Дифференцированный подход к терапии генитального герпеса в зависимости от клинико-иммунологических показателей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Шаропина, Анна Викторовна

• Шаропина, Анна Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шаропина, Анна Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Герпетическая инфекция гениталий

1.1.1. Этиология, патогенез и клиническое течение генитального герпеса

1.1.2. Препараты интерферона и индукторы интерферона в схеме лечения генитального герпеса

1.2. Механизмы действия и клиническое применение препаратов интерферона и индукторов интерферона

1.2.1. Препараты интерферона

1.2.2. Фармакологическая характеристика генферона

1.2.3. Индукторы интерферона

1.2.4. Фармакологическая характеристика йодантипирина

1.3. Применение интерферонов и индукторов интерферона для лечения вирусных инфекций гениталий

1.3.1. Цитокины в системе противовирусной защиты организма

1.4. Резюме

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.1.1. Подбор когорт больных для исследования

2.1.2. Формирование исследуемых групп

2.1.3. Лечение

2.1.4. Контроль эффективности терапии

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика пациентов с простым герпесом гениталий

3.2. Влияние терапии на клинические симптомы и течение заболевапия у больных простым герпесом гениталий

3.3. Влияние терапии на иммунный статус больных простым герпесом гениталий

3.4. Влияние терапии на статус цитокинов больных простым герпесом гениталий

3.5. Влияние терапии на элиминацию вируса простого герпеса из пораженных тканей

3.6. Резюме

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Клинические эффекты препаратов интерферона и индукторов интерферона при генитальном герпесе

4.2. Обоснование подходов к применению препаратов интерферона и индукторов интерферона при лечении генитального герпеса ВЫВОДЫ 106 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 107 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированный подход к терапии генитального герпеса в зависимости от клинико-иммунологических показателей»

Актуальность темы исследования. Одной из основных социальных и медицинских проблем является заболеваемость вирусными урогенитальными инфекциями, которая продолжает увеличиваться во всем мире. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 57 млн случаев вирусных уроге-нитальных инфекций, наиболее часто встречающаяся из которых является герпесвирусная инфекция гениталий. Разнообразные клинические проявления, частые рецидивы заболеваний наносят психологический ущерб личности больных, вызывая снижение эмоциональной и физической активности, нарушение социальной адаптации. Рост числа этих заболеваний среди работоспособных людей репродуктивного возраста представляет социально-экономическую проблему для многих стран мира [Исаков, 2006; Кулаков В.И., 2003; Молочков В.А. и соавт., 2004; Патяшина М.А., 2007; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1998; Allen A.L. et al., 1998; Chen E.Y. et al., 2007; Witte K. et al., 1998].

Герпесвирусная инфекция вызывает нарушение течения беременности, патологию плода и новорожденного, онкологические заболевания матки, вульвы, влагалища, способствует развитию диспластических изменений в пораженном эпителии с последующим перерождением в рак. [Видяева И.Г. и соавт., 2008; Дмитриев Г.А. и соавт., 2007; Довжикова И.В., 2008; Патяшина М.А., 2007; Прилепская В.Н. и соавт., 2003; Самгин М.А. и соавт., 2002; Bellagra N. et al., 1999; Carr DJ. et al., 2006; Paz-Bailey G. et al., 2007;Zielinski G.D. et al., 1999].

Развитие герпесвирусной инфекции тесно связано с иммунным статусом инфицированного человека. Инфекции инициируют иммунодефицит и снижение противовирусной защиты, способствуют персистенции возбудителя вируса простого герпеса [Прилепская В.Н. и соавт., 2003; Самгин М.А. и соавт., 2002].

Современное лечение герпесвируеной инфекции гениталий осуществляется с учетом этиопатогенеза и клиники заболевания, терапевтических свойств лекарственных средств, методов локального воздействия на очаги инфекции. [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Самгин М.А. и соавт., 2002; Халдин А.А. и соавт., 2006]. Однако, несмотря на множество методов лечения гени-тального герпеса серьезную клиническую проблему представляет резистентность к проводимой терапии (от 30% до 70% случаев) [Беляева T.JI. и соавт., 1989; Жуков Н.А., 1983; Прилепская В.Н. и соавт., 2003; Самгин М.А. и соавт., 2002; Тимербулатов В.М. и соавт., 1993; Gilson R.I. et. al., 1999; Jablonska С., 1998; Maw R.D., 1998]. Ее решение требует поиска новых патогенетически обоснованных методов терапии.

Все чаще в последние годы для лечения герпесвируеной инфекции гениталий стали использоваться препараты а-, (3-, у-интерферона, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Прилепская В.Н. и соавт., 2003; Самгин М.А. и соавт., 2002; Gross G. et al., 1998; Syed Т.A. et al., 1998; Perry C.M. et al., 1999; Petersen C.S. et al., 1999]. Представляют интерес также индукторы эндогенного интерферона, обладающих рядом преимуществ перед препаратами интерферона [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Ершов Ф.И. и соавт., 2005]. Сравнительно высокая эффективность этих препаратов при вирусных инфекциях способствует появлению на рынке лекарств новых препаратов интерферона и индукторов интерферона, что диктует необходимость изучения их клинических и фармакологических эффектов, систематизации подходов к применению и разработке критериев оценки эффективности лечения.

Исследование клинических и фармакологических свойств препаратов интерферона и индукторов интерферона, их влияние на иммунный, цитоки-новый статус при герпесвируеной инфекции гениталий позволит определить показания к их назначению, режимы применения при различных вариантах течения заболеваний и повысить эффективность терапии.

Цель исследования. Разработать алгоритм комплексной терапии различных вариантов течения герпесвирусной инфекции, в зависимости от показателей иммунного и цитокинового статуса.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности влияния препаратов генферон и йодантипирин на клинические проявления и характер рецидивирующего процесса у больных герпесвирусной инфекцией гениталий.

2. Провести сравнительную характеристику влияния препаратов генферон и йодантипирин на показатели иммунного статуса больных герпесвирусной инфекцией гениталий.

3. Провести сравнительную характеристику влияния препаратов генферон и йодантипирин на показатели цитокинового статуса больных герпесвирусной инфекцией гениталий.

4. Разработать методику комплексного лечения пациентов герпесвирусной инфекцией гениталий препаратами генферон и йодантипирин в зависимости от варианта течения заболевания.

Научная новизна.

1. Впервые проведена оценка клинической эффективности препарата йодантипирин в зависимости от проявлений и характера рецидивирующего процесса в комплексном лечении больных герпесвирусной инфекцией гениталий.

2. Установлено выраженное влияние препаратов генферон и йодантипирин на иммунологические показатели и цитокиновый статус пациентов с генитальным герпесом. Йодантипирин проявляет выраженное иммупомоду-лирующее действие у пациентов с генитальным герпесом стимулируя выработку а-, (3-, у-интерферона, восстанавливая баланс пролиферативных (ин-терлейкин-2, фактор некроза опухолей-а) и противовоспалительных (интер-лейкин-10) цитокинов.

3. Выявлено, что выраженность противорецидивного действия препарата йодантипирин при герпесвирусной инфекции гениталий зависит от варианта течения заболевания. Высокая эффективность характерна для стихающего типа течения, а низкая эффективность для монотонного и стихающего типа течения генитального герпеса.

Практическая значимость работы.

По результатам исследования обоснована, разработана и внедрена в практику методика комплексного лечения простого герпеса гениталий препаратами генферон и йодантипирин. Разработан алгоритм ее проведения в зависимости от характера течения ¡инфекции.

Установлено, что нормализация показателей иммунного и цитокиново-го статуса в крови происходит в течение трех месяцев от начала лечения, что является критерием эффективности проводимой терапии.

Для оценки эффективности лечения предложена бальная система определения выраженности клинических проявлений простого герпеса гениталий.

Положения, выносимые на защиту.

1. При герпесвирусной инфекции гениталий препарат генферон быстро купирует клиническую картину инфекции, не предотвращает развитие рецидивов; препарат йодантипирин активно не подавляя острые проявления инфекции, является высокоэффективным для профилактики рецидивов герпес-вирусной-инфекции гениталий.

2. Противорецидивный эффект йодантипирина при герпесвирусной инфекции гениталий связан со способностью препарата восстанавливать уровень цитокинов, стимулируя выработку а-, Р-, у-интерферона, восстанавливая баланс пролиферативных (интерлейкин-2, фактор некроза, опухолей-а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов.

3. Тактика терапии препаратами генферон и йодантипирин зависит от варианта течения герпесвирусной инфекции гениталий и должна быть продолжительной- и комплексной, включать применение препарата интерферона и индуктора интерферона на фоне этиотропной терапии.

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику Томского областного кожновенерологического диспансера, клиники кожных болезней Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск) и медицинского объединения «Здоровье» (г. Томск). Учебное пособие для студентов медицинских вузов, утвержденное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России: «Вирусные болезни кожи (простой герпес, герпес опоясывающий, бородавки, коровья ложная оспа, контагиозный моллюск, дерматологические проявления СПИДа)», используется в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск).

Апробация работы. Материалы работы докладывались и обсуждались на заседании кафедры дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск, 2006, 2007, 2008), XIII региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи» (Томск, 2008), XII и XIII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 2 работы - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, 1 монография.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Шаропина, Анна Викторовна

выводы

1. Препарат генферон при герпесвирусной инфекции гениталий способствует быстрому регрессу высыпаний и других клинических проявлений, но практически не влияет на профилактику возникновения рецидивов; препарат йодантипирин оказывает высокоэффективное профилактическое действие, уменьшая количество и время наступления повторных проявлений заболевания.

2. При комплексном лечении генитального герпеса, применение генферона и йодантипирина у больных аритмичной формой достоверно не изменяло иммунный статус пациентов, что было связано с дисбалансом в системе иммунитета. А при монотонной и стихающей форме йодантипирин, в отличие от генферона, повышая иммунорегуляторный индекс СЭ4/С08 и количество СБ 16-лимфоцитов, проявлял большую иммунотопную активность.

3. При комплексном лечении генитального герпеса, применение ' генферона и йодантипирина у больных улучшало цитокиновый статус, изменяя его в сторону нормы в большей степени при монотонной и стихающей форме. Но максимальный эффект оказывал йодантипирин, проявляет выраженную иммуномодулирующую активность стимулируя образование широкого спектра цитокинов (а-, В-, у-интерфероны, ИЛ-2, ФНО-а). Комплексное лечение ПГГ генфероном вызывало повышение уровня а-интерферона, достоверно не влияя на уровень других цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе тактики комплексной терапии генитального герпеса рекомендуется учитывать вариант течения заболевания.

2. При стихающем варианте течения рекомендуется ограничиться применением генферона и этиотропного лечения; при монотонном варианте течения показано применение йодантипирина и этиотропного лечения, а при аритмичном течении терапия должна быть продолжительной и комплексной, начиная с применения генферона на фоне этиотропной терапии, с последующим назначением йодантипирина для профилактики рецидивов.

3. Рекомендуется использовать алгоритм ведения пациентов в зависимости от характера течения инфекции. Для оценки эффективности лечения рекомендуется балльная система определения выраженности клинических проявлений простого герпеса гениталий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шаропина, Анна Викторовна, 2009 год

1. Адаскевич, В.П. Заболевания, передаваемые половым путем / В.П. Адаскевич. Витебск, 1997. - 308 с.

2. Акберова, С.И. Динамика интерферонового статуса у больных с герпетическими кератитами при лечении новым индуктором интерферона актиполом / С.И. Акберова, Ф.И. Ершов, П.И. Мусаев // Вестник офтальмологии. 2001. - № 1. — С. 33-35.

3. Акберова, С.И. Об экспериментально-клиническом обосновании применения парааминобензойной кислоты в лечении герпетических кератитов : автореф. дис. . канд. мед. наук / С.И. Акберова. М., 1999. -45 с.

4. Анализ результатов детекции вируса простого герпеса, цитомегалови-руса и токсоплазмы в тканях детей с врожденными пороками развития / И.П. Терещенко, Е.М. Малкова, О.Н. Гришаева и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. - № 5. - С. 36-40.

5. Ариненко, Р.Ю. Система интерферона первая линия защиты организма / Р.Ю. Ариненко, В.Б. Аникин // Terra medica - 1997. — № 4. -С. 17-22.

6. Баринский, И.Ф. Герпесвирусные инфекции иммунодефицитные заболевания XXI века // Актуальные проблемы гсрпесвирусных инфекций : сб. ст. / ММА им. И.М. Сеченова. - М., 2004. - С. 5-7.

7. Баринский, И.Ф. Препараты для лечения герпетической инфекции / И.Ф. Баринский, Л.М. Алимбарова // Российские аптеки. 2006. - № I. -С. 30-33.

8. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. СПб. : Фолиант, 2002. - С. 195-229.

9. Бурместер, Г.Р. Наглядная иммунология : пер. с англ. / Г.Р. Бурместер,

10. A. Пеццуто. М. : Бином. Лаборатория знаний, 2007. - 320 с. П.Васильев, М.М., Богатырева, И.И., Котова, Л.К., Белавин, A.C. // Инфекции, передаваемые половым путем. - 1999. - № 5. — С. 20-26.

11. Вирусные заболевания кожи и слизистых / Э.А. Баткаев, В.Я. Кицак, И.М. Корсунская, Е.В. Липова. М., 2001. - 60 с.

12. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на индукцию интерферона / А.Н. Евстропов, Л.Н. Гриценко, З.П. Худоногова, В.Е. Яровская // Антибиотики. 1990. - Т. 35, № 7. - С.27-29.

13. Влияние циклоферона на биологические свойства бактериальных внутриклеточных патогенов / О.В. Бухарин, Д.А. Кириллов, Н.В. Шеенков,

14. B.А. Кириллов // Журнал микробиологии. 2005. — № 3. - С. 8-10.

15. Внушинская, М.А. Эффективность йодантипирина в лечении хронических вирусных гепатитов : автореф. дис. . канд. мед. наук / М.А. Внушинская. Томск, 2001. — 22 с.

16. Волкова, М.А. Интерфероны и их противовирусное действие / М.А. Волкова // Вирусные гепатиты достижения и перспективы : информационный бюллетень. - 1999. - № 2(6). - С. 3-11.

17. Выявление вирионов вируса простого герпеса в эпителии шейки матки пациенток, страдающих генитальным герпесом, в межрецидивный период / С.Н. Алиева, П.М. Алиева, С.А. Масюкова и др. // Клиническая дерматология и венерология. — 2006. — № 4. С. 23-27.

18. Галегов, Г.А. Этиотропная лекарственная терапия вирусных инфекций / Г.А. Галегов, В.Л. Андронова, H.A. Леонтьева // Вопросы вирусологии. 2004.-№ 3. - С. 35-39.

19. Генерализованная герпетическая инфекция: факты и концепция / А.Г. Коломиец, В.И. Вотяков, Р.М.Бикбулатов и др. Минск: Навука i тэхшка, 1992. - 350 с.

20. Герпетическая инфекция тяжелого течения / H.A. Дидковский, И.К. Малошенкова, А.Н. Танасова и др. // Терапевтический архив. 2007. -№ 11.-С. 52-57.

21. Гомберг, М.А. Опыт применения солкодерма в дерматовенерологической.практике / М.А. Гомберг, A.M. Соловьев // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. - № 1. - С. 60-62.

22. Гребенюк, В.Н. Рецидивирующий генитальный герпес. Клиника, особенности иммунореактивности, лечение : автореф. дис . д-ра мед. наук / В.Н. Гребенюк. М., 1983. - 27 с.

23. Грищенко, JI.H. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на индукцию интерферона / JI.H. Грищенко, А.Н. Евстропов // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - Т. 35. - № 7. - С. 27-29.

24. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем: методические материалы / под ред. К.К. Борисенко. М., 1997.-72 с.

25. Довжикова, И.В. Гистохимическая характеристика процессов стерои-догенеза в плаценте при беременности, осложненной герпетической инфекцией / И.В. Довжикова // Сибирский медицинский журнал. -2008.-Т. 23, №4.-С. 50-51.

26. Евстропов, А.Н. Экспериментальная химиотерапия вирусных инфекций нестероидными противовоспалительными средствами и их комбинацией с противовирусными лекарственными препаратами : автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.Н. Евстропов. М, 1992. - 48 с.

27. Ершов, Ф.И. Антигерпетики / Ф.И. Ершов // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2006. - № 1. - С. 5-11.

28. Ершов, Ф.И. Интерферон и гомеостаз / Ф.И. Ершов, В.М. Жданов // Вестник АМН СССР. 1985. - № 7. - С. 26-40.

29. Ершов, Ф.И. Ингерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2005. - 368 с.

30. Ершов, Ф.И. Лечение вирусных инфекций / Ф.И. Ершов, Н.П. Чижов // Клин. фарм. и терапия. 1995. - № 4. - С. 75-78.

31. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. М. : Медицина, 1996. - 239 с.

32. Ершов, Ф.И. Циклоферон в терапии вирусных гепатитов и ВИЧ инфекции / Ф.И. Ершов, А.П. Коваленко, Ю.В. Аспель. СПб., 1990. - 38 с.

33. Жданов, В.М. Эволюция вирусов / В.М. Жданов. М. : Медицина, 1990.-374 с.

34. Железникова, Г.Ф. О механизме развития неспецифической иммуносу-пресии при вирусных инфекциях / Г.Ф. Железникова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1995. № 5. - С. 122-124.

35. Значение генитальных инфекций в формировании распространенных гинекологических заболеваний и их современное лечение / В.Н. Серов, И.Я. Шахтмейстер, В.В. Чеботарев и др. М., 1997. - 18 с.

36. Иммунологические аспекты патогенеза рецидивирующего генитального герпеса / Ю.А. Скрипкин, О.В. Козырева, Е.В. Матушевская, Л.В.

37. Ковальчук // Герпес : прил. к журн. «Российский журнал кожных и венерических болезней». 2008. - № 1. — С. 4-6.

38. Иммунология : в 3 т. Т. 2 : пер. с англ. / под ред. У. Пола. М. : Мир, 1987.-456 с.

39. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза : руководство для врачей / ред. В.А. Исаков, Ю.В. Аспель. В. Новгород ; СПб., 1999.- 150 с.

40. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитация больных / С.С. Афанасьев, Г.Г. Онищенко, В.А. Алешкин и др. М. : Триада-Х, 2005. -115 с.

41. Исаков, В.А. Герпесвирусные инфекции человека : руководство для врачей / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков. СПб. : СпецЛит, 2006. - 303 с.

42. Исаков, В.А. Герпесвирусная инфекция : рекомендации для врачей / В.А. Исаков, С.Б. Рыбалкин, М.Г. Романцов. СПб., 2006. - 96 с.

43. Исаков, В.А. Клиника и лечение генитального герпеса / В.А. Исаков, М.М. Сафронова. СПб., 1997. - 32 с.

44. Исаков, В.А. Лечение бактериальных инфекций, сопутствующих гени-тальному герпесу / В.А. Исаков, М.М. Сафронова, Д.К. Ермоленко // Terra Medica. 1998.-№ 2. - С. 8-11.

45. Исаков, В.А. Линимент циклоферона в стоматологии: методические рекомендации / В.А. Исаков, A.M. Ковалевский. СПб., 2003. - 23 с.

46. Исаков, В.А. Патогенез и лабораторная диагностика герпеса : руководство для врачей / В.А. Исаков, В.В. Борисова, Д.В. Исаков. СПб. : Лань, 1998.-205 с.

47. Исаков, В.А. Современные методы лечения герпетической инфекции / В.А. Исаков // Terra Medica. 1997. - № 3. - С. 2-6.

48. Исаков, В.А. Терапия герпетической инфекции / В.А. Исаков, Д.К. Ермоленко, М.Д. Черных. СПб. : Гиппократ, 1993. - 40 с.

49. Исаков, В.А. Циклоферон в клинической практике : методические рекомендации для врачей / В.А. Исаков. СПб., 2002. - 48 с.

50. Йодантипирин средство лечения и профилактики клещевого энцефалита / В.Я. Яворская, A.C. Саратиков, Ю.Федоров и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т. 61, №3. - С. 51-53.

51. Кардашенко, Б.Я. К вопросу о рациональной терапии инфекций, передаваемых половым путем / Б.Я. Кардашенко // Клиническая дерматология и венерология. 2006. - № 2. - С. 107.

52. Каримова, И.М. Герпесвирусная инфекция. Диагностика, клиника, лечение / И.М. Каримова. М. : МИА, 2004. - 120 с.

53. Каспаров, A.A. Клинические особенности диагностики, этиотропное и патогенетическое лечение герпетической болезни глаз : автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.A. Каспаров. М, 1972. - 40 с.

54. Клинические особености герпетического кератита и микродеатермо-коагуляции в его лечения / A.A. Каспаров, В.А. Оганесянц, Г.Е. Горбо-вицкая, Б.В. Рябоконь // Вестник офтальмологии. 1997. — № 4. — С. 39-45.

55. Козлова, В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: руководство для врачей / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. М. : Триада-Х, 2003. - 440 с.

56. Комплексный метод лечения хронической рецидивирующей герпетической инфекции / И.Ф. Баринский, И.И. Самойленко, A.B. Зайцев, Ф.Р. Махмудов // Герпес : прил. к журн. «Российский журнал кожных и венерических болезней». 2006. - № 1. - С. 43-47.

57. Королькова, Т.Н. Состояние иммунной системы у больных кожными и венерическими заболеваниями / Т.Н. Королькова, B.C. Смирнов // Им-мунодефицитные состояния / под ред. B.C. Смирнова, И.С. Фрейдлина. СПб. : Фолиант, 2000. - С. 119-162.

58. Кохреидзе, H.A. Оптимизация методов диагностики и терапии женщин с рецидивирующей генитальной герпетической инфекцией : автореф. дис. . канд. мед. наук / H.A. Кохреидзе. СПб. - 23с.

59. Крапивница. Вирусные дерматозы / под ред. Е.В. Соколовского. СПб. : СОТИС, 2000. - 160 с.

60. Кузнецов, В.П. Интерферон как средство иммуномодуляции / В.П. Кузнецов // Иммунология. 1987. - № 4. - С. 30-34.

61. Кузнецов, В.П. Интерфероны в каскаде цитокинов: исторический и современный аспекты / В.П. Кузнецов // Антибиотики и химиотерапия. -1998. Т. 43, № 5. - С. 28-40.

62. Кузнецов, В.П. Современное состояние проблемы интерферона / В.П. Кузнецов // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - Т. 34, № 9. — С. 646-651.

63. Кулаков, В.И. Инфекции, передаваемые половым путем, проблема настоящего и будущего / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. -2003,-№6.-С. 3-6.

64. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция / В.А. Исаков, И.М. Разнатовский, В .Г. Чайцев и др. СПб. : СОТИС, 2000. -185 с.

65. Линимент циклоферона в лечении герпетической инфекции / В.А. Исаков, Б.Н. Никифоров, Т.Б. Семенова и др. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2007. - № 2. - С. 17-20.

66. Линимет циклоферона в практической медицине : методические рекомендации / под ред. В.А. Исакова. СПб. 2003. - 40 с.

67. Линимет циклоферона в терапии заболеваний, передающихся половым путем: рекомендации для врачей / под ред. А.Л. Коваленко, Ю.В. Acne ля. СПб., 1999.-70 с.

68. Майчук, Ю.Ф. Фармакотерапия воспалительных заболеваний глаз: вчера, сегодня, завтра // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз : матер, науч.-практ. конф. 2001. - С. 7.

69. Макацария, А.Д. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина. М. : Триада-Х, 2002. - 80 с.

70. Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи. Протоколы ведения больных, лекарственные средства / под ред. A.A. Кубановой. М. : ГЕОТАР-МЕД., 2003. - 448 с.

71. Молочков, С.А. Современные методы неспецифической профилактики ВИЧ/ИППП / С.А. Молочков, И.М. Кириченко, Ю.С. Кривошеин // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2004. — № 2. -С. 56-58.

72. Неизвестная эпидемия: герпес / Н.П. Глинских, В.А. Исаков, В.В. Борисова и др. Смоленск : Фармаграфикс, 1997. - 162 с.

73. Нефедов Л.И., Шейбак В.М1, Островский Ю.М. // Вопросы питания. -1990.-№6.-С. 30-34.

74. Никонов, А.П. Простой герпес гениталий и беременность / А.П. Никонов, О.Р. Асцатурова // Герпес : прил. к журн. «Российский журнал кожных и венерических болезней». 2006. - № 1. - С. 19-24.

75. Новик, В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг/ В.И. Новик // Практическая онкология. — 2002. Т. 3, № 3. - С. 156-165.

76. Новиков, А.И. Инфекции, передаваемые половым путем, и экзоцервикс / А.И. Новиков, A.B. Кононов, И.Г. Ваганова. М. : Медицина, 2002. -176 с.

77. Новиков, Д.К. Справочник по клинической иммунологии / Д.К. Новиков. М.: Медицина, 1987. - 223 с.

78. Новохатский, A.C. Интерферон и его индукторы / A.C. Новохатский, Ф.И. Ершов. М.: Медицина, 1980. - 173 с.

79. Новый иммуномодулятор ликопид (ГМДП) в лечении герпетических стромальных кератитов / Ю.Ф. Майчук, М.А. Казаченко, А.И. Щипано-ва и др. // Вестник офтальмологии. 1997. - № 4. -С. 23-26.

80. Определение ДНК вируса простого герпеса с использованием твердофазных методов детекции продуктов ПЦР / В.А. Pap, Д.А. Терехова, Д.В. Пышный и др. // Журнал микробиологии. 2006. - № 3. - С. 87-91.

81. Особенности продукции интерферонов и цитокинов при генитальном герпесе / М.В. Мезенцева, В.Э. Щербенко, А.Н. Наровлянский1 и-др. // Вопросы вирусологии. 2003. - № 6. - С. 33-37.

82. Парфенов, В.В. Система интерферона, ингибиторы действия интерферона / В.В. Парфенов, Т.А. Тихонова // Фармакология и токсикология. 1990. - Т. 53, № 6. - С. 71-77.

83. Патяшина, М.А. Эпидемиологические особенности распространения урогенитального герпеса в крупном городе / М.А. Патяшина // Казанский медицинский журнал. 2007. - Т. 88, № 2. - С. 203-204.

84. По давление цитопатического действия вируса герпеса простого 1 типа комплексом природных цитокинов in vitro / Л.В. Ковальчук, В.Ф. Лавров, Л.В. Ганковская и др. // Журнал микробиологии. — 2005. № 1. — С. 57-60.

85. Покровский, В.И. Влияние интерферона на клинико-лабораторные показатели у больных вирусным гепатитом / В.И. Покровский,

86. A.B. Змызгова // Терапевтический архив. 1986. - № 10. - С. 29-32.

87. Прилепская, В.Н. Генитальные инфекции и патология шейки матки /

88. B.Н. Прилепская. М. : МедИнформ, 2008. - 384 с.

89. Развадовский, Ю.Е. Влияние таурина на содержание в ЦНС нейроак-тивных соединений при синдроме отмены этанола / Ю.Е. Развадовский,

90. Е.М. Дорошенко // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2007. Т. 70, № 5. - С. 38-43.

91. Рафальский, В.В. Клиническое применение препаратов интерферона/ В.В. Рафальский. Смоленск, 1997. - 233 с.

92. Рахманова, А.Г. Цитомегаловирусная инфекция и СПИД : рекомендации для врачей / А.Г. Рахманова, В.А. Исаков, H.A. Чайка. Л., 1990.-61 с.

93. Регистр лекарственных средств России. М. : РЛС-2003, 2003. -928 с.

94. Руководство по клинической лабораторной диагностике / под ред. В.В. Меньшикова. М. : Медицина, 1982. - 576 с.

95. Савельева, И.С. Секс и молодежь представления и связанное с этим поведение риска / И.С. Савельева, Ж.А. Городничева // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 2001. — № 3/4. — С. 40-46.

96. Самгин, М.А. Простой герпес (дерматологические аспекты) / М.А. Самгин, A.A. Халдин. М. : МЕДпресс-информ, 2002. - 160 с.

97. Саратиков, A.C. Йодантипирин новый противовирусный препарат / A.C. Саратиков, В.Я. Яворовская // Химико-фармацевтический журнал. -1997. - № 6. - С. 55-56.

98. Саратиков, A.C. Йодантипирин противовирусный препарат / A.C. Саратиков, A.B. Наумова // Сибирская фармация на рубеже XXI века : матер. 2-й межрегион, конф. - Новосибирск, 2000. - С. 108-110.

99. Саратиков, A.C. Лечебно-профилактическое применение йодати-пирина / A.C. Саратиков, О.Л. Сокерин // Материалы выездной сессии СО РАМН Новосибирск, 1996. - С. 85-87.

100. Саратиков, A.C. Противовоспалительные свойства производных пиразолона / A.C. Саратиков, Т.П. Прищеп, В.Я. Яворовская. Томск : Изд-во ТГУ, 1975.-200 с.

101. Серов, В.Н. Современный метод лечения генитальных инфекций / В.Н. Серов, С.А. Шаповаленко, Г.А. Флакс // АГ-инфо. Информационный журнал по акушерству и гинекологии. 2006. — № 1. - С. 45-48.

102. Серологическая и молекулярно-биологическая диагностика инфекций, передаваемых половым путем / В.Б. Еремин, Л.Г. Барабанов,

103. E.J1. Гасич и др. // Вестник дерматологии и венерологии. — 2002. № 2. - С. 22-29.

104. Славин, М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях / М.Б. Славин. М.: Медицина, 1989. - 304 с.

105. Современная терапия герпесвирусных инфекций : руководство для врачей / В.А. Исаков, С.А. Селысов, J1.K. Мошетова, Г.М. Чернако-ва. СПб. ; М. : Тактик-Студио, 2004. - 167 с.

106. Соловьев, В.Д. Интерфероны в теории и практике / В.Д. Соловьев, Т.А. Бектемиров. М.: Медицина, 1983. - 205 с.

107. Сомов, Е.Е. Герпетические и эпидемические вирусные керато-конъюнктивиты / Е.Е. Сомов. СПб., 1996. - 48 с.

108. Сухих, Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес / Г.Т. Сухих, J1.B. Ванько, В.И. Кулаков. Н. Новгород ; М., 1997. - 221 с.

109. Тазулахова, Э.Б. Характеристика факторов, подавляющих и стимулирующих продукцию интерферона / Э.Б. Тазулахова // Антибиотики и химиотерапия. 1980. - Т. 25, № 8. - С. 609-614.

110. Уджуху, В.Ю. Комплексная терапия генитального герпеса, включающая неоген и генферон / В.Ю. Уджуху, Н.Г. Короткий, И.В. Борисов // Клиническая дерматология и венерология. — 2006. — № 2. С. 3235.

111. Учайкин, В.Ф. Итоги и перспективы теоретических и практических иследований по проблеме интерферона / В.Ф. Учайкин, Н.В. Соколов. Тбилиси, 1985. - 34 с.

112. Фабер, И.А. Эндогенный интерферон при вирусном гепатите В // Вопросы вирусологии. 1987. - № 1. - С. 109-110.

113. Федотов, В.П. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии : пособие для врачей / В.П. Федотов, С.Б. Рыбалкин, М.Г. Роман-цов. СПб., 2005. - 80 с.

114. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб. : Полисан, 1998. — 112 с.

115. Халдин, A.A. Алгоритм ведения больных рецидивирующим простым герпесом / A.A. Халдин, М.А. Самгин, А.Н. Львов // Герпес : прил. к журн. «Российский журнал кожных и венерических болезней». — 2008. -№ 1.-С. 21-25.

116. Халдин, A.A. Дифференцированный подход к лечению и вторичной профилактике рецидивов простого герпеса / A.A. Халдин, М.А. Самгин // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12, № 4. - С. 179181.

117. Халдин, A.A. Терапия инфекций, передаваемых половым путем: рациональность и инициативность / A.A. Халдин // Клиническая дерматология и венерология. 2006. - № 4. - С. 108-109.

118. Циклоферон в клинической практике: методические рекомендации для врачей / под ред. В.А. Исакова. СПб., 2002. - 45 с.

119. Чекенев, С.Б. Препараты интерферона и спектр их противовирусного действия / С.Б. Чекенев // Materia medica. 1996. - № 2. - С. 29-44.

120. Чижов, Н.П. Перспективы использования отечественных противовирусных препаратов / Н.П. Чижов, В.А. Аникин // Врач. 1993. - № З.-С. 43-46.

121. Шульдякова, О. Циклоферон для профилактики ОРВИ в организованных коллективах / О. Шульдякова, С. Петленко, М. Романцов // Врач. 2007. - № 9. - С. 36-38.

122. Ярославский, В.К. Клинико-иммунологические особенности атипично протекающей герпетической инфекции при невынашивании впервом триместре беременности // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 1996. — № 4. — С. 15-18.

123. A novel herpes simplex type 1 transcript (AL-RNA) antisense to the 5" end of the latency associated transcript produces a protein in infected rabbits / G. Perng, L. Ben Mohamed, Jin, L. et al. // J. Virol. - 2002. - Vol. 76.-P. 8003-8010.

124. Abelson, M.B. An update on herpes therapy / M.B. Abelson, N.C. LeMaitre, P.J. Wun // Review of Ophthalmology. 1999. - № 6. - P. 117119.

125. Amplification of reiterated sequences of herpes simplex virus type 1 (HSV-1) genome to discriminate between clinical HSV-1 isolates / J. Maertzdorf, L. Remeijer, A. Van Der-Ltlij et al. // J. Clin. Microbiol. 1999. -Vol. 37.-P. 3518-3523.

126. Anorectal disease in HIV-infected patients / R. Yuhan, C. Orsay, A.Del Pino et al. // Dis. Colon. Rectum. 1998. - Vol. 11, N 12. -P. 1367-1370.

127. Asbell, P.A. Valacyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease after excimer lazer photokeratectomy / P.A. Asbell // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 2000. - Vol. 98. - P. 285-303.

128. Aubom, K.l. Treatment of HPV-infection / K.I. Aubom // Clinics in Lab. Med. 2000. - Vol. 2, N 5. - P. 407-421.

129. Barasso, R. Colposcopic diagnosis of HPV cervical lesions / R. Ba-rasso // The epidemiology of cervical and human papillomavirus / N. Munoz, F.X. Bosch, K.V. Shah, A. Meheus. Lyon, France: IARC, 1992. -P. 67-74.

130. Beauman, J.G. Genital herpes: a review / J.G. Beauman // Am. Fam. Physician.-2005.-Vol. 72, N8.-P. 1527-1534.

131. Camras, C.B. Latanoprost increases the severity and recurrence of herpetic keratitis in the rabbit; latanoprost and herpes simplex keratitis / C.B. Camras // Am. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 129. - P. 272-273.

132. Carr, D.J. Herpes simplex virus and the chemokines that mediate the inflammation / D.J. Carr, L. Tomanek // Curr. Top. Microbiol. Immunol. -2006.-Vol. 303.-P. 47-65.

133. Charles, M.P. Severe herpetic keratitis. I: Prevalaence of visual impairment in a clinic population / M.P. Charles, J.M. Mitchel, L.E. David // Br. J. Ophthalmol. -1988. Vol. 72. - P. 530-533.

134. Cobb, C.J. Suggested approaches to reporting benign cervical smears that lack endocervical collumnar cells / C.J. Cobb // Acta citol. 1986. -Vol. 30,N4.-P. 317-318.

135. Comparison of clinical, histological, and virological symptoms of HPV in HIV-1 infected men and immunocompetent subjects / O. Aynaud, D. Piron, R. Barrasso, J.D. Poveda // Sex. Transm. Infect. 1998. - Vol. 1, N l.-P. 32-34.

136. Cook, S.D. Herpes simplex virus in the eye / S.D. Cook // Br.J. Ophthalmol. 1992. - Vol. 76. - P. 365-366.

137. Corneal herpes simplex type 1 superinfection in patients with recrudescent herpetic keratitis / L. Remeijer, J. Maertzdorf, J. Buitenwerf et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2002. Vol. 43. - P. 358-363.

138. Daheshia, M. Production of key molecules by ocular neutrophils early after herpetic infection of the cornea / M. Daheshia, S. Kanangat // Exp. Eye Res. 1998. - Vol. 67. - P. 619-624.

139. Darougar, S. Epidemio-logical and clinical features of primary HSV ocular infection / S. Darougar, M.S. Wishart, N.D. Viswalingam // Br. J. Ophptalmol. 1985. - Vol. 69. - P. 2.

140. Dawson, C.R. Herpes simplex eye infections: clinical manifestations, pathogenesis and management / C.R. Dawson, B. Togni // Sur Ophthalmol. 1976.-Vol. 21.-P.121.

141. Dianzani, F. The interferon system / F. Dianzani // Roma Health science press. Roma, 1993. - 123 p.

142. Effect of immunosuppression on gene expression in the HSY-1 latently infected mouse trigeminal ganglion / S. Higaki, B.M. Gebhardt, W.J. Lukiw et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. - Vol. 43. - P. 18621869.

143. Effects of topical unoprostone and latanoprost on acute and recurrent herpetic keratitis in the rabbit / H.E. Kaufman, E.D. Varnell, H. Toshida et al. // Am. J. Ophthalmol. 2001. - Vol. 131. - P. 643-646.

144. Enhancement of the innate and cellular immune response in patients with genital warts treated with topical imiquimod cream 5% / I. Arany, S.K. Tyring, M.A. Stanley et. al. // Antiviral Res. 1999. - Vol. 1, N 1. - P. 55-63.

145. Foster, S. HSV keratitis // Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service. 1997. - P. 1211-1213.

146. Genital warts and their treatment / K.R. Beutner, D.J. Wiley, J.M. Douglas et al. // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol. 28, N 1. - P. 37-56.

147. Handley, J.M. Treatment of anogenital warts / J.M. Handley, W.J. Dinsmore // Rew. J. Eur. Acad. Venerol. 1994. - Vol. 3, N 3. -P. 251-265.

148. Hassan, E. Cervical cytology in adolescence / E. Hassan, C. Relakis, I. Matalliotakis // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 1P. 28-30.

149. Herpes simplex virus type 2: epidemiology and management options in developing countries / G. Paz-Bailey, M. Ramaswamy, S.J. Hawkes, A.M. Geretti // Sex Transm Infect. 2007. - Vol. 83, N 1. - P. 16-22.

150. Holly, E.A. Cervical intraepithelial neoplasia, cervical cancer and HPV / E.A. Holly // Ann. Rev. Public. Health. 1996. - Vol. 17, N 1. - P. 69-84.

151. HSV-1 migration in latently infected and naive rabbits after penetrait-ing keratoplasty / X. Zheng, M.E. Marquart, J.M. Loustch et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. - Vol. 40. - P. 2490-2497.

152. Identification of HSV specific CD4+ T-cells in corneas of herpetic stromal keratitis patients / G.M. Verjans, L. Remeijer, R.S. van Binnendijk et al. // J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 177. - P. 484-488.

153. Increased severity of herpes simplex virus type 1 induced keratitis in Hox A5 transgenic mice / L.E. Galle, N.S. Taus, D.J. Maggs et al. // Curr. Eye Res. - 2001. - Vol. 23, N 6. - P. 435- 442.

154. Kumaraguru, U. Chemokines and ocular pathology caused by corneal infection with HSV / U. Kumaraguru, I. Davis, B.T. Rouse // J. Neurovirol. 1999.-Vol. 5.-P. 42-47.

155. Limphocyte subpopulations in the blood of women with HVP 16 positive and negative cervical cancer / A. Frankowski, K. Wictorowicz, W. Kedria et al. // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 18, N 5. - P. 394-396.

156. Manos, M.M. Use of polymerase chain reaction for detection of genital human / M.M. Manos, Y. Ting, D.K. Wright // Cancer Cells. 1989. -Vol. 7, N 3. - P. 209-214.

157. Mapping of genes involved in murine herpes simplex virus keratitis: identification of genes and their modifiers / K. Norose, A. Yano, X.M. Zhang et al. // J. Virol. 2002. - Vol. 76. - P. 3502-3510.

158. McMillan, A. The management of difficult anogenital warts / A. McMillan // Sex. Transm. Infect. 1999. - Vol. 75, N 3. - P. 192-194.

159. Minkovitz, J. Topical IFN-alpha 2a treatment of HSV keratitis resistant to multipal antiviral medications / J. Minkovitz, J. Pepose // Cornea. -1995.-Vol. 14.-P. 326-330.

160. Pasantes-Morales, H. Protective Effect of Taurine, Zinc and Tocopherol on Retinol-Induced Damage in Human Lymphoblastoid Cells / H. Pasantes-Morales, C.E. Wright, G.E. Gaull // J. Nutr. 1984. - Vol. 114, N 12.-P. 2256-2261.

161. Perez, L.A. Genital HPV. Lines to cervical cancer, treatment and prevention / L.A. Perez // Clinical. Lab. Sci. 2001. - Vol. 3, N 2. - P. 153-186.

162. Postmortem diffusion of autoradiographic blood flow tracers / J.H. Greenberg, C. Lo Brutto, K.M. Lombard, J. Chen // Brain Res. 1999. -Vol. 1, N 2. - P. 184-191.

163. Predictors of recurrent herpes simplex virus keratitis / The Herpetic Eye Disease Study Group // Cornea. 2001. - Vol. 20< N 2. - P. 123-128.

164. Preventing the spread of genital warts: using fear appeals to promote self-protective behaviors / K. Witte, J.M. Berkowitz, K.A. Cameron, J.K. McKeon // Health. Educ. Behav. 1998. - Vol. 25, N 5. - P. 571-585.

165. Primary herpes simplex virus type 1 infection of the eye triggers similar immune responses in the cornea and the skin of the eyelids / T.H. Stumpf, R. Case, C. Shimeld et al. / J. Gen. Virol. 2002. - Vol. 83. - P. 1579-1590.

166. Qavi, H.B. Possible role of HHV-6 in the enhaced severity of HSV-1 keratitis / H.B. Qavi // In Vivo. 1999. - Vol. 13, N 5. - P. 427-432.

167. Recombinant interferon beta gel as an adjuvant in the treatment of recurrent genital warts: results of a placebo-controlled double-blind study in 120 patients / G. Gross, T. Rogozinski, H. Schofer et al. // Dermatology. -1998.-Vol.3.-P. 330-334.

168. Schang, L.M. Explant induced reactivation of herpes simplex virus occurs in neurons expressing nuclear cdk2 and cdk4 / L.M. Schang, A. Bantly, P.A. Schaffer // J. Virol. - 2002. - Vol. 76. - P. 7724-7735.

169. Schnieder, A. Natural hystory and epidemiology features of genital HPV infection / A. Schnieder, L. Koutsky // The epidemiology of cervical and human papillomavirus / N Munoz, F.X. Bosch, K.V. Shah, A. Meheus. Lyon, France: IARC, 1992. - P. 25-52.

170. Single-day therapy for recurrent genital herpes / S. Tyring, T. Berger, A. Yen-Moore et al. // Am. J. Clin. Dermatol. 2006. - Vol. 7, N 4. - P. 209-211.

171. Syed, T.A. Human leukocyte derived interferon-alpha in a hydrophilic gel for the treatment of intravaginal warts in women: a placebo-controlled,double-blind study / T.A. Syed, O.A. Ahmadpour // Int. J. STD AIDS. -1998. Vol. 12, N 8. - P. 769-772.

172. Symptoms and signs in single and mixed genital infections Text. / P.A. Mardh, K. Tchoudomirova, S. Elshibly, D. Hellberg // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1998. - Vol. 2, N 2. - P. 145-152.

173. Tyring, S. et al. Tropical imiqimod for the tratment of anogenital warts // 12th Meet ISSTDR and 14th Reg. MeetlUSTI. 1997. - Vol. 3, №5.-P. 98.

174. Varkonyi, V. Sexually transmitted infections in the XXI century / V. Varkonyi // Orv. HetHJI. 2006. - Vol. 147, N 49. - P. 2353-8235.

175. Wander, A.H. Herpes simplex and recurrent corneal disease / A.H. Wander // Int. Ophthalmol. Clin. 1984. - Vol. 24, N 2. - P. 27-38.

176. West, A.F. Pan-urethral warts as a cause of acute retention of urine / A.F. West, H.Y. Leung, P.H. Powell // B.J.U. Int. 1999. - Vol. 9, N 12. -P. 1100-1101.

177. Woltman, T.A. Relative blood-brain barrier permeabilities of the cholecystokinin receptor antagonists devazepide and A-65186 in rats Text. / T.A. Woltman, M. Hulce, R.D. Reidelberger // J. Pharm. Pharmacol. -1999. Vol. 8, N 10. - P. 917-920.