XLVIH,№2.-C. 110-115.

67. Плохинский Н. А. —Биометрия.- Новосибирск.: АНСССРД961 .-364с. с.

68. Прозоровский В. Б. Лечебные и профилактические антидоты ФОВ.//

69. Актуальные вопросы профилактики и терапии интоксикаций. /Сб. научно117практ. Мед центра. «Нейрон» и НИИИЦ (МБЗ) ГОСНИИИ военной мед.-Спб.: Астрон.- 2005.-С.9-16.

70. Прозоровский В.Б. Вопросы механизма действия и возрастной токсикологии антихолинэстеразных средств.// Автореф. дисс. докт.мед. н. -Л., 1969.-С.32.

71. Прозоровский В.Б. Табличный экспресс-метод определения средних эффективных мер воздействия на биологические объекты.// Токсикол. Вестник,- 1998- №1. С. 21-32.

72. Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ.- Байкальск,1994.-С.46.

73. Прозоровский В.Б., Владеева Н.В., Хромова О.Н.и др. Изучение антимиорелаксантного эффекта холинопотенциирующих средств. //БЭБМ.-1970.-№6.- С.51.

74. Прозоровский В.Б., Гладышева Н.И. Влияние изменения температуры на реактивность мышц к ацетилхолину //Физиол. Журн. СССР.-1973.-№1.-С.82.

75. Прозоровский В.Б., Ливанов Г.А. Некоторые теоретические и клинические проблемы токсикологии фосфорорганических инсектицидов // Токсикол. Вестн. — 1997. — № 3. -С. 2—11.

76. Прозоровский В.Б., Ливанов Г.А., Калмансон М.Л. Острые отравления фосфорорганическими соединениями. — СПб.: СПбМАПО, 1997. — 22с.

77. Прозоровский В.Б., Саватеев Н.В. — Неантихолинэстеразные механизмы действия антихолинэстеразных средств.- JL: Медицина, 1976.23-70 с.

78. Прозоровский В.Б., Скопичев В.Г. Дистантное действие в патогенезе отравлений фосфорорганическими соединениями. // Обзоры по клин.фармакол.и лекарств.терапии.- 2004.-T.3,№3.-C.56-67.

79. Прозоровский В.Б., Скопичев В.Г., Ардабьева Т.В. и др. Структурные изменения эритроцитов как возможная причина низкой эффективности специфической терапии отравлений карбофосом. // Морфология. — 1997. — Т. 116, № 6. С. 60—64.

80. Прозоровский В.Б., Скопичев В.Г. Морфологические изменения эритроцитов мышей и крыс при воздействии фосфорорганических ингибиторов холинэстераз // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1993. — Т.115, № 45. — С.443—445.

81. Прозоровский В.Б., Скопичев В.Г., Петров В.В. и др. Структурные изменения эритроцитов крыс при отравлении фосфаколом // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1995. — Т. 119, № 5. — С. 517—520.

82. Прозоровский В.Б., Тонкопий В.Д., Суслова И.М. и др. Взаимодействие обратимых ингибиторов с каталитическими и аллостерическими участками холинэстераз.// Бюлл. Экстрим. Биол. и мед. — 1976.- Т. 82, №8.- С. 947-949.

83. Прозоровский В.Б., Хромова О.Н., Гладышева Н.И. Реактивность изолированного кишечника крысы к холинопотенцирующим средствам. //Фармакол. и токсикол.-1971 .-№ 1 .-С.54.

84. Прозоровский В.Б., Чепур С.В. Новое в эффектах фосфоророрганических ингибиторов холинэстеразы // Токсик. Вестн. — 2001.—№4. —С. 2—7.

85. Ракова А.П., Сосюкина А.Е. Военно-полевая терапия.- СПб, 2003. 368 с.

86. Резван С.Г., Стародубцева Н.А., Жданова О.А. и др. Структурные нарушения мембран эритроцитов крови больных различными формами нефропатий // Сб. тр. П Рос. конф. «Физика в биол. и мед.» Воронеж: ВГУ, 2001.-С.543.

87. Риган В.Дж. Атлас ветеринарной гематологии.- М.: Аквариум,2000.-136 с.

88. Садыков А.С., Розенгард Е.В., Абдувахабов А.А. Холинэстеразы. Активный центр и механизм действия.- Ташкент.: ФАН, 1976.-205 с.

89. Салтыков Б.Б., Пауков B.C. Диабетическая микроантиопатия. — М.: Медицина, 2002 . —240 с.

90. Селезнев С.А., Назаренко Г.И., Зайцев В.С.Клинические аспекты микрогемоциркуляции. — Л.: Медицина, 1985. — 208с.

91. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. -М.:Волгоград,1999.- 43-89 с.

92. Серов В.В. Общепатологические подходы к познанию болезни. М.: Колос, 1994.-45с.

93. Скок В.И. Физиология вегетативных ганглиев.- Л.: Лань, 1970.- 151с.

94. Скопичев В.Г., Прозоровский В.Б. Участие дистантного холинергического механизма в реакциях сосудистого русла на интоксикацию фосфорорганическими ингибиторами холинэстераз // Морфология.- 2000.- Т.115,№ 4.-С.321.

95. Скопичев В.Г., Минаев В.Н., Лалаева Т.М. Поверхностная архитектоника эритроцитов и их цитоскелет в условиях модуляции адренореактивной системы при бронхиальной астме // Межд.конгр.Ыега81ша-98, СПб.- 1998. — С. 1—2.

96. Сторожок С.А., Санников А.Г., Захаров Ю.М. Молекулярная структура мембран эритроцитов и их механические свойства. — Тюмень.: ТГУ, 1997. — 140 с.

97. Сторожок С.А., Санников А.Г., Белкин А.В. Зависимостьстабильности деформабельности мембран эритроцитов от120межмолекулярных взаимодействий белков цитоскелета // Науч. Вестник ТГУ.-2000.- T.3.-C.34-76.

98. Струков М.А. Кислородтранспортные системы при различных методах реанимации больных с тяжелым экзотоксическим шоком// Токе. Вестник.- 1999.-№2.- С.11-16.

99. Тараканов И.А., Курамбаев Я.К., Хусинов А.А. и др. Нарушения дыхания и кровообращения при экспериментальном отравлении пестицидом из группы фосфорорганических соединений // БЭБМ.-1994.-№5.-С.471-475.

100. Тихоненко В.М. Влияние прозерина и физостигмина на гипотензивный эффект ганглиолитиков // Фармакол. и токсикол. Респ. межведомств, сб.- Киев,1972.-№.7.-С.9.

101. Тухватулин Р.Т. Адаптивные изменения обратимой агрегации эритроцитов //Автореф. Дисс. д.б.н.-Томск, 1996 -С.29.

102. Уилсон Д. Т. Молекулярная биология клетки М.: Мир.-1994.- 318-319с.

103. Указания по военной токсикологии МО РФ./ Под. ред. Чижа И.М.

104. М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2000.- 57с.

105. Филлипов В.Л., Шумакова К.М., Цимбал Ф.А.// Медицина труда и пром. экология.-1997.-№6.-С.11-16.

106. Черницкий Е.А., Воробей А.В. Структура и функция эритроцитарных мембран.- М.: Наука и техника, 1981 .-216 с.

107. Чернух А. М. Микроциркуляция. — М.: Медицина, 1984.- С.350.

108. Шахламов В. А. Капилляры. М.: Колос, 1971. 234 с.

109. Шинкаренко B.C. Количественный анализ нарушений микроциркуляции при разных видах патологии и пути их коррекции // Автореф. дис. докт. мед. наук.- М.Д992.-С.576.

110. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови.- М.:БИНОМ,2000.- 448 с.

111. Шицкова А.П., Рязанова Р.А.— Гигиена и токсикология пестицидов — М.: Медицина, 1975.-20-23 с.

112. Шошенко К.А. Кровеносные капилляры.- Новосибирск, 1975.- 38-45с.

113. Ярыгин Н.Е., Николаева Т.Н., Кораблев А. В. Капилляротрофическая недостаточность системы микрогемоциркуляции как одно из проявлений общей патологии.//Арх. Пат. — 1996.-№1. С. 41-46.

114. Anderson J.W. Physiological and metabolic effects of dietary fiber //Fed. Proc.,-1985-V.44,№14.-P.2902-2906.

115. Ardill В., Fentem P., Finley R. et al. Some effects on the blood vessels of the human forearm of local exposure to pressure below sub atmospherica//.J. Physiol.-1969.-V.80.-P.31.

116. Ariens E. J. Kureinfiihrung in die pharmakologische. Terminologie und Wirkungsmechanismen autonomer. Pharmaka.// «Int.J. Clin. Pharmacol. Ther. A. Toxical». 1972. - V6, Suppl. 4.- P 3.

117. Asaba H. Accumulation and exertion of middle molecules //Clin. Nephrol.-1983 .-V. 19, №3.-P. 116-123.

118. Asp N. G. Definition and analysis of dietary fider //J. Cin. Invest. -1987.-№129.-P. 16-20.

119. Barnard E. A, Wicekowski J., Chiu Т. H. Cholinergic receptor molecules and cholinesterase molecules at mause skeletal muscle junctions.-//«Nature».-1971.-V.234.-P.207.

120. Benz E. J. The erythrocyte membrane and cytoskeleton: structure, function and disorders.- Philadelphia: W.B. Saunders.- 1994. — P. 257—292.

121. Bunn H.F. Sickle hemoglobin and other hemoglobin mutants. The molecular basis of blood diseases.-Philadelphia: W.B.Saunders.-1994. P. — 207—256.

122. Ciliv G, Orand P. Human erythrocyte acetylcholinesterase purification, properties and kinetic behavior.//«Biochim. Biophys. Asta».-1972.-V.284. -P.136

123. Changeux J. P, Kasai M, Lee C.Y.-Use of Suane Nenom Toxin to characterize the cholinergic receptor protein //« Proc. Nat. Acad. Sci. USA».-1970.- V.67.- P.1241.

124. Chimical find biological defence program // Annal report to congrese merch 2005 .Department of defence (USA). 2005 .-P. - 62.

125. Colman W.R. et al. Hemostasis and Thrombosis.-Philadelphia: J.B.Lippincott. 1994 — P. 3—18.

126. Duncan J.R., Prasse R.W., Mahaffey E.A. Veterinary laboratory medicine: Clinical Pathology. // Ames: Iowa State University Press.-1994. — P.230—245.

127. Dunn M A Sidell F R Progres in medical difence against nerve agents.// N J Am Med.Assjc.—1989 —Vol.262. №5—P. 649-652.

128. Eyer P In 4th Chemikal Medikal Defenece Conference by the German Ministri Defence Munich. 1998.-P.51.

129. Furchgott R.F., Zawadski A. The obligatory role of endothelial cells in relaxation of arterial muscle dy cetylcholine // Nature. — 1980. — Vol. 288, № 5780. — P. 373—376.

130. Karlin A. The acetylcholine receptor in the electoplax. //«Abstrs.5th Int. Congr. Pharmacol.- S-Francisco. Bethesda.-1972.- P .3.

131. Kato G. NMR Studies ou drug-receptor interactions// «Intern. Z. Klin. Pharmakol. Ther. U. Toxicol».-!971.-Bd.5. P. 12.

132. Kieler J .R., Hurst Ch .G., Dunn M. A. Pyrridostigmine Used as a nerve agent pretritment under wartime conditions // JAMA —1991—Vol.266.№5.P. 693-695.

133. Lullmann H, Ohnesorge F, Tonner H et al. Influence of alkan — bisonium compounds upon the activity of the ACHE and upon its ingibition by DFP.// Biochim Pharmakol 1971 —Vol.20, №10.-P. 2579-2586.

134. Masuda N., Takatsu M., Monad H., Ozawa T. Sarin poisoning in Tokyo subway // Lanset. — 1995. — № 8962. — P. 1446—1447.

135. McKenzie J.E., Scandling D.M., Ahle N.A. et al. Effects ofsoman on coronary blood and cordial functijn in swine // Fundam. Appl. Toxicol. — 1996. — Vol. 29, № 1. — P. 140—146.

136. Miller R.A., Britigan B.E. The formation and biologic significance of phagocytederived oxidants. //J.Invest.Med.-1995.- P.39-49.

137. Ney P.A., Christopher M.M., Nebbel R.P. Blood. 1990, №75. - 1192 p.

138. Paglia D.E. Enzymopathies, Hoffman R.H. et al. Hematology: Basic Principles and Practice / Ed. New York: Churchill Livingstone.-1995.-P.656-667.

139. Palevsky H.I. Pulmonary hypertension and right heart failure. /Ed. Philadelphia: W.B.Saunders.-1993.-P.838-849.

140. Platoff G. E., Baskin S. I., Madsen J. M. In Occupational Industrial and Environmental Toxikologi Sec / Ed. M. I. Greenberg Philadelphia, 2003 .-P. 258-273.

141. Reagan W.J., Sanders T.G., DeNicola D.B. Veterinary Hematology. / Atlas of Common Domestic Spesies. — Iowa State University Press: Ames, 2000. —P.135.

142. Riker W., Oramoto M. Pharmacology of motor nerve terminals //Ann. Rev. Pharmacol., 1969.-V.9.-P.173.

143. Roufogalis В D, Quist E. F. Relative binding sites of pharmacologically active ligands on bovine erythrocyte acetylcholinesterase // « Mol.Pharmacol».-1972.-V8.- P.41.

144. Walker R.I., Porvaznik M.Association of bacteria and endotoxin with post trauma events. —Baltimore: Univ. Park Press, 1983.—P.l-15.

145. West J.B. Ventilation/ Blood Flow and Gas Exchange. Philadelphia: J.B. Lippincott, Oxford Blackwell Scientific Publications, 1990. — 37—67 p.

146. West J.B. Gas transport to the periphery. — Baltimore: Willisms and Wilkins, 1990. — 69—85 p.

147. Wombacher H, Wolf H. U. Regulation of membrane bound acetilcholinesterase activity by bisqueternary nitrogen compounds// «Mol. Pharm». - 1971. - V.7.-P. 554.