Двухэтапная терапия тяжелых форм генитального герпеса с монотонным типом рецидивирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Ермоленко, Дмитрий Константинович

• Ермоленко, Дмитрий Константинович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ермоленко, Дмитрий Константинович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ б

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТЕРАПИИ

ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР)

1.1. Основные особенности патогенеза герпетической 15 инфекции

1.2. Этиотропное направление в терапии герпетической 18 инфекции

1.2.1. Основные химиотеравпетические препараты, 18 применяемые в лечении ГИ и проблемы при их использовании

1.2.2. Основные лечебно-профилактические программы 29 использования противогерпетических химиопрепаратов и их недостатки

1.3. Патогенетическое направление в терапии герпетической 38 инфекции

1.3.1. Иммунопатогенетические особенности ГИ

1.3.2. Основные направления и препараты для 50 иммунокоррекции ГИ

1.4. Противорецидивная вакцинотерапия герпетичской 58 инфекции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика рассматриваемого контингента больных

2.2. Клиническая симптоматика, учитываемая при оценке 68 эффективности проводимого лечения у изучаемого контингента больных

2.3. Лабораторная оценка эффективности проводимой терапи

2.3.1. Клинический анализ крови

2.3.2. Иммунологические показатели, использующиеся при 69 оценке эффективности проводимого лечения у изучаемого контингента больных

2.3.2.1. Определение количества различных популяций 69 иммунокомпетентных клеток

2.3.2.2. Изучение интерферонового статуса

2.3.2.3. Определение концентрации 1Ь-4 и Ш^-у

2.3.2.4. Прямой иммунофлюоресцентный метод для выявления 71 вируса простого герпеса 1 и 2 типов

2.3.3. Молекулярно-генетические методы

2.3.3.1. Выделение ДНК

2.3.3.2. Полимеразная цепная реакция

2.4. Лекарственные препараты, применяемые в данном 72 исследовании

2.5. Статистическая обработка результатов

2.6. Дизайн исследования. Рандомизация контингента 74 больных и схемы применяемой терапии

2.6.1. Подготовительный этап

2.6.2. Методика введения противогерпетичекой вакцины

Глава 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ

РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА С ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ

3.1. Клинико-иммунологическое обоснование комплексно □ 78 терапии

3.2. Оценка эффективности терапии по клиническим 86 проявлениям

3.3. Оценка эффективности терапии по иммунологическим критериям

3.3.1. Влияние комплексной терапии на основные 94 иммунологические показатели

3.3.2. Изменение цитокинового профиля в процессе 102 комплексной терапии

Глава 4. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ВАКЦИНЫ 111 ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ

ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА

4.1. Клиническая эффективность противорецидивной 114 вакцинотерапии

4.2. Оценка иммунного статуса до и после вакцинации

4.3. Цитокиновый профиль до и после вакцинации

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Двухэтапная терапия тяжелых форм генитального герпеса с монотонным типом рецидивирования»

сохранилась, причем, более высоким темпами, чем в предшествующие годы. В 1997 году заболеваемость ГГ составила уже 14,1 (здесь и далее частота заболеваемости приводится на 100000 населения), и увеличилась по отношению к 1996 году на 30%. К 2002 году она достигла 18,2, в 2003 - 19,5, 2004- 21,5 [Халдин A.A. и Баскакова Д.В., 2007].

Вирусы семейства Herpesviridae, в том числе и ВПГ, являются пантропными вирусами, способны поражать практически все органы и системы организма хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую рецидивирующую формы инфекции. Выделяя проблему ГГ, необходимо подчеркнуть, что ВПГ, помимо способности вызывать острые и хронические заболевания мочеполовой системы человека могут играть потенцирующую роль в развитии неопластических процессов шейки матки и предстательной железы, а также оказывать неблагоприятное, вплоть до фатального, влияние на течение беременности и родов, патологию новорожденности [Исаков В.А. и др., 2006]. Показано, что ГГ приводит к развитию хронической плацентарной недостаточности, степень тяжести которой зависит от времени, частоты и длительности рецидива заболевания. Последняя сопровождается гипоксией, задержкой внутриутробного развития плода и является одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности (до 60%). Поражение плода и новорожденного ВПГ может происходить как внутриутробно (восходящим и трансплацентарным путями), так и интравагинально, при прохождении через инфицированные родовые пути матери [Рахманова А.Г. и др., 1996]. При заражении у новорожденных преобладает тяжелая генерализованная ГИ. Так, по данным Сорокиной М.Н. и Безух С.М., из 250 случаев герпеса новорожденных у 2/3 детей была диагностирована генерализованная инфекция с летальностью до 90%. Примерно у половины из оставшейся 1/3 был отмечен герпетический энцефалит с 40% смертностью. Риск неврологических расстройств у выживших детей составил 40-50% [Сорокина М.Н. и Безух С.М., 1996]. При изучении корреляции ГИ и врожденных пороков развития, удалось доказать, что при атрезиях кишечника такое сочетание определяется закономерно часто [Цинзерлинг В.А. и МельниковаВ.Ф., 2002].

Особенно тяжело, помимо новорожденных, ГИ протекает у больных с иммунодефицитарными состояниями различного генеза, вызывая у них тяжелые осложнения и генерализацию инфекционного процесса. К этой группе, прежде всего, относятся лица, страдающие онкологическими заболеваниями, реципиенты органов и тканей. Изучение проблемы ВИЧ-инфекции показало, что ГИ является кофактором прогрессирования ВИЧ-инфекции и СПИДа, а изъязвления, возникающие при манифестации заболевания, могут способствовать инфицированию ВИЧ [Рахманова А.Г. и др., 1996; Tsigrelis С. et al., 2006; Ward Н. and Rönn M., 2010]. Нельзя не отметить возможную роль ВПГ в индукции атеросклероза, где они, вероятно, выступают в ассоциации с цитомегаловирусом, а также в развитии болезни Альцгеймера [Urosevic N. and Martins R.N., 2008].

Пожалуй, наиболее остро все эти проблемы представлены при таком варианте заболевания как ГГ с монотонным типом рецидивирования и тяжёлым течением («менструальный герпес»), характеризующийся обострениями инфекционного процесса до, на фоне, или же, реже, после месячных. Как следует уже из самого определения этого патологического процесса, он проявляет себя у молодых женщин детородного возраста с сохранёной менструальной функцией, ведущих активную половую жизнь, создающих семьи, планирующих и вынашивающих беременность. Это определяет не только эпидемиологическое значение данной формы ГГ и её роль в развитии хронических воспалительных заболеваний женской мочеполовой сферы, но и появление у потенциального партнера целого комплекса урологических и андрологических нарушений, вплоть до мужского бесплодия. Нельзя забывать и об уже упомянутых ранее, связанных с ГГ серьёзнейших акушерских и неонатологических проблемах [Макацария А.Д. и Долгушина Н.В., 2004; Сметник В.П. и Тумилович Л.Г., 2006]. И, наконец, подобное течение заболевания выступает для молодой женщины в роли сильнейшего стрессогенного и психотравмирующего фактора, ограничивающего её социальную активность и снижающего качество жизни, препятствующего, по её пониманию, нормальной половой жизни и возможности быть матерью. Это не только невротизирует больную, но и способно быть триггером в развитии острых психозов и суицидальных тенденций [Patel R., 2004, Green J. 2004, Mindel A. and Marks C. 2005]. Указанные особенности этого варианта ГГ потенцировали целый ряд исследований с целью разработки его адекватной терапии. Было констатировано, что этот тип заболевания характеризуется упорным течением и плохо поддаётся лечению. Поэтому акцент в ведении таких больных ставится на длительное супрессивное применение противовирусных химиопрепаратов, которые необходимо использовать в непрерывном режиме в течение 2-5 лет, а порой- и дольше. Например, в соответствии с Европейскими стандартами диагностики и лечения ГГ, используются только пероральные этиотропные препараты - аналоги нуклеозидов, как правило, ацикловир или же его L-валиновый эфир валтрекс. Но даже такая терапия не исключает повторного рецидирования заболевания и бессимптомного вирусовыделения [Сметник В.П. и Тумелович Л.Г., 2006; Patel R. et al., 2007; Barlet B.L. et al. 2008]. Более того, длительное применение противогерпетических химиопрепаратов повышает риск развития их побочных эффектов и развития устойчивости к ним циркулирующих возбудителей [Гуськова Т.А., 2001; Исаков В.А. и др., 2006; Piret J. and Bovin G., 2010]. Большое значение для пациенток имеет и высокая стоимость продолжительного применения современных противогерпетических препаратов, что в условиях экономического кризиса делает их не всегда доступными. Поэтому необходимость разработки адекватных и эффективных способов лечения таких больных по-прежнему остаётся актуальной.

Шперлинг Н.В. в 2009 году на базе Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск) были исследованы особенности клинико-иммунологических эффектов препаратов интерферона (виферон, генферон) и индукторов IFN (йодантипирин, циклоферон, амиксин) при папилломавирусной инфекции и ГГ с рецидивирующим течением. Однако в группе больных с ГГ и монотонным типом рецидивирования рассматривался более лёгкий тип течения заболевания (6-9 рецидивов в год) и были представлены пациенты обоего пола. Отмечено, что лечебные свойства препаратов IFN значительно выражены в период клинических проявлений инфекций за счёт действия их компонентов: IFN-a, антиоксидантов, местного анестетика и стимулятора регенерации. Действие индукторов IFN направлено на модуляцию механизмов противовирусного ответа и проявляется снижением частоты рецидивов заболевания в отдалённые сроки после лечения. Вновь отмечены сложности в лечении монотонной формы ГГ и подчёркнуто, что целью её терапии должен быть перевод последней в стихающую форму или даже в аритмичную, которая, несмотря на более выраженные иммунологические нарушения, легче поддаётся терапевтической курации [Шперлинг Н.В., 2009]. Изучению влияния препаратов генферон и йодантипирин на иммунологические показатели и цитокиновый статус больных с ГГ была посвящена работа A.B. Шаропиной, выполненная на этой же базе. Было показано, что йодантипирин проявляет выраженное иммуномодулирующее действие у этого контингента. Препарат стимулирует выработку IFN-a, IFN-ß, IFN-y, востанавливает баланс пролиферативных (IL-2, ФНО-a) и противоспалительных (IL-10) цитокинов. Выявлено, что выраженность его противорецидивного действия при ГГ зависит от варианта течения заболевания. Высокая эффективность характерна для стихающего типа течения, а низкая - для монотонного и аритмического типа течения данной патологии [Шаропина A.B., 2009]. Необходимым компонентом ведения больных рецидивирующей ГИ любой локализации является противорецидивная вакцинотерапия, позволяющая или предотвратить дальнейшее рецидивирование инфекционного процесса, или же ослабить его тяжесть [Исаков В.А и др., 2006]. На сегодняшний день в нашей стране накоплен значительный клинический опыт в её проведении, показана её эффективность и безопасность [Бочаров А.Ф. и др., 1982, Учайкин В.Ф. и Шамшиева О.В., 2006, Молочков В.А. и др., 2009]. Однако детальный анализ литературных источников за последние 35 лет не позволил обнаружить каких-либо работ, посвещённых разработке методики вакцинопрофилактики ГГ с монотонным типом рецидивирования. В тоже время авторы отмечают, что попытки вакцинации таких больных по стандартным методикам или малоэффективны, либо вовсе не дают результата. Поэтому разработка подходов к вакцинотерапии пациенток с тяжелым течением ГГ и монотонным типом рецидивирования («менструальным герпесом») представляется весьма актуальной, имеющей важное медико-социальное значение.

Цель исследования: оптимизировать тактику лечения больных тяжёлой формой генитального герпеса с монотонным типом рецидивирования на основании изучения иммунопатогенетических особенностей течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Выявить иммунологические особенности тяжелых форм ГГ с монотонным типом рецидивирования.

2. Изучить динамику клинических и иммунологических показателей у больных ГГ с монотонным типом рецидивирования с учетом разных схем лечения.

3. Оценить эффективность противорецидивной вакцинотерапии по аллергометрическому методу на основании клинико-иммунологических критериев.

Научная новизна:

Впервые установлено, что рецидивы ГГ с монотонным типом рецидивирования протекают со снижением количества основных субпопуляций Т-лимфоцитов, СБ16+ и СБ25+ клеток, синтеза эндогенных интерферонов, низкими значениями коэффициента 1ПЧ-у/1Ь-4, что указывает на преобладание ТЬ2-типа иммунного ответа.

Впервые показана эффективность двухэтапного лечения больных ГГ с монотонным типом рецидивирования, включающего сочетанное использование противовирусных и иммунотропных препаратов с последующей вакцинацией, что позволило добиться длительной клинико-иммунологической ремиссии.

Впервые с помощью аллергометрической методики проводили индивидуальный подбор рабочей дозы вакцины и схемы ее введения.

Практическая значимость работы

Доказаны преимущества комплексной двухэтапной терапии больных тяжелой формой ГГ с монотонным типом рецидивирования, позволившей увеличить сроки ремиссии, уменьшить частоту и продолжительность рецидивов заболевания, повысить уровень социальной адаптации пациентов.

Внедрение результатов научного исследования в практику

Результаты работы внедрены в практическую деятельность врачей инфекционных стационаров г. Великий Новгород (Новгородский центр борьбы и профилактики СПИДА, на кафедре МИиИБ ИМО НовГУ им. Ярослава Мудрого), г. Петрозаводск (ГУЗ «Республиканская инфекционная больница», ГУЗ «Республиканский кожно-венерологический диспансер»), г. Санкт-Петербург (амбулаторно-поликлиническое отделение СПб НИИЭМ им. Пастера), внедрены в учебный процесс на кафедрах инфекционных болезней СПб МАЛО, СПб ГМУ имени акад. И.П. Павлова, на медицинском факультете СПбГУ.

Материалы диссертации включены в руководства и пособие для врачей:

1. Шишкин М.К., Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Лобзин Ю.В., Юркаев И.М. Глава: «Герпесвирусные инфекции» //в кн.: «Избранные вопросы терапии инфекционных больных». Рук-во для врачей /ред.- член-корр.РАМН Ю.В.Лобзин. СПб., «Изд-во ФОЛИАНТ».-2(Ю5.-С.638-664.

2. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. СПб.: СпецЛит. 2006. - 303с. - 3 главы в данном руководстве.

3. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Ермоленко Е.И. и др. Герпесвирусные инфекции. Диагностика и лечение. Руководство для врачей. СПб - В. Новгород. 2007.-70с.

4. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Ермоленко Е.И. - Герпесвирусные и папилломавирусные инфекции. //Глава в кн: "Инфекции, передаваемые половым путем". /под ред. В.А.Аковбяна, В.И.Прохоренкова, Е.В.Соколовского. Учебное пособие для системы послевузовского профобразования врачей. М.: Медиа Сфера. 2007.-С.448-513.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 29 печатных работ: 14 статей, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК, - 4, а также главы в 7 монографиях, 1 методическое пособие для врачей и 8 тезисов.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (СПб, 2000); Всероссийской научной конференции, посвященной 103-летию основания кафедры инфекционных болезней BMA им. С.М.Кирова (СПб, 2001); научной конференции «Проблемы инфекции в клинической медицине» и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (СПб, 2002); VI Российском съезде врачей инфекционистов (СПб, 2003); Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (СПб, 2004); Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней BMA им. С.М.Кирова «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (СПб, 2006); Российская, научно-практическая конференция «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения», BMA им. С.М.Кирова (СПб, 2008); I Ежегодном Всероссийском, конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); III Ежегодном Всероссийском, конгрессе по инфекционным Болезням (Москва, 2011).

Личный вклад автора

Проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, собраны, изучены и проанализированы анамнестические данные, собраны данные из первичной медицинской документации.

Автор лично проводил клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг 200 больных с тяжелым рецидивирующим течением ГГ и наличием в анамнезе неудачной вакцинотерапии с продолжительностью наблюдения от 5 до 8 лет; участвовал в разработке лечебно-профилактической тактики при ведении больных часто рецидивирующей формой ГГ, отрабатывал условия проведения вакцинопрофилактики рецидивов ГГ по аллергометрической методике. Результаты обследования занесены в компьютерную базу, математико-статистическая обработка данных исследования осуществляли с помощью табличного редактора Excel и пакета программ по статистической обработке данных STATISTICA for Windows, V. 5.0 (Stat Soft Inc., 1995). Часть результатов исследования подвергнуты дополнительной статистической обработке с использованием программы Prism 4.03 software (GraphPad Prism, www.graphpad.com) и применением непарного двустороннего t-теста Стьюдента. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материалов составляет 100%.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста на русском языке и включает введение, аналитический обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, 2 главы собственных исследований, обсуждение результатов исследования, выводы, практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 35 рисунками и 10 таблицами. Список литературы содержит 79 источников отечественных авторов и 118 источников зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Ермоленко, Дмитрий Константинович

ВЫВОДЫ

1. Рецидивы генитального герпеса с монотонным типом рецидивирования протекают со снижением количества CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, CD16+ клеток, угнетением синтеза эндогенных интерферонов, низким соотношением IFN-y/IL-4, что обусловлено преобладанием ТЬ2-типа иммунного ответа.

2. Монотерапия современным противовирусным препаратом (фамвир) и его комбинации с иммунотропными средствами (IFN и его индукторы) практически не отличаются по способности редуцировать клиническую симптоматику рецидива тяжелой формы генитального герпеса с монотонным типом рецидивирования.

3. Комплексная терапия тяжёлого рецидива генитального герпеса с монотонным типом рецидивирования, включающая сочетанное использование фамвира, IFN/индукторов IFN (виферон, циклоферон) и антиоксидантов приводит к более значимому, чем в случае монотерапии фамвиром, увеличению- количества лейкоцитов и лимфоцитов переферической крови, CD4+, CD8+, CD16+, GD25+ клеток, восстановлению способности к выработке эндогенных JFN-a и IFN-y, повышению значений коэффициента IFN-y/IL-4, что характеризует формирование Thl-типа иммунного ответа.

4. Среди иммунотропных средств, применяемых в комплексной терапии с фамвиром, оптимальные результаты были получены при использовании виферона и циклоферона. Они оказывают максимальное стимулирующее влияние на количество CD4+, CD8+ клеток, синтез эндогенных IFN-a/p и IFN-y, повышают значения коэффициента IFN-y/IL-4.

5. Объективными критериями для проведения противорецидивной вакцинотерапии у больных с тяжёлым течением генитального герпеса и монотонным типом рецидивирования являются: 1) увеличение межрецидивного периода не менее чем в 1,5 раза; 2) нормализация показателей иммунограммы, свидетельствующих о проявлении Thl-типа иммунного ответа (повышение содержания в периферической крови CD3+, CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, повышение значений коэффициента IFN-y/IL-4), а также нормальный уровень CD16+, CD25+ клеток.

6. Оптимальный эффект противорецидивной вакцинации больных тяжёлым генитальным герпесом с монотонным типом рецидивирования, имевших в анамнезе неудачные попытки профилактической вакцинации по стандартным программам, достигается индивидуальным подбором доз и схем вакцинации аллергометрическим методом. Это способствует снижению антигенной нагрузки и десенсибилизации организма, увеличению межрецидивного периода в 1,5-3 раза и более у 85% пролеченных пациенток, усилению Thl-зависимых иммунных реакций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведению противорецидивной вакцинотерапии у больных тяжелым ГГ с монотонным типом рецидивирования должна предшествовать комплексная терапия фамвиром в сочетании с IFN (виферон) или индукторами IFN (циклоферон или амиксин). Лечение больных следует проводить под иммунологическим контролем: определение в периферической крови CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ и CD25+ клеток, способность клеток к выработке IFN I и II типов, содержание IFN-y и IL-4, а также коэффициента IFN-y/IL-4 до и после терапии.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю глубокую благодарность доктору медицинских наук, профессору Валерию Александровичу Исакову за помощь в организации исследовательского процесса, а также за ценные замечания при планировании, написании диссертационной работы и обсуждении ее результатов.

Выражаю благодарность всем коллегам лаборатории иммунологии НИИЭМ им. Пастера за доброжелательное отношение и создание в коллективе творческой атмосферы. Благодарю всех, кто непосредственно помогал мне выполнить эту работу, ведущего научного сотрудника Лидию Борисовну Куляшову, старшего научного сотрудника Людмилу Александровну Березину, лаборанта исследователя Нину Ивановну Кацовскую.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ермоленко, Дмитрий Константинович, 2011 год

1. Аковбян В.А., Масюкова С.А., Владимирова Е.В., Зудин А.Б., Покровская С.Б. Генитальный герпес: современные проблемы и пути их решения// Клиническая микробилогия и антимикробная терапия. 2003. -Том 5. -№1. С. 4-17.

2. Баринский И.Ф. Герпетическая инфекция как вторичный иммунодефицит и пути его коррекции. Серия «Иммунология». М.: ВИНИТИ. 1988. -Том. 22. - С. 122-146.

3. Баринский, И.Ф. Герпесвирусные инфекции иммунодефицитные заболевания XXI века // Аллергология и иммунология. 2004. Том 5. -1. -С. 202-203.

4. Баринский И.Ф. и Махмудов Ф.Р. Изменение иммунологических показателей при системной химиотерапии генитального герпеса валацикловиром// Здравоохранение. 2010. № 10. - С. 71-76.

5. Борисенко К.К. Генитальный герпес// Неизвестная эпидемия: герпес. -Смоленск, 1997.-С. 75-83.

6. Бочаров А.Ф., Кицак В.Я., Бочаров Е.Ф., Трухачев A.A. Вирус простого герпеса/Новосибирск: Наука.- 1982.- 222 с.

7. Буданов П.В. Проблема терапии рецидивирующего генитального герпеса. // Вопросы-гинекологии , акушерства и перионатологии. 2004.-Том 3. №4.- С. 94-98.

8. Глинских Н.П. Герпесвирусы человека//Неизвестная эпидемия: Герпес (патогенез, диагностика, клиника, лечение). Смоленск, 1997. С. 6-19.

9. Гончаров А.Г., Фрейдлин И.С., Смирнов B.C. Основы клинической иммунологии и методологические подходы к оценке иммунного статуса: Практикум. Калининград: Изд-во КГУ, 1997. - 73 с.

10. Гребенкж В.Н. Рецидивирующий генитальный герпес. Клиника, особенности иммунореактивности, лечение: Автореф. дис докт. мед наук.-М., 1983. 27с.

11. П.Грикорян С.С., Ершов Ф.И. Система интерферонов в норме и при патологии.- М: Медицина, 1996 239 с.

12. Гуськова Т.А. Концепция развития лекарственной токсикологии// Химико-фармацевтический журнал. 2001. Том. 35. - №10. - С. 10-15.

13. Джумиго П.А., Малиновская В.В., Денисов Л.А. Включение реаферона в курс терапии больных простым рецидивирующим герпесом/Сб. Научных трудов//Сб. Москва. 1989. С.165-168.

14. Доказательная медицина. Ежегодный справочник. Часть 6. М.: Медиа Сфера, 2003.- С. 1718-1732.

15. Европейское руководство по лечению генитального герпеса/ Под ред. Р. Патель// ИППП. 2003. № 1. - С. 40 - 45.

16. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 19981- 140 с.

17. Ершов Ф.И. и Оспельникова Т.П. Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств// Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств. 2001.- Том 3. № 4. - С. 1-9.

18. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. Современные средства терапии наиболее распространенных вирусных инфекций// Consilium Medicum. 2004. Том 6. -№ 1.-С. 1-57.

19. Ершов Ф.И. и Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы. 2005.-М.,-«Гэотар-Медиа». 356 с.

20. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М: 2006. - 312 с.

21. Ершов Ф.И., Исаков В.А., Беккер Б.П., Серебряков М.Ю., Сологуб Т.В., Серебряная Н.Б., Тищенко М.С., Черныш С.И. Применение аллокина-альфа в терапии вирусных инфекций./ Руководство для врачей. Москва-Санкт-Петербург.- 2008. -140 с.

22. Земсков, A.M., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология. «Гэотар-Медиа». - 2005. -319 с.

23. Иммунизация вакциной «ВИТАГЕРПАВАК» (Герпетическая культуральная инактивированная сухая) для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1 и 2 тиов/ Методические рекомендации. 2010. - 12 с.

24. Инфекции в акушерстве и гинекологии/ Под ред. Макарова О.В., Алешкина В.А., Савченко Т.Н.- М.: МЕДпресс, 2007.- 464 с.

25. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: Руководство для врачей, 2006, СПб: Спец. лит.- 303 с.

26. Исаков В.А., Кнорринг Г. Ю., Стернин Ю. И., Гончаров С. Б., Мартынова О.В. Иммунопатогенез и терапия простого герпеса: Рекомендации для врачей. СПб., 2008. 88 с.

27. Калинина Н.М., Кетлинский С.А., Оковитый C.B., Шуленин С.Н. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия.- М.: Эксмо, 2008. 496 с.

28. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины.- СПб: ООО «Издательство фолиант», 2008. 552 с.

29. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета// Иммунология. 2002. - № 2. - С. 77-79

30. Киселёв О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике. М.: Изд-во Димитрейд График Групп, 2007. 348 с.

31. Курбанов Д.Р., Курбанова М.Г., Джамалов Р.К., Мустафова М.Э., Шодманов Н.М. Антифосфолипидный синдром одна из причин акушерских осложнений// Вестник экстренной медицины. 2009. - № 3. -С.55-57.

32. Ленимент циклоферона (меглумина акридонацетат) в клиническойпрактике/ клиничекие рекомендации для врачей. С-Пб.-2007.- 80 с.

33. Лукьянов A.M., Полевченко Г.Н., Станкевич A.B. Изменение иммунологических показателей при системной терапии генитального герпеса валацикловиром. Здравоохранение. 2009. №10. - С. 71-77.

34. Масюкова С.А., Владимирова Е.В., Гладько О.В. Перспективы и возможности профилактической терапии генитального герпеса // Cosilium medicum. 2003. - Том. 5. - № 3.-С.1-3.

35. Макацария А.Д. и Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода/ Триада -X.- М. 2004.- 80 с.

36. Мартынова В. А. Герпетическая инфекция: учебно-методическое пособие Рязань, 2007. - 63 с.

37. Марченко JI.A., Лушкова И.П. Дифференцированная тактика ведения больных с генитальным герпесом. Гинекология.- 2005.- Том 7. №3. - С. 18-29.

38. Марченко JI.A., Лушкова И.П., Шуршалина A.B. Клиническая эффктивность препарата гепон при лечении больныхрецидивирующим генитальным герпесом// Фарматека. 2005. № 2(96). - С. 72-76.

39. Марченко JI.A. и Лушкова И.П. Генитальный герпес: новые грани проблемы/ / Проблемы репродукции. 2006.- №3. С. 1-4.

40. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник. Медицинские лабораторные технологии Том 1/ Под ред. Карпищенко А.И.- Санкт-Петербург: Интермедика. 2002. 408 с.

41. Мирзоян Ж.В. Состояние системы интерферона при генитальной герпетической инфекции // Акушерство и гинекология. 2000. №4. - С. 15-17.

42. Нагорная В.Ф. и Краснова Ж.А. Диагностика и лечение инфекций половых органов у беременных/ Метод рек. В Сб. .научных статей «Протеофлазид. Опыт клинического применения в гинекологии». НПК «Экофарм».- М. 2008. С. 22-57

43. Новиков Д.К.и Новиков П.Д. Клиническая иммунопатология. Руководство/ М.: Мед. Лит., 2009.- 464 с.

44. Обухова О.О., Башур Г.В., Трунова JI.A., Горбенко О.М., Шванюк А.П. Провоспалительные цитокины при герпетической инфекции.// Проблемы клинической медицины. 2005. -№3. - С. 96-99.

45. Одокиенко А.Ю. и Редькин Ю.В. Иммуногенетические маркеры у больных герпетической инфекцией: формы течения и степень тяжести// Омский научный вестник Омск, 2004 -№1 (26) - С. 151 - 157.

46. Пашинян А.Г. Наружная терапия простого герпеса// Клиническая дерматология и венерология. 2010. № 2. - С. 104-106.

47. Рахманова А.Г., Исаков В.А., Пригожина В.К., Ермоленко Д.К., Черных М.Д., Чайка H.A. Клиника и лечение герпетической инфекции/ Спб: «ССЗ».- 1996.- 56 с.

48. Рациональная фармакотерапия заболеаний кожи, передаваемых половым путем/ Руководство для практикующих врачей под ред. Кубановой A.A., Кисиной В.И., Москва: «Литерра». 882 с.

49. Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств. Выпуск 17, 2009, ред. Г.Л. Вышковский.- Издательство: РЛС. 2009. 1440 с.

50. Редькин Ю. В., Одокиенко А. Ю. Герпетическая инфекция типа 2 у женщин: клинические и иммунологические особенности. Гинекология. -2004; Том 6. №6. - С. 48 - 54.

51. Ртищева Л.В., Каитова O.A., Марченко В.И., Попов П.Н., Ткаченко Л.И. Опыт совместного применения иммунофана и герпетической вакцины/ Тезисы конференции «Инфектология и паразитология», Ставрополь, 2007, http://abstractsmu.com/690.

52. Русакевич ПС. Заболевания вульвы: Практическое руководство.-М.ЮОО «Медицинское информационное агенство».- 2007.- 448 с.

53. Самгин М.А., Халдин A.A. Простой герпес (Дерматологические аспекты ). М.: МЕДпрессинформ, 2002. - 160 с.

54. Семенова Т.Б. Герпетическая вакцина и иммуномодуляторы в противорецидивном лечении генитального герпеса// Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций 2004. М. С. 58-70.

55. Сметник В.П. и Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для рачей.- М.: ОО «Медицинское информационное агенство», 2006.- 632 с.

56. Сорокина М.Н., Безух С.М. Поражения нервной- системы при герпетической инфекции. — СПб .- 1996. 34 с.

57. Сухих Г.Т., Ванько JI.B., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Н. Новгород: Из-во НГМА.- 1997. 224 с.

58. Тотолян А.А., Балдуева И.А., Бубнова JI.H., Закревсакая А.В., Зуева Е.Е., Калинина Н.М., Лисицина< З.Н. Стандартизация методов иммунофенотипированияк клеток крови и костного мозга человека// Медицинская иммунология:- 1999:- Том 1.- №5.- С. 21-43.

59. Ушкалова Е.А. Генитальный герпес: этиология, патогенез, лечение// Фарматека. 2004. №11. - С. 53-60.

60. Учайкин В.Ф. и Шамшева О.В. Руководство по клинической' вакцинологии.- ГЭОТАР-Медия.- 2006.- 592 с.

61. Чижов Н.И., Ершов Ф.И., Индулен М.К. Основы экспериментальной химиотерапии вирусных инфекций.- Рига: Зинатне, 1988. 171 с.

62. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение// Фарматека: 2004.- № 7. С. 10- 15.

63. Халдин А. А. и Баскакова Д.В. Эпидемиологические аспекты заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса (обзор литературы)//-Consilium medicum.- Приложение. 2007. №1 - С.1-8.

64. Халдин А.А., Баскакова Д.В., Васильев А.Н. Виферон (суппозитории, мазь и гель) в комплексной терапии герпес-вирусных инфекций// Проблемы репродукции. 2009. № 2. - С. 37-43.

65. Хахалин JI.H. Успехи и проблемы современной терапии герпесвирусных инфекций//Тер. Архив.-1997.-№ 11. С.81-86.

66. Хахалин Л.Н., Соловьева Е.В. Герпесвирусные заболевания человека // Клиническая фармакология и терапия. 1998. Том 7. - № 1. - С.72-76.

67. Хаитов П.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение// CONSILIUM-PROVISORUM. 2004.- Том 3. № 4. - С.1-5.

68. Цинзерлинг В. А., Мельникова В. Ф. Перинатальные инфекции. (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений). Элби СПб, 2002. 352 с.

69. Шитикова Г.С. и Нынь И.В. Перспективы применения герпетической вакцины для лечения заболеваний, обусловленных вирусами простого герпеса/TERRA MEDICA NOVA. 2007. № 6. - С. 14-16.

70. Шперлинг H. В. Терапевтическая эфективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения вирусных урогенитальных/Автореферат диссерт. на соиск. ст. д.м.н.- 2009. 47 с.

71. Шперлинг Н.В., Внгеровский, Шперлинг И. А. Применение циклоферона пр генитальном герпесе.- СПб., 2010. 72 с.

72. Юнкеров В.И. и Григорьева С.Г. «Метематико-статистическая обработка данных медицинских исследований».- СПб.: ВМедА, 2002.- 266 с.

73. Яковлев В.П., Яковлев C.B. Рациональная антимикробная фармакотерапия/ Руководство для практических врачей. М., 2003 .- 1008 с.

74. Яриллин.A.A., Донецкова А.Д. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор Foxp 3 // Иммунология. 2006. № 3. - С. 176-184.

75. Abdel-Haq N., Chearskul Р., Al-Tatari H., Asmar В. New antiviral agents//Indian J Pediatr. 2006. -Vol. 73. № 4. - P. 313-321.

76. Alsallaq RA, Schiffer JT, Longini IM Jr, Wald A, Corey L, Abu-Raddad LJ.Population level impact of an imperfect prophylactic vaccine for herpes simplex virus-2// Sex Transm Dis. 2010.- Vol.37. № 5.- P. 290-297.

77. Anzivino E, Fioriti D, Mischitelli M, Bellizzi A, Barucca V, Chiarini F, Pietropaolo V.Herpes simplex virus infection in pregnancy and in neonate: status of art of epidemiology, diagnosis, therapy and prevention// Virol J. -2009. Vol. 6. - P. 6-40.

78. Aoki F.Y. Management of genital herpes in HIV- infected patients// Herpes. 2001. - Vol. 8. - № 2. - P. 41-45.

79. Ashkar A.A. Overexpression of interleikin-15 compromises CD4-dependent adaptive immune responses against herpes simplex virus 2// J. Virol. 2009; 'Vol. 83. -№2.-P. 918-926.

80. Azwa A, Barton SE. Aspects of herpes simplex virus: a clinical review// J. Fam. Plann. Reprod Health Care. -2009. Vol. 35. - № 4. - P. 237-242.

81. Aubert M., Yoon M., Sloan D.D., Spear P.G., Jerome K.R.The virological synapse facilitates herpes simplex virus entry into T cells// J Virol. 2009. Vol. 83.-№12.-P. 6171-83.

82. Aurelian L. Herpes simplex type 2 vaccines: new ground for optimism? Clin. Diagn. Lab. Immunol.// 2004. Vol. 11. - № 3. - P. 437-445.

83. Bacon T.H., Levin M.J., Leary JJ. Herpes simplex virus resistance to acyclovir and Penciclovir after two decades of antiviral therapy/ Clin Microbiol Rew. 2003.-Vol.16. P. 114-128.

84. Bagdades E.K., Pillay D., Squire S.B., 0,Neil C., Jonson M.A., Griffiths P.D. Relationship between herpes simplex virus ulceration and CD4+ cell counts in patients with HIV infection AIDS. 1992. №4. - P. 1317-1320.

85. Bayes M., Rabasseda X., Prous J.R. Gateways to clinical trials//Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2007. Vol. 29. - № 4. - P. 303-311.

86. Bavaro JB, Drolette L, Koelle DM, Almekinder J, Warren T, Tyring S, Wald A. One-day regimen of valacyclovir for treatment of recurrent genital herpes simplex virus 2 infection//Sex Transm Dis. 2008. Vol. 35. -№ 4. - P. 383-6.

87. Bernstein DI, Farley N, Bravo FJ, Earwood J, McNeal M, Fairman J, Cardin R.The adjuvant CLDC increases protection of a herpes simplex type 2 glycoprotein D vaccine in guinea pigs//Vaccine. 2010. -Vol. 28. № 21. - P. 3748-53.

88. Bhavanam S., Snider D.P., Kaushic C. Intranasal and subcutaneous immunization under the effect of estradiol leads to better protection against genital HSV-2 challenge compared to progesterone//Vaccine. 2008. Vol. 26. -№48.-P. 6165-6172.

89. Billerbeck E. and Thimme R. CD8+ T cells in persistent viral infections. Hum. Immunol. 2008. Vol. 69. № 11. - P. 771- 775.

90. Biron CA, Byron KS, Sullivan JL. Severe herpesvirus infections in an adolescent without natural killer cells// N Engl J Med. 1989. -Vol. 29. -№ 320(26).-P. 1731-1735.

91. Brummitt C.F.Imiquimod 5% cream for the treatment of recurrent, acyclovir-resistant genital herpes// Clin Infect Dis. 2006. Vol. 42. -№ 4. - P. 575.

92. Bryson YJ, Dillon M, Lovett M, et al. Treatment of first episodes of genital herpes simplex virus infections with oral acyclovir: a randomized double-blindcontrolled trial in normal subjects// N Engl J Med 1983. Vol. 308. - P. 16921.

93. Burke R.L., Goldbeck C., Ng P., Stanberry L., Ott G., Van Nest G.The influence of adjuvant on the therapeutic efficacy of a recombinant genital herpes vaccine// J Infect Dis.- 1994. Vol.170. - №5. - P. 110-119.

94. Carney O, Ross E, Bunker C, Ikkos G, Mindel A. A prospective study of the psychological impact on patients with a first episode of genital herpes. 1994. -Vol. 70. № 1. -P. 40-45.

95. Cernik C., Gallina K., Brodell R.T.The treatment of herpes simplex infections: an evidence-based review//Arch Intern Med. 2008. Vol. 168.-№1T.-P.l 137-1144.

96. Ciesluk B., Dziekowska T., Maewska A., Luszak M. In vitro acyclovir and cidofovir susceptibilities of human herpesvirus type 1 clinical ■ isolates// Med Dosw Microbiol. 2008. Vol. 60. - № 2. - P: 163-168.

97. Clinical evidence. The international source of the best available evidence for effective health care. № 7. June 2002.

98. Corey L., Langenberg A.C., Ashley R. Recombinant glycoprotein vaccine for prevention of genital HSV 2: two randomized, controlled trials. Chiron HSV Vaccine Study Group.// JAMA 1999. Vol. 282. - №4. - P. 331340.

99. Da Ros CT, Schmitt Cda S. Global epidemiology of sexually transmitted diseases//Asian J Androl. -2008. Vol.10. - № 1. - P.110-114.

100. Dasgupta G., Nesburn A.B., Wechsler S.L. Developing anyasymptomatic mucolsal herpes vaccine: the present and the future// Future Microbiology. 2010. Vol. 5. -№ 1. - P. 1-4.

101. De Clercq E. Antiviral drugs in current clinical use// J Clin Virol. 2004. -Vol. 30. -№ 2. -.P. -115-133.

102. De Clercq E. The discovery of antiviral agents: ten different compounds, ten different stories//Med Res. Rev. 2008. Vol.28. - № 6. - P. 929-53.

103. De Clercq E. Emerging antiviral drugs// Expert Opin Emerg Drugs. 2008: Vol. 13: - №3. - P. 393-416.

104. De Schryver A., Meheus A. Epidemiology of sexually transmitted diseases: the global picture// Bull World Health Organ.- 1990. Vol. 68. - № 5.- P. 39-54.

105. Decman V., Kinchington P.R., Harves S.A., Hendricks R.L. Gamma interferon can block herpes simplex virus type 1 reactivation from latency, even in the presence of late gene expression// J'Virol. 2005. Vol. 79.- № 16.-P. 10339-10347.

106. Denman AM, Pelton B.K., Appleford D, Kingsley M. Viral infections of lymphoreticular//Lancet. 1982. - Vol. 2. -№135661. - P. 93.

107. De Schryver A1, and Meheus A. Epidemiology of sexually transmitted diseases: the global picture//Bull World Health Organ. -1990. Vol. 68. - № 5.- P.639-654.

108. Devlin L.A., Haughton D.J., Crockard A.D., Edgar J.D. J. Natural killer cell cytotoxicy in patients with recurrent herpes infections: diagnostic utility of a flow cytometric assay// Clin. Pathol. 2010; Vol. 63. №3. - P. 244-248.

109. Dianzani C., Colangelo D., Tonso E. In vivo antiviral effects of pidotimod// Arzneimittelfoschung. 1994. Vol. 44. - № 12. - P. 1431- 1433.

110. Ellermann-Ericsen S. Macrofages and cytokines in the early defence against herpes simplex virus// Virol: J. 2005. Vol.2. - № 59 - P. 1743-1756.

111. European guidelines for the management of genital herpes. Int J STD/AIDS. 2001. Vol. 12 (Suppl. 3). - P. 34 - 39.

112. Gardella C., Brown Z., Weld A., Selke S., Zeh J., Morrow R.A., Risk factors for herpes simplex virus transmission to pregnant women: a couples study// Am. J. Obstet Ginecol. 2005. - Vol. 193. - № 6. - P. 1891-1899.

113. Gill N., Ashkar A.A. Overexpression of interleikin-15 compromises CD4-dependent adaptive immune responses against herpes simplex virus 2. J. Virol. 2009. Vol. 83. - №2. - P. 918-926.

114. Hilfenhaus J., Moser H., Herrmann A., Mauler R. Herpes simplex virus subunit vaccine: characterization of the virus strain used- and' testing of the vaccine// Dev Biol Stand. -1982. Vol. 52. - P. 321-331.

115. Hollier L.M, Wendel GD. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital herpes simplex virus (HSV) recurrences and neonatal infection// Cochrane Database Syst Rev. 2008. Vol. 23; № 1:CD004946.

116. Huttner A, Calmy A. Treatment of HIV infection with drugs for HSV-2 infection// Lancet. 2010. - 376(9735): 88.

117. Hull C., Spruance S. Situational antiviral drug prophylaxis for HSV type 1 recurrences//Herpes. 2007. Vol. 14. - № 2. - P. 37-40.

118. Inoue Y. Immunological aspects of herpetic stromal keratitis// Semin Ophthalmol. 2008. Vol. 23. - № 4. - P. 221-227.

119. Inoue Y. Immunological aspects of herpetic stromal keratitis. Semin Ophthalmol. 2008.- Vol. 23. №. 4. - P. 221-227.

120. Kimberly A. Workowski, MD Stuart M. Berman, MD Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. 2006 MMWR August 4, 2006. -55(RR11). - P. 1-94.

121. Koelle D.M. Vaccines for herpes simplex virus infections// Curr. Opin. Drugs. 2006. Vol. 2. - № 2: - P. 136-141.

122. Kuklin N.A., Daheshia M.,Cluin S. Role of mucosal immunity in herpes simplex virus infection// J. Immunol. -1998. Vol. 160. - № 6. - P. 5998-6003.

123. Lee S.Y. Herpes simplex virus ocular infections// Drugs Today (Bare). 1998. - Vol. 34. - № 3.- P. 241-249.

124. Lolis M.S., González L., Cohen P.J., Schwartz R.A. Drug-resistant herpes simplex virus in HIV infected patients //Acta Dermatovenerol Croat. 2008. Vol. 16. - № 4. - P. 204-208.

125. Leung D.T., Sacks S.L. Current recommendation for the treatment of Genital Herpes. Drugs. 2000. - Vol. 60. - P. 1329-1352.

126. Liu T., Khanna K.M., Chen X., Fink D.J., Hendricks R.L. CD8+ T cells can block herpes simplex virus type 1 reactivation from latency in sensory neurons. J. Exp. Med.2000. Vol 191. - № 9. - P. 1459-1466.

127. Ljungman P.Risk assessment in haematopoietic stem cell transplantation: viral status.

128. Best Pract Res Clin Haematol// 2007. Vol. 20. - № 2. - P. 209-217.

129. Looker K. Half a billion have genital herpes virus// Bulletinof the Word Health Organization. 2008. Vol. 86. - P. 737-816.

130. Mert G. J., Hasley R., Burke R. L. Double-blind, placebo-controled trial of herpes simplex virus type 2 glycoprotein vaccine in persons at high risk for genital herpes infection.// J. Infect. Dis. 1990. Vol. 161. - №5. - P. 653660.

131. Miller R.L., Tomai M.A., Harrison C.J., Bernstein D.I. Immunomodulation as a treatment strategy for Genital herpes: review of the evidence// International immunopharmacology. 2002. Vol. 2. - № 4. - P. 443-451.

132. Mindel A, Marks C. Psychological symptoms associated with genital herpes virus infections: epidemiology and approaches to management// CNS Drugs. 2005. - Vol. 19. - № 4. - P.303-312.

133. Modi S., Van L., Gewirtzman A., Mendoza N., Bartlett B., Tremaine A.M., Tyring S. Single-day treatment for orolabial and genital herpes: a brief review of pathogenesis and pharmacology// Ther Clin Risk Manag. 2008. -Vol. 4.-№2.-P. 409-17.

134. Modjarrad K, Vermund SH.Effect of treating co-infections on H3V-1 viral load: a systematic review// Lancet Infect Dis. 2010. - Vol. 10. - №7. P. 455-463.

135. Mubareka S., Leung V, Aoki FY, Vinh DC. Famciclovir: a focus on efficacy and safety//Expert Opin Drug Saf. 2010.- Vol. 9. - №4. - P. 643-58.

136. Nandakumar S, Miller C.W., Kumaraguru U. T regulatory cells: an overview and intervention techniques to modulate allergy outcome// Clin Mol Allergy. 2009. Vol. 12. - № 7. P 5- 9.

137. Nandakumar S, Kumaraguru U. Heterologous CD8 T cell immune response to HSV induced by toll like receptor ligands// Cell Immunol. 2010. -Vol. 261. № 2. - P.114-21.

138. Nath A.K., Thappa D.M. Newer trends in the management of genital herpes// Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2009. Vol. 75. - №6. - P. 566574.

139. Nand A.K., Kumaraguru U. Heterologous CD8 T cell immune response to HSV induced by toll like receptor ligands// Cell Immunol. 2010. Vol. 261.- № 2. P. 114- 121.

140. Olson L.C. Virus infection. Modern concept and status. New York: Marcel Dekker Inc, 1982. 289 p.

141. Pasternak B., Hviid A. Use of acyclovir, valacyclovir, and famciclovir in the first trimester of pregnancy and the risk of birth defects//.!AMA. 2010.- Vol. 25;304(8).- P. 859-66.

142. Patel Rio, Boselli F, Cairo I., Barnett G., Price M., Wulf H.C. Patients' perspectives on the burden of recurrent genital herpes// Genitourin. Med. Int. J STD AIDS. 2001. - Vol. 12. - №10.' - P. 640-645.

143. Patel R. Supporting the patient with genital HSV infection/ZHerpes. 2004.- Vol. 11. № 3. - P. 87-92.

144. Pelton B.K., Duncan I.B., Denman A.M. Herpes simplex virus depresses antibody production by affecting T-cell function. Nature. 1980. -Vol. 284. № 5752. - P.176-177.

145. Peng T., Zhu J., Klock A., Phasouk K., Huang M.L., Koele D. M., Wald,A., Corey L. Evasion of the mucosal innate immune system by herpes simplex virus type 2//J. Virol. 2009. Vol. 83. - № 23. - P. 12559-12568.

146. Pennock JW, Stegall R, Bell B, Vargas G, Motamedi M, Milligan G, Bourne N.Estradiol improves genital herpes vaccine efficacy in mice//Vaccine. 2009. -io- Vol. 27. №42. - P. 5830-5836.

147. Pereira FA. Herpes simplex: evolving concepts//J Am Acad"Dermatol. 1996. Vol. 35. -№4. - P.503-520

148. Pereira R.A., Scalzo A., Simmons A. Cutting Edge: A NK Complex-Linked Locus Governs Acute Versus Latent Herpes Simplex Virus Infection of Neurons//The Journal of Immunology. 2001. Vol. 166. - P. 5869-5873'.

149. Piret J, Boivin G. Resistance of herpes simplex viruses to nucleoside analogues: mechanisms, prevalence, and management// Antimicrob Agents Chemother. 2011. - Vol. 55. - № 2. - P.459-472.

150. Raijasagi N. K., Kassim S. H., Kollias C. M. , Zhao X., Chervenak R., Jennings S. R. CD4+ T cells are required for the priming of CD8+ T cells following infection with herpes simplex virus type 111 J. Virol. 2009. -Vol: 83. -№10.-P. 5256-5268.

151. Reusser P. Herpesvirus resistance to antiviral drugs: a review of the mechanisms, clinical importance and therapeutic options//J Hosp Infect. 1996. -Vol. 33.-№4.-P. 235-248.

152. Rodriques L., Nandakumar S., Bonorino C., Rouse B.T., Kumaraguru U. IL-21 and' IL-15 cytokine DNA augments HSV specific effector and memory CD8+ T cell response. Mol. Immunol. 2009. Vol. 46. - №7. - P. 1494-1504.

153. Schulte EC, Sauerbrei A, Hoffmann D, Zimmer C, Hemmer B, Mühlau M. Acyclovir resistance in; herpes simplex encephalitis//Ann Neurol. 2010. -Vol. 67. -№ 6. P. 830-833.

154. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2006? http://www.cdc.gOv/std/treatment/2006/genital-ulcers.htm#genulc3

155. Soma M.A. and Albert D.M. Cidofovir: to use or not touse// Curr Opin Otolaryngology Head Surg. 2008. Vol. 16. - № 1. - P. 86-90.

156. Stanberry LR. Clinical trials of prophylactic and therapeutic herpes simplex virus vaccines//Herpes. 2004. -Vol.11. Suppl 3. - P. 161-169.

157. Superti F., Ammendolia M.G., Marchetti M. New advances in anti-HSV chemotherapy//Curr Med Chem. 2008. -Vol.15. -№ 9. P. 900-911.

158. Suvas S., Kumaraguru U., Pack C. D., Lee S., Rouse B. T. CD4+CD25+ T cells regulate virus-specific primary and memory CD8+ T cell respons//J. Exp. Med. 2003. Vol. 198. - № 6. - P. 889 - 901.

159. Tsigrelis C., Berbari E., Temesgen Z. Viral opportunistic infections in HIV-infected adults//J. Med. Liban. 2006. Vol. 54. - №2. - P. 91- 96.

160. Us D. Herpes simplex virus vaccine studies: from past to present// Mikrobiyol. Bui. 2006. Vol. 40. - №4. -P. 413-433.

161. Urosevic N. and Martins R.N. Infection and Alzheimer's disease: the APOE epsilon4 connection and lipid metabolism// J. Alzheimers Dis. 2008. -Vol. 13. №4. - P. 421-435.

162. Wakim L.M., Jones CM, Gebhardt T, Preston CM, Carbone FR. CD8(+) T-cell attenuation of cutaneous herpes simplex virus infection reduces the average viral copy number of the ensuing latent infection// Immunol Cell Biol.2008. Vol.86. - №8. -P. 666-675.

163. Valins W., Amini S., Berman B. The Expression of Toll-like Receptors in Dermatological Diseases and the Therapeutic Effect of Current and Newer Topical Toll-like Receptor Modulators// J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2010. -Vol. 3. № 9. - P.20-29.

164. Wald A, Zeh J, Selke S, Warren T; Ashley R, Corey L. Genital shedding of herpes simplex vims among men// J Infect Dis. 2002. Vol. 15. -№186, Suppl 1. - P.34-39.

165. Welsh E.F. The anti IL-2 mAb had no ef- feet on NK activity in uninfected mice. Not clear Bukowski JF and! Welsh RM: The role of natural killer cells and interferon in resistance to herpes simplex virus type// J Immunol 1986.-P. 136:3481.

166. Wakim LM, Gebhardt T, Heath WR, Carbonc FR. Cutting edge: local recall responses by memory T cells newly recruited to peripheral nonlymphoid tissues// J. Immunol. 2008. Vol; 181. - № 9. - P. 5837-5841.

167. Ward H. and Ronn M. Contribution of sexually transmitted infections to the sexual transmission of HIV// Curr Opin HIV AIDS. 2010. Vol. 5, №4. -P. 305-310.

168. Whitley RJ. Herpes simplex virus infections of the central nervous system. Encephalitis and neonatal herpes/ Drugs. 1991. Vol. 42. - № 3. - P. 406-427.

169. Workowski K.A., Berman S. Genital HSV infection.- Sexuially transmitted diseases treatment Guudelines.- Morbidity and Mortality Weekly Report.- 2010,- Vol.59.- №. RR-12. P. 20-25.

170. Wong R., Pavesio C.E., Laidlaw D.A., Williamson T.H., Graham E.M., Stanford M.R. Acute retinal necrosis: the effects of intravitreal foscarnet and virus type on outcome// Ophthalmology. 2010. - Vol. 117. - №3. - P.556-560.